JP2977613B2 - １，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤 - Google Patents

１，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の開示 本発明は、Ｘ線造影剤の不透明成分を構成するのに有
用な、下記の一般式（Ｉ）で表される対称または非対称
1,3−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）
アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシア
ルキル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベン
ゾイル−アミノ）］−ヒドロキシ−またはヒドロキシア
ルキル−プロパン類に関する： （上記式中、 Ｒ、Ｒ′は、同一でも異なってもよく、１乃至２個の
OH基を含む、直線状または分枝状モノ−またはポリ−ヒ
ドロキシアルキルC1−C3残基を表わし、 R1、R2、R3は、同一でも異なってもよく、ＨまたはCH
3を表わし、 R1′、R2′、R3′は、同一でも異なってもよく、Ｈま
たはCH3を表わし、 Alkyl（OH）1-5は、式−CH（CH2OH）CH（OH）CH2OH、
−CH（CH2OH）２、−CH2CH（OH）CH2CH、−CH2（CHOH）
4CH2OH、または−CH2CH2OHで表される基の一つを表わ
し、 Ｘは、式−CH（OH）−、−CH（CH2OH）−、−Ｃ（O
H）−（CH2OH）−、または−Ｃ（CH2OH）２で表される
基の一つを表わし、 ＡとＢは、同一でも異なってもよい。） また、本発明は、化合物（Ｉ）の可能なエナンチオマ
ー（鏡像体）、ジアステレオアイソマー（偏左右異性
体）および／またはロータマー（rotamer）に関する。
また、本発明は、これら非イオン性化合物の製造法、
およびこれら化合物を不透明成分として含有する造影剤
に関する。
式（Ｉ）の化合物の中で、R2、R2′、R3、R3′がＨで
あるものが好ましい。特に、Ｘが、−CH（OH）−基を表
す化合物が好ましい。構造上の観点からは、本発明のも
のとより類似している非イオン性Ｘ線造影剤は、ドイツ
特許第2,805,928号および米国特許第4,139,605号に記載
されたa,ω−ビス−［３−ヒドロキシアシルアミノ−５
−（ジヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−2,4,6
−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−オキサアルカン
類である。これらの化合物においては、２個のトリアイ
オド−ベンゾイル−アミノ残基が、４乃至12個の炭素原
子および１乃至５個の酸素原子を有する、式−CnH2n−
（Ｏ−CnH2n）0-4−Ｏ−CnH2n−で表されるオキサルア
キレン残基を介して結合している。これらは、過飽和溶
液を生成することができ、しばらくの後には、自然に晶
析することもあり、それ故、これら化合物の使用には制
限がある。米国特許第4,062,934号には、Ｎ−Ｎ′−ビ
ス−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ−
グルコニルアミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル）
−ジアミノアルカン類が記載されている。これら化合物
は、ヨウ素含量が比較的低いため、その不透明化能は低
い。さらに、その溶液は、非常に粘稠である。これらの
要因は、製品をカテーテルを介して投与する必要のある
方法に用いる場合、いくつかの問題を生じる。
英国特許第1,488,904号には、N,N′−ビス−（３−ア
シルアミノ−5N−メチル−カルバモイル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル−アミノ）−カルボキシアルカン類
が記載されている。薬効の観点から許容される溶液の製
造にあたっては、フリーのカルボン酸基が、中性化され
ていることが必要である。それ故、非イオン性造影剤に
較べて、前述の特許出願に記載された化合物の溶液は、
高いオスモル濃度を有する。同様に、これらの神経毒性
は、非イオン性造影剤のものよりも高い。
Sovakらは、WO8501727号出願の中で、特に、N,N′−
ビス−［3,5−ビス−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシ−プロピ
ル−Ｎ−アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨード−ベン
ゾイル］−エチレンジアミン類および対応するＮ′−ヒ
ドロキシアルキル誘導体を記載した。これら化合物の合
成は、非常に困難である。４個の2,3−ジヒドロキシ−
プロピル基は、対応するテトラアルケニル誘導体を、四
酸化オスミウムの存在下、１−ブチル−ヒドロペルオキ
シドで処理することによって得られる。反応は、断片的
で、未完成の手法で起こる。Sovakに記載された、また
は記述された、あるいはクレームされた何れの化合物
も、２個の2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ残
基の結合橋として、本発明の特徴である、式−CH2−Ｘ
−CH2−（式中、Ｘは、−CH（OH）−、−CH（CH2OH）
−、−Ｃ（OH）（CH2OH）−、または−Ｃ（CH2OH）２−
を表す。）で表されるヒドロキシアルケン鎖を含まな
い。
このことは、1985年に放棄された欧州特許出願EP7430
7とEP74309に関係する。
前者には、芳香族部分が、ヨウ素原子と臭素原子を同
時に、同一の分子内に含む芳香族二環性または三環性化
合物が記載されているだけである。
後者には、新規化合物は記載されておらず、ヨード安
息香酸化合物とブロモ安息香酸化合物との混合物を用い
て、不透明化組成物の許容度を上昇する方法が記載され
ている。
これらの化合物を記載する一般式は、非常に広く、不
明瞭であり、不明確であり、数10億の基本的に異なる化
合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、そのより高い許容度と低い副作
用のために、これまでの2,4,6−トリヨード安息香酸誘
導体用の塩にますます代わるものである、Ｘ線診断用非
イオン性造影剤に属する。イオン種がないために、イオ
ン剤のものに較べ、その溶液は、同様のヨウ素含量を有
するものの、浸透圧、即ち、オスモル濃度が低い。それ
故、例えば、血管造影において、これらは、痛みが少な
く、内皮損傷も低い。脊髄造影やクモ膜下槽造影用のク
モ膜下投与において、従来使用されてきた造影剤とは異
なり、クモ膜炎やてんかん異常をひき起こすことは殆ん
どない。不幸にも、ヨウ素化された端環性芳香族核より
なる非イオン性造影剤は、優れた物理的性状や薬効にも
かかわらず、血液と比較した場合、多くの診断に要求さ
れるような高投与量、高濃度で、まだ緊張過度である。
この事実が、分子中の全ヨウ素量に比較して、オスモル
濃度が低い二環性の六よう素化化合物の開発をもたらし
た。しかしながら、これら化合物の濃高液は、通常の場
合、粘稠すぎる。さらに、例え、理論的には有望であっ
ても、多くの製品は、十分な溶解性を有しない。
この理由のため、研究者達は、高溶解度、低粘度、低
オスモル濃度、高静脈内、のう内または大脳内許容度
と、副作用（痛み、体温上昇、吐き気、血圧上昇、血管
損傷）を与える傾向が最小であることを特徴とする新規
な六ヨウ素化二環性誘導体について研究を行った。
特に、医者達は、広範囲の用途、即ち、尿管造影、血
管造影、心臓血管造影、尿筋造影、脊髄造影、クモ膜下
槽造影、リンパ管造影、卵管造成、気管支造影、胃腸造
詣、あるいは、関節腔透視といった用途を特徴とする新
しい造影剤を必要としている。
本発明製品は、20℃で溶液100ml当たり100gを超える
水溶解度と低毒性を有することを一般に特徴とする。
公知の六ヨウ素化二量体と比較した場合、本発明製品
は、予測される相当する粘度上昇を起こすことなしに、
低いオスモル濃度を示す。
本発明化合物の好ましいものの一つは、例えば、1,3
−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）
アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）ア
ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン（表２の化合物Ａ）
である。この化合物は、20℃で溶液100ml当たり100gを
越える製品を含有する安定な水溶液を与える。
生理的特徴としては、プラズマ動力学の研究により、
ラット（200mgI/kg）への静脈内投与後、分配相と脱離
相での半減期は、それぞれ2.9分と22.9分であることが
判明した。
分配の見掛け容量は、123.5ml/kgであり、このこと
は、製品が、血漿と細胞外空間に分配されていることを
示す。全クトアランスは、7.9ml/min./kgである。
脱離は、主に尿経路を通して起こり、胆汁を通しては
殆んど起こらない。投与後７時間で、投与量の76.7％が
尿赤で、3.5％が胆汁内で認められた。
その許容度は、表１に示すように大変良好である。
表２に、本発明の好ましい製品の特性値を、開発の先
発段階での六ヨウ素化非イオン性二量体であるIODIXANO
L（Nycomed）（欧州特許第108,638号、CLINICA 413、p
7、1990年８月８日発行）と比較して示す。
一般式（Ｉ）で表される1,3−ビス−［３−（モノ−
またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−
またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−
2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキ
シ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類の製造法
は、一般式（II）で表される1,3−ジアミノ−ヒドロキ
シ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類と、直接ま
たは多段方法にて、一般式（III）で表される３−（モ
ノ−またはポリ−アシルオキシ）アシルアミノ−５−
（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカル
ボニル−2,4,6−トリヨード安息香酸の反応性誘導体と
反応させて一般式（IV）で表される生成物を、好ましく
は、下記方法（ａ）または（ｂ）の何れか一つの方法で
与え、 一般式（II）： R3−HN−CH2−Ｘ−CH2−NH−R3′ （式中、R3、R3′は、ＨまたはCH3を表し、Ｘは、式−C
H（OH）−、−CH（CH2OH）−、−Ｃ（OH）（CH2OH）
−、または−Ｃ（CH2OH）２−で表される基の一つの表
し、アミノ基の一つは、適当な保護基によって保護され
てもよい。） 一般式（III）： （式中、 R1、R2は、ＨまたはCH3を表し、 R4は、炭素数３乃至13で、１乃至２個のC2−C5低級ア
シルオキシ基を含有する直鎖状または分枝状モノ−また
はポリ−アシルオキシアルキルC1−C13残基を表し、 Alkyl（OH）1-5は、式−CH2CH（OH）CH2OH、−CH2CH2
OH、−CH（CH2OH）２、−CH（CH2OH）CH（OH）CH2OH、
または−CH2（CHOH）4CH2OHで表される基の一つを表わ
し、ヒドロキシ基は、好ましくはアセタール基またはケ
タール基によって保護されてもよく、 CO−Ｙは、混合無水物残基を表し、好ましくは、ハロ
ゲノカルボニル基を表す。） 一般式（IV）： （式中、R1、R2、R3,R1′、R2′、R3′、R4、Alkyl（O
H）1-5、Ｘは、前記の意味を表し、R5は、ＲまたはR4と
同じである。） 方法（ａ）： 式（II）の化合物と、式（III）の化合物をモル比1:2
で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下反応させて、R5がR4
に相当する式（IV）の化合物を得る。
方法（ｂ）： ２個のアミノ基の１つが適当な保護基で保護されてい
る式（II）の化合物と、式（III）の化合物をモル比1:1
で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下反応させ、保護基を
加水分解させた後、対応する一般式（Ｖ）で表される１
−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミ
ノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）ア
ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
ミノ］−３−アミノ−ヒドロキシアルキル誘導体を得、 一般式（Ｖ）： （式中、Ｒ、R1、R2、R3、R3′、Alkyl（OH）1-5、Ｘ
は、前記の意味を表す。） この化合物（Ｖ）を、次いで、塩基性縮合剤の存在
下、式（III）の誘導体と反応させて、R5がＲに相当す
る化合物（IV）を得る。
前記合成方法（ａ）または（ｂ）にて得た化合物（I
V）を、保護基を加水分解することによって、対応する
式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする。最後
に、R1とR1′がＨを表す場合、必要であれば、アルカリ
性媒体中で、メチル化を行う。
メチル化は、例えば、ハロゲン化メチル、硫酸ジメチ
ル、スルホン酸メチル、炭酸ジメチル等の適当なメチル
化剤との反応を通して行う。例えば、一般式（VI）で表
されるニナトリウ誘導体は、 一般式（VI）： 塩基性雰囲気中、好ましくはアルコラートまたは水酸化
アルカリの存在下に調製され、次いで、ハロゲン化メチ
ル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、メタンスルホン酸メ
チル、ベンゼンスルホン酸メチル、またはトルエンスル
ホン酸メチルで処理することにより対応する一般式（VI
I）で表されるジメチル誘導体に変換する。
一般式（VII）： 合成方法（ａ）に従って、一般式（II）の製品と、一般
式（III）の化合物を直接反応する場合、一般式（Ｉ）
の残基Ａ、Ｂが同じである対称な製品が得られる。
合成方法（ｂ）による多段方法の場合、一般式（Ｉ）
の残基Ａ、Ｂが相異する非対称な製品を得ることができ
る。実際、反応の第２段階において、反応の第１段階で
使用したものと異なる式（III）の化合物を用いること
ができる。
塩基性縮合剤としては、無水第三アミン、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、炭酸マグネシウムを用いることができる。
合成方法（ａ）と（ｂ）の両方において、式（III）
の化合物として、有機酸または無機酸無水物、アジド
類、リン酸誘導体、炭酸アルキルを用いることができ
る。
それ故、式（III）の化合物中の反応性残基Ｙは、例
えば、塩素、臭素、沃素、亜硫酸塩、アジド、アシロキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ等の無機酸または有機
酸の残基を表す。
CO−Ｙ基としては、CO−Cl残基が好ましい。
式（III）のAlkyl（OH）1-5、基中のヒドロキ官能基
は、好ましくは、対応するアセタール類またはケタール
類への変換によって保護することができる。このような
保護基の例としては、メチリデン、エチリデン、１−メ
チル−エチリデン、１−エチル−エチリデン、１−ｔ−
ブチル−エチリデン、１−フェニル−エチリデン、2,2,
2−トリクロロ−エチリデン、１−エチル−プロピリデ
ンを挙げることができる。これらの基は、例えば、希塩
酸や三弗化酢酸水溶液等の強酸、または強酸性イオン交
換樹脂で処理することによって、容易に、しかも十分に
加水分解することができ、これにより、通常は、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのような対応
するケトン類を放出する。
式（III）の残基R4に含まれる低級アシルオキシC2−C
5保護基の例としては、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチロイロキシを挙げることができる。これらの基
は、アルカリ性水溶液で処理することにより、容易に加
水分解することができ、これにより、式（Ｉ）の所望の
モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキルＲを得ることが
できる。
化合物（IV）を与える一般式（II）の化合物と式（II
I）の化合物との反応は、好ましくは、例えば、ジメチ
ルアセトアミド（DMAC）、ジメチルホルムアミド（DM
F）、ヘキサメチルホスホルアミド（HMPT）やジオキサ
ン等の非プロトン性溶媒、またはアセトン、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール中で行われる。温度に
は、限定がない。温度が−10℃乃至150℃、好ましくは
０℃乃至100℃の範囲である時、反応が起こる。
一般式（II）の1,3−ジアミノ−ヒドロキシ−または
ヒドロキシアルキル−プロパン類は、例えば、“Beilst
eins Handbuch der Organischen Chemie"等の文献に記
載されている。1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロ
パン:Beil.4 H290、E II 739、E III 766、E IV 1694 1,3−ビス−（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
パン:Beil.4 E IV 1695 1,3−ジアミノ−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
ン:Beil.4 E III 850 1,3−ビス−（メチルアミノ）−2,2−ビス−ヒドロキシ
メチル−プロパン:Beil.4 E III 851 合成方法（ｂ）に従い、式（II）の化合物と式（II
I）の化合物とをモル比1:1で反応すると、式（II）の1,
3−ジアミノ誘導体の２個のアミノ基の１つが保護さ
れ、副反応を防止する。この目的に適した保護基の例と
しては、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基を挙げることができる。この中で、トリフ
ルオロアセチル基が、特に好ましい。その後、これらの
基は、アルカリ性水溶液での処理によって、容易に、し
かも完全に加水分解することができる。
一般式（III）で表される３−（モノ−またはポリ−
アシルオキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ
−ヒドロキシアルキル）アミノ−2,4,6−トリヨード安
息香酸の反応性誘導体は、一般式（VIII）で表される３
−（モノ−またはポリ−アシルオキシ）アシルアミノ−
2,4,6−トリヨード−イソフタル酸の反応性誘導体。
一般式（VIII）： （式中、R1、R4、Ｙは、前述の通りである。） または、米国特許第4,001,323号や欧州特許第26,281
号に記載されたものに属する誘導体と、ヒドロキシアル
キルアミン類、２−ヒドロキシ−エチルアミン、1,3−
ジヒドロキシ−イソプロピルアミン（セリノール）、2,
3−ジヒドロキシ−プロピルアミン（イソセリノー
ル）、３−アミノ−1,2,4−ブタントリオール、または
対応するＮ−メチルアミン類、またはＮ−メチルグルカ
ミン、または、ヒドロキシ基が、好ましくは、キレート
化によって、例えば５−アミノ−２−メチル−２−エチ
ル−1,3−ジオキサン、５−アミノ−1,3−ジオキサン、
５−アミノ−2,2−ジエチル−1,3−ジオキサン、４−ア
ミノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソロン、４−
アミノメチル−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソロン、５
−アミノ−６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キセパン、または５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−エ
チル−２−メチル−1,3−ジオキセパンによって保護さ
れた対応する誘導体との反応によって得られる。
３−（モノ−またはポリ−アシルオキシ）アシルアミ
ノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸の反応性誘導体
（VIII）は、通常上記アミン類の一つと、塩基性縮合剤
を用いずにモル比約1:2で反応するか、不活性溶媒中
で、塩基性縮合剤を用いてモル比1:2で反応する。好ま
しい溶媒の例として、ジオキサンとテトラヒドロフラン
（THF）を挙げることができる。化合物（VIII）とアミ
ン類との反応によって放出されるHY酸は、アミンによっ
て中和して対応するアンモニウム塩とするか、あるいは
塩基性縮合剤にて中和する。
一般式（III）で表される３−（モノ−またはポリ−
アシルオキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ
−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
リヨード安息香酸の反応性誘導体の好ましいもののいく
つかは、既に、ドイツ特許第2,805,928号や米国特許第
4,139,605号に記載されている。
本発明の化合物は、Ｘ線診断用非イオン性造影剤中の
不透明剤として用いることができる。
本発明の化合物は、薬理上許容される適当なキャリヤ
ー剤に調合することができる。好適なキャリヤー剤の例
として、腸管内または腸管外投与に用いることのできる
もの、例えば、トロメタミンイオン、リン酸塩イオン、
くえん酸塩イオン、および／または重炭酸塩イオンを含
有する緩衝滅菌水溶液や、例えばCl-、HCO3 -、Ca2+、Na
+、K+、Mg2+等の生理学的に許容されるアニオンまたは
カチオンを含有するイオン的にバランスされた溶液を挙
げることができる。本発明の造影剤溶液は、EDTAのナト
リウム塩やカルシウム塩のような生理学的に許容される
キレート剤を少量、0.05乃至2mM/の濃度で、あるい
は、溶液100m当たり５乃至500単位の投与量でヘパリ
ンを、または別の適当な凝固防止剤を含んでもよい。
本発明の造影剤の劣張液は、適当量のMerlis液（“Th
e Am.J.of Phys.",Vol.131,1940,p67−72）を加えるこ
とによって、等張的にバランスすることができる。この
ような造影剤のヨウ素濃度は、目的とする診断用途によ
り、10乃至300mの投与量で、140乃至50mgI/mの範囲
で変わる。
下記の実験例に従って、本発明の原理を示す。
実施例１ 1,3−ビス［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）−アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
イル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： （ａ）ドイツ特許第2,805,928号の実施例１に記載され
た方法に従って得た124g（0.162モル）の３−（Ｌ−２
−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジ
ヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6
−トリヨード−ベンゾイルクロリドを、490mのジメチ
ルホルムアミド（DMF）に溶解する。得られた溶液を０
−５℃に冷却し、これに無水トリブチルアミン32.4g
（0.175モル）を添加し、次いで、7.66g（0.085モル）
の1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパンをDMF200m
に溶解した溶液を、撹拌下滴下する。反応物を、撹拌
下１時間０−５℃に維持する。次いで、約20時間室温に
放置する。その後、溶媒を減圧留去する。残査を、酢酸
エチルにて結晶下する。結晶性沈殿物をろ過し、乾燥し
た後、50℃にて水600mに懸濁する。pHを、2NのNaOHで
10.3に調整し、混合物を、プロピオニル残査のアセトキ
シ基が完全に加水分解されるまで撹拌する。得られた溶
液を、イオン交換樹脂（Amberlite 360mとDuolite
A30B 400m）を用いて脱塩する。溶出物を蒸発乾固
し、エチルアルコール600mにて結晶化する。ろ過なら
びに乾燥した後、75.8gの1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−
ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒ
ドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−
トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−
プロパンを得る。
収率:64％、m.p.:280℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C25.47、H2.48、I52.08、N5.76 実測値 C25.47、H2.35、I52.12、N5.53 ▲［α］20 436▼：−6.03゜（ｃ＝9.6％H2O） 水への溶解度（20℃）：＞100％（w/v） TLC:（シリカゲル60 F254、Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH 25％＝6/3/1 v/v/v,Rf＝0.14 HPLC:Rt＝12.4分、滴定量＝98.5％（面積） クロマトグラフィー条件： カラム:LICHROSORB RP18（Merck製）、 ５μ（250×4mm） 溶離剤：（Ａ）H2O、（Ｂ）CH3CN 勾配（流速:1m/min、検出器UV254nm）： 時間（分）:0−３、３−25、25−30 ％Ｂ :0、０−40、40 （ｂ）前記化合物は、前述の実施例１（ａ）の方法に従
い、ドイツ特許第2,805,928号の実施例1B（ｂ）に記載
された３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミ
ノ−５−（4,4−ジメチル−3,5−ジオキサ−ミクロヘキ
シル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
イルクロリド65.2g（0.081モル）と、1,3−ジアミノ−
２−ヒドロキシ−プロパン3.83g（0.042モル）のDMF350
m溶液とを、トリブチルアミン16.2g（0.087モル）の
存在下反応することによっても得ることができる。得ら
れた生成物を、2NのHClで処理し、アセトンを相当する
方法にて除去することにより1,3−ビス−［３−（Ｌ−
２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−
ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,
6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキ
シ−プロパンに交換する。この生成物を、50℃で水に懸
濁し、pHを、2NのNaOHで10.3に調整し、アセトキシ基が
完全に加水分解されるまで、基本処理を続ける。イオン
交換樹脂に通すことによってイオン種を除去した後、収
率70％で、41.4gの1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロ
キシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキ
シ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ
ード−ベンジイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパ
ンを得る。
（ｃ）この反応は、DMFの代わりにエチルアルコール（E
tOH）中で行うこともできる。３−（Ｌ−２−アセトキ
シ−プロピオニル）−アミノ−５−（1,3−ジヒドロキ
シ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ
ード−ベンゾイルクロリド588g（0.67モル）のEtOH5.8
溶液を、1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン3
6.4g（0.404モル）のEtOH2.9溶液と、トリブチルアミ
ン144g（0.777モル）の存在下、室温で反応する。得ら
れた沈殿物をろ過し、水に懸濁し、前記（ａ）に示した
ように、pH10.3まで2NのNaOHにて処理する。かくして、
収率62.2％で、1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキ
シ−プロピオニル）−アミノ−５−（1,3−ジヒドロキ
シ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ
ード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパ
ン350gを得る。
実施例２ 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−
ビス−ヒドロキシメチル−プロパン： （ａ）ドイツ特許第2,805,928号の実施例10に記載され
た３−アセトキシアセチルアミノ−５−（1,3−ジヒド
ロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−ベンゾイルクロリド144g（0.192モル）のDMF
600m溶液を、撹拌下、５℃乃至10℃の温度で、1,3−
ジアミノ−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン13.
4g（0.10モル）とトリブチルアミン39g（0.21モル）をD
MF80mに溶解した溶液中に滴下する。反応物を、撹拌
下、数時間10−20℃に維持する。その後、激しく撹拌し
ながら酢酸エチル5.5中に注下し、最終生成物を結晶
化する。ろ過、乾燥後、140gの粗1,3−ビス［３−アセ
トキシアセチルアミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イ
ソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−
ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル
−プロパンを得る。
メチルアルコールから結晶した試料は、下記の特性を
有する。
m.p.:284−287℃ 元素分析（％）： 理論値 C26.91、H2.58、I48.74、N5.37 実測値 C26.28、H2.70、I48.45、N5.37 （ｂ）粗1,3−ビス−［３−アセトキシアセチルアミノ
−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカ
ルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］
−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン105gを、水
1.9とメチルアルコール（CH3OH）0.8に希釈し、一
定のpH10.3になるまで1NのNaOH170mと徐々に混合す
る。混合物を、撹拌下、約10時間20℃に維持する。次い
で、メチルアルコールを、減圧留去する。得られた水溶
液を、イオン交換樹脂（Amberlite IR120の160mとDu
olite A30Bの150m）を通すことにより脱塩する。溶
出物を、減圧下、蒸発乾固し、再び水1.2に希釈し、
活性炭で漂白し、1,200mのAmberlite XAD−12により
パーコレートする。生成物を含むフラクションを集め、
乾燥する。かくして、1,3−ビス−［３−ヒドロキシア
セチルアミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
ンを得る。
生成物を水性エチルアルコール80％に溶解し、白濁液
をろ過することにより、不純物を除去する。
収率:26％、m.p.:285℃ 元素分析（％）： 理論値 C25.19、H2.45、I51.51、N5.68 実測値 C25.26、H2.60、I51.36、N5.57 TLC:（シリカゲル60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH 25％＝3/2/1 v/v/v,Rf＝0.23 HPLC:Rt＝9.6分、滴定量＝99％（面積） クロマトグラフィー条件： カラム：実施例１と同じ 溶離剤：（Ａ）KH2PO4、0.01M （Ｂ）H2O75％＋CH3CN25％ 勾配（流速:1m/min、検出器UV254nm）： 時間（分）:0−５、５−15、15−25 ％Ｂ :20、20−80、80 同様の方法により、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル−2,
4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−
ヒドロキシメチル−プロパン 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボ
ニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2
−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン 実施例３ 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）ア
ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： ドイツ特許第2,805,928号の実施例６に記載された３
−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−
2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド197g（0.25モ
ル）を、実施例２（ａ）に記載された方法に従い、DMF5
00m中、トリブチルアミン55.6g（0.30モル）の存在
下、1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン11.3g
（0.125モル）と反応する。実施例２（ｂ）と同様に、
縮合物を加水分解する。同様に、最終生成物の単離、精
製を行って、94.2gの1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒド
ロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロ
キシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨー
ド−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン
を得る。
収率:50％、m.p.:278−282℃ 元素分析（％）： 理論値 C25.47、H2.48、I52.09、N5.75 実測値 C25.21、H2.53、I51.89、N5.59 TLC:（シリカゲル60 F254 Merck製） 溶離剤:CH3Cl/CH3OH/NH4OH 25％＝6/3/1 v/v/v,Rf＝0.24 HPLC:Rt＝15.4分、滴定量＝99.4％（面積） クロマトグラフィー条件： カラム:LICHROSPHER RP18（Merck製） ５μ（250×4mm） 溶離剤：（Ａ）H3PO4、0.1M （Ｂ）H2O 50％＋CH3CN 50％ 勾配（流速:1m/min、検出器、UV254nm）： 時間（分）:0−５、５−20、20−30、30−35 ％Ｂ :10、10−28、28−70、70 実施例４ 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法に
よって得た３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）
アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチル）
アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルク
ロリド24g（0.03モル）を、実施例９に記載された方法
に従い、DMF30m中、トリエチルアミン3.8g（0.037モ
ル）の存在下、1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロ
パン1.45g（0.016モル）をDMF30mに溶解した溶液と、
５℃〜８℃で反応する。かくして、掲題化合物7.2gを得
る。
収率:30％、m.p.:250−256℃ 元素分析（％）： 理論値 C26.05、H2.65、I50.02、N5.52 実測値 C26.04、H2.95、I49.15、N5.33 ▲［α］20 436▼：−5.01゜（ｃ＝10.13％H2O） 水への溶解度（20℃）:100％（w/v） TLC:（シリカゲル60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH 25％＝5/4/1 v/v/v,Rf＝0.24 1H−NMRスペクトルと13C−NMRスペクトルは、提示構
造と一致する。
実施例５ 1,3−ビス［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキ
シ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
パン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法に
よって得た３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）
アミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシ−
グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリヨー
ド−ベンゾイルクロリド20.6g（0.024モル）を、実施例
３に記載された方法に従い、DMF100m中に、1,3−ジア
ミノ−２−ヒドロキシ−プロパン1.124g（0.012モル）
とトリエチルアミン2.53g（0.025モル）をDMF30mに溶
解した溶液と反応する。かくして、掲題化合物9.26gを
得る。
収率:47％、m.p.:266℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C28.04、H3.14、I45.58、N5.03 実測値 C28.19、H3.29、I45.48、N5.03 ▲［α］20 436▼：−19゜（ｃ＝7.04％H2O） 13C−NMRスペクトルは、掲示構造と一致する。
同様の方法により、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオ
ニル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒド
ロキシ−イソプロピル）］アミノカルボニル−2,4,6−
トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−
プロパン： 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオ
ニル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピル）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
パン 実施例６ 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ
−プロピオニル）アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法に
よって得た３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）
アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボ
ニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド20.85g
（0.025モル）を、実施例３に記載された方法に従い、D
MF80m中、1,3−ビス−（メチルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロパン1.47g（0.012モル）とトリエチルアミン
2.63g（0.026モル）をDMF30mに溶解した溶液を、５℃
〜室温で反応する。かくして、掲題化合物9.6gを得る。
収率:56％、m.p.:285℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C26.03、H2.54、I53、24、N5.88 実測値 C25.86、H2.43、I52.81、N5.78 ▲［α］20 436▼：−3.85゜（ｃ＝9.95％H2O） 1H−NMRスペクトルと13C−NMRスペクトルは、提示構
造と一致する。
実施例７ 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒド
ロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロ
キシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プ
ロパン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法に
よって得た３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）
アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）ア
ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロ
リド21.4g（0.025モル）を、実施例３に記載された方法
に従い、DMF85m中、1,3−ビス（メチルアミノ）−２
−ヒドロキシ−プロパン1.47g（0.012モル）とトリエチ
ルアミン2.63g（0.026モル）をDMF30mに溶解した溶液
を、５℃〜室温で反応する。かくして、掲題化合物11.1
gを得る。
収率:62％、m.p.:295℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C26.60、H2.70、I51.09、N5.64 実測値 C26.31、H2.95、I50.68、N5.48 ▲［α］20 436▼：−3.54゜（ｃ＝10.44％H2O） 水への溶解度（22℃）：＞100％（w/v） 1H−NMRスペクトルと13C−NMRスペクトルは、提示構
造と一致する。
実施例８ 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒド
ロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロ
キシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨー
ド−ベンゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパ
ン： 実施例７に開示したものと同量の所望の試薬を、同様
の方法で反応して、掲題化合物を得る。かくして、7.9g
の最終生成物を得る。
収率:44％、m.p.:280℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C26.60、H2.70、I51.09、N5.64 実測値 C26.32、H2.81、I50.24、N5.44 （H2O＝1.54％） ▲［α］20 436▼：−3.2゜（ｃ＝9.8％H2O） 水への溶解度（20℃）：＞100％（w/v） 13C−NMRスペクトルは、提示構造と一致する。
実施例９ 1,3−ビス［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロ
キシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒド
ロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プ
ロパン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法で
得た３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ
−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノ
カルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド1
9.9g（0.025モル）を、DMF30m中、トリエチルアミン
3.8g（0.037モル）と混合し、実施例３に記載された方
法に従い、1,3−ビス−（メチルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロパン1.5g（0.013モル）をDMF25mに溶解し
た溶液と、５℃〜室温で反応する。かくして、掲題化合
物5.68gを得る。
収率:29.5％、m.p.:256℃ 元素分析（％）： 理論値 C27.12、H2.86、I49.12、N5.42 実測値 C27.46、H3.15、I48.55、N5.24 ▲［α］20 436▼：−3.16゜（ｃ＝9.93％H2O） 1H−NMRスペクトルと13C−NMRスペクトルは、提示構
造と一致する。
実施例10 １−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミ
ノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノ
カルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
ノ］−３−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（2,
3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6
−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ
−プロパン： （ａ）DMF150mに希釈した３−（Ｌ−２−アセトキシ
−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−
イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード
−ベンゾイルクロリド125g（0.163モル）を、０〜10℃
に温度を保ちながら、１−トリフルオロアセチルアミノ
−２−ヒドロキシ−３−アミノプロパントリフルオロア
セテート45.6g（0.152モル）とトリエチルアミン35.8g
（0.35モル）を溶解した溶液に滴下する。混合物を、10
℃で８時間撹拌する。ろ過後、溶液を蒸発乾固し、塩化
メチレン（CH2Cl2）３に希釈する。縮合生成物を沈殿
させた後、ろ過し、実施例２（ｂ）に記載された方法に
従って、保護基を加水分解により除去する。得られた生
成物を、強酸性樹脂（Amberlite IR120（950m））に
固定し、次いで、2M NH4OH約６で溶出することによ
り精製する。溶媒を留去した後、１−［３−（Ｌ−２−
ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒ
ドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−
トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−
３−アミノ−プロパン76.5gを得る。
収率:65％ 酸滴定量:99.4％、m.p.:211％ （ｂ）３−アセトキシアセチルアミノ−５−（2,3−ジ
ヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−ベンゾイルクロリド73.5g（0.098m）をDMF
500mに溶かしたものを、５〜10℃の温度で、（ａ）で
得た生成物76g（0.098モル）とトリエチルアミン11.1g
（0.11モル）をDMF500mに溶解した溶液を徐々に滴下
する。混合物を20時間撹拌した後、ろ過、乾燥する。残
査を、水1.9とメチルアルコール0.8に溶解した後、
実施例２（ｂ）に記載された方法に従い、加水分解し、
精製を行う。かくして、１−［３−（Ｌ−２−ヒドロキ
シ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ
−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨー
ド−ベンゾイル−アミノ］−３−［３−ヒドロキシアセ
チルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）ア
ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン92gを得る。
収率:64.8％、m.p.:300℃ 元素分析（％）： 理論値 C24.88、H2.37、I52.58、N5.80 実測値 C24.70、H2.29、I52.15、N5.74 ▲［α］20 436▼：−2.9゜（ｃ＝10％H2O） TLC:（シリカゲル60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH25％＝6/3/1 v/v/v,Rf＝0.18 HPLC:Rt＝13.6分、滴定量＝97.5％（面積） クロマトグラフィー条件： カラム：実施例１と同じ 溶離剤：（Ａ）K2PO4、1M （Ｂ）KH2PO4 0.01M50％＋CH3CN50％ 勾配（流速:1m/min、検出器UV254nm）： 時間（分）:0−６、６−25、25−30 ％Ｂ :2、２−80、80 実施例11 １−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（1,3,4−
トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,
6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−３−［３−
（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−
（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−
ヒドロキシ−プロパン： 実施例10に記載された方法によって、掲題化合物を得
る。
すなわち、３−アセトキシアセチルアミノ−５−（1,
3,4−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル
−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド8.58g（0.11
モル）をDMF60mに溶かしたものを、実施例10（ａ）に
従って得た１−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオ
ニル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル−アミノ］−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロパン
8.54g（0.011モル）とトリエチルアミン2.22g（0.022モ
ル）をDMF60mに溶解した溶液と反応し、目的化合物を
与える。かくして、掲題化合物8.75gを得る。
収率:51％、m.p.:283℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C25.19、H2.45、I51.51、N5.68 実測値 C24.13、H2.72、I48.88、N5.32 （H2O＝2.71％） ▲［α］20 436▼：−2.6゜（ｃ＝10.44％H2O） 水への溶解度（25℃）：＞100％（w/v） 13C−NMRスペクトル、提示構造と一致する。
実施例12 １−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミ
ノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノ
カルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
ノ］−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）ア
ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： 実施例10に記載された方法に従い、３−（Ｌ−２−ア
セトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ
ード−ベンゾイルクロリド8.75g（0.01モル）をDMF60m
に溶かしたものを、実施例10（ａ）に従って得た１−
［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−
５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカル
ボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−
２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロパン7.76g（0.01モ
ル）とトリエチルアミン2.02g（0.02モル）をDMF60m
に溶解した溶液を反応し、目的化合物を与える。かくし
て、掲題化合物8.15gを得る。
収率:55％、m.p.:287℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C25.46、H2.48、I52.08、N5.75 実測値 C25.49、H2.34、I51.67、N5.73 ▲［α］20 436▼：−5.67゜（ｃ＝10.01％H2O） 水への溶解度（20℃）：＞100％（w/v） 13C−NMRスペクトルは、提示構造と一致する。
実施例13 １−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミ
ノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノ
カルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
ノ］−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキ
シ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
パン： 実施例10に記載された方法に従い、３−（Ｌ−２−ア
セトキシ−プロピオニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（Ｄ−１−デオキシ−グルシトール）］アミノカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド6.9g（0.0
08モル）をDMF50mに溶かしたものを、実施例10（ａ）
に従って得た１−［（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミ
ノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロパン6.13g
（0.008モル）とトリエチルアミン1.6g（0.016モル）を
DMF50mに溶解した溶液を反応し、目的化合物を与え
る。かくして、掲題化合物4.2gを得る。
収率:34％、m.p.:285℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C26.84、H2.83、I48.62、N5.37 実測値 C27.29、H2.92、I48.62、N5.22 ▲［α］20 436▼：−11.9゜（ｃ＝5.0％H2O） 水への溶解度（20℃）：＞100％（w/v） 13C−NMRスペクトルは、提示構造と一致する。
実施例14 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５−
（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−
ヒドロキシ−プロパン： ドイツ特許第2,805,928号の実施例10にに記載された
３−アセトキシアセチルアミノ−５−（1,3−ジヒドロ
キシ−イ ソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−
ベンゾイルクロリド1125g（0.15モル）を、DMF400mlに
溶かしたものを、実施例２に記載された方法に従い、ト
リエチルアミン16.7g（0.165モル）と1,3−ジアミノ−
２−ヒドロキシ−プロパン7.13g（0.075モル）と反応す
る。
かくして、1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルア
ミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミ
ノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルーアミ
ノ］−２−ヒドロキシ−プロパン63gを得る。
収率:56％、m.p.:＞280℃ 元素分析（％）： 理論値 C24.49、H2.25、I53.10、N5.86 実測値 C24.19、H2.28、I53.26、N5.83 TLC:（シリカゲル 60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH 25％＝3/2/1 v/v/v,Rf＝0.60 HPLC:Rt＝7.1分、滴定量＝99％（面積） クロマトグラフィー条件：実施例２と同じ 実施例15 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボ
ニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２
−ヒドロキシープロパン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法に
よって得た３−アセトキシアセルアミノ−５−（1,3,4
−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,
4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド23.4g（0.03モ
ル）を、DMF25mに溶かしたものを、実施例２に記載さ
れた方法に従い、トリエチルアミン3.8g（0.037モル）
と1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン1.45g（0.
016モル）と反応する。
かくして、掲題化合物4.7gを得る。
収率:21％、m.p.:275℃ 元素分析（％）： 理論値 C24.92、H2.43、I50.96、N5.62 実測値 C24.93、H2.50、I49.98、N5.53 水への溶解度（20℃）： 100％ （w/v） 同様の方法により、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５
−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル
−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒ
ドロキシ−プロパン 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロ
ピル）］アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベン
ゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ−プロピ
ル）］アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
イル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン 実施例16 1,3−ビス−［Ｎ−メチルーＮ−（３−ヒドロキシア
セチルアミノ）−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−
ブチル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベン
ゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： ３−アセトキシアセチルアミノ−５−（1,3,4−トリ
ヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,6−
トリヨード−ベンゾイルクロリド23.4g（0.03モル）をD
MF25mに溶かしたものを、実施例２に記載された方法
に従い、トリエチルアミン3.8g（0.037モル）と1,3−ビ
ス−（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパン1.9g
（0.016モル）と反応する。かくして、掲題化合物7gを
得る。
収率:30％、m.p.:263℃ 元素分析（％）： 理論値 C26.04、H2.65、I50.02、N5.52 実測値 C26.12、H2.69、I50.86、N5.57 水への溶解度（20℃）:100％（w/v） 実施例17 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシア
セチルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ−１−デオ
キシ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プ
ロパン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法に
よって得た３−アセトキシアセチルアミノ−５−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシ−グルシトール）］ア
ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロ
リド24g（0.028モル）を、DMF100mに溶かしたもの
を、実施例２に記載された方法に従い、1,3−ビス−
（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパン1.65g
（0.014モル）とトリエチルアミン2.93g（0.029モル）
をDMF30mに溶解した溶液と反応する。かくして、掲題
化合物10.14gを得る。
収率： 41％、m.p.:276℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C28.04、H3.14、I45.58、N5.03 実測値 C27.95、H3.21、I45.48、N4.97 ▲［α］20 436▼： −12.6゜（ｃ＝10.6％ H2O） 水への溶解度（25℃）：＞100％（w/v） 13C−NMRスペルトルは、提示構造と一致する。
同様の方法により、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシア
セチルアミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシア
セチルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）
アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル］
−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン 実施例18 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシア
セチルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒド
ロキシ−イソプロピル）］アミノカルボニル−2,4,6−
トリヨード−ベンゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ
−プロパン： ドイツ特許第2,805,928号に記載された公知の方法に
よって得た３−アセトキシアセチルアミノ−５−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）］
アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルク
ロリド21.31g（0.025モル）を、DMF95mに溶かしたも
のを、実施例２に記載された方法に従い、1,3−ビス−
（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパン1.47g
（0.12モル）とトリエチルアミン2.63g（0.026モル）を
DMF30mに溶解した溶液と反応する。かくして、掲題化
合物8.1gを得る。
収率:45％、m.p.290℃ 元素分析（％）： 理論値 C26.98、H2.86、I50.33、N5.55 実測値 C26.29、H3.01、I50.21、N5.24 （H2O＝1.02％） 水への溶解度（25℃）:100％（w/v） 13C−NMRスペクトルは、掲示構造と一致する。
実施例19 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシア
セチル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロ
ピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
イル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： （ａ）欧州特許第26,281号の実施例11に記載された３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトキシアセチル）アミノ−2,4,
6−トリヨード−イソフタロイルジクロリド46g（0.065
モル）を無水テトラヒドロフラン（THF）250mに溶か
したものを、1,3−ジヒドロキシ−イソプロピルアミン1
2.6g（0.138モル）をTHF100mに溶かしたものに滴下す
る。混合物を、撹拌しながら３時間室温に保持する。そ
の後、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する。残査は、３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトキシアセチル）アミノ−５−
（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド50.4gより
成る。
（ｂ）（ａ）で得た３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトキシ
アセチル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプ
ロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベン
ゾイルクロリド50g（約0.065モル）をDMF200mに希釈
したものを、実施例１に記載された方法に従い、1,3−
ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン3g（0.034モル）
をDMF100mに溶かしたものと反応する。かくして、1,3
−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチ
ル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン21gを得る。
収率:44.2％、m.p.:＞250℃ 元素分析（％）： 理論値 C25.47、H2.48、I52.08、N5.75 実測値 C25.82、H2.60、I52.37、N5.62 TLC:（シリカゲル 60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH 25％＝6/3/1 v/v/v,Rf＝0.23 HPLC:Rt＝14.6分、滴定量＝96.7％（面積） クロマトグラフィー条件：実施例２と同じ （ｃ）この生成物は、実施例14に既に記載された化合物
をＮ−メチル化することによっても得ることができる。
すなわち、1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミ
ノ）−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミ
ノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−プロパン14.3g（0.01モル）を
無水DMF500mに溶かしたものを、撹拌しながらナトリ
ウムチラート1.08g（0.02モル）をメチルアルコール30m
lに溶解した溶液と混合する。３時間後、メチルアル
コールを留去する。過剰量のヨウ化メチルを加え、溶液
を、室温で１日撹拌する。その後、反応液を、撹拌しな
がら酢酸エチル600mに注下し、粗生成物を沈殿する。
ろ過、水への希釈後、イオン交換樹脂（Amberlite IR
120と同IRA400）に通して脱塩する。溶出液を活性炭
で処理し、蒸発乾固する。
かくして、1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒ
ドロキシアセチル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ
−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨー
ド−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン
7g（収率:47.9％）を得る。この化合物は、方法（ｂ）
で得たものと同一である。
同様の方法によって、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒ
ドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3,4−ト
リヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,6
−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ
−プロパン 実施例20 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3−ジヒド
ロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プ
ロパン： 実施例１に記載された1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−
ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3−ジ
ヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6
−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ
−プロパン80.4g（0.055モル）をDMF900mに溶解し、
撹拌しながら1Mのナトリウムメチラート132mをメチル
アルコール（0.132モル）に溶かしたものと混合する。
メチルアルコールを留去する。その後、ジメチル硫酸2
3.7gを、５℃の温度で滴下する。撹拌を１時間行った
後、溶媒を減圧留去する。粗生成物を酢酸エチルに希釈
し、固体粉を生成し、ろ過し、水に希釈した後、イオン
交換樹脂（Amberlite IR 120とDuolite Ａ 30B）に
通して脱塩する。溶液を蒸発乾固し、次いで沸騰エチル
アルコールに溶解する。数日後、1,3−ビス−［３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）］アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン62gが析出す
る。
収率:75.6％、m.p.:＞300℃（分解） 元素分析（％）： 理論値C26.60、H2.70、I51.10、N5.64 実測値C26.58、H2.75、I50.95、N5.60 ▲［α］20 436▼：＋29.7゜（ｃ＝10％ H2O） TLC:（シリカゲル 60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH 25％＝6/3/1 v/v/v,Rf＝0.16 実施例21 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（2,3−ジヒド
ロキシープロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ
ード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパ
ン： DMF250m中、実施例３に記載された生成物102g（0.0
7モル）を、実施例20に記載された方法に従い、1Mのナ
トリウムメチラート150mをメチルアルコール（0.15モ
ル）に溶かしたものとメタンスルホン酸メチル30g（0.2
7モル）と反応する。
かくして、1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−
2,4,6−トリヨードーベンゾイル−アミノ］−２−ヒド
ロキシ−プロパン42.6gを得る。
収率:41％、m.p.:284℃ 元素分析（％）： 理論値 C26.50、H2.70、I51.10、N5.64 実測値 C26.24、H2.80、I50.88、N5.47 実施例22 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
チル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）
アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−
アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン： 欧州特許第26.281号の実施例11に記載された３−（Ｎ
−メチルーＮ−アセトキシアセチル）アミノ−2,4,6−
トリヨード−イソフタロイルジクロリド23g（0.032モ
ル）を、実施例19（ａ）に記載された方法に従い、2,3
−ジヒドロキシ−プロピルアミン5.8g（0.064モル）をT
HFに溶かしたものを反応する。得られた生成物は、３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトキシアセチル）アミノ−５−
（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−
2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリドであり、これ
を、DMF中で、1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパ
ン1.5g（0.016モル）と反応する。得られた生成物を、
実施例１の方法に従い、単離、精製して、1,3−ビス−
［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ
−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボ
ニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２
−ヒドロキシ−プロパン11gを得る。
収率:47％、m.p.:295℃（分解） 元素分析（％）： 理論値C25.47、H2.48、I52.08、N5.75 実測値C25.97、H2.50、I51.71、N5.77 同様な方法によって、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシア
セチル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−
ブチル）］アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベ
ンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン 実施例23 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
ン： 実施例２に記載された方法に従い、３−（Ｌ−２−ア
セトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒド
ロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−ベンゾイルクロリドを、DMF中で1,3−ジアミ
ノ−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパンと反応し
て目的物を与える。
収率:65％、m.p.:285℃（分解） 元素分析（％）： 理論値C26.32、H2.68、I50.55、N5.58 実測値C26.21、H2.72、I50.31、N5.53 TLC:（シリカゲル 60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3OH/NH4OH 25％＝6/3/1 v/v/v,Rf＝0.12 HPLC: Rt＝17.7分、滴定量＝98％（面積） クロマトグラフィー条件：実施例３と同じ 実施例24 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
ル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキ
シ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキ
シメチル−プロパン： 実施例２に記載された方法に従い、３−（Ｌ−２−ア
セトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（Ｄ−１ーデオキシ−グルシトール）］アミノカル
ボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロリド10g
（0.011モル）をDMF50中ｍに溶かしたものを1,3−ジ
アミノ−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン1.19g
（0.006モル）とトリブチルアミン4.94g（0.027モル）
をDMF20mに溶かしたものと反応する。かくして掲題化
合物を11.5gを得る。
収率:58％ 元素分析（％）： 理論値C28.72、H3.29、I44.41、N4.90 実測値C28.60、H3.33、I44.37、N4.85 13C−NMRスペクトルは、掲示構造と一致する。
同様の方法によって、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオ
ニル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）
アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−
アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオ
ニル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブ
チル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
イル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロ
パン 実施例25 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3−ジヒド
ロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
リヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロ
キシメチル−プロパン： 実施例23に記載された生成物を、実施例19（ｃ）の方
法に従い、ナトリウムメチラートとCH3IによりＮ−メチ
ル化する。
収率:65.5％m.p.:＞300℃ 元素分析（％）： 理論値C27.40、H2.89、I49.63、N5.48 実測値C27.38、H2.91、I49.47、N5.45 ▲［α］20 436▼：＋26.7゜（ｃ＝10％ H2O） 同様の方法によって、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒ
ドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（2,3−ジヒ
ドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリ
ヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキ
シメチル−プロパン 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒ
ドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3,4−ト
リヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−
トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビスーヒド
ロキシメチル−プロパン 実施例26 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−
５−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−2,
4,6−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロパン： 実施例６に記載された生成物を、実施例19（ｃ）の方
法に従い、ナトリウムメチラートとCH3IによりＮ−メチ
ル化する。
収率:58％ m.p.:280℃ 元素分析（％）： 理論値 C28.18、H2.76、I52.22、N5.76 実測値 C27.25、H2.77、I52.14、N5.91 13C−NMRスペクトルは、提示構造と一致する。
実施例27 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−
５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカル
ボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−
２−ヒドロキシ−プロパン： 実施例７に記載された生成物を、実施例19（ｃ）の方
法に従い、ナトリウムメチラートとCH3IによりＮ−メチ
ル化する。
収率:54％ m.p.:285℃（分解） 元素分析（％）： 理論値 C27.69、H2.92、I50.15、N5.53 実測値 C25.25、H3.23、I48.72、N5.27 （H2O＝2.7％） 水への溶解度（20℃）:100％（w/v） 13C−NMRスペクトルは、提示構造と一致する。
実施例28 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
チル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
ン： 実施例２に記載された生成物を、密閉系にて、撹拌し
ながら２当量のNaOH、次いで、過剰量のCH3BrのDMF溶液
と１日反応する。その後、実施例19（ｃ）に記載された
方法に従って、後処理を行う。
収率:54％、m.p.:＞285ー288℃ 元素分析（％）： 理論値 C26.32、H2.68、I50.55、N5.58 実測値 C25.90、H2.80、I50.12、N5.53 TLC:（シリカゲル 60 F254 Merck製） 溶離剤:CHCl3/CH3CH/NH4OH 25％＝3/2/1 v/v/v,Rf＝0.26 HPLC:Rt＝15.5分、滴定量＝97.7％（面積） クロマトグラフィー条件：実施例２と同じ 同様の方法によって、下記化合物が得られる。
1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシア
セチル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピ
ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
ル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
ン 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシア
セチル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−
ブチル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベン
ゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プ
ロパン
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−146431（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−119842（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−96160（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500549（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 １，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポ リ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含 有する造影剤

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表される対称および非
    対称1,3−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキ
    シ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキ
    シアルキル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−
    ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシ
    アルキル−プロパン類、およびそれらのエナンチオマ
    ー、ジアステレオアイソマーおよび／またはロータマ
    ー。 一般式（Ｉ）： 上記式中、 Ｒ、Ｒ′は、同一でも異なってもよく、１乃至２個のOH
    基を含む、直鎖状または分枝状モノ−またはポリ−ヒド
    ロキシアルキルC1−C3残基を表わし、 R1、R2、R3は、同一でも異なってもよく、ＨまたはCH3
    を表わし、 R1′、R2′、R3′は、同一でも異なってもよく、Ｈまた
    はCH3を表わし、 Alkyl（OH）1-5は、式−CH（CH2OH）CH（OH）CH2OH、−
    CH（CH2OH）２、−CH2CH（OH）CH2CH、−CH2（CHOH）4C
    H2OH、または−CH2CH2OHで表される基の一つを表わし、 Ｘは、式−CH（OH）−、−CH（CH2OH）−、−Ｃ（OH）
    −（CH2OH）−、または−Ｃ（CH2OH）２で表される基の
    一つを表わし、 ＡとＢは、同一でも異なってもよい。
  2. 【請求項２】R2、R2′、R3、R3′が水素を表し、そして
    ＡおよびＢの二つの残基が同じである、請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′が水素を表
    し、そしてＡおよびＢの二つの残基が同じである、請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2、R2′、R3、R3′が水素を表し、Alkyl
    （OH）1-5が1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル基または
    2,3−ジヒドロキシ−プロピル基を表し、Ｘが−CH（O
    H）−基を表し、そしてＡおよびＢの二つの残基が同じ
    である、請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】下記の群から選ばれる請求の範囲第１項乃
    至第４項記載の化合物： 1,3−ビス−［３−（２−ヒドロキシ−プロピオニル）
    アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）ア
    ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
    ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    （1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
    ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−
    ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）ア
    ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
    ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 １−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミ
    ノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノ
    カルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
    ノ］−３−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（2,
    3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6
    −トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ
    −プロパン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    （2,3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−
    2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス
    −ヒドロキシメチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    （1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボ
    ニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2
    −ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）−アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒド
    ロキシ−イソプロピル）］アミノカルボニル−2,4,6−
    トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−
    プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）−アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（2,3−ジヒド
    ロキシ−プロピル）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
    ヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
    パン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロ
    キシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリ
    ヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
    パン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロ
    キシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨー
    ド−ベンゾイル］アミノ］−１−ヒドロキシ−プロパ
    ン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    （1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
    ル−2,4,6−トリヨードベンゾイル−アミノ］−２−ヒ
    ドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    （2,3−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−
    2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    （1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボ
    ニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２
    −ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
    ル）］アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
    イル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ−プロピ
    ル）］アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
    イル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセ
    チルアミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセ
    チルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）ア
    ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル］ア
    ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
    チル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3,4−トリ
    ヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,6−
    トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−
    プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3−ジヒド
    ロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
    リヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プ
    ロパン、 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（2,3−ジヒド
    ロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ
    ード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパ
    ン、 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
    チル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）
    アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−
    アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
    チル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブ
    チル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
    イル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
    ン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）ア
    ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
    ミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
    ン、 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3−ジヒド
    ロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
    リヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロ
    キシメチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（2,3−ジヒド
    ロキシ−プロピル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ
    ード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシ
    メチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（1,3,4−トリ
    ヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,6−
    トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒド
    ロキシメチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
    チル）アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパ
    ン、 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
    チル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）
    アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−
    アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、 1,3−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセ
    チル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブ
    チル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾ
    イル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキシメチル−プロ
    パン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキ
    シ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
    ヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
    パン、 1,3−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキ
    シ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
    ヨード−ベンゾイル−アミノ］−2,2−ビス−ヒドロキ
    シメチル−プロパン、 １−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（1,3,4−
    トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,
    6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−３−［３−
    （Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−
    （1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニ
    ル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−
    ヒドロキシ−プロパン、 １−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミ
    ノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノ
    カルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
    ノ］−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシ−プロピル）ア
    ミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−ア
    ミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 １−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミ
    ノ−５−（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノ
    カルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミ
    ノ］−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニ
    ル）アミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキ
    シ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
    ヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
    パン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセ
    チルアミノ−５−［1,3,4−トリヒドロキシ−２−ブチ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセ
    チルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒドロ
    キシ−イソプロピル）］アミノカルボニル−2,4,6−ト
    リヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プ
    ロパン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセ
    チルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキ
    シ−グルシトール）］アミノカルボニル−2,4,6−トリ
    ヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロ
    パン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２−ヒドロキシ
    −エチル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベ
    ンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒド
    ロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（1,3,4−トリヒ
    ドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−2,4,6−ト
    リヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プ
    ロパン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−
    Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５
    −（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−2,4,
    6−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキ
    シ−プロパン、 1,3−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−
    Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５
    −（1,3−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボ
    ニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２
    −ヒドロキシ−プロパン、
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ）で表される1,3−ビス−［３
    −（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５
    −（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカ
    ルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］
    −ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパンの
    製造法において； 下記の一般式（II）で表される1,3−ジアミノ−ヒドロ
    キシ−またはヒドロキシアルキル−プロパンを、直接ま
    たは多段方法にて、下記の一般式（III）で表される３
    −（モノ−またはポリ−アシルオキシ）アシルアミノ−
    ５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノ
    カルボニル−2,4,6−トリヨード安息香酸の反応性誘導
    体と反応させて、下記の一般式（IV）で表される生成物
    を、下記方法（ａ）または（ｂ）の何れか一つの方法で
    生成し、 一般式（II）： R3−HN−CH2−Ｘ−CH2−NH−R3′ （II） （上記式中、R3、R3′は、ＨまたはCH3を表し、Ｘは、
    式−CH（OH）−、−CH（CH2OH）−、−Ｃ（OH）（CH2O
    H）−、または−Ｃ（CH2OH）２−で表される基の一つを
    表し、そしてアミノ基の一つは、適当な保護基によって
    保護されてもよい。） 一般式（III）： （上記式中、 R1、R2は、ＨまたはCH3を表し、 R4は、炭素数３乃至13で、１乃至２個C2−C5低級アシル
    オキシ基を含有する直鎖状または分枝状モノ−またはポ
    リ−アシルオキシアルキルC1−C13残基を表わし、 Alkyl（OH）1-5は、式−CH2（CHOH）4CH2OH、−CH2CH
    （OH）CH2OH、−CH（CH2OH）CH（OH）CH2OH、−CH2CH2O
    H、または−CH（CH2OH）２で表される基の一つを表わす
    か、或いはヒドロキシ基は、好ましくはアセタール基ま
    たはケタール基によって保護されてもよく、 CO−Ｙは、混合無水物残基を表し、好ましくは、ハロゲ
    ノカルボニル基を表す。） 一般式（IV）： （式中、R1、R2、R3、R1′、R2′、R3′、R4、Alkyl（O
    H）1-5およびＸは、前記の意味を表し、R5は、Ｒまたは
    R4と同じであってもよい。） 方法（ａ）： 一般式（II）の化合物と、一般式（III）の化合物をモ
    ル比1:2で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下反応させ
    て、R5がR4に相当する式（IV）の化合物を直接得る。 方法（ｂ）： ２個のアミノ基の１つが適当な保護基で保護されている
    式（II）の化合物と、式（III）の化合物をモル比1:1
    で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下で反応させ、保護基
    を加水分解させた後、対応する下記の式（Ｖ）で表され
    る１−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシル
    アミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキ
    ル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイ
    ル−アミノ］−３−アミノ−ヒドロキシアルキル誘導体
    を得、 一般式（Ｖ）： （式中、Ｒ、R1、R2、R3、R3′、Alkyl（OH）1-5および
    Ｘは、前記の意味を表す。） そしてこの化合物（Ｖ）を、次いで、塩基性縮合剤の存
    在下、式（III）の誘導体と反応させて、R5がＲに相当
    する所望の化合物（IV）を得る、 前記合成方法（ａ）または（ｂ）にて得た化合物（IV）
    を、保護基を加水分解することによって、対応する式
    （Ｉ）の化合物に変換し、もし、２個のR1とR1′がＨを
    表す場合、所望によりアルカリ性媒体中でＮ−メチル化
    することを特徴とする製造法。
  7. 【請求項７】R1、R1′がCH3を表す一般式（Ｉ）の化合
    物の製造法において、R1、R1′が水素である一般式
    （Ｉ）の化合物を、アルキル性媒体中、ハロゲン化メチ
    ル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチル、または炭酸ジメ
    チルで処理することによってメチル化することを特徴と
    する製造法。
  8. 【請求項８】請求の範囲の第１項乃至第５項に記載され
    た1,3−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキ
    シ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキ
    シアルキル）アミノカルボニル−2,4,6−トリヨード−
    ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシ
    アルキル−プロパンを少なくとも１種、不透明剤として
    含有する非イオン性Ｘ線造影剤。
JP3517985A 1990-11-16 1991-11-15 １，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤 Expired - Fee Related JP2977613B2 (ja)

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