DE2523567C2 - 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate und deren Verwendung als Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

R⁵

in der die Substituenten sowie a, b und π folgende Bedeutung haben:

a O oder 1, b 1 oder 2, π 1,2.3,4 oder 5, R¹: Wasserstoff.

eine Gruppe der allgemeinen Formel

R⁶—NH-C —

Il ο

mit

R* Wasserstoff. C,-bis C₄-Alkyl,

Ci- bis ^-Hydroxyalkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R'

N —

mit

R' Cr bisCfc-Alkanoyl R⁸ Wasserstoff.

C₁- bis C₄ Alkyl. R': Wasserstoff.

eine Gruppe der allgemeinen Formel

R'_NH —C —

20

25

30

35

40

45 mit

R' Wasserstoff, C-bisCi-Alkyl. Ci- bis C₄-Hydroxyalkyl.

durch Cr bis Cb-Alkanoyloxy substituiertes

Ci-bis C₄-Alkyl oder eine G ruppe der allgemeinen Formel

R¹⁰
\

N —

mit

R¹⁰ Wusserstoff. Cr bisC_ft-Alkanoyl, R" Wasserstoff.

C,-bis C₄-Alkyl R¹: Wasserstoff.

C-bisQ-Alkyl. R<: Wasserstoff.

Cj- bisCb-Alkanoyl.

Cr bis Cs-Polyhydroxyalkanoyl. R': Wasserstoff.

C,-bis C₄-Alkyl.

Cr bisCb-Alkanoyl

und deren Salze mit Basen.

2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch I als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen.

Die Erfindung betrifft 2.4.6-Trijodbenzoesäure-Derivate und deren Verwendung als Röntgenkontrastmittel.

Aus der US-PS 27 08 678 ist eine Verbindung mit zwei trijodierten Ben?olkernen und einer Carboxylgruppe bekannt. Diese Verbindung hat die Formel:

NH₂

Alle Bemühungen der Anmelderin, diese Verbindung nach dem in dem Patent beschriebenen Verfahren herzustellen, sind, unabhängig von den Arbeitsbedingungen fehlgeschlagen.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekeiweichneten Gegenstand. Die neuen Verbindungen mit wenigstens zwei trijodierten Benzolkernen und einer Carboxylgruppe weisen nur eine geringe Toxi/.ität auf, liefern einen guten Kontrast und können zu einem verhältnismäßig geringen Preis mit üblichen Methoden industriell hergestellt werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch Reaktion eines Amins mit der f-'ormel

COOH

(Π) j R¹ fCHiV—Ν—C—(CH₁V-NH₁

J I Il

sationsprodulct, das die nachstehende Formel hat, mit Hydrazin reagieren läßt (Hydrazinolyse):

COOH O

I Il

R³ 0

mit einem Säurechlorid der Formel

R⁴

ίο

(ΙΠ)

hergestellt werden, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, a und η die angegebenen Bedeutungen haben.

Auf die Reaktion können gegebenenfalls eine N-Alkylierung, eine N-Hydroxyalkylierung, eine N-Acylierung oder eine N-Polyhydroxyarylierung, eine Desacylierung. ebenso wie Veresterungs- oder Verseifungsreaktionen nach klassischen Methoden folgen.

Amine der Formel Il (bei der a = 0, n= I₁ R^J= H und R¹ = H.

— C — NK- CH₃

Il
ο

und

—NH-C —CH₃

Il
ο

sind) werden in der US-PS 32 10 412 beschrieben.

Die Amine der Formel II, in der R³ Wasserstoff ist, können durch Kondensation eines Amins mit der Formel

(IV)

(CHJ₀-NH₂

mit einem Säurechlorid der Formel

Il
c

CI-C-(CHj)₁₁-N¹

(V)

hergestellt werden, wobei R¹, α und /i den obigen Angaben entsprechen, worauf man das erhaltene Konden-

L ^-(CH^-NH - C -(CH₂),-^

wobei a und π die obigen Werte haben und R'¹ dem Radikal R¹ entspricht oder, wenn R¹ eine Hydroxygruppe enthält, sein Acylierungsprodukt mit dem Säurechlorii! der Formel V darstellt.

Die Kondensationsreaktion des Amins der Formel II mit dem Säurechlorid V wird vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimetbylacetamid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C durchgeführt, wobei das Säurechlorid im Überschuß vorliegt Die Reaktionszeit kann zwischen 2 Stunden bis zu 4 Tagen variieren.

Die Hydrazinolyse des Stoffes mit der Formel VI wird in üblicher Weise durch Einwirkung von Hydrazin in wäßrigem Medium durchgeführt (siehe J. Am. Chem. Soc. 71 1856 (1949); K. R. Ing and R. F. Manske J. Chem. Soc. 2348 (1926); Chet λ Ber. 83 244 (1950). Man benutzt vorteilhafterweise einen großen Überschuß an Hydrazin (4 bis 8 Mol pro Mol der Verbindung mit der Formel Vl).

Die Amine der Formel II.bei der/;= l.a-Ound R^Jein niedriges Alkylradikal ist. können ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel

COOH

J I J

(VIi)

NH-C-CH₂-Cl

Il
ο

mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden, wobei eine Verbindung mit der Formel

(VITD

N-C-CH₂-Cl

I₁ Il

R³ O

erhalten wird, bei der R¹ ein niedriges Alkylradikal ist. worauf man die Verbindung mit Ammoniak reagieren läßt.

Die Kondensationsreaktion der Verbindungen Il und III wird vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmitlei, wie z.B. DMAC oder DMSO bei einer Temperatur von 20 bis 60° in Anwesenheil eines Säureak7.eptors im Überschuß, wie z. B. Triethylamin oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktionszeit kann zwischen 2 Stunden und etwa 4 Tagen variieren.

Um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, bei der R^! Cr bis Cj-Alkyl ist. läßt man eine Verbindung der

Formel I, bei acv R³ ein Wasserstoff ist, mit einem 4;

Alkylierungsmittel in üblicher Weise reagieren.

Um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, bei der R⁴ ein niedriger Alkanoylrest oder ein niedriger polyhydroxylierter Alkanoylrest iii, läßt man ein¹-Verbindung der Formel I, bei der R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind, mit einem Acy'ienjnginiitiei oder einem Polyhydroxyacylierungsmittel in üblicher Weise reagieren.

Umgekehrt erhält man eine Verbindung der Formel I, be: der R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind, durch Vciss„ucng von Verbindungen der Formel I, die am Stickstoff acyliert sind.

Verbindungen der Formel 1, bei denen 6=2 ist, können in der Weise hergestellt werden, daß als Amin der Formel IV eine Verbindung der Formel I benutzt wird, bei der R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen den Erfindungsgegenstand. 2)

Bei den Beispielen wurde der Reinheitsgrad wie folgt ermittelt: 3)

I. Durch Dünnschichtchromatograp'-ie (OC) auf einer fluoreszierenden Silikagelplatte (Qualität Merck F 254) mit folgenden Fließmktelti: 25 4)

1) Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20) Fließmitteil.

2) Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak

(55/35/40) Fließmittel 2. 5)

3) Äthylacetat/Isopropanol/Ammoniak (35/35/40) Fließmittel 3.

η Buttmol/Essigsäure/Wassiir
(50/11/25) Fließmitte!-1

Bemerkung:

Bestimmte Fließmittel der DC (insbesondere das Fließmittel 4) erlauben die Sichtbarmachung der Vcfscniedenen Isomeren der Säureh, die eine N-methyl-N-acylamino-benzoegruppe enthalten.
Ebenso ergibt eine reine mono-N-methy!ierte Verbindung der Formel I zwei Flecken, die schwach voneinander getrennt, jedoch im übrigen gut unterscheidbar sind und entsprechend den Säuren in unterschiedlichen Abmessungen auftreten; eine di-N-methylierte Verbindung ergibt drei Flecken.

Nachträgliche Bestimmung des Reinheitsgrades:

1) Bestimmung der Halogene.

2) Wiederholte Bestimmung der Carboxylgruppe mit Soda.

"S) Bestimmung des beweglichen Wasserstoffes und der Carboxylgruppe mit Natriummethylat in einem nicht wäßrigen fvtedium in Anwesenheit von Azoviolett.

4) Bestimmung der Carboxylgruppe in einer Dimethylformamidlösung mit Tetrabutylammoniumhydroxyd, das in Isopropanol gelöst ist.

Bestimmung der aliphatischen Aminogruppe mit Perchlorsäure in saurem Medium.

A. Herstellung von Aminen mit der Formel II

I. Herstellung der ZAo-Trijod-S-N-hydroxyäthyl-carbamoyl-S-arninoacetylaminobenzoesäure (Verbindung I) a. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-phthaliπlido-acetoxyäthyl-carbamoyl-5-phthaIimidoacetylaπlinobenzoesäure

N-CH₂-C-O-CH₂-CH₂-NH-C

NH-C-CH₂-N

Man löst 180 g (OJ Mol) 2.4.6-Trijod-3-N-hydroxyithylcarbamoyl-5-aminobenzoesäure in 300 ml Dimethylacetamid und fügt nach und nach bei gleichzeitigem Abkühlen in jinem Eisbad 170 g (0.76 Mol) Phthalylglycinsäurechlorid zu. Nach dem Rühren tvähre.id 1 Nacht bei Raumtemperatur verdünnt man mit 1000 ml Wasser. Es entsteht ein Niederschlag. Nach dem Abtrennen. Waschen mit Wasser, erneutem Abtrennen und Trocknen in der Wärme erhält man 275 g eines weißen Stoffes, was einer Ausbeute von 95% entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

DC; Fließr.iittel 1

Rf der trijodierten Ausgangssäure 0.4

Rf des Ausgangs-phthalylglycin 0,77

Rf des Kondensationsproduktes 0.68

b. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl-caΓbarnoy!·5-arninoacetamidobenzoesäuΓe

HOCH₂--CH₂-NH-C

Il ο

NH-C -CH-NH₂

Il
ο

Man suspendiert 197 g (0.20 Mol) des vorsiehenden Produktes in 600 ml Wasser und 60 g Hydrazinhydrat (1,2 Mol) und erwärmt wahrend 2 Stunden unter Rühren auf 80⁰C. wobei der Stoff sich auflöst und wahrend der Reaktion auskristallisiert.

Nach dem Abkühlen, Abtrennen. Waschen und Trocknen in der Warme erhält man 125 g des Produktes, was einer Ausbeute von 95% entspricht.

.ontrolle des Reinheitsgrades:

',. DC:Fließmittell

Rf des Ausgangsproduktes 0,68

Rf des erhaltenen Produktes 0,05

Man erhält einen gelblich-orangefarbenen flecken beim Entwk <eln mit Ninhydrin.

2. Reinheitsgrad des Produktes nach

der lodbestimmung 97,7%.

3. Reinheitsgrad des Produktes nach

der Bestimmung mit Soda iöö%.

II. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-y-aminobutyrylaminobenzoesäure

(Verbindung II)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie zur Herstellung der Verbindung I, wobei als jodiertes Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-N-methyl-carbamoyl-5-aminobenzoesäure und als Säurechlorid j'-Phthalimidobuttersäurechlorid benutzt wird.

III. Herstellung der 2.4.6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-aminoacetylaminobenzoesäure

(Verbindung III)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Hen teilung der Verbindung I, wobei als Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-N-methyl-carbamoyl-5-aminobenzoesäure verwendet wird.

Darüber hinaus wird eine Reinigung des Rohproduktes vorgenommen: Man nimmt es in Äthanol bei 95⁰C (etwa 3000 g/51) auf, unterwirft die Lösung einem Rücklauf und filtriert dann in der Wärme. Gesamtausbeute (Kondensation+ Reinigung) 62,5%.

IV. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-acetamido-

5-aminoacetamidomethylbenzoesäure

(Verbindung IV)

Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung der Verbindung I. wobei als jodiertes Ausgangsprodukt die 2,4,6-Trijod-3-acetamido-5-aminomethylbenzoesäure benutzt wird, die unter folgenden Bedingungen erhalten wird:

Man löst 111 g<0,177 MoI) 2.4.6-Trijod-3-acetamido-5-aminomethylbenzoesäure (CH-Patent 13 788/62) in 220 ml 10 η-Soda und erwärmt die Lösung 2 Stunden lang auf 70⁰C. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C stellt man einen pH-Wert von 7 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein. Man läßt I Nacht lang im Kälteschrank auskristallisieren. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser und nochmaligem Abtrennen, trocknet man in einem Wärmeofen und erhält 100 g des Produktes, was einer Ausbeute von 96% entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:
1.

Kondensation der 2.4,6-Trijod-3 acetaniido-5-aminomethylbenzoesäure und des Phtlialylglycinchlorids: Man löst 100 g (0,17 Mol) der trijodierten Säure in 200 ml DMAC. Anschließend werden 55 g Phthalylglycinsaurechlorid (0,25 Mol) zugegeben. Man läßt 1 Nacht bei Raumtemperatur reagieren. Nach 24 Stunden werden weitere 20 g Phthalylglycinsäurechlorid zugegeben und nach 24 Stunden weitere 45 g.

Es fällt ein Niederschlag aus. der gewaschen, ίο abgetrennt und getrocknet wird und den man dann, wie im Falle der Verbindung I, einer Hydrazinolyse unterwirft.

V. Herstellung der 2.4.6-Trijod-3-s-aminocaprolaminobenzoesäure (Verbindung V)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als jodiertes Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure und ε-phthalimidocapronsäurechlorid benutzt werden.

VI. Herstellung der 2,4,6-Trijcd-3-amino-acet-

amidobenzoesäure (Verbindung Vl)

Es wird das gleiche Verfahren wie zur Herstellung der Verbindung I benutzt, wobei als jodiertes Ausgangspro- 2*, dukt 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure diente.

VII. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-acetamido-5-aminoacctamidobenzoesäure(Verbinung VII)

Es wiifJe das gleiche Verfahren wie zur Herstellung der Verbindung I benutzt, wobei als jodiertes Ausgangsprodukt 2.4,6-Trijod-3-acetamido-5-aminobenzoesäure diente.

VIII. Herstellung der 2,4.6-Trijod-3-N-methyl-carbamoyl-5-N-methyl N-aminoacetylaminobenzoesäure (Verbindu"sV>l!)

a. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-N-methyl chloracetamidobenzoesäure

Man gibt nach und nach bei einer Temperatur zwischen 5 und 1O⁰C 380 ml (4 Mol) Dimethylsulfat zu einer Lösung von 1300 g (2 Mol) 2,4,6-Trijod-3-N-methy! carbamoyl-S-chloracetamidobenzoesäure (US-Patent 32 10412) in 31 einer 2 n-Sodalösung. Nach der vollständigen Zugabe läßt man die Lösung bei Raumtemperatur stehen und rührt dann 20 Stunden lang. Nach dem Filtern und dem Abtrennen eines unlöslichen Niederschlages stellt man einen pH-Wert von 1 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgetrennt, dann mehrere Male mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet wird.

Die Reinigung erfolgt durch Wiederauflösen des Rohproduktes in 900 ml 2 n-Sodalösung und anschließendem Aussalzen mit 1000 g Natriumchlorid. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgetrennt und dann erneut in 2500 ml Wasser aufgelöst. Nach dem Filtern wird ein pH-Wert von 1 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt Nach dem Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen bei 60° C erhält man 672 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 51% entspricht.

DC; Fließmittel 2	030	Kontrolle des Reinheitsgrades:	0,1
Ri des Ausgangsproduktes	0,25	65 1. DC; Fließmittel 2	0,2 und 0,25
Rf des erhaltenen Produktes		Rf des Ausgangsproduktes	(2 Isomeren)
Reinheitsgrad des Produktes nach	99,5%.	Rf des methyiierten Produktes
der Jodbestimmung

20

25

2. Reinheitsgrad: )odbestimmung 97%

Reinheitsgrad: Chlorbestimmung 104%

b. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamovl-5-N-riKthyl N-aminoacetyl-aminobenzoesäure

Man löst 314 g (0.49 Mol) der vorstehend erwähnten Säure in 3500 ml konzentriertem Ammoniak und erwärmt 20 Stunden bei einer Temperatur von 60° C.

Wach dem Verdampfen bis zur Trockne im Vakuum nimmt man den Stoff mit 300 ml Wasser auf und säuert die Lösung durch Zugabe von Schwefeligsäureanhydrid an. Nach einer Kristallisationszeit von 48 Stunden im Kälteschrank, trennt man den Niederschlag ab, wäscht mehrere Male mit Wasser und trocknet im Wärmeofen bei einer Temperatur von 80^rC. Man erhält 160 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 51% entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC: Fließmittel 3

Kf des erhaltenen Produktes U,/!>

2. Reinheitsgrad:

Bestimmung mit Soda 102%

Reinheitsgrad:

Bestimmung mit Natriummethylat 98%

IX. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-(2.4,6-trijod-3-N-methyl N-acetylamino-5-amino acetylaminr>hpnzoyl)-5-glycylamino·

benzoesäure (Verbindung IX)

Es wurde das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung der Verbindung I. wobei als jodiertes Ausgangsprodukt 2,4.6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl-(2.4,6-trijod-3-N-methyl N-acetylamino-5-amino-benzoyl)-5-glycylaminobenzoesäure (entsprechend der weiter unten beschriebenen Verbindung 15) verwendet wurde, wobei als einziger Unterschied eine längere Reaktionszeit von 4 Tagen bei Raumtemperatur benutzt wurde.

X. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl N-amino acetylaminobenzoesäure (Verbindung X)

a. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-chloracetamidobenzoesäure

Die Herstellung erfolgte gemäß dem US-Patent 32 10412.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC: Fließmittel 2

Rf des Ausgangsproduktes 0,3

Rf des erhaltenen Produktes 0.25

2. Reinheitsgrad nach der Bestimmung

mit Soda: 99,8%

b. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl N-Chloracetylaminobenzoesäure

Man löst 591,5 g des vorstehend erwähnten Stoffes (1 Mol) in 23 Mol 5 η-Soda und 100 ml Aceton.

Es werden nach und nach 13 Mol Methyljodid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10⁰C mittels eines Eisbades zugefügt Nach löstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in 2 I auf '/ίο verdünnte Chlorwasserstoffsäure, wobei man in einem Eisbad abkühlt Es fällt ein Niederschlag eines Stoffes aus, den man abtrennt, mehrre Male mit Wasser wäscht und im Wärmeofen bei 50⁰C trocknet Man erhält 591 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 85% entspricht

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC; Fließmittel 2

Rf des Ausgangsstoffes 0,25

Rf des methylierten Produktes

(Trennung der beiden Isomeren) 0,35 und 0,45.

2. Reinheitsgrad nach der

Bestimmung des Chlor 92%

Reinheitsgrad nach der

Bestimmung des Jod 100%

Reinheitsgrad nach der

Bestimmung mit Natriummethylat 92%

c. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl N-Aminoacetylaminobenzoesäure

Man löst 590 g (0,90 Mol) der vorstehend erwähnten Säure in 9 I konzentriertem Ammoniak. Der Stoff löst sich fast vollständig auf. Durch Filtration werden 3 g eines unlöslichen Niederschlages abgetrennt, bei dem es sich um den iviethyiester der Äusgangssäure handelt.

Die so erhaltene Lösung, die blaß gelb ist, wird 20 Stunden lang auf 6O⁰C erwärmt und dann im Vakuum auf 2 I konzentriert. Es kristallisiert das Ammoniumsalz aus. Nach dem Abtrennen löst man den Stoff wieder in 500 ml Wasser und der Mindestmenge an Soda und fällt ihn bei einem pH-Wert von 4, der durch Zugabe von Essigsäure eingestellt wird, erneut aus. Nach dem Abtrennen. Waschen mit Wasser, erneutem Abtrennen und Trocknen erhält man 316 g des weißen Stoffes, was einer Ausbeute von 52% entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC; Fließmittel 1

Rf des Ausgangsstoffes 0,9

Rf des erhaltenen Stoffes 0,25

Sichtbarmachung in Gelb durch
Ninhydrin.

2. Reinheitsgrad nach der

Bestimmung mit Soda: 98,5%

Reinheitsgrad nach der

Bestimmung mit Natriummethylat: 100%.

Xl. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-y-aminobutyryl aminobenzoesäure (Verbindung Xl)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung II. wobei als jodiertes Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure verwendet wurde.

Es ist in diesem Fall notwendig, das Rohprodukt durch Auflösen von 350 g in 4 I Wasser und 280 ml Kokonzentrierter Schwefelsäure zu reinigen. Man filtriert die unlöslichen Verunreinigungen ab, neutralisiert und fällt das Amin erneut mit Essigsäure bei einem pH-Wert von 4 aus. Man erhält 309 g des gereinigten Stoffes.

XII. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-/J-aminopropionylaminobenzoesäure (Verbindung XIl)

Es wird das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung der Verbindung I benutzt wobei als Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure und das Chlorid der /3-Phthalimidopropionsäure verwendet wird.

XIII. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-me-

thyl N-acetylamino 5-amino-acetamidobenzoesäure

(Verbindung XIII)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als jodiertes

Ausgangsprodukt 2,4,6Trijod-3-N-methyl N-acetylamino 5-aminobenzoesäure entsprechend dem US-Patent 78 473 verwendet wird mit folgenden Besonderheiten:

1. Ts wird eine Wäsche des Kondensationsproduktes mil dem Phthilylglycin vorgenommen. Man wäscht 1 554 g in 2 I Äthylalkohol bei 95" und erhält 1200 g des gereinigten Produktes.

2. Man reinigt das Rohprodukt der Hydrazinolyse durch Auflösen von 267 g in 550 ml auf Vio verdünnter Schwefelsäure bei 80° C.

Man filtriert in der Wärme und trennt 25 g Phthalhydrazid mit folgender Formel ab:

NH

NH

Man behandelt das schwefelsaure Filtrat mit Aktivkohle und neutralisiert es auf einen pH-Wert von 4 bis 5 mit Ammoniak. Nach der Kristallisation. Waschen mit Wasser. Abtrennen und Trocknen im Wärmeofen zunächst bei 70 und dann bei 105°C erhält man 211 g des weißen Stoffes.
3. Man erhält 390 g des weißen Produktes der gleichen Qualität wie die vorstehend erwähnten 211 g, wenn man die aus der Hydrazinolyse stammende Flüssigkeit mit Schwefelsäure in der Wärme behandelt.

XIV. Herstellung von 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxy-

äthyl carbamoyl-5-amino-butyrylaminobenzoesäure

(Verbindung XIV)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung II. wobei als Ausgangsprodukt 2,4.6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl-5-aminobenzoesäure verwendet wird.

XV. Herstellung der 2,4.6-Trijod-3-N-methyl carb-

amoyl (2,4,6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-amino-

acetamidobenzoyl)-5-glycyl-N-methylamino-

benzoesäure (Verbindung XV)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als jodiertes Ausgangsprodukt die weiter unten beschriebene Verbindung 14a verwendet wird.

XVI. Herstellung der 2,4,6-Trijod (2.4.b-trijod-

3-N-methyl carbamoyl-5-aminoacetamidobenzoyl)-

5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung XVI)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I. wobei als jodiertes Ausgangsprodukt die Verbindung 34 verwendet wird, die weiter unten beschrieben wird.

Avii: nersieiiung uer i,*,o-1 rijuu-j-iN-iiyuruxy-

äthyl carbamoyl (2,4.6-trijod-3-N-methy! carb-

amoyl-5 aminoacetamidobenzoyl)-5glycvl amino-

benzoesäure (Verbindung XVH)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I. wobei als Ausgangsprodukt die weiter unten beschriebene Verbindung 3a verwendet wird.

XVIII. Herstellung der 2.4.6-Trijod-3-N-me-

thyl carbamoyl-5-amino propionylaminobenzoesäure

(Verbindung XVIIl)

Es wird das gleiche Verfahren benutzt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei als Ausgangsprodukt die 2.4,6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-aminobenzoesäure verwendet wird.

In der Tabelle I sind die Merkmale der Herstellung von Aminen mit der Formel Il durch Kondensation und Hydrazinolyse und der so erhaltenenen Amine zusammengestellt. Die Tabelle M enthält die Merkmale der Herstellung von Aminen mit der Formel Il aus chlorierten Derivaten mit der Formel VI¹ und die Merkmale der so erhaltenen Amine.

Tabelle I

Amin	Trijodiertes	Kondensationsprodukt	Ausbeute	Durch Hydrazinolyse erhaltene Amine	Rf in Fließ	Ausbeute
	Ausgangsprodukt				mittel 2
	Rf in Fließ	Rf in Fließ	95%	Rf in Fließ	0,5	95%
	mittel 1	mittel 1	100%	mittel 1	0,15	95%
I	0,4	0,68		0,05	Fließmittel 4
II	0,7	0,5	100%	0,05	0,45	62%
III	0,65	0,4	89%	0,05	0,5
			100%	0.1		3?%
rv	0,1	0,45	nicht isoliert	C-05	0,1	71%
V	0,9	0,75		0,15	Fließmittel 3	gesamt
Vl	0,7	0,55 (2)	85%	0,5	0,44	73%
			83%		0,55/0,60	83%
VTI	0,5	0,4	100%	0,05	0,05	81%
IX	0,4	0,3	0,05
XI	0.9	0.80	0,2

	13	25 23 567	Ausbvjii.	14	Rf in FlieD-	Amine	Ausbeute
					mittel 2
Fortsetzung	Trijodierles		ΙΟΚΊ	Durch Hydrazinolyse erhaltene	0,2 in 4	75%
Amin	Allsgangsprodukt	Kondensationsprodukt			0,1
	Rf in Fließ		90%	RT in Fließ	0,45	66%
	mittel I	Rf in FUeH-		mittel I	0,53
	0,9	millcl ι	nicht isoliert	0,2	0,1	58%
XIl		0,85				gesamt
	0,65		"2%	0,05	0,25	50%
XIIi		0,4	92%		0,1 in 3	41%
	0.4		97%	0,0	0,5	50% (1)
XIV		0,6	85%		0,02	53%
	0,4			0,0
XV	0,4	0,35		0,05
XVI	0,15	0,3		0,0
XVII	0,7	0,3		0,05
XVIII		0,45

1. Nach d:in Waschen mit warmem DMF.

2. In Bo- lol/Methyläthylketon/AmeisensLure (80/20/10) als Fließmittel.

Tabelle II	Trijodierter Ausgangsstoff Rf in Fließ mittel 2	Chloriertes Kondensationsprodukt Rf in Fließ- Rf in Fließ- Ausbeute mittel 2 mittel 1	0,5 51% 0,9 97%	Amin Rf in Fließ mittel 1	Rf in Fließ mittel 2	Ausbeute
Amin	0,1 0,25	0,2 und 0,25 0,3 und 0,45		0,3 in 4 0.25	0,75 0,15 und 0,25	51% 54%
VIII X

In der folgenden Tabelle III sind die Formeln der hergestellten Amine mit der allgemeinen Formel II zusammengestellt

Tabelle III

HOCH₂-CH₂-NH-C

!I ο

COOH
J

NH-C-CH₂-NH₂ O

NH-C-(CH₃)J-NH.

NH-C —CH,-NH₂

15 16

Fortsetzung

H₃C-C-HN CH₂-NH-C-CH₂-NH₂

!! J Il

ο ο

COOH

NH-C-(CH₂)S-NH₂

VI COOH J I J	/II	H3C-	IX	Il NH-	C-CH2-NH2 Il O	-CH2-NH3
Y		J \	COOH ΥΎ
H3C-	-C—Hn' H	T NH-C I Il	-CH2-NH2
	Ii O	1 Il O
J -NH-C7 H	COOH YX ° A/\ Il T N-C- I I
Il 0	J I CH,
	COOH

HjC — N —C-CH₃

H₃C-NH-C

X COOH

J I J

NH- C —CH₂- NH-C

Il Il

ο ο

NH- C — CH₂- NH₂

Il ο

N-C-CH₂-NH,

17

Fortsetzung

XI COOH

J I J

NH-C-(CH₂)J-NHj

ΧΠ COOH

J I J

NH-C-(CHj)₂-NH₂

COOH

J I J

H₁C-C-N I "NH-C-CH₂-NH₂

Il I ί 11

O CH₃ O

COOH

HOCH₂-CHj-NH-C O

NH-C-(CHj)₃-NHj

NH-C-CH₂-NH₂

N-C-CH₂-NH-C CH₃

XVi COOH

NH-C-CHj-NH₂

- C — CH₂- NH- C

Fortsetzung

χνπ

COOH

HOCH₂-CHj-NH-C I NH-C-CH₃-NH-C

Il J Il Il

ooo NH-C-CH₂-NH₂
O

xvm

HjC—NH-C NH-C-(CH₂J₂-NH₂

Il J Il

ο ο

B. Herstellung von Derivaten mic der Formel III XIX. Herstellung von 2.4.6-Trijod-3-N-methylcarb-

amoyl-S-N-acetyl.N-meihyl-ammobenzoylchlorid

(Verbindung XIX)

Man suspendiert 50 g 2,4.6-Trijod-3-methylcarbamoyl-5-N-acetyl.N-methylaminob.nzoesäure (gemäß der FR-PS 20 85 636) in 9€ ml Thionylchlorid und erwärmt unter ständigem Rühren 5 stunden lang bei einer Temperatur von 65°C. Man erhält einen Brei, den man abkühlen läßt. Nach dem Abtrennen und anschließendem Waschen des Säurechlorids mit Diisopropyläther wird der Stoff im Vakuum getrocknet. Man erhält 37 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 73% entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

DC nach der Reaktion mit dem Propylamin. im Überschuß in Dimethylacetamid: Fließmittel 1. Rf des Ausgangsproduktes Oj

Rf des mit dem Propylamin kondensierten Stoffes 0.85

XX. Herstellung von 2.4,6-Trijod-3-methylcarb-

amoyl-5-aminobenzoylchlorid

(Verbindung XX)

Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung der Verbindung XIX, wobei als Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-aminobenzeesäure verwendet wird Ausbeute 85%.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC bei Anwendung des gleichen Verfahrens wie bei dem vorstehend beschriebenen Stoff, jedoch nach Kondensation mit Äthänolärnin:

Rf der Ausgangssäure 0,8 Rf des Kondensationsproduktes 0,4

2. DC in dem Fließmittel Aceton/Chloroform/Essigsäure (50/40/10).

Rf der Säure 0.55 Rf des Säurechlorids 0,95

XXI. Herstellung lies Chlorids der 2.4.6-Trijod-5-N-methyI N-acetylaminober.zoesäure

^!" (Verbindung XXI)

Es wird das gleiche Verfahren verwendet wie bei der Herstellung der Verbindung XIX, wobei als Ausgangsprodukt 2,4,6-Trijod-3-N-methyI N-Acetylaminobenji zoesäure verwendet wird: Ausbeute 85%.

XXII. Herstellung des Chlorids der 2.4,6-Trijod-S-N-methylcarbamoyl-S-N-diacetylaminobenzoesäure

(Verbindung XXII)

a) Diacetylierungder 2.4.6-Trijod-J N-methyl-

carbamoyl-5-aminobenzoesäure (entsprechend der US-PS 31 45 197)

Man erwärmt eine Nacht lang 800 g der trijodierten ij Säure (1,4 Mol) in 1,6 I Essigsäureanhydrid auf 12O⁰C. Nach dem Abkühlen wird ein unlöslicher Niederschlag von 123 g, bei dem es sich um das Ausgangsprodukt handelt, abfiltriert. Man gießt die Reaktionsflüssigkeit langsam auf 3 I Wasser und 1 kg Eis. Es entstehen zwei ίο Phasen, die man dekantiert. Die untere Phase wird in 2,4 1 Wasser aufgenommen, wobei man eine gummiartige Masse erhält, die man in 800 ml Essigsäure wieder auflöst. Man fällt die Lösung durch Zugabe von 5.4 I Wasser und 1 kg Eis aus. Nach dem Abtrennen und einer Wäsche mit Wasser erhält man 500 g des feuchten Produktes, das, so wie es ist. benutzt werden kann.

b) Herstellung des Säurechlorids

Man gibt nach und nach die 500 g des Rohproduktes zu 830 ml Thionylchlorid. Es tritt eine Temperaturerniedrigung ein. Nach 30 Minuten gibt man 300 ml Thionylchlorid und nach 30 Minuten weitere 400 ml zu. Die Reaktion wird vervollständigt nach 2-stiindiger Erwärmung auf 70°C. Man verdampft das Thionylchlorid im Vakuum, nimmt den Stoff mit Benzol auf und dampft dann im Vakuum bis zur Trockne ein. Man wiederholt das Aufnehmen mit Benzol und das Eindampfen zweimal.

Es entstehen j-^j g des beigen Produktes, was einer Gesamtausbeute von 38%, bezogen auf die 2,4,6-Trijod-S-N-methylcarbamoyl-S-aminobenzoesäure, die tatsächlich verwendet wurde, entspricht

Kontrolle des Reinheitsgrades:

Es wirr¹ das gleiche Verfahren angewandt w:e b<i rietr. Stoff XIX nach der Kondensation mit Propyiamin.

1. DC; Fließmittel Aceton/Chloroform/Essigsäure

(5/4/I)Kf: 033
'L Reinheitsgrad nach der

Jodbestimmung 97%

Reinheitsgrad nach der

Bestimmung mit Methylat 101%.

XXIII. Herstellung des Chlorids der 2,4,6-Trijod-

S-N-acetoxyäthylcarbamoyl-S-N-diacethylamino-

benzoesäure (Verbindung XXIII)

a) Triacetylierung der 2,4,6-Tr<jod-3-N-hydroxyäthyicarbamoyi-5-aminobenzoesäure

Man löst 60,2 g (0,1 Moi) der 2,4.6-Trijod-3-N-hydro- »yäthylcarbamoyl-5-aminobenzoesäure in 150 ml Essig-Säureanhydrid auf. Man erwärmt während 48 Stunden tuf 160⁰C

Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung in 250 ml Wasser. Es bildet sich eine gummiartige Masse, die man mit 3 χ 150 ml Chloroform aufnimmt. Man wäscht iweimal das Chloroform mit 100 ml Wasser aus und trocknet dann über Calziumchlorid. Nach dem Filtrieren dampft man im Vakuum ein und erhält 60 g eines öligen Stoffes, was einer Ausbeute von 82% entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC Fließmittel 1

Rf des triacetylierten Stoffes
Bestimmung: Stoff nicht isoliert.

0.75

b) Herstellung des Säurechlorids

Man löst 60 g (0,082 Mol) der 2.4.6-Trijod-3-N-acetoxyäthyl carbamoyI-5-diacetylaminobenzoesäure in 150 mi Thionylchlorid.

Die Lösung wird 4 Stunden lang bei 8O⁰C erwärmt. Nach Jem Eindampfen im Va'.uum nimmt man den Niederschlag mit 100 ml Chloroform auf. Man entfernt einen leichten, unlöslichen Niederschlag und fällt dann das Säurechlorid durch langsame Zugabe von Äthyläther aus. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 45 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 73%. ausgeh snd von dem trijcetylierten Stoff, entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades-

1. DC FlieQtmtteli
RfdesSäurechlonds

2. Bestimmung:
Produkt nicht isoliert.

0,9

XXIV. Herstellung des Chlorids der 2,4,6-Tnjod-3-N-acetoxyäthyl carbamoyI-5-N-methyl N-acetyl-η aminobenzoesäure (Verbindung XXIV)

a) Acetylierung dsr 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxy-

äthyl carbamoyl-5-N-methyl N-acetyiamino-

benzoesäure

π Man gibt 157 g (2 Mol) Acetylchlorid in eine Suspension von 658 g (1 Mol) der 2,4,6-Trijod-3-N-hy-

droxyäthyl carbamoyl-5-N-methyl N-acetamidobenzoesäure in 2 1 Dioxan (gemäß der FR-PS 20 74 734).

Man erwärmt 20 Stunden lang bei 80° C. Der Stoff löst jo sich auf. Nach dem Verdampfen des Dioxan im Vakuum erhält man 700 g der Säure, was einer Ausbeute von 100% entspricht

Kontrolle des Reinheitsgrades:

2, 1. DC; Fließmittel 1

RF des Ausgangsproduktes 0,25

Rf des erhaltenen Produktes 0,45

2. Reinheitsgrad nach der Bestimmung:
Produkt nicht isoliert

⁵¹' b) Herstellung des Säurechlorids

Man löst 790 g (1 Mol) der vorstehend erhaltenen Säure in 1200 ml Thionylchlorid und erwärmt 2 Stunden lang auf 50° C.

j ■ Man erhält eine rote Lösung. Nach einer Abkühlung während 48 Stunden im Kühlschrank trocknet man das kristallierte Produkt an der Luft. Nach dem Waschen mit Isopropyläther und erneutem Trocknen erhält man 485 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 67%

■ti. entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC; Fließmittel 1

Rf des Ausgangsstoffes 0,45

4, Rf des erhaltenen Stoffes 0,8

2. Reinheitsgrad nach der
lodbestimmung: 100%.

In Tabelle IV sind die Formeln der so hergestellten

*)» Säurechloride, ebenso wie die Formeln der schon bekannten Stoffe zusammengestellt, die zur Herstellung von Verbindui.gen mit der allgemeinen Formel I benutzt wurden:

Tabelle IV

XIX

23

Fortsetzung

XX

XXI

Il

C-Cl

Π η

Ν —C-CH, CH₃

XXII

XXIII

H₃C-C-O-CH₂-CH₂-NH-C

C-CH₃

xxrv

H₃C-C-O-CH₃-CH₃-NH-C

I! Il

ο ο

Ν —C-CH,

CH₃

Fortsetzung

xxv

JlXVI

NH

C. Herstellung von Verbindungen mit der Formel I

I. Herstellung Her ..'.■t.ö-TrijodO-N-hydroxy-

äthylc;irbamoyl(2.4.6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-N methyl N-acetylaminobenzoylJS-glycylamino-

benzoesäure (Verbindung 1)

a) Kondensation

Man suspendiert 165 g (0,25 Mol) 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoesäure

!Verbindung I) in einem Gemisch von Dimethylacet-Ünid (250 ml) und Triethylamin (58.50 g). Zu dieser

fcuspension gibt man 163 g (0.25 Mol) des Chlorids der 2,4.6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-methyl N-acetyliminobenzoesäure (Verbindung XIX). Man rührt 6

fctunden lang kräftig bei einer Temperatur von 50°C.

t>urch DC wird festgestellt, daß weniger als 3% des Ausgangsproduktes zurückbleiben.

Die Lösung wird in 1240 ml Wasser geschüttet. Es bildet sich ein leichter Niederschlag, den man abtrennt. Ikrtan gibt dem Filtrat Chlorwasserstoffsäure zu bis der tH-Wert leicht sauer ist. Danach wird abgetrennt, mit /asser gewaschen und im Wärmeofen bei 80^cC getrocknet.

Man erhält 186 g des Rohproduktes, was einer Ausbeute von 61 % entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

DC: Fließmittel 1	0,05
Rf des Ausgangsamins	0.80
Rf des Säurechlorids	0,15
Rf des kondensierten Produktes
Reinheitsgrad des Stoffes nach	95%.
der Sodabestimmung:
Reinheitsgrad des Stoffes nach	98,5%
der Methylatbestimmung:
Reinheitsgrad des Stoffes nach	97%.
der Jodbestimmung:

b) Reinigung

Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation in der Wärme im Äthanol bei 95° C.

186 g werden in 400 ml Äthanol bei 95°C suspendiert.

Im Rückfluß tritt eine vollständige Auflösung auf, dann kristallisiert der Stoff nach 6 Stunden aus. Man erwärmt insgesamt 36 Stunden und läßt dann abkühlen.

Nach dem Abtrennen wird das feuchte Produkt in 400 ml Wasser und Soda gelöst. Man stellt einen pH-Wert von 4 bis 5 durch Zugabe von Essigsäure ein und reinigt zweimal mit Aktivkohle. Nach dem Filtrieren wird durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein leicht saurer pH-Wert eingestellt. Nach erneutem Filtrieren. Waschen mit Wasser, Abtrennen und Trocknen erhält man 115 g des reinen Produktes, was einer Ausbeute von 62% entspricht.

Kontrolle des Reinheitsgrades:

1. DC gleiche Werte wie bei der Kondensation.
2. Reinheitsgrad des Produktes nach

der Sodabestimmung: 101%.

Reinheitsgrad des Produktes nach

der Methylatbestimmung: 98.5%.

Reinheitsgrad des Produktes nach

der Jodbestimmung: 100.5%.

2. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carb-

amoyl (2,4.6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-

5-N-methyl acetamidobenzoyl)-5-j'-aminobutyryl-

aminobenzoesäure (Verbindung 2)

Es wird das gleiche Verfahren angewandt wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei man von dem Amin Il und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

3. Herstellung von 2.4.6-Trijod-3-N-hydroxy-

äthyl carbamoyl-{2,4,6-trijod-3-N-methy'l carb-

amoyl-S-acetamidobenzoylJS-glycylamino-

benzoesäure (Verbindung 3)

Die Herstellung erfolgt nach zwei Methoden:

a) ausgehend von der 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamoyl-(2,4,6-trijod-3-N-methyl-carbamoyl-5-aminobenzoyl)-5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 3a). Man stellt die Verbindung 3a her. indem man wie bei der Verbindung 1 verfährt jedoch von dem Amin ! und dem Säurechiorid XX ausgeht Die Acetylierung der Verbindung 3a ergibt die Verbindung 3.

b) ausgehend von der 2,4.6-Trijocl-3-N-hydroxyäthylcarbamoyl (2.4.btrijod-3-N-methyl carbamoyl-5-diacetylaminobenzoylJS-glycylaminobenzOiSäure (Verbindung 3b). Man stellt die Verbindung 3b her. indem man wie bei der Herstellung der Verbindung 1 verfährt und von dem Amin I und dem Säurechlorid XXII ausgeht. Die Verseifung der Verbindung 3b führt zu der Verbindung 3.

4. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl (2,4,6-trijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl· S-N-acetylaminobenzylJS-y-aminobutyrylamino-

benzoesäure (Verbindung 4)

a) 2.4,6-Tr od-3-N-methylcarbamoyl (2,4,6-trijod-3-N-acetoxyäthylcarbamoyl-5-diacetylamino- benzoyl)5-y-aminobutyrylaminobenzoesäure

(Verbindung 4a)

Man verfährt wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin Il und dem Säurechlorid XXIII ausgeht.

b) Durch Verseifung der Verbindung 4a erhält man die Verbindung 4.

5. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-acet-

amido (2,4,6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl)5-glycyl methylamino-

benzoesäure (Verbindung 5)

Man verfährt wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin IV und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

6. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl (2.4.6-trijod-3-acetamido-5-N-methyl acetamidobenzoylJS-glycylamino-

benzoesäure (Verbindung 6)

a) 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl

(2,4,6-trijod-3-amino-5-N-methyl acetamidobenzoyl)-5-glycylaminobenzoesäure (Verbindung 6a)

Man verfährt wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin I und dem Säurechlorid XXV ausgeht.

b) Durch Acetylierung der Verbindung 6a erhält man 5» die Verbindung 6.

8. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl (2,4,6- trijod-3- N -hydroxy äthylcarbamoyl-

"i-N-rr."fhyl a ?tamidobenzoyl)5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 8)

a) 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl (2,4,6-tri-

jod-3-N-acetoxyälhy! carbamoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl)5glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 8a)

ίο Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei man von dem Amin III und dem Säurechlorid XXIV ausgeht.

b) Durch Verseifung der Verbindung 8a erhält man die Verbindung 8.

9. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl (2,4.6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl)5-glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 9)

:n Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1. wobei man von dem Amin III und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

10. Herstellung der 2.4,6-Trijod (2,4,6-trijod-3-N-methyl-carbamoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl)-5-e-amino caproyl aminobenzoesäure (Verbindung 10)

Man verführt in gleicher Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin V und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

11. Herstellung der 2,4.6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl (2,4,6- trijod-3-N-methylacetamidobenzoyl)-5-}'-aminobutyryl aminobenzoesäure (Verbindung 11)

Man verfährt in gleicher Weise wie bei der Verbindung 1, wobei man von dem Amin II und dem Säurechlorid XXI ausgeht.

12. Herstellung der 2,4,6-Trijod (2.4.6-trijod-3-acetamidobenzoyl)3-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 12)

a) 2.4.6-Trijod (2,4,6-trijod-3-aminobenzoyl)-3-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung '2a)

Man verfährt in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1. wobei man von dem Amin VI und dem Säurechlorid XXVI ausgeht.

b) Durch Acetylierung der Verbindung 12a erhält man die Verbindung 12.

■>■>

7. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyi (2,4,6-trijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl-5-N-methyi acetamidobenzoyl)5-}>-aminobutyrylaminobenzoesäure (Verbindung 7)

a) 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl (2,4,6-trijod-3-N-acetoxyäthyl carbamoyl-S-N-tneihyiace-iamidobenzoyl)5-}>-aminobutyryl-aminobenzoesäure

(Verbindung 7a)

Man verfährt in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung I, wobei man von dem Amin II und dem Säurechlorid XXIV ausgeht

b) Durch Verseifung der Verbindung 7a erhält man die Verbindung 7.

13. Herstellung der 2.4,6-Trijod (2,4,6-trijod-

3-N-methyl acetamidobenzoyl)3-glycyl N-methyl aminobenzoesäure (Verbindung 13)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin X und dem Säurechlorid XXI ausgeht.

!4. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl (2,4.6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-acetamidobenzoyl)5-glycy! N-methylaminobenzoesäure (Verbindung 14)

a) 2,4.6-Tnjuü 3-N-methyI carbcmoyi UA amoyl (2.4,6- trijod-3-N-mcthyl carbamoyJ-5-aniinobenzoyl)5-giycyl N-methylaminobenzoesäure (Verbindung 14a)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbändung 1, wobei man von dem Amin VIII und dem Säurechlorid XX ausgeht

3) Durch Acetylierung der Verbindung 1 4a erhält man die Verbindung 14.

15. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3N-methyl carbamoyl (2.4.6-trijod-3-N-methyl acelanido-5-aniinobenzoyl)5-glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 15)

Man arbeitet ir der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin Il und dem Säurechlorid XXV ausgeht.

16. Herstellung der 2,4.6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl [2,4.6-trijod-3-N-methyl acetamido (2,4,6-trijod-3-N-inethyl carbamoyl-5-acetamiclobenzoyl)-5-glycyl aminobenzoyl]5-glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 16)

a) 2.4.6-Triiod-3-N-methyl earbamoyl [2.4.6-trijod-3· N-methyl acetamido (2,4,6-trijod-3-N-methy!, arbamoyl-5-aminobenzoyl)5-g!ycyl aminobenzoyl]5-glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 16a)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin IX und dem Säurechlorid XX ausgeht.

b) Durch Acetylierung der Verbindung 16a erhält man die Verbindung 16.

17. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyl earbamoyl [2,4.6-trijod-3-N-methylacetamido (2,4,6-

trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl)5-glycyl aminobenzoyl]5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 17)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin IX und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

18. Herstellung der 2.4,6-Trijod-3-N-methylcarbamoyl (2.4.6-trijod-3-N-methyl acetamidobenzoyl-5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 18)

21. Herstellung der 2,4,6-Trijod (2,4,6-tnjod-3-N-methyl carbamoyl-5-acetamidobenzoyl)-

3-glycyl N-methyl aminobenzoesäure (Verbindung 21;.

a) 2.4.6-Trijod (2A6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-aminobenzoyl)3-glycyl N-rr,cthyl aminobenzoesäure (Verbindung 21a)

Man arbeitet in der gleichen Wdsc wir bei c>r Herstellung der Verbindung t, wob?! !nun von ur.r. Amin X und dem Säurei-hlorid XX ausgeht.

b) Durch Acetylierung der Verbindung 21a erhält man die Verbindung 21.

22. Herstellung der 2,4,t>-Trijod (2.4,6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-N-methyl acetamidohen-

zoyl) 3-)'-aminobutyryl aminobenzoesäure (Verbindung 22)

ividll ϋΐυίΐαι im vji^t

Herstellung der Verbindung I, wobei man von dem Amin Xi und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

23. Herstellung der 2,4,6-Trijod (2,4,6-trijod-

3-N-methyl carbamoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl)3-/J-amino propiony! aminober.zocsäure

(Verbindung 23)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung I. wobei man von dem Amin XII und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

24. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl earbamoyl (2.4,6-trijod-3-N-methyl carb-

amoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl)5-)'-amino buty-

ryl aminobenzoesäure (Verbindung 24)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1. wobei man von dem Amin XIV und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

25. Herstellung der 2,4.6-Trijod-3-acetamido (2.4,6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-N-methyl acetamidoben7.oyl)5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 25)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der 45 Man arbeitet in der gleichen Weise wie bsi der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin III und dem Säurechlorid XXI ausgeht. Amin VII und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

19. Herstellung der 2,4.6-Trijod (?.4.6-trijod-

3-N-methyl carbamoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl)5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 19)

Man arbeite? in der gleichen Weise vAc bei Jer Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin VI und dem Säurechlorid XIX ausgeht

20. Herstellung der 2A6-Tnjod-3-acet-

amido (2,4,6-tfijod-3-methyl acetamido-5-acel· amidobenzoyl)5-glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 20)

a) 2_r4,6-Trijod-3-acetamido (2,4,6-trijod-3-N-melhy! 3cetarnido-5-a?nirrObenzoy!)5-£'ycYl amiro benzoesäure (Verbindung

Man arbeitst in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin VII und dern Säurechlorid XXV ausgeht.

b) Durch Acetylierung der Verbindung 20a erhält man die Verbindung 20.

26. Herstellung der 2.4,6-Trijod-3-N-methyl acetamido (2,4.6-trijod-3-N m :thy! carbamoyi-

5-acetamidobo"zoy!)5-giyCjl amitiobenzoesäure (Verbindung 26)

a) 2,4,ö-Trijod-3-N-methyl acetamido (2,4,6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-aminobenzoyl)-5-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 26a)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1. wobei man von dem Amin XIII und dem Säurechlorid XX ausgeht.

b) Durch Acetylierung der Verbindung 26a erhäii man die Verbindung 26.

27. Herstellung der 2.4,S-Tnjod-3-N-methy! carbantoyi (2,4,6-trijod-3-N-methyi carbamoyl-5-arninobenzoyl)5-glycyi aminobenzoesäure {Verbindung 27)

Man z*'-p>Kt i~ dsr gi^rhen Weise *it bei der KeT^SiIm₆ der Verbindung i, \vob:i man von deir; Ar;."· iii tir-i oe«*: Säurechlorid XX au£:;ei,t

10

20

30

28. Herstellung der 2,4,5-Trijod-3-N-methyl carb amoyl [2,4,6-trijod-3-N-methyl carbamoy! (2,4,6-

trijod-S-N-methylcarbamoyl-S-acetamidobenzoyl)-

S-glycylaminobenzoyrjS-glycylN-Methylamino-

benzoesäure (Verbindung 28)

a)2,4,6-Trijod-3 N-methyl carbamoyl [2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyI-5-aminobenzoyl)5-glycyl amino-

benzoyl]5-glycy! N-methyl arninobenzoesäure (Verbindung 28a).

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XV und dem Säurechlorid XX ausgeht

b) Durch Acetylierung der Verbindung 23a erhält man die Verbindi ig 28.

29. Herstellung der 2,4,6-Trijod[2,4,6-trijod-

3-N-methyl carbamoyl (2,4,6-trijod-3-N-methyl carb amoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl)5-glycyl amino- benzoylp-glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 29)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 1, wobei man von dem Amin XVI und dem Säurechlorid XIX ausgeht

30. Herstellung der 2,4,6-Trijod-

3-N-hydroxyäthylcarbamoyl[2.4,6-trijod-

3-N-methyl carbamoyl (2,4,6-trijod-3-N-methyl carb aiT! lyl-S-N-methyl acetamidobenzoyl)5-g!ycyl amino- benzoyl]5-glycyl aminobenzoesäure

(Verbindung 30)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung I. wobei man von dem Amin XVII und dem Säurechlorid XIX ausgeht.

31. Herstellung der 2,4.6-Trijod (2,4.6-trijod-

3-N-methyl carbamoyl 5-aminobenzoyl-3-glycyl aminobenzoesäure (Verbindung 31)

Man arbeitet in der gleichen Weise wie bei der *o Herstellung der Verbindung I, wobei von dem Amin Vl und dem Säurechlorid XX ausgegangen wurde.

32. Herstellung der 2.4,6-Trijod-

3-N-methyl carbamoyl (2.4.6-trijod-3-N-methyl carb- *5 amoyl-5-gluconylaminobenzoyl) 5-glycyl-aminobenzoesäure (Verbindung 32)

a) Kondensation

Man geht von der Verbindung 27 aus. von der man so 533 g (0.045 Mol) in 100 ml Dimethylacetamid suspendiert. Man fügt 39 g penta-acetyliertes Gluconsäurechlorid (0.091 Mol) zu. das. wie in der Literaturstelle C. E. Braun et C. D. Cook - Organic Synthese Vol. 41, Seiten 79 bis 82 - beschrieben, hergestellt wurde. Man rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur und gießt das flüssige Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser. Es bildet sich eine gummiartige Masie. die nach 48 Stunden im Kühlschrank auskristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab und wäscht mehrere Male mit Wasser.

DC in dem Fließmittel I;

Rf Ausgangsprodukt 0,5

Rf Kondensationsprodukt 0.35

b) Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Ammoniak gelöst. Man rührt eine Nacht bei Raumtemperatur und dampft im Vakuum bis zur Trockne ein. Dnnn nimmt man mit 125 ml Wisser auf.

Die Lösung wird mit bis zur Hälfte verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert

Nach 48-stündigem Stehenlassen im Kühlschrank trennt man den Niederschlag ab und wäscht mehrere Male mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 35 g des Stoffes, den man mit 350 m! Äthanol wäscht Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 30 g der Säure, was einer Gesamtausbeute von 49% entspricht

Kontrolle des Reinheitsgrades:

DC;

Fließmittel 1: RfO₁O Fließmittel 3: Rf 0,25 Fließmittel 4: Rf 0.15 Bestimmung mit Soda: 98% Bestimmung mit Jod: 100%

33. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-hydroxyäthyl carbamoyl (2,4,6-trijod-3-meihyl carbamoyl- S-gluconyl-aminobenzoylJS-glycyl-aminobenzoesäure (Verbindung 33)

Die Herstellung erfolgt in gleicher Weise wie bei der Verbindung 32, ausgehend von der Verbindung 3a.

DC;

Fließmittel 1 Fließmittel 3 Fließmittel 4

Rf 0.0 Rf 0.15 Rf 0.1

34. Herstellung der 2.4.6-Trijod (2.4,6-trijod-3-N-methyl acetamidobenzoyl)5-glycyl N-methyl aminobenzoesäure (Verbindung 13. zweite Methode)

146 g (0.13 Mol) der Verbindung 12 werden in 0.468 Mol 4 η-Soda gelöst

Man gibt tropfenweise 0338 Mol Methyljodid zu und kühlt ab. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 10% des Methylierungsmittels und 4 η-Soda zu. Nach 48stündiger Reaktionszeit fällt ein Niederschlag im sauren Medium aus. Nach dem Abtrennen. Waschen und Trocknen erhält man 1183g des Stoffes (Ausbeute der Methylierung 72%).

Kontrolle des Reinheitsgrades: I.

DC: Fließmittel I	Rf 0.75
nicht methyliertes Produkt	Rf 0.78 und
methyliertes Produkt	0.8
Fließmittel 2	Rf 0.4
nicht methyl!;ries Produkt	RfO4.>nd
methyliertes Produkt	03
Fließmittel 4	Rf 0.7
nicht methyliertes Produkt	Rf 0.7 und
methyliertes Produkt	0,75
	Aussalzen des
igung: Die Reinigung erfolgt durch
Ammoniumsalzes: Ausbeute 80%.	101%
Bestimmung mit Methylai:	97%
Bestimmung mit Soda:	230 261/2 Π

DC; Fließmittel 1 Bestimmung mit Methylat:

op η ς WW 98%

b) Acety.ierungderVerbindung Hain die verbindung 14

Die Acetylierung erfolgt in üblicher Weise unter Verwendung von CH₃COCI, das ir DMAC gelöst ist (Ausbeute 40%).

36. Herstellung der 2.4,6-Trijod-3-N-methyI carbamoyl (2,4,6-trijod-3-N-methyl carb- amoyl-5-N-methyl acetamidobenzoyl}-

5-y-amino butyryl Nhmethyl aminobenzoesäure

tverDindung J4j

Man löst 23 g (0.082 Mol) der Verbindung 2 in 83 ml 5n-Scda (0.0418 Mol) und 12 ml Wasser und gibt tropfenweise 5.9 g Methyljodid (0.0418 Mol) zu. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man auf einen pH-Wert von 1 an. Nach dem Abtrennen. Waschen mit Wasser und dem Trocknen des N.eder-Schlages erhalt man 20 g roher Säure.

Reinigung:

Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation in der Wärme in Äthanol (20 g/40 ml) im Rückfluß während 3 Tagen. Nach dem Abtrennen nimmt man den Stoff in alkalischem Medium auf. Man reinigt mit Aktivkohle. Nach dem Ausfällen im sauren Medium trennt man den Stoff ab. wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 4.5 g. was einer Ausbeute von 20% entspricht.

35. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-methyI carbamoyl (2,4.6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-acetamidobenzoyl)5-gIycyl N-methyl aminobenzoesäure (Verbindung 14, zweite Methode)

a) Herstellung der Verbindung 14a (zweite Methode)

Man löst 113 g (0,01 Mol) des Stoffes 27 in 15 ml 2 n-Soda (0,03 MoI) und 4 ml Aceton. Man gibt tropfenweise 2,8 ml Methyljodid (0,04 Mol) zu. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man bis auf einen pH-Wert von 1 an. Es fällt ein Niederschlag aus. Nach dem Abtrennen und dem Waschen mit Wasser löst man den Stoff wieder auf, stellt einen pH-Wert von 3 bis 4 ein und reinigt mit Aktivkohle. «5 Nach dem Filtern, Ausfällen, Abtrennen und Trocknen erhält man 9 g des Stoffes (Ausbeute 75%).

Kontrolle des Reinheitsgrades:

Kontrolle des Reinheitsgrades:	Rf 0,25
DC; FlieQmittel 1	Rf 0,55
nicht methyliertes Produkt
methyliertes Produkt	Rf 03 und
DC;FlieBmitteI4	0,4
nicht methyliertes Produkt	Rf 035.
	030 und
methyliertes Produkt	0,25
	98%
	98%
Bestimmung mit Soda:
Bestimmune mit Methvlat:

37. Herstellung der 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxy-

äthyl carbamoyl (2,4,6-trijod-3-N-methyl carb-

amoyl-5-acetamidobenzoyl)5-glycyl N-methyi amino-

benzoesäure (Verbindung 35)

carbamoyl (Z4,6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-a_minoben*ov,}5-g^

_{Die HcrsteI|ung erfoIgt in gIeicher Weise wie die der}

_{rfje Verbindung 35 durch} Acetylierung der Verbindung 35a nach bekannten Methoden.

_{38 Herste}„_{ung der} 2,4,6-Trijod-3-N-rnethyl carb-

amoyl (2,4,6-trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-N-me-

thyl acetamidobenzoyl)5-/?-amino propionyl amino-

benzoesäure (Verbindung 36)

_{erh>|| dje$e Verbindung in der g|eicnen Weise wje rfje} verbindung I. ausgehend von dem Amin XVIII und dem Säurechlorid XIX, wobei die Dauer der Erwärmung auf 50° C 30 Stunden beträgt Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 48%. 40

_{39 Herslei}, _{der 2}.4.6-Trijod-3-N-methyl carb-, (₂.4.6.trijod-3-N-methyI carbamoyl-5-N-me-_(hy, _acetamidobenzoyl)5-^amino propio„yl N-methyl aminobenzoesäure (Verbindung 37)

Die Herstellung erfolgt durch Methylierung der Verbindung 36.

In der folgenden Tabelle V sind die Merkmale der Herstellung von Verbindungen mit der Formel I und die

so Werte der erhaltenen Verbindungen zt^ammengestellt, während die Tabelle Vl die Formeln der entsprechen den Verbindungen enthält.

Tabelle V	A uis-	Ausgangs-	Ausbeute	Rf in	Ausbeute	Rf in Fließ-	Reinigung	Ausbeute	51%	Bestimmung	MeONa	1	Rf in	Rf in	U)	to	u>
Verbindung	gangs-	säure-	roh	Fließ	Acetylierung	mittel 1 nach	Methode			NaOH			Fließ-	Fließ	UI	cn
	anmin	chlond		mittel 1	+ Verseifung	Verseifung		62%			100%	100%	mittcl 1	mittel 4		ro
	I	XIX	61%	0,15			Äthanol	73%		10C%	98%	99,5%	0,15	0,3 und 04		U)
1	II	XIX		0,25			NHi		100%			0,25	0,3 und		cn
2								70%		99%	98,5%		0,4		Oi
	I	XX	52%	0,2	54%	0,1	NH4 +		101%			0,1	0,1 in
3 bzw. 3a			47%										Fließ
			(D					70%		98%	99%		mitten
	I	XXII	nicht	0,2	78% seit d.	0,1	NHi		101%			0,1	0,1 in
3 bzw. 3b			isoliert		Kondensation								Fließ-
								17%		97%	96%		mittel2
	II	XXIIl	nicht	0,25	nicht isoliert	0,15	Äthanol	gesamt	104%			0,15
4 bzw. 4a			isoliert					44%		100%	99%
	IV	XIX	83%	0,20			NHi	32%		99,3%	99,8%	0,2
5	I	XXV	77%	0,20	76%	0,12	NH4 +		102%			0,12	0,15
6 bzw. 6a								54%		97%	99%		und 0,2
	II	xxrv	nicht	0,20	nicht isoliert	0,1	NHi	gesamt	97%			0,10
7 bzw. 7a			Isoliert					43%		99%	98%
	III	XXIV	nicht	0,25	nicht isoliert	nicht	NHi	gesamt	95%			0,25	0,3 und
8 bzw. 8a			isoliert			isoliert		63%		100%	99,5%		0,35
	III	XIX	55%	0,2			Propanol		98,5%			0,2	0,4 und
9								17%		96%	98,5%		0,5
	V	XIX	68,5%	0,4 u. 0,5			(4)		100%			0,4	0,4 und
10				in Fließ									0,5
				mittel 4				45%		96,5%	98,5%
	II	XXI	89%	0,5			NH4 +		100%			0,5	0,25 in
11													Fließ
								nicht gereinigt					mittel 2
	VI	XXVI	91%	0,8	84%	0,75		(4)		100%	100%	0,75
12 bzw. 12a	X	XXI	95%	0,7 u.					100%			0,7	0,7 und
13				0,75 in								0,75
				Fließ
				mittel 4			Äthanol		99%	99%
	VIII	XX	97%	0,5	55%	0,3		100%			0,3 in	0,35 u.
14 bzw. 14a											Fließ	0,4
											mittel 2

Fortsetzung

Aus

Ausgangs

Ausbeute

Rf in

Ausbeute

Rf in Fließ

Reinigung

Ausbeute

45%

bestimmung

MeONa

I

98%

Ri in

Rf in

Verbindung

gangs-

säure

roh

Fließ-

Acetylicrung

mittel 1 nach

Methode

NaOH

Fließ

FHeB-

am in

chlorid

mittel 1

+ Verseifung

Verseifung

nicht gereinigt

45%

99%

mittel 1

mittol 4

III

XXV

83%

0,4

(5)

99,5%

0,40

15

IX

XX

84%

0,3 und

54%

0,08

101%

0,3 und

16 bzw. 16a

0,4

(5)

33%

100%

99%

0,35 Uj

IX

XIX

68%

0,15

98%

0,3 und

17

0,35 u.

Äthanol

101%

0,40

III

XXI

86%

0,35

2mal

102%

0,35

0,3 in

18

Fließ-

xnittel 2

19	20a	VI	XIX	94%	0,7 in	96%	GJ2 und 0,15	Äthanol	41%	102%	101%	98%	0,52	0,7 und	ro	U) OB
					Fließ			2mal						0,45 in	cn
					mittel 4									Fließ-
	21a					94%	0,5							mitteU	IO
20 bzw.		VII	XXV	54%	0,25 und				35%		103%	97,5%		0,10 in	t Yt
				(2)	0,3									Fließ
														mittel 'i
21 bzw.		X	XX	80%	0,7			Äthanol	33%	100%	102%	97%	0,5	0,3 in
														Fließ-
														mittel 2
22		XI	XIX	73%	0,45			Äthanol	15%	99%	99%	99%	0,65
								2mal
23		XII	XIX	90%	0,4			Äthanol	66%	98%	98%	99:8%	0,4
								2mal
24		XlV	XIX	79%	0,15 in			Äthanor	47%	97%	97%	99%		0,15 in
	26a				Fließ	40%	0,20	NH4"						I7I(SiG-
					mittel 4	nach	der Gluconylation							mittei 4
25		VII	XIX	38%	0,20	nicht	isoliert 0,25	Äthanol+	39%	90%	89%	97%	Ü,20
	28a					83%	0,15	NH4
26 b-'/oi.		XIII	XX	69%	0,40			NH4"	46%	98,5%	98,5%	99%	0,20
27	III	XX	73%	0,5		(6)	49%	98%		100%	0.25	0,15
							gesamt
28 bzw.	XV	XX	97,2%	0,30 (6)		Äthanol	16%	99%	97,9%	98%	0,15
29	XVI	XIX	87%	0,35		NH4	33%		104%	98%	0,35

Fortsetzung

Verbindung Aus- Ausgangsgangs- säureamin chlorid

Ausbeute roh

Rf in Fließmittel i

Ausbeute Acctylierung + Verseifung

Rf in Fließmittel 1 nach Verseifung

Reinigung Methode

Bestimmung Ausbeute NaOH

MeONa

Rf in Fließ mittel 1	Rf in Fließ mittel 4	K) On
	0,5 in Fließ mittel 2	K) OJ On
0,40 0,15	0,1
0,2	0,45
0,25 und 0,35	0,65

XVII	XIX	61%	0,5 in Fließ mittel 2	nach nicht	der Gluconylation isoliert 0,25	roh	verwendet
VI	XX	90%	0,40			(6)	45% gesamt
I	XX	52%	0,2

99,5% 99,7%

98%

100%

XVIII XIX

48%

(1) Nach Kristallisation in SOOmI Äthanol im Rückfluß.

(2) Nach Kristallisation in Äthanol (97 g in ISO ml im Rückfluß).

(3) Nach Kristallisation in Äthanol (405 g/500 ml im Rückfluß).

(4) Fraktionierte Ausfällung einer Lösung in Oimethylfonnamid mit Wasser.

(5) Ausfüllung einer Lösung in Methanol mit Isopropylalkohol.

(6) Wäsche mit Äthanol.

Tabelle VI Verbindungen der Formel

COOH

J I J

CH₂)- -N

I —C— (CH₂)j-NH — C R³' O O

N-C-(CH₂V-NH-C

R³ O

Vorbindung R

a b

R⁴

R-" η — Ν

R^!

-C-NH-CH₂-CH₂-OH 0 1

-C-NH-CH₃ O

O 1

-C-NH-CH₂-CH₂-OH 0 1

Il ο

.C-NH-CH₂-CH₂-OH 0 1

- -C-NH-CH₃ O

_ -C-NH-CH₃ O

_ -C-NH-CH₃

Il ο

_ -C-NH-CH₃ O

Il

H 1 -N-C-CH₃

CH₃

H 3 -N-C-CH₃

CH₃

H 1 -NH-C-CH₃

Il ο

H 1 -NH₂

Fortsetzung

Verbindung R¹

a b R'

3b —C-NH-CHj-CHj-OH O

Il ο

-C-NH-CH₃

Il ο

4a -C-NH-CH₃

Il ο

-NH-C-CH₃

Il ο

O

O

1

-C-NH-CHj-CH₂-OH O -C-NH-CH₃
O

-C-NH-CH₂-CH₂-OH

-C-NH-CH₂-CH₂-O-C-CH₃ H
O O

C-NH-CH₃

-NH-C-CH₃

Il ο

	/ -N \	O	CH3
	N	C — /
1			CH3
	-NH	\ c—
		O	CH3
3	-C- M
	Il O

Il

3 -N-C-CH₃ CH₃

Il

H 1 -N-C-CH₃

CH₃

H 1 -N-C-CH₃

CH₃

Fortsetzung

Verbindung R¹

» h R'

,1 v.¹

η — Ν

6a -C-NH-CH₂-CH₂-OH O

i! ο

-C-NH-CHj

C)

7a - C-NH-CH₃

K -C-NH-CH₃

Il ο

8a -C NH-CH₃

Il ο

9, -C-NH-CH₃

O

O

Ü

- -NH₂

- -C-NH-CH₂-CH₂-OH Il ο

- -C-NH-CH₂-CH₂-O-C-CHj H

Il Il

ο ο

- -C-NH-CH₂-CH₁-OH

- -C-NH-CH₂-CK₂-O-C-CH₃ H

Il Il

ο ο

_ -C-NH-CH₃ O

1	-N-C-CH3	*>. Ui	NJ Oi NJ	er
	CH,		CO Oi
	O		■?
3	-N-C-CH3 I
	I CH3 0 Il
3	-N-C-CH1 I
	CH3
	0 Μ
1	Il -N-C-CH3
	ί CH3
	O Μ
1	Il -N-C-CH3
	CH3
	O π
1	Il -N-C-CH3 ι
	CH3

Fortsetzung	R1	U	b R2'	—	,/ R2	R·1	η	R4 / —Ν	O Il	O η	K> cn
Verbindung								O H	-NH-C-CH3	-NH-C-CH3	K) co
	H	0	1		- -C-NH-CH3 H	H	5	Il -N-C-CH3 I			cn CD
>o				-	Il O			CH3	-NH2	-NHj	--j
								O H	O
	-C-NH-CH3	0	1		- H	H	3	Il -N-C-CH3	-N-C-CH3 I
11	Il O			—				CHj	CHj
	H	0	1	—	- H	H	1
12
	H	0	1	—	- H	H	1
12a
	H	0			- H	CH3	1
13				-
	-C-NH-CHj 111	0	1	-	- -C-NH-CH3 H	CHj	1
14	Ii O				Il O
	-C-NH-CHj III	0	1		- -C-NH-CH3 H	CH3	1
δ Ha CB	II O				Il O
1/21!

49

Ml \

X Z

χ	X	X	r>
U	Z	U	X
I	I	I	U
U=O		O=U	I
I	I X	O=U
X	z—u	I X
Z	I	z—u
ι	I

X U

et

X U=O

X	X	X
U	U	U
I	I	I
X	X	X
Z	Z	Z
I	I	I
U=O	U=O	U=O
I	I	I

\

Z

X

/

X

\

Z

X

/

X

\

Z

X

/

U

U

U

U

U

X

I

I

I

U

U=O

U=O

U=O

(N

X	X	X	X	X
U	U	U	U	U
I	I	I	I	I
X	X	X	X	X
Z	Z	Z	Z	Z
I U=O I	I U=O I	I U=O I	I U=O I	I U=O I

Fortsetzung	R1	H	a	b R2'	Rv il V?	R3	η	Ρ« —Ν \·	(Jl	25 23 56
								O Il
Verbindung	H		0	1	_ _ -C-NH-CHj Μ	H	1	Il -N-C-CH3 I
		H			Il O			CH3
19								O H
	-NH-C-CH3 Il		0	1 —*	- - -NH-C-CH3 Μ	H	1	Il -N-C-CH3 I	Ln to
	Il O -NH-C-CH3	H	0	1 _	Il O - - -NH2	H	1	CH3 O Il -N-C-CH3 CHj
20	Il O							O Η
20a								-NH-C-CH3
		0	1	_ -C-NH-CH3 Μ	CH3	1
			Il O
21						-NH2
	0	1	- - -C-NH-CH3 H	CH3	1
			Il O			O π
21a						Il -N-C-CH3 I
	0	1	_ _ -C-NH-CH3 Μ	H	3	CH3
			Il O
22

Fortsetzung

Verbindung R

a h

R' ,1 R²

R³ η —Ν

R¹

0 1

24 -C-NH-CH₂-CH₂-OH 0 1

Il ο

-NH-C-CH₃

Il ο

Il

-N-C-CH₃
CH₃
0

Il

-N-C-CH₃
CH₃

O 1

O 1

O 1

- - -C-NH-CH₃

Il ο

- - -C-NH-CH₃

Il ο

_ -C-NH-CH₃ O

- - -C-NH-CH₃

Il ο

- - -C-NH-CH₃

Il ο

H	2	-N-C-CH3	U)	IO Oi
		CH3		to (Jl)
		O H		567
H	3	Il -N-C-CH3
		CH3
		O Il
H	1	-N-C-CH3 CH3
		O π
H	1	Il -NH-C-CH3

H 1 -NH₂

-C-NH-CH₃

If ο

O 1

- - -C-NH-CH₃

Il ο

H 1 -NH₂

Fortsetzung Verbindung R

u b R·*

K^y ή R²

R⁴

R^J η —N

-C-NH-CH₃

Il ο

0 2 -C-NH-CH₃ H 1 -C-NH-CH₃

Il Il

ο ο

CH₃ 1 -NH-C-CH₃

Il ο

Ul Ul

-C-NH-CH₃ O

0 2 -C-NH-CH₃ H 1 -C-NH-CH₅

Il I!

ο ο

0 2 -C-NH-CH₃ H 1 -C-NH-CH₃

Il Il

ο ο

CH, 1 -NH₂

-C-NH-CH₂-CH₂-OH 0 2 -C-NH-CH₃ H 1 -C-NH-CH₃

Il Il Il

ο oo

-C-NH-CHj

Il ο

0 1

-C-NH-CH₂-CHj-OH 0 1

Il ο

- -C-NH-CH₃

Il ο

- -C-NH-CH₃

Il ο

_ -C-NH-CH₃

Il ο

H 1

O	K)
Il	Cn
N-C-CH3	K)
I
CH3	cn
	cn
O

H 1 -N-C-CH₃

CH₃

H 1 -NH_:

H 1 -NH-C-(CHOH)₅H

H 1 -NH-C-(CHOH)₅H

1 c

Fortsetzung

Verbindung R¹

a h

K' ,1 R-

R' η — Ν

R'

-C-NH-CH₃ 0 I

Ii ο

-C-NH-CH₂-CH₂-OH O 1

Il ο

35a -C-NH-CH₂-CH₂-OH O 1

Il ο

-C-NH-CHj

Il ο

-C-NH-CH₃

Il ο

O 1

O 1

- -C-NH-CHj

- -C-NH-CHj

- -C-NH-CH₃

- -C-NH-CHj

_ -C-NH-CHj

C-CH₃

/Il

CH₃ 3 -N O

CH₃ CH₃ 1 -NH-C-CH₃

Il c

CH₃ I -NH₂ O

Il

H 2 -N-C-CH₃ CH₃ O

Il

CH₃ 2 -N-C-CH₃ CH₃

D. Herstellung von Lösungen, die durch Injektion
verabreichbar sind

Derartige Lösungen mit pharmazeutischer Qualität werden in F-'orm des Methylglucamin- oder Natriumsal-/cs hergestellt und enthahen 28. 38 oder 48 g |od pro 100 ml (Lösungen mit 28.38 und 48% )od).

Nach dem Einfüllen in eine Ampulle unter Stickstoff wird der Stoi.' durch Erwärmen auf 120°C während einer Zeit von 20 Minuten sterilisiert.

In der Tabelle VII sind die Ergebnisse der Messung der Viskosität von Lösungen von Methylglucaminsalzen mit 28% |od bei 37⁰C zusammengestellt. Die Ergebnisse zeigen, daß. entgegen dem. was man erwarten konnte, die Verbindungen mit der f-'ormel I in gelöstem Zustand relativ geri ,ge Viskositäten aufweisen.

Tabelle VII Verbindung

Viskosität bei 37°C in Zentipoise

1	5,4
2	6,56
3	5,72
6	5,2
8	5,5
9	5,8
14	5,2
24	6

In der Tabelle VIII sind die Ergebnisse der Messung der Osmolalität zusammengestellt.

Messung der Osmolalität

Die Messung der Osmolalität erfolgte durch Extrapolieren der Werte, die mit aufeinanderfolgenden Verdünnungen mit Lösungen erhalten wurden, die 28% oder 38% Jod enthielten.

Die Osmolalität wurde mit einem Osmometer der Bauart FISKE. Modell 230/D/330 D durchgeführt.

Diese Apparatur liefert Messungen in Milliosmolen pro kg Lösung. Die Wirkungsweise basiert auf dem Prinzip der Kryoskopie. Die Messungen wurden mit Lösungen, die 28% |od enthielten, durchgeführt.

Tabelle VIII	Osmolalität	Verbindung	Osmolalität 55
Verbindung	mosm/kg		mosm/kg
	510	17	200
1	475	18	390 öO
2	550	19	500
3	490	20	755
5	480	34	730
6	525	21	580
7	535	23	535 65
8	440	35	635
9	420	24	575
10	390	25	«5
11

Verbindung Osmolalität
mosm/kg

Verbindung Osmolalität mosm/kg

10

14	1410	600
16	1390	250
a*)	950
b»)
c*)

500

*) a, b, c sind die folgenden Vergleichssubslanzen:

a: 2,4,6-Trijod-3-N-methyl carbamoyl-5-acetamidobenzoesäure,

b: 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl-5-acetamidobenzoesäure,

c: 5,5'-Adipoyldiimidobis[2,4,6-trijod-N-methylisophthal)-säure.

Es ergibt sich, daß die Verbindungen mit der Formel i in Form des Methylglucaminsalzes eine Osmolalität besitzen, die erheblich niedriger ist als die der Vergleichsstoffe.

Im folgenden sind die Ergebnisse einer toxikologischen und pl-armakologischen Vergleichsuntersuchung zusammengefaßt:

Bestimmung der akuten Toxizität
Toxizität bei intravenöser Injektion bei Mäusen

Die Bestimmung auf venösem Weg wurde bei der Maus lOPS, Stamm OFI. Schweizer Ursprung vorgenommen.

|ede Dosis wurde zehn Mäusen, und zwar fünf mannlichen und fünf weiblichen, eingespritzt.

Die Injektionen wurden von Hand in die Caudalvene mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/min, vorgenommen.

Die Sterblichkeit wurde über 24 Stunden nach der Injektion ermittelt.

40 Untersuchung einer Elimination durch den
Gallenweg bei Katzen

Diese Untersuchung wurde bei ausgewachsenen männlichen oder weiblichen Katzen mit einem Gewicht von 3 bis 4 kg durchgeführt.

Der Stoff wurde auf intravenösem Wege mit einer Dosis von 0.10 g Jod/kg in die innere Vena Saphena verabreicht Die Elimination des Stoffes wurde durch Röntgenkontrolle verfolgt.

Aufnahmen, die die Gallenblase und die Blase sichtbar machten, wurden in folgenden Zeitabständen gemacht:

30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden.
4 Stunden. 5 Stunden und 6 Stunden.

Wirkung auf die Oberschenkeldurchblutung

Diese Untersuchung wurde an Hundebastarden, und zwar weiblichen oder männlichen, mit einem Gewicht von 7 bis 12 kg durchgeführt Die Anästhesie erfolgte mit Nembutal®.

Die verwendete Nembutal®-Dosis betrug 30 mg/kg mit einer Prämedikation von Yeirsnnnil® iir.tr.' -er.öse Gesamtinjektion Z5 mg). Die Atmung biicb spontan.

Die Untersuchung der Veränderungen der Durchblutung wurden in Höhe der rechten oder linken Arteria femoralis mit Hilfe einer elektromagnetischen Statham-Meßsonde durchgeführt

Die Injektionen wurden in eine Koliateraie zur Arteria femoralis in Strömungsrichtung hinter der

ViBsondt mit Hilfe eines Katheders eingegeben, der entgegen der Strömungsrichtung in die Kollaterale eingeführt wurde, um den Durchfluß des Blutes nicht zu stören

Die Injektionen wurden mit einem konstanten

Volumen von 1.5 ml in 3 bis 5 Sekunder verabreicht.

Gleichzeitig wurde die gleiche Menge einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid injiziert.

Die erhaltenen Ergebnisse si H in der Tab"Me IX zumnmer.jjesteiii

Tabelle	IX	Akute Toxizi'Ji' bei Periphere Vaso	g Jod/kg	Galleneümtnation
Nr.	Gehalt an Jod	de! Maus intravenös dilatation	11,5 +	bei Air v Aue
	Art des Salzes	Femoraldurchfluß	9,5 +	intravenös
		9-10 +	0,10 g Jod/kg
		6,8 ++++	±
1	38% MgI	10 +	0
2	28% MgI	5 ++
3	28% MgI	12 +-λ	±
5	28% MgI	11,5 +	0
6	28% MgI	1,5 ++++	0
7	28% MgI	2,3 ++++	±
8	28% MgI	12 +	++
9	38% MgI	+	++++
10	28% MgI	++	+++
11	28% MgI	++++	-Ι
14	28% MgI	4 ++++	Ο
16	28% MgI	7,5 +	0
17	28% Na	4 bis 5 ++++	++++
18	28% Mgl	3,5 ++-	++++
19	28% MgI	8,5 +	+
20	28 und 38% Na	9 ++	+++
21	20% MgI	13 ++	++++
23	28% MgI	8 ++	0
24	28% MgI	8 ++	0
25	34% Na	<6 ++++	0
26	38% Na	5,4 +++	0
32	28% MgI	5,6 +++	0
33	28% MgI	6,2 ++	+-ι-
34	28% MgI	5,7 +++	Ο
a	28% MgI		0
b	30% MgI	2 ++++	0
C	28% MgI		0
d	38% MgI u.
	Na-SaIz gemischt	-!-+Γ +
e	28% MgI

ι: 2A6-Trijcd-3-methyi catfe3?risy;-5-a-.iu;,

b: 2,4,6-Τί ijod-3-N-hydroxyäthyl carbamoyl-S-acetamidobenzoesäure,

c: 5,5'-Adipoyldiimino bis [2.4,6-trijod-N-methylisophthal]-säure,

d: 2,4,6-Trijod bis 3,5-iacetamido)benzosäure,

e: 3,3'-AdipolyIdiimino bis[2,4,6-trijoc!t^nzDc] säure.

Bemerkungen:

Die Anzahl der Kreuze entsprichi der der beobachteten Effekte.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Verbin- mittel liegt in Form wäßriger ί ösunee.-t "on Sr-Izen der

düi'.g?n der Formel ί als Kontraiimitte! für hochwertige Verbindungen mit der Forme! \ i /or.

Röntgenuntersüchungen geeignet sind. Die hauptsächii Die wäßrigen Lösungen enthalten vorteilhaftsrweise chen Anwendungsgebiete für diese Verbindungen 65 5 bis 100 g Saiu pro 100 m!: die Menge s-~ derartigen

iiegan bei der Urographie. bei der Angiographie. der Lösungen, die eingespritzt werden kann, kann zwischen

Choiangiographie urA der Myclographie. 5 und !C-..· τ:· var.jerer;

Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrast-

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel

   COOH

   -C-(CH₂V-NH-C

   I .. R³ O

   R⁴