DD205892A5 - Verfahren zur herstellung von in kontrastmitteln verwendbaren brom-verbindungen - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG HAT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BROM-BENZOL- VERBIDUNGEN ZUM GEGENSTAND, DIE KONTRASTMITTEL VERWENDET WERDEN KOENNEN.
Description
2/ 9 P Q K / Berlin, den 11.2.1983
4 L O O D H AP G 07 C/242 886/4
61 360/11
Verfahren zur Herstellung von in Kontrastmitteln verwendbaren Brom-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herateilung von Verbindungen, die ala Kontrastmittel in der Radiographie verwendet werden können.
Seit langem verwendet man als Kontrastmittel Jod-Benzol-Verbindungen, die im Benzolkern mehrere Jodatome besitzen, im allgemeinen 3 Jodatome pro Benzolkern, sowie verschiedene andere Substituenten. Diese anderen Subatituenten sind pharmakologisch annehmbare Gruppen, die eine Verabreichung der Verbindungen an Mensch und Tier ermöglichen. Die Substituenten werden im allgemeinen in der Weise gewählt, um den Verbindungen eine ausreichende Wasserlöslichkeit, im Hinblick auf die Verabreichung in wäßriger Lösung, zu verleihen.
Es wurden bisher mehrere Lösungen vorgeschlagen, um die Toleranz der als Kontrastmittel verwendeten Jod-Benzol-Verbindungen zu erhöhen» Ein erster Typ der Lösungen besteht darin, Strukturen zu synthetiaieren, die zwei oder drei Trijod-Benzolkerne aufweisen (siehe z. B. US-PS 32 90 366 und GB-PS 13 46 795).
Ein zweiter Typ der Lösungen besteht darin, andere Substituenten als Jodatome in der Weise auszuwählen, um eine besaere
1SLFES 1933*069416
242886 k
•2- 11,2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
Toleranz zu erhalten. Insbesondere orientiert man sich dabei auf nicht-ionische Strukturen, d. h., daß sie keine ionischen Substituenten wie Carboxygruppen aufweisen (siehe z. B. DE-PS 20 31 724 und PR-PS 22 53 509)0
Bin dritter Typ der Lösungen besteht darin, polyjodierte, asymmetrische Di- oder Tribenzolverbindungen zu synthetisieren, die eine einzige ionische Gruppe aufweisen (siehe z. B. US-PS 40 14 986)o
Bisheute hat man sehr wenige, den Jod-Benzol-Verbindungen analoge Brom-Benzol-Verbindungen beschrieben, die als Kontrastmittel verwendet werden können,
Elliot C. Lasser in Amer. J. of Roentg. 1962, 8J, 2, 338-360, bezieht sich in einer vergleichenden Studie auf die bromierte Analogverbindung von Natriumacetrizoat (Urokon), nämlich das 2,4,ö-Tribrom-S-acetamido-Natriumbenzoat.
Außerdem beschreibt die PR-PS 11 72 953 halogenierte Aminoisophthalsäure-Verbindungen. Obwohl sich die PS im wesentlichen auf jodierte Derivate bezieht, beschreibt sie auch zwei bromierte Derivate, nämlich 2,4t6-Tribrom-3-amino-isophthalsäure und 2,4»6-Tribrom-3-acetamido-isophthalsäureo
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, mit welchen das Problem der Toleranzerhöhung bei den Jod-Benzol-Verbindungen auf eine grundlegend neue, von den bisher bekannten Lösungen verschiedene Art und Weise gelöst werden kann.
Z Q O Ό 4 -3- 11,2.1983
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch den Einsatz eines Teils der Jodatome im Kern der bekannten Jod-Benzol-Verbindungen durch Bromatome nicht nur die Toleranz der Verbindungen zu erhöhen, sondern auch die Kontrastwirkung in der gleichen Größenordnung zu erhalten.
Es ist besonders überraschend, daß erfindungsgemäß der gewünschte Effekt erzielt wird, denn man mußte normalerweise erwarten, daß der partielle Austausch von Jod-Benzol-Verbindungen durch Brom-Benzol-Verbindungen eine merkliche Verringerung der Kontrastwirkung nach sich zieht. Es ist tatsächlich bekannt, daß die Kontrastwirkung eines Atoms auf Röntgenstrahlung proportional zur Wirksamkeit 3 seiner Atomnummer ist (J· Duheix, V, Bismuth, M. Laval-Jeantet-TraitS de radiodiagnostic, vol. 1-L1image radiologique, Maason et Cie,, 1969)· Die Atomnummer von Brom ist 35, diejenige von Jod 53· Die durch Brom verliehene Kontrastwirkung müßte demnach drei- bis viermal schwächer sein. Man konnte daher erwarten, daß die Anwesenheit von Bromatomen anstelle eines Teils der Jodatome zu einer erheblichen Verringerung der Kontrastwirkung führt. Erfindungsgemäß kann man jedoch durch den partiellen Austausch von Jod-Benzol-Verbindungen durch Brom-Benzol-Verbindungen eine Kontrastwirkung von Kontrastmitteln erreichen, die in der gleichen Größenordnung liegt, wie sie von entsprechenden Mitteln bekannt ist, die nur Jod-Benzol-Verbindungen enthalten»
Außerdem kommt ein erheblicher ökonomischer Vorteil hinzu, denn Brom ist gegenwärtig weit weniger kostspielig als Jod.
242886 4
11,2.1983
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61 360/11
Erfindungsgemäß werden zu den Jodbenzolverbindungen analoge, neue Brombenzolverbindungen zur Verfugung gestellt.
Die vorliegende Erfindung liefert demnach Verbindungen, ausgewählt unter 1-Verbindungen der Formel Ia
(Ia),
in der .
Q1 eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
Q2 stellt ein Radikal der Formel
- 00 - -N
dar, wobei R^ ein
Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl ist und Rg ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl bedeutet,
Q, stellt eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
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AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
-N-
E8
dar, wobei R„ ein
niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl iat und Rß ein Wasserstoffatom, ein niederea Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet?
2-Verbindungen der Formel I1a
Ql
ι α
(I'a),
in der
Q·- eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe-COOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden iat,
Q1P stellt eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
- N - CORq dar, wobei RQ
I 9 9
R10
ein niedesres Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R10 ein Wasser-
242886 4 -6- 11.2.1983
AP O 07 C/242 88βΑ 61 360/11
stoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
3a ^8·^* e^-ne Aminogruppe oder ein Radikal der Formel 1 dar, wobei R1^ein
niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R-« ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
3-Verbindungen der Formel I"a
Q".
in der
Q"- eine Gruppe -00OH oder eine Gruppe -000H ist, die mit einer Pharmakologiech annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
QM2a bedeutet ein Wasserstoffatom, Q"o stellt ein Radikal der Formel
24 2 8 86 4 '7~ 11·2·1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
- N - CO - R.J3 dar, wobei R13
E14
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl ist und R14 ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
4-Verbindungen der Formel Ib
Q.
Br
(Ib),
in der
Q1- ein Radikal der Formel
- N - CO - R15 darstellt, wobei R1C
R'15
ein polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal ist und R1 ^1-ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeutet,
Q2I3 ein Radikal der Formel
242 886 -4 "8^ 11·2·1983
-r *- ^ V ν -β· AP O 07 G/242 886/4
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- 00 - IT darstellt, in der R17
R^g and R-„ ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoylniederes-Oxyalkyl bedeuten,
Qob ein Radikal der Formel
- OO - N ist, in der R18 und R19
R19
ein Wasseratoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoy-niederes-Oxyalkyl oder ein Radikal der Formel
- N - CO - Rort bedeuten, in der ι du
R21
R20 ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl iat und R21 ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
5-Verbindungen der Formel Ic
242 886 I* -9- 11.2.
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
(Ic),
in der
Q1 ein Radikal der Formel - COHH-R22 darstellt, in der R22 ein Zuckerreat oder ein polyhydroxyliertea, niederes Alkylradikal ist,
Q2c ein Radikal der Formel
- CO - R2O bedeutet, in der
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl iat und R2* ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet und
Q- ein Radikal der Formel
- CO - H^ darstellt, in der R26
R2c und R2g ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoylniederes-Oxyalkyl oder ein Radikal der Formel
24 2 8 86 4
-K-CO
11.2.1983 AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
bedeuten,
In der Rg« ein niederes Alky!radikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und Rp ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein nie deres Hydroxyalkylradikal bedeutet,
6-Verbindungen der Formel Ha
N-CO-(CH2)n1-KH-CO
(CHZ)
(Ha),
n2H
in der
eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
und Q-jd ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
- CO -
29
, wobei Ron und R^0 ein Waaserstoffatom,
30
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl sind, eine Aminogruppe
242 8 86 4 -11" 11·2·1983
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oder ein Radikal der Formel
-N-CO- Ro1 bedeuten, wobei R01 31 '31
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R^2 ein Waaaerstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet, wobei Q2^ gleichfalls ein Radikal darstellen kann,
Q. , eine Gruppe -NH2 oder ein Radikal der Formel -N-CO-Ro3
R34 darstellt, in der R„
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R^. ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder ein niederes Alkanoylradikal bedeutet,
Z ist H oder OH,
n.. ist gleich 1 bis 5,
n2 ist gleich 0 bis 6;
7-Verbindungen der Formel H^
242886 4
11,2.1983
AP C 07 C/242 886/4
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in der
Br
- CO - (CHg)n - CO
(lib),
-θ eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer pharmakologiach annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
Q2e ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel -CO-H
wobei R^c und R^r ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl sind, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
-N- CO-R07 darstellt, wobei *38
R ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylraaikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R™ ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
8-Verbindungen der Formel III
242886 4
-13- 11.2.1983
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B CO - CH2 - N
"(CHZ)nH
Br
Br
CH2CO
CH2CONH
6f
in der
Q^ eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
Q2f»
der Formel
» Q,ft
ein Wasserstoffatom, ein Radikal
- CO - N
, wobei
und R.Q ein
Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hjrdroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl sind, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
-N-CO R..j darstellen, wobei
42
242 8 86 k
-H-
11.2.1983
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R.-j ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradi« kal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R.2 ein Wasserstoffatoni, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
Z ist H oder OH und η ist gleich 0 bis 6,
9 - Verbindungen der Formel IV
0 - N - (CH2)n3- N - CO
(2)n3 (GHZ1)n1H (CHZ2)nH
(C
3g
(IV),
in der
ein Radikal der Formel
- CO - R
43
darstellt, wobei
R43 ein polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal ist und R' ~ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeutet,
Q2 und Q3 unabhängig voneinander ein Radikal der Formel
242 8 86 A -^- n·*
^ AP C 07 G/242 886/4
61 "360/11
C » wobei 45
R4. und R4c eia Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoylniederes-Oxyalkyl sind, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
-N- GOR.c darstellen, wobei R.r 4o 4o
A47
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R.r, ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
Z^ und Z2 sind H oder OH,
n^ und n« sind gleich 0 bis 6,
n^ ist gleich 0 bis 4,
10 - Verbindungen der Formel V
in der
Q1. , Q2. und Qou eine Gruppe - COOH, eine Gruppe -GOOH, die
mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden
24 2 8 86 4 ~l6~ 11.2.1983
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ist, oder eine Gruppe der Formel
48 - OO - N darstellen, in der
R49
R.Q und R^g ein Wasaerstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoylniederes-Oxyalkyl bedeuten.
In den oben genannten Definitionen bezeichnet der Ausdruck "niederes", wie er bei den Radikalen Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl angewendet wurde, Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, außerdem bezeichnet man mit "Hydroxyalkylradikal" ein mono- oder polyhydroxyliertes Alkylradikal.
Die neuen Brombenzolverbindungen können nach den für die Herstellung der analogen Polyjod-Verbindungen angewendeten Verfahren erhalten werden» Zu diesem Zweck kann man die klassischen Reaktionen der Bromierung, Alkylierung, Acylierung (durch Kondensation eines Säurechlorids mit einem Amin oder Alkohol) und Salzbildung durchführen, wie sie ausführlich für die analogen Polyjod-Verbindungen beschrieben sind.
Daher können die Verbindungen der Formeln Ia, I'a und I"a insbesondere durch Alkylierung und/oder Acylierung der entsprechenden Verbindungen hergestellt v/erden, die eine Amino- oder monosubstituierte Aminogruppe aufweisen»
Die Verbindungen der Formel Ib können hergestellt werden, indem man eine AajLierung mittels eines Säurechlorides der
242886 4 -1?- n.2.1933
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
Formel Cl-GO-R-c» dessen Hydroxy-Gruppen vorzugsweise geschlitzt sind, durchführt, woran sich gegebenenfalls die Abspaltung der Schutzgruppen und eine Alkylierung der entsprechenden Verbindungen, die eine Aminogruppe besitzen, anschließen.
Die Verfahrenabedingungen können die gleichen sein, wie in der FR-PS 22 53 509 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, in dem man die Acylierung eines Amins der Formel NHo-Rp? mit einem entsprechenden Säurechlorid durchführt, d· h. mit einer Verbindung der Formel
CO-Cl
Br 1 Br
Die Verfahrenabedingungen können die gleichen sein, wie in der FR-PS 20 53 037 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel Ha können hergestellt werden, indem man die Acylierung eines Amins der Formel
242 8 86 4 -ie-
11·2,1983
AP Ό 07 C/242 886/4
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2'η1
N - CO(CH0)^-HH (CHZ)n2H
mit einem Säurechlorid der Formel
Br
ClCO
durchfuhrt.
Die Verfahrenabedingungen können die gleichen sein, wie in der US-PS 40 14 986 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel Hb können hergestellt werden, indem man die Kondensation eines Amins der Formel
242 8 86 H -19- 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
mit einem DisäureChlorid der Formel Cl - C0(CHg)n - CO - Cl
durchfuhrt.
Die Verfahrenebedingungen können die gleichen sein, wie in der US-PS 32 90 366 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel
mit einem chlorierten Derivat der Formel
Br JC Br
Cl-CH2-CONH
umsetzt*
Die Verfahrensbedingungen können die gleichen sein, wie in der FR-PS 22 72 640 beschrieben.
242886 4 -2o- 11·2· 1^
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Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man die Acylierung eines Amins der Formel
Br
CO-W- (CH2)n3 - N - CO
)n1H CCHZ2)n2H Br
mit einem Säurechlorid der Formel
Cl-CO- R43
durchführt, dessen Hydroxygruppen vorzugsweise geschützt sind, woran sich gegebenenfalls die Abspaltung der Schutzgruppen anschließto
Die Verfahrensbedingungen können die gleichen sein, wie in der FR-PS 23 13 018 beschrieben.
Was die Verbindungen der Formel V betrifft, so können sie, ausgehend von 2.4.6-Tribrom-5-cyano-isophthaisäure, durch Hydrolyse des Amids, woran sich gegebenenfalls nach Umwandlung des Amids in ein Säurechlorid die Reaktion mit einem Amin der Formel HMR48R4Q anschließt, hergestellt v/erden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Brom-Benzol-Verbindungen.
242886 4
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
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Beiapiel 1
Herstellung von 2.4o6.-Tribrom-3-N-hydroxy-ethylcarbamoyl~5-N" acetylamino-benzoesäure
COOH
HOCH2CH2NHOo
N - COCH-
I J
1) Herstellung von 2,4^6-Tribrom-3-N--hydroxyethylcarbamoyl-5: amino-Benzoesäure
COOH
HOCH2CH2NHC
ΙίΗ,
Man stellt eine Suspension von 1 Mol 3-N-Hydroxyethylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 4 1 Wasser und 820 ml konz.-Salzsäure her· Dann fügt man tropfenweise 9 Mole Brom hinzu. Man setzt das Rlihren noch 24 Std# lang bei Umgebungstemperatur fort. Man zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit 2 1 Wasser von 90 0C und trocknet dann 24 Std. lang bei 110 0C.
Ausbeute: 96,5 %
Reinheitskontrolle:
- COM mit El ant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)
242 8 86 4 -22-
1U2.1983 AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
Rf des Ausgangsprodukts: 0,05 Rf des bromierten Produkts: 0,55
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 100 %
2) Herstellung von 2,4t6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5; N-acetylamino-benzoesäure
COOH
HOCH2GH2NHCO
COGH,
a) Kondensation
Man stellt eine Suspension von 0,5 Mol 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 200 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Essigsäure her» Dann fügt man tropfenweise 60 ml konz. Schwefelsäure hinzu, wobei die Temperatur 55 bis 60 0C nicht Übersteigen soll. Nach Zugabe der Schwefelsäure rührt man noch 1 Std. lang bei 55 0C. Die erhaltene Lösung wird in 1 1 Eiswasser gegossen. Es erfolgt eine Fällung. Man rührt 24 Std· lang bei Umgebungstemperatur. Dann zentrifugiert man und wäscht mit Wasser. Man trocknet 16 Std. lang bei 80 0C im Trockenschrank:,
Ausbeute: 75,5 %
b) Reinigung
Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation des Ammonium-
24 2 8 86 4 _23_ n.2.
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
salzes» Man stellt eine Suspension von 42 g der rohen Säure in 45 ml der rohen Säure in 45 ml Wasser her. Dann setzt man 10N-Ammoniak bis zur Auflösung hinzu (pH = 7 bis 8)· Man rührt 24 Std. lang bei Umgebungatemperatur. Es erfolgt Krostallisation. Man zentrifugiert und klärt mit 10 ml Wasser. Dann wird der Niederschlag in 500 ml Wasser von 90 0C gelöst. Man führt innerhalb von 2 Std. zwei Behandlungen mit Kohle 3SA bei 80 0C durch. Anschließend fällt man das Produkt mit 1/10 Salzsäure. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet über Nacht bei 80 0C,
Reinheitskontrolle:
- CCM mit Bluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)
Rf des Ausgangsproduktes: 0,55
Rf des acetylierten Produkts: 0,25
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 101 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 100 %
Herstellung von 2^4»6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-N- methyl-^-iJ-acetylamino-benzoesäure
COOH Br JL Br
HOCH2CH2NHCO
242 8 86 4 -24- 11·2·1983
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a) Methylierung
Man löst 0,4 Mol 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-N-acetylamino-benzoesäure in 184 ml 5-N-Sodalösung (0,92 Mol), Dann fügt man 32,4 ml (0,52 Mol) Methyljodid hinzu und rührt 24 Std, lang bei Umgebungstemperatur· Das Ende der Reaktion wird durch CCM mit Eluant: Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) kontrolliert. Man gießt die Lösung in 300 ml Wasser und 75 ml konz. Salzsäure, Es erfolgt eine Fällung, Man läßt 5 Std, lang kristallisieren und zentrifugiert dann. Der Niederschlag wird in 500 ml Wasser aufgenommen. Man fügt 10-N-Soda bis zur Auflösung hinzu und stellt dann den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Zur Entfärbung der Lösung setzt man 1 ml Natriumsulfit-Lösung hinzu. Dann fällt man im sauren Medium, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet 24 Std, lang bei 80 0C.
b) Reinigung
Die Reinigung erfolgt durch Rekristallisation in einer Ethanol-Wasser-Mischunge
Man stellt eine Suspension von 100 g der rohen Säure in 500 ml Wasser her. Dann erhitzt man auf 80 0C und fügt langsam 130 ml Ethanol (95 %) bis zur völligen Auflösung hinzu. Man filtriert und läßt"unter Rühren 24 Std, Lang kristallisieren. Man zentrifugiert, klärt mit einer Wasser-Ethanol-Mischung und trocknet 24 Std, lang bei 80 0C im Trockenschrank· Man erhält 62,8 g des Produkts, das man in 200 ml Wasser und Soda löst. Durch Zugabe von Essigsäure stellt man den pH-Wert auf 4 bis 5 ein und behandelt zweimal mit Kohle, Man filtriert und säuert
242 8 86 4 -25- n.2.1983
AP G 07 G/242 886/4 61 360/11
danach, mit konz« Salzsäure an. Dann zentrifugiert man, wäacht mit Wasser und trocknet 24 Std. lang bei 80 0C.
Ausbeute global (Methylierung und Reinigung): 20 % Reinheitskontrolle:
- GCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)
Rf des Ausgangsprodukts: 0,25 Rf des methylierten Produkts: 0,25
- GCM mit Eluant Butanol/CH^COOH/Wasser (50/11/25)
Rf des Auagangsprodukts: 0,20 Rf des methylierten Produkts: 0,18 bis 0,32
- Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 98 %
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 104 %
Herat ell uns von 2f 4^6~Tribrom-N~methyl--3~N-acetylaminobenzoesäure
Br
K-COGH3
Br
242886 4
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
61 360/11
1) Herstellung von 214t6-Tribrom-3-'amlno-ben2oeaäare
COOH
Die 2,4»6-Tribrom-3-amino-benzoesäure wird, wie in Beispiel I
- 1 beschrieben, hergestellt, ausgehend von 3 Amino-benzoesäure.
Ausbeute» 95t2 % Reinheitskontrolle:
- CCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)
Rf des Ausgangsprodulcts: 0,2 Rf des bromierten Produkts: 0,85 -Reinheit gemäß Brombestimmung: 99 %
2) Herstellung von 2,4i6-Tribrom-ß-N-acetylaiiiino-ben2;oesäure
COOH
MHCOCH
Die 2,4,6-Tribrom-3-Ii-acetylamino-ben2oesäure wird, wie in Beispiel 1-2 beschrieben, hergestellt, ausgehend von 2,4,6-Tribrom-3-amino-benzoesäure*
242886 4 -27- 11-2.
AP C 07 0/242 886/4 61 360/11
Ausbeute: 84,5 % Reinheitskontrolle:
- COM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)
Rf des Ausgangsprodukts: 0,85 Rf des acetylierten Produkts: 0,6
- Reinheit gemäß Bestimmung an Natrium-Methylat: 97 %
3) Herstellung von 2t4t6~Tribrom-l!J-methyl-3-N~acetylaminobenzoesäure
N-COCH3
Die 2,4,6-Tribrom-N-methyl-3-N-acetylamino-benzoesäure wird, wie in Beispiel II beschrieben, hergestellt, ausgehend von 2,4,6-Tribrom~3-N-acetylamino-benzoesäure· Ausbeute global (Methylierung und Reinigung):
64,5 % " Reinheitskontrolle:
-CCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsproduktes: 0,6 Rf des methylierten Produkts: 0,75
-CCM mit Eluant Butanol/CH^COOH/Waaser (50/11/25) Rf des Ausgangsproduktes: 0,45
2A28 86. 4 - ;-·;242886/4
61 360/11
Rf des methylierten Produkts: 0,55
-Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 98 % - Reinheit gemäß Brombestimmung: 99 %
Herstellung von 2,4«6-fJribrom'-3~amino~N~methyl-5~iJ-acetylaminobenzoeaäure
Ό00Η
-COCH3 Br CH3
) Herstellung von 2t4«6-Tribrom-3-amino-5-N-acetvlamino benzoesäure
COOH
Br
MHCOCH3
Die 2t4,6-Tribrom-3-amino-5-N-acetylamino-ben2oesäure wird, wie in Beispiel 1-1 beschrieben, hergestellt, ausgehend von 3-Amino-5-H-acetylamino-benzoesäureo
Ausbeute! 95 % Reinheitskontrolle:
- CCM mit Elixant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)
24 2 8 86 4 -2^- n.2.1933
AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
Rf des Ausgangsprodukta: 0,07 Rf dea bromierten Produkts: 0,65
- Reinheit gemäß Brombestimmungj 97 %
2) Herstellung von 2t4»6~Tribrom-3-amino~N-methyl-5-N-acet:ylamino-Benzoeaäure
COOH Bp..
Γ-GOGH3
Br
£>ie 2,4,6-Tribrom ^-amijio-Ii-methyl-S-N-acetylamino-benzoesäure wird, wie in Beispiel II beschrieben, hergestellt, ausgehend von 2,4,6~Tribrom-3-amino-5-N-acetylamino-benzoesäuree
Ausbeute: 81 % Reinheitekontrolle:
- CCM mit Eluant Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) : Rf des Ausgangaprodukts: 0,4 Rf des methylierten Produkts: 0,32 und 0,47
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 98 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 101 %
Beispiel V
Herstellung von 5.5lbis-Adipoyldiimino-(2,4)6--tribrom--5·- amino-N-methyl-isophthalansäure
242886 4
COOH
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
61 360/11
COOH
CH3IiHCO
Br
Br
UH-COCCH0),COUH
CONHCH,
a) Kondensation
Man löst 150 g (0,348 MoI) 2,4,6-Tribrom-3~N-methylcarbamoyl~ 5-amino-benzoeeäure in 520 ml Dimethylacetymid. Dann fügt man tropfenweise 25,5 ml (0,2 Mol) AdipolyChlorid hinzu und hält dabei die Temperatur zwischen 20 und 25 noch 12 Std. bei Umgebungstemperatur·
C. Man rührt
Das Ende der Reaktion wird durch CCM kontrolliert. Man gießt die Lösung in 900 ml Wasser, und ea erfolgt die Fällung. Man setzt das Rühren noch 16 Std. lang fort. Nach Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen bei 60 0C während 24 Std. erhält man 135 g des Produkts, was einer Ausbeute von 80 % entspricht,
b) Reinigung
Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation des Ammoniumsalzese Man stellt eine Suspension von 135 g des Produkts in 135 ml Wasser her und setzt 10-N-Ammoniak bis zur Auflösung (pH a 7 bis 8) hinzu» Anschließend rührt man noch 24 Std. lang. Es erfolgt die Kristallisation. Nach Zentrifugieren und Klären mit 20 ml Wasser löst man den Niederschlag in 500 ml Wasser und führt eine Behandlung mit Kohle 3SA
2 8 86 t\ -31-
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
durch. Man filtriert und säuert anschließend mit konz. Salzsäure an. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet 16 Std. lang bei 80 0C im 'frockenschrank. Man erhält 58,9 g des reinen Produkts, was einer Ausbeute von 43»5 % für die Reinigung entspricht.
Re inhe it skontrolle:
- CCM mit Eluant Benzol/MEC-Ameisensäure (60/25/10)
Rf des Ausgangsprodukts: 0,7 Rf des kondensierten Produkts: 0,45
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 104 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 93 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Tetrabutylammonium: 104 %
Herstellung von 5«5'--biB-Adipoyldiiniino-(2,4j6-Tribrom-3-amino-benzoeaäure)
COOH Br JL Br
NHCO (
Die 5,5'„bis-Adipoyldiimino-(2,4,6-Tribrom-3-amino-benzoesäure) wird, wie in Beispiel V beschrieben, hergestellt, ausgehend von 2,4>6-Tribrom-3-amino-benzoesäure.
24 2 8 86 4 -
61 360/11
Ausbeute der Kondensation: 100 % Ausbeute der Reinigung; 56 %
Reinheitakontrolle:
- CCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/10)
Rf des Ausgangsprodukte: 0,85 Rf des kondensierten Produktes: 0,5
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 99 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 101 %
Herstellung von 2t4«6-Tribrom-3~N~hydroxy-ethylcarbamoyl;-· (2f4«6-tribrpm-3~N-methyl-carbamoyl-H-methyl-5-N-acetylatnino· benzoyl)-^-glycylaminp-benzoesäure
COOH CH3-N-COCH3
HHCOCH2NHCo
1) Herstellung von 2,4»6-Tribrom-3~N-hydroxy-ethyl-carbamoyl« 5-aminoacetamido-benzoesäure
a) Herstellung von 2>4»6-Tribrom-3-N-phthalimido-acetoxyethyl-carbamoyl-S-phthalimido-acetylamino-benzoesäure
242886 A
11.2.1983
AP C 07 C/242 Θ86/4
COOH
| - Br | ^Br | CO | |
| COOCh2CH2NHCO' | ^NHCOCH2Ny | ||
Man löst 322 g (0,2 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxy-ethylcarbamoyl-5-amino-benzoesäure in 600 ml Dimethylacetamid. Dann fügt man portionsweise 392 g (1,75 Mol) Phthalyl-glycinsäurechlorid hinzu. Nach 48 Std, Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man die Lösung in 2 1 Wasser von 70 0C. Es erfolgt eine Fällung, man setzt das Rühren noch 1/2 Std. fort und zentrifugiert dann«
Das Produkt wird ohne Trocknung und Reinigung in der folgenden Stufe weiterverwendet ο
Kontrolle:
CCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) =
Rf 0,7 (Ausgangsprodukt = Rf 0,55)
b) Herstellung von 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbanioyl-5-aminoacetamido-benzoesäure
COOH Br ^ ^^*V^^ Br
HOCH2CH2NHCO
NHCOCH2NH2
Man stellt eine Suspension des wie vorstehend erhaltenen
H -34- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
Produkts in 2,4 1 Wasser und 204 ml Hydrazinhydrat her. Man erhitzt 1 St de lang auf 90 0G und rührt noch 48 Std0 lang bei Umgebungstemperatur· Es erfolgt Kristallisation. Anschließend zentrifugiert man und klärt mit Wasser. Man erhält ein Produkt, das 10 bis 15 % Phthalhydrazid enthält· Das Produkt wird in 1 1 Wasser und 100 ml konz· Schwefelsäure aufgenommen und die Mischung auf 90 0G gehalten. Man trennt den unlöslichen Anteil durch Filtration ab und stellt anschließend mit Ammoniak den pH-Wert auf 3 bis 4 ein. Dann läßt man über Nacht bei Umgebungstemperatur auskristallisieren.
Nach Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Trockenschrank erhält man 175 g des Produkts, was einer Ausbeute von 48,5 % entspricht·
Reinheitskontrolle:
1) COM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) = Rf 0,05 (orange-gelber Fleck nach Entwicklung mit Ninhydrin)·
Es verbleiben ungefähr 1 % Phthalhydrazid mit Rf 0,75.
2) Reinheit gemäß Brombestimmung: 98 %
2) Herstellung yon 2t4t6-Tribrom-3-N-methylcarbamoyl-N-methyl-5-N-acetylamino-benzoe3äureChlorid
242 8 86 k -35-
11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4
61 360/11
COCl
CH3NHCO
Br
Man stellt eine Suspension von 296 g (0,59 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-methylcarbamoyl N-methyl-5-N-acetylamino-benzoesäure in 6OO ml Thionylchlorid her. Dann erhitzt man unter Rühren 3 Std. lang auf 80 0C. Man erhält eine Lösung, aus der man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum verdampft. Der pastöse Rüdestand wird in 500 ml Isopropylether aufgenommen und die Mischung 24 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es erfolgt Kristallisation. Nach Zentrifugieren und Klären mit Isopropylether wäscht man den Niederschlag unter Rühren 24 Std. lang bei Umgebungstemperatur in 250 ml Aceton. Man zentrifugiert, klärt mit 50 ml Aceton und trocknet das Produkt anschließend unter Vakuum.
Man erhält 150 g eines hellen, beigen Produktes, was einer Ausbeute von 50,5 % entspricht.
Reinheitskontrolle:
1) CCM (nach Reaktion mit Monoethanolamin im Überschuß in Dimethylacetamid) mit Eluant Benzol/Methylethylketon/
Ameisensäure (60/25/20):
Rf des Ausgangsprodukts 0,57
Rf des mit Monoethanolamin kondensierten Produkts 0,35
24 2 8 86 4 -36- n.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 ~ 61 360/11
2) Bestimmung des SäureChlorids durch Propylamin: 105 %
3) Herstellung von 2!4y6-Tribrom-3-N-hydro:gy-ethylcarbamoyl-( 2 1 4.6~tribrom-3-H-met hyl-carbamoyl-N-methyl-5-N-acetylaminobenzoyl)-5-Klycylamino-benzoesäure
a) Kondensation
Man stellt eine Suspension von 135 g (0,296 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-N-aminoacetamido-benzoesäure in einer Mischung von Dimethylacetamid (300 ml) und Triethylamin (107 nil» entsprechend 0,74 Mol) her. Zu dieser Suspension fügt man 150 g (entsprechend 0,296 Mol) 2,4,6-Tribrom-N-methyl-S-carbamoyl-N-methyl-S-N-acetylamino-benzoesäurechlorid. Man rührt 3 Std. lang bei 45 0C. Das Ende der Reaktion wird durch CGM kontrolliert: Es verbleiben weniger als 3 % des Ausgangsproduktes·
Man gießt die Lösung in 1 1 Wasser und säuert anschließend mit konz. Salzsäure an· Es bildet sich ein geringer Niederschlag, und man setzt das Rühren noch 8 Tage lang bei Umgebungstemperatur fort ο
Nach Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen bei 60 0C, 25 Std. lang, erhält man 68,2 g des Produkts, was einer Ausbeute von 24 % entspricht·
b) Reinigung
Man löst 68,2 g des Produkts in 130 ml absol. Ethanol unter Rückfluß· Anschließend läßt man bei Umgebungstemperatur
242 8 86 4 -37- 11·2·1983
AP G 07 C/242 836/4 61 360/11
24 StcL lang auskristallisieren. Man zentrifugiert und klärt» Dann löst man das Produkt in 200 ml Wasser und Soda, Man stellt den pH-Wert mit Essigsäure auf 4 bis 5 ein und behandelt zweimal mit Kohle. Dann filtriert man und säuert anschließend mit konz. Salzsäure an.
Nach Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen 24 Std, lang bei 60 0C erhält man 43 g des Produkts, was einer Ausbeute von 63 % für die Reinigung entspricht.
Reinheitskontrolle:
- COM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Amins: 0,07
Rf der dem Säurechlorid entsprechenden Säure: 0,7 Rf des kondensierten Produkts: 0,4
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 100 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 97 %
Herstellung von 2.4i6-Tribrom-3-Ifl--hydrpxy~ethylcarbamoyl-(214<6-tribrom-3~N-hydrox:yethyl-carbamoyl-N-methyl»-5-N-acetylamino-benzoyl)-5--Klycylamino-benzoe säure
242 8 86 4
11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4
61 360/11
COOH
CH3-N-COOH3
HOCH
MHOOOHgläHCO
CONHCH2CH2OH
1) Herstellung von 2,4i6-Tribrom-3-N-acetoxy-ethylcarbamoyl N-methyl-S-N-acetylamino-benzoeaäure
COOH
CH3CO-
CONHCh2CH2OCOCH3
Man stellt eine Suspension von 270 g (0,52 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-N-methyl-S-N-acetylamino-benzoesäure in 1,3 1 Dioxan her. Dann fUgt man 78 ml (1,04 Mol) Acetylchlorid hinzu und erhitzt die Mischung 8 Std. lang auf 80 0C0 Daa Dioxan wird durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Man erhält 290 g des Produkts, v/as einer Ausbeute von 98,6 % entspricht« Dieses Produkt wird ohne Reinigung weiterverwendet0
Reinheitskontrolle:
- CCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsprodukts: 0,25 Rf des O-acetylierten Produkts: 0,40
24 2 8 86 4
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
61 360/11
2) Herst ellung von 214«6~Tribrotn--3»N-acetoxy-ethyl-carbamoyl-N-methyl-^-'IT-acetylacaino-benzoeaäiirechlorid
COCl
CH3CO-
C0NHCH2CH20C0CH3
Man stellt eine Suspension von 290 g (0,52 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-acetoxyethyl-carbamoyl-N-methyl-5-N-acetylamino-benzoe~ säure in 500 ml Thionylchlorid her. Dann erhitzt man 4 Std. lang auf 80 0C. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Verdampfen unter Vakuum entfernt,
Nach der Trocknung erhält man 300 g dea Produkts, was einer Ausbeute von 100 % entspricht. Dieses Produkt wird ohne Reinigung weiterverwendet.
3) Kondensation
COOH
HOCH2CH2MHCO
KHCOCHgMCO
CH3-N-COCH3
Br
Die Herstellung von 2,
86 4
-40- 11.2.1983
AP C 07 0/242 886/4 61 360/11
^^,ß-tribrom^-N-acetoxyethyl-carbamoyl-li-methyl-.^-N-acethylamino-benzoyl)-5-glycylamino-benzoesäure wird, wie in Beispiel VII beschrieben, durchgeführt, ausgehend von 2,4,6-Tribrom^^N-hydroxyethylcarbamoyl-S-aniino-acetainido-benzoeßäure und 2,4,6-Tribrom-3-Ii-acetoxyethylcarbamoyl-N-methyl-5-N-acetylamino-benzoesäurechlorid.
Ausbeute der Kondensation: 62,5 %
Dieses Produkt wird ohne Reinigung we it erver w endet ·
4) Verseifung
Man löst 146 g (0,138 Mol) 2,4,6~Tribrom-3-N-hydroxyethylcarbamoyl-(2,4»6-tribrom-3-N-acetoxyethylcarbaraoyl-N-iiiethyl- 5-N„acetylamino-benzoyl)-5-glycylamino-'benzoesäure in 270 ml 2-N-Sodalösung. Dann erhitzt man 2 St d. lang auf 45 0C. Man stellt den pH-Wert mit Salzsäure auf 6 bis 7 ein und führt zwei Behandlungen mit Kohle durch. Man filtriert und fällt anschließend im sauren Medium (pH =1), Dann zentrifugiert man, klärt und trocknet 20 Std. lang bei 60 0C im Trockenschrank» Man erhält 54 g des Produkts, was einer Ausbeute von 24 % entspricht.
Reinheitskontrolle
- GCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsprodukts: 0,1
Rf des verseiften Produkts: 0,05
5) Reinigung
Sie wird mittels Kristallisation in Isopropanol durchgeführt.
242886 4
-41- 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
Man stellt eine Suspension von 54 g des rohen Produkts in 54 ml Isopropanol her« Dann erhitzt man 2 Std. lang auf 80 C. Man rührt über Nacht bei Umgebungstemperatur, wobei die Kristallisation erfolgt. Man zentrifugiert, klärt mit Isopropanol und wäscht anschließend das Produkt mit Wasser. Nach Trocknen bei 80 0C, 16 Std, lang im Trockenschrank, erhält man 21 g des Produkts, was einer Ausbeute von 34 % für die Reinigung entspricht.
Reinheitskontrolle
-GGM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20):
Rf 0,05 - CCM mit Eluant Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) : Rf 0,2 und 0,3
tribrom-N~methyl-3-I'J-acetylamino-benzoyl)-5-glycylamino
benzoesäure
| - COOH | Br | Br, | CH^-N-COCH- | |
| Br | I ν. >Av ^ Br | |||
| Et | SNH-COCH | 2NHCO* | ||
| CH3NHCO y | V | |||
Br
Br
1) Herstellung von 2«4i6-Tribrom-3-N-methyl-carbamoyl-5-aminoacetylamino-benzoesäure
4 -42- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
Die Verbindung wird, wie in Beiapiel VII-1 beschrieben, hergestellt, ausgehend von 2,4,6-Tribromr.3-lf-methyl-carbamo;yl-5-amino-benzosäure·
Ausbeute: 45 %
Reinheitakontrolle:
-CGM mit Eluant Benzol/MEC/Ameiaensäure (60/25/20): Rf 0,1 -CGM mit Eluant Butanol/Eaaigaäure/Wasaer (50/11/25):
Rf 0,07 -Reinheit gemäß Brombestimmung: 96 %
2) Herstellung von 2,4.6-Tribrom-N-methyl-3-N-aoetylaminobenzoeaäureChlorid
Die Verbindung wird, wie in Beiapiel VII-2 beschrieben, hergestellt, unter Verwendung von 2,4,6-Tribrom-li-methyl-3-N-acetylamino-benzoeaäure·
Ausbeute: 85 %
24 2 8 86 4 -«-
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
61 360/11
Reinheitskontrolle:
- CCM (nach Reaktion mit Monoethanolamin im Überschuß, in Dimethylacetamid)
mit Eluant Benzol/Methylethylketon/Ameisensäure (60/25/20)
Rf dea Ausgangsprodukta: 0,7 Ro. dea mit monoethanolamin kondensierten Produkts: 0,5
3) Herstellung; von 2t4*6-Tribrom-3-N-methyl-carbamoyl-(2t4i 6~tribrom-N-methyl-3--^-acetylamino~benzoyl)-5-glycylaminobenzoeaäure
Br
CH3NHCO
Im-COCH2NHC
Br
Die 2,4,6-Tribrom-3-N-met hylcarbamoyl-(2,4,6-tribrom-N-methyl-3-N-acetylamlno-benzoyl)-5-glycylamino-benzoesäure wird, wie in Beispiel VII beschrieben, hergestellt, ausgehend von 2,4,6-Tribrom~3-N-methylcarbamoyl-5--amino-acetamidobenzoesäure und 2,4,6-Tribrom-N-methyl-3-N-acetylaπlinobenzoeaäurechlorid·
Ausbeute der Kondensation: 85 % Ausbeute der Reinigung: 13,5 %
Reinheitskontrolle:
- CCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20)
24 2 8 86 4
11.2.1983 AP G 07 G/242 886/4 61 360/11
Rf dea Aminss 0,05
Rf der dem Säurechlorid entsprechenden Säure 0,85
Rf des kondensierten Produkts: 0,5
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 96 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Methylat: 103 %
Herat ellung von 214»6-Tribrom~3-biB-»N-methyl~oarbamoyl-' l.(2,4>e~tribrom~3«5~bis~(M-'hydroxy--ethylcarbamoyl)-» phenyl j-oarbamoyl-methyll-'S-ataino-acetamido-benzoesäure
COOH
CH3NHCO
IiIHOOCH2N-CH2CO
Br
HOGH2CH2NHCO
ONHCH2CH2OH Br
CONHGH2CH2OH
CONHCH2CH2OH
1) Herstellung von 2t4«6~Tribrom-3«5~bis(hydroxyethyl)· carbamoyl)-chloracetanilid
2 Λ 2 8 8 6
HOGH2CH2WHCO
-45-
NHGOCH2Gl Br
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
61 360/11
COHHCH
a) Herstellung von 2,4»6-Tribrom-5-amino~iBophthaisäure
Mir
HOOC
GOOH
Dieae Säure wird, wie in Beispiel 1-1 beschrieben, hergestellt,
ausgehend von 3-Amino-isophthalsäure
Ausbeute: 86,5 % Reinheitskontrolle :
- CGM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsprodukts: 0,1
Rf des bromierten Produkts: 0,8
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 99 %
b) Herstellung von 2,4»6~Tribrom-5~agiiQO-isophthalsäure chlorid
242886 4
11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4
61 360/11
GlCO
'GOGl
Man ateilt eine Suspension von 729 g (1,73 Mol) 2,4,6-Tribrom-5~amino-iaophthalaäure in 1800 ml Thionylchlorid her»· Dann erhitzt man 8 Std. lang auf 80 0C. Anschließend entfernt man das überschiisaige Thionylchlorid durch Verdampfen unter Vakuum, Das Konzentrat wird in 1 1 Isopropylether aufgenommen, und es erfolgt Kristallisation, Man zentrifugiert und klärt mit Iaopropylether, Nach Trocknen unter Vakuum erhält man 465 g, was einer Ausbeute von 60 % entspricht.
Reinheitakontrolle:
- CGM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisenaäure (60/25/20)
Rf der Ausgangasäure: 0,8
Rf dea Produkte nach Kondensation mit Monoethanolamin: 0,4
- Reinheit gemäß SäurechloridbeStimmung mit Propylamin: 105 9
c) Herstellung von 2t4i6-Tribrom-3«5-bia~(hydroxyethylcarbamovD-anilin
HOCH2CH2IIHGo
CONHCH2GH2Oh
24 2 8 8 6 4 -47~ 11^2-1983
AP C 07 C/242 836/4 61.360/11
Man löst 184 g (0,404 MoI) 2,4,6-Tribrom-5~amino-isophthalsäurechlorid in '180 ml Dimethylacetamid. Dann fügt man tropfenweise 145 ml (2,4 Mol) Monoethanolamin hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 20 und 25 °C hält«, Man rührt noch 16 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Dann gießt man die Lösung in 1 1 Eiswasser, wobei die Fällung erfolgt. Man rührt noch 24 Std. bei Umgebungstemperatur, zentrifugiert, wäscht mit V/asser und trocknet 16 Std. lang bei 80 0C, Man erhält 168 g des Produkts, was einer Ausbeute von 84 % entspricht.
Reinheitskontrolle
- CGM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20): Rf 0,4
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 98 %
d) Herstellung von 2,4«6-Tribrom-3»5-bis-(hydroxyethylcarbamoyl)-chloracetanilid
- Kondensation
Man löst 515 g (1,02 Mol) des nach c) erhaltenen Produkts in 775 ml Dimethyläcetamid. Dann fügt man tropfenweise 377 ml (4,7 Mol) Chloracetylchlorid hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 20 und 30 0C hält. Man rührt noch 16 Std. lang bei Umgebungstemperatur und gießt die Mischung in 4,5 1 Eiswasser, wobei die Fällung erfolgt. Man zentrifugiert und klärt mit Wasser. Dieses Produkt wird ohne Trocknung weiterverwendet,
Reinheitskontrolle:
- COM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsprodukts: 0,4
86 k -48- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
Rf des kondensierten Produkts: 0,85
- Verseifung
Man stellt eine Suspension des vorstehenden Produkts in 1750 ml 2-N-Sodalösung her. Dann rührt man 16 Std. lang bei Umgebungstemperatur und säuert mit Salzsäure an (pH =1)· Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet 16 St d. lang bei 80 0C.
Man erhält 215 g, was einer Ausbeute von 36 % entspricht.
Reinheitskontrolle:
- CCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameiaensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsprodukts: 0,4
Rf des chloracetylierten Produkts: 0,2
- Reinheit gemäß Brombestimmung: 99 %
- Reinheit gemäß Chlorbestimmung: 105 %
2) Herstellung von 2t4»6-Tribrom-3--N-methylcarbamoyl-bis-L(2>4t6-tribrom"3«^~bia~(N-hydroxyethylcarbamoyl)~ phenyl)~carbamoylmethyJ"5~amino-acetamido-ben2oesäure
a) Kondensation
Man mischt eine Lösung von 10 g (0,02 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N~methylcarbamoyl-5-amino-acetamido-benzoesäure in 18 ml 1-N-Soda mit einer Lösung von 23,2 g (0,04 Mol) 2,4,6-Tribrom-3,5-bis-(hydroxyethylcarbamoyl)-chloracetanilid in 40 ml 1-N-Soda·
24 2 8 86 4 ~49~ ^2·
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
Nach 1 Std. Erhitzen auf 85 0C fügt man 18 ml 1-N-Soda hinzu und hält die Mischung für weitere 20 Std. auf 85 0G. Dann kühlt man die Lösung auf 20 0C ab und säuert mit konz. Salzsäure auf pH = 1 an0 Es bildet sich ein Gummi, der nach 16 Std, bei Umgebungstemperatur kristallisiert. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet 24 Std. lang im Trockenschrank bei 60 0C.
Man erhält 29 g der rohen Säure,
b) Reinigung
Man stellt eine Suspension von 29 g der rohen Säure in 60 ml Wasser her und stellt den pH-Wert durch Zugabe von Soda auf ein. Dann filtriert man den unlöslichen Anteil und säuert anschließend mit konz. Salzsäure bis zu einem pH-Wert von oder darunter an. Man zentrifugiert den Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser. Man bringt den Niederschlag in 10 ml Wasser in Suspension und fügt Ammoniak bis zur neutralen Reaktion hinzu. Dann setzt man ebenfalls 2 g Ammoniumchlorid zu. Man rührt 48 Std. lang bei Umgebungstemperatur, wobei die Kristallisation erfolgt. Man zentrifugiert und löst den Niederschlag in 50 ml Wasser. Anschließend behandelt man zweimal mit Kohle und fällt mit Salzsäure. Nach Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 5,2 g des gereinigten Produkts»
Reinheitskontrolle
- CGM mit Eluant/Butanol/Essigsäure/Wasser (5011/25) Rf des chlorierten Ausgangsprodukts: 0,65
242886 4
11.2.1983
AP 0 07 C/242 886/4
61 360/11
Rf des aminierten Ausgangsprodukts: 0,07 Ef des Kondensationsprodukts: 0,2
- Reinheit gemäß BrombeStimmung: 98,7 %
- Reinheit gemäß Bestimmung an Natriummethylat: 95 %
Herstellung von 2t4»6-Tribrom-3-(N-methylacetamido)-5· (N-hydroxyethyloarbamoylj-N-Kluconyl-anilin
NHOO(CHOH)5H
CH3OON
CONHCH2CH2OH
1) Herstellung von 2t4.6-Tribrom-N-methyl-3-N-acetvlamino-5-amino-benzoesäureohlorid
COCl Br
CH3CO:
Man stellt eine Suspension von 200 g (entsprechend 0,446 Mol) 2,4,6-Tribrom-N-methyl-3-N-acetylamino-5-amino-benzoesäure in 200 ml Isopropylether her. Dann fügt man tropfenweise 200 ml Thionylchlorid hinzu. Man rührt noch 4 Std» lang bei
24 2 8 86 4 -51- 11·2·1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
80 0C und über Nacht bei Umgebungstemperatur, Anschließend dampft man die Mischung am Rotationsverdampfer ein, bis man einen Rückstand erhält, den man seinerseits wieder in 400 ml Isopropylether aufnimmt. Man rührt 24 Std. lang bei Umgebungstemperatur, wobei die Kristallisation erfolgt. Nach Zentrifugieren, Klären und Trocknen 24 Std. lang bei 40 0C erhält man 165 g des Produktes, was einer Ausbeute von 79,3 % entspricht.
Reinheitakontrolle
- CCM mit Eluant Benzol/MEO/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsproduktes: 0,7 bis 0,8
Rf des Säurechlorids: 0,5
(nach Kondensation mit Monoethanolamin)
- Reinheit gemäß Bestimmung an Propylamin: 90,5 %
2) Herstellung; von 2t4^6-Tribrom-3-N-hydroxy-ethylcarbamoyl-N-methyl-5-N-.acetylamino-anilin
CIiHCH0
Br
Man löst 65,3 g (0,140 Mol) 2,4,6-Tribrom-N-methyl-3-.M-acetylamino-5-amino-benzoesäurechlorid in 100 ml Dimethylacetamid. Dann fügt man tropfenweise 25,2 ml (0,140 Mol) Ethanolamin hinzu, wobei man gegebenenfalls kühlt, damit die Temperatur 25 0C nicht übersteigt. Man rührt noch 2 Tage
242886 4
-52- 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
bei Umgebungstemperatur· Dann gießt man die Lösung in eine Mischung von 400 ml V/asser und 80 g Eis. Es erfolgt eine Fällung, Anschließend rührt man noch 48 Std· lang. Wach Zentrifugieren, Waschen, Klären und Trocknen erhält man 56,4 g des Produkts, was einer Ausbeute von 82,5 '/q entspricht*
Reinheitakontrolle
- GGM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Ausgangsproduktes: 0,7 bis 0,8
Rf des kondensierten Produkts: 0,55
3) Herateilung von 2^4^6-3-U-acetoxyethyl-carbamoyl-CT-methyl 5-N-acetylamino-anilin ο
CH-CO
Man stellt eine Suspension von 56,4 g (0,115 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-3!I-hydroxyethylcarbamoyl-ίί-methyl-5-N-acetylaminoanilin in einer Mischung von 74,8 ml Essigsäure u.id 0,78 ml Schwefelsäure her· Dann rührt man 3 Std· lang bei 80 0C und anschließend 12 Std· lang bei Umgebungstemperatur. Man gießt die Lösung in 260 ml permutiertes Wasser, das einige Eisstücke enthält, und es erfolgt Kristallisation. Nach iilärung und Trocknung erhält man 46 g des Produkts, was·einer Ausbeute von 75,4 % entspricht.
86 H -53- 11.2.1983
AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
Reinheitskontrolle:
- GCM mit Eluant Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf des Amins OH: 0,55
Rf des Amins O-acetyliert:O,75
4) Herstellung von 2t4i6-Tribrom-3-(N-methyl-acetamido)-5-(N-acetoxyethylcarbamoyl^N-pentaacetoxy-gluconyl-anilin
MCO ( CHOCOCH3 )5H
CONHCH2CH2OCOCh3
Br
Man stellt eine Suspension von 28 g (0,0573 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-N-acetoxyethylcarbamoyl-N-methyl-S-N-acetylaminoanilin in 36 ml Dimethylacetamid her und fügt portionsweise 36,5 g Pentaacetyl-gluconsäurechlorid (0,086 Mol) hinzu. Dann rührt man 48 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Man setzt 78 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten lang. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 4 x 150 ml Dichlorethan. Dann wäscht man die organische Phase mit 4 x 250 ml einer 5%igen Natriumbikarbonatlösung und mit 2 χ 500 ml Wasser,
Nach Trocknung über Calciumchlorid filtriert man und verdampft das Dichlorethan unter Vakuum. Man erhält 30,5 g des Produkts.
24 2 8 86 4 ~54" 11.2
AP G 07 G/242 886/4 61 360/11
waa einer Ausbeute von 63 % entspricht.
Reinheitskontro11e:
- CCM mit Eluant Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) Rf des Amins OH: 0,2
Rf des Amins O-acetyliert: 0,65
Rf des kondensierten Produkts vor Verseifung: 0,5
5) Herstellung von 2,4j6-Tribrom~3~(N-methyl-acetamido)-: 5--(N-hydrpxy et hylcarbamoyl)~N~gluconyl·-anilin
KHGO(CHOH)5H
CH CON ^ ^**< ^ CONHCH2CH2OH
Br
Man löst 30,5 g (0,033 Mol) 2,4,6-Tribrom-3-(N-methylacetamido)~5~(N-acetoxyethylcarbamoyl)-N-"pentaacetoxy-gluconyl-. anilin in einer Mischung von 83 ml Y/aeser, 13 ml Hydrazinhydrat und 15 ml Methanol. Dann rlihrt man 6 Std· lang bei 45 0C und 12 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend trägt man in die Mischung 40 ml Wasser und 36 g Phthalsäureanhydrid ein und rührt 4 Std, lang bei 70 0C sowie 48 Std. bei Umgebungstemperatur»
Nach der Zentrifugierung behandelt man die Mutterlauge lang bei 60 0C mit Kohle 3SA, dampft sie auf ein Drittel ihres AnfangsVolumens ein und extrahiert mit 6 χ 200 ml
242886 4
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
61 360/11
Ethylacetat. Wach Eindampfen bia zur Trockne erhält man 13 g des Produkts, was einer Ausbeute von 60 % entspricht.
Reinheitakontrolle:
- GGM mit Eluant Benzol/MEC/Ameiaensäure (60/25/10) Rf des Produkts vor Verseifung: 0,05 Rf des Produkts nach Verseifung: 0,55
Man verfährt, wie in den Beispielen VII und VIII beschrieben, und erhält die folgenden Verbindungen:
Formel
Rf
Eluant 1X 0,1
Rf
Eluant 2J 0,25
COOH
HOCH2CH2NHCO ^f NHCOCHgNHCO
Br
HOCH2CH2MCO
Br
-COCH2BHCO
CH3N-COCH2OCH3
CONHCH.
0,2 und 0,25
CONHCH2GH2OH
xEluant 1: Benzol/Methylethylketon/Ameisensäure (60/25/20)
242886 4
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
Bluant 2: n-Butanol/Essigaäure/Wasser (50/11/25)
Herstellung von ür«Nt~bis--(2t4i6~Tribrom-3~N~methylacetamido-5-N~gluconylamino-benzoyl)~1,2-diamino-ethan
CH3CON
NHCO(CHOH)CH
COKHCH
NHCO(CHOH)5H
Br
NCOCH
a) Herstellung von 2,4«6-Tribrom~3-N-methyl-aoetaniido-5-amino-benzoesäurechlorid
20 g der entsprechenden Säure, gelöst in 40 ml SOCl2, werden 2 Std. lang auf 80 0C erhitzt. Nach Verdampfen des Thionylchlorids v/ird das öl mit 100 ml Isopropylether gefällt. Man rührt 1 Std· lang, zentrifugiert, wäscht mit Ethylacetat, zentrifugiert wieder, trocknet und erhält 17 g der Verbindung, was einer Ausbeute von 81,5 % entspricht.
b) Herstellung von !!,N'-bis^»4,6~Tribrom-3~N--methylacetamido« 5-amino~benzoyI)1-I t2-diamino-ethan
Zu 100 g des nach a) erhaltenen Säurechlorids (0,215 Mol), gelöst in 190 ml DMAC, fügt man 10 ml (0,15 Mol) Ethylen-
24 2 8 86 4 ~57- n.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
diamin und 30 ml Triethylamin. Nach 4 Tage langem Rühren bei Umgebungstemperatur wird der unlösliche Anteil abzentrifugiert und das Filtrat mit 950 ml Wasser gefällt. Nach Zentrifugieren, Waschen und Trocknen erhält man 85,3 g des Produkts, was einer Ausbeute von 44 % entspricht.
- CCM Benzol/MEC/Ameisensäure (50/20/30) Säuchechlorid + Ethanolamin Rf: 0,70 bis 0,74 erhaltenes Produkt Rf: 0,90
c) Herstellung von HtN'-bis(214«6-Tribrom~3-N-meth:ylacetamidO"5~N-pentaacetoxy~Rlüconyl-amino~benzoyl)~1T2-diamino-_ ethan
Man löst 0,089 Mol der wie oben erhaltenen Verbindung in 180 ml DMAC. Dann fügt man 0,445 Mol Pentaacetylgluconsäurechlorid in Pulverform hinzu, das sich entsprechend auflöst. Nach 20 Std. langem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung mit 1,3 1 Eiswasser gefällt. Man setzt das Rühren noch über Nacht fort. Nach dem Zentrifugieren wird das rohe Produkt in Dichlorethan aufgenommen. Die mit NaHCOo (5%ig) und anschließend mit Wasser gewaschene organische Phase wird eingedampft. Das öl kristallisiert in Petrolethero
Ausbeute: 40 %
- CCM Benzol/MEC/Ameisenaäure (60/25/20) Rf 0,38 (Ausgangsprodukt Rf 0,46)
d) Abspaltung der Schutzgruppen
Die Abspaltung der Schutzgruppen wird mittels Natrium-
242886 4
-58- 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
Methylat/Methanol durchgeführt.
- COM Butanol/Waaser/Essigsäure (50/25/20) Rfs 0,34 bis 0,40
Herstellung von 2y4«6-Tribrombenzol-1,3»^-tricarboxysäure und ihren Derivaten
a) Herateilung von 2,4.;6-Tribrom-5-cyano-isophthalsäure
Man löat 232 g (0,555 Mol) 2,4,6-Tribrom-5-amino-isophthalsäure in 500 ml konz. Schwefelsäure und kühlt die Lösung anschließend mit Hilfe eines Eisbades auf eine Temperatur zwischen 0 und 5 0O. Hierauf setzt man innerhalb 1 Std. nach und nach 77 g (1,11 Mol) Natriumnitrit zu, wobei die Temperatur auf 0 bis 5 0G gehalten wird, und rUhrt an_ schließend noch 2 Std. bei dieser Temperatur. Die Mischung wird dann langsam unter Rühren auf Eis gegossen und der Natriumnitrit-Überschuß durch eine ausreichende Menge an Harnstofflösung beseitigt. Unter ständiger Beibehaltung einer Temperatur von 0 bis 5 °C neutralisiert man die Suspension anschließend mit 5-N-Soda auf pH « 6. Die Mischung wird daraufhin zu einer Lösung von 69 g (0,694 Mol) Kupferchlorid und 89 g (1,82 Mol) Natriumcyanid in 1 1 Wasser gegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Man stellt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Salzsäure auf 3 ein, zentrifugiert den Kupfersalz-Niederschlag ab und bringt den pH-Wert durch weitere Zugabe von Salzsäure auf 1. Man kühlt die Lösung mit Hilfe eines Eisbades und rührt sie 16 Std. lang. Dann zentrifugiert man den gebildeten-Niederschlag ab und nimmt ihn in 400 ml Was-
24^8 86 H -59- 11.2.1983
AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
ser und einer für die Auflösung und zum Erreichen eines neutralen pH-Wertes erforderlichen Menge an Soda auf. Um die Lösung zu entfärben, rührt man sie 1 Std. lang mit Kohle 3 SA, filtriert die Kohle dann ab und fällt mit verdünnter Salzsäure«,
Man erhält nach Zentrifugieren und Waschen mit wenig Wasser 130 g des weißen Produkts.
Ausbeute: 55 %
Nach Rekristallisation in 400 ml Ethanol erhält man 77,5 g des gereinigten Produkts«,
Schmelzpunkt höher als 300 0C.
b) Herstellung von 2t4i6-Tribrom-5-carbamoyl-i3ophthalsäure
JONH2
HOOC ' ^gS^ 00OH
Man löst 60 g (0,140 Mol) 2,4,6-Tribrom-5-cyano-iaophthal8äure in 120 ml (0,6'Mol) 5-N-Soda. Man rührt die Lösung dann 3 Std. lang bei 50 0C und fügt anschließend bei Umgebungstemperatur 50 cm konz. Salzsäure hinzu. Man kühlt mit Hilfe eines Eisbades und rührt 2 Std. lang. Nach Abzentrifugieren des Nieder-
-60~ 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
Schlags und Waschen mit wenig Eiswasaer erhält man nach Trocknung 60 g des weißen Produkts.
Ausbeute: 96 %, Schmelzpunkt höher als 300 0G.
- CCMs Benzol/MEG/Ameisensäure (60/25/20) RF: 0,3
°) Herstellung von 2f4»6-Tribrombenzol-1,3t5-tricarboxy säure
~~~· COOH
HOOC 4^ ^y^ COOH Br
Die 2,4|6-Tribrombenzol-1,3,5-tricarboxylsäure kann ausgehend von 2,4,6~Tribrom-5-carbamoyl-isophthalsäure durch Reaktion mit einem Nitrosierungsmittel, wie Natriumnitrit in Schwefelsäure oder Salzsäure oder wie ein Alkylnitrit oder Nitrosonium-Tetrafluorborat in einem organischen Lösungsmittel, erhalten werden. 52,5 g (0,123 Mol) 2,4J6-Tribrom-5-carbamoyl-isophthalsäure werden in einer Mischung von 700 ml Wasser und 700 ml konz. Salzsäure in Suspension gebracht. Dann erhitzt man die Suspension auf 90 0C und fügt nach und nach innerhalb von 7 Stdo eine Lösung von 41 g (0,595 Mol) Natriumnitrit in 700 ml Wasser hinzu. Nach der Zugabe rührt man noch 1 Std. und dampft die erhaltene Lösung dann bis zur Trockne ein. Man
24 2 8 86 4 -61- 11,2,
AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
erhält 90 g Rückstand, den man in 500 ml Ether, unter Rühren 2 Std. lang, aufnimmt. Man entfernt das unlöaliche itfatriumchlorid durch Filtration. Die etheris ehe Phase wird bis zur Trockne eingedampft, und man erhält 49 g eines weißen Pulvers,,
Ausbeute: 93 %$ Schmelzpunkt höher als 300 °c.
- CCM: Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rf: 0,4
d) Herat ellung von 2>4»6-»Tribrombenzol-1,3,5-tricarboxylsäuretrichlorid
Man stellt eine Suspension von 45 g (0,1 Mol) 2,4,6-Tribrombenzol-1,3,5-tricarboxylsäure in 80 ml (1,1 Mol) Thionylchlorid her. Dann gibt man 2 ml Dimethylformamid hinzu und rührt 2 Std. lang unter Rückfluß. Man läßt erkalten, und es kristallisiert ein weißer Pest stoff. Man zentrifugiert, wäscht mit wenig Cyclohexan und erhält nach Trocknung 43 g des Produkts in Form weißer Nadeln,
Ausbeute: 85 %, Schmelzpunkt: 202 0C
e) Herstellung von 2t4»6-Tribrom-1>3i5-tris(213~dihydroxypropyl-carbamoyl)-benzol
25 g (0,05 Mol) 2,4,6-Tribrombenzol-1,3,5-tricarboxylsäure~ trichlorid werden in 50 cur Dimethylacetamid gelöst. Dann fügt man nach und nach eine Lösung von 30 g (0,33 Mol) Aminopropan-2,3-diol in 60 ml Dimethylacetamid hinzu. Man rührt
242886 4 -62- n.2.1983
AP G 07 G/242 886/4
61 360/11
die Reaktionsmischung 3 Std. lang bei 50 0C,nachdem sie durch Zugabe von Salzsäure auf einen neutralen pH-Wert eingestellt wurde und dampft anschließend zur Trockne ein» Der Rückstand wird in einem Minimum an Wasser aufgenommen und mit Phenol extrahiert. Nach Behandlung der phenolischen Phase mit Ethylether und Extraktion mit Wasser dampft man die wäßrige Phase im Vakuum ein. Man erhält 25 g eines weißen Produkts,
Ausbeute: 76 %
- COM: Benzol/MEC/Ameisensäure (60/25/20) Rfs 0,05
- GGM: Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak (30/30/40)
Rf: 0,55 bia 0,60
f) Herstellung von 2,4,6-Tribrom-i.3«5-tria-(2t3,4.5.6-N-methyl-pentahydroxyhe3cyl~carbamoyl)~benzol
Die Verbindung wird in der gleichen Weise hergestellt wie das oben beschriebene Produkt (e),
- GGM: Benzol/MEC/Ameisenaäure (60/25/20) Rf: 0,05
- CCM: laobutanol/Iaopropanol/Ammoniak (30/30/40) Rf: 0,10 und 0,15
242886 4 -^- 11.2.1983
AP C 07 C/242 836/4 61 360/11
g) Herstellung von 2t4«6-'Iribrom-1,3i5-tris (bis-hydroxyethyl-oarbamoyl)-benzol
Die Verbindung wird in der gleichen Weise wie unter e) hergestellt»
- CCM: Benzol/MBC/Ameisenaäure (60/25/20) Rf: 0,05
- CCM: Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak (30/30/40) Rf: 0,45
Nachfolgend werden die Ergebnisse von vergleichenden Untersuchungen angeführt, die mit den Mischungen der Brom-Benzol-Verbindungen und mit den Jod-Benzol-Verbindungen durchgeführt wurden.
1, Kontrast wirkung
Die Kontrastwirkung wurde indirekt mit Hilfe eines auf einem photographischen Film durch ein Bündel Röntgenstrahlen hervorgerufen Abdruckes gemessen, wobei die Strahlen vorher durch eine Küvette geleitet wurden, die eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindungen enthielt. Die Transparenz des Films nach der Entwicklung wurde mittels eines optischen Densitometer gemessen. In jedem Fall wurde die Messung auf dem gleichen Film und mit der gleichen Strahlenquelle (70 kV) im Vergleich mit einem Kontrastmittel, das als Bezug diente, durchgeführt.
2 Λ 2 8 8 ö 4 -64- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
AIb Bezugs-Verbindung wurde Hexabrix verwendet, das ist eine Lösung des Natriumsalzes und des Methylglucaminsalzes der Ioxaglinsäure (32 % Jodgehalt).
Die Mischungen wurden in Form der wäßrigen Lösungen von Mischungen der Methylglucaminsalze der jodierten und der brotnierten Verbindungen getestet, die die gleiche Anzahl an Molen enthielten, wie es bei Hexabrix der Pall war. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I wiedergegeben.
Kontrastmittel relative Kontrastwirkung/Hexabrix
Ä'quitnolare Mischung des Methylglucamin-Salzes
der loxaglin-Säure und 0,905
des bromierten Analogproduktes (Beispiel VII)
Man stellt fest, daß die Kontrastwirkung der Mischung sehr nahe bei der von Hexabrix liegt« Um mit den Mischungen die gleiche Kontrastwirkung wie mit einem Mol des lediglich 30-dierten Produkts zu erreichen, benötigt man nur 0,55 Mol des kodierten Produkts und 0,55 Mol des bromierten Produkts,
242886 4
-65- 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
2* Akute intraciaternale Toxizität
Die akute intracisternale Toxizität wurde an der Maus gemäß der Methode von E. Melartin, P. Tuohimaa, R. Dabb, Investigative Radiology, 1970, vol. 5, Nr. 1, 13-21, gemessen, Die Ergebnisse aind in Tabelle II aufgeführt.
Kontrastmittel akute Toxizität IC Maus
DL50 s Eq
Telebrix 0,2
Äquimilare Mischung Telebrix + bromiertes Analogprodukt
(Methylglucamin-Salz der Yer- 0,35
bindung von Beispiel 1-2) 3· proteinische Bindung
Der Grad der Wechselbeziehungen mit Proteinen ist ein Indiz für die Toleranz der Kontrastmittelprodukte. Je geringer diese Wechselwirkungen sind, desto besser"ist die Toleranz.
Die proteinische Bindung wurde gemäß der von Brodersen (J. of Clinical Investigation, 1974, vol. 4, 1353-1364) beschriebenen Technik untersucht. ;
242886 4
-66- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.
Kontrastmittel protein. Bindung
Mole"*1
Methylglucamin-Ioxaglat 122
äquimolae Mischung Methylglucamin-Ioxaglat + bromiertes Analogproduict (Methylglucamin-Salz 102
der Verbindung von Beispiel VII)
Methylglucamin-Adipiodon 12 800
äquitnolare Mischung Methylglucamin-Adipiodon + bromiertes Analogprodukt (Methylglucamin- 8 100
Salz der Verbindung von Beispiel VI
Die Mischungen der jodierten und der bromierten Verbindungen können also als Kontrastmittel für radiologische Zwecke verwendet werden.
Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen 5 bis 100 g der Mischung jodierter und bromierter Verbindungen, und die injizierbare Menge dieser Lösungen kann im allgemeinen zwischen 5 und 1000 ml schwanken.
242886 H -67- 11.2.1983
AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
Außerdem sind die bromierten Verbindungen für sich allein bei diagnostischen Techniken wie der regiatrierenden Angiographie verwendbar.
Claims (3)
1 - Verbindungen der Formel Ia
^a
Br
(Ia),
in der
Q1 eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, ι a
die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
Q2a atellt ein Radikal der Formel
-GO-IT dar, wobei R5 ein
Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes Oxyalkyl ist und Rg ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl bedeutet,
Q~ stellt eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
2 - Verbindungen der Formel I1
el
Br
in der
Q· eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
Q»2 stellt eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel -N-COR9
dar, wobei Rq 10
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R
242886 4
-70- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
ein Wasserst offatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
Q1Oq stellt eine Aminogruppe oder ein Radikal der
Formel -Kf-GO-R11
dar, wobei R11 ein 12 n
niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R12 ein Wasserst offatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
3 - Verbindungen der Formel I"
. Br
«"2a
in der
Q".. eine Gruppe -GOOH oder eine Gruppe -GOOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
Q"2a bedeutet ein Wasserstoffatom, Q"3a stellt ein Radikal der Formel
dar, wobei R-.
242886
11.2.1983
AP G 07.C/242 886/4
61 360/11
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalley 1-radikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl ist und R1- ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
4 - Verbindungen der Formel (Ib)
(Ib),
in der
Q1. ein Radikal der Formel
-If-CO-R
15
R'
darstellt, wobei
ein polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal ist und R' 1(- ein Waaserstoffatom oder ein niederes Alkyl
radikal bedeutet
ein Radikal der Formel
-CO-N4
und
16
darstellt, in der
17
ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-
24 2 8 86 4 -π- "·*·
AP G 07 C/242 886/4 61 360/11
radikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl bedeuten,
Q^ ein Radikal der Formel
iat> ln der r<iq und R19
ein Wasserst offatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoylniederes Oxyalkyl oder ein Radikal der Formel
-N-GO-R20
I bedeuten, in der
R21
R20 ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Altcyl ist und Rp1 ein Waaaerstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
5 - Verbindungen der Formel Ic
(Ic),
in der
Q1 ein Radikal der Formel -CONH-R22 darstellt,
242886 4 ~73- 11·2·
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
in der R22 ein Zuckerrest oder ein polyhydroxyliertes, niederes Alkylradikal ist,
Q2 ein Radikal der Formel
-U-CO-R23
bedeutet, in der 24
R23 ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R2/, ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet und
Q-j Λ ein Radikal der Formel
-CO-N darstellt, in der
R26
R2c und R2g ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Allcanoylniederes-Oxyalkyl oder ein Radikal der Formel
-K-CO-R27
(C1
bedeuten,
bedeuten,
R28
in der Rp7 ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl
242 8 86
-74- 11.2.1983
AP G 07 G/242 886/4 61 360/11
ist und RgQ ein Waaaeratoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
6 - Verbindungen der Formel Ha
?3d
<2d
N-CO-(GH2: Br (GHZ)n2H
(Ha),
in der
Q1d eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer phartnakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
und Q0 , ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel 3d
^R29
-CO-N f wobei R2g und R30
-CO-N f wobei R2g und R30
R30
ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoylniederee-Oxyalkyl sind, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
-N-GO-R
31
bedeuten, wobei
£ 4 l~ O 8 6 4 -75- 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradilcal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R^2 ein Wasserst offatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet, wobei Q24 gleichfalls ein Radikal-CHpOH darstellen kann,
I., eine Gruppe -NH2 oder ein Radikal der Formel -N-CO-R.
Ro Λ
darstellt, in der R„
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und Ro4 ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder ein niederes Alkanoylradikal bedeutet,
Z ist H oder OH, n- ist gleich 1 bis 5 n0 ist gleich O bis 6\
7 - Verbindungen der Formel Hb
1c
Br
:-co-(CH2)n-
CONH
242886 k
-76- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
in der
Q1c eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz gebunden ist,
Q2 ein Wasserstoffatom, ein Radikal der Formel
-CO-N , wobei RoC und R-,/- ein <^ io .Jb
R36
Wasserst offatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal öder niederes Alkanoyl niederes-0xyalkyl sind, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
-N-OOR
N-OOR37
I darstellt, wobei
W38
R-„ ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R38 ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
8 - Verbindungen der Formel III
242 8 86 k
11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4
61 360/11
CO-CH2-N
CH2COM'
III,
in der
Q _ eine Gruppe -COOH oder eine Gruppe -COOH ist, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base als Salz
gebunden ist,
ein Waaseratoffatom,
ein Radikal der Formel -CO-N
, wobei Roq und R^0 ein
40
242 8 86 4 -TO-
11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4
61 360/11
Wasserstoffatotn, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl sind, eine Aminögruppe oder ein Radikal der Formel
-Ii-COR,
darstellen, wobei
R^.. ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R.o ein Wasseratoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
Z ist H oder OH und η ist gleich 0 bis 6,
9 - Verbindungen der Formel XV
(IV),
CO-N- ( GH0 V v-lM
CCHZ1)nlH (CHZ2)n2H
in der
Q1 ein Radikal der Formel 'S
OQQC Λ *"79" 11#2φ
L 0 0 U H" AP C 07 C/242 836/4
61 360/11
-N-GOR43
I darstellt, wobei R43
R ein polyhydroyliertes, niederes Alkylradikal iat 43
und R1 Λ3 e:Ltl Wasserstoff atom oder ein niederes Alkylradikal bedeutet,
und R1 Λ3 e:Ltl Wasserstoff atom oder ein niederes Alkylradikal bedeutet,
Q2 und Q3 unabhängig voneinander ein Radikal der Formel
44 4.R Wasserst off atom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoyl-niederes-Oxyalkyl sind, eine Aminogruppe oder ein Radikal der Formel
-N-COR46
I darstellen, wobei RAr R47 46
ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkoxy-niederes-Alkyl ist und R.rj ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet,
Z1 und Z2 sind H oder OH-,
n- und n2 sind gleich O bis 6,
n-i ist gleich O bis 4,
AP G 07 C/ 242 886/4
242 8 86 4
10 - Verbindungen der Formel V
Br
Br
in der
Q1, , Q2^ und Qo-u eine Gruppe - COOH, eine Gruppe
-GOOH, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base
als Salz gebunden iat, oder eine Gruppe der Formel
-GOOH, die mit einer pharmakologisch annehmbaren Base
als Salz gebunden iat, oder eine Gruppe der Formel
/-R48
-CO-N darstellen, in der
-CO-N darstellen, in der
R.ο und R.q ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederes Alkanoylniede-res Oxyalkyl bedeuten,
gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen durch eine oder mehrere der folgenden Reaktionen herstellt:
Bromierung, Alkylierung, Acylierung, Salzbildune;, Hydrolyse, Umwandlung von einem Amid in die Säure sowie Umwandlung einer Säure in das Amid durch Umsetzung in das Säurechlorid und anschließende Reaktion mit einem Aniin.
Bromierung, Alkylierung, Acylierung, Salzbildune;, Hydrolyse, Umwandlung von einem Amid in die Säure sowie Umwandlung einer Säure in das Amid durch Umsetzung in das Säurechlorid und anschließende Reaktion mit einem Aniin.
Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, I'a und I"a, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Alkylierung und/oder Acylierung von entsprechenden Verbindungen durchführt, die eine Aminogruppe oder eine mono-substituierte Aminogruppe besitzen.
242886
-81- 11.2.1983
AP G 07 C/242 806/4 61 360/11
3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herateilung von Verbindungen der Formel Ib, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Acylierung mittela eines Säurechlorides der Formel Cl-CO-&.J,-," dessen Hydroxy-Gruppen vorzugsweise geschützt sind, durchführt, woran sich gegebenenfalls die Abspaltung der Schutzgruppen und eine Alkylierung der entsprechenden Verbindungen, die eine Aminogruppe besitzen, anschließen
4· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung eines Amins der Formel NHp~R22 1^ einenl entsprechenden Säurechlorid durchführt, d,h» mit einer Verbindung der Formel
CO-Cl
5· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ha, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung eines Amins der Formel
Br ^ ^*S^ ^ Br
j2d J J-OOCOH2)nl-NH2
242886 4
-82- 11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
mit einem Säurechlorid der Formel
GlGO
durchführt ·
6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Hb, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation eines Amins der Formel
he
Br
mit einem Disäurechlorid der Formel Cl-00(GHg)n-COOl
durchführte ;
7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IHj gekennzeichnet dadurch, daß man ein Amin der Formel
242 8 86 4
11.2.1983
AP C 07 C/242 886/4
61 360/11
Br
N - COCH2-IiH2 (CHZ)nH
mit einem chlorierten Derivat der Formel
Cl-CH2COI
umsetzt.
8„ Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung eines Amins der Formel
2 8 86 4 -69- 11.2
AP C 07 C/242 886/4 61 360/11
-W-COR7 dar, wobei R„ ein
niederes Alkylradikal, ein niederes Hydroxyalkylradikal oder niederee Alkoxy-niederes-Alkyl ist und Rg ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal bedeutet;
3
HZ1)n1H (CHZ2)n2H
HZ1)n1H (CHZ2)n2H
mit einem Säurechlorid der Formel
Cl-CO-R
LLt L· ö 8 6 4 -84- 11.2.1983
AP C 07 G/242 886/4 61 360/11
durchführt, dessen Hydroxygruppen vorzugsweise geschlitzt sind, woran sich gegebenenfalls die Abspaltung der Schutzgruppen anschließt»
Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel V1 gekennzeichnet dadurch, daß man die Hydrolyse von 2,4|6-Tribrom-5-cyano-isophthalsäureamid durchführt, woran sich gegebenenfalls nach Umwandlung des Amids in ein Säurechlorid die Reaktion mit einem Anain der Formel HNR48R4„ anschließt«,
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