DE1245357B

DE1245357B - Verfahren zur Herstellung von basischen AEthern von substituierten Hydroxybenzoesaeureamiden

Info

Publication number: DE1245357B
Application number: DEP30631A
Authority: DE
Inventors: Dr Albin Mayr; Dr Rudolf Baldt
Original assignee: Pharmazeutische Fabrik Montavit GmbH
Current assignee: Pharmazeutische Fabrik Montavit GmbH
Priority date: 1961-12-05
Filing date: 1962-11-23
Publication date: 1967-07-27
Also published as: DE1245357C2; AT234099B; DK103233C; BE639158A; DK108454C; CH433239A; GB1024816A; US3254120A; FR1450393A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL: C 07 c

Deutsche KL: 12 ο-16

Nummer. 1 245 357

Aktenzeichen. P 30631IV b/12 ο

Anmeldetag· 23. November 1962

Auslegetag: 27. Juli 1967

Es wurde gefunden, daß basische Äther von substituierten Hydroxybenzoesaureamiden der allgemeinen Formel I

O — Alk — N(Ra)₂

in welcher Ri ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, R3 die Methyl- oder Äthylgruppe und Alk eine niedngmolekulare Alkylengruppe bedeutet, sowie deren Salze und quaternaren Ammoniumverbindungen eine vorzugliche spasmolytische Wirksamkeit besitzen Diese Verbindungen sind neu Bekannt ist, daß Morpholinoalkylather des Salicylamids, deren Amidwasserstoffe alkyl- oder arylsubstituiert sein können, lediglich ein entzundungswidnges und analgetisches Verhalten zeigen, wahrend den in der Patentschrift 20 778 des Amtes fur Erfindungsund Patentwesen in der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands beschriebenen Verbindungen, nämlich den Dialkylaminoalkylathern des Salicylamids, bei welchen die Amidwasserstoffe nur alkylsubstituiert sein können, lediglich analgetische, antirheumatische, antipyretische und antiphlogistische Wirkungen, aber keine spasmolytischen Wirkungen zukommen

Die in der USA -Patentschrift 2 753 345 beschriebenen Verbindungen, die sich von den nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen dadurch unterscheiden, daß sie Thioverbindungen sind, wirken vor allem auf das Zentralnervensystem anticonvulsiv, sedativ und analgetisch Die außerdem in dieser Patentschrift genannte antispasmodische Wirkung ist aber nur sehr gering Es hat sich nämlich bei den anschließend naher beschriebenen Vergleichsversuchen gezeigt, daß die nach Beispiel 2 der genannten USA -Patentschrift hergestellte Verbindung, namhch das o-Diathylaminoathylmercaptobenzoesauremethylester-Hydrochlorid, als Spasmolytikum weniger wirksam ist als Papaverin Die erfindungsgemaßen Verbindungen zeigen aber, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, eine spasmolytische Wirkung, die weitaus hoher ist als die von Papaverin

Die Bestimmung der spasmolytischen Wirkung der in der folgenden Tabelle aufgezahlten, nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen erfolgt in vitro am isolierten Meerschweinchen-

Verfahren zur Herstellung von basischen Athern von substituierten Hydroxybenzoesaureamiden

Anmelder:

Pharmazeutische Fabrik Montavit
Gesellschaft mit beschrankter Haftung,
Absam (Österreich)

Vertreter:

Dr. E Sturm, Patentanwalt,

München 23, Leopoldstr. 20

Als Erfinder benannt:

Dr. Albin Mayr,

Dr Rudolf Baldt, Innsbruck (Österreich)

Beanspruchte Priorität:

Österreich vom 5. Dezember 1961 (A 9228/61) ·

Ileum, das in Tyrodelosung von 37⁰C suspendiert war Die herstellbaren Verbindungen und das 0-D1-athylaminoathylmercapto - benzoesauremethylester-Hydrochlond nach Beispiel 2 der USA -Patentschrift 2 753 345 wurden gegen den Bariumchlondspasmus geprüft, als Vergleichssubstanz diente Papaverin Die Auswertung erfolgte nach M Locket und A H a r 11 e t, Journal of Pharmacy and Pharmacology, Bd 8, 1956, S 18 Dabei wird jene Konzentration der Prufsubstanz gesucht, die nach 2 Minuten langer Einwirkung auf Zusatz der doppelten Menge der Prufsubstanz nur eine ebenso starke Darmkontraktion zulaßt wie nach alleinigem Zusatz der einfachen Menge der Substanz Diese Konzentration wird aus drei verschieden wirksamen Konzentrationen errechnet, welche an drei verschiedenen Darmstucken wiederholt wurden Die in der Tabelle genannte kleinste todliche Dosis (DL_m!) in mg/kg ist die kleinste Menge, die eine Maus nach intravenöser Verabreichung tötet, dieselbe wurde nach I L 11 c h f 1 e 1 d und F W 11 c ο χ ο η , Journal of Pharmacology and experimental Therapy, Bd 96, 1949, S 99 ff, ermittelt

Die folgende Tabelle zeigt die überraschend große spasmolytische Wirksamkeit und die geringe Toxizitat einiger nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen

709 618/565

	Beispiel der	Ri	Ri	R	Alk	MG	F	DL,,,	Spasmolytische
Prot	Beschreibung						( C)	(mg/kg)	Wirkung gegen
Nr	1	-O	C2H0		C₂H₄	424,5	201	25	BaCI· Spasmus (Papaverin 1)
826	2	H	CH₃		C₂H₄	320,5	228 (60)	50	10,65
816	3	H	C₂H₀		C₂H₄	348,5	173 (44)	25	8,65
811	5	H	CH₃		C₃H₆	335,5	164	43,7	16,60
845	4	H	C₂H₀	Cl¹)	C₂Hi	383	141	50	5,20
829	7	H	C₂H,	—	C₂H₁	348,5	151	62,5	16,60
822-)	8	H	C₂H₅	—	C₂H₄	348,5	185 (112)	50	1,66
823³)	6	H	C₂H₀	—	C₂Hi	467	166	18,7	2,26
825⁴)	—	H	C₂H₀	—	C₂H₄	420	128	18,7	49,60
84P)	—	H	CH₃	—	C₂H₄	429,5	155	18,7	101,50
846')								7,40

MG = Molekulargewicht der Base bzw des quaternaren Salzes (Prot Nr 825 841 846) F = Schmelzpunkt des Hydrochlonds bzw quaternaren Salzes In Klammern Schmelzpunkte der Base ') In p-Stellung zur Äthergruppe
²) Carbonamidgruppe in m Stellung zur Äthergruppe

^!) Carbonamidgruppe in p-Stellung zur Athergruppe Bei allen übrigen hier aufgeführten Verbindungen ist die Carbonamidgruppe in abteilung zur Athergruppe

⁴) Athojodid

⁵) Athobromid

Bei Prüfung der spasmolytischen Wirkung des o-Diathylaminoathylmercapto - benzoesauremethylester-Hydrochlonds (Beispiel 2 der USA -Patentschrift 2 753 345) wurde als wirksame Konzentration auf das isolierte Meerschweinchen-Ileum gegen Bariumchlondspasmus gefunden (in y/25 ml)

Verbindung nach Beispiel 2 der USA Patentschrift 334,0

der allgemeinen Formel III

CO
OH

Gegenüber Papaverin

274,0

Gegenüber Papaverin — 1 betragt demnach die spasmolytische Wirkung der geprüften Substanz nur 0,82

Vergleicht man nun die bekannte Verbindung nach Beispiel 2 der USA -Patentschrift mit der Verbindung nach Beispiel 3 der Beschreibung (in der Tabelle Prot Nr 811), nämlich mit dem o-Diathylaminoathoxy-benzanihd-Chlorhydrat, so geht aus dem Verhältnis der Wirksamkeitswerte bekannte Substanz zu Papaverin = 0,8 1, Verbindung nach Beispiel 3 der Beschreibung zu Papaverin = 16,60 1 hervor, daß das nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare ο - Diathylaminoathyloxy - benzanihd-Chlorhydrat etwa 20mal wirksamer gegen BaCl >Spasmus ist als das o-Diathylaminoathylmercaptobenzoesauremethylester - Hydrochlond nach Beispiel 2 der USA -Patentschrift

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein substituiertes Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel II

Cl — Alk — N(R₃)₂ II

in der R3 und Alk die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydroxybenzoesaureamid in der Ri und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder daß man ein substituiertes Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel II mit einem Hydroxybenzoesäureester der allgemeinen Formel IV

COOR₄

in der R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Ri eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, verathert und den erhaltenen Äther mit einem Amin der allgemeinen Formel V

RiNH

in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in das Amid der allgemeinen Formel I überfuhrt und die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze oder quaternaren Ammoniumverbindungen überfuhrt

Die Herstellungsweisen können vorteilhaft auch unter Verwendung eines Losungsmittels durchgeführt werden überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Verwendung eines Ketons als Losungsmittel, wie Aceton oder Methylathylketon, besonders hohe Ausbeuten und reine Endprodukte erzielt werden, wenngleich die Umsetzungen auch in anderen Losungsmitteln, wie in niedrigmolekularen Alkanolen

oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, durchfuhrbar sind

Diese Umsetzungen können vorzugsweise auch in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmitteis durchgeführt werden Das gilt in gleichem Maße fur die Umsetzung eines Alkalisalzes einer Verbindung der Formel III mit einem basisch substituierten Alkylhalogenid II wie auch einer Verbindung der Formel III mit einem Salz einer Verbindung der Formel II, wobei gegebenenfalls anstatt der einfachen die doppelte stochiometnsche Menge an alkalischem Kondensationsmittel zu nehmen ist

Die nachstehend genannten Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung

Beispiel 1

Man erhitzt die Mischung von 28 9 g (Vio Mol) o-Hydroxybenzoyldiphenylamid, 200 ml Methanol und 4 g NaOH zum Sieden, laßt unter Ruhren 13,56 g Diathylaminoathylchlond gelost in 50 ml Methanol, zutropfen und erhitzt anschließend noch 8 Stunden zum Sieden Das heiße Umsetzungsgemisch wird in 1000 ml kaltes Wasser gegossen, die sich als öl abscheidende Base in Äther aufgenommen und die ätherische Losung mit wasserfreiem Soda getrocknet Man leitet nunmehr unter gutem Ruhren trockenes Chlorwasserstoffgas in die ätherische Losung ein, saugt die ausfallenden weißen Kristalle ab, wascht sie mit Äther und trocknet Man erhalt 30,5 g (- 72%) o-Diathylaminoathoxy - benzoyldiphenylamid - Chlorhydrat, F = 20FC

Beispiel 2

Man erhitzt unter Ruckflußbedingungen und Ruhren die Mischung von 95 g (¹U Mol) o-Hydroxybenzoesauremethylester-Kahum, 500 ml Benzol, 54 g Dimethylaminoathylchlond und einigen Kristallen Kahumjodid 48 Stunden, laßt abkühlen, schüttelt die Umsetzungsmischung mit verdünnter Salzsaure mehrmals um, macht die wäßrige Schicht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch, nimmt die Base in Äther auf, trocknet die ätherische Losung mit Soda und reinigt die rohe Base entweder durch Destillation unter vermindertem Druck (Kp 180 bis 190 C/30mm, Ausbeute 46,8 g 42%) oder durch Fallen als Chlorhydrat und Umkristallisieren des Chlorhydrats (F 140 C aus Alkohol—Äther)

38 g (²/io Mol) des so erhaltenen Dimethylaminoathoxybenzoesauremethylesters werden mit 18,6g Anilin gemischt, auf etwa 120 C erwärmt und nach Zugabe von 1 g Natrium in kleinen Stucken weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten Beim Abkühlen erstarrt die Masse Man lost sie durch Erwarmen mit 100 ml Methanol, gießt die methanolische Losung langsam unter Ruhren in 500 ml 2%ige Salzsaure, schüttelt dreimal mit Äther aus und versetzt hierauf mit konzentrierter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion Die Base fallt zuerst ohg aus, kristallisiert aber sehr rasch, F 60⁰C Die Überführung in das Chlorhydrat erfolgt auf schon beschriebene Weise und ergibt 38 g (— 60%) ο - Dimethylaminoathoxy - benzanihd - Chlorhydrat, F = 228°C

Beispiel 3

Eine Mischung aus 34,4 g (²Iw Mol) Diathylaminoathvlchlorid-Hydrochlorid, 300 ml Methylathylketon, 42,6 g o-Hydroxybenzanihd und 16 g NaOH wird unter Ruhren langsam zum Sieden erhitzt und 4 Stunden am Sieden erhalten Man gießt hierauf die noch heiße Reaktionsmischung in 1000 ml kaltes Wasser, worauf die bei der Umsetzung gebildete Base zuerst ohg ausfallt und erst bei vollständiger Abkühlung kristallisiert Man saugt nach vollständigem Erkalten ab, wascht den Niederschlag gut mit Wasser, lost ihn in Äther, schüttelt die ätherische

ίο Losung mit verdünnter Salzsaure aus und setzt die Base aus der wäßrigen Losung des Chlorhydrats mit konzentrierter Natronlauge wieder frei, wobei sie nach vollständiger Abkühlung wieder kristallisiert Man saugt ab, wascht mit Wasser und trocknet Ausbeute an o-Diathylaminoathoxy-benzanilid 53,6g (= 86%), F = 44°C Das Chlorhydrat schmilzt bei 173 ⁰C

Beispiel 4

Man mischt 30 g 5-Chlorsalicylsaure mit 120 g Thionylchlorid und erhitzt die Mischung auf dem Wasserbad unter Ruckfluß, bis die Salzsaureentwicklung beendet ist Anschließend destilliert man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ab, lost das als Ruckstand verbleibende rohe Saurechlond in 400 ml Benzol auf und laßt unter gutem Ruhren und unter Kühlung 32 g Anilin so langsam zutropfen, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 30 C nicht überschreitet Man laßt über Nacht stehen saugt den Niederschlag ab, wascht ihn gut mit Benzol und trocknet ihn Man kristallisiert aus Äthanol um und erhalt so 32 g 5 - Chlorsalicylanilid, F = 196°C

20 g des so hergestellten 5-Chlorsalicylanilids lost man in 200 ml Methylathylketon, fugt 3,23 g Atznatron zu, erhitzt unter gutem Ruhren und unter Rückfluß zum Sieden und laßt die Base aus 13,9 g Diathylaminoathylchlond-Hydroehlorid, gelost in Methylathylketon langsam zutropten Unter Abscheidung von NaCl bildet sich dabei Diathylaminoathoxy-p-chlor-o-benzanihd, das wie üblich aufgearbeitet und gereinigt wird Man erhalt 17 g der Base, F 94 C Das Chlorhydrat hat einen F von 141°C

Beispiel 5

Man lost 100 g kaufliches Salicylanilid in 400 ml Methylathylketon, fugt 20 g Atznatron zu und erhitzt unter Ruhren und unter Ruckfluß zum Sieden Hierauf laßt man die frisch hergestellte Base aus 82 g Dimethylaminopropylchlorid-Hydrochlorid, gelost in 200 ml Methylathylketon, zutropfen, kocht nach beendetem Zutropfen noch 30 Minuten weiter, filtriert das entstehende Kochsalz ab und arbeitet wie üblich auf Man erhalt 126 g o-Dimethylaminopropoxy-benzanihd mit einem F von 164 C

Beispiel 6

31,2 g (Vio Mol) des nach Beispiel 3 hergestellten o-Diathylaminoathoxy-benzanilids und 25,6 g Athyljodid werden in 200 ml Methylathylketon gelost und 8 Stunden unter Ruckflußbedingungen erhitzt Man destilliert anschließend etwa 100 ml Losungsmittel ab, gießt den Ruckstand in ein Becherglas und versetzt ihn mit 500 ml trockenem Äther, wobei das bei der Umsetzung gebildete quaternare Salz rasch kristallin ausfallt Man saugt ab, wascht

mit Äther und
F. -= 166°C.

trocknet, Ausbeute 44 g = 94%,

Beispiel 7

Man löst 21,3 g (Vio Mol) m-Hydroxybenzanilid in 200 ml Diäthylketon, erhitzt zum Sieden, fügt 4 g NaOH zu und läßt unter Rühren 13,6 g Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 50 ml Diäthylketon, zutropfen. Nach 3stündigem Sieden unter Rückflußbedingungen wird abgekühlt, filtriert, aus dem Rückstand das Lösungsmittel abgedampft und mit 500 ml Wasser verrührt. Die Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und mit salzsaurem Isopropanol versetzt. Man erhält 28,8 g (= 82%) m-Diäthylaminoäthoxy-benzanilid-Hydrochlorid, F. = 15! ⁰C.

Beispiel 8

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 7 erhält man bei Verwendung von p-Hydroxybenzanilid das Chlorhydrat des p-Diäthylaminoäthoxy-benzanilids in einer Ausbeute von 80%, F. =- 185'C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern von substituierten Hydroxybenzoesäureamiden der allgemeinen Formel I

Ri

1— CO — N-

Alk —

in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Phenylgruppe, R₂ ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, Rs die Methyl- oder Äthylgruppe und Alk eine niedrigmolekulare Alkylengruppe bedeutet, sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein substituiertes Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel II

Cl — Alk — N(R,)₂ II

in der Ri und Alk die vorstehend angegebene

Bedeutung haben, mit einem Hydroxybenzoesäureamid der allgemeinen Formel III

in der Ri und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

b) ein substituiertes Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel II mit einem Hydroxybenzoesäureester der allgemeinen Formel IV

in der R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R₁ eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, veräthert und den erhaltenen Äther mit einem Amin der allgemeinen Formel V

RiNH

in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in das Amid der allgemeinen Formel I überführt und die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Patentschrift Nr. 20 778 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands;

bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 603 804;

USA.-Patentschrift Nr. 2 753 345;
H e 1 w i g , Moderne Arzneimittel, 1956, S. 437 bis 448.