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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzocycloalkanderivaten, nämlich von I-Benzoyloxy-2-niedrig-alkylaminobenzocycIoalkanderivaten der allgemeinen Formel
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Ri dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Phenyl-, Amino-, niedrige Alkylamino-, Acylamino-oder Nitrogruppe bedeuten, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder deren nicht toxischeSalze von Mineralsäuren durch Umsetzung von 1-Hy- droxy-2-niedrig-alkylaminobenzocycloalkanderivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl und R und n die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel
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meinen Formel (III)
mindestens eine Nitrogruppe enthält, diese gewünschtenfalls reduziert wird. Die Reste Rg, R4 und R in dem R6 wiedergebenden, oben angeführten Benzoylderivat haben ebenfalls die angegebene Bedeutung.
Die 1-Benzoyloxy-2-niedrig-alkylaminobenzocycloalkanderivate der allgemeinen Formel (III) und deren nicht toxische Salze von Mineralsäuren gemäss der Erfindung sind neue Verbindungen und weisen eine ausgezeichnete lokalanästhetische Wirkung auf. Insbesondere können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die lokalanästhetische Aktivität auch in einem pH-Bereich des Magensaftes beibehalten und sind daher zur Heilung von Gastritis und Duodenitis geeignet. Die Verbindungen zeigen auch die Wirkung, dass sie bei Magenschwäche stimulierend wirken und daher zur Heilung, insbesondere von Gastroatonie, geeignet sind.
Es war bisher bekannt, dass Procain, Lidocain u. dgl. lokalanästhetische Wirkung zeigen, jedoch war es schwierig, solche gastritischen Symptome, die durch akute oder chronische Gastritis, wie beispielsweise Magenschmerzen, Magendrücken, Brechreiz, Seekrankheit u. dgl., verursacht werden, durch die üblichen chemischen Verbindungen zu unterdrücken. Es wurde angenommen, dass diese Verbindungen kaum lokalanästhetische Wirkung beim PH des Magensaftes (ungefähr 2) entwickeln.
Es wurde dann Oxäthazain, das diesen Fehler nicht zeigen sollte, auf den Markt gebracht. Obwohl Ox- äthazain hohe lokalanästhetische Wirkung beim PH des Magensaftes im Vergleich zu den oben genannten Verbindungen zeigt, war die Wirkung desselben dennoch nicht ausreichend, um die Schmerzen zu mildern, die durch ein Zwölffingerdarmgeschwür hervorgerufen werden, und die lokalanästhetisierende Wirkung setzt zu spät ein (Progress in Medicinal Chemistry, 3, [1963] S. 387).
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Kürzlich haben J. M. Glassman et al eine Verbindung, das N, N-Diäthyl-ss-benzoyloxyphenäthylamin, mit ausgezeichneter lokalanästhetisierender Wirkung beim PH des Magensaftes entwickelt (USA - Patentschrift Nr. 3, 499, 087), jedoch wurde die Verbindung noch nicht auf den Mark gebracht.
Im Rahmen der Erfindung wurden verschiedentliche Untersuchungen angestellt und insbesondere im Hin- ! blick auf die bislange Meinung der Fachwelt, dass Medikamente mit lokalanästhetisierender Aktivität unzu- reichend zur Heilung von Symptomen des Magen-Darmtraktes sind, wie sie durch Gastritis hervorgerufen wer- den. Für diesen Zweck müssen sie nämlich die gastritische Motilität anregen.
Im Rahmen der Erfindung konnte gefunden werden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bei einem pH-Bereich des Magensaftes aus- gezeichnete lokalanästhetisierende und analgetisch Aktivität aufweisen und als Medikamente zur Heilung von gastritischen Symptomen, die durch akute oder chronische Gastritis hervorgerufen werden, im Vergleich zu den bekannten Lokalanästhetika, wie N, N-Diäthylamino-ss-benzoyloxyphenäthylamine u. dgl. ausgezeichnet in ihrer Effektivität sind.
In Zusammenhang mit den gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
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das im nachstehenden gezeigt wird.
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Weiters wird 2-Dimethylamino-1-p-nitrobenzoyIoxytetraIin mit einem Schmelzpunkt von 1120C durch p-Nitrobenzoylierung von Tetralin erhalten und die anschliessende Reduktion des Produktes ergibt 2-Dimethyl-
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EMI2.4
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und weiters kann 1- Benzoyloxy-2-dimethylaminotetrahydronaphthaIinhydroch1orid mit einem Schmelzpunkt von 1760C durch Benzoylierung von Tetralin erhalten werden (Chemical Abstracts, 17, [1923] S. 3030 und Anales.
Soc. espanfisquim., 20, [1922] S. 534).
! Dièse Unterlagen erwecken den Anschein, dass zumindest ein Teil der gemäss der Erfindung hergestellten
Verbindungen bereits bekannt war.. Jedoch hegten J. von Braun et al Zweifel uberdîeStruktur derVerbin- dungen der Formel (B), wie er selbst ausführt, und F. Straus im Hinblick auf das Produkt, das durch die Reak- tion der Verbindung (A) mit Dimethylamin erhalten wurde, und setzte weiters die Untersuchungen der Reaktion fort und fand, dass das Reaktionsprodukt das über ein Zwischenprodukt mit der Formel
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erhalten wurde, nicht das 1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin ist, sondern das 2-Hydroxy-1-dimethylamino- tetralin (Berichte63, [1930] S. 3052).
DemnachbestehtderAnschein, dass auchdieDimethylaminoverbindung, die von Gonzalez et al beschrieben ist, in Wirklichkeit das 2-Hydroxy-1-dimethylaminotetralin ist, da es durch Umsetzung der Verbindung (A) mit Dimethylamin unter denselben Bedingungen (obwohl die Reaktionstemperatur leicht unterschiedlich war), wie von J. von Braun et al beschrieben wurde, hergestellt wurde.
Tatsächlich erhielt man, wenn man der von A. Gonzalez et al beschriebenen Methode folgt, d. i., wenn manHydroxydimethylaminotetralin, das durch Umsetzung der Verbindung der Formel (A) mit Dimethylamin in Benzol bei 1200C in einem verschlossenen Gefäss hergestellt wurde, einer Benzoylierung gemäss den Angaben unterwarf, eine Benzylverbindung, die gefärbt war und sich bei 178 bis 1800C nahe dem Schmelzpunkt von 176OC, wie in dem Bericht beschrieben ist, zersetzte.
Auch wenn die Verbindung einer p-Nitrobenzoylierung unterworfen wurde, erhielt man eine p-Nitrobenzoylverbindung mit einem Schmelzpunkt von 112 C. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung stimmt überein mit dem Schmelzpunkt der p-Nitrobenzoylverbindung, wie sie von J. von Braun et al beschrieben ist, und daher ist das von A. Gonzalez et al hergestellte 1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin dieselbe Verbindung wie das 2-Hydroxy-l-dimethylaminotetralin.
Weiters wurde auf Grund von NM-Resonanzanalysen u. dgl. experimentell bestätigt, dass die Benzoylverbindung mit einem Schmelzpunkt von 1760C (die Verbindung war gefärbt und zersetzte sich bei 178 bis 180 C), die gemäss Gonzalez et al hergestellt wurde, das 2-Benzoyloxy -1- dimethylaminotetralinhydrochlorid der nachstehenden Formel
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ist.
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ist und daraus geht eindeutig hervor, dass die falsch bezeichneten 1-Benzoyloxy-, 1-p-Nitrobenzoyloxy- oder
1-p-Aminobenzoyloxy-2-dimethylaminotetralinverbindungen, wie sie durch Benzoylierung der oben angeführten Verbindungen erhalten werden, in Wirklichkeit 2-Benzoyloxy-, 2-p-Nitrobenzoyloxy-oder 2-p-Aminobenzoyl- oxy-1- dimethylaminotetralinverbindungen sind.
Obwohl die Bezeichnungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in der Literatur bekannt sein mögen, geht dennoch aus den Darlegungen von J. von Braun et al im Jahre 1930 und aus den angestellten Untersuchungen eindeutig hervor, dass die Existenz der Verbindung nicht bekannt war und ein Irrtum vorlag.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) müssen daher als neu be- zeichnet werden.
R. Thrift et al haben neuerdings 2-Amino-l-hydroxytetralin durch Acetylierung unter reduzierenden Be- dingungen von 2-Hydroxyimino-l-tetraIin zu 2-Acetamido-l-tetralon, Reduktion der Tetralonverbindung mit NaBH4 zu 2-Acetamido-l-hydroxytetraIin und anschliessendes Abspalten der Acetylgruppe synthetisiert (1.
Chem. Soc. (C), [1967] S. 288).
Gemäss der Erfindung ist es gelungen, tatsächlich l-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin durch Umsetzung von 2-Amino-l-hydroxytetralin, das nach dem oben angeführten Verfahren erhalten wurde, mit Formaldehyd und Ameisensäure und weiters 1- Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralin durch Benzoylierung desl-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin herzustellen. Wie bereits dargelegt wurde, fand man, dass diese so hergestellten Verbin- dungen unerwarteterweise hohe lokalanästhetisierende Wirkung bei einem PH des Magensaftes aufweisen und ba- sierend auf dieser Erkenntnis gelangte man zu der Erfindung.
Es soll insbesondere hervorgehoben werden, dass das 1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochIorid (korrekt das 2-Benzoyloxy-1-dimethylaminotetralinhydrochlorid), das nach dem Verfahren von A. Gonzalez et al erhalten wird, keine lokalanästhetisierende Wirkung bei einem PH des Magensaftes aufweist, und unter diesem Gesichtspunkt kann man nicht sagen, dass die Erfindung bereits von A. Gonzalez et al undJ. von Braun et al beschrieben ist.
Weiters betrug der Schmelzpunkt von 1-Benzoyloxy-2-dimethyIaminotetralinhydrochlorid, das erfindungs- gemäss hergestellt wurde, 203 bis 204 C, wenn die cis-Form vorlag (Beispiel 1) und 79 C, wenn die trans-Form vorlag (Beispiel 2). Der Schmelzpunkt des falsch bezeichneten 2-Dimethylamino-l-p-nitrobenzoyloxytetralin (richtig l-Dimethylamino-2-p-nitrobenzoyloxytetralin), das von J. von Braun et al hergestellt wurde, betrug
112oC, während das cis-2-Dimethylamino-l-p-nitrobenzoyloxytetralin (Beispiel 11), das erfindungsgemäss her- gestellt wurde, ein öliges Produkt war.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden durch Umsetzen von l-Hydroxy-2-niedrig-alkylaminobenzocycloalkanderivaten der allgemeinen Formel
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worin R, R und n die oben angeführte Bedeutung haben, mit einem Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel
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worin Rg, R und Rs die oben genannte Bedeutung haben, oder einem an der Carboxylgruppe substituierten reaktiven Derivat hergestellt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III), wenn R eine Aminogruppe ist, kann durch Reduktion der Nitroverbindung auf übliche Weise erhalten werden.
Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) üblicherweise mit einer äquimolaren oder leicht überschüssigen molaren Menge der Verbindung der Formel (II) oder dessen reaktivem Derivat, bei dem die Carboxylgruppe substituiert ist, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Wenn Benzoesäure eingesetzt wird, kann die Reaktion bei Raumtemperatur in einem organischen
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Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform u. dgl. in Anwesenheit einer annähernd äqui- molaren Menge von Carbodiimidoverbindungen, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Ist das reaktive Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein Säurehalogenid, wie beispiels- weise ein Säurechlorid, Säurebromid u. dgl., werden die Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol u. dgl., stehen gelassen oder in dem Lösungsmittel erhitzt, dem Reaktionssystem wird jedoch dann eine tertiäre Base, wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin u. dgl., zugesetzt. Weiters kann eine Schotten- Baumann-Reaktion inAnwesenheit eines Alkalihydroxyds in einem wässerigen Lösungsmittel durch-
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phenylester u. dgl., kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol u. dgl., bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen ablaufen.
Die nach der angeführten Reaktion hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann auf übliche chemische Weise, wie Filtration, Konzentration, Umkristallisation, Säulenchromatographie u. dgl., isoliert werden.
Als Ausgangsverbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäss verwendet werden, kommen die cis-Form und die trans-Form der sterischen Konfigurationen der Aminogruppe und der Hydroxylgruppe, als auch die d1- Form, die optisch aktive d-Form und 1-Form, in Betracht. Die Produkte weisen dann die entsprechende sterische und optische Konfiguration auf. Wird also eine Mischung dieser Isomeren als Ausgangsmaterial bei der Reaktion verwendet, müssen die Produkte durch Umkristallisation, Säulenchromatographie, optische Trennung u. dgl. getrennt werden.
Erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R3 eine Aminogruppe ist, aus der Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R3 eine Nitrogruppe bedeutet, kann die Verbindung auf übliche Weise reduziert werden. Beispielsweise erfolgt die Reduktion durch Erwärmen der Verbindung mit Eisenpulver und Salz-
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Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann auch durch Umsetzung der 2-Amino-l-benzoyloxybenzocycloalkanderivate der allgemeinen Formel
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Verbindung mit einem niedrigen Aldehyd, wie beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd u. dgl., zu der entsprechenden Schiff schen Base und anschliessende Reduktion oder durch Umsetzung der monoalkylierten Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem niedrigen Alkylierungsmittel, wie beispiels-
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mel
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worin n die oben genannte Bedeutung zukommt, auf übliche Weise hergestellt werden (J. Chem. Soc. (c), 288 ([1968] und Ann.
Chem., 738,79 [1970]). Beispielsweise kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem niedrigen Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid, Dimethylsulfat u. dgl. oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem niedrigen Aldehyd, wie beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd u. dgl., zu der entsprechenden Schiff'schen Base und anschliessend durch Reduktion gewonnen werden. Weiters kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und R2 eine Methylgruppe bedeuten, durch
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abreichung der Probe bestimmt.
Die 50"/oige Effektivkonzentration (EC 50) wurde aus der Dosierungskurve jeder Probe erhalten. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben.
Tabelle I
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<tb>
<tb> (50% <SEP> Effektivkonzentration <SEP> bei <SEP> PH <SEP> = <SEP> 6)
<tb> Probe <SEP> 50% <SEP> Effektivkonzentration <SEP> (%)
<tb> (A) <SEP> 0,07 <SEP> (0, <SEP> 03 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 14) <SEP>
<tb> (B) <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> (0, <SEP> 05-0, <SEP> 13) <SEP> * <SEP>
<tb> (C) <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 45) <SEP> + <SEP>
<tb> (D) <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> (0, <SEP> 4-1, <SEP> 6) <SEP> +
<tb> (E) <SEP> > 3 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> 955o <SEP> (Hemmung <SEP> in <SEP> %, <SEP> wenn <SEP> eine <SEP> 1%ige <SEP> Probe
<tb> bei <SEP> PH <SEP> = <SEP> 2 <SEP> verwendet <SEP> wurde)
<tb> Probe <SEP> Hemmung <SEP> in <SEP> %
<tb> (A) <SEP> 866, <SEP> S* <SEP>
<tb> (B) <SEP> 703, <SEP> 1 <SEP>
<tb> (C) <SEP> 11 <SEP> ¯ <SEP> 2,5
<tb> (D) <SEP> 10j <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> l <SEP>
<tb> (E) <SEP> 0
<tb>
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glichen.
Versuch II
Nach Anästhesierung eines Hundes, dem über Nacht 30 mg/kg Pentobarbital intravenös injiziert wurden, wurden 10 mg/kg der Probe dem Hund weiter intravenös injiziert oder 20 mg/kg wurden dem Duodenus des Hundes verabreicht und dann die spontane Motilität des Magens mit Hilfes eines Polygraphen (RM-150, hergestellt von Nihon Kohden K. K.) nach der BaUonmethode (Jap. J. Smooth Muscle Res., 2, [1966] S. 15) aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
Zusätzlich ist in der Tabelle die stimulierendeWirkung der gastritischenMotilität mit (+) bezeichnet, wenn die spontane Motilität des Magens länger als 20 min andauerte und mit (-), wenn sie nicht andauerte.
Tabelle III
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<tb>
<tb> Stimulierende <SEP> Wirkung <SEP> der
<tb> gastritischen <SEP> Motilität
<tb> Probe <SEP> (a) <SEP> (b)
<tb> (A) <SEP> + <SEP> +
<tb> (B) <SEP> + <SEP> +
<tb> (F) <SEP> - <SEP> -
<tb>
(a) : intravenöse Injektion und (b) : Applikation dem Duodenum Die Werte von wenn cis-1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid oder cis-1-Benzoyl -
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einer Maus verabreicht wurden, betrugen 2200 mg/kgund 1870 mg/kg.Beispiel 1 : In 5 ml Benzol wurden 3, 8 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin gelöst und anschlie- ssend 2 ml einer 3,1 g Benzoylchlorid enthaltenden Benzollösung zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und 4 hunter Rückfluss gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, ausgefallene Kristalle abfiltriert und nach Waschen derselben mit einer geringen Menge Benzol wurden diese aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 4, 3 g cis-1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralin mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 2040C erhielt (Schmelzpunkt von 2230C mittels einer Mikroschmelzpunktapparatur).
NMR-Spektrum (D 20) Wasserstoff in Stellung 1
6 : 6,5 ppm (Doublett, J = 2 Hz)
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Wasserstoff in Stellung 1 #:6, 65 ppm (Doublett, J = 2 Hz).
ElementaranalysealsC19H22NO2Cl :
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<tb>
<tb> C <SEP> (1lu) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 77 <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 51 <SEP> 6, <SEP> 75 <SEP> 4, <SEP> 39. <SEP>
<tb>
Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und anschliessend mit Kaliumcarbonat schrittweise versetzt, um cis-l-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralin in Form der freien Base mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 750 zu erhalten.
Elementaranalysen als C. H . NO :
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<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 77,26 <SEP> 7,17 <SEP> 4, <SEP> 74 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 17 <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> 4, <SEP> 94. <SEP>
<tb>
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 43 <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64,61 <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> 6, <SEP> 34. <SEP>
<tb>
b) 2, 24 g cis-2-Methyl-3a, 4, 5,9b, tetrahydronaphtho [2, l-d] oxazolhydrochlorid wurden in einer Mischung von 3 ml 85%ige Ameisensäure und 3 ml Formalin gelöst und nach Zugabe von 0, 7 g Natriumformiat wurde die Mischung auf 100 bis 1050C 8 h erwärmt.
Nach Ablauf der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Zuga-
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extrakte wurden kombiniert und nach Trocknen der Mischung über wasserfreiem Kaliumcarbonat das Lösungs- mittel abdestilliert, worauf man 1, 6 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin mit einem Schmelzpunkt von i 36 bis 380C erhielt.
Elementaranalysen als C 12 -NO :
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<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 35 <SEP> 8,96 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 24 <SEP> 8, <SEP> 83 <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP>
<tb>
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g)Bei s pie I 2 : In 2 ml Benzol wurden 0,41 g trans-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin gelöst und nach Zugabe von 1 ml einer 0,33 g Benzoylchlorid enthaltenden Benzollösung die Mischung 4 h am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und mit 10 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kaliumcarbonat schwach basisch gemacht und anschliessend mit 10 ml Benzol extrahiert. Dieser Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man 0, 37 g eines öligen Materials erhielt.
Nach Reinigen des Produktes mittels Silicagel-Säulenchromatographie erhielt man 0,17 g öliges trans-1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetraIin. Wurde das Produkt mit Äthanol-Chlorwasserstoff vermischt
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thylaminotetralinhydrochlorid.
NMR-Spektrum (CDClg) Wasserstoff in Stellung 1 é, : 6, 45 ppm (Doublett, J = 8 Hz)
Elementaranalysen als CHNOCl :
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<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> ( <SEP> ) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 77 <SEP> 6,68 <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 68,92 <SEP> 6, <SEP> 48 <SEP> 4, <SEP> 36. <SEP>
<tb>
EMI9.7
EMI9.8
<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 65,23 <SEP> 6,91 <SEP> 4,00
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65,66 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 4, <SEP> 13. <SEP>
<tb>
Präparation des Ausgangsmaterials : 0, 45g trans-2-Amino-l-hydroxytetralin wurden mit 2 ml 85%iger Ameisensäure und 2 ml 37%igem Formalin versetzt und die Mischung anschliessend 14 hunter Rückfluss gehalten. Überschüssige Ameisensäure und Formalin wurden aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde schwach basisch mit Kaliumcarbonat gemacht. Das Produkt wurde mit 20 ml Chloroform extrahiert und nach Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Magnesiumsulfat das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man 0, 41 g öliges trans-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin erhielt.
Beispiel 3 : In 1 ml Benzol wurden 0,18 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminoindan suspendiert und nach Zugabe von 1 ml einer 0, 14 g Benzoylchlorid enthaltenden Benzollösung die Mischung 5 hunter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und ausgefallene Kristalle abfiltriert und aus Äthanol-Benzol umkristallisiert, worauf man 0, 15 g cis-1-Benzoyloxy-2-dimethylaminoindanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2200C erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl) Wasserstoff in Stellung 1 6 : 6, 9 ppm (J = 0 bis 1 Hz)
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<tb>
<tb> C18C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 03 <SEP> 6,34 <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 21 <SEP> 6,54 <SEP> 4, <SEP> 36. <SEP>
<tb>
EMI10.3
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<tb>
<tb> :C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (tao)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 68,03 <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 67,82 <SEP> 6,19 <SEP> 4, <SEP> 57. <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : In 5 ml Dichlormethan wurden 0,7 g 1-Hydroxy-2-dimethylaminobenzocycloheptan, das durch Dimethylierung von 2-Amino-1-hydroxybenzocycloheptan hergestellt wurde, gelöst und nach Zugabe von 0, 6 g Benzoylchlorid wurde die Mischung 4 hunter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und anschliessend, nach Zugabe von 10 ml1n-Natriumcarbonatlösung zu dem Rückstand, wurde das Produkt dreimal mit je 10 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend das Benzol abdestilliert.
Nach Rei-
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<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 63 <SEP> 7, <SEP> 49 <SEP> 4, <SEP> 52 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 45 <SEP> 7,54 <SEP> 4, <SEP> 63. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : Zu 0,5 g 2-Äthylamino-l-hydroxyindanhydrochlorid wurden 2 ml Benzoylchlorid hinzugefügt und die Mischung 10 min auf 160 bis 1700C erwärmt. Nach Kühlen der Mischung gab man 15 ml Benzol und 10 ml Wasser hinzu und schüttelte, Die gebildete wässerige Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 10 ml Benzol gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet.
Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Äthanol-Äther-Lösungsmittel umkristallisiert, worauf man 0,5 g 1-Benzoyloxy-2-äthylaminoindanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1900C (Zersetzung) erhielt.
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<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 68,. <SEP> 03 <SEP> 6,34 <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 67,89 <SEP> 6,55 <SEP> 4, <SEP> 59. <SEP>
<tb>
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Elementaranalysen als C 20 H24 NO 2 Cl :
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<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 45 <SEP> 6,99 <SEP> 4,05
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> 69, <SEP> 36 <SEP> 6, <SEP> 78 <SEP> 4, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
EMI11.3
dem erhaltenen Rückstand hinzugefügt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, worauf man 0,8 g cis-2-Di- methylamino-1-(4-dimethyulaminobenzoyloxy)-tetralinhydrochlorid erhielt. Durch Umkristallisieren desProduktes aus einem Äthanol-Äthylacetat-Lösungsmittel gewann man reine Kristalle des Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 215 bis 2160C (Zersetzung).
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<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (ufo) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65,69 <SEP> 7,11 <SEP> 7, <SEP> 34. <SEP>
<tb>
B e i s p i e l 9: 1,9 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin wurden in 27, 5 mI Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 2, 8 g 4-Acetamino-5-chlor-2-methoxybenzoylchlorid wurde die Mischung 8 h am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und nach Zugabe von 100 m10,1n-Natriumcarbonatlösung zu dem Rückstand wurde das Produkt dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrabiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Reinigen des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie erhielt man 2 g öliges cis-1-(4-Acetamino-5-chlor-2-methoxybenzoyloxy)-2-dimethylaminotetralin.
Elementaranalysen als C22 H25 N2 4cri :
EMI11.6
<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 63,38 <SEP> 6, <SEP> 04 <SEP> 6, <SEP> 72 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 46 <SEP> 6, <SEP> 21 <SEP> 6,53.
<tb>
Beispiel 10 : In 13 ml Dichlormethan wurden 0,9 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin gelöst und nach Zugabe von 19 2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid die Mischung 3 hunter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 1 ml Äthanol und 10 ml Äther wurden dem erhaltenen
EMI11.7
8cis-1- (2-Methoxy-4-nitrobenzoyloxy)-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid erhielt. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Äthanol gewann man reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208 C (Zersetzung).
EMI11.8
EMI11.9
<tb>
<tb> C <SEP> (5) <SEP> H <SEP> (Olo) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59,04 <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 6, <SEP> 89 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 27 <SEP> 5,51 <SEP> 6,98.
<tb>
Beispiel 11 : 1 g cis-l-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von lg p-Toluoylchlorid die Mischung über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und mit 5 ml Benzol der Rückstand versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, worauf man 1, 5 g cis-2-Dimethylamino-1-p-toluoloxytetralinhydrochlorid erhielt.
Nach Umkristallisieren des Produktes aus einem Äthanol-Äther-Lösungsmittel gewann man reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1890C (Zersetzung).
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb> 20C <SEP> ze <SEP> H <SEP> ze <SEP> N <SEP> z
<tb> berechnet: <SEP> 69,45 <SEP> 6,99 <SEP> 4,05
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 69,59 <SEP> 6, <SEP> 78 <SEP> 4, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
i Beispiel 12 : Unter Verwendung von lgcis-l-Hydroxy-2-dimethylaminotetralinundl, lg3, 4-Di- chlorbenzoylchlorid verfuhr man nach demselben Verfahren wie im Beispiel 11 und erhielt 1,8 g cis-1- (3, 4-Df- chlorbenzoyloxy) -2-dimethylaminotetra1inhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183 C (Zer- setzung).
Elementaranalysen als C19H20NO2Cl3:
EMI12.3
<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> ('lu) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56,95 <SEP> 5,03 <SEP> 3,50
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 73 <SEP> 5, <SEP> 21 <SEP> 3, <SEP> 43. <SEP>
<tb>
Beispiel 13 : Unter Verwendung von 1 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin und 1, 1 g p-Nitrobenzoylchlorid verfuhr man nach demselben Verfahren wie in Beispiel 11 und erhielt 1,5 g cis-2-Dimethylamino-1- (p-nitrobenzoyloxy)-tetralinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 1750C (Zersetzung).
Elementaranalysen als C19H21N2O4Cl:
EMI12.4
<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 56 <SEP> 5,62 <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 60,67 <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> 7,58.
<tb>
EMI12.5
EMI12.6
<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 61 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 3, <SEP> 43 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 74 <SEP> 6,58 <SEP> 3, <SEP> 31. <SEP>
<tb>
B e i s p i e l 15: Unter Verwendung von 1, 6 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin und 2,3 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid verfuhr man nach demselben Verfahren wie in Beispiel 14 underhielt3, 6g cis-l- (3, 4, 5Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 1490C (Zersetzung).
EMI12.7
EMI12.8
<tb>
<tb> H <SEP> 28 <SEP> N0 <SEP> Cl <SEP> :C <SEP> (lo) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (lo)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 63 <SEP> 6,69 <SEP> 3,32
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62,52 <SEP> 6, <SEP> 75 <SEP> 3, <SEP> 19.
<tb>
EMI12.9
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66,38 <SEP> 6,68 <SEP> 3, <SEP> 87 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> 66,17 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 3, <SEP> 54. <SEP>
<tb>
EMI13.3
demselben Verfahren wie in Beispiel 16 und erhielt 2, 5 g öliges 1-Benzoyloxy-2-diäthylaminotetralinhydrochlorid.
EMI13.4
EMI13.5
<tb>
<tb> :C <SEP> ( <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 70,08 <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 3,89
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 26 <SEP> 7,02 <SEP> 3, <SEP> 58.
<tb>
Beispiel 18: Eine Mischung von 1 g cis-2-Dimethylamino-1-(p-nitrobenzoyloxy)-tetralin, 1 g Eisen- pulver, 10 ml Äthanol, 3 ml Wasser und 2 Tropfen konz. Salzsäure wurden auf 800C 25 min unter Rühren erhitzt und anschliessend nach Zugabe von 0,5 g Natriumbicarbonat zu der Mischung wurden nicht gelöste Bestand- teile abfiltriert. Das Äthanol wurde dann von dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert und die aus- gefallenen Kristalle abfiltriert, worauf man 0, 5 g cis-1-(p-Aminobenzoyloxy)-2-dimethylaminotetralin er- hielt. Die Kristalle des Produktes wurden durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt und zeigten einen Schmelz- punkt von 160 bis 161 C.
Elementaranalysen als C 19 H 22 N 2 02 :
EMI13.6
<tb>
<tb> C <SEP> (lo) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (lo)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 73,52 <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> 9,02
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 66 <SEP> 7,03 <SEP> 9,18.
<tb>
Beispiel 19 : Unter Verwendung von 1, 5 g cis-1-(2-Methoxy-4-nitrobenzoyloxy)-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid verfuhr man nach demselben Verfahren wie in Beispiel 18 und erhielt 0,9 g cis-l- (4-Amino- 2-methoxybenzoyloxy)-2-dimethylaminotetralin mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203 C.
EMI13.7
EMI13.8
<tb>
<tb> HC <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 70,57 <SEP> 7,11 <SEP> 8, <SEP> 23 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 39 <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 8, <SEP> 04. <SEP>
<tb>
Beispiel 20 : In 27, 5 ml Dichlormethan wurden 1,9 g cis-1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin gelöst und nach Zugabe von 1,9 g Cinnamoylchlorid wurde die Mischung 3 h unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand mit 2 ml Benzol, 2 ml Äthylacetat, 10 ml Äther und 1 ml Wasser vermischt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen, worauf man 3, 25 g cis-1-Cinnamoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid erhielt.
Die Kristalle wurden aus Wasser umkristallisiert und zeigten einen Schmelzpunkt von 100 bis 105 C.
EMI13.9
EMI13.10
<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (ale)
<tb> berechnet: <SEP> 67,10 <SEP> 6,97 <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 66,50 <SEP> 6,57 <SEP> 4,17.
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.