Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Amiden von a-Aminoalkyl-a-phenyl-essigsäuren
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-monosubstituierten Amiden von a-Aminoalkyl-a-phenyl-essigsäuren der Formel
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worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6, R einen gegebenenfalls substituierten niedrigen Kohlenwasserstoff- rest, Ri Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten niedrigen Kohlenwasserstoffrest und Y einen tertiären Aminorest bedeutet. Diese Verbindungen können z. B. in Koordinationskomplex-oder Additionsverbindungen, wie Säureadditionssalze, quarternäre Ammoniumverbindungen, Aminoxyde und Aminoxyd-Säureadditionssalze übergeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Nitrilgruppe einer Verbindung der Formel
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zur Carboxylgruppe verseift, diese sodann halogeniert und in der Säurehalogenidgruppe das Halogen durch den Rest-NHR ersetzt. Die Kohlenwasserstoffreste R und Ri können durch indifferente Substituenten, wie Chlor, Brom, Jod, Nitro, Hydroxyl., einen niedrigen Alkoxy-, einen niedrigen tert. Aminorest, substituiert sein.
Man kennt eine grosse Zahl von a-tert. Aminoalkyl-a-phenyl-acetamiden mit therapeutischer und pharmakologischer Wirksamkeit : Bockmuhl und Mitarb. D. P. Nr. 731561 ; Bocknühl und Mitarb. Ann.
56152 (1948) ; Cheney und Mitarb. J. Org. Chem.
17771 (1952) ; Wheatley und Mitarb. J. Org. Chem.
19794 (1954) ; S, peeter USA Nr. 2 647 926. Diese unsubstituierten Amide, das heisst primäre Amine, sind wegen ihrer anticholinergischen Eigenschaften besonders bemerkenswert. So hat z. B. 4-Dimethylamino2, 2-diphenyl-valeramid ungewöhnlich gute antispasmische und antisekretorische Wirkung. 2, 2-Dimethyl-a, a-diphenylFlSyrrolidin-butyramid ist eben- falls ein aussergewöhnlich wirksames antisekretorisches Mittel. Diese N-nichtsubstituierten Amide besitzen auch oxytocische und diuretische Wirksamkeit, obschon diese Eigenschaften offenbar bis jetzt nicht beobachtet wurden.
Es wurde nun gefunden, dal3, wenn man eines der N-Wasserstoffatome dieser bekannten Amide durch einen gegebenenfalls substituierten niedrigen Kohlenwasserstoffrest ersetzt, neue Verbindungen mit vollkommen anderen und unerwarteten Kombinationen der Eigenschaften erhalten werden. Diese neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gekennzeichnet durch gute oxytocische und diuretische Wirksamkeit und Freiheit von merklicher anticholinergischer Wirkung und eignen sich deshalb als uterine Stimulantien (Oxytocica) oder als Diuretica in solchen Fällen, wo anticholinergische Wirkung un- erwünscht ist. Ausserdem haben Verbindungen, in denen der N-Substituent ein unsubstituierter niedrigaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, überlegene oxytocische und diuretische Eigenschaften, insbesondere diejenigen der 4-tert.
Amino-2, 2-diphenyl-valeramidreihe.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden Phenyl) :
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Die Stufen I und II können nach den oben genannten Angaben in den Veröffentlichungen von Bockmühl und Clarke durchgeführt werden. Stufe III wird vorteilhaft in einem inerten Verdünnungs-oder Lösungsmittel der oben erwähnten Art durchgeführt.
Das Amin wird am besten langsam unter Kühlen der Reaktionsmischung zugesetzt, z. B. im Eisbad. Falls erforderlich, kann man nachher z. B. auf dem Dampfbad leicht erwärmen. Anstelle der Phosphorchloride kann man in Fällen, bei welchen die CH-Gruppe nicht Athylen oder
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ist, Thionylchlorid verwenden.
Die Ausgangsprodukte für die Stufe I können wie folgt erhalten werden :
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Die Stufen IV und V lassen sich nach den Angaben der oben zitierten Publikationen, speziell nach denjenigen von Cheney, Wheatley und Clarke, durchführen.
Durch geeignete Wahl der Alkylendihalogenide, Halo hydrine und sekundären Amine ist es leicht möglich, irgendeinen der für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen benötigten Ausgangsstoffe zu erhalten.
Wie gesagt, kann Rl Wasserstoff oder wie R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest sein, z. B. niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig cycloaliphatisch, nied ! rig Aralkyl, niedrig Aryl. Die Alkylengruppe C"H2n kann gradkettig oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propylen, Butylen, Amylen und Hexylen, sowie deren isomere Formen.
Beispiele für niedrige Alkylgruppen für R und R1 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Octyl, einschliesslich deren isomeren Formen. Beispiele für niedrige Alkenylgruppen sind Allyl, 1-Propenyl, die verschiedenen Butenyle, Hexenyle und Octenyle, einschliesslich deren isomeren Formen. Beispiele für niedere cycloaliphatische Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cyclohexenyl und ihre Isomere. Beispiele für niedrige Aralkylgruppen sind Benzyl, Methylbenzyl, Phenetyl und deren isomere Formen. Beispiele für niedrige Arylgruppen sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Chlortolyl und ihre isomeren Formen. Beispiele für tert.
Aminreste sind die niedrigen Di-alkylaminreste, in denen die Alkylreste gleich oder verschieden und Methyl, Athyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Octyl sein kön- nen und deren isomere Formen ; ausserdem können die Alkylreste zu einer gesättigten heterocyclischen Gruppe verbunden sein, z. B. Pyrrolidin-, Morpholinund Piperidinreste und deren Homologe, wie z. B.
2-Methyl-morpholin, 2, 2-Dimethyl-pyrrolidin, 4-Me- thyl-piperidin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Amide können z. B. durch längere Behandlung mit Wasserstoffper- oxyd, anschliessendes Zerstören von überschüssigem H202 mit Platin/Kohle und übliche Isolierungsmassnahmen in ihre N-Oxyde übergeführt werden.
Wie oben festgestellt, unterscheiden sich die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen von den entsprechenden N-unsubstituierten Amiden durch das Fehlen einer merklichen anticholinergischen Wirksamkeit, bei gleichzeitiger Beibehaltung oder sogar Ubertreffung der oxytocischen und diuretischen Wirkung der unsubstituierten Amide. Sie eignen sich deshalb speziell zur Stimulierung des Uterus und zur Diurese in Fällen, wo anticholinergische Nebenwirkungen unerwünscht sind.
Für solche Zwecke verabreicht man die Basen mit grösstem Vorteil in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff- saure, Schwefel-, Phosphor-, Milch-, Zitronen-, Essig-, Wein-, Benzoe-, Salicylé, Bernstein-und Essigsaure.
Die in der folgenden Tabelle angeführten Daten zeigen die verschiedenen abweichenden Wirkungen, wie sie oben erwähnt wurden. Der antispasmodische Index wurde durch intravenöse Verabreichung an Thiry-Vella-Hunde und Vergleich mit Atropin 1, 0 bestimmt (niedrige Werte bedeuten geringe Wirksamkeit). Die antisekretorische Wirkung wurde durch intravenöse Verabreichung an Ratten bestimmt und als ED50 in mg/kg-die effektive Dosis zur Herabsetzung der gastrischen Sekretion um 50e ange- geben (niedrige Werte entsprechen hoher Wirksamkeit).
Die oxytocische (uterine) Wirksamkeit wurde durch intravenöse Verabreichung an Katzen in Dosen von 0, 25-2 mg/kg bestimmt und je nach dem Grad der Stimulierung wie folgt bewertet : G = gut, P = merklich, F = genügend, S = schwach, N = keine und M = minus (Entspannung). Die diuretische Wirkung wurde durch orale Verabreichung an Ratten in Dosen von 5, 10 und 20 mg/kg bestimmt und in folgender Weise bewertet : E = ausgezeichnet, G = gut, F = genügend, M = schwach, Sl = sehr schwach und N = keine.
Pharmakologische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel :
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Anti-Anti-Uterine Wirkung Diuretische Wirkung
Verbindung spasmodischer sekretorische Dose Dose
Index Wirkung Wertung mg/kg Wertung ose
Gruppe I-Y-CnH2ri Y-CH (CH3) CH2 Bekannter Typ : R = H 1, 0 0, 5 F 0, 5 M 10 Y = Dimethylamino Sulfat Erfindungsgemäss :
R = CH3 < 0, 1 > 1, 0 G 0, 25 E 5 Y = dito HC1
Anti-Anti-Uterine Wirkung Diuretische Wirkung Verbindung spasmodischer sekretorische Dose Dose Wertung Wertung
Index Wirkung mg/kg mg/kg R = CH2CH3 0, 1 1, 0 P 1, 0 E 5 Y = dito HCl R = CH (CH3) 2 < 0, 1 1, 0 G 0, 25 E 5 Y = dito HCl R = CH2CH = CH2 0, 1 > 1, 0 P 1, 0 G 20 Y = dito HC1 R=C6H11 ¯ ¯ G 0, 5 F 10 Y = dito HCl R = C6H5 ¯ ¯ N 1, 0 Sl 10 Y = dito HCl R=CH2CH2OH ¯ - S1 1, 0 E 20 Y = dito HC1 R = CH3 ¯ > 1, 0 SI 8, 0 E 20 Y = dito Aminoxyd Gruppe II -Y-CnH2n = Y-(CH2)n Erfindungsgemäss :
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<tb> R=CH3 <SEP> n=2 <SEP> 0,1 <SEP> < 1,0 <SEP> P <SEP> 1,0 <SEP> E <SEP> 20
<tb> Y <SEP> = <SEP> DiÏthylamin <SEP> n <SEP> = <SEP> 3 <SEP> ¯ <SEP> > 1,0 <SEP> S1 <SEP> 1,0 <SEP> N <SEP> 20
<tb> HCl
<tb> R = dito ¯ - P 2, 0 E 10 Y = Diisopropylamin n =2 HCl R = dito ¯ < 1,0 M 1, 0 1, 20 Y = 2-Methylpyrrolidin n =2 HC1 Bekannter Typ : R = H 0, 2 0, 2 si 1, 0 N 20 Y = dito n =2 HC1 Erfindungsgemäss : R = CH3 < 0, 1 > 1, 0 si 1, 0 E 20 Y = 2, 2-Dimethyl pyrrolidin n =2 HCl
Anti-Anti-Uterine Wirkung Diuretische Wirkung
Verbindung spasmodischer sekretorische Dose Dose
Index Wirkung Wertung mglkg Wertungg Bekannter Typ :
R = H 0, 1 0, 5 G 1, 0- Y = dito n =2 Sulfat Erfindungsgemäss : R = CH3 < 0, 1 > 1, 0 P 2, 0 N 20 Y = Pyrrolidin n =3 Methobromid Bekannter Typ : R = H 1, 0 0, 2 M 2, 0- Y = dito n =2 Methobromid
Aus diesen Angaben ersieht man, dass in der anticholinergischen Aktivität (antispasmodischen und antisekretorischen Aktivität) zwischen den bekannten N-nichtsubstituierten Amiden und den neuen N-monosubstituierten Amiden der Erfindung ein ausgesprochener Unterschied vorhanden ist.
Diese Daten zeigen auch die hohe oxytocische Wirksamkeit der neuen Verbindungen, in denen der Substituent am Stickstoffatom ein unsubstituierter aliphatischer niedriger Kohlenwasserstoffrest ist, speziell bei den Verbindungen der Gruppe I.
Beispiel 1
Herstellung von 4-Dimethylamino-N-isopropyl
2, 2-diphenyl-valeramid und dessen Salzen A. Saures Sulfat der 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl valeriansdure.
Eine Lösung von 600 ml konzentrierter Schwefelsäure und 350 ml Wasser wird im Eisbad gekühlt und dann unter Rühren allmählich in einen Drei literkolben gegeben, der 500 g (1, 8 Mol) 4 Dimethyl- amino-2, 2-diphenyl-valeronitril (Cheney und Mitarb., siehe oben) enthält. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 5 Stunden auf 150 C erhitzt und über Nacht stehengelassen, dann durch ein Sinterglasfilter filtriert. Das erhaltene feste Rohprodukt wird mit kaltem absolutem Athanol gewaschen und aus 3 1 Methanol umkristallisiert. Man erhält so 627 g (88 O/o Ausbeute) des sauren Sulfats der 4-Dimethylamino2, 2-diphenyl-valeriansäure, vom Smp. 220 bis 222 C.
B. Saures Szzlfat des 4-Dimethylamino-2, 2- diphenyl-valeriansäurechlorids.
Zu 350 g (0,885 Mol) des gemϯ Abschnitt A dieses Beispiels erhaltenen sauren Sulfats der 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure gibt man unter Rühren rasch 525 ml Thionylchlorid. Man rührt 1, 5 Stunden bei Zimmertemperatur und dann eine Stunde auf dem Dampfbad. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck bei 50 C abdestilliert, bis die Mischung fest wird. Dann setzt man 500 ml Benzol zu und destilliert etwa die Hälfte unter vermindertem Druck ab. Die erhaltene Mischung wird filtriert, der Rückstand nacheinander mit Benzol und Äther gewaschen und im Vakuum- exsikkator über Calciumchlorid getrocknet.
Man erhält so 355 g (97"/a Ausbeute) des sauren Sulfats 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäurechlorids in kristalliner Form.
C. 4-Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl valeramid, freie Base.
Zu einer Mischung von 400 ml Benzol und 207 g (0, 5 Mol) des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäurechlorids (Abschnitt B dieses Beispiels) gibt man unter Kühlen im Eisbad nach und nach 177, 6 g (3 Mol) Isopropylamin. Die Mischung wird eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert.
Das zurückbleibende 51 wird rasch fest. Man kristalli- siert aus 200 ml Cyclohexan um. Das umkristallisierte Produkt wird mit einer L¯sung von 100 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser geschüttelt. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Die mit dem Waschwasser vereinigte Säurelösung wird alkalisch gestellt, wobei sich eine ziemlich ölige feste Substanz bildet. Diese wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus 200 ml Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 80, 3 g (47, 5 /oAus- beute) 4-Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenylvaleramid vom Smp. 115-117"C erhält.
Analyse :
Ber. für C22H30N2O : C, 78, 06 ; H, 8, 93 ; N, 8, 28.
Gef. : C, 78, 16 ; H, 8, 89 ; N, 8, 29.
D. 4-Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl valeramid-Chlorhydrat.
Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-N-iso propyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt C dieses Beispiels) in Methyläthylketon gibt man eine Lösung von Chlorwasserstoff in Athylalkohol. Das so erhaltene Chlorhydrat schmilzt bei 216-218 C und hat folgende Analysenwerte :
Analyse :
Ber. für C22H, lCIN20 :
C, 70, 47 ; H, 8, 33 ; Cl, 9, 64 ; N, 7, 47.
Gef. : C, 70, 22 ; H, 8, 37 ; Cl, 9, 50 ; N, 7, 73.
E. 4-Dimethylamino-N-iso pro pyl-2, 2-di phenyl valeramid-methobromid
In einen Kolben, der eine kalte Lösung von 46 g 4-Dimethylamino-N-isopropyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt C dieses Beispiels) in 100 ml Benzol gelöst enthält, gibt man einen thberschuss an kaltem Methylbromid. Der Kolben wird dicht verschlossen 6 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Methobromid wird durch Zugabe von Ather ausgefällt und zeigt nach dem Umkristallisieren aus einer Äther-Äthylacetatmischung den Smp. 155-158 C.
Analyse :
Ber. für C23H33BrN2O :
C, 63, 73 ; H, 7, 67 ; Br, 18, 44 ; N, 6, 46.
Gef. : C, 64, 09 ; H, 7, 71 ; Br, 18, 27 ; N, 6, 36.
Beispiel 2
Herstellung von N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-
2, 2-Diphenyl-valeramid und dessen Salzen A. N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid, freie Base.
Insgesamt 45, 5 g (0, 11 Mol) des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure- chlorids (Beispiel 1, Abschnitt B) werden in kleinen Portionen zu einer Lösung von 54, 5 g (0, 55 Mol) Cyclohexylamin in 150 ml trockenem Benzol gegeben.
Während dieses Zusatzes und nachher noch weitere 5 Stunden wird unter Rühren im Eisbad gekühlt.
Man bringt die Mischung dann auf Zimmertemperatur, filtriert und extrahiert das Filtrat mit mehreren Portionen verdünnter Salzsäure. Die vereinigten wässrigen Säureextrakte werden alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus 50 /aigem wässrigem Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält so N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid vom Smp. 80-90 C. Eine Probe dieses Produktes hat nach dem Trocknen bei 78 C unter vermindertem Druck den Smp. 94-97 C und folgende Analyse :
Ber. für C2, H 34N20 : C, 79, 32 ; H, 9, 05 ; N, 7, 40.
Gef. : C, 79, 66 ; H, 8, 91 ; N, 7, 48.
B. N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid-chlorhydrat.
Eine Lösung von 1 g HC1 in 3, 8 ml Athanol gibt man zu einer Lösung von 4 g (0, 011 Mol) N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) in Athylacetat. Auf Zusatz von Äther fällt das Chlorhydrat als harzartige Masse aus. Nach Umkristallisieren aus Athylacetat erhält man das Chlorhydrat als kristallines Produkt vom Smp. 189-191 C, und folgender Analyse :
Ber. für C25H35CIN2O :
C, 72, 35 ; H, 8, 50 ; Cl, 8, 54 ; N, 6, 75.
Gef. : C, 72, 07 ; H, 8, 64 ; Cl, 8, 40 ; N, 6, 22.
C. N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid-methobromid.
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 1, Abschnitt E das Ausgangsamid durch N-Cyclohexyl-4dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) so erhält man N-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid-methobromid vom Smp. 130-135 C und folgender Analyse :
Ber. für C26H37BrN2O :
C, 65, 95 ; H, 7, 88 ; Br, 16, 88 ; N, 5, 92.
Gef. : C, 66, 55 ; H, 7, 98 ; Br, 16, 38 ; N, 5, 67.
Beispiel 3
Herstellung von 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2 diphenyl-valeramid und dessen Salzen A. 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid, freie Base.
Zu einer Suspension des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäurechlorids (Beispiel 1, Abschnitt B) in Benzol gibt man unter Küh- lung im Eisbad langsam und unter Rühren so viel einer Lösung von Methylamin in Benzol, dass ein Überschuss des letzteren vorhanden ist. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde am Rückfluss gekocht und dann mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Benzol gewaschen und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Das 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid scheidet sich in fester Form aus. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol schmilzt es bei 168-169 C und hat folgende Analyse :
Ber. für C20H26N2O : C, 77, 38 ; H, 8, 44 ; N, 9, 03.
Gef. : C, 77, 71 ; H, 8, 46 ; N, 9, 22.
B. 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid-chlorhydrat.
4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid-chlorhydrat, hergestellt durch Zugabe eines kleinen tZberschusses einer Lösung von HC1 in Athylalkohol zu einer Lösung von 4-Dimethyl amino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) in Athylacetat, hat den Smp. 219 bis 221 C und folgende Analyse :
Ber. für C2oH27ClN20 :
C, 69, 24 ; H, 7, 84 ; Cl, 10, 22 ; N, 8, 08.
Gef. : C, 69, 17 ; H, 7, 58 ; CI, 10, 10 ; N, 8, 31.
C. 4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl- valeramid-methobromid.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Abschnitt E, werden 40 g Methylbromid mit 10 g 4-Dimethylamino N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) in 100 ml Benzol gelöst versetzt. Das so erhaltene Methobromid schmilzt bei 190-192 C und hat folgende Analysenwerte :
Ber. für C2lH29BrN20 :
C, 62, 22 ; H, 7, 21 ; Br, 19, 71 ; N, 6, 91.
Gef. : C, 62, 16 ; H, 7, 03 ; Br, 19, 65 ; N, 6, 90.
Beispiel 4
Herstellung von 4-Dimethylamino-N-Ïthyl-2, 2 diphenyl-valeramid und deren Salzen A. 4-Dimethylamino-N-athyl-2, 2-diphenyl- valeramid, freie Base.
Eine Lösung von 45 g (1 Mol) Athylamin in 200 ml Benzol gibt man unter Rühren nach und nach zu einer Suspension von 82, 8 g (0, 2 Mol) des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvalerylchlorids (Beispiel 1, Abschnitt B) in 100 ml Benzol. Die Mischung wird eine Stunde am Rück- fluss erhitzt. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 100 ml konzentrierter HC1 in 200 ml Wasser, trennt die wässerige Phase ab und versetzt sie mit 400 ml 200/piger Natronlauge. Der erhaltene feste Niederschlag wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Man erhält so in 84 feiger Ausbeute das 4-Dimethylamino-N-Ïthyl-2, 2-diphenyl-valeramid vom Smp. 133 bis 135 C und folgender Analyse :
Ber. fürC2jH26N > O : C, 77, 73 ; H, 8, 70 ; N, 8, 64.
Gef. : C, 78, 07 ; H, 8, 40 ; N, 8, 42.
B. 4-Dimethylamino-N-dthyl-2, 2-diphenyl valeramid-chlorhydrat.
Zu einer Lösung von 16, 2 g (0, 05 Mol) 4-Dimethylamino-N-Ïthyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) in Athylacetat gibt man einen kleinen Überschuss äthylalkoholischer Salzsäure.
Man erhält das Chlorhydrat in 86 %iger Ausbeute.
Es hat den Smp. 197-199 C und folgende Analyse :
Ber. für CHCINO :
C, 69, 88 ; H, 8, 10 ; Cl, 9, 82 ; N, 7, 76.
Gef. : C, 69, 69 ; H, 7, 83 ; Cl, 9, 66 ; N, 7, 63.
C. 4-Dimethylamino-N-athyl-2, 2-diphenyl- valeramid-methobromid.
Arbeitet man wie im Beispiel 1, Abschnitt E, unter Verwendung von 50 g Methylbromid und einer
Lösung von 16, 2 g (0, 05 Mol) 4-Dimethylamino-N äthyl-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) in 100 ml Benzol, so erhält man in 9 8 neiger Ausbeute das 4-Dimethylamino-N-äthyl-2, 2-diphenylvaleramid-methobromid. Diese Verbindung hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol den Smp.
176-178 C und folgende Analyse :
Ber. für C22H3BrN2O :
C, 63, 00 ; H, 7, 45 ; Br, 19, 06 ; N, 6, 68.
Gef. : C, 62, 86 ; H, 7, 16 ; Br, 18, 83 ; N, 6, 78.
Beispiel 5
Herstellung von N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeramid und deren Salzen A. N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid, freie Base.
Zu einer Suspension von 82, 8 g (0, 2 Mol) des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvalerylchlorids (Beispiel 1, Abschnitt B) in 100 ml Benzol gibt man unter Rühren nach und nach 57, 1 g Allylamin (1 Mol) und erhitzt eine Stunde am Rück- fluss. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 4, Abschnitt A. Man erhält so rohes N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol 56, 8 g (84, 4 % Ausbeute) bei 99-101¯C schmelzendem Produkt gibt, d'as folgende Analyse ergibt :
Ber. fürC22H28N2O : C, 78, 53 ; H, 8, 39 ; N, 8, 33.
Gef. : C, 78, 78 ; H, 8, 32 ; N, 8, 59.
B. N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid-chlorhydrat.
Zu einer Lösung von 16, 8 g (0, 05 Mol) N-Allyl4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) in 100 ml Athylacetat, gibt man die theoretisch erforderliche Menge HCl in Athylalkohol.
Man lässt die Mischung im Kühlschrank stehen, wobei das Chlorhydrat auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Benzol und Trocknen erhält man 13, 5 g (721)/o Ausbeute) des bei 167 bis 170 C schmelzenden Produktes mit folgenden Analysendaten :
Ber. für C22H29CIN2O :
C, 70, 85 ; H, 7, 84 ; Cl, 9, 51 ; N, 7, 15.
Gef. : C, 70, 55 ; H, 7, 59 ; Cl, 0, 53 ; N, 7, 25.
C. N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl valeramid-methobromid.
Arbeitet man wie im Beispiel 1, Abschnitt E, unter Verwendung von 50 g Methylbromid und 16, 8 g (0, 05 Mol) N-Allyl-4-dimethylamino-2, 2-diphenylvaleramid (Abschnitt A dieses Beispiels) so erhält man das Methobromid, das nach dem Umkristalli sieren aus Isopropylalkohol in 9 8 böiger Ausbeute gereinigtes Produkt vom Smp. 167-169"C und fol genden Analysenwerten ergibt :
Ber. für C2, H3lBrN20 :
C, 64, 03 ; H, 7, 24 ; Br, 18, 53 ; N, 6, 50.
Gef. : C, 63, 94 ; H, 7, 18 ; Br, 18, 76 ; N, 6, 29.
Beispiel 6
Herstellung von N- (n-Butyl)-4-dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeramid und dessen Methobromid
70 g N- (n-Butyl)-4-dimethylamino-2, 2-diphenylvaleramid (freie Base) wird als dickes 01 nach der Arbeitsweise des Beispiels 5, Abschnitt A erhalten, indem man das Allylamin durch 1 Mol Butylamin ersetzt.
Zu einer Lösung von 17, 5 g (0, 05 Mol) N- (n Butyl)-4-dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid in 100 ml Benzol gibt man 50 g Methylbromid. Nach einer Woche gibt man Ather zu, wobei sich ein Harz ausscheidet. Die Kristallisation wird eingeleitet durch tropfenweisen Zusatz von Ather zu einer siedenden Lösung des Harzes in ¯thylacetat. Das so erhaltene Methobromid wiegt nach dem Trocknen 17 g (77, 5 /o Ausbeute) ; Smp. 175177 C.
Analyse :
Ber. für C24H3sBrN2o
C, 64, 42 ; H, 7, 88 ; Br, 17, 86 ; N, 6, 82.
Gef. : C, 64, 61 ; H, 7, 73 ; Br, 17, 89 ; N, 6, 25.
Beispiel 7 Herstellung von N-Methyl-a, a-diphenyl-1-pyrrolidin valeramid und dessen Salzen A. Saures Sulfat der a, a-Diphenyl-l-pyrrolidin- valeriansdure.
Eine Mischung von 95 ml wässriger Schwefelsäure (70 Gew. /of H2SO4) und 50 g (0, 146 Mol) a, a-Di phenyl-1-pyrrolidin-valeronitril-chlorhydrat wurde bei 150 C 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstossenes Eis gegossen, wobei ein fester Niederschlag erhalten wird. Durch Umkristallisieren desselben aus Methylalkohol-Ather, dann aus Athylalkohol-Ather erhält man in 82 /0iger Ausbeute das saure Sulfat der a, a-Diphenyl-1-pyrrolidin-valerian- säure vom Smp. 180-185¯C und folgenden Analysendaten :
Ber. für C2, H27 N06S :
C, 59, 83 ; H, 6, 45 ; N, 3, 33 ; S, 7, 61.
Gef. : C, 60, 169 : H, 6, 71 ; N, 3, 50 ; S, 7, 52.
B. N-Methyl-a, a-diphenyl-l-pyrrolidin-valeramid, freie Base.
60 ml (0, 82 Mol) Thionylchlorid werden zu einer Suspension von 40 g (0, 095 Mol) des sauren Sulfats der a, a-Diphenyl-1-pyrrolid in-valeriansäure (Abschnitt A dieses Beispiels) in 100 ml Benzol gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und eine halbe Stunde bei 50 C. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck bei 35 C abdestilliert. Der Rückstand, das saure Sulfat des a, a-Diphenyl-1-pyrrolidin-valerylchlorids wird in
100 ml Benzol gelöst und die Lösung im Eisbad gekühlt und langsam mit einer Lösung von 14 g (0, 45 Mol) Methylamin in 100 ml Benzol versetzt.
Man rührt eine Stunde und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die Benzollösung wird von einem klebrigen Rückstand abdekantiert und mit 200 ml 10 iger Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 200 ml 20%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Harz wird fest und wird zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 20 g (63 /o Ausbeute) an N-Methyl-a, a-diphenyl-l-pyrrolidin-valeramid vom Smp. 122-124 C und folgender Analyse :
Ber. fürC22H28N2O : C, 78, 53 ; H, 8, 39 ; N, 8, 33.
Gef. : C, 78, 62 ; H, 8, 25 ; N, 8, 51.
C. N-Methyl-α,α-diphenyl-1-pyrrolidin- valeramid-chlorhydrat.
Zu einer Lösung von 10 g (0, 03 Mol) N-Methyla, a-diphenyl-1-pyrrolidin-valeramid (Abschnitt B dieses Beispiels) in 150 ml Methyläthylketon gibt man einen kleinen Überschuss äthylalkoholischer Salzsäure. Man erhält in 77 neiger Ausbeute des Chlorhydrats vom Smp. 147149oC und folgender Analyse :
Ber. für C2H29CINzO :
C, 70, 85 ; H, 7, 84 ; Cl, 9, 51 ; N, 7, 51.
Gef. : C, 71, 02 ; H, 7, 72 ; Cl, 9, 50 ; N, 7, 97.
D. N-Methyl-a, a-diphenyl-1-pyrrolidin- valeramid-methobromid.
Ein Reaktionsgemisch aus 150 ml Methyläthyl- keton, 7, 5 g (0, 022 Mol) N-Methyl-a, a-diphenyl-lpyrrolidin-valeramid (Abschnitt B dieses Beispiels) und 40 g Methylbromid lässt man im verschlossenen Kolben 96 Stunden stehen. Man erhält in 98 /piger Ausbeute N-Methyl-a, a-diphenyl-1-pyrrolidin-valer- amid-methobromid vom Smp. 238-240¯C und folgender Analyse :
Ber. für C23H3tBrN2O :
C, 64, 03 ; H, 7, 24 ; Br, 18, 53 ; N, 6, 50.
Gef. : C, 64, 41 ; H, 7, 12 ; Br, 18, 31 ; N, 6, 55.
Beispiel 8
Herstellung-von 5-Diäthylamino-N-methyl-2, 2 diphenyl-valeramid und dessen Salzen A. Saures Sulfat der 5-DiÏthylamino-2, 2 diphenyl-valeriansäure.
Man gibt eine Lösung von 72 ml konzentrierter H2SO4 in 42 ml Wasser zu 61, 3 g (0, 2 Mol) 5-Di Ïthylamino-2, 2-diphenyl-valeronitril und erhitzt unter Rühren 5 Stunden auf 1509C. Die viskose Lösung wird auf zerstossenes Eis gegossen und das erhaltene feste Produkt aus Ather-Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 46 g (540/o Ausbeute) an saurem Sulfat der 5-DiÏthylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure.
B. 5-Diäthylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid und dessen Chlorhydrat.
Zu einer Suspension von 22 g (0, 051 Mol) nach Abschnitt A dieses Beispiels erhaltenen sauren Sulfats gibt man 35 ml (0, 48 Mol) Thionylchlorid. Man rührt eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und
15 Minuten bei etwa 55 C. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid werden bei 50 C unter vermindertem m Druck entfernt und das zurückbleibende saure Sulfat des 5-Diäthylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorids in
100 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen im Eisbad allmählich mit einer Lösung von 12 g (0, 36 Mol) Methylamin in 100 ml Benzol versetzt.
Man lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, erhitzt 15 Minuten am Rückfluss, kühlt ab, wäscht mit Wasser und extrahiert mit einer Lösung von 30 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Wasser.
Der saure Extrakt wird mit 100 ml 20 /eiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man die freie Base 5-Di äthylamino-N-Methyl-2, 2-diphenyl-valeramid als 01 erhält. Dieses Produkt wird in Athylacetat gelöst und mit einem geringen Überschuss an äthylalkoholischer Salzsäure versetzt. Man erhält Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Athylalkohol-Äthylacetat 30 g (70 O/o Ausbeute) an 5-Diäthylamino-N-methyl-2, 2diphenyl-valeramid-chlorhydrat vom Smp. 178 bis 180 C ergeben, und folgende Analysenwerte zeigen :
Ber. für C22H31CIN2O :
C, 70, 47 ; H, 8, 33 ; Cl, 9, 46 ; N, 7, 47.
Gef. : C, 70, 50 ; H, 8, 43 ; Cl, 9, 26 ; N, 6, 97.
C. 5-Diäthylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl- valeramid-methobromid.
4 g (0, 0106 Mol) 5-Diäthylamino-N-methyl-2, 2 diphenyl-valeramid-chlorhydrat (Abschnitt B dieses Beispiels) werden in die freie Base übergeführt, indem man das Salz mit 20 /0 ! iger Natronlauge vermischt, die wässrige Mischung mit Benzol extrahiert, den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft.
Die so erhaltene harzartige freie Base wird in 50 ml Methyläthylketon gelöst, mit 40 g Methylbromid versetzt und verschlossen 48 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Man erhält so 3 g (65 /o ; Ausboute) an 5-Diäthylamino-N-Methyl-2, 2-diphenyl-valeramidmethobromid vom Smp. 190-192¯C und folgender Analyse :
Ber. für C23H33BrN2O :
C, 63, 73 ; H, 7, 67 ; Br, 18, 44 ; N, 6, 46.
Gef. : C, 63, 94 ; H, 7, 59 ; Br, 17, 69 ; N, 7, 06.
Beispiel 9
Herstellung von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl valeranilid und dessen Chlorhydrat A. 4-Dimethylamino-2,2-diphenyl-valeranilid, f rei Base.
40 g (0, 1 Mol) des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorids (Beispiel 1, Abschnitt B) werden nach und nach unter Rühren zu einer Lösung von 46 g (0, 5 Mol) Anilin in 500 ml Benzol gegeben. Man giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und macht alkalisch. Die gewünschte freie Base kristallisiert aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol schmilzt sie bei 169-171 C und gibt folgende Analyse :
Ber. für C25H28N2O : N, 7, 52.
Gef. : N, 6, 86.
B. 4-Dimethyl-2, 2-diphenyl-valeranilid-chlorhydrat.
Eine Atherlösung von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeranilid (Abschnitt A dieses Beispiels) und äthylalkoholische Salzsäure werden vermischt, um das Chlorhydrat der Base zu bilden, das nach dem Umkristallisieren aus Athylalkohol-Isopropylalkohol bei 243-244, 5 C schmilzt.
Beispiel 10
Herstellung von 1- (4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2 diphenyl-valeramid) und dessen Salzen A. Saures Sulfat der 1- (4-Dimethylamino-2, 2 d iphenyl-valeriansäure).
Das saure Sulfat wird hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Abschnitt A, indem man das racemische 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeronitril durch 1- (4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeronitril) [Pohland und Mitarb. J. Am. Chem. Soc. 71, 461 (1949)] ersetzt.
B. Saures Sulfat des 1- (4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valerylchlorids).
Das saure Sulfat des 1- (4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeryl-chlorids) wird hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Abschnitt B, indem man das saure Sulfat der racemischen 4-Dimethylamino2, 2-diphenyl-valeriansäure durch das saure Sulfat der 1-(4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure) (Abschnitt A dieses Beispiels) ersetzt.
C. 1- (4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid), freie Base.
Eine Lösung von 20 g Methylamin in 100 ml Benzol wird unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension des sauren Sulfats des 1- (4-Dimethyl- amino-2, 2-diphenyl-valeryl-chlorids) (Abschnitt B dieses Beispiels) gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dann eine weitere halbe Stunde am Rückfluss. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, dann mit 200 ml 10/ciger Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 200 ml 20 /aiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das 1- (4-Dimethyl- amino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid) fällt fest aus.
Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Isopropylalkohol erhält man 25, 5 g (94, 5 Aus- beute) des Produktes vom Smp. 116-117 C ; [a] D22980 (C = 1, 4 in Methylalkohol) und folgender Analyse :
Ber. für C20H26N2d: C, 77, 38 ; H, 8, 44 ; N, 9, 03.
Gef. : C, 77, 78 ; H, 8, 12 ; N, 9, 06.
D. 1- (4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeramid- chlorhydrat).
Zu einer Lösung von 10 g 1- (4-Dimethylamino N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid) Abschnitt C dieses Beispiels) in 100 ml Athylacetat gibt man einen kleinen Überschuss äthylalkoholischer Salzsäure. Es fallen 11 g (98, 5 O/o Ausbeute 1- (4-Dimethylamino-N methyl-2, 2-diphenyl-valeramid-chlorhydrat) aus Smp.
221-223 C ; [a] D-64 (C = 0, 7 in Methylalkohol).
Analyse :
Ber. für C20H27CIN2O :
C, 69, 24 ; H, 7, 84 ; Cl, 10, 22 ; N, 8, 08.
Gef. : C, 69, 49 ; H, 7, 71 ; Cl, 10, 22 ; N, 7, 87.
E. 1-(4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl- valeramid-methobromid).
10 g 1- (4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenylvaleramid) (Abschnitt C dieses Beispiels) werden in 100 ml Methyläthylketon gelöst, mit 30 g Methylbromid versetzt und im verschlossenen Kolben 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das entstandene kristalline Produkt wird isoliert und getrocknet. Man erhält so in praktisch quantitativer Ausbeute 1- (4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvaleramid-methobromid) vom Smp. 181-182 C, [a] 2I2290 (C = 1, 0 in Methylalkohol) und folgender Analyse :
Ber. für C2jH29BrN20 :
C, 62, 22 ; H, 7, 21 ; Br, 19, 71 ; N, 6, 91.
Gef. : C, 62, 21 ; H, 7, 56 ; Br, 19, 65 ; N, 6, 43.
Beispiel 11
Herstellung von d- (4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2 diphenyl-valeramid) und dessen Salzen A. Saures Sulfat der d- (4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valeriansaure).
Arbeitet man wie im Beispiel 10, Abschnitt A, ersetzt aber das 1- (4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvaleronitril) durch sein d-Isomeres (Pohland und Mitarb. siehe oben), so erhält man das saure Sulfat der d- (4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeriansäure).
B. Saures Sulfat des d- (4-Dimethylamino-2, 2 diphenyl-valerylchlorids).
Arbeitet man wie in Beispiel 10, Abschnitt B, ersetzt aber das saure Sulfat der 1- (4-Dimethylamino
2, 2-diphenylvaleriansäure) durch das d-Isomere (Ab schnitt A dieses Beispiels) so erhält man das saure Sulfat des d- (4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valeryl chlorids).
C. d- (4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl valeramid), freie Base.
Arbeitet man wie im Beispiel 10, Abschnitt C, ersetzt aber das saure Sulfat des 1-Isomeren durch das saure Sulfat des d- (4-Dimethylamino-N-methyl-
2, 2-diphenyl-valerylchlorids), so erhält man in 89 /aiger Ausbeute d- (4-Dimethylamino-N-methyl-
2, 2-diphenyl-valeramid) vom Smp. 114-116¯C und [a] 22D + 97¯ (C = 0, 9 in Methylalkohol).
D. d- (4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl- valeramid-chlorhydrat).
Arbeitet man wie im Beispiel 10, Abschnitt D, ersetzt aber das 1-Isomere durch d- (4-Dimethylamino- N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid) (Abschnitt C dieses Beispiels), so erhält man d- (4-Dimethylamino-N- methyl-2, 2-diphenyl-valeramid)-chlorhydrat vom Smp. 224-225, [a] g + 66 (C = 1, 4 in Methylalkohol) und folgender Analyse :
Ber. für C20H27CIN2O :
C, 69, 24 ; H, 7, 84 ; Cl, 10, 22.
Gef. C, 69, 11 ; H, 7, 63 ; Cl, 9, 94.
E. d- (4-Dimethylamino-N-methyl-2, 2-diphenyl- valeramid-methobromid).
Arbeitet man wie im Beispiel 10, Abschnitt E, ersetzt jedoch das 1-Isomere durch d- (4-Dimethyl- amino-N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid) (Abschnitt C dieses Beispiels) so erhält man d- (4-Dimethylamino- N-methyl-2, 2-diphenyl-valeramid-methobromid) vom Smp. 18W186 C, [a] D + 280 (C = 1, 3 in Methylalkohol) und folgender Analyse :
Ber. für C2, H29BrN20 :
C, 62, 22 ; H, 7, 21 ; Br, 19, 71 ; N, 6, 91.
Gef. : C, 62, 03 ; H, 6, 89 ; Br, 19, 68 ; N, 6, 74.
Beispiel 12
Herstellung von 4-Dimethylamino-N- (2'-oxy-äthyl)-
2, 2-diphenyl-valeramid und dessen Salzen A. 4-Dimethylamino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl- valeramid, freie Base.
Zu einer gekühlten Lösung von 161, 9 g (2, 65 Mol) Athanolamin in 300 ml Benzol gibt man unter Rüh- ren allmählich 109, 5 g (0, 265 Mol) des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino-2, 2-diphenyl-valerylchlorids (Beispiel 1, Abschnitt B). Man rührt mehrere Stunden weiter, wobei man die Reaktionstemperatur auf etwa 25 C ansteigen lässt. Nach Stehen über Nacht wird Wasser und Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und die Lösung zur Trockne einge dampft. Das als Rückstand verbleibende 4-Dimethylamino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid wird zweimal aus einer Mischung von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert.
Das gereinigte Produkt wiegt
69, 44 g (Ausbeute 77 /a), hat einen Schmelzpunkt von 149, 5-151, 5 C und folgende Analyse :
Ber. fUr C21H28N2Oz : C, 74, 08 ; H, 8, 29 ; N, 8, 23.
Gef. : C, 74, 55 ; H, 8, 27 ; N, 8, 17.
B. 4-Dimethylamino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl- valeramid-chlorhydrat.
Zu einer Lösung von 10 g (0, 0295 Mol) 4-Di methylamino-N- (2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels) in 50 ml Athylacetat gibt man einen kleinen Überschuss äthylalkoholischer
Salzsäure. Es fällt ein fester Niederschlag aus, der beim Stehen ölig wird. Durch Zusatz von 10 ml Äthylalkohol und 10 Minuten Erhitzen auf dem Dampfbad erhält man 8, 5 g kristallines 4-Dimethyl amino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid-chlor- hydrat vom Smp. 198201 C und folgender Analyse :
Ber. für C2lH29CIN202 :
C, 66, 91 ; H, 7, 75 ; Cl, 9, 41 ; N, 7, 43.
Gef. : C, 66, 59 ; H, 7, 74 ; Cl, 9, 38 ; N, 7, 15.
C. 4-Dimethylamino-N- (2'-oxy-athyl)-2, 2-diphenyl- valeramid-methobromid.
Eine Reaktionsmischung aus 10 g (0, 0295 Mol) 4-Dimethylamino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid (Abschnitt A dieses Beispiels), 40 g Methylbromid und 100 ml Methyläthylketon wird im verschlossenen Kolben 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, der erhaltene harte feste Körper wird von der überstehenden Flüssigkeit getrennt und dann auf dem Dampfbad etwa 10 Minuten mit einer Mischung aus 40 ml Isopropylalkohol und 50 ml Äthylacetat erhitzt. Das so erhaltene 4-Dimethyl amino-N-(2'-oxy-äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid-metho- bromid wiegt 12 g (94'Ir, Ausbeute) und schmilzt bei 170-171 C.
Analyse :
Ber. für CHBrNgOg :
C, 60, 68 ; H, 7, 18 ; Br, 18, 36 ; N, 6, 44.
Gef. : C, 60, 36 ; H, 7, 00 ; Br, 18, 19 ; N, 6, 40.
Beispiel 13 Herstellung von 4-Dimethylamino-N- (2'-pyrrolidino- äthyl)-2, 2-diphenyl-valeramid und dessen
Dihydrochlorid.
70 g (0, 662 Mol) 2-Pyrrolidino-äthylamin in 200 ml Benzol werden allmählich unter Kühlen zu 82, 8 g (0, 2 Mol) des sauren Sulfats des 4-Dimethylamino2, 2-diphenyl-valerylchlorids (Beispiel 1, Abschnitt B) in 200 ml Benzol gegeben, das sich in einem 2-1-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter befindet. Man rührt die Mischung 6 Stunden bei Zimmertemperatur und eine halbe Stunde bei Rückflusstemperatur, wonach man mit Wasser wäscht und mit einer Lösung von 50 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Wasser extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 200 ml 20 /iger Natronlauge alkalisch gestellt, und das sich ausscheidende 01 in Benzol aufgenommen. Diese Lösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Benzol unter vermindertem Druck ab.
Man erhält so die freie Base, das 4-Dimethylamino-N- (2'-pyrrolidino-äthyl)-2, 2diphenyl-valeramid als 01. Dieses 01 löst man in Äthylacetat und setzt der Lösung genügend äthylalko- holische Salzsäure zu, um das Dichlorhydrat zu bilden. Auf Zusatz von Ather scheidet sich ein harzartiger fester Stoff aus. Durch Umkristallisieren desselben aus einer Alkohol-Athermischung erhält man das 4-Dimethylamino-N- (2'-pyrrolidino-äthyl)-2, 2diphenyl-valeramid-dichlorhydrat als hygroskopisches festes Produkt vom Smp. 133 bis 136 C.
Von allen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen existieren racemische Formen, wie diejenigen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12 und 13 sowie auch optisch aktive Formen, wie diejenigen der Beispiele 10 und 11.