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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen und ihren Salzen In der österr. Patentschrift Nr. 246121 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie ihre Salze beschrieben. In dieser Formel bedeuten RI ein Wasserstoffatom und R2 einen Hydroxylrest oder RI und R2 zusammen ein SauerstoSatom, R einen gegebenenfalls, z.
B. durch 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Hydroxylgruppen, niedere Alkyl-, vorzugsweise Methylgruppen, niedere Alkoxy-, vorzugsweise Methoxygruppen, Acylgruppen, Aminogruppen, Trihalogenmethyl-, vorzugsweise Trifluormethylgruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, oder Nitrogruppen, substituierten aromatischen Rest, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Reinen gegebenenfalls, z. B. durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Methylgruppen oder Alkoxy-, vorzugsweise Methoxygruppen, substituierten Phenylrest.
Bei der weiteren Entwicklung dieser Erfindung wurde nun gefunden, dass besonders wirksam solche Verbindungen der Formel
EMI1.2
sind, bei denen Rl eine Hydroxyalkoxygruppe
EMI1.3
oder eine Aminoalkoxygruppe
EMI1.4
bedeutet. Alk ist hiebei eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, n die Zahl l oder 2. R8 und R9 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, die miteinander oder mit der Gruppe Alk zu einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring geschlossen sein können. Dieser Ring kann gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder die-NH-Gruppe, enthalten.
Der Ring kann auch durch eine Alkyl-, Acyl-, Benzyl-, Hydroxyalkyl-,
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Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppe substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet R einen Phenylrest oder einen kondensierten mehrkernigen aromatischen Rest, von dem einer oder mehrere Kerne auch teilweise oder ganz gesättigt sein können, R 2 und R 3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen oder Chloratome. R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R bedeutet einen gegebenenfalls, z.
B. durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Chloratome, Methyl- oder Methoxy- bzw. Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch günstige, therapeutisch verwertbare Wirkungen auf Herz und Kreislauf aus.
Zur Herstellung der neuen Aminoketone setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welchen Formeln R und R -R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen um. Man arbeitet hiebei vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Die so erhaltenen Basen können gegebenenfalls in ihre Salze übergeführt werden. Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden.
In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, dass man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.
Beispiel 1 :
EMI2.3
L-N- [3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2)]-ss-amino-3- (2-hydroxyäthoxy)-propiophenon. HC1 : 15, 1 g L-Norephedrin werden in 100 ml Isopropanol gelöst und mit 18 ml isopropanolischer HICLösung bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Dann gibt man 3, 6 g Paraformaldehyd und 18 g 3- (2Hydroxyäthoxy)-acetophenon zu und kocht 5 h lang am Rückfluss. Beim Abkühlen fällt das Endprodukt in Form weisser Kristalle aus. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Isopropanol 139-142 C.
Beispiel 2 :
EMI2.4
L- [3- (2, 3-Dihydroxypropoxy)-phenyl]- {2- [3-phenyl-3-hydroxypropyl- (2)-amino]-äthyl}-keton. HCl
Wenn man als Ausgangsstoff 3- (2, 3-Dihydroxypropoxy)-acetophenon einsetzt und wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, entsteht diese Verbindung. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol 150-1530 C.
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Beispiel 3 :
EMI3.1
L-N- [3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2)]-ss-amino-3- (2-dimethylaminoäthoxy)-propiophenon. 2 HC1
Der Schmelzpunkt dieser Verbindung liegt zwischen 186 und 188 C (umkristallisiert aus Methanol).
In diesem Falle ist der Ausgangsstoff 3- (2-Dimethylaminoäthoxy) -acetophenon.
Beispiel 4 :
EMI3.2
L-3- (2-Diallylaminoäthoxy)-phenyl-{2-[3-phenyl-3-hydroxypropyl-(2)-amino]-äthyl}-keton.2HCl
Als Ausgangsstoff wird 3-(2-Diallylaminoäthoxy)-acetophenon eingesetzt und nach Beispiel 1 gearbeitet.
Der Schmelzpunkt ist nach Umkristallisieren aus Äthanol 183 C.
Beispiel 5 :
EMI3.3
EMI3.4
[3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2)]-ss-amino-3- (3-dünethylaminopropoxy)-propiophenon. 2 HCI2040 C.
Beispiel 6 :
EMI3.5
L-N- [3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-ss-amino-3-(1-dimethylaminoisopropoxy)-propiophenon.2HCl
Als Ausgangsstoffwird 3- (1-Dimethylaminoisopropoxy) -acetophenon verwendet und wie im Beispiel l beschrieben gearbeitet. Aus Äthanol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung zwischen 162 und 164 C.
Auf analoge Weise wurden noch die folgenden Verbindungen synthetisiert :
Beispiel 7 :
EMI3.6
EMI3.7
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EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
Schmelzpunkt 211-213 C (Methanol).
Beispiel 9 :
EMI4.4
EMI4.5
EMI4.6
EMI4.7
[3-Phenyl-3-hydroxypropyl- (2)]-ss-amin0-3- (2-morpholinoäthoxy)-propiophenon. 2 HCI. 2 HCI.
Schmelzpunkt 183-185 C (Äthanol).
Beispiel 11 :
EMI4.8
EMI4.9
EMI4.10
EMI4.11
konz. 2 h auf dem Wasserbad gekocht. Nach 1 h werden weitere 3 g (0, 1 Mol) Paraformaldehyd zugegeben. Die Lösung wird abgekühlt, mit 100 ml Aceton versetzt und einen Tag stehen gelassen. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 202-205 C.