DE1695284C3 - Substituierte-2-Amino-4,5-diphenyloxazolderivate - Google Patents
Substituierte-2-Amino-4,5-diphenyloxazolderivateInfo
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Description
CV.HS-C\ C-R
C)
in der R eine Methylamino-, eine Diäthylamino-, eine ß-Hydroxyäthylarnino-.eineN-Methyl-N-jS-hydroxyäthyl-amino-,
eine N-Äthyl-N-^-hydroxyäthyl-amino-, eine bis-(0-HydroxyäthyI)-amino-, eine /?-Dimethylaminoäthyl-amino-,
eine y-Dimethylaminopropyl-amino,
eine y-Diäthylaminopropyl-amino-, eine
Pyrrolidino-, eine Morpholino-, eine Piperazino-, und eine 4-MethyI-piperazino-gruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
a) 2-Chior-4,5-diphenyl-oxazol mit einem Amin
der allgemeinen Forme! Il umsetzt, oder
R H
b) 'v-Chlor- oder Λ.-Brom-a-phenyl-aceto-phenon
mit einem N.N-disubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel III
O
H,N-C--R
H,N-C--R
(IiJ)
umsetzt, wobei R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt, oder,
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazol hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit
einer tertiären Base und eines organischen Lösungsmittels durchführt.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betriff' substituierte-2-Amino-4,5-diphenyl-oxazolderivate
mit entzündungshemmenden und/oder analgetischen Eigenschaften Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
C- N
C CR
(I)
40
in der R eine Methylamino-, eine Diäthylamino-, eine ß-Hydroxyäthylamino-, eine N-Methyl-N-jS-hydroxyäthyl-amino-,
eine N-Äthyl-N-jS-hydroxyäthyl-amino-,
eine bis-(j3-Hydroxyäthyl)-amino-, eine /J-Dimethyl-aminoäthyl-amino-,
eine y-Dimethylaminopropyl-amino-,
eine y-Diäthylaminopropyl-amino-, eine Pyrrolidino-,
eine Morpholino-, eine Piperazino-, und eine 4-Methyl-piperazino-gruppe
bedeutet.
Diese Verbindungen haben neben einer geringen Toxizität eine phenylbutazonähnliche entzündungshemmende
und/oder antiphlogistische Wirkung bei Versuchstieren (Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und
Kaninchen) gezeigt. Die wohlbekannten toxischen Effekte des Phenylbutazon fehlen jedoch.
Die durchschnittliche letale Dosis für Mäuse (LDw) liegt zwischen 400 und 5000 mg/kg und ist damit im
Vergleich mit Phenylbutazon 10- bis zu 16ma! kleiner; vergleiche die folgenden Daten:
Phenylbutazon LDv
2-Methylamino-4.5-diphcnyl-oxa/ol LDv
2-Diäthylaminr>-4,5-diphenyl-oxazol LDv
2-bis-(^-Hydroxy-äthyO-amino^.S-diphenyl-oxa/ol LDv
2- Pyrrol idino-4.5-di phenyl -oxa/ol LDv
= 240 mg/kg (Hai bei Mäusen
= JI(K) mg/kg oral bei Mausen
= 5200 mg/kg oral bei Mausen
= 3200 mg/kg oral bei Mäusen
= 4700 mg/kg oral bei Mausen
= JI(K) mg/kg oral bei Mausen
= 5200 mg/kg oral bei Mausen
= 3200 mg/kg oral bei Mäusen
= 4700 mg/kg oral bei Mausen
Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Produkte dieser Erfindung wurden bei Versuchstieren wie
folgt ermittelt:
Rattengruppen derselben Zucht und desselben Gewichts wurden mit Äther anästhesiert. Zu diesem
Zweck wurden zwei kle ne vorher sterilisierte Wattebäuschchen (durchschnittliches Gewicht 30 ± 1 mg)
jeder Ratte in zwei subkutane Taschen in lateroventrale Stellung eingebracht. Um eventuelle Infektionen zu
vermeiden, wurden 0,2 ml einer 0,15%igen Antibiotikum-Lösung in jede subkutane, einen Wattebausch
enthaltende Tasche eingebracht.
Die zu prüfenden in 5°/oige Gummi-Arabikum-Lösung
suspendierten Produkte wurden täglich den verschiedenen Rattengruppen in geeigneten Dosen
mittels Magensonde verabreicht. Eine Tiergruppe derselben Anzahl wurde als Kontrolle bewahrt und
täglich mit derselben Quantität ar. 5%i£cr Gummi-Arabikum-Lösung
oral gefüttert Die Behandlung dauerte 4 Tage; am 5. Tag wurden die Tk-ie getötet, der
Wattebausch mit dem gebildeten Grai ulaiionsgewebe
isoliert, bei 60 C während 24 Stunden getrocknet und dann gewogen. Je kleiner das Gewiclr des gebildeten
Granulationsgewebes war, desto gmßer war die
entzündungshemmende Wirkung der /u prüfenden Verbindungen.
rl 6 95
Versuchsdaten:
Rattenanzahl
Verbindung
Tägliche Dosis Gewicht des Inhibition
mg/kg, oral getrockneten
Gninulationsgev/ebes (%)
Gninulationsgev/ebes (%)
40
Kontrolle
69
20 Phenylbutazon
20 Phenylbutazon
20 Phenylbutazon
20 2-bis-(j?-Hydroxyäthyl)-amino-4T5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(/3-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(|3-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidin-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-PyrroIidin-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidin-4,5-diphenyl-oxazol
61
57
53
57
53
58
56
52
56
52
61
58
54
58
54
11.6 17,4 23,2
15,9 18,9 24,6
11,6 15,9 20,7
Eine andere Methode zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung besteht darin, daß man die
Inhibition des von der Einspritzung eines irritierenden Stoffes (phlogistisches Agens) in die Oberfläche einer
Hinterfußsohle der Ratte akut verursachten Oedems mißt.
Um diesen Test auszuführen, wurden die verschiedenen zu prüfenden, in 5%iger Gummi-Arabikum-Lösung
suspendierten Verbindungen verschiedenen Rattengruppen derselben Zucht und desselben Gewichts
mittels Magensonde verabreicht. Nach einer Stunde wurden 0,1 ml einer l%igen Karragheenlösung in die
Oberfläche der linken Hinterfußsohle jedes einzelnen
2s Tieres subkutan injiziert. Das Pfotenvolumen wurde
sofort und nach drei Stunden mit einem geeigneten Apparat gemessen. Die Stoffe, die eine entzündungshemmende
Wirkung ausüben, sollen die Bildung des • vom phlogistischen Agens verursachten Oedems hemmen,
d. h., das durchschnittliche Pfotenvolumen der zur Behandlung mit wirkenden Mitteln unterworfenen
Tiere soll kleiner als das der Kontrolltiere sein.
Rattenanzahl
Verbindung
Dosis, mg/kg,
oral
oral
Oedem
(ml.)
(ml.)
Inhibition (%)
gegenüber
Kontrolle
45
Kontrolle
0,78
15 Phenylbutazon
15 Phenylbutazon
15 Phenylbutazon
20 2-bis-(j3-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(/?-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(j3-Hydroxy-äthyl)-arnino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
| 10 | 0,56 | 28 |
| 30 | 0,36 | 54 |
| 90 | 0,23 | 71 |
| 10 | 0,50 | 36 |
| 30 | 0.34 | 56 |
| 90 | 0,21 | 73 |
| 10 | 0,67 | 20 |
| 30 | 0,41 | 48 |
| 90 | 0,15 | 81 |
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gleiche oder höhere Wirkung als die
des Phenylbutazon ausüben.
Die orale Verabreichung der erfinilungsgemäßen
Verbindungen für Ratten in Dosen von 400 bis 800 mg/kg während einer langem Zeit hat keine
Änderungen der Wachstumsgewichtskurve, der Reakti vital, des Appetits, der Fäzes- und Harn Sekretion und
des Charakters zur Folge. Auch Änderungen der Zahl und des morphologischen Charakters dei Erythrozyten,
der weißen Blutkörperchen, der Bhiikoagulationszeit
und der I lämatokritwerte waren nk'ht /u erkennen.
Wegen ihrer geringen Toxizität und ihrer besonderen entzündungshemmenden und/oder analgetischen Wirkung,
finden die erfindungsgemäßen Derivate eine besonders vorteilhafte Anwendung in der Therapie als
Heilmittel, vorzugsweise als entzündungshemmende Agenzien, entweder allein oder zusammen mit anderen
Substanzen. Wenn sie mit geeigneten Trägern, wie Stärke, Talk, Laktose. Magnesiumstearat, Gelatine,
Pflanzengummi usw. gemischt werden, können sie in der Humanmedizin oral in Form von Tabletten, Dragees
oder Kapseln, in Fällen von chronischer Polyarthritis, von chronischen entzündlichen Arthropathien, von
5 6
akuten Muskel- und Skelett-Krankheiten verabreicht wurde während 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das
werden. Lösungsmittel wurde unter 1 mm Hg abdestillsert und
Beispiel für die Zusammensetzung eines Medika- der ölige Rückstand bei 60 C in 100 ml 50%igem
ments, das oral als Tablette gegeben weiden kann: Äthanol gelöst Beim Abkühlen kristallisierten 3,6 g
5 2-(j3-Hydroxy-äthyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazoI (Aus-
2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol 250 mg beute 64,3%) aus. Die Verbindung wurde durch
Laktose 38 mg Umkristallisation mittels Äthyläther und Petroläther
Stärke 22 mg gereinigt; Fp. 106 bis 1080C.
Gelatine 6 mg · , .
Magne.iumstearat 4mg io Beispiel
Talk 30 mg Wie im Beispiel 4 wurden aus 5,1 g 2-Chlor-'1,5-diphe-
350 mg nyl-oxazol, 6,3 g Diäthanolamin und 50 ml absolutem
Äthanol, 4,5 g 2-[bis(j3-Hydroxyä».hyl)-amino]-4,5-diphe-
Mit dem Granulat werden Kapseln oder Tabletten nyl-oxazol (Ausbeute 69.5%) erhalten; aus Äthyläther
mit einem Gewicht von 350 mg und einem Durchmesser 15 und Petroläther kristallisierte es gereinigt mit einem
von 11 mm hergestellt und mit der üblichen Kristall- Schmelzpunkt von 96 bis 98C C aus.
zuckerverkleidung versehen. . ic
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung Beispie
der Verbindungen besteht darin, daß man in der an sich 5.1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 4.5 g 2-N-Me-
bekannten Weise 20 thyl-amino-äthanol. die in 50 ml absoluiem Äihanol
a) 2-ChloΓ-4.5-diphenyl-oxa/ol-, z.B. in trockenem gelöst waren, ergaben nach Beispiel 4 4,5g 2-(N-Zustand
oder in einem geeigneten organischen Methyl-N-/Miydroxyäthyl-amino)-4.5-dipheny!-oxazol
Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin) (Ausbeute 76,5%) Fp. 99 bis 100 C.
warm bei gewöhnlichem Druck, oder unter R . ■ ■ .
erhöhtem Druck- mit einem Amin der allgemeinen 25 e ι ρ
Formel R-H, in der R die in Anspruch 1 Aus 5,1g 2Chlor-4.5-diphenyl-oxazol und 5.34 g
angegebene Bedeutung besitzt, z. B. im Überschuß 2-N-äthyl-amino-äthanol. die in 50 ml absolutem Ätha-
oder im molaren Verhältnis in Gegenwart einer nol gelöst waren, wurden 3.2 g 2-(N-älhyl-N-/i-hydroxy
Base (z. B. eines tertiären Amins) als Akzeptor der äthyl-amiiio)-4.5-diphenyl-oxa/ol (Ausbeute 52%) erwährend
der Reaktion sich entwickelnden balzsäu- 30 halten; Fp. 55 bis 57 C (aus 60%igem Äthanol),
re, umsetzt, oder R . 17
re, umsetzt, oder R . 17
b) rx-Chlor- oder a-Brom-n-phenyl-aceto-phenon mit eispi
einem Ν,Ν-disubstituierten Harnstoff der allgemei- Durch Umsetzung von 5.1g 2-Chlor-4,5-diphenyl-
nen Formel III oxazol und 5.3 g /i-Dimethylamino-äthylamin in 50 ml
35 wasserfreiem Xylol wurden 3,8 g 2-(J?-Dimethylamin-
O äth>l-amino)-4,5-diphenyl-oxazol erhalten (Ausbeute
I! 62%); Fp. 84 bis 85 C (n-Hexan).
H>N <---R Beispiel 8
umsetzt, z. B. N.N-Diäthylharnstoff. in der Wärme 40 Durch Umsetzung von 5,1 g 2-('hlor-4,5-diphenyl-
in einem geeigneten Lösungsmittel, oder oxazol, 7,8 g y-Diäthylamino-propylamin in 50 ml
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazol- wasserfreiem Xylol erhielt man 4,9 g 2-(y-Diäthylamino-
hydrolysiert. z. B. mit NaOH in einer alkoholischen propyl-amino)-4.5-diphenyl-oxazol (Ausbeute 70,2%);
Lösung. Fp. 100 bis 101 C (n-Hexan).
Beispiel 1 45 Beispiel 9
Eine Lösung von 12.75 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol Durch Umsetzung von 5,1g 2-Chlor-4,5-diphenyl-
und 9,3g Methylamin in 100ml wasserfreiem Benzol oxazol und 6,12 gy-Dimethylamino-propylamin in 50 ml
wurde bei 120"C während 6 Stunden in einem wasserfreiem Xylol wurden 5,2 g 2-(y-Dimethylamino-
Druckapparal erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 propyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazol (Ausbeule 81%) er-
Wasscr gewaschen, und die getrennte Benzolphase bei hallen; Fp. 92 bis 93°C (n-Hexan).
einem Druck von 1mm abdestilliert. Der ölige „ ;,De| \q
Rückstand wurde bei 60"C in 50 ml 95%igem Äthanol
Rückstand wurde bei 60"C in 50 ml 95%igem Äthanol
gelöst und auf O0C abgekühlt. Fine Lösung von 5,1g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol,
Ausbeute: 9 g kristallisiertes 2-Methylamino- 55 4.26 g Pyrrolidin in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde
4,5-diphenyl-oxazol, Fp. 167 bis 168°C (Ausbeule 72%). während 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser gewa-
B e 1 s ρ 1 e 1 2 sehen und das Xylol bei 0,1 mm Hg bis zur Trockene des
Durch Umsetzung von 5,1g 2-Chlor-4,5-diphenyl- Rückstandes abdestilliert. Letzterer wurde in 40 ml
oxa/ol, 4.4 g Diethylamin und 50 ml wasserfreiem 6ο 95%igem kochendem Äthanol aufgelöst; bei Abkühlung
Benzol erhielt man 3,2 g Kristalle von 2-Diäthylamino- der alkoholischen Lösung kristallisierten 4,4 g 2-Pyrroli-
4,5-diphenyloxa/ol (Ausbeute 55%), die durch Umkri- dino-4,5-diphenyl-oxazol (Ausbeute 75,8%) aus; Fp. 121
stallisicren aus 60%igem Äthanol gereinigt wurden; Fp. bis 122' C.
74 bis 75 C. „ . . . ,
Beispiel 11
Beispiel 3 Aus 5, g 2-Chlor 4.5-diphenyl-oxa/.ol und 5,22g
line Lösung von 5.1g 2Chlor-4,5-diphenyl oxa/ol Morpholin, die in 50 ml wasserfreiem Xylol gelöst
iinrl ?hir 2 Aiiiin<
>;iih,mol in 50 ml absolutem Äthanol waren, wurden gemaH Beispiel 11 umgesetzt, dabei
wurden 4,6 g 2-Morpholino-4,5-dipheny!-oxazol (Ausbeute
75%); Fp. 122 bis 1240C (aus 95%igem Äthanol)
erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 erhielt man aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazoI und 6 g N-Methylpiperazin
in 50 ml wasserfreiem Xylol 4,3 g 2-(4-Methylpiperazino)-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 67,4%); Fp. 55 bis 58° C (aus 80%igem Äthanol). ι ο
Eine Suspension von 3 g 2-(4-Carbäthoxy)-piperazino-4,5-diphenyl-oxazol
in 40 ml 10%igem NaOH und 40 ml 95%igem Äthanol wurde während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde bei Hg = 1 mm
abdestilliert, die Suspension mit 30 ml Wasser verdünnt, und mit 10%iger HCL angesäuert. Man filtriert und fällt
durch Alkalisieren des Filtrates mit 10%iger NaOH 2-Piperazino-4,5-diphenyl-oxazol aus, das durch Umkristallisation
aus Äthyläther und Petroläther gereinigt wurde 1,8 g (Ausbeute 74,2%); Fp. 115 bis 116° C.
Ein Gemisch von 413 g a-Brom-a-phenyl-acetophenon
und 70 g Ν',Ν'-Diäthylharnstoff in 100 ml N1N-Dimethylformamid
wurde bei 105°C unter starker Rührung während 50 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt, das Ν,Ν-Dimethylformamid bei 0,1 mm Hg abdestilliert, worauf der Rückstand mit
150 ml 10%iger NaOH behandelt wurde. Nach der Extraktion mit Äthyläther wurde der Extrakt mit
Wasser gewaschen und mit Knochenkohle gereinigt; nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat
wurde der Extrakt vom Lösungsmittel bei 20 mm Druck befreit.
Der ölige Rückstand wurde bei 6O0C in 100 ml
70%igem Äthanol aufgelöst. Durch Abkühlung der Lösung auf 00C wurden 23 g Kristalle von 2-Diäthylamino-4,5-diphenyl-oxazol
abgetrennt (Ausbeute 53,5%); Fp. 74 bis 75°C.
Claims (1)
1. Substituierte 2-Amino-t,5-diphenyl-oxazolderivate der allgemeinen Formel i
C,HS —C- N
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1839066 | 1966-08-10 | ||
| DEJ0034349 | 1967-08-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695284C3 true DE1695284C3 (de) | 1977-01-20 |
Family
ID=
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