DE1695284B2 - Substituierte-2-amino-4,5-diphenyl- oxazolderivate - Google Patents
Substituierte-2-amino-4,5-diphenyl- oxazolderivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
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- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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Description
IO
in der R eine Methylamino-, eine Diäthylamino-, eine jJ-Hydroxyäthylamino-.eineN-Methyl-N-ß-hydroxyäthyl-amino-,
eine N-Äthyl-N-^-hydroxyäthyl-amino-, eine bis-(J?-HydroxyäthyI)-amino-, eine ß-Dimethylaminoäthyl-amino-,
eine y-Dimethylaminopropyl-amino,
eine y-Diäthylaminopropyl-amino-, eine
Pyrrolidino-, eine Morpholino-, eine Piperazino-, und eine 4-Methyl-piperazino-gruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
a) 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol mit einem Amin
der allgemeinen Formel Il umsetzt, oder
R —H
b) α-Chlor- oder a-Brom-«-phenyl-aceto-phenon
mit einem Ν,Ν-disubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel III
Il
H1N-C-R
(III)
umsetzt, wobei R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt, oder,
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazol hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit
einer tertiären Base und eines organischen Lösungsmittels durchführt.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch i und üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft substituierte-2-Amino-4,5-diphenyl-oxazoiderivate
mit entzündungshemmenden und/oder analgetischen Eigenschaften Arzneimittel, Sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeihen
Formel I
C6H5-C C-R
(D
35
40
Jn der R eine Methylamino-, eine Diäthylamino-, eine /J-Hydroxyäthylamino-, eine N-Methyl-N-j?-hydroxyäthyl-amino-,
eine N-Äthyl-N-0-hydroxyäthyl-amino-, eine bis-(/?-Hydroxyäthyl)-amino-, eine /?-Dimethyl-aminoäthyl-amino-,
eine y-Dimethylaminopropyl-amino-, eine y-Diäthylaminopropyl-amino-, eine Pyrrolidino-,
eine Morpholino-, eine Piperazino-, und eine 4-Methyl-piperazino-gruppe
bedeutet.
Diese Verbindungen haben neben einer geringen Toxizität eine phenylbutazonähnliche entzündungshemmende
und/oder antiphlogistische Wirkung bei Versuchstieren (Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und
Kaninchen) gezeigt. Die wohlbekannten toxischen Effekte des Phenylbutazon fehlen jedoch.
Die durchschnittliche letale Dosis für Mäuse (LDso)
liegt zwischen 400 und 5000 mg/kg und ist damit im Vergleich mit Phenylbutazon 10- bis zu 16mal kleiner;
vergleiche die folgenden Daten:
Phenylbutazon
2-Methylamino-4,5-diphenyl-oxazol
2-Diäthylamino-4,5-diphenyl-oxazol
2-bis-(/9-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxa7.ol
2-Pyrrolidino-4,5-dipnenyl-oxazol
LD50 = 290 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3100 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 5200 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3200 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 4700 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3100 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 5200 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3200 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 4700 mg/kg oral bei Mäusen
Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Produkte dieser Erfindung wurden bei Versuchstieren wie
folgt ermittelt:
Rattengruppen derselben Zucht und desselben Gewichts wurden mit Äther anästhesiert. Zu diesem
Zweck wurden zwei kleine vorher sterilisierte Wattebäuschchen (durchschnittliches Gewicht 30 ± 1 mg)
jeder Ratte in zwei subkutane Taschen in lateroventrale Stellung eingebracht. Um eventuelle Infektionen zu
vermeiden, wurden 0,2 ml einer O,15°/oigen Antibiotikum-Lösung in jede subkutane, einen Wattebausch
enthaltende Tasche eingebracht.
Die zu prüfenden in 5°/oige Gummi-Arabikum-Lösung suspendierten Produkte wurden täglich den
verschiedenen Rattengruppen in geeigneten Dosen mittels Magensonde verabreicht. Eine Tiergruppe
derselben Anzahl wurde als Kontrolle bewahrt und täglich mit derselben Quantität an 5%iger Gummi-Arabikum-Lösung
oral gefüttert. Die Behandlung dauerte 4 Tage; am 5. Tag wurden die Tiere getötet, der
Wattebausch mit dem gebildeten Granulationsgewebe isoliert, bei 6O0C während 24 Stunden getrocknet und
dann gewogen. Je kleiner das Gewicht des gebildeten Granulationsgewebes war, desto größer war die
entzündungshemmende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen.
Versuchsdaten:
Rattenanzahl
Verbindung
Tägliche Dosis Gewicht des
mg/kg, oral getrockneten
Granulationsgewebes
mg/kg, oral getrockneten
Granulationsgewebes
40 Kontrolle _
20 Phenylbutazon ^q
20 Phenylbutazon -jq
20 Phenylbutazon g0
20 2-bis-(0-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(P-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-aiphenyl-oxazol
20 2-bis-(0-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-diphenyi-o\azol
20 2-Pyrroiidin-4,5-diphenyl-oxazo!
20 2-Pyrrolidin-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidin-4.5-diphenyl-oxazol
Inhibition
(o/o)
(o/o)
69
61
57
53
57
53
58
56
52
52
61
58
54
58
54
11,6
17,4
23,2
17,4
23,2
15,9
18.9
24.6
18.9
24.6
11,6
15,9
20,7
15,9
20,7
Eine andere Methode zur Bestimmung der entzündungshemmenden
Wirkung besteht darin, daß man die Inhibition des von der Einspritzung eines irritierenden
Stoffes (phlogistisches Agens) in die Oberfläche einer Hinterfußsohle der Ratte akut verursachten Oedems
reißt.
Um diesen Test auszuführen, wurden die verschiedenen
zu prüfenden, in 5%iger Giimmi-Arabikum-Lösung
suspendierten Verbindungen verschiedenen Ratten gruppen derselben Zucht und desselben Gewichts
mittels Magensonde verabreicht. Nach einer Stunde wurden 0,1 ml einer l°/oigen Karragheenlösung in die
Oberfläche der linken Hinterfußsohle jedes einzelnen Tieres subku'an injiziert. Das Pfotenvolumen wurde
sofort und nach drei Stunden mit einem geeigneten Apparat gemessen. Die Stoffe, die eine entzündungshemmende
Wirkung ausüben, sollen die Bildung des vom phlogistischen Agens verursachten Oedems hemmen.
d. h., das durchschnittliche Pfotenvolumen der zur Behandlung mit wirkenden Mitteln unterworfenen
Tiere soll kleiner als das der Kontrolltiere sein.
Rauenanzahl
Verbindung
Dosis, mg/kg,
oral
oral
Oedem
(ml.)
(ml.)
Inhibition (%)
gegenüber
Kontrolle
45 Kontrolle —
15 Phenylbutazon
15 Phenylbutazon
15 Phenylbutazon
20 2-bis-(/3-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(/J-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(j3-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
0,78
0,56
0,36
0,23
0,36
0,23
0,50
0,34
0,21
0,34
0,21
0,67
0,41
0,15
0,41
0,15
28
54
71
71
36
56
73
56
73
20
48
81
48
81
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gleiche oder höhere Wirkung als die
des Phenylbutazons ausüben.
Die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen für Ratten in Dosen von 400 bis
800 mg/kg während einer längeren Zeit hat keine Änderungen der Wachstumsgewichtskurve, der Reaktivität,
des Appetits, der Fäzes- und Harn-Sekretion und des Charakters zur Folge. Auch Änderungen der Zahl
und des morphologischen Charakters der Erythrozyten, der weißen Blutkörperchen, der Blutkoagulationszeit
und der Hämatokritwerte waren nicht zu erkennen.
Wegen ihrer geringen Toxizität und ihrer besonderen entzündungshemmenden und/oder analgetischen Wirkung,
finden die erfindungsgemäßen Derivate eine besonders vorteilhafte Anwendung in der Therapie als
Heilmittel, vorzugsweise als entzündungshemmende Agenzien, entweder allein oder zusammen mit anderen
Substanzen. Wenn sie mit geeigneten Trägern, wie Stärke. Talk, Laktose, Magnesiumstearat, Gelatine.
Pflanzengummi usw. gemischt werden, können sie in der Humanmedizin oral in Form von Tabletten, Dragees
oder Kapseln, in Fällen von chronischer Polyarthritis, von chronischen entzündlichen Arthropathien, von
akuten Muskel- und Skelett-Krankheiten verabreicht werden.
Beispiel für die Zusammensetzung eines Medikainents,
das oral als Tablette gegeben werden kann:
2-Pyrrolidino-4,5-diphenyI-oxazol 250 mg
Laktose 38 mg
Stärke 22 mg
Gelatine 6 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Talk 30 mg
350 mg
Mit dem Granulat werden Kapseln oder Tabletten mit einem Gewicht von 350 mg und einem Durchmesser
von 11 mm hergestellt und mit der üblichen Kristalltuckerverkleidung
versehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen besteht darin, daß man in der an sich
bekannten Weise
a) 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol-, z. B. in trockenem Zustand oder in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin) warm bei gewöhnlichem Druck, oder unter
erhöhtem Druck- mit einem Amin der allgemeinen Formel R-H, in der R die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzt, z. B. im Überschuß oder im molaren Verhältnis in Gegenwart einer
Base (z. B. eines tertiären Amins) als Akzeptor der während der Reaktion sich entwickelnden Salzsäure,
umsetzt, oder
b) «-Chlor- oder «-Brom-a-phenyl-aceto-phenon mit
einem Ν,Ν-disubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel III
H2N-C-R
umsetzt, z. B. Ν,Ν-Diäthylharnstoff, in der Wärme
in einem geeigneten Lösungsmittel, oder
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazolhydrolysiert, z. B. mit NaOH in einer alkoholischen Lösung.
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazolhydrolysiert, z. B. mit NaOH in einer alkoholischen Lösung.
Eine Lösung von 12,75 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 9,3 g Methylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol
wurde bei 1200C während 6 Stunden in einem Druckapparat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Wasser gewaschen, und die getrennte Benzolphase bei einem Druck von 1 mm abdestilliert Der ölige
Rückstand wurde bei 600C in 50 ml 95%igem Äthanol
gelöst und auf 0°C abgekühlt.
Ausbeute: 9 g kristallisiertes 2-Methylamino-4,5-diphenyl-oxazol, Fp. 167 bis 168° C (Ausbeute 72%).
Ausbeute: 9 g kristallisiertes 2-Methylamino-4,5-diphenyl-oxazol, Fp. 167 bis 168° C (Ausbeute 72%).
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol, 4,4 g Diäthylamin und 50 ml wasserfreiem
Benzol erhielt man 3,2 g Kristalle von 2-Diäthylamino-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 55%), die durch Umkristallisieren aus 60%igem Äthanol gereinigt wurden; Fp.
74bis75°C.
Eine Lösung von 5,1 g 2-Ch!or-4,5-diphenyl-oxazol und 3.6 e 2-Aminoäthanol in 50 ml absolutem Äthanol
wurde während 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter 1 mm Hg abdestilliert und
der ölige Rückstand bei 60cC in 100 ml 50%igem
Äthanol gelöst Beim Abkühlen kristallisierten 3,6 g 2-(/?-Hydroxy-äthyi-amino)-4,5-diphenyl-oxazol (Ausbeute
64,3%) aus. Die Verbindung wurde durch Umkristallisation mittels Äthyläther und Petroläther
gereinigt; Fp. 106 bis 108° C.
ίο r
Wie im Beispiel 4 wurden aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol,
6,3 g Diäthanolamin und 50 ml absolutem Äthanol, 4,5 g 2-[bis(£-Hydroxyäthyl)-amino]-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 69,5%) erhalten; aus Äthyläther und Petroläther kristallisierte es gereinigt mit einem
Schmelzpunkt von 96 bis 98°C aus.
5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 4,5 g 2-N-Me-
thyl-amino-äthanol, die in 50 ml absolutem Äthanol
gelöst waren, ergaben nach Beispiel 4 4,5 g 2-(N-
Methyl-N-j9-hydroxy-äthyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazoI
(Ausbeute 76,5%) Fp. 99 bis 100° C.
Aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 5,34 g 2-N-äthyl-amino-äthanol, die in 50 ml absolutem Äthanol
gelöst waren, wurden 3,2 g 2-(N-äthyI-N-/J-hydroxyäthyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 52%) erhalten; Fp. 55 bis 57°C(aus 60%igem Äthanol).
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-
oxazol und 5,3 g 0-DimethyIamino-äthylamin in 50 ml
wasserfreiem Xylol wurden 3,8 g 2-(ß-Dimethylaminäthyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazol
erhalten (Ausbeute 62%); Fp. 84 bis 85°C(n-Hexan).
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol, 7,8 g y-Diäthylamino-propylamin in 50 ml
wasserfreiem Xylol erhielt man 4,9 g 2-(y-Diäthylaminopropyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 70,2%); Fp. 100bisl01°C(n-Hexan).
B e i s ρ i e 1 9
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol und 6,12 g y-Dimethylamino-propylamin in 50 ml
wasserfreiem Xylol wurden 5,2 g 2-(y-Dimethylaminopropyl-amino)-4,5-diphenyl-oxa7oI
(Ausbeute 81%) erhalten; Fp. 92 bis 93° C (n- Hexan).
Beispiel 10
Eine Lösung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol, 4,26 g Pyrrolidin in 50 m! wasserfreiem Xylol wurde
während 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen
und das Xylol bei 0,1 mm Hg bis zur Trockene des Rückstandes abdestilliert. Letzterer wurde in 40 ml
95%igem kochendem Äthanol aufgelöst; bei Abkühlung der alkoholischen Lösung kristallisierten 4,4 g 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 75,8%) aus; Fp. 121 bis 1220C.
Beispiel 11
Aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 5,22 g Morpholin, die in 50 ml wasserfreiem Xylol gelöst
waren, wurden gemäß Beispiel 11 umgesetzt, dabei
wurden 4,6 g 2-Morpholino-4,5-diphenyl-oxazol (Ausbeute
75%); Fp. 122 bis 1240C (aus 95%igem Äthanol)
erhalten.
Beispiel 12
.s
Nach dem Verfahren von Beispiel U erhielt man aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 6 g N-Methylpiperazin
in 50 ml wasserfreiem Xylol 4,3 g 2-(4-Methylpiperazino)-4,5-diphenyl-oxazo!
(Ausbeute 67,4%); Fp. 55bis58°C(aus80%igemÄthanol).
Eine Suspension von 3 g 2-(4-Carbäthoxy)-piperazino-4,5-diphenyl-oxazol
in 40 ml 10%igem NaOH und 40 ml 95%igem Äthanol wurde während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde bei Hg = 1 mm
abdestilliert, die Suspension mit 30 ml Wasser verdünnt, und mit 10%iger HCL angesäuert. Man filtriert und fällt
durch Alkalisieren des Filtrates mit 10%iger NaOH 2-Piperazino-4,5-diphenyl-oxazol aus, das durch Umkristallisation
aus Äthyläther und Petroläther gereinigt wurde 1,8 g (Ausbeute 74,2%); Fp. 115 bis 1160C.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 41.3 g ivBrom-ot-phenyl-acetophenon
und 70 g Ν',Ν'-Diäthylharnstoff in 100 ml N1N-Dimethylformamid
wurde bei 105° C unter starker Rührung während 50 Stunden erhitzt. Das Rcnktionsgemisch
wurde abgekühlt, das N.N-Dimethylformaniid bei
0,1 mm Hg abdestilliert, worauf der Rückstand mit 150 ml 10%iger NaOH behandelt wurde. Nach der
Extraktion mit Äthyläther wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und mit Knochenkohle gereinigt:
nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Extrakt vom Lösungsmitte! bei 20 mm Druck
befreit.
Der ölige Rückstand wurde bei 6O0C in 100 m
70%igem Äthanol aufgelöst. Durch Abkühlung der Lösung auf 00C wurden 23 g Kristalle von 2-Diäthylami
no-4,5-diphenyl-oxazol abgetrennt (Ausbeute 53,5%) Fp. 74 bis 75°C.
Claims (1)
1. Substituierte 2-Amino-4,5-diphenyl-oxazolderivate
der allgemeinen Formel I
C5H1-C-C6H5
C
-N
I!
C-R
(D
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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