DE1695284B2 - Substituierte-2-amino-4,5-diphenyl- oxazolderivate - Google Patents
Substituierte-2-amino-4,5-diphenyl- oxazolderivateInfo
- Publication number
- DE1695284B2 DE1695284B2 DE1967J0034349 DEJ0034349A DE1695284B2 DE 1695284 B2 DE1695284 B2 DE 1695284B2 DE 1967J0034349 DE1967J0034349 DE 1967J0034349 DE J0034349 A DEJ0034349 A DE J0034349A DE 1695284 B2 DE1695284 B2 DE 1695284B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- diphenyl
- oxazole
- amino
- chloro
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WRXUDNPJNMUPKL-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-amine Chemical class O1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WRXUDNPJNMUPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PAVIHTWMLRILFC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 PAVIHTWMLRILFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 11
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 γ-diethylaminopropyl-amino Chemical group 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- POWXJOMDSQMVOK-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-2-pyrrolidin-1-yl-1,3-oxazole Chemical compound C1CCCN1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)O1 POWXJOMDSQMVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 3
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 3
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZJYIVGNBYBGBFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)O1 ZJYIVGNBYBGBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- QDETUFJUPIYCJY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound O1C(N(CC)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 QDETUFJUPIYCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMSAFOSGTIHAMB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound O1C(NC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 AMSAFOSGTIHAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNC(C)O XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMAMUSXLOFMFS-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-2-piperazin-1-yl-1,3-oxazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)O1 ZZMAMUSXLOFMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOHDOWIEUISBL-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)O1 GZOHDOWIEUISBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 235000021551 crystal sugar Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGOVPPTXCAFFA-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)-n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound O1C(NCCCN(CC)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BPGOVPPTXCAFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
IO
in der R eine Methylamino-, eine Diäthylamino-, eine jJ-Hydroxyäthylamino-.eineN-Methyl-N-ß-hydroxyäthyl-amino-,
eine N-Äthyl-N-^-hydroxyäthyl-amino-, eine bis-(J?-HydroxyäthyI)-amino-, eine ß-Dimethylaminoäthyl-amino-,
eine y-Dimethylaminopropyl-amino,
eine y-Diäthylaminopropyl-amino-, eine
Pyrrolidino-, eine Morpholino-, eine Piperazino-, und eine 4-Methyl-piperazino-gruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
a) 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol mit einem Amin
der allgemeinen Formel Il umsetzt, oder
R —H
b) α-Chlor- oder a-Brom-«-phenyl-aceto-phenon
mit einem Ν,Ν-disubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel III
Il
H1N-C-R
(III)
umsetzt, wobei R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt, oder,
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazol hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit
einer tertiären Base und eines organischen Lösungsmittels durchführt.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch i und üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft substituierte-2-Amino-4,5-diphenyl-oxazoiderivate
mit entzündungshemmenden und/oder analgetischen Eigenschaften Arzneimittel, Sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeihen
Formel I
C6H5-C C-R
(D
35
40
Jn der R eine Methylamino-, eine Diäthylamino-, eine /J-Hydroxyäthylamino-, eine N-Methyl-N-j?-hydroxyäthyl-amino-,
eine N-Äthyl-N-0-hydroxyäthyl-amino-, eine bis-(/?-Hydroxyäthyl)-amino-, eine /?-Dimethyl-aminoäthyl-amino-,
eine y-Dimethylaminopropyl-amino-, eine y-Diäthylaminopropyl-amino-, eine Pyrrolidino-,
eine Morpholino-, eine Piperazino-, und eine 4-Methyl-piperazino-gruppe
bedeutet.
Diese Verbindungen haben neben einer geringen Toxizität eine phenylbutazonähnliche entzündungshemmende
und/oder antiphlogistische Wirkung bei Versuchstieren (Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und
Kaninchen) gezeigt. Die wohlbekannten toxischen Effekte des Phenylbutazon fehlen jedoch.
Die durchschnittliche letale Dosis für Mäuse (LDso)
liegt zwischen 400 und 5000 mg/kg und ist damit im Vergleich mit Phenylbutazon 10- bis zu 16mal kleiner;
vergleiche die folgenden Daten:
Phenylbutazon
2-Methylamino-4,5-diphenyl-oxazol
2-Diäthylamino-4,5-diphenyl-oxazol
2-bis-(/9-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxa7.ol
2-Pyrrolidino-4,5-dipnenyl-oxazol
LD50 = 290 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3100 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 5200 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3200 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 4700 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3100 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 5200 mg/kg oral bei Mäusen
LD50 = 3200 mg/kg oral bei Mäusen
LDw = 4700 mg/kg oral bei Mäusen
Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Produkte dieser Erfindung wurden bei Versuchstieren wie
folgt ermittelt:
Rattengruppen derselben Zucht und desselben Gewichts wurden mit Äther anästhesiert. Zu diesem
Zweck wurden zwei kleine vorher sterilisierte Wattebäuschchen (durchschnittliches Gewicht 30 ± 1 mg)
jeder Ratte in zwei subkutane Taschen in lateroventrale Stellung eingebracht. Um eventuelle Infektionen zu
vermeiden, wurden 0,2 ml einer O,15°/oigen Antibiotikum-Lösung in jede subkutane, einen Wattebausch
enthaltende Tasche eingebracht.
Die zu prüfenden in 5°/oige Gummi-Arabikum-Lösung suspendierten Produkte wurden täglich den
verschiedenen Rattengruppen in geeigneten Dosen mittels Magensonde verabreicht. Eine Tiergruppe
derselben Anzahl wurde als Kontrolle bewahrt und täglich mit derselben Quantität an 5%iger Gummi-Arabikum-Lösung
oral gefüttert. Die Behandlung dauerte 4 Tage; am 5. Tag wurden die Tiere getötet, der
Wattebausch mit dem gebildeten Granulationsgewebe isoliert, bei 6O0C während 24 Stunden getrocknet und
dann gewogen. Je kleiner das Gewicht des gebildeten Granulationsgewebes war, desto größer war die
entzündungshemmende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen.
Versuchsdaten:
Rattenanzahl
Verbindung
Tägliche Dosis Gewicht des
mg/kg, oral getrockneten
Granulationsgewebes
mg/kg, oral getrockneten
Granulationsgewebes
40 Kontrolle _
20 Phenylbutazon ^q
20 Phenylbutazon -jq
20 Phenylbutazon g0
20 2-bis-(0-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(P-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-aiphenyl-oxazol
20 2-bis-(0-Hydroxyäthyl)-amino-4,5-diphenyi-o\azol
20 2-Pyrroiidin-4,5-diphenyl-oxazo!
20 2-Pyrrolidin-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidin-4.5-diphenyl-oxazol
Inhibition
(o/o)
(o/o)
69
61
57
53
57
53
58
56
52
52
61
58
54
58
54
11,6
17,4
23,2
17,4
23,2
15,9
18.9
24.6
18.9
24.6
11,6
15,9
20,7
15,9
20,7
Eine andere Methode zur Bestimmung der entzündungshemmenden
Wirkung besteht darin, daß man die Inhibition des von der Einspritzung eines irritierenden
Stoffes (phlogistisches Agens) in die Oberfläche einer Hinterfußsohle der Ratte akut verursachten Oedems
reißt.
Um diesen Test auszuführen, wurden die verschiedenen
zu prüfenden, in 5%iger Giimmi-Arabikum-Lösung
suspendierten Verbindungen verschiedenen Ratten gruppen derselben Zucht und desselben Gewichts
mittels Magensonde verabreicht. Nach einer Stunde wurden 0,1 ml einer l°/oigen Karragheenlösung in die
Oberfläche der linken Hinterfußsohle jedes einzelnen Tieres subku'an injiziert. Das Pfotenvolumen wurde
sofort und nach drei Stunden mit einem geeigneten Apparat gemessen. Die Stoffe, die eine entzündungshemmende
Wirkung ausüben, sollen die Bildung des vom phlogistischen Agens verursachten Oedems hemmen.
d. h., das durchschnittliche Pfotenvolumen der zur Behandlung mit wirkenden Mitteln unterworfenen
Tiere soll kleiner als das der Kontrolltiere sein.
Rauenanzahl
Verbindung
Dosis, mg/kg,
oral
oral
Oedem
(ml.)
(ml.)
Inhibition (%)
gegenüber
Kontrolle
45 Kontrolle —
15 Phenylbutazon
15 Phenylbutazon
15 Phenylbutazon
20 2-bis-(/3-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(/J-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-bis-(j3-Hydroxy-äthyl)-amino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
20 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
0,78
0,56
0,36
0,23
0,36
0,23
0,50
0,34
0,21
0,34
0,21
0,67
0,41
0,15
0,41
0,15
28
54
71
71
36
56
73
56
73
20
48
81
48
81
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gleiche oder höhere Wirkung als die
des Phenylbutazons ausüben.
Die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen für Ratten in Dosen von 400 bis
800 mg/kg während einer längeren Zeit hat keine Änderungen der Wachstumsgewichtskurve, der Reaktivität,
des Appetits, der Fäzes- und Harn-Sekretion und des Charakters zur Folge. Auch Änderungen der Zahl
und des morphologischen Charakters der Erythrozyten, der weißen Blutkörperchen, der Blutkoagulationszeit
und der Hämatokritwerte waren nicht zu erkennen.
Wegen ihrer geringen Toxizität und ihrer besonderen entzündungshemmenden und/oder analgetischen Wirkung,
finden die erfindungsgemäßen Derivate eine besonders vorteilhafte Anwendung in der Therapie als
Heilmittel, vorzugsweise als entzündungshemmende Agenzien, entweder allein oder zusammen mit anderen
Substanzen. Wenn sie mit geeigneten Trägern, wie Stärke. Talk, Laktose, Magnesiumstearat, Gelatine.
Pflanzengummi usw. gemischt werden, können sie in der Humanmedizin oral in Form von Tabletten, Dragees
oder Kapseln, in Fällen von chronischer Polyarthritis, von chronischen entzündlichen Arthropathien, von
akuten Muskel- und Skelett-Krankheiten verabreicht werden.
Beispiel für die Zusammensetzung eines Medikainents,
das oral als Tablette gegeben werden kann:
2-Pyrrolidino-4,5-diphenyI-oxazol 250 mg
Laktose 38 mg
Stärke 22 mg
Gelatine 6 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Talk 30 mg
350 mg
Mit dem Granulat werden Kapseln oder Tabletten mit einem Gewicht von 350 mg und einem Durchmesser
von 11 mm hergestellt und mit der üblichen Kristalltuckerverkleidung
versehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen besteht darin, daß man in der an sich
bekannten Weise
a) 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol-, z. B. in trockenem Zustand oder in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin) warm bei gewöhnlichem Druck, oder unter
erhöhtem Druck- mit einem Amin der allgemeinen Formel R-H, in der R die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzt, z. B. im Überschuß oder im molaren Verhältnis in Gegenwart einer
Base (z. B. eines tertiären Amins) als Akzeptor der während der Reaktion sich entwickelnden Salzsäure,
umsetzt, oder
b) «-Chlor- oder «-Brom-a-phenyl-aceto-phenon mit
einem Ν,Ν-disubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel III
H2N-C-R
umsetzt, z. B. Ν,Ν-Diäthylharnstoff, in der Wärme
in einem geeigneten Lösungsmittel, oder
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazolhydrolysiert, z. B. mit NaOH in einer alkoholischen Lösung.
c) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4,5-diphenyl-oxazolhydrolysiert, z. B. mit NaOH in einer alkoholischen Lösung.
Eine Lösung von 12,75 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 9,3 g Methylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol
wurde bei 1200C während 6 Stunden in einem Druckapparat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Wasser gewaschen, und die getrennte Benzolphase bei einem Druck von 1 mm abdestilliert Der ölige
Rückstand wurde bei 600C in 50 ml 95%igem Äthanol
gelöst und auf 0°C abgekühlt.
Ausbeute: 9 g kristallisiertes 2-Methylamino-4,5-diphenyl-oxazol, Fp. 167 bis 168° C (Ausbeute 72%).
Ausbeute: 9 g kristallisiertes 2-Methylamino-4,5-diphenyl-oxazol, Fp. 167 bis 168° C (Ausbeute 72%).
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol, 4,4 g Diäthylamin und 50 ml wasserfreiem
Benzol erhielt man 3,2 g Kristalle von 2-Diäthylamino-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 55%), die durch Umkristallisieren aus 60%igem Äthanol gereinigt wurden; Fp.
74bis75°C.
Eine Lösung von 5,1 g 2-Ch!or-4,5-diphenyl-oxazol und 3.6 e 2-Aminoäthanol in 50 ml absolutem Äthanol
wurde während 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter 1 mm Hg abdestilliert und
der ölige Rückstand bei 60cC in 100 ml 50%igem
Äthanol gelöst Beim Abkühlen kristallisierten 3,6 g 2-(/?-Hydroxy-äthyi-amino)-4,5-diphenyl-oxazol (Ausbeute
64,3%) aus. Die Verbindung wurde durch Umkristallisation mittels Äthyläther und Petroläther
gereinigt; Fp. 106 bis 108° C.
ίο r
Wie im Beispiel 4 wurden aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol,
6,3 g Diäthanolamin und 50 ml absolutem Äthanol, 4,5 g 2-[bis(£-Hydroxyäthyl)-amino]-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 69,5%) erhalten; aus Äthyläther und Petroläther kristallisierte es gereinigt mit einem
Schmelzpunkt von 96 bis 98°C aus.
5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 4,5 g 2-N-Me-
thyl-amino-äthanol, die in 50 ml absolutem Äthanol
gelöst waren, ergaben nach Beispiel 4 4,5 g 2-(N-
Methyl-N-j9-hydroxy-äthyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazoI
(Ausbeute 76,5%) Fp. 99 bis 100° C.
Aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 5,34 g 2-N-äthyl-amino-äthanol, die in 50 ml absolutem Äthanol
gelöst waren, wurden 3,2 g 2-(N-äthyI-N-/J-hydroxyäthyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 52%) erhalten; Fp. 55 bis 57°C(aus 60%igem Äthanol).
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-
oxazol und 5,3 g 0-DimethyIamino-äthylamin in 50 ml
wasserfreiem Xylol wurden 3,8 g 2-(ß-Dimethylaminäthyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazol
erhalten (Ausbeute 62%); Fp. 84 bis 85°C(n-Hexan).
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol, 7,8 g y-Diäthylamino-propylamin in 50 ml
wasserfreiem Xylol erhielt man 4,9 g 2-(y-Diäthylaminopropyl-amino)-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 70,2%); Fp. 100bisl01°C(n-Hexan).
B e i s ρ i e 1 9
Durch Umsetzung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol und 6,12 g y-Dimethylamino-propylamin in 50 ml
wasserfreiem Xylol wurden 5,2 g 2-(y-Dimethylaminopropyl-amino)-4,5-diphenyl-oxa7oI
(Ausbeute 81%) erhalten; Fp. 92 bis 93° C (n- Hexan).
Beispiel 10
Eine Lösung von 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol, 4,26 g Pyrrolidin in 50 m! wasserfreiem Xylol wurde
während 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen
und das Xylol bei 0,1 mm Hg bis zur Trockene des Rückstandes abdestilliert. Letzterer wurde in 40 ml
95%igem kochendem Äthanol aufgelöst; bei Abkühlung der alkoholischen Lösung kristallisierten 4,4 g 2-Pyrrolidino-4,5-diphenyl-oxazol
(Ausbeute 75,8%) aus; Fp. 121 bis 1220C.
Beispiel 11
Aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 5,22 g Morpholin, die in 50 ml wasserfreiem Xylol gelöst
waren, wurden gemäß Beispiel 11 umgesetzt, dabei
wurden 4,6 g 2-Morpholino-4,5-diphenyl-oxazol (Ausbeute
75%); Fp. 122 bis 1240C (aus 95%igem Äthanol)
erhalten.
Beispiel 12
.s
Nach dem Verfahren von Beispiel U erhielt man aus 5,1 g 2-Chlor-4,5-diphenyl-oxazol und 6 g N-Methylpiperazin
in 50 ml wasserfreiem Xylol 4,3 g 2-(4-Methylpiperazino)-4,5-diphenyl-oxazo!
(Ausbeute 67,4%); Fp. 55bis58°C(aus80%igemÄthanol).
Eine Suspension von 3 g 2-(4-Carbäthoxy)-piperazino-4,5-diphenyl-oxazol
in 40 ml 10%igem NaOH und 40 ml 95%igem Äthanol wurde während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde bei Hg = 1 mm
abdestilliert, die Suspension mit 30 ml Wasser verdünnt, und mit 10%iger HCL angesäuert. Man filtriert und fällt
durch Alkalisieren des Filtrates mit 10%iger NaOH 2-Piperazino-4,5-diphenyl-oxazol aus, das durch Umkristallisation
aus Äthyläther und Petroläther gereinigt wurde 1,8 g (Ausbeute 74,2%); Fp. 115 bis 1160C.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 41.3 g ivBrom-ot-phenyl-acetophenon
und 70 g Ν',Ν'-Diäthylharnstoff in 100 ml N1N-Dimethylformamid
wurde bei 105° C unter starker Rührung während 50 Stunden erhitzt. Das Rcnktionsgemisch
wurde abgekühlt, das N.N-Dimethylformaniid bei
0,1 mm Hg abdestilliert, worauf der Rückstand mit 150 ml 10%iger NaOH behandelt wurde. Nach der
Extraktion mit Äthyläther wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und mit Knochenkohle gereinigt:
nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Extrakt vom Lösungsmitte! bei 20 mm Druck
befreit.
Der ölige Rückstand wurde bei 6O0C in 100 m
70%igem Äthanol aufgelöst. Durch Abkühlung der Lösung auf 00C wurden 23 g Kristalle von 2-Diäthylami
no-4,5-diphenyl-oxazol abgetrennt (Ausbeute 53,5%) Fp. 74 bis 75°C.
Claims (1)
1. Substituierte 2-Amino-4,5-diphenyl-oxazolderivate
der allgemeinen Formel I
C5H1-C-C6H5
C
-N
I!
C-R
(D
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1839066 | 1966-08-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695284A1 DE1695284A1 (de) | 1972-02-03 |
| DE1695284B2 true DE1695284B2 (de) | 1976-06-10 |
Family
ID=11152748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1967J0034349 Granted DE1695284B2 (de) | 1966-08-10 | 1967-08-09 | Substituierte-2-amino-4,5-diphenyl- oxazolderivate |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3557135A (de) |
| BE (1) | BE768161Q (de) |
| CH (1) | CH506548A (de) |
| DE (1) | DE1695284B2 (de) |
| ES (1) | ES343995A1 (de) |
| FR (1) | FR7043M (de) |
| GB (1) | GB1152627A (de) |
| GR (1) | GR33985B (de) |
| IL (1) | IL28364A (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3895115A (en) * | 1974-03-01 | 1975-07-15 | Serono Ist Farm | Method of inhibiting platelet aggregation |
| IT1099996B (it) * | 1978-10-17 | 1985-09-28 | Anic Spa | Derivati del 4,5-difenil-ossazolo 2-ammino o 2-tio sostituiti e procedimento per il loro ottenimento |
| EP0149884B1 (de) * | 1983-09-09 | 1992-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-Pyridyl-1,3-Thiazol-Derivate, ihre Herstellung und Anwendung |
| US5217971A (en) * | 1989-01-05 | 1993-06-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same |
| FR2707984B1 (fr) * | 1993-07-23 | 1995-09-01 | Adir | Nouvelles pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions les contenant. |
-
1967
- 1967-07-14 CH CH1020167A patent/CH506548A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-07-17 GR GR670133985A patent/GR33985B/el unknown
- 1967-07-20 IL IL28364A patent/IL28364A/en unknown
- 1967-07-31 GB GB35096/67A patent/GB1152627A/en not_active Expired
- 1967-08-04 FR FR116960A patent/FR7043M/fr not_active Expired
- 1967-08-08 US US659574A patent/US3557135A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-08-09 DE DE1967J0034349 patent/DE1695284B2/de active Granted
- 1967-08-10 ES ES343995A patent/ES343995A1/es not_active Expired
-
1971
- 1971-06-04 BE BE768161A patent/BE768161Q/xx active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR7043M (de) | 1969-06-16 |
| CH506548A (de) | 1971-04-30 |
| GR33985B (el) | 1968-02-29 |
| DE1695284A1 (de) | 1972-02-03 |
| IL28364A (en) | 1972-06-28 |
| BE768161Q (fr) | 1971-11-03 |
| ES343995A1 (es) | 1968-12-16 |
| GB1152627A (en) | 1969-05-21 |
| US3557135A (en) | 1971-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2503992C2 (de) | Tyrosinamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2309251A1 (de) | 5-substituierte 2-amino-4-arylthiazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2020464A1 (de) | Aminoderivate von Phloroglucin,ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2263126A1 (de) | Durch einen cyklus mit 5 kohlenstoffatomen substituierte phenolderivate, deren herstellung und verwendung | |
| DE1695284B2 (de) | Substituierte-2-amino-4,5-diphenyl- oxazolderivate | |
| DE2818351C2 (de) | N-[2-(α-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3730277C2 (de) | Salz einer Organogermaniumverbindung und dessen Verwendung | |
| DE2621082C2 (de) | Piperazinderivat, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1695284C3 (de) | Substituierte-2-Amino-4,5-diphenyloxazolderivate | |
| DE1963317A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
| DE2609746A1 (de) | Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3121175A1 (de) | Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3005359C2 (de) | N-m-Trifluormethylphenylanthranilate von o-Alkoxycarbonylphenolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2221408A1 (de) | Neue substituierte 2-Isopropyltetrahydro-1,3-oxazine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung | |
| DE2624918A1 (de) | Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung | |
| DE2264938A1 (de) | 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2919553A1 (de) | Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
| DE2520483A1 (de) | Phenoxy-isobuttersaeurederivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2227487C3 (de) | Derivate von 3-Äthoxycarbonyl-S-hydroxy-2-methyl-4-piperazinomethyl-indol, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| AT319934B (de) | Vzh der neuen 5-n-pyrrylsalicylsaeure und ihrer salze | |
| DE3237438C2 (de) | 2-Thiazolamin-Derivate und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2017902C3 (de) | Benzothiopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2025341A1 (de) | Phoroglucinsäurederivate | |
| AT330748B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1- phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |