DE2621082C2 - Piperazinderivat, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Piperazinderivat, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

CH
25
(CH2),
CH2-CO-NH
bekannt, worin R| und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R3, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten. Aus der vorgenannten Druckschrift sind außerdem die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel bekannt. Diese bekannten Benzhydryloxyalkylpiperazin-Derivate besitzen vasodilatonsche Eigenschaften; sie können also als Vasodilatoren zur Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen verwendet werden.
Die Herstellung dieser bekannten Verbindungen erfolgt entweder durch Umsetzung des entsprechenden Benzhydryloxyalkylpiperazins mit einem halogenierten Acetanilid oder durch Umsetzung eines <y-Halogenalkyipiperazins mit entsprechend substituiertem Benzhydrol oder durch Umsetzung einer durch das entsprechend substituierte Piperazinderivat substituierten Carbonsäure mit einem Anilin-Derivat. Die einzelnen Schritte dieser Herstellungsverfahren sind als solche bekannt und dem Chemiker geläufig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Derivate von 1,4-disubstituiertem Piperazin mit ausgeprägter psychostimulierender Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 1 bis 18, der Verfahren gemäß den Patentansprüchen 19 und 20 und der Arzneimittel gemäß Patentanspruch 21 gelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze vorliegen, insbesondere in Form ihrer Hydrochloride, Oxalate, Maleate und Methansulfonate. .
Einige beispielhafte erfindungsgemäße Derivate sind in Tabelle I unter Angabe ihrer Struktur und ihrer Schmelzpunkte aufgezählt:
30
40 45 50 55 60
Tabelle I
Derivate der allgemeinen Formel:
CH-O—(CH2)„ —N N-(CH2),—AB
R'-
R, R', n, n' und A besitzen die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung. Bei den in Form ihrer Säureadditionssalze vorliegenden Derivaten bedeutet B die pharmakologisch verträgliche Säure.
Derivat Nr. A R R η η' B Fp.
1 COONa H H 2 1 234°C
2 COONa H H 2 2 2600C
3 COOH H H 2 3 HCl 116°C
4 COOH H PF 2 1 2 C4H4O4 148°C
5 COOH H PF 2 2 2 C4H4O4 1750C
11 COOH pF pF 2 2 2 C4H4O4 1800C
12 COOH H pF 2 3 2 C4H4O4 17O0C
13 COOH H pF 2 4 2 C4H4O4 176°C
14 COOCH3 pF PF 2 4 2HCl 2000C
15 COOC2H5 PF PF 2 1 2HCl 1600C
16 COOC2H5 H H 2 2 HCl 2000C
21 COOC2H5 PF PF 2 2 2HCl 1900C
23 COOC2H5 pF PF 2 3 2HCI -
24 COOC2H5 H pF 2 3 2HCl -
25 COOC4H,, pF pF 2 2 2 C4H4O4 1800C
26 COOC6H,, pF PF 2 2 2 C4H4O4 174°C
27 COOC2H5 H H 3 2 2HCl 2200C
28 COOCH, H PF 3 2 2HCI 2000C
In Tabelle I bezeichnet der Buchstabe ρ die para-Stellung der Substituenten der Phenylreste. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
so l-iCarboxyäthylH-ibenzhydryloxyäthyO-piperazin-Natriumsalz und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
l-(Carboxypropyl)-4-(benzhydrylexyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
l-(Carboxyäthyl)-4-(2p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
l-(Äthoxycarbonyläthyl)-4-(benzhydryIoxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
1 -(Methoxycarbonylbutyl)-4-[2-(4,4'-difiuorbenzhydryloxy)-äthyl]-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Μ) !-(HexyloxycarbonyläthylM-P-^^'-difluorbenzhydryloxyHthyll-piperazin und dessen pharmakologisch
verträgliche Säureadditionssalze.
!-(ÄthoxycarbonyläthylH-ip-fluorbenzhydryloxypijpyO-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Gemäß einer ersten Ausfuhrungsform des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt man in einem am Rückfluß gehaltenen organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Akzeptors für Wasserstoffsäuren ein entsprechend substituiertes Benzhydryloxyalkylpiperazin der Formel III mit einer Halogenverbindung der Formel X-(CH2)„·-A reagieren, worin X ein Halogenatom ist und η'und A die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen.
CH-O-(CHj)n-N NH (ΠΓ)
Das organische Lösungsmittel kann beispielsweise Äthanol und der WasserstofTsäure-Akzeptor kann Natriumbicarbonat sein.
Zur Herstellung derjenigen Derivate, in welchen /?' = 2 ist, kann man vorteilhaft das Halogenderivat X -(CH2),-A durch ein Acryiderivat der Formel CH2 = CH-A ersetzen. In diesem Fail kann die vorstehende Reaktion direkt in der Wärme in dem Lösungsmittel ohne Säureakzeptor durchgeführt werden.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt man in einem organischen Lösungsmittel in der Wärme und in Anwesenheit eines WasserstofTsäure-Akzeptors Benzhydryloxy-ö-chlor-alkan der Formel IV
20 CH- O— (CH2)„ — X (IV)
25
mit dem entsprechend substituierten Piperazin der Formel:
N-(CH2),— A
in welcher R, R', n, X, η' und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, reagieren. Das organische Lösungsmittel kann z. B. Toluol sein und der Wasserstoffsäure-Akzeptor Triäthylamin.
Die Halogenverbindung der Formel IV kann zur Herstellung des Piperazinderivats der Formel III verwendet werden, indem man die Verbindung IV am Rückfluß mit einem piperazinüberschuß in einem Lösungsmittel, z. B. Xylol, reagieren läßt.
Gemäß einer dritten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt man in Anwesenheit von Kalium-tert.-butylat und tert.-Butylalkohol Benzhydrol der Formel V
CH- OH (V)
mit dem disubstituierten Piperazin der Formel VI
50
X-(CH2Jn-N N-(CH2),— A (VD
reagieren, worin X ein Halogen ist und n, n' und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Der Sauerstoff der Verbindung V geht mit der Gruppe -(CH2),- der Verbindung VI eine Bindung ein, während das Halogen X, vorzugsweise Chlor, in Form der Säure HX frei wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert:
Beispiel!
HMethoxycarbonylbutyO^-P^^'-difluorbenzhydryloxyJ-äthylJ-piperazin-Dihydrochlorid
(Derivat Nr. 14)
Zu einer Lösung von 16,6 g (0,05 Mol) l-^-^^OifluorbenzhydryloxyJäthylJ-piperazin, das z. B. nach der in Industrie Chimique Beige, Bd. XXII, S. 416 (1957), beschriebenen Methode hergestellt wurde, in 50 cm3 Äthanol gibt man nacheinander 4,2 g (0,05 MoI) Natriumbicarbonat und 9,8 g (0,05 Mol) <y-Bromvaleriansäuremethylester. Man hält 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß, filtriert dann die unlöslichen Teile ab. vertreibt den
Alkohol, nimmt in Benzol auf und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität. Das Lösungsmittel wird getrocknet und :]
verdampft. |li
Man erhält 18 g eines reinen Produkts, das man durch Reaktion mit HCl direkt in das Hydrochlorid überfuhrt |?
und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp.: 2000C; Ausbeute: 80%. H
Beispiel2 g
Herstellung des Dimaleats von l-(Carboxyäthyl)-4-(2p-{luorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin
ίο (Derivat Nr. 5)
Zu einer Lösung von 12,6 g (0,04 Mol) l-(2p-Fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin in Benzol gibt man 5 g
(0,05 Mol) Äthylacrylat. Man erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Dann wird das Lösungsmittel und das überschüssige Acrylat abgedampft. Das verbleibende Öl nimmt man zur Verseifung des Esters mit SO cm3 Methanol und
is 12 cmJ 4 η-Natronlauge auf. Man hält dann den Alkohol 2 Stunden am Rückfluß und neutralisiert anschließend
mit 12 cm3 4 n-HCl. Das Methanol wird abgedampft, man nimmt mit 100 cm3 Chloroform auf und wäscht zweimal mit 50 cm1 Wasser. Man trocknet und verflüchtigt die Lösungsmittel. Man erhält 14,8 g des Produkts in einer
Ausbeute von 95%. Die so erhaltene freie Säure wird dann in einer Mindestmenge Methanol in der Wärme
gelöst und mit einer warmen Lösung von 9,3 g Maleinsäure (0,8 Mol) in Methanol versetzt. Das Dimaleat fällt
aus und wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 17 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 175°C.
Beispiel3 |
Herstellung des Dimaleats von Hn-HexyloxycarbonyläthylM-ß-^^'-difluorbenzhydryloxyJäthyll-piperazin ||
(Derivat Nr. 26) §|
Man geht wie in Beispiel 2 vor, wobei man jedoch anstelle des Äthylacrylats Hexylacrylat verwendet, ohne den $5
Ester zu verseifen. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 1740C. Die Ausbeute beträgt 83%. h
φ
Beispiel4 ί$?
Herstellung des Dihydrochloride von l-(Äthoxycarbonyläthyl)-4-(3p-fluorbenzhydryloxypropyl)-piperazin f:;
(Derivat Nr. 28) jp
Man geht wie in Beispiel 2 vor, verwendet jedoch das H3 p-Fluorbenzhydryloxypropyl)-piperazin, ohne den !|l
Ester zu verseifen. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 2000C. Die Ausbeute beträgt 87%. JS
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze, insbeson- t\
dere der Hydrochloride und der Maleate, als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin. 1?
Die erfindungsgemäßen Stoffe besitzen im wesentlichen eine psychostimulierende Wirkung, die bei einigen ||
von ihnen mit einer spasmolytischen Wirkung vom Papaverintyp begleitet ist. ψ-
Spitzentoxizität und psychostimulierende und spasmolytische Wirkung ΐ.
P
In der nachstehenden Tabelle II sind die Ergebnisse der mit den Derivaten der Tabelle I durchgeführten phar- jy
makologischen Versuche angegeben. ||
Die Spitzentoxizität wurde durch Bestimmung der letalen Dosis LD50 an der Maus festgestellt, wobei die Deri- -\
vate per os verabreicht wurden. %
so Die psychostimulierende Wirkung wurde durch Bestimmung der effektiven Dosis (ED50) festgestellt, welche %
die Suchreaktion der Maus um 50% erhöht (Aktimetrie), und zwar nach der von J. R. Boissier und P. Simon in %
Arch. int. Pharmacodyn. 158, S. 212-221 (1965) beschriebenen Methode. %
Die spasmolytische Wirkung vom Papaverintyp wurde in vitro durch das folgende Konzentrationsverhältnis ]ä
bestimmt: aktiver Stoff/Konzentration an Papaverin-Hydrochlorid, ausreichend zur 50%igen Herabsetzung der [|
durch Bariumchlorid verursachten Kontraktionen des Zwölffingerdarms von Ratten, nach der von J.-C. Poma- ig
ret, M. Sergant-Ody, B. Pourrias und G. Huguet in Therapie 24, S. 109-143 (1969), beschriebenen Methode. §|
Tabelle II g;
Derivat Nr. LD50, (mg/kg) Psychostimulierende Wirkung ED50 Spasmolytische Wirkung JIj
p. o., Maus (mg/kg) p. o., Maus (Papaverin ■ HCI = 1) Ratte ||
0 0
1 >1600 400
2 2250 80
3 1500 80
4 1600 60
Fortsetzung
Derivat Nr. LD50, (mg/kg) Psychostimulierende Wirkung ED50 Spasmolytische Wirkung
p. 0., Maus (mg/kg) p. o., Maus (Papaverin · HCl = 1) Ratte
5 800 22 C
11 700 30 0,1
12 1200 35 0,1
13 1400 35 0
14 500 45 3,5
15 1200 40 6,5
16 2000 100 1,5
21 750 30 8,5
23 800 50 13,5
■5 24 700 50 2,5
j 25 500 40 0,5
26 800 200 1
27 800 50 3,5
28 800 <100 6,5
In Tabelle III sind als Beispiel einige pharmakologische Eigenschaften der Derivate 2,3,5,16 und 21 angegeben, welche das kleinste Verhältnis ED5O/LD5O besitzen und ohne Sekundärwirkung auf das cardicvasculäre System des Hundes bei intravenöser Verabreichung sind.
Diese Verbindungen sind vom pharmakologischen Standpunkt aus nicht-amphetaminische Psychostimulanzien.
Tabelle III
Pharmakologische Aktivität Derivat Nr.
2 3 5 16 21
Gruppentoxizität: LD50 Maus in einer Gruppe LD50 Maus isoliert
Sterblichkeitspotentialisierung gegenüber Pentetrazol bei der Maus:
ED50 (mg/kg) p. 0.
Anticatalepsie-Wirkung bei der Ratte: ED50 (mg/kg) p. o.
Antagonismus der Ptosis gegenüber Reserpin bei der Maus: 55 ED50 (mg/kg) p. o.
Schlafhemmende Wirkung bei der Maus:
Für das Derivat Nr. 5 wurde als weitere pharmakologische Eigenschaft die Abwesenheit einer Anorexie-Wirkung bei der Ratte festgestellt.
Das Derivat Nr. 5 besitzt eine geringe chronische Toxizität, denn es wird von der Ratte gut vertragen, wenn es an sechs von sieben Tagen mit einer täglichen Dosis von 80 mg/kg auf oralem Wege verabreicht wird.
In der nachstehenden Tabelle IV sind als Beispiel für die Derivate Nr. 21 und 23, deren spasmolytische Wirkung auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte am größten ist, die weiteren pharmakoiogischen Wirkungen, nämlich die antiserotonische Wirkung, die adrenolytische Wirkung und die atropinische Wirkung angegeben. Bei der Verbindung 21, die eine ausgezeichnete spasmolytische Aktivität vom Papaverintyp bei allen Tests ergab, hat eine als Beispiel durchgeführte Untersuchung der chronischen Toxizität gezeigt, daß die an sechs von sieben Tagen während sechs Monaten verabfolgte Dosis von 40 mg/kg per os von der Ratte ausgezeichnet vertra-
0,6 1,25 0,6 0,8 0,4 40
320 >300 160 >400 >100 45
200 150 150 >200 <80 SQ
55 160 100 190 70
Null Null Null Null Null
Tabelle IV
Pharmakologische Aktivität
Verbindung Nr. 21 23
Spasmolytische Wirkung in vitro auf die Aorta des Kaninchens: 5
(Papaverin · HCl = 1)
Spasmolytische Wirkung in vitro auf das isolierte Ohr des Kaninchens: 1,5 0,3
(Papaverin · HCl = 1)
Spasmolytische Wirkung in vitro auf die Gefäße der Hundepfote: 30
15 (Papaverin ■ HCl = 1)
Anti-serotonische Wirkung in vitro auf den Uterus der Ratte in der Brunstzeit: 0,07 0,015
(Methysergid = 1)
Adrenolytische Wirkung in vitro auf die Samenblase von Meerschweinchen: 4
(Yohimbin · HCI = 1)
Atropinische Wirkung in vitro auf den Darm von Meerschweinchen: <0,01 <0,01
25 (Atropinsulfat = 1)
Therapeutische Wirkung
Mit den Derivaten Nr. 5 und 21 wurden klinische Versuche durchgeführt.
Das Derivat Nr. 5 wurde in einer Dosis von 30 mg täglich auf drei Mal in einer Menge von jeweils 10 mg sechs Erwachsenen verabreicht, die gegen neurotische Depressionen, Psychastenie und Schulstreß behandelt wurden. Die folgenden Ergebnisse wurden nach einmonatiger Behandlung erzielt:
Ergebnisse
Neurotische Depression
Psychasthenie
Schulstreß
ausgezeichnet
gut
Null
Anzahl der Fälle
In fünf von sechs Fällen konnte somit eine psychrstimulierende Wirkung nachgewiesen werden.
Das Derivat Nr. 21 wurde in einer Dosis von 15 mg/Tag in drei Anteilen von jeweils 5 mg an Erwachsene p. o. verabreicht, die an einer Entzündung der arteriellen Gefäße der unteren Extremitäten, an einer cerebralen Gefäßsklerose, an einer Halbseitenlähmung, jeweils mit einer als Folge ihres schlechten physischen Zustands bedingten Depression litten.
Die nach einmonatiger Behandlung erzielten Ergebnisse sind die folgenden:
Entzündung der arteriellen Gefäße der unteren Extremitäten 8 Fälle
Verbesserung des Ganges 6 Mal
Verbesserung des psychischen Zustands 4 Mal
- Cerebrale Gefaßsklerose 4 Fälle
Verbesserung der geistigen Aktivität 1 Mal
Verbesserung des psychischen Zustands 2 Mal
Halbseitige Lähmung 2 Fälle
Verbesserung der motorischen Störungen 0
Verbesserung des psychischen Zustands 1 Mal
Therapeutische Indikationen
Die Ergebnisse der pharmakologischen und klinischen Versuche der erfindungsgemäßen Derivate ermöglichen insbesondere die folgenden therapeutischen Indikationen:
reaktionelle neurotische Depressionen, Psychastenien, Berufs- oder Schulstreß, psychosomatische Ermü-
dung und die an peripheie oder zentrale Gefäßleiden gebundenen Störungen (Entzündung der arteriellen Gefäße der unteren cxtremitäten, Alterungserscheinungen).
Dosierung
Die die erfindungsgemäßen Derivate als Wirkstoff enthaltenden Medikamente können in Form von Kapseln, Tabletten, Ampullen oder Suppositorien in einer Dosierung für den Medizinalgebrauch mit einer Menge an aktiver Substanz zwischen 5 und 25 mg verabreicht werden. Die bevorzugte Dosierung ist:
- für Erwachsene zwischen 10 und 20 mg aktive Substanz pro Tag für Kinder zwischen 5 und 15 mg pro Tag.
Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelzusammeimsetzungen angegeben:
Beispiel I
Kapseln:
Dimaleat von HCarboxyäthyl)-4-(2,p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin (Derivat Nr. 5)
Füllstoff zur Granulierung
oder Dichlorhydrat von l-(Äthoxycarbonyläthyl)-4-[2(4,4'-difluorbenzbydryloxy)-äthyl]-piperazin (Derivat Nr. 21) Füllstoff zur Granulierung
Beispiel II
Tabletten:
Derivat Nr. 5
Füllstoff für die Komprimierung (Talk, Stärke, Stearat) oder Derivat Nr. 21
Füllstoff für die Komprimierung
Beispiel III
Trinkampullen:
Derivat Nr. 5
aromatischer Füllstoff
Injektionsampullen:
Derivat Nr. 21
physiologisches Serum
Suppositorien:
Derivat Nr. 5:
semi-synthetische Glyceride
oder Derivat Nr. 21
semi-synthetische Glyceride
Beispiel IV Beispiel V
10 mg
ausreichende Menge 5 rng
ausreichende Menge 10 mg ausreichende Menge 5 mg ausreichende Menge
15 mg 10 mg
10 mg 10 ml
15 rng 2,10 g 10 mg 2,10 g
Vergleich der pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen 55
mit derjenigen von Imipramin
Als bekannte Verbindung gleicher Wirkungsrichtung wurde Imipramin (lO.ll-Dihydro-NJ^-dimethyl-S-H-dibenz[b,f]azepin-5-propanamin) ausgewählt, dessen psychostimulierende Wirksamkeit in J. Pharmacol. (Paris), 1, S. 243-254 (1970) unter Anwendung des ebenfalls dort beschriebenen »Open-Field-Tests« näher 60 untersucht wurde.
Es wurden die erfindungsgemäßen Derivate Nr. 2,3,5 und 16, jeweils im Vergleich mit Imipramin, untersucht. Zunächst wurde die Spitzentoxizität bei der Ratte bei oraler Applikation erm iiitelt. Dann wurde der Open-Field-Test, ebenfalls bei der Ratte, durchgeführt, wobei die Testverbindungen wiederum oral verabreicht wurden. Die effektiven Dosen wurden sowohl in bezug auf die Anzahl der von den Tieren durchquerten Quadrate als auch in 65 bezug auf die Anzahl der von den Tieren untersuchten Objekte bestimmt. Die Anzahl der durchquerten Quadrate entspricht dem Bewegungstrieb, während die Anzahl der untersuchten Gegenstände den Explorationsirieb anzeigt. Die ermittelten Dosen sind in der folgenden Tabelle V wiedergegeben:
Tabelle V
OPEN-FIELD-Test bei der Ratte
Erfindungsgemäße Verbindung Imipramin Derivat Derivat Derivat Derivat
Nr. 2 Nr. 3 Nr. 5 Nr. 16
ίο Spitzentoxizität bei der Ratte 3000 2050 1080 2800 600
LD50 p. o. (mg/kg)
OPEN-FIELD-Test bei der Ratte Anzahl durch- ED50 20 21 5 25 15
15 querter Quadrate p. o. (mg/kg)
Anzahl unter- ED50 38 35 16,5 50 11
suchter Objekte p. o. (mg/kg)
20 Therapeutischer Index
durchquerte Quadrate 150 98 216 112 40
ED50
LD50
untersuchte Objekte 79 59 65 56 55
50
Die in Tabelle V angegebenen Werte für die ED50 sind diejenigen Dosen, welche die Leistungen der Versuchstiere (Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 100 g) gegenüber den Vergleichstieren um 50% zu steigern vermochten. Die in Tabelle V aufgeführten Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Derivate 30 dem Imipramin überlegen sind, und zwar sowohl hinsichtlich der Toxizitäten aJs auch hinsichtlich der psychostimulierenden Wirksamkeiten. Sowohl der Bewegungstrieb als auch derExplorationstrieb der Versuchstiere nehmen proportional zur verabreichten Dosis zu.

Claims (21)

  1. Patentansprüche:
    I. HCarboxymethyl)-4-(benzhydryloxyäthyl)-piperazin-Nairiumsalz und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadcitionssalze.
  2. 2. HCarboxyäthyl)-4-(bei«hydryloxyätoyl)-piperazin-Natriumsalz und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditioiissalze.
  3. 3. l-(Carboxypropyl)-4-(benzhydryloxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  4. 4. HCarboxymethyI)-4-(2p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliehe Säureadditionssalze.
  5. 5. HCarboxyäthyl)-4-(2p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  6. 6. l-(Carboxyäthyl)-4-[2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)-äthyl]piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  7. 7. HCarboxypropyl)-4-(2 p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche
    Säureadditionssalze.
  8. 8. HCarboxybutyl)-4-(2p-fluorben?Jiydryloxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  9. 9. l-(Methoxy<»rbonylbutyl)-4-[2-(4,4'-difiuorbenzhydryloxy)-äthyi]piperazm und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  10. 10. HÄthoxycarbonylmethyO^-P^^'-difluorbenzhydryloxyHthyljpiperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  11. II. HÄthoxycarbonyläthylM-ibenzhydryloxyäthyO-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  12. 12. l-(Äthoxycarbonyläthyl)-4[2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)-äthyr]piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  13. 13. l-(Äthoxycarbonylpropyl)-4-[2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)-äthyl]piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  14. 14. l-(Äthoxycarbonylpropyl)-4-(2p-fluorbenzhydryloxyäthyl)-piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  15. 15. l-(Butoxycarbonyläthyl)-4-[2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)-äthyl]piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  16. 16. l-(Hexoxycarbonyläthyl)-4-[2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)-äthyl]piperazin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  17. 17. l-(Äthoxycarbonyläthyl)-4-(benzhydryloxypropyl)-piperazin und dessen phannakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  18. 18. l-(Äthoxycarbonyläthyl)-4-<2p-fluorbenzhydryloxypropyl)-piperazin und dessen phannakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel und in der Wärme sowie in Anwesenheit eines Akzeptors für Wasserstoffsäuren ein entsprechend substituiertes Benzhydryloxyalkylpiperazin mit einer Halogenverbindung der Formel X-(CH2),. - A oder, sofern η' = 2 ist, mit einer Acrylverbindung der Formel CH2 = CH - A reagieren läßt, wobei η' die Zahl 1,2,3 oder 4 bedeutet und A - COOH, - COOM mit M = Na oder K oder - COOR" mit R" = Niedrigalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und X ein Halogenatom ist, und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in das Additionssalz mit einer pharmakologisch verträglichen Säure überfuhrt.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel und in der Wärme sowie in Anwesenheit eines Akzeptors für Wasserstoffsäuren eine Verbindung der Formel IV ||
    I"
    CH-O-(CH2^-X (IV)
    Si
    mit einem substituierten Piperazin der Formel: §|i
    |ό;
    HN N-(CH2),— A ι'
    reagieren läßt, wobei
    R und R'gleich oder verschieden und jeweils ein Fluor- oder ein Wasserstoffatom,
    η die Zahl 2 oder 3, ./:
    n' die Zahl 1.2.3 oder 4 fs
    A - COOH, - COOM mit M = Na oder K oder - COOR" mit R" = Niedrigalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
    bedeuten und X Cl oder Br ist, und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in das Additionssaiz mit einer pharmakologisch verträglichen Säure überfuhrt.
  21. 21. Psychoslimulierendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz eine Verbindung gemäß einem der Anprüche 1 bis 18 enthält.
    Die Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Derivate des Piperazins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.
    Aus der I7R-OS 20 73 277 sind 1,4-disubstituierte Derivate des Piperazins bekannt, nämlich N-Aryloxyalkyl-N'alkylpiperazise sowie deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese bekannten Verbindungen weisen blutdrucksenkende, antiinflammatonsche, analgetische, antihistaminiscne, sedative, antipyretische, neuroleptische und antidepressive Eigenschaften auf, und sie können daher zur Therapie kardiovaskulärer und vegetativer Störungen sowie psychischer Erkrankungen verwendet werden.
    Aus der FR-OS 20 24 775 sind außerdem Piperazinderivate der Formel
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