FR2815031A1 - Compositions et methodes pour la regulation du systeme nerveux - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des compositions et méthodes pour la régulation du système nerveux, notamment de désordres du système nerveux, périphérique ou central, à titre préventif ou curatif. L'invention décrit notamment des composés capables de modifier la transmission sérotonergique du cerveau et de la périphérie, et leurs utilisations thérapeutiques. L'invention concerne plus particulièrement des composés capables de lier le site allostérique de récepteurs sérotonergiques, ayant des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques particulièrement avantageuses. L'invention concerne également des méthodes pour la préparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques les contenant, et leurs utilisations thérapeutiques.
Description
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Compositions et méthodes pour la régulation du système nerveux
La présente invention concerne des compositions et méthodes pour la régulation du système nerveux, notamment de désordres du système nerveux, périphérique ou central, à titre préventif ou curatif. L'invention décrit notamment des composés capables de modifier la transmission sérotonergique du cerveau et de la périphérie, et leurs utilisations thérapeutiques. L'invention concerne plus particulièrement des composés capables de lier le site allostérique de récepteurs sérotonergiques, ayant des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques particulièrement avantageuses. L'invention concerne également des méthodes pour la préparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques les contenant, et leurs utilisations thérapeutiques.
La présente invention concerne des compositions et méthodes pour la régulation du système nerveux, notamment de désordres du système nerveux, périphérique ou central, à titre préventif ou curatif. L'invention décrit notamment des composés capables de modifier la transmission sérotonergique du cerveau et de la périphérie, et leurs utilisations thérapeutiques. L'invention concerne plus particulièrement des composés capables de lier le site allostérique de récepteurs sérotonergiques, ayant des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques particulièrement avantageuses. L'invention concerne également des méthodes pour la préparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques les contenant, et leurs utilisations thérapeutiques.
Le système sérotonergique du système nerveux central (SNC) est un système de neurotransmission dont le rôle essentiel consiste à réguler le fonctionnement d'autres neurotransmissions permettant ainsi l'élaboration par le cerveau d'une réponse adaptée de l'organisme à un stimulus externe (ou interne). Le rôle physiopathologique de ce système est donc considérable, attesté par les très nombreux résultats expérimentaux obtenus chez l'animal et démontrant par exemple son implication dans la régulation du sommeil, de l'appétit, des fonctions cognitives, de la locomotion, des comportements de peur, de fuite, d'agressivité, des sécrétions hormonales, etc., et par l'utilisation de nombreux médicaments chez l'homme, qui visent à modifier l'activité de ce système pour remédier à certaines dysfonctions du système nerveux, notamment central, telles que dépressions, boulimie/anorexie, anxiété, phobies, troubles obsessionnels compulsifs, agressivité/violence, troubles du sommeil, migraine, dépendance à l'alcool etc.
La morphologie de ce système est bien adaptée à son rôle régulateur des très nombreuses fonctions contrôlées par le SNC. En effet, le système sérotonergique est très centralisé (les corps cellulaires étant groupés dans une même région cérébrale) mais il est en même temps quasi ubiquitaire, toutes les régions du cerveau étant innervées à des degrés divers par des fibres sérotonergiques. Celles-ci sont très arborescentes et comportent tout le long de leurs axones des varicosités (équivalents de terminaisons neuronales) capables de libérer la sérotonine et donc d'interagir avec la plupart des neurones du SNC.
Ces innombrables varicosités sont munies d'un système de rétrocontrôle négatif de la libération de la sérotonine, mettant en oeuvre un autorécepteur sérotonergique particulier : le récepteur 5-HTIB. Le récepteur 5-HTIB est localisé sur les varicosités
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et son activation conduit à une auto-inhibition de la libération de la sérotonine (5-HT). Il est à noter que le récepteur 5-HT1B est aussi localisé en tant qu'hétérorécepteur sur des terminaisons neuronales non-sérotonergiques où il exerce un contrôle inhibiteur de la libération du neurotransmetteur correspondant. Les inventeurs ont découvert qu'un neuropeptide endogène, appelé 5-HT-moduline, correspondant à un tetrapeptide (LSAL) permet de modifier l'efficacité de ce système. Il s'agit d'une régulation allostérique du récepteur 5-HT1B. En tant que régulateur allostérique, la 5-HTmoduline reconnaît un site particulier du récepteur (différent de celui reconnaissant la sérotonine) et son action sur ce site conduit à la désensibilisation du récepteur. Le résultat de cette action réduit donc la rétroaction négative dépendante du récepteur 5HT1B et amène ainsi à une augmentation de la libération de la sérotonine par la varicosité intéressée.
Au plan fonctionnel global, la libération de la 5-HT-moduline dans certaines parties du cerveau, induite par un stimulus donné, permet d'établir un pattern hétérogène de l'activité sérotonergique conduisant ainsi à la stimulation/inhibition d'autres neurotransmissions du cerveau et aboutissant à l'élaboration d'une réponse adaptée à ce stimulus. Les diverses séquences de ce mécanisme ont été démontrées par les inventeurs. En particulier, il a été montré au niveau moléculaire et cellulaire que la 5-HT-moduline désensibilisait le récepteur 5-HT1B, que ce phénomène survenait bien lors d'un stimulus, par exemple le stress d'une immobilisation forcée d'un rat, qu'il correspondait à la libération locale de 5-HT-moduline, que cette libération était hétérogène dans le cerveau, que la carte de répartition des libérations du peptide dans le cerveau était différente pour différents stimuli et enfin que la libération du peptide survenait immédiatement dès le début de l'application du stimulus.
Ce mécanisme apparaît être impliqué dans diverses fonctions physiologiques et dans certaines dysfonctions du SNC chez l'animal. Dans la mesure où ce même peptide a été caractérisé chez l'homme, il apparaît aussi pouvoir y jouer un rôle physiopathologique important. A cet égard, le développement d'anticorps anti-5-HTmoduline a permis de doser ce peptide dans le liquide cephalorachidien humain permettant l'étude de cette implication chez l'homme. Il a ainsi été démontré par les inventeurs que la 5-HT-moduline jouait un rôle significatif dans l'anxiété : un excès du peptide conduit à une libération excessive de la sérotonine ; l'excès de sérotonine a été clairement démontré par divers laboratoires être à l'origine de comportements d'anxiété chez l'animal. Les inventeurs ont également montré que la désactivation de la 5-HTmoduline in vivo chez la souris (par l'administration intracérébroventriculaire
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d'anticorps spécifiques du peptide), conduisait à la réduction marquée du comportement d'anxiété chez l'animal dans le modèle dit de la croix surélevée (qui est le modèle de référence pour tester les propriétés anxiolytiques des benzodiazépines) ; le comportement de l'animal revenait à la normale après que les anticorps aient été dégradés et que la 5-HT-moduline était à nouveau fonctionnelle. A l'opposé, il est attendu que des molécules mimant l'effet de la 5-HT-moduline favorisent la libération de la sérotonine. Cet effet est recherché pour pallier le déficit sérotonergique existant chez la majorité des malades déprimés. C'est la raison pour laquelle les inhibiteurs de la recapture de sérotonine (SSRIs) ont un grand succès thérapeutique, malheureusement limité par un nombre significatif de résistances (environ 30 %).
L'efficacité excessive de l'autorécepteur 5-HT1B due à un déficit de 5-HT-moduline peut correspondre à ces nombreux cas de résistance à l'effet des SSRIs. Aussi, le développement de ligands synthétiques (agonistes ou antagonistes) du site moduline (en particulier d'agonistes 5-HT-modulinergiques ou d'antagonistes 5-HTmodulinergiques constitue-t-il une option thérapeutique d'intérêt majeur.
La présente invention réside précisément dans la mise au point, le développement et la caractérisation de tels composés. L'invention décrit en effet des composés synthétiques qui reconnaissent le site régulateur allostérique du récepteur 5HT1B. Les composés selon l'invention peuvent être des antagonistes modulinergiques, c'est-à-dire inhiber la fixation de la 5-HT-moduline sur le récepteur, sans avoir euxmêmes d'effet propre, ou bien des agonistes modulinergiques, c'est-à-dire des molécules qui miment l'effet de la 5-HT-moduline, conduisant à une augmentation de la libération de la sérotonine. Compte tenu de leur profil pharmacologique, les composés selon l'invention possèdent un potentiel thérapeutique important, et peuvent notamment constituer des médicaments psychotropes, notamment des anxiolytiques, ou utilisables dans d'autres indications, notamment les pathologies dans lesquelles l'implication de l'activité sérotonergique a été reconnue, telles qu'indiquées ci-avant.
La présente invention décrit à présent des produits de formule (I) ci-dessous, capables de lier le site moduline de récepteur sérotonergique, utilisables pour le traitement de troubles du système nerveux, notamment central. L'invention concerne aussi des compositions, notamment pharmaceutiques, comprenant un composé de formule générale (I) et éventuellement un véhicule acceptable pharmaceutiquement. Les composés peuvent être sous forme de sels, sous forme racémique, ou d'énantiomères
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isolés ou mélangés. L'invention concerne en outre l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de désordres du système nerveux, notamment central. L'invention concerne également des méthodes de traitement de désordres du système nerveux, notamment central comprenant l'administration à un sujet d'un composé de formule générale (I).
L'invention concerne également l'utilisation de composés de formule (I) pour la régulation de la libération ou de la re-capture de la sérotonine dans le système nerveux. Un objet plus particulier de l'invention réside dans des composés de formule générale (I) ci-dessous
dans laquelle : . soit (IA) - RI et R2 forment ensemble avec D un cycle saturé ou insaturé, éventuellement aromatique, ayant de 5 à 7 chaînons choisis parmi les atomes de carbone, N, 0 et S, et comportant au moins quatre substituants formant deux à deux des chaînes carbonées en C2-C5 saturées ou insaturées, éventuellement interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, lesdites chaînes ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène un groupe CF3, CN, N02, R4, OR4, NR4R5,
COR, COOR, OCOR, CONR R, NR COR et NR COOR, R et R, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, un groupe cycloalkyle en C3-C6, aryle en C5-C10, aryl (en C5-
C10)alkyle (en C1-C6), alkyle (en Cl-C6) aryle (en C5-C10) ou un hétérocycle saturé ou insaturé, éventuellement aromatique, comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et 0 ; - D représente un atome de carbone, le groupe CR4 ou un atome d'azote ;
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A est absent ou représente un groupe CR4R5, un hétéroatome choisi parmi S ou 0 ou un groupe NR4 ; - n est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus ;
X est un atome d'azote ou représente le groupe CR4 ; - Y est un atome d'azote ou représente le groupe CR ; - la ligne pointillée représente la possibilité d'une double liaison lorsque D est un
atome de carbone ; et - R3 est un groupe R, OR ou NR, R et R7 étant un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N et comportant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4, OR4 NR, COR4 COOR4, OCOR4 CONR4R5 NR4COR5 NR4COOR5 R4 et R5 étant tels que définis précédemment ; . soit (IB) 2 - R'et R identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C5- C12, aryl (en C5-C12) alkyle (en C1-C6) et un hétérocycle en C5-C12, aromatique ou non, comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes, identiques ou
différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4, 4 4 5 OR4 NR, COR COOR4 OCOR4 CONR4R5 NR4COR5 NR4COOR5 R4 et 5 R5, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, un groupe cycloalkyle en C3-C6, aryle en C5-C10, aryl (en C5-C10) alkyle (en C1-C6), alkyle (en C1-C6) aryle (en C5-C10) ou un hétérocyle saturé ou insaturé, éventuellement aromatique, comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et 0 ; - D représente le groupe CR 4 ;
A est un atome d'oxygène ; n est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus ; - X représente le groupe CR4 ;
Y est un atome d'azote ; et
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- R3 est un groupe R6, OR6 ou NR6R7, R6 et R7 étant une groupe alkyle en CI-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N et comportant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4,
4 4 4 OR4 NR'R', CoR4, COOR OCOR CONR4R, NR4COR5 et NR4COOR, R4 et R5 étant tels que définis précédemment ; ainsi que leurs sels et, le cas échéant, leurs énantiomères. Selon l'invention, le terme"alkyle"désigne préférentiellement un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle. Les groupes en C1-C4 sont préférés.
Les groupes"aryle"sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono ou bicycliques ayant de 6 à 12 atomes de carbone.
Par"halogène", on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par hétéroatome on entend un atome choisi parmi 0, N et S.
Par ailleurs, les groupes ci-dessus peuvent porter un ou des substituants choisis par
exemple parmi halogène, nitro, cyano, carboxy, (Ci-C6)-alkoxycarbonyle, mono-ou di- (Ci-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di- (C6-C12) -aryl- ou hétéro- (C6-CI2)-arylaminocabonyle, mono-ou di- (C6-CI2)-aryl-ou hétéro- (C6-CI2)-aryl- (ClC6)-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (CI-C6) -alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (CI-C6)-alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C6-CI2)-aryle, hétéro- (C6-CI2)-aryle, (C6-CI2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, hétéro- (C6-CI2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, (Ci-C7)-alcanoyle, cyclo- (C3-C-alcanoyle, (C6-Ci2)- aroyle, ou (C6-Ci2)-aryl- (Ci-C7)-alcanoyle.
exemple parmi halogène, nitro, cyano, carboxy, (Ci-C6)-alkoxycarbonyle, mono-ou di- (Ci-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di- (C6-C12) -aryl- ou hétéro- (C6-CI2)-arylaminocabonyle, mono-ou di- (C6-CI2)-aryl-ou hétéro- (C6-CI2)-aryl- (ClC6)-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (CI-C6) -alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (CI-C6)-alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C6-CI2)-aryle, hétéro- (C6-CI2)-aryle, (C6-CI2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, hétéro- (C6-CI2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, (Ci-C7)-alcanoyle, cyclo- (C3-C-alcanoyle, (C6-Ci2)- aroyle, ou (C6-Ci2)-aryl- (Ci-C7)-alcanoyle.
Des composés plus préférés au sens de l'invention sont des composés de formule générale (IA), c'est-à-dire portant une structure cyclique à trois noyaux. Il s'agit, selon une première sous-famille préférée, de composés dans lesquels RI et R2 forment ensemble avec D un cycle de formule (IIa) à (IId) :
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dans lesquels : - D est choisi parmi CH, C, et N, - Z est choisi parmi CH=, CH2, 0, S, N= et NR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, - W représente CR4 ou NR4 ou N,
8 9 4 - R et R9, ou Rs et Rule cas échéant, et, RIO et Rll, ou RIO et R4 le cas échéant, forment ensemble une chaîne carbonée ayant de 2 à 5 atomes de carbone et éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi S, NR4,-N= et 0, NR4 étant tel que défini précédemment, lesdites chaînes comportant en outre éventuellement un ou
plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4, OR4, NR4R5, COR4, COOR4, OCOR4, CONR4R5, NR4COR5 et NR4COOR5, R4 et R5 étant tels que définis précédemment ; les lignes pointillées représentent la possibilité d'une double liaison.
Des variants plus particuliers sont ceux dans lesquels RI et R2 forment ensemble avec D un cycle carboné choisi parmi phénantrènyle (notamment 9-ou 10-phénantrènyle), anthracènyle (notamment 9-ou 10-anthracènyle), as-indacènyle (notamment 4-ou 5-asindacènyle), s-indacènyle (notamment 4-ou 8-s-indacènyle) et fluorènyle (notamment 9-fluorènyle).
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D'autres variants plus particuliers sont ceux dans lesquels RI et R2 forment ensemble avec D un hétérocycle choisi parmi dihydro-furanyle, pyranyle, 2H-pyrrolyle, pyrrolyle, dihydro-imidazolyle, pyrazolyle, dihydro-isothiazolyle, dihydro-isoxazolyle, pyridinyle et dihydro-pyrazinyle.
Des variants encore plus particuliers sont ceux dans lesquels RI et R2 forment ensemble avec D un hétérocycle choisi parmi (IIe) à (IIi)
dans lesquels : - D est choisi parmi N et CR4, - Z est choisi parmi 0, S, NR4 et CR4R5, R4 et R5 étant tels que définis à la revendication 1, et
12 14 15 -'2, Rl3, R' et R, identiques ou différents, représentent un groupe choisi parmi 4 4 4 un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R, OR, NR''R, COR,
dans lesquels : - D est choisi parmi N et CR4, - Z est choisi parmi 0, S, NR4 et CR4R5, R4 et R5 étant tels que définis à la revendication 1, et
12 14 15 -'2, Rl3, R' et R, identiques ou différents, représentent un groupe choisi parmi 4 4 4 un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R, OR, NR''R, COR,
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COUR', COR4, CoNR4R5, NR4COR5 et NR4COOR5, R4 et R5 étant tels que définis à la revendication 1.
Des familles particulièrement préférées de composés de formule (IA) telle que définie ci-dessus sont celles dans lesquelles : - D est un groupe CR4, de préférence CH, et/ou - A est un atome d'oxygène, et/ou - n est un entier compris entre 0 et 8 inclus, de préférence entre 0 et 5 inclus, encore plus préférentiellement entre 1 et 5 inclus, et/ou - X est un groupe CR4, de préférence CH, et/ou - Y est un atome d'azote, et/ou - R3 une chaîne alkyle ou hétéroalkyle comportant un groupement ester, ether ou thioether.
D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule générale (IB) telle que définie ci-dessus. De préférence, dans la formule (IB), au moins l'un des groupes RI et R2 est différent de hydrogène.
Une famille préférée de composés de formule générale (IB) est celle dans laquelle RI et R2 sont des groupes aromatiques.
Une autre famille préférée de composés de formule générale (IB) est celle dans laquelle R3 une chaîne alkyle ou hétéroalkyle comportant un groupement ester, ether ou thioether.
Une autre famille préférée de composés de formule générale (IB) est celle dans laquelle les deux groupements RI et Rz sont reliés entre eux par une chaîne saturée ou insaturée comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, dans les composés de formule générale (IB) n est avantageusement un nombre entier compris entre 0 et 5 inclus, plus préférentiellement entre 1 et 5 inclus.
Une variante préférée de l'invention est représentée par des composés de formule générale (ils)
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dans laquelle : - et Ar2 sont des groupes aromatiques ou hétéroaromatiques - n est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus, de préférence entre 0 et 5 inclus, plus préférentiellement entre 1 et 5 inclus ; et - m est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus, de préférence entre 0 et 5 inclus, plus préférentiellement entre 1 et 5 inclus.
En outre, dans un mode particulier de mise en oeuvre, les deux groupements Ar'et Ar2 sont reliés entre eux par une chaîne saturée ou insaturée comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
Comme indiqué ci-avant, les composés peuvent être sous forme de sels, acide ou basique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Il peut s'agir en particulier de sel choisi parmi les chlorhydrate, oxalate, tartrate et fumarate. Les oxalates sont particulièrement préférés.
Des exemples spécifiques de composés selon l'invention sont notamment : - (Oxalate de) 4- (4'4'-dichlorodiphénylméthyloxy)-1-(éthylbutanoato)- pipéridine ; - (Oxalate de) 4- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxy)-l- (4-hydroxybutyl)- pipéridine ;
- (Oxalate de) 4 (2-indolo) éthyl-l-pipéridylacétoacétate ; - (Oxalate de) 4 (2-indolo) éthyl-l-pipéridyléthylbutanoate ; - (Oxalate de) 4-dibenzocycloheptyloxyethyl-éthylacetato-pipéridine.
- (Oxalate de) 4 (2-indolo) éthyl-l-pipéridylacétoacétate ; - (Oxalate de) 4 (2-indolo) éthyl-l-pipéridyléthylbutanoate ; - (Oxalate de) 4-dibenzocycloheptyloxyethyl-éthylacetato-pipéridine.
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Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1 à 8 et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués.
Les composés selon l'invention possèdent avantageusement la capacité de lier le site moduline de récepteurs sérotonergiques, en particulier du récepteur 5-HT1B. Il peut s'agir d'agonistes ou d'antagonistes. Dans un mode particulier, il s'agit de ligands sélectifs du site moduline, c'est-à-dire de composés essentiellement incapables de lier le récepteur au niveau du site de la sérotonine (e. g., incapables de déplacer la sérotonine de ses propres sites par un mécanisme de type compétitif). Par ailleurs, les composés préférés selon l'invention possèdent généralement une affinité plus élevée pour le site moduline du récepteur 5-HTIB que pour les récepteurs d'autres neurotransmetteurs. Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être déterminées selon différents tests de liaison ou de compétition, tels que décrits notamment dans la demande n W095/09868.
Les ligands ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, intracérébrale, etc., les voies orale, intraveineuse, intra-musculaire et sous-cutanée étant préférées, tout particulièrement la voie orale. Pour les administrations, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être administrées au moyen de seringues, ampoules, cuillère ou de perfusions, par exemple.
A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose,
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l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée.
Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 ug et 10 mg ug/kg de poids corporel, plus généralement de 1 à 1000 g/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant.
Les composés ou compositions selon la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement de différentes pathologies, notamment de troubles du système nerveux, en particulier central, et, plus généralement, de toute pathologie associée à une dérégulation de la libération de sérotonine. Ainsi, ils peuvent être utilisés pour le traitement de désordres, affections ou pathologies tels que dépressions, boulimie/anorexie, anxiété, phobies, troubles obsessionnels compulsifs, agressivité/violence, troubles du sommeil, migraine, dépendance à l'alcool ou aux drogues (cocaïne, morphine, LSD, etc. ), etc. Le terme traitement désigne aussi bien le traitement préventif que curatif. En outre, les composés de l'invention peuvent être utilisés en association (s) ou en combinaison (s) avec d'autres agents actifs sur le plan thérapeutique.
Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition destinée à moduler l'activité de la sérotonine.
L'invention réside également dans l'utilisation d'un composé tel que défini ciavant à titre de médicament, notamment pour le traitement de pathologies nerveuses, de préférence comme agent anxiolytique et/ou antidépresseur.
L'invention concerne aussi toute composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement de compositions pharmaceutiques pour le traitement de pathologies
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nerveuses, notamment de l'anxiété et/ou de la dépression chez les mammifères, notamment l'être humain.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Légende des Figures
Figure 1 : Schéma de synthèse (1) des ligands synthétiques de l'invention. Les éthers halogénés sont obtenus par réaction de diarylcarbinols avec les alcools halogénés en présence d'acide paratoluènesulfonique. L'éther halogéné est ensuite opposé au 4 (pipéridyl) acetate d'éthyle.
Figure 1 : Schéma de synthèse (1) des ligands synthétiques de l'invention. Les éthers halogénés sont obtenus par réaction de diarylcarbinols avec les alcools halogénés en présence d'acide paratoluènesulfonique. L'éther halogéné est ensuite opposé au 4 (pipéridyl) acetate d'éthyle.
Figure 2 : Schéma de synthèse (2) des ligands synthétiques de l'invention. La réduction de la 1-benzyl-4-éthylacétato-pipéridine par l'hydrure d'aluminiumlithium livre le l-benzyl-4 (2-hydroxyethyl) pipéridine. La condensation de diarylcarbinol avec le l-benzyl-4 (2-hydroxyethyl) pipéridine en présence d'acide paratoluènesulfonique conduit à un éther qui est débenzylé par action du chloroformiate de trichloréthyle.
Dans une dernière étape, le dérivé substitué en 4 de la pipéridine est condensé avec des esters halogénés.
Figure 3 : Schéma de synthèse (3) des ligands synthétiques de l'invention. NAlkylation du (4-pipéridyl) acétate d'éthyle suivie de la formation de l'oxalate.
Figure 4 : Schéma de synthèse (4) des ligands synthétiques de l'invention.
Condensation du 4,4'-dichlorobenzhydrol avec le chloroéthanol en présence d'acide paratoluène sulfonique. Le 1- (4, 4-dichlorobenzhydryl) 2-chloroéthane obtenu est ensuite condensé avec le (4-pipéridyl) acétate d'éthyle.
Figure 5 : Schéma de synthèse (5) des ligands synthétiques de l'invention. Le produit de condensation du 4- (4, 4'-dichlorobenzhydryloxy)-pipéridine avec le 4bromobutyrate d'éthyle est réduit par l'hydrure d'aluminiumlithium. L'alcool obtenu est transformé en oxalate par action d'acide oxalique.
Figure 6 : Schéma de synthèse (6) des ligands synthétiques de l'invention.
L'alcool résultant de la réduction de la fonction ester de 4 [-1- (diarylmethyloxyalkyl) pipéridyl] acétate d'éthyle par l'hydrure d'aluminiumlithium réagit avec le diazoacétate d'éthyle en présence de complexe de rhodium pour former le dérivé comportant un groupement oxyacétate d'éthyle.
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Figure 7 : Schéma de synthèse (7) des ligands synthétiques de l'invention. Le 4-[2- (3-indolyl) ethyl] pipéridine (indalpine) est alkylé par des ester halogénés : 1bromoacétate d'éthyle et 4-bromobutyrate d'éthyle.
Figure 8 : Schéma de synthèse (8) des ligands synthétiques de l'invention. Le carbinol contenant le thiophéne est condensé avec le bromacétate de tert-butyle. L'ether formé est réduit par l'hydrure d'aluminiumlithium. L'alcool formé est transformé en méthanesulfonate. Le méthane sulfonate est condensé avec le (4-pipéridyl) acétate d'éthyle.
Figure 9 : Structure des composés (1) à (5)
Figure 10 : Structure des composés (6) à (9)
Figure 11 : Structure des composés (10) à (12)
Figure 12 : Structure des composés (13) à (14)
Figure 13 : Structure des composés (15) à (17) EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse de l'oxalate de 1- (méthylphenylphenylmethoxy-1-propyl)- 4- (éthylacétato) pipéridine (1).
Figure 10 : Structure des composés (6) à (9)
Figure 11 : Structure des composés (10) à (12)
Figure 12 : Structure des composés (13) à (14)
Figure 13 : Structure des composés (15) à (17) EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse de l'oxalate de 1- (méthylphenylphenylmethoxy-1-propyl)- 4- (éthylacétato) pipéridine (1).
Le produit (1) de formule brute C28H3707N est préparé dans le schéma général figure 1. La formule du composé (1) est présentée dans la figure 9.
Le 4-methylphenylphenylcarbinol est condensé avec le 3-chloropropan-1-ol en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique dans un appareil de Dean Stark. L'éther halogéné réagit, en solution dans le DMF et en présence de carbonate de potassium avec la 4-pipéridineacétate d'éthyle. L'amine tertiaire formée est transformée en oxalate par action de l'acide oxalique.
RMN : base : (CDC13, TMS) : 1.20 (t, 3H) ; 1.5-2. 1 (m, 9H) ; 1.70 (qi, 2H) ; 2.20 (d, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.55 (t, 2H) ; 3.05 (t, 2H) ; 4.05 (q, 2H) ; 5.25 (s, IH) ; 7. 10 (m, 4H) ; 7.25 (m, 5H) oxalate : (CDC13, TMS) : 1.15 (t, 3H) ; 1.55-2. 1 (m, 9H) ; 1, 75 (qi, 2H) ; 2.2 (d, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.55 (t, 2H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.65 (s, lH) ; 4.05 (q, 2H) ; 5.25 (s, lH) ; 7.10 (m, 4H) ; 7.30 (m, 5H) ; 12 (s, lH).
Point de fusion : 138-140 C.
CCM : Rf (acétate d'éthyle) = 0.2
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Exemple 2 : Oxalate de 1- ( (1, 4-benzodioxanyl) -2-méthyl) -4- (éthylacétato) pipéridine.
Le produit (2) de formule brute, C2oH2sNO8 est obtenu par condensation du 2bromométhyl-l, 4-benzodioxane avec la 4-éthylacetatopipéridine suivie de la formation de l'oxalate selon le schéma figure 3.
La formule du composé (2) est présentée dans la figure 9.
Spectre de R. M. N. Oxalate (CDC13) : 1, 2 (t, 3H) -1, 9-2,05 (m, 9H)-2,55(sept, lH)-3, 5 (d, 2H)-3, 9 (t, 2H)-4, 05 (s, 2H)-4, 15 (q, 2H)- 4,25 (qi, lH) -6, 7 (m, 4H)-11, 7 (s large, lH) Point de fusion : 137 - 142 oC CCM : Rf (silice, acétate d'éthyle) = 0,5.
Exemple 3 : Oxalate de l- (4-benzyloxybutyl)-4- (éthylacétato)-pipéridine.
Le produit (3) est de formule brute C22H33NO7. Le 4-benzyloxy-1-bromobutane est condensé avec la 4-éthylacétatopipéridine suivi de la formation de l'oxalate selon le schéma général figure 1.
La formule du composé (3) est présentée dans la figure 9.
RMN (oxalate CDC13) : 1, 15 (t, 3H)-1, 2 (qi, 2H)-1, 6 (qi, 2H)-1, 9 à 2, 05 (m, 9H), 2, 2 (s, 2H)-2, 4 (t, 2H)- 3, 1 (t, 2H)-3, 45 (t, 2H)-4, 1 (q, 2H)- 4, 4 (s, 2H)- 7, 3 (m, 5H)- 9, 6 (s large, lH) Pt de fusion : 87-89 oC CCM Rf (silice acétate d'éthyle) = 0, 44 Exemple 4. Oxalate de 4- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxy)-1- (éthylbutanoato)pipéridine.
Le produit (4) de formule brute : C24H3lCl2NO7, est obtenu par condensation du 1- benzyl-4-pipéridinol avec le 4,4'dichlorobenzhydrol en présence d'acide paratoluènesulfonique. L'élimination du groupement benzyle est réalisée par action du chloroformiate de trichloroéthyle. La 4 (4,4'-dichlorodiphénylmethyloxy) pipéridine est alkylée par le 4-bromobutanoate d'éthyle. La formule du composé (4) est présentée
dans la figure 9.
dans la figure 9.
RMN H CDC13. 8ppm : Oxalate : 1, 2 (t, 3H) ; 1, 9 (m, 4H) ; 2, 40 (t, 2H) ; 3, 0 (m, 4H) ; 3, 4 (d, 2H), 3, 6 (m, 1H) ; 3, 7 (s, 1H), 4, 10 (q, 2H) ; 5, 35 (s, 1H) ; 7, 20 (2d, 8H) ; 11 (1H, s large). pt de fusion : 189-193 CCM : Silice, AcOEt 100% = 0,27.
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Exemple 5 : oxalate de 4- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxy)-1- (4-hydroxybutyl)pipéridine.
Le produit (5) de formule brute C24H29C12N06, est obtenu par réduction du produit (4) par l'hydrure d'aluminium lithium suivie de la formation de l'oxalate par action de l'acide oxalique (schéma figure5). La formule du composé (5) est présentée dans la figure 9.
RMN'H CDC13. ëppm : Oxalate : 1, 4 (q, 2H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) 2,60 (m, 4H) ; 3,40 (t, 2H) ; 3,55 (m, 1H) ; 5,25 (s, 1H) ; 7,20 (2d, 8H) ; 11 (1 H, s large).
Pt de fusion : 170-174 oC
CCM : silice, 95. CH3COOE1-5 EtOH, Rf = 0, 44.
CCM : silice, 95. CH3COOE1-5 EtOH, Rf = 0, 44.
Exemple 6 : oxalate de 1- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxyethyl)-4-éthylacétato- pipéridine.
Le produit (6) est obtenu selon le schéma général figure 1 et le schéma particulier figure 3.
La formule du composé (6) est présentée dans la figure 10.
RMN H CDC13. Sppm : Oxalate : l, 4 (t, 3H) ; 1, 6 (q, 2H) ; 1, 8 (d, 2H) ; 2, 28 (d, 2H) 2, 70 (t, 2H) ; 3, 22 (t, 2H) ; 3, 68 (m, 4H) ; 4, 05 (q, 2H) ; 5, 25 (s, IH) ; 7, 12 et 7, 22 (2d, 8H).
Pt de fusion : 165-167OC CCM : Solvants : acetate d'éthyle 100 %) Rf : 0,39 Exemple 7 : oxalate de l-(4,4'-dichlorodiphénylméthyloxypropyl)-4-éthylacétato)pipéridine.
Le produit (7) de formule brute C27H33C12N07 est obtenu par le schéma général figure 1 et celui figure 4. La formule du composé (7) est présentée dans la figure 10.
RMN H CDCl3. #ppm: : Oxalate : 1, 2 (t, 3H) ; 1,6 (p, 2H) ; 1, 8 (d, 2H) ; 1, 90 (m, 2H) ; 2,28 (d, 2H) 2,55 (t, 2H) ; 3,08 (t, 2H) ; 3,40 (t, 2H) ; 3,60 (m, 2H) ; 4,05 (q, 2H) 5,20 (s, IH) ; 7, 12 et 7, 22 (2d, 8H).
Pt de fusion : 170-172 oc.
CCM (silice) acétate d'éthyle 100 %) : 0,37.
Exemple 8 : oxalate de 1- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxyéthyl)-4- méthyoxyacétato)-pipéridine.
La formule du composé (8) est présentée dans la figure 10.
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La 4-pyridilméthanol est traitée par le bromacétate d'éthyle en milieu alcalin pour former le pyridylmethyloxyacétate d'éthyle qui est traité par l'acide chlorhydrique et hydrogéné sous pression. Après alcalinisation le pipéridylacétate d'éthyle est condensé avec le 1- (4, 4'-dichlorobenzhydriloxy) -2-chloroéthane. La formule brute de l'oxalate est C27H33Cl2NO8.
Spectre de R. M. N CDC13 Oxalate : 1, 2 (t, 3H) ; 1, 6-1, 8 (m, 4H) ; 1, 90 (m, 2H) ; 2,55 (t, 2H) ; 3,25 (m, 2H) ; 3,35 (d, 2H) ; 3,70 (m, 4H) ; 3,90 (s, 2H) 4,20 (q, 2H) 5,25 (s, IH) ; 7,12 et 7,22 (2d, 8H)..
Pt de fusion : 179-180 C
CCM : silice ; Solvants, acétate d'éthyle 100%) ; Rf : 0, 38.
CCM : silice ; Solvants, acétate d'éthyle 100%) ; Rf : 0, 38.
Exemple 9 : oxalate de 1- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxyéthyl)-4- éthyoxyacétato) pipéridine.
Le produit (6) est réduit par l'hydrure d'aluminium lithium en 1- (4, 4'- dichlorodiphénylméthyloxyéthyl)-4- (2-hydroxyethyl)-pipéridine qui est traité par le diazoacétate d'éthyle en présence d'acétate de rhodium. Le dérivé 9 est isolé sous forme de base par chromatographie puis transformé en oxalate par addition d'acide oxalique. Formule Brute : C2sH35Cl2NO8. La formule du composé (9) est présentée dans la figure 10.
Spectre de R. M. N.
CDC13 Oxalate : 1, 20 (t, 3H) ; 1, 40-1, 80 (3m, 3x2H) ; 2, 80 (m, 4H) ; 3, 25 (t, 2H) ; 3, 40 (t, 2H) ; 3, 75 (m, 4H) ; 3, 95 (s, 2H) ; 4, 15 (q, 4H) ; 5, 25 (s, IH) ; 7, 05 (d, 4H) ; 7, 20 (d, 4H) ; Il, 2 (s, lH).
CCM silice Rf (acétate d'éthyle 100%) = 0. 46 Exemple 10 : oxalate de 1- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxyéthyl) -4- éthyoxyethanolo)-pipéridine.
Le produit (10) résulte de la réduction de (9) par l'hydrure d'aluminium lithium suivie de la formation de l'oxalate selon le schéma figure 5. Le produit (10) est de formule brute C28H33ClNO7.
La formule du composé (10) est présentée dans la figure 11.
Spectre de R.M.N. :
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CDC Oxalate : 1, 40-1, 80 (3m, 3x2H) ; 2, 60 (m, 2H) ; 3, 25 (t, 2H) ; 3, 50 (m, 4H) ; 3, 75 (m, 8H) ; 3, 95 (s, 2H) ; 4, 15 (q, 4H) ; 5, 28 (s, IH) ; 7, 15 (d, 4H) ; 7, 25 (d, 4H) Pt de fusion : 92-96 OC.
CCM : (silice acétate d'éthyle 100 %) Rf : 0, 1 Exemple 11 : Oxalate de 4 (2-indolo) éthyl-1-pipéridylacétoacétate Le produit (11), représenté dans la figure 11, de formule brute C21H2806N2, résulte de la condensation de l'indalpine avec le bromacétate d'éthyle (schéma figure 7).
L'oxalate est obtenu par action de l'acide oxalique.
RMN : base : (CDC13, TMS) : 1.20 (t, 3H) ; 1.25 (qa, 2H) : 1.3 (hept, lH) ; 1.65-
1.85 (m, 4H) ; 2.1 (t, 2H) ; 2.65 (t, 2H) ; 3.15 (s, 2H) ; 4.05 (qa, 2H) ; 6.9-
7.55 (m, 5H) ; 7.9 (s, lH) oxalate : (CDC13, TMS) : 1.15 (t, 3H) ; 1.55-2. 1 (m, 9H) ; 1, 75 (qi, 2H) ;
2.2 (d, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.55 (t, 2H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.65 (s, lH) ; 4.05 (q, 2H) ;
5.25 (s, lH) ; 7. 10 (m, 4H) ; 7.30 (m, 5H) ; 12 (s, lH) Point de fusion : 180-182 oC
CCM (base) : Rf (acétate 100%) : 0, 2 Exemple 12 : Oxalate de 4 (2-indolo) éthyl-1-pipéridyléthylbutanoate Le produit (12), représenté figure 11, de formule brute C23H3206N2, résulte dans une première étape de la condensation de l'indalpine avec le bromobutyrate d'éthyle. L'oxalate est formé dans une seconde étape. Le schéma de synthèse est détaillé figure 7.
1.85 (m, 4H) ; 2.1 (t, 2H) ; 2.65 (t, 2H) ; 3.15 (s, 2H) ; 4.05 (qa, 2H) ; 6.9-
7.55 (m, 5H) ; 7.9 (s, lH) oxalate : (CDC13, TMS) : 1.15 (t, 3H) ; 1.55-2. 1 (m, 9H) ; 1, 75 (qi, 2H) ;
2.2 (d, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.55 (t, 2H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.65 (s, lH) ; 4.05 (q, 2H) ;
5.25 (s, lH) ; 7. 10 (m, 4H) ; 7.30 (m, 5H) ; 12 (s, lH) Point de fusion : 180-182 oC
CCM (base) : Rf (acétate 100%) : 0, 2 Exemple 12 : Oxalate de 4 (2-indolo) éthyl-1-pipéridyléthylbutanoate Le produit (12), représenté figure 11, de formule brute C23H3206N2, résulte dans une première étape de la condensation de l'indalpine avec le bromobutyrate d'éthyle. L'oxalate est formé dans une seconde étape. Le schéma de synthèse est détaillé figure 7.
RMN : (CDC13, TMS) base : 1.20 (t, 3H) ; 1.3 (qa, 2H) ; 1.65-1. 8 (m, 4H) ; 2.20 (t, 2H) ;
2.25 (t, 2H) ; 2.65 (t, 2H) ; 2.85 (t, 2H) ; 4.05 (qa, 2H) ; 6.9-7. 5 (m, 4H) ; 7.85 (s, lH) oxalate : (CDC13, TMS) : 1.15 (t, 3H) ; 1.55-2. 1 (m, 9H) ; 1, 75 (qi, 2H) ; 2.2 (d, 2H) ;
2.25 (s, 3H) ; 2.55 (t, 2H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.65 (s, lH) ; 4.05 (q, 2H) ; 5.25 (s, lH) ; 7.10 (m, 4H) ; 7.30 (m, 5H) ; 12 (s, lH) Point de fusion : 118-120 oC.
2.25 (t, 2H) ; 2.65 (t, 2H) ; 2.85 (t, 2H) ; 4.05 (qa, 2H) ; 6.9-7. 5 (m, 4H) ; 7.85 (s, lH) oxalate : (CDC13, TMS) : 1.15 (t, 3H) ; 1.55-2. 1 (m, 9H) ; 1, 75 (qi, 2H) ; 2.2 (d, 2H) ;
2.25 (s, 3H) ; 2.55 (t, 2H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.65 (s, lH) ; 4.05 (q, 2H) ; 5.25 (s, lH) ; 7.10 (m, 4H) ; 7.30 (m, 5H) ; 12 (s, lH) Point de fusion : 118-120 oC.
CCM (base) : Rf (acétate d'éthyle) : 0.02 Exemple 13 : Oxalate de 1 [3- (4-fluorophénylphénylmethyloxy) propyl]-4-
éthylacétato-pipéridine Le produit (13) est obtenu selon le schéma général figure 1. La formule du composé (13) est présentée dans la figure 12.
éthylacétato-pipéridine Le produit (13) est obtenu selon le schéma général figure 1. La formule du composé (13) est présentée dans la figure 12.
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Le produit (13) est de formule brute C27H3406NF.
RMN : (CDC13, TMS) : oxalate : 1. 18 (t, 3H, CH2CH3) ; 1.70 (p, 2H, CH2CH2CH2) ; 1, 85 (d, 4H, 2 CH2 pipé) ; 1.95 (m, IH CH-CH2CO) ; 2.22 (d, 2H, CH2CO) ; 2.50 (2H, 2 CH ipé) ; 3.05 (t, 3H, CH2-N) ; 3.42 (t, 3H, CH2) ; 3.55 (d, 2H, CH pipé) ; 4.05 (q, 2H, CH2-CH3) ; 5.20 (s, IH, diarylCHO) ; 6.90 (t, 2H ortho du F) ; 7.35 (m, 7H, aro).
Point de fusion : 148-150 oC CCM (Acétate d'éthyle 100 %) = 0.34 Exemple 14 : Oxalate de 1 [3- (4-fluorophénylphénylmethyloxy) ethyll-4- éthylacétato-pipéridine.
La formule du composé (14) de formule brute : C26H3206NF est présentée dans la figure 12. Le produit (14) est préparé selon le schéma figure 1.
Spectre de RMN (CDC13, TMS) : oxalate : 1.18 (t, 3H, CH2CH3) ; 1 ; 70 (p, 2H, CH2CH2) ; 1, 85 (d, 4H, 2 CH2 pipé) ; 1.95 (m, IH CH-CH2CO) ; 2.22 (d, 2H, CH2CO) ; 2.50 (2H, 2 CH pipé) ; 3.05 (t, 3H, CH2-N) ; 3.42 (t, 3H, CH2) ; 3.55 (d, 2H, CH pipé) ; 4.05 (q, 2H, CH2-CH3) ; 5.20 (s, IH, diarylCHO) ; 6.90 (t, 2H ortho du F) ; 7.35 (m, 7H, aro).
Point de fusion = 129-131 oC CCM : Rf (acétate d'éthyle) : 0.34 Exemple 15 : Oxalate de 1 (2 (4-fluorophényl-phénylméthoxyl)-éthyl)- 4 (méthoxy-oxyéthylacéto-pipéridine Le produit (15) est préparé par condensation du 4-pipéridylmethyloxyacetate d'éthyle
avec le 2-chloro-l- (4-fluorophénylphénylmethoxy) éthane (schéma figure 6).
avec le 2-chloro-l- (4-fluorophénylphénylmethoxy) éthane (schéma figure 6).
La formule du composé (15) de formule brute : C27H3408NF est représentée dans la figure 13.
RMN : (CDC13, TMS) : oxalate : 1. 18 (t, 3H, CH2CH3) ; 1. 70-1. 90 (m, 5H, CH2 de pipé) ; 2.65 (t, 2H, CH2CH2-N) ; 3.22 (t, 2H, CH2CH20) ; 3.35 (d, 2H, OCH2) ; 3.65 (t, 4H, CH2pipé) ; 3.95 (s, 2H, OCH2) ; 4.1 (q, 2H, OCH2-CH3) ; 5.3 (s, IH, aroCHO) ; 7.15 (m, 9H, CHaro) Point de fusion : 129-131 oC CCM : Rf (acétate d'éthyle) : 0,2
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Exemple 16 : Oxalate de 4-dibenzocycloheptyloxyethyl-éthylacetato-pipéridine Le produit (16) est préparé selon le schéma figure 2.
La formule du composé (16) est représentée dans la figure 13. La condensation du dibenzocycloheptanol (dibenzosubérol) avec le 2 (4-benzylpipéridinyl) ethanol est réalisée en présence d'acide paratoluènesulfonique. Le produit obtenu est debenzylé par action du chloroformiate de trichloroéthyle puis du zinc. On forme ainsi la (4dibenzocycloheptyloxyethyl)-pipéridine qui est finalement alkylée par le bromacétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium.
Formule brute : C30H35O7N RMN : (CDC13, TMS) : oxalate : 1. 2 (t, 3H, CH2CH3) ; 1.70-1. 90 (m, 5H) 3.2- 3.40 (m, 4H) ; 3.50-3. 70 (m, 4H) ; 3.95 (s, 2H, CH2) ; 4.1 (q, 2H, OCH2-CH3) ; 5.3 (s, 1H), 7. 1-7. 3 (m, 8H, aro) Point de fusion= 115-120 oC CCM Rf (acétate d'éthyle) : 0.27 Exemple 17 : 1 [ (4-fluorophenyl), (2-thiophényl)-méthyloxyethyl]-4-ethylacétato- pipéridine.
Le produit (17) est préparé par réaction du méthane sulfonate avec le 4-pipéridylacétate d'éthyle schéma figure 8.
La formule du composé (17) est représentée dans la figure 13.
Le méthane sulfonate a été décrit par Pavia, MR ; Lobbestael, SJ ; Nugiel, D ; Mayhugh, DR ; Gregor, VD ; Taylor, CP ; Schwarz, RD ; Brahce, L ; Vartanian, MG, J.
Med. Chem., 1992, 35, 4238-4248.
RMN (CDC13, TMS) Oxalate : 1.13 (t, 3H, CH3) ; 1.5-2. 0 (m, 3H) ; 2.12 (d, 2H, CH2-CO) ; 2.5-3. 5 (m, 8H) ; 3.95 (q, 2H, CH2-CH3) ; 5.44 (s, IH, CH-0) ; 6.53 (d, IH) ; 6.76 (dd, IH) ; 6.87 (t, 2H) ; 7.10 (d, IH) ; 7.15 (m, 2H).
Point de fusion : 80-82 oC.
CCM : Rf (acétate d'éthyle) : 0.27 Exemple 18 : Liaison au site moduline du récepteur 5-HT1B Les composés décrits dans les exemples précédents sont testés pour leur capacité à lier le site moduline du récepteur 5-HT1B dans les conditions suivantes.
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Test de liaison/déplacement.
Matériel. Préparation de membranes synaptosomales de cerveau de rat. Des cortex de rat (Wistar) ont été disséqués et homogénéisés à l'aide d'un appareil Ultraturrax.
L'homogénat obtenu a été incubé à 37 C pour éliminer les ligands endogènes ; puis dilué et centrifugé (17500 g à 4 C pendant 5 min.). Le culot résultant est dilué de façon à obtenir une concentration finale de 0. 5 mg de protéine par ml de milieu.
Les tests peuvent également être réalisés sur des préparations membranaires de cellules cultivées transfectées par le gène exprimant le récepteur 5-HTIB. Les cellules sont diluées dans 4 à 8 ml du milieu de préparation et homogénéisées pour 30 secondes à l'aide d'un appareil Ultraturrax. La préparation correspondante est incubée à 37 C pendant 10 min. pour éliminer les ligands endogènes puis centrifugée à 12500 g pendant
15 min. à 4 C. Les culots correspondants sont à nouveau lavés puis resuspendus dans le milieu d'incubation.
15 min. à 4 C. Les culots correspondants sont à nouveau lavés puis resuspendus dans le milieu d'incubation.
Mesure de l'interaction de liaison.
Les préparations membranaires de cerveau (0.5 mg/ml) ou de cultures cellulaires (0.1 mg/ml) contenant les récepteurs 5-HTIB sont incubées à 37 C en présence de 2 ou 3 nM de [3H] 5-HT-moduline. La liaison non-spécifique du radioligand est déterminée en présence d'une concentration élevée du même ligand non radioactif. Les composés à tester sont ensuite ajoutés pour une durée de 30 min. sous un volume de 0.1 ml à des concentrations variables. Le ligand lié est séparé du ligand libre par centrifugation, le surnageant obtenu contenant le ligand libre est éliminé par aspiration et la radioactivité contenue dans le culot correspondant est mesurée par scintillation liquide (4.5 ml de liquide de scintillation).
Analyse des résultats.
Les courbes de compétition sont soumises aux équations décrivant des compétions à un site ou à deux sites. Les analyses et calculs de régression non-linéaire sont réalisés en utilisant le logiciel Prism 2.0 (Graphpad Software San Diego USA).
Les composés testés montrent la capacité de lier le récepteur.
Claims (21)
1. Composés de formule générale (I) :
dans laquelle : . soit (IA) - RI et Rz forment ensemble avec D un cycle saturé ou insaturé, éventuellement aromatique, ayant de 5 à 7 chaînons choisis parmi les atomes de carbone, N, 0 et S, et comportant au moins quatre substituants formant deux à deux des chaînes carbonées en C2-C5 saturées ou insaturées, éventuellement interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, lesdites chaînes ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène un groupe CF3, CN, NOz, R4, OR4, NR4Rs,
4 4 4 COR COOL, OCOR CONRR, NRCOR et NRCOOR, R et Rs identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, un groupe cycloalkyle en C3-C6, aryle en C5-C10, aryl (en C5-
C10) alkyle (en CI-C6), alkyle (en CI-C6) aryle (en C5-C10) ou un hétérocycle saturé ou insaturé, éventuellement aromatique, comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et 0 ; - D représente un atome de carbone, le groupe CR ou un atome d'azote ;
4 5 A est absent ou représente un groupe CR4Rs, un hétéroatome choisi parmi S ou
0 ou un groupe NR4 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus ; - X est un atome d'azote ou représente le groupe CR4 ;
Y est un atome d'azote ou représente le groupe CR ; la ligne pointillée représente la possibilité d'une double liaison lorsque D est un atome de carbone ; et
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différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4, OR4, NR4Rs, COR4, COOR4, OCOR4, CONR4Rs, NR4CORs et NR4COORs, R4 et Rs étant tels que définis précédemment ; ainsi que leurs sels et, le cas échéant, leurs énantiomères.
Y est un atome d'azote ; et - R3 est un groupe R6, OR ou NR6R7, R6 et R7 étant une groupe alkyle en CI-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N et comportant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou
A est un atome d'oxygène ; n est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus ; - X représente le groupe CR4 ;
4 différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, NOz, R4, OR4, NR4Rs, COR4, COOR4, OCOR4, CONR4Rs, NR4CORs, NR4COORs, R4 et 5 R identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, un groupe cycloalkyle en C3-C6, aryle en C5-C10, aryl (en C5-C10) alkyle (en CI-C6), alkyle (en CI-C6) aryle (en C5-C10) ou un hétérocyle saturé ou insaturé, éventuellement aromatique, comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S et 0 ; - D représente le groupe CR4 ;
différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4, OR4, NR4Rs, CoR4, COUR', oCoR4, CONR, NR4CORs, NR4COORs, R4 et Rs étant tels que définis précédemment ; . soit (IB) 2 R'et R, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C5- C12, aryl (en C5-C12) alkyle (en C1-C6) et un hétérocycle en C5-C12, aromatique ou non, comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes, identiques ou
3 6 6 6 6 - R est un groupe R6, OR6 ou NR6R7, R6 et R7 étant un groupe alkyle en CI-C6 éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N et comportant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou
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2. Composés de formule générale (IA) selon la revendication 1, dans laquelle RI et R2 forment ensemble avec D un cycle de formule (lia) à (IId) :
dans lesquels : - D est choisi parmi CH, C, et N, - Z est choisi parmi CH=, Chez, 0, S, N= et NR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, - W représente CR4 ou NR4 ou N, - R et R9, ou Rs et R4 le cas échéant, et, RIO et Rll, ou RIO et R4 le cas échéant, forment ensemble une chaîne carbonée ayant de 2 à 5 atomes de carbone et éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi S, NR4,-N= et 0, NR4 étant tel que défini précédemment, lesdites chaînes comportant en outre éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome 4 4 d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4, OR4, NR, COR4, COOR4, OCOR4, CONR, NR4CORs et NR4COORs, R4 et Rs étant tels que définis précédemment ; - les lignes pointillées représentent la possibilité d'une double liaison.
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3. Composés de formule générale (IA) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle RI et R2 forment ensemble avec D un cycle carboné choisi parmi phénantrènyle (notamment 9-ou 10-phénantrènyle), anthracènyle (notamment 9-ou 10-anthracènyle), asindacènyle (notamment 4-ou 5-as-indacènyle), s-indacènyle (notamment 4-ou 8-sindacènyle) et fluorènyle (notamment 9-fluorènyle).
4. Composés de formule générale (IA) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle RI et R2 forment ensemble avec D un hétérocycle choisi parmi dihydro-furanyle, pyranyle, 2H-pyrrolyle, pyrrolyle, dihydro-imidazolyle, pyrazolyle, dihydro-isothiazolyle, dihydro-isoxazolyle, pyridinyle et dihydro-pyrazinyle.
5. Composés de formule générale (IA) selon la revendication 4, dans laquelle RI et R2 forment ensemble avec D un hétérocycle choisi parmi (iule) à (IIi)
dans lesquels :
4 D est choisi parmi N et Cl 4,
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- Z est choisi parmi 0, S, NR4 et CR, R4 et R5 étant tels que définis à la revendication 1, et RIZ RI3 RI4 RIS'd'd'f : t :'. " h...
- R', R', R et R', identiques ou différents, représentent un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe CF3, CN, N02, R4, OR\ NR4R5, COR4, COUR', COR4, CONR, NR4COR et NR4COOR5, R4 et R étant tels que définis à la revendication 1.
6. Composés de formule générale (IA) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle D est un groupe CR4, de préférence CH.
7. Composés de formule générale (IA) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle A est un atome d'oxygène.
8. Composés de formule générale (IA) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X est un groupe CR4, de préférence CH.
9. Composés de formule générale (IA) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y est un atome d'azote.
10. Composés de formule générale (IA) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R3 représente une chaîne alkyle ou hétéroalkyle comportant un groupement ester, ether ou thioether.
11. Composés de formule générale (IB) selon la revendication 1, caractérisés en ce que
RI et R z sont des groupes aromatiques.
12. Composés selon la revendication 1, de formule générale (lis)
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dans laquelle : - ars et Ar2 sont des groupes aromatiques ou hétéroaromatiques - n est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus ; et - m est un nombre entier compris entre 0 et 8 inclus.
13. Composés selon la revendication 1 ou 11 caractérisés en ce que, dans la formule générale IB, les deux groupements RI et R z sont reliés entre eux par une chaîne saturée ou insaturée comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
14. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que les deux groupements Arl et Ar sont reliés entre eux par une chaîne saturée ou insaturée comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
15. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous forme de sel choisi parmi les chlorhydrate, oxalate, tartrate et fumarate.
16. Composés selon la revendication 1, choisis parmi : - (Oxalate de) 4- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxy)-l- (éthylbutanoato)- pipéridine ; - (oxalate de) 4- (4, 4'-dichlorodiphénylméthyloxy)-l- (4-hydroxybutyl)- pipéridine ; - (Oxalate de) 4 (2-indolo) éthyl-1-pipéridylacétoacétate ;
- (Oxalate de) 4 (2-indolo) éthyl-l-pipéridyléthylbutanoate ; - (Oxalate de) 4-dibenzocycloheptyloxyethyl-éthylacetato-pipéridine.
17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la préparation d'une composition destinée à moduler l'activité de la sérotonine.
18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 à titre de médicament, notamment pour le traitement de pathologies nerveuses, de préférence comme agent anxiolytique et/ou antidépresseur.
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19. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, pour le traitement de pathologies nerveuses, notamment de l'anxiété et/ou de la dépression
21. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 16, par réaction chimique selon l'une des figures 1 à 8.
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