FR2584408A1 - Derives diazinylpiperidiniques d'amines et d'imides cycliques a application psychogeriatrique - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UNE SERIE DE COMPOSES NOOTROPES DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE:X REPRESENTE UNE CHAINE ETHYLENIQUE OU UN CYCLE 1,2-BENZO;Y REPRESENTE UN RADICAL CARBONYLE OU UN METHYLENE;R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEURE; ETZ REPRESENTE UN CYCLE DE DIAZINYLE DISUBSTITUE EN R, R, CHOISI PARMI LES SYSTEMES CYCLIQUES DE LA PYRIDAZINE, DE LA PYRIMIDINE ET DE LA PYRAZINE. UN TEST PHARMACOLOGIQUE DEMONTRE QUE CETTE SERIE POSSEDE UNE APTITUDE A CORRIGER L'AMNESIE ECS INDUITE DANS UN TEST DE REPONSE PASSIVE A L'EVITEMENT DESCENDANT. CES RESULTATS DE TEST PHARMACOLOGIQUE INDIQUENT QUE LES COMPOSES DE FORMULE I PRESENTENT UNE ACTIVITE D'AMELIORATION DE LA COGNITION ET DE LA MEMOIRE.

Description

DERIVES DIAZINYLPIPERIDINIQUES D'AMINES ET D'IMIDES CYCLIQUES

A APPLICATION PSYCHOGERIATRIQUE

La présente invention a pour objet des composés hétérocycliques du carbone présentant des propriétés médicamenteuses et biologiques et elle concerne leur préparation et leur utilisation. En particulier, la présente invention concerne des dérivés disubstitués de la pipéridine dans lesquels l'un des substituants est un cycle amide ou imide cyclique lié par un radical méthylène de raccordement à l'une des positions du cycle de carbone du cycle de la pipéridine et l'autre substituant est un système cyclique de la diazinyle rattachée à l'atome d'azote de la pipéridine. Les composés selon la présente invention sont applicables au traitement de diverses

démences séniles qui affectent les personnes Agées.

Les aspects cliniques des diverses démences séniles aussi bien que les problèmes qu'elles occasionnent en gériatrie sont bien connus des spécialistes. On sait que divers traitements par médicaments de cette

maladie affectant les personnes agées sont actuellement en cours d'étude.

Parmi ces médicaments, on peut citer une classe de médicaments connue sous le nom d'agents nootropes ou plus communément, agents d'amélioration de la cognition; quelques uns de ceux-ci sont présentement sous évaluation clinique sur des patients chez lesquels on a diagnostiqué la maladie de Alzheimer, un désordre sérieux et assez répandu du système nerveux central des personnes agées. Chimiquement, ces médicaments en cours d'études cliniques, font partie d'une classe de dérivés de la 2- pyrrolidinone

substitues sur l'atome d'azote de structure 1.

x1 N-R x a) X = H; R = -CH2CONH2 (piracétam) b) X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracétam) c) X = H; R = -CH2CONHrCH2]2N[CH(CH3)2]2 (pramiracétam) d) X = H; R = -CO- - OCH3 (aniracétam). Comme référence représentative des essais et des propriétés d'un élément de cette série 1, on peut se reporter à Butler et coll., J. Med. Chem., 27, pages 684-691 (1984). Des résultats cliniques préliminaires obtenus avec cette classe d'agents, dont les exemples sont les structures la à ld, indiquent que ces médicaments peuvent conduire à certains effets bénéfiques

dans le traitement des démences séniles chez les personnes Agées.

On peut examiner un état de la technique proche à la lumière de la formule structurelle générale suivante 2: X A-w -B 2

Y,/ \J/

dans laquelle: X représente un radical alkylène en C2 à C4 ou un cycle 1, 2-benzo; Y représente un radical carbonyle ou un méthylène; A représente un radical de raccordement tel que par exemple un radical alkylPne, alkanoyle, alkylèneamidoalkylène, etc.; W représente un atome d'azote ou CH; et

B représente un système cyclique, arylique ou pyrimidlnylique.

L'art antérieur le plus proche est celui décrit et revendiqué dans la demande actuellement en cours de traitement U.S.S.N. 799 670, déposée le 11 novembre 1985. Le sujet de cette demande est une série de composés de

formule 2 dans lesquels W représente un atome d'azote. Les composés appa-

rentes les plus proches décrits dans cette demande peuvent se caractériser

par la formule structurelle 3.

o R2

3

H dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylène inférieur; et R2 peut également représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Comme on peut le voir, ces composés antérieurs se distinguent par leur structure chimique de la série de composés selon la présente invention car ces composés antérieures sont des dérivés du cycle de la pipérazine (W = N dans la formule 2), tandis que les composés selon la présente invention

sont des dérivés du cycle de la pipéridine (W = CH dans la formule 2).

D'autres informations relatives à des composés de formule 3 a décrit par Malawska et coll. dans "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-Pyrrolidinone Mannich Bases" dans le Polish Journal of Pharmacology,

1982, 34, 373-382. Ils décrivent une série de composés, dont une sous-

classe est représentee par la formule structurelle 4, dont on dit qu'elle présente des propriétés analgésiques aussi bien qu'une faible action antiinflammatoire, o X

2

formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore.

Un grand nombre de composés psychotropes présentant des structures

correspondant à la formule 2 dans laquelle Y représente un radical carbo-

nyle, W représente un atome d'azote et A représente un radical alkylene en C2 t C4 ont été décrits par Wu, Temple, New et leurs collaborateurs et d'autres. Ces composés sont constitués de cycles d'imide cyclique, par exemple succinimides, glutarimides, phtalimides, etc. Le raccordement groupe de plus court defini par A dans ces composés est l'éthylène car les composés, dans lesquels A représente un méthylene, sont trop instables, notamment en milieu acide pour convenir à une utilisation pratique. Pour

une description plus détaillée de ces composés, voir Wu et coll., brevet

des Etats-Unis d'Amérique 3 717 634 accordé le 20 fevrier 1973, Temple, brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 423 049 accordé le 27 décembre 1983; et New et Yevich, brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 524 206 accordé le

18 juin 1985.

On trouve une différence structurelle plus importante d'avec les composés selon la présente invention dans une autre référence citée dans la

demande de brevet indiquée ci-dessus. En résumé, les composés de diazinyl-

pipéridine selon la présente invention décrits ici sont des agents d'une nouvelle structure d'amélioration de la cognition et il n'y a pas dans l'état de la technique d'enseignement qui puisse rendre antérioriser ou rendre évidents les composés spécifiques selon la présente invention. L'invention concerne une série de composes de formule structurelle I:

-Z

dans laquelle: X représente soit une chaine éthylenique, soit un cycle 1, 2-benzo; Y représente un radical carbonyle ou méthylène; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Z représente un cycle diazinyl R2, R3-disubstitué, choisi parmi les systèmes cycliques de la pyridazine, de la pyrimidine et de la pyrazine. R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi: l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur,

cyano, trifluorométhyle et l'atome d'halogène.

Les composés de cette série peuvent s'incorporer dans les compositions pharmaceutiques que l'on entend utiliser chez des vieillards affliges de démence sénile. Un nombre représentatif de ces composés ont été testés et ils ont démontré qu'ils prévenaient l'amnésie induite par ECS chez les rats. Sous son aspect le plus large, la présente invention concerne des dérivés 1-(4-diazinyl)pipéridinyliques des N-méthylène amides et imides cycliques présentant des propriétés psychogériatriques et caractérisés par la formule structure I: o X N-CHq -z Dans la formule I, X représente une chaine alkylène en C2 (éthylene) ou un cycle 1,2-benzo reliant Y et le groupe carbonyle, ce qui donne, par exemple

lorsque Y représente également un radical carbonyle, un radical phtalimide.

Y représente un groupe carbonyle (mais seulement lorsque X représente un cycle 1,2-benzo) ou CH2. Dans la formule I, R1 peut représenter soit un

atome d'hydrogène, soit un radical alkyl inférieur en C1 à C4; et Z repré-

sente un cycle diazinyle R2, R3-disubstitué choisi parmi les systèmes de cycles du type de la pyridazine, de la pyrimidine et la pyrazine; R2 et R3 étant indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, perfluoroalkyle inférieur (tel que par exemple trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle), alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, cyano et l'atome d'halogène. Par radical alkyle inférieur, on entend les radicaux contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Un atome d'halogène signifie F, Cl, Br ou I. Pour les composés que l'on préfère, X représente l'éthylène, Y représente le méthylène, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical trifluorométhyle et l'atome d'halogène, l'halogène que l'on préfère tout particulièrement étant

le chlore.

Il est entendu que la présente invention est considérée comme compre-

nant les divers stéréo-isomères, par exemple les isomires optiques, y compris les énantiomères individuels, les mélanges d'enantiomères, les diastêréomères et les mélanges de diastérëomères qui peuvent apparaître en conséquence d'une asymétrie structurelle due à la présence d'un ou de deux atomes de carbone asymétriques qui pcuvent être présents dans certains des composés des séries selon la présente invention. La séparation des isommres individuels se fait par emploi de diverses méthodes bien connues des

spécialistes. Pour l'usage médical, les sels d'addition d'acides pharmaceu-

tiquement acceptables, soit les sels dans lesquels l'anion ne contribue pas de facon significative à la toxicité ou P l'activité pharmacologique du

cation organique peuvent être dans certains cas préférés. Les sels d'addi-

tion d'acides s'obtiennent par réaction d'une base organique de structure I avec un acide organique ou minéral, de préférence par contact en solution

ou par l'une quelconque des méthodes classiques decrites dans la littera-

ture et accessibles à tout spécialiste. Des acides organiques utilisables sont par exemple des acides carboxyliques tels que acide maléique, acide acétique, acide tartrique, acide propionique, acide fumarique, acide isetionique, acide succinique, acide pamoTque, acide cyclamique, acide pivalique, etc.; les acides minéraux utiles sont des acides hydrohalogénés tels que par exemple HCl, HBr, HI; les acides sulfuriques; les acides phosphoriques; etc. De plus, la présente invention englobe également n'importe quels composés de formule I existant sous forme solvatée, par

exemple sous forme d'hydrates.

Les composés selon la présente invention peuvent se préparer communé-

ment au moyen du procédé général indiqué dans le schéma 1.

Schéma 1 Procédé général de synthèse

C02C2H5 +

H IX

Z-C1 -

VIII

cS? CO2C2H5 ---

z VII LA CHO N z X RiM SOC2 ó2

N H

z [H1 CH-R N z VI' VI O Z I Ci z V o IV Dans le schéma 1, les symboles X, Y et Z sont tels que définis précédemment. Fondamentalement, on couple un ester carboxylique de la pipéridine (IX) avec un halogénure de diazine (VIII) approprie. Bien que l'on ait représenté respectivement un ester éthylique et un groupe chloré dans les composés IX et VIII dans le schéma 1, on peut employer des groupes équivalents, par exemple un autre ester carboxylique d'alkyle et/ou un

atome d'halogène différent.

Ces variantes sont familières aux chimistes organiciens ayant l'ha-

bitude de la synthèse des composés. De façon typique, les réactions des composés IX et VIII ont lieu dans un solvant réactionnel, tel que par exemple l'acetonitrile en présence d'une base, telle que par exemple le carbonate de potassium, ce qui donne le produit (VII). Le produit (VII) peut soit être réduit avec de l'hydrure de lithium aluminium dans un

solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne, pour donner l'intermé-

diaire de réaction VI (R1 = H) ou, encore VII peut être transformé en aldéhyde X en utilisant des méthodes classiques pour la transformation d'un

ester en un radical aldéhyde et on fait suivre cette opération d'un traite-

ment par un réactif organométallique, RIM (dans lequel M représente un cation métallique approprié ou un complexe de Grignard) pour obtenir le

produit intermédiaire VI'.

L'alcool primaire intermédiaire (VI) ou l'alcool intermédiaire (VI') est traité avec du chlorure de thionyle pour obtenir le composé chloré correspondant (V) que l'on couple alors avec un amide ou imide cyclique (IV), ce qui donne le produit recherché de formule I. Cette réaction de couplage se déroule de façon semblable à celle de IX et VIII en présence d'un solvant réactionnel préféré qui, dans ce cas, est le diméthylformamide et

par incorporation d'une base telle que par exemple le carbonate de potas-

sium. -

Il est entendu pour le spécialiste que l'on peut réaliser d'autres conversions des intermédiaires VI qui transformeraient de façon efficace le groupe hydroxy en un groupe partant différent (par exemple un radical tosylate ou mésylate) en vue de faciliter l'alkylation de l'atome d'azote

dans le composé amide/imide cyclique.

On peut utiliser un autre procédé pour préparer des produits de

formule I et ce procédé est expliqué sous la forme du schéma 2.

Procédt o

/ - _(U

kY J, de synthè6se Schima- 2 lorsqu( Y reprèsente une chaîne éthylène

+ C 0CH

IV X III H o R R-

X\ N-C

X N-CIz I Z-C1 VIII PtO2 yY

X _,-CH _

kY) 1N H

I II

Dans le schéma 2, R1, X, Y et Z sont tels que définis précédemment.

Bien que le procédé décrit dans le schéma 2 permet généralement de préparer des produits de formule I avec des rendements plus élevés que le processus

général du schéma 1, il ne présente pas la possibilité générale d'applica-

tion du schéma 1. Ceci provient de ce que la réduction catalytique (conver-

sion de III en II) ne permet que d'employer des amides/imides cycliques résistants à la réduction catalytique. Par exemple, lorsque X représente un cycle 1,2-benzo, par exemple IV représente le phtalimide, le radical cyclique benzo est ensuite réduit en un dérivé 1,2-cyclohexyle, ce qui

donne un système cyclique hexahydrophtalimide.

Pour résumer ce qui précède, on décrit un procédé de préparation d'un composé de formule 1: o

CR -

X}_cH N-

l

dans laquelle R1, X, Y et Z sont tels que définis precédemment.

Ce procédé constitue une sélection d'un procédé du groupe des procédés constitués de: (a) (1) couplage des composés IX et VIII: m C0o2R Z-q H fEI Tl lx iX dans laquelle: R représente un groupe alkyle en C 3 Cc" et Q représente un grGupe de d wpiîacemnt convenable, tel que par exempi3 un tome d chlore de brorme d'iode, un sulfate, un phshate, un itos7late, un y ou analogue pour obtenir un produit intr êdiaire de '? ule 7ii (2) traitement Iu produiB u- ter mdi re Vî pi ar l e r6actif mG lique R1M, dans!equel,t i reprẻ ion s ll?!79-de ou 7e complexe approprié, par exemple U rure 1 de l i th iunm wumi l ug i ou réactif complexe de i3 ignarmdpujr btei3- ru r 1?' iai re réactionnel de formule VI: R

C HO VI

z (3) traitement de l'intermédiaire VI par un réactif approprié pour convertir le groupe OH de VI en un groupe partant Q dans le composé de formule V: R1

SCHQ V

z (4) réaction de l'intermédiaire V avec un composé amide/imide cyclique de formule IV: o

IV

pour obtenir un produit de formule I; (b) (1) réaction d'un composé amide/imide cyclique de formule IV: IV dans laquelle X ne représente pas un cycle 1,2-benzo; avec un intermédiaire consistant en une pyridine de formule X:

Q-CH X

x pour obtenir le composé intermédiaire de formule III: R1 x - III (2) réduction catalytique du composé de formule III pour obtenir le composé intermédiaire consistant en la pipéridine de formule II: o x -CH! II

-

R et (3) couplage du composé de formule II avec le composé Z-Q pour obtenir un produit de formule I. On a évalué l'activité nootrope des composés selon la présente invention en utilisant comme criblage primaire la suppression de l'amnésie induite par un choc électroconvulsif (ECS) pour obtenir une réponse passive d'évitement de descente rcf. Banfis et coll., J. Pharmacol. Meth., 8, 255

(1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1973); et, McGaugh et Petrino-

vich, Int. Rev. Neurobiology, 8, 139 (1965)1. Les composés en référence tels que par exemple pramiracétam, piracétam, aniracétam, etc., présentant une activité dans ce paradigme ont été revendiqués comme affectant les processus de la mémoire et ils peuvent être utiles dans le traitement de la démence sénile et de la maladie d'Alzheimer. Dans ce test, on administre

les médicaments a 12 animaux et 30 minutes plus tard, on les entraîne.

rester immobile pour éviter un choc sur la patte. Immédiatement A la suite

de cet entraînement, on applique à ces animaux un choc électroconvulsif.

Vingt-quatre heures plus tard, on teste chez ces animaux pour voir comment ils ont retenu le comportement appris; et tout animal qui reste sur la plateforme pendant 300 secondes sans descendre est considéré comme ayant retenu la réponse passive d'évitement. On utilise a titre de comparaison deux groupes d'animaux témoin; l'un des groupes reçoit le véhicule et un

choc électroconvulsif et l'autre reçoit le véhicule et un choc pseudo-

électroconvulsif. Un test témoin est considéré comme actif comme un niveau

de dosage donné si la latence moyenne de descente est à la fois statisti-

quement supérieure à celle obtenue pour le groupe témoin ayant reçu le choc électroconvulsif (groupe témoin placébo) et non statistiquement différente

de celle du groupe témoin ayant reçu le choc pseudo-électroconvulsif.

Un composé testé est considéré comme présentant une activité intermé-

diaire à un niveau de dosage donné si les résultats du groupe ayant recu le médicament sont statistiquement différents des résultats des deux groupes

témoin. A titre de comparaison, on teste tous les médicaments après adminis-

tration sous-cutanée; cependant, les composés préférés des séries selon la présente invention présentent une activité A la suite d'une administration orale qui est peu différente des résultats à la suite d'une administration sous-cutanée du médicament. A cet égard, les composés suivants sont ceux que

l'on préfère particulièrement: 1-{[1-(2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]méthyl} -

2-pyrrolidinone, 1-{[1-(2-chloro-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]méthyl})-2-

pyrrolidinone, 1-{[1-(6-chloro-2-pyrazinyl)-4-plpéridinyl]méthyl}-2-pyrro-

lidinone et, notamment, la 1-{[1-(2-trifluorométhyl-4-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyllméthyl)-2-pyrrolidinone. Le maintien de niveaux de puissance comparables en passant de l'administration sous-cutanée à l'administration orale est un avantage de dosage considérable et il distingue les composés selon la présente invention des agents décrits dans l'art antérieur. En outre, les composés selon la présente invention ne sont pas labiles en milieu acide, ce qui est un autre avantage pour leur fabrication, leur

formulation, l'expédition et le stockage aussi bien que pour le dosage.

En résumé des discussions qui précèdent, les composés selon la

présente invention présentent des propriétés nootropes convenant particu-

lièrement à leur utilisation dans l'amélioration de la cognition et de la mémoire. Ainsi, sous un autre aspect, la présente invention concerne un procédé d'amélioration de la cognition et de la mémoire chez un mammifère qui a besoin de ce traitement, ce procédé consistant en une administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Le

régime d'administration et de dosage des composés de formule I est consi-

déré comme devant être appliqué de la même façon que pour le piracétam, composé de référence, cf.: Reisberg et coll., dans Drug Development Research, 2:475-580 (1982); Weng et coll., dans Rational Drug Therapy, 17(5), 1-4 (1983) Reisbert et coll., dans "Psychopathology in the Aged", Editors, Cole

and Barrett, Raven Press, New York, pages 243-245 (1980) et pour le prami-

racétam, cf.: Buthler et coll., J. Med. Chem., 27, pages 684-691 (1984).

Outre l'utilité des composés de formule I comme agents d'amélioration de la cognition ou de stimulants légers du système nerveux central, on a trouvé que ces composés étaient utiles dans la prévention des amnésies résultant d'un choc électroconvulsif. Cette activité ne concerne pas

seulement la rétention de la mémoire dans les processus normaux de vieillis-

sement et de sénilité, mais elle peut avoir son utilité dans la protection contre des effets de chocs électroconvulsants produisant une amnésie tels qu'on les utilise cliniquement. On emploie un choc électroconvulsant pour traiter certaines sortes de patients relavant d'états psychiatriques, notamment des patients déprimés qui sont réfractaires à une thérapeutique basée sur la pharmacologie traditionnelle. On sait fort bien que ces traitements par choc électroconvulsant produisent des effets secondaires indésirables d'amnésie chez les patients auxquels on l'administre. Les composés selon la présente invention qui présentent une activité de

protection contre les effets produisant une amnésie du choc électroconvul-

sant lors d'un test pharmacologique sont des additifs utiles à l'utilisa-

tion clinique du choc électroconvulsant dans les traitements psychiatriques.

Bien que la dose et le régime de doses doivent dans chaque cas être soigneusement ajustés en utilisant un jugement sain et professionnel et en considération de l'Age, du poids et de l'état du récipient d'air, la voie d'administration, la nature et l'importante de la détérioration mentale, la dose journalière est généralement comprise entre 0,1 g et environ 10 g, de préférence 0,5 et 5 g lorsque l'administration se fait par voie orale. Dans quelques cas, on peut obtenir un effet thérapeutique suffisant pour des

doses plus faibles tandis que, dans d'autres cas, des doses plus importan-

tes seront nécessaires. Comme il apparaîtra à un spécialiste en pharmaco-

logie clinique, la quantité de composés de formule I qui constitue la dose journalière peut être administrée en dose simple ou divisée, en tenant

compte les principes connus du praticien habile et nécessaires à la pra-

tique de son art.

Le terme "administration systémique" tel qu'utilisé ici, se réfère

aux voies orale, sublinguale, bucale, nasale, dermique, rectale, intra-

musculaire, intraveineuse et sous-cutanée. En général, on trouve que lorsque l'on administre un composé de la présente invention par voie orale, ce qui est la voie préférée, une quantité légèrement plus importante de médicament actif est nécessaire pour produire le même effet que dans le cas de l'administration par voie parentérale. En accord avec une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention à un niveau de concentration qui produise des effets nootropes sans qu'aucun

effet secondaire indésirable ne soit occasionné.

Dans la thérapeutique, les composés selon la présente invention sont en général administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques constituées d'une quantité nootrope efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques de mise en oeuvre de ce traitement contiennent une quantité majeure ou mineure (c'est-9-dire par exemple de 95 e 0,5%) d'au moins un composé selon la présente invention en association avec un véhicule pharmaceutique, le véhicule consistant en un ou plusieurs diluants solides, semi-solides ou liquides, charges et adjuvants de formulation qui soient non toxiques, inertes et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques existent de préférence sous forme de dosage unitaire; c'est-a-dire d'unités physiquement discrètes renfermant une quantité prédéterminée de médicament correspondant à une fraction ou à un multiple de la dose qui est calculée pour produire la réponse thérapeutique recherchée. Habituellement, en pratique, les unités de dosage contiennent un, un demi, un tiers ou moins d'une dose unique. Une dose unique contient de préférence une quantité

suffisante pour produire l'effet thérapeutique recherché par l'administra-

tion lors d'une application d'une ou plusieurs doses unitaires selon le régime de dosage prédéterminé, habituellement la totalité, la moitié, le tiers ou moins de la dose journalière administrée une fois, deux fois,

trois fois ou plus par Jour. Il est entendu que d'autres agents thérapeuti-

ques peuvent également être présents dans une telle composition. Les compositions pharmaceutiques qui procurent de 0,1 A 1 g d'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que l'on préfère et elles se préparent de façon classique sous forme de pastilles, dragées, capsules, poudres,

suspensions aqueuses ou huileuses, sirops, élixirs et solutions aqueuses.

Les compositions orales que l'on préfère se trouvent sous la forme de pastilles, capsules et peuvent contenir des excipients classiques, tels que par exemple des agents liants (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mats, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyethylene glycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). On emploie des solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules classiques pour des compositions parentérales, telles que par exemple une solution aqueuse pour l'injection intraveineuse et une suspension huileuse pour l'injection Intramusculaire. Ces compositions présentant la clarté, la stabilité et

l'adaptabilité souhaitées pour l'usage parentéral s'obtiennent en dissol-

vant d'environ 0,1 à 10% en poids du composé actif dans de l'eau ou dans un véhicule constitué d'un alcool aliphatique polyvalent, tel que par exemple

glycérine, propylèneglycol et les polyethylèneglycols ou leurs mélanges.

Les polyéthylèneglycols sont constitués d'un mélange de polyéthylèneglycols non volatils, habituellement liquides, qui sont solubles à la fois dans l'eau et les liquides organiques et dont les poids moléculaires sont

d'environ 200 à 1 500.

Les composés qui constituent la présente invention et leurs méthodes de préparation aussi bien que leur activité biologique apparaîtront plus en détail a la la considération des exemples suivants qui sont donnés seulement à titre d'illustration et ne doivent pas être interprétés comme limitant la portée de la présente invention. Si non spécifié autrement, toutes les températures sont exprimées en degrés Centigrade ( C). Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent à des dérives chimiques (6) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) servant de standard de référence. La surface relative indiquée pour les diverses dérives dans les données spectrales protoniques (RMP) correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier de la molécule. La nature de la dérive quant à sa multiplicité se reporte en temps que singulet large (bs), singulet (s),

multiplet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t) ou quar-

tet (q). Les abréviations employées sont: DMSO-d6 (perdeutérodiméthyl-

sulfoxyde), CDC13 (deutérochloroforme) et, par ailleurs, elles sont clas- siques. Les descriptions spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que

les

nombres d'ondes d'absorption (cm-1) présentant une valeur d'identification d'un groupe fonctionnel. Les déterminations IR sont employées en utilisant comme diluant le bromure de potassium (KBr). Tous les composés donnent une

analyse élémentaire satisfaisante.

EXEMPLE 1

2-{[1-(2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]méthyl}-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione Cette séquence de synthèse donne à titre d'exemple la synthèse plus

générale décrite dans le schéma 1 ci-dessus.

A. 1-(2-pyrimidinyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (VII) Un mélange d'isonipécotate d'éthyle (IV; 31,44 g, 0,2 mole), de 2-chloropyrimidine (VIII; 22,91 g, 0,2 mole) et de carbonate de potassium (27,69 g, 0,2 mole) dans de l'acetonitrile (250 ml) est traité à reflux pendant 24 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On distille le résidu (130-170 C a 0,32 Torr), ce qui donne 44,1 g

(94%) du produit sous forme d'une huile claire.

B. 4-hydroxyméthyl-1-(2-pyrimidinyl)pipéridine (VI) On refroidit à 0-5 C une solution de l'ester (VII; 20 g, 0,085 mole) dans du tétrahydrofuranne (200 ml) et l'on ajoute lentement de l'hydrure de lithium-aluminium (3,23 g, 0,085 mole) dans une période de 10 minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Le LAH en excès est trempé avec de l'acétone et on dilue le mélange en ajoutant 3,2 ml d'eau, et ensuite 3,2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15%

en ensuite 9,7 ml d'eau. On filtre le mélange qui en résulte et on concen-

tre le filtrat sous vide, ce qui donne une huile que l'on distille pour obtenir 15 g (91%) d'un produit ayant la forme d'une huile claire, point

d'ébullition: 140-190 C à 0,3 Torr.

C. 4-chlorométhyl-1-(2-pyrimidinyl)pipéridine (V) On refroidit à 0-5 C une solution du composé hydroxyméthyle (VI; 7,73 g, 0,04 mole) dans du chlorure de méthylène (40 ml) et l'on ajoute lentement du chlorure de thionyle (25 ml). On-agite la solution pendant 12 heures e la température ambiante et ensuite on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on extrait à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et l'on concentre sous vide la couche résultant de l'extraction par le chlorure de méthylène. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant de

l'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,7 g (91%) du produit sous forme d'huile.

D. Réaction de l'intermédiaire V et du phtalimide On chauffe à environ 50 C pendant 24 heures un mélange de carbonate

de potassium (2,76 g, 0,02 mole), phtalimide (1,47 g, 0,01 mole) et 4chloro-

méthyl-1-(2-pyrimidinyl)pipéridine (V, 2,12 g, 0,01 mole) dans du diméthyl-

formamide (50 ml). On élimine le diméthylformamide seulement sous vide et l'on dissout le résidu dans l'acétone et on filtre. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir le produit brut que l'on soumet à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange à 30% d'acétate d'éthyle dans l'hexane. On recristallise ensuite le produit dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 0,95 g (20,5%) de produit sous la forme de cristaux

blancs, point de fusion: 109-111 .

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C18H18N402

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées........ 67,06 5,64 17,38 - trouvées........ 66,95 5,68 17,17 RMN (CDCl3): 1,35 (2, m); 1,74 (2, m); 2,10 (1, m); 2,85 (2, m); 3,61 (2, d, 7,0 Hz); 4,76 (2, m); 6,40 (1, t, 4,8 Hz); 7,78 (4, m); 8,27 (2, d,

4,8 Hz).

IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 et 2930 cm-1.

EXEMPLE 2

1-{E1-(2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]méthyl)-2-pyrrolidinone Cette séquence d'expérience donne à titre d'exemple le procédé de synthèse que l'on peut utiliser lorsque le X du composé de formule I est

une chalne alkylene (voir schéma 2, ci-dessus).

A. Hydrate de chlorhydrate de 1-[(4)pipéridinyl)méthyl]-2-pyrrolidinone (II)

Une solution de chlorhydrate de 1-(4-pyridinylméthyl)-2-pyrrolidi-

none (III; 15,05 g, 0,0707 mole, préparé à partir de 2-pyrrolidinone et de chlorure de 4-pyridinylméthyle), HCl (10 ml d'une solution 8N dans l'éthanol absolu) et d'éthanol absolu (100 ml) est hydrogénée > 60 psi (4 bars environ) en présence de PtO2 (1,0 9) pendant 72 heures. On filtre le mélange et on réduit le filtrat sous vide, ce qui donne un solide blanc. On recristallise le produit brut dans l'isopropanol, ce qui donne 13,03 g (83%) de produit

sous la forme d'une poudre blanche, point de fusion: 212-214 .

B. Réaction du composé intermédiaire II avec la 2-chloropyridimine

Un mélange de pipéridinylméthylpyrrolidinone (II; 5,08 g, 0,0232 mo-

le), de 2-chloropyrimidine (2,67 g, 0,0233 mole) et de carbonate de potas-

sium (7,09 g, 0,0513 mole) dans du diméthylformamide (60 ml) est chauffé au bain d'huile ' 50-100 C pendant 14 heures. On refroidit le mélange et on filtre. On élimine alors le solvant sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange acétate d'éthyle/acétone, ce qui donne 4,7 g (78%) du produit sous la forme

de cristaux blancs, point de fusion: 144-147 C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C14H20N40

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées........ 64,59 7,74 21,52 - trouvées......... 64,26 7,78 21,20 RMN (CDCl3): 1,29 (2, m}; 1,71 (2, m); 2,01 (3, m); 2,34 (2, t, 7,4 Hz); 2,84 (2, m); 3,16 (2, d, 7,0 Hz); 3,39 (2, t, 6,8 Hz); 4,73 (2, m);

6,40 (1, t, 4,7 Hz); 8,26 (2, d, 4,7 Hz).

IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 et 2930 cm 1.

EXEMPLE 3

1-{[1-(2-chloro-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone

Un mélange de chlorhydrate de 1-[(4-pyridinyl)méthyl]-2-pyrrolidi-

none (II, préparé ci-dessus dans l'exemple 2A; 20,1 g, 0,0922 mole), de 2, 4-dichloropyrimidine (14,90 g, 0,1 mole), de carbonate de sodium (26,5 g, 0,25 mole) et 200 ml de diméthylformamide est agité pendant 14 heures à la température ambiante et chauffé ensuite à 70 C pendant 1 heure. On filtre le mélange et on concentre sous vide. On soumet le résidu brut à une chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/méthanol (95/5), ce qui sépare le résidu produit en deux composants. On obtient comme composant majeur 16 g (59%) d'une poudre

blanchâtre, point de fusion: 110-114 , qui correspond a l'isomère 2chloro-4-

pyrimidinyle que l'on recherche.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C14H19C1N40

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées........ 57,04 6,50 19,01 - trouvées......... 56,73 6,44 18,97 RMN (CDCl3): 1,30 (2, m); 1,78 (2, m); 2,03 (3, m); 2,39 (2, t, 7,4 Hz); 2,92 (2, m); 3,17 (2, d, 7,0 Hz); 3,40 (2, t, 6,8 Hz); 4,35 (2, m);

6,39 (1, d, 6,0 Hz; 7,98 (1, d, 6,0 Hz).

IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 et 2950 cm'1.

EXEMPLE 4

1-{[1-(4-chloro-2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone L'autre isomère, le composé 4-chloro-2-pyrimidinyl, est obtenu à partir du composant mineur obtenu par chromatographie et recristallisation dans l'acétate d'éthyle du produit réactionnel de l'exemple 3 (ci-dessus),

ce qui donne 1,1 g (4%) de cristaux blancs, point de fusion: 143,5-145,5 .

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C14H19C1 N40

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées........ 56,04 6,50 19,01 - trouvées.......;. 56,66 6,49 19,81 RMN (CDCl3): 0,9-2,1 (5, m); 2,25 (2, t, 5 Hz); 2,75 (2, t, 8 Hz); 3,10 (2, d, 5 Hz); 3,30 (2, t, 5 Hz); 4,5-4,8 (2, d); 6,45 (1, d, 4 Hz);

8,13 (1, d, 4 Hz).

IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 et 1688 cm' 1.

EXEMPLE 5

1-([1-(6-chloro-2-pyraztnyl)-4-pipéridinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus pour les exemples 2

et 3, un mélange de chlorhydrate de 1-[(4-pipéridinyl)méthyl]-2-pyrrolidl-

* none (II, 12,5 g, 0,0556 mole), de 2,6-dichloropyrazine (8,37 g, 0,0556 mo-

le), de carbonate de potassium (19,2 g, 0,139 mole) et de DMF (150 ml) est agité à la température ambiante pendant 14 heures et on chauffe ensuite à C pendant 1 heure. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On recristallise le produit brut deux fois dans l'acétate d'éthyle,

ce qui donne 11,16 g (68%) de cristaux bruns, point de fusion: 139-142 .

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C14H19ClN40 et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées....... 57,04 6,50 19,01 - trouvées......... 57,02 6,40 19,03 RMN (CDCl3): 1,34 (2, m); 1,77 (2, m); 2,05 (3, m); 2,40 (2, t, 7,2 Hz); 2,91 (2, m); 3,18 (2, d, 7,0 Hz); 3,40 (2, t, 6,8 Hz); 4,30 (2, m);

7,74 (1, s); 7,96 (1, s).

IR(KBr):835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 et

2945 cm'1.

EXEMPLE 6

1-{[1-[2-(trifluorométhyl)-4-pyrimidinyl]-4-pipêridinyl]méthyl}-2pyrrolid-

inone Avec le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus dans les

exemples 2 et 3, on traite à reflux pendant 1 heure un mélange de chlorhy-

drate de 1-E(4-pipéridinyl)méthyl]-2-pyrrolidinone (II, 21,85 g, 0,1 mole) et de carbonate de sodium (26,5 g, 0,25 mole) dans du méthanol (150 ml). On

élimine ensuite le méthanol sous vide et, au résidu, on ajoute de l'acéto-

nitrile (150 ml). On refroidit le mélange et l'on agite tout en ajoutant de la 4-chloro-2-(trifluorométhyl)pyrimidine (18,28 g, 0,1 mole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et ensuite on filtre et on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu épais qui se solidifie par lavage à l'hexane (100 ml). On soumet la poudre brun clair qui en résulte (23,8 g, 73%) à une chromatographie (méthanol A 5%/acétate d'éthyle sur silice), ce qui donne 19,8 g de cristaux blancs, point de

fusion: 118,5-120,5 .

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H19F3N40 et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées....... 54,87 5,83 17,07 - trouvées......... 54,50 5,86 16,80 De facon semblable, on a prépare un certain nombe d'autres composés de formule I et on les a indiqué dans le tableau 1 qui contient les

exemples 7 à 28.

EXEMPLE 29

Suppression de l'amnésie induite par le choc électroconvulsif pour la réponse passive d'évitement en descente Dans le mode opératoire d'évitement passif de la descente, des rats sont entraînés à rester immobile pour éviter un choc sur la patte. On a besoin de deux groupes témoin (n = 36/groupe); et un contrôle ECS et un contrôle pseudo-ECS. Les animaux témoins ECS sont placés individuellement sur une grille à choc activée (0,8 mA) d'une plateforme 30 minutes après

administration du véhicule. Les animaux descendent facilement de la plate-

forme une fois qu'ils ont reçu le choc sur la patte et ils apprennent rapi-

dement a s'échapper de la plateforme. Un animal est considéré comme ayant acquis la réponse passive d'évitement s'il reste sur la plateforme pendant 2

minutes sans descendre à la suite de l'administration d'un choc sur la patte.

TABLEAU 1

Composés de formule I X r '-cH -z I Ex. R1 Rattachement X Y du cycle de la pipéridine

7 H -C2H4- CH2

1528 H2

8 H -C2H4- CH

2 4 2

Point Z Formulea de fusion - (O)

C14H20N40

C14H20N40

105.5-

107.5 -113

9 H -C2H4- CH2

H -C2H4-

4- 4 C1 CH2

C14H19C1N40

C15H21FN4OS

11 H -C2H4- CH2

4-

C14H19FN4O

12 H -C2H4- CH2

13 H -C2H4- CH2

14 H -C2H4- CH2

ci C1 4- 4- ci C1

C14H18C12N40

C14H18C12N40

C14H19C1N40

138- 139.5

96-100

134-136

134-1 36

-144 111- 114.5 141- 142.5 11-

3- APD

N

2- -G

CH3 4- v Tableau 1 (suite) Rattachement

X Y du cycle de.

la pipéridine Point Z Formulea de fusion (o)

H -C2H4- CH2

16 H -C2H4- CH2

17 H -C2H4- CH2

18 H -C2H4-

CH2 c1 4- Cl 4- Q CH 3 4- > Br N 4- <> ci iN-e

C15H21C1N40

C15H21C1N40

C14H19 BrN40 C14Hi9C1N40

19 H -C2H4- CH2

C14H19IN40

H -C2H4- CH2

21 H -C2H4- CH2

SMe C1 Cl 4-N _c/

C15H21C1N40S

C14H18C12N40

22 H -C2H4- CH2

23 H -C2H4- CH2

NJ Br OMe CN 4-

24 H -C2H4- CH2

C14H18BrC1N4O

C15H22N402

C1H NO50

E H30 Ex. R1

133-135

104-107

143-146

-133

129.5-

131.5

134-137

-138 -115

116-121

139.5-

4- -0>-I

X- Tableau 1 (suite) Rattachement X Y du cycle de Z la pipéridine Point Formulea de fusion (o)

C18H20N40

176-178

26 H -C2H4- CH2

27 H -C2H4- CH2

28 H -C2H4- CH2

4- aux F

4 - -2F3

4- CF 4.- -Qb C3 4-- C 3

C16H19F5N40 105-107.5

C15H18ClF3N40 102-

104.5

C H FNO

t 26

132.5-

a. Les analyses de C, H et N sont

0,4% de la valeur calculée.

toutes comprises dans les limites de Immédiatement après cette acquisition, on administre aux animaux témoin ECS un choc ECS via des électrodes transcornéennes sous une intensité de 50 nA pendant 400 ms. Les animaux témoins pseudo-ECS sont traités de facon semblable a celle décrite pour les animaux témoins ECS a l'exception du

fait que l'on ne fait pas passer de courant par les électrodes transcor-

néennes. Aux deux groupes, on administre un test de rétention 24 heures pluis tard. Les animaux sont places individuellement sur la plateforme et l'on enregistre le temps de latence requis pour descendre de la plateforme sur la grille de choc inactivee; un sujet animal donne est considéré comme ayant retenu la réponse passive d'évitement s'il reste sur la plateforme pendant 300 secondes sans descendre. Les animaux témoins pseudo-ECS restent sur la plateforme pendant ce test, ce qui montre une rétention normale. Les animaux témoins ECS descendent facilement A l'intérieur des 300 secondes,

ce qui montre un déficit de rétention (c'est-à-dire une amnésie).

Les scores de latence à la descente sont transformés en scores de rétention en %, 300 secondes étant égales A une rétention de 100%. Les scores de rétention en % pour tous les groupes de médicaments sont évalués Ex. R'

H 1,2-C6H4 CH2

à la fois 3 l'égard des groupes témoins ECS et des groupes témoins pseudoECS en utilisant le test de Dunnett. Un composé est considéré comme étant actif dans ce test si le score de rétention moyen obtenu à partir d'au moins un groupe de dose est à la fois significativement plus important que la rétention du groupe témoin ECS et non significativement diffé- rent de la rétention du groupe témoin pseudo-ECS. Ceci indique que le composé testé supprime l'amnésie pour la tâche passive d'évitement induite par l'ECS. Les composés qui relèvent statistiquement les performances d'un animal au-dessus de celles du groupe témoin ECS mais n'élèvent pas suffisamment la performance pour qu'elle soit statistiquement différente du groupe témoin pseudo-ECS sont notés comme possédant une "activité intermédiaire". Ces composés, alors, élèvent bien statistiquement la performance des animaux mais pas suffisamment pour donner une protection

totale contre l'amnésie.

Les activités biologiques des composés choisis de formule I dans le

test décrit dans l'exemple 29 sont données dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Activités biologiques des composés sélectionnés de formule I dans la suppression de l'amnésie ECS induite pour une réponse passive d'évitement de descente Suppression de l'amnésie Ex. Nom - pramiracétam (composé de référence) 1 2-{[1-(2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl] méthyl}-lH-isoindole-1, 3-(2H)-dione Ex. Nom 2 1-{[1-(2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl] méthyl}-2pyrrolidinone

3 1-{[1-(2-chloro-4-pyrimidinyt)-4-

pipéridinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone 1-{[1-(6-chloro-2-pyrazinyl)-4pipéridinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone

6 1-{[1-E2-(trifluoro)-4-pyrimidinyl]-

4-pipéridinyl]méthyl}-2-pyrrolidinone 7 1-{[1-(2-pyrimidinyl)-3pipéridinyl] méthyl}-2-pyrrolidinone ECS induite

actifa à 10 mg/kg s.c.

actif à 10 mg/kg s.c.

Suppression de l'amnésie ECS induite actif à 10 mg/kg s.c. et v.o. actif v.o. actif à 0,5 mg/kg s.c. et

à 0,5 mg/kg s.c.

actif de 0,25 à 10 mg/kg v.o., actif de 0,5 à

mg/kg s.c.

actif à 25 mg/kg s.c.

8 1- rl-(2-pyrimidinyl)-2-pipéridinyl 1 méthyl)-2-pyrrolidinone

9 1- ([1-(6-chloro-3-pyridazinyl)-4-

pipéridinyl jnêthyl}-2-pyrrol idinone 10 1- ([1- [5-fluoro-4-(méthylthio)2-

pyrimidinyl]-4-pipéridinyl néthyl -

2-pyrrolidinone

11 1- rl1- [5-fluoro-2-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl jnéthyl}-2-pyrrolidinone

12 1-{r1-(2,6-dichloro-4-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl néthyl)-2-pyrrolidinone

13 1- [1-(4,6-dichloro-2-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl]néthyl)-2-pyrrolidinone

14 1-{[1-(6-chloro-4-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl]néthyl)-2-pyrrolidinone

1-{[1-(2-chloro-6-méthyl-4-

pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]néthyl l-

2-pyrrolidinone

17 1- ([E1-(5-bromo-2-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl jnéthyl y-2-pyrrolidinone

18 1-{[1-(5-chloro-2-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl jnéthyl -2-pyrrolidinone

19 1-{[1-(5-iodo-2-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl]néthyl)-2-pyrrolidinone

22 1-{[1-(5-bromo-2-chloro-4-

pyrimidinyl)-4-pipéridinyl:néthyl}-

2-pyrrolidinone

23 1-{r[1-(2-méthoxy-4-pyrimidinyl)-4-

pipéridinyl]néthyl)-2-pyrrolidinone

24 4-{4-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)méthyl]-

1-pipéridinyl)-2-pyrimidinecarbonitrile

26 1-{rl ([1- r2-(pentafluoroéthyl)-4-

pyrimidinyl]-4-pipéridinyl Inéthyl}-2-

pyrrolidinone

27 1-{rl[-[5-chloro-2-(trifluoromêthyl)-

4-pyrimidinyl]-4-pipéridinyl piéthyl -

2-pyrrolidinone

actif à 25 mg/kg s.c.

actif à 25 mg/kg s.c.

activité intermédiaire

à 10 et 25 mg/kg s.c.

actif à 10 mg/kg s.c.

actif a 1,0 mg/kg s.c.

activité intermédiaire

3 10 mg/kg s.c.

activité intermédiaire

à 10 mg/kg s.c.

activité intermédiaire

à 10 mg/kg s.c.

actif à 10 et 25 mg/kg v.o.

actif à 10 mg/kg v.o.

actif à 25 mg/kg v.o.

Suppression de l'amnésie actif à 0,5-1,0 mg/kg v.o. activité intermédiaire

à 10 mg/kg v.o.

actif A 25 mg/kg v.o.

activité intermédiaire à 10 mg/kg activité intermédiaire

à 10 mg/kg v.o.

28 1-{[1l-E2,6-bis-(trifluorométhyl)- actif à 10 mg/kg v.o.

4-pyrimidinyl]-4-pipéridinyl]méthyl}-

2-pyrrolidinone a. "actif" dénote des composés qui suppriment complètement l'amnésie ECS induite tandis que "activité intermédiaire" dénote une protection

intérieure à la protection complète.

s.c. = sous cutanée

v.o. = voie orale.

Claims (34)

REVENDICATIONS

1.- Un composé de formule I:

0

Xyy N-Z dans laquelle: X représente une chalne éthylénique ou un cycle 1, 2-benzo;

Y représente un groupe carbonyle ou -CH2-, sous réserve que Y repré-

sente un carbonyle seulement lorsque X représente un cycle 1,2-benzo; Ri consiste en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4; et Z représente un cycle diazinyle R2, R3-disubstitue, choisi parmi les systèmes cycliques de la pyridazine, de la pyrimidine et de la pyrazine. R2 et R3 étant indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur en C1-C4, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, cyano, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle et l'atome d'halogène;

et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel X représente

l'éthylène et Ri représente un atome d'hydrogène.

3.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et

un radical trifluorométhyle.

4.- Le composé selon la revendication 1, consistant en

2-{([1-(2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl -1H-isoindole-1,3-(2H)-dione.

5.- Le composé selon la revendication 1, consistant en

1- {1-(2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl éthyl -2-pyrrolidinone.

6.- Le composé selon la revendication 1, consistant en

1-{(-(2-chloro-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl -2-pyrrolidinone.

7.- Le composé selon la revendication 1, consistant en

1-{1-(4-chloro-2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl}-2-pyrrolidinone.

8.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-1{-(6-chloro-

-2-pyrazinyl)-4-pipéridinyl 1nÉthyl -2-pyrrolidinone.

9.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-(U-[2-(tri-

fluoro)méthyl -4-pyrimidinyl inthyl -2-pyrrolidinone.

10.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(2-pyri-

midinyl)-3-pipéridinyl néthyl}-2-pyrrolidinone.

11.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(2-pyri-

midinyl)-2-pipéridinyl Inéthyl)-2-pyrrolidinone.

12.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{U1-(6-chloro-

3-pyridazinyl)-4-pipéridinyl Jnéthyl}-2-pyrrolidinone.

13.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-f5-fluoro-

4-(méthylthio)-2-pyrimidinyl 14-pipéridinyl Inéthyl -2-pyrrolidinone.

14.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-[5-fluoro-

2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl}-2-pyrrolidinone.

15.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(2,6-di-

chloro-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl}-2-pyrrolidtnone.

16.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(4,6-di-

chloro-2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl Inéthyl}-2-pyrrolidinone.

17.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{l[1-(6-chlo-

ro-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl Iéthyl}-2-pyrrolidinone.

18.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{f[-(2-chlo-

ro-6-méthyl-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl}-2-pyrrolidinone.

19.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(4-chlo-

ro-6-méthyl-2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl Inéthyl -2-pyrrolidinone.

20.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(5-bro-

mo-2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl -2-pyrrolidinone.

21.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(5-chlo-

ro-2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl}-2-pyrrolidinone.

22.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(5-iodo-

2-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl lnéthyl}-2-pyrrolidinone.

23.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[1-(6-chlo-

ro-2-(méthylthio)-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl}-2-pyrrolidinone.

24.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{E1-(5,6-di-

chloro-4-pyridazinyl)-4-pipéridinyl]néthyl}-2-pyrrolidinone.

25.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[l-(5-bromo-

2-chloro-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl néthyl)-2-pyrrolidinone.-

26.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{[-(2-métho-

xy-4-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl lnéthyl}-2-pyrrolidinone.

27.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 4-{4-[(2-oxo-

pyrrolidin-l-yl)méthyl 3-1-pipéridinyl -2-pyrimidinecarbonitrile.

28.- Le composé selon la revendication 1, consistant-en 1-{[1-[2-(penta-

fluoroéthyl)-4-pyrimidinyl 3-4-pipéridinyl 3éthyl}-2-pyrrolidinone.

29.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{E-5-chloro-

-2-(trifluorométhyl)-4-pyrimidinyl 3-4-pipéridinyl Inéthyl -2pyrrolidinone.

30.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{E- 2,6-bis-

(trifluorométhyl)-4-pyrimidinyl -4-piperidinyl Inéthyl -2-pyrrolidinone.

31.- Le composé selon la revendication 1, consistant en 1-{(I-r6-chloro-

3-pyridazinyl 3-4-pipéridinyl Inéthyl -2-pyrrolidinone.

32.- A titre de médicament nouveau pour l'amélioration de la cognition et de la mémoire chez un mammifère toute composition contenant au moins un

composé selon la revendication 1.

33.- Procédé de préparation d'un composé de formule: b'R Z X N-c- - _Z dans laquelle: X représente une chalne éthylène ou un cycle 1,2-benzo; Y représente un radical carbonyle ou méthylène; R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Z représente un cycle diazinyle R2, R3-disubstitué, choisi dans le

groupe constitué par la pyridazine, la'pyrimidine et la pyrazine.

et R2 et R3 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, cyano, trifluorométhyle et l'atome d'halogène, ce procédé consistant au choix: (A) à faire réagir un composé de formule: t t Co2R IX

R

dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1 à C6, avec un composé de formule: Z - Q dans lequel Z est tel que défini ci-dessus et Q est un groupe de déplacement convenable; (B) à faire réagir le produit de (A) avec un réactif métallique de formule: R1 M dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, et M représente un ion métalloTde ou un complexe;

(C) à faire réagir le produit de (B) avec un réactif capable de transfor-

mer le groupe hydroxy du produit (B) en substituant Q; et (D) à faire réagir le produit de (C) avec un amide/imide cyclique de formule:

O0

< IV

ANe dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus, pour préparer le produit de formule I ou encore pour produire un composé de formule I dans laquelle X représente une chalne méthylène et Y, R1 R2, R3

et Z sont tels que définis ci-dessus.

(A') réaction d'un amide/imide cyclique de formule:

IV

avec un composé de formule: Rt dans laquelle R1 et Q sont tels que définis ci-dessus; (B') réduction catalytique du produit de (A') et (C') couplage du produit de (B') avec un composé de formule: Z-Q dans laquelle Z et Q sont tels que définis ci-dessus, pour préparer un produit de formule I.

34.- Procédé selon la revendication 33, dans lequel Q représente un groupe de déplacement choisi dans le groupe constitué par les atomes de chlore, de brome, d'iode et les groupe sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate.