NO167389B

NO167389B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive diazinylpiperidinderivater av cykliske amider og imider.

Info

Publication number: NO167389B
Application number: NO862729A
Authority: NO
Inventors: Ronald J Mattson; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-07
Publication date: 1991-07-22
Also published as: CY1630A; HUT41405A; FR2584408B1; IT1196467B; IE59424B1; GR861765B; SE462491B; IL79351A; YU44947B; FR2584408A1; GB8616504D0; CN1012364B; SE8603026L; NO862729D0; NZ216720A; DK323986A; PT82942A; DE3622842A1; YU118686A; KR870001197A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive diazinylpiperidinderivater av cykliske amider og imider med den generelle formel

hvor

X er en etylenkjede eller en 1,2 benzoring,

Y er karbonyl eller -CH2-, forutsatt at Y bare er karbonyl

når X er en 1,2-benzoring,

Z er R 2 , R 3-disubstituert diazinylnng valgt blant

2 3 pyridazin-, pyrimidin- eller pyrazinringsystemer, hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, (C^_^)-alkyl, (C^-C4)-alkoksy,(C^-C^)-alkyltio, cyano, trifluormetyl, pentafluorctyl eller halogen, således er dette disubstituerte piperidinderivater hvor én substituent er et cyklisk amid eller en imidring, som via en metylenbro er bundet til én av piperidinringens karbonringstil-linger og den annen substituent er et diazinylringsystem som er bundet til piperidinnitrogenatomet. Disse heterocykliske karbon-forbindelser har legemiddelvirkning og biologisk virkning og kan anvendes til behandling av forskjellige alderdomssløvhetstil-stander.

De kliniske aspekter ved forskjellige alderdomssløvhetstil-stander og de problemer disse medfører for den rammede geria-triske pasient er velkjente for fagfolk. Det er også kjent at forskjellige legemiddelsbehandlinger av denne forstyrrelse hos eldre til stadighet undersøkes. Av slike legemidler finnes en klasse som er kjent som nootropiske midler, eller, mer alminnelig, midler som øker erkjennelsen, hvorav noen for tiden underkastes klinisk evaluering på pasienter med diagnose på Alzheimers sykdom, en alvorlig og nokså alminnelig CNS-forstyrrelse hos eldre. Disse legemidler som er under klinisk undersøkelse, tilhører kjemisk en klasse N-substituerte-2-pyrrolidonderivater med strukturformelen 1:

a: X = H; R = -CH2CONH2 (piracetam)

b: X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracetam)

c: X = H; R = -CH-CONH[CH-}-N[CH(CH..)<_>]- (pramiracetam)

d: X = H; R =

(aniracetam)

Utprøving og egenskaper av forbindelser med strukturformelen 1 er representativt beskrevet av Butler et al., J. Med. Chem., Vol. 27, 1984, p. 684-691. Foreløpige kliniske resultater med slike midler, som er eksemplifisert med strukturformelen la-d, antyder at disse midler kan ha noen nyttige virkninger ved behandlingen av alderdomssløvhetstilstander.

Beslektet teknikk kan betraktes på bakgrunn av den følgende generelle strukturformel 2:

hvor X er C2_4~alkylen eller en 1,2-benzoring, Y er karbonyl eller metylen, A er en forbindelsesdel såsom alkylen, alkanoyl, alkylenamidoalkylen o.lign., W er nitrogen eller CH og B er et aryl- eller et pyrimidylringsystem. De nærmest beslektede forbindelser er beskrevet i US-patentskrift 4.558.687. Oppfinnelsen ifølge dette patentskrift vedrører en rekke forbindelser med

formelen 2 hvor W er nitrogen. De nærmest beslektede forbindelser som er beskrevet i nevnte patentskrift kan angis med strukturformelen 3:

hvor R <1> er hydrogen eller lavere alkyl, og R <2> også o kan være hydrogen eller lavere alkyl. Som det fremgår avviker disse kjente forbindelser strukturelt fra forbindelsene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse, idet de kjente forbindelser er piperazinderivater

(W = N i formel 2), mens forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er piperidinderivater (W = CH i formel 2).

Andre forbindelser som er beslektet med forbindelsen med formelen 3 er beskrevet av Malawska et al., "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-Pyrrolidinone Mannich Bases" i Polish Journal of Pharmacology, Vol. 34, 1982, p. 373-382. De beskriver en rekke forbindelser hvorav en underklasse, angitt med strukturformelen 4 nedenfor, er kjent for å oppvise analgetiske egenskaper og svak antiinflammatorisk virkning:

hvor X er hydrogen eller klor.

Et stort antall psykotrope forbindelser med strukturer som tilsvarer formelen 2, hvor Y er karbonyl, W er nitrogen og A er C2_4-alkylen, er beskrevet av Wu, Temple, New og deres medarbeid-ere, samt andre. Disse forbindelser inneholder cykliske imidring-er, f.eks. succinimider, glutarimider, ftalimider etc. Den kort-este forbindelsesgruppe angitt med A i disse forbindelser er etylen, idet forbindelser hvor A er metylen er for ustabile for praktisk anvendelse, særlig i sure medier. En mer detaljert be-skrivelse av disse forbindelser finnes i US-patentskrifter 3.717.634, 4.423.009 og 4.524.206.

Strukturelt fjernere beslektede forbindelser er omtalt i beskrivelsen i ovennevnte US-patentskrift. Diazinylpiperidin-forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således strukturelt hittil ukjente erkjennelsesøkende midler, og den kjente teknikk fore-griper ikke de spesifikke forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen eller gjør disse nærliggende.

Analogifremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at

enten a) en forbindelse med" formelen

hvor R er en ^-alkylgruppe, koples med en forbindelse med f o rnic len hvor Z har den ovenfor angitte betydning, og Q er en egnet utgående gruppe, b) at forbindelsen fra trinn a) omsettes med et metall-reagens med formelen

hvor M er et metalloidion eller et kompleks,

c) forbindelsen fra trinn b) omsettes med et reagens, som er i stand til å omdanne hydroksygruppen i forbindelsen fra trinn

b) til substituenten Q og

d) at forbindelsen fra trinn c) omsettes med et cyklisk amid/imid med formelen

hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning, til dannelse av produktet med formelen (I), eller

a') at et cyklisk amid/imid med formelen

omsettes med en forbindelse med formelen

hvor Q har den ovenfor angitte betydning,

b<*>) at forbindelsen fra trinn a<*>) reduseres katalytisk, og c') at forbindelsen fra trinn b') koples med en forbindelse med formelen

hvor Z og Q har den ovenfor angitte betydning til fremstilling av en forbindelse med formelen (I). I de ovennevnte substituenter betyr halogen F, Cl, Br eller I. I foretrukne forbindelser er X etylen, Y er metylen, R 2 og R 3 er valgt blant hydrogen, trifluormetyl og halogen, med klorid som det mest foretrukne halogen.

Som den utgående gruppe Q kan det fortrinnsvis anvendes klorid, bromid, iodid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat. Som metalloidionet M kan det med fordel anvendes litiumaluminiumhydrid ellet et Grignard-kompleks.

Det er åpenbart at den foreliggende oppfinnelse omfatter de forskjellige stereoisomerer, f.eks. optiske isomerer, herunder individuelle enantiomerer, blandinger av enantiomerer, diastereomerer og blandinger av diastereomerer., som kan dannes som følge av strukturell asymmetri på grunn av nærværet av ett eller to asymmetriske karbonatomer som forekommer i noen av forbindelsene. Separering av de individuelle isomerer foretas ved forskjellige fremgangsmåter som er velkjente for fagfolk. Til medisinsk bruk foretrekkes i noen tilfeller de farmasøytisk akseptable syreaddisjons salter, salter hvori anionet ikke i nevneverdig grad bidrar til toksisitet eller farmakologisk aktivitet hos det organiske kation. Syreaddisjonssaltene oppnås enten ved omsetning av en organisk base med strukturformelen (I) med en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis ved reaksjon i løsning, eller ved en av de standardmetoder som er tilgjengelig for fagfolk. Eksempler på anvendbare organiske syrer er karboksyl syrer, såsom malein-syre, eddiksyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isetionsyre, ravsyro, pamoinsyre, cyklofteksylaminosvovelsyre, pivalinsyre o.lign. Anvendbare uorganiske syrer er hydrohalogensyrer såsom HC1, HBr, HI, svovelsyrer, fosforsyrer o.lign. I noen tilfeller foretrekkes at å anvende forbindelser med formelen (I) solvat-form, såsom hydratform.

Forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles ved den i skjema 1 viste generelle fremgangsmåte:

I skjema 1 har symbolene X, Y og Z de ovenfor angitte be-tydninger. I prinsippet koples en piperidinkarboksylatester med formelen (IX) med et egnet diazinhalogenid med formelen (VIII). Selv om det er vist en etylestergruppe og et kloridatom i henholdsvis forbindelsene (IX) og (VIII) i skjema 1, kan andre ekvivalente grupper og atomer, f.eks. en annen alkylkarbok sylat-ester og/eller et annet halogenatom anvendes. En fagmann på om-rådet for fremstilling av organiske forbindelser er fortrolig med disse forandringer. Omsetning av forbindelsen med (IX) med forbindelsen med formelen (VIII) foregår typisk i et reaksjons-1øsninysmiddel, såsom acetonitril i nærvær av en base, såsom kaliumkarbonat, hvorved forbindelsen med formelen (VII) dannes. Forbindelsen med formelen (VII) kan enten reduseres med litiumaluminiumhydrid i egnet løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, til dannelse av et reaksjonsmellomprodukt med formelen (VI)

(R =H), eller forbindelsen med formelen (VII) kan alternativt omdannes til aldehydet med formelen (X) under anvendelse av standardmetoder til omdannelse av estergrupper til aldehyd-grupper, hvoretter behandling med et organomatallreagens, R"*"M, hvor M er et egnet metallkation eller et Grignard-kompleks, gir mellomproduktet med formelen (VI'). Det primære alkoholmellom-produkt med formelen (VI) eller den sekundære alkohol med formelen (VI') behandles med tionylklorid til dannelse av den tilsvarende klorforbindelse med formelen (V), som deretter koples med et valgt cyklisk amid eller imid med formelen (IV) til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (I). Denne koplinqsreaksjon foregår på samme måte som reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (IX) og forbindelsen med formelen (VIII), hvor et foretrukket reaksjonsløsningsmiddel i dette tilfelle er dimetylformamid og det som base f.eks. anvendes kaliumkarbonat. Det vil være kjent for fagfolk at hydroksygruppen i (VI)-mellomnroduktene på annen effektiv måte kan omdannes til andre fraspaltbare grupper (f.eks. en tosylat- eller mesylat-gruppe) for å lette alkyleringen av nitrogenatomet i den cykliske amid/imid-forbindelse.

En annen fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (I) er beskrevet i skjema 2:

I skjema 2 har X, Y og Z den ovenfor angitte betydning, selv om fremgangsmåten som er skissert i skjema 2 generelt frem-bringer forbindelser med formelen (I) i høyere utbytter enn den generelle fremgangsmåte i skjema 1, har den ikke den generelle anvendbarhet som fremgangsmåten i skjema 1. På grunn av den kata-lytiske reduksjon [omdannelse av forbindelsen (III) til forbindelsen med formelen (11)1 kan det bare anvendes cykliske amider/imider som er upåvirkelig overfor katalytisk reduksjon. Når f.eks. X er en 1,2-benzoring, f.eks. forbindelsen med formelen (IV) er ftalimid, reduseres benzoringdelen følgelig til et 1,2-cykloheksylderivat, hvorved det dannes et heksahydro-ftal-imidringsystem.

Forbindelsene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse er undersøkt vedrørende nootropisk aktivitet, hvorved det som primær screening blir benyttet motvirkning av elektrokonvulsivt, sjokk-indusert amnesi i forbindelse med en passiv unngåelsesreaksjon. (Se: Banfis et al., J. Pharmacol. Meth., Vol. 8, 1982, p. 255, Janvik, Ann. Rev. Physcol., Vol. 23, 1972, p. 457 og McGaugh og Petrinovich, Int. Neurobiology, Vol. 8, 1965, p. 139). Referanseforbindelser, såsom pramiracetam, priacetam, ani race tam etc, som har aktivitet ved denne undersøkelsesmetode påstås å påvirke hukommelsesprosesser og kan være nyttige ved behandling av senil alderdomssløvhet og Alzheimers sykdom. Ved denne test administreres legemidler til 12 dyr, som 30 minutter senere trenes i å bli værende ubevegelige for å unngå fotsjokk. Umiddelbart etter treningen påføres dyrene elektrokonvulsive sjokk. 24 timer senere testes dyrene når det gjelder å bevare den innlærte atferd, og alle dyr som blir værende på plattformen i 300 sekunder uten å stige ned anses for å ha bevart den passive unngåelsesreaksjon. To grupper kontrolldyr anvendes som sammenligning, hvorved en gruppe mottar vehikkel med elektro-konvuls ivt sjokk og den andre vehikkel med simulert elektrokonvulsivt sjokk. En testforbindelse anses for å være aktiv ved et gitt doseringsnivå dersom den gjennomsnittlige tid før dyrene stiger ned både er statistisk lenger enn tiden for kontrollgruppen påført elektrokonvulsivt sjokk (kontrollgruppen med virk-ningsløs medikament) og ikke er statistisk forskjellig fra tiden for kontrollgruppen påført simulert elektrokonvulsivt sjokk.

En testforbindelse anses for å ha mellomaktivitet ved et gitt doseringsnivå dersom resultatene for legemiddelgruppen er statistisk forskjellige for begge kontrollgrupper. For sammen-ligningens skyld testes alle legemidler etter subkutan administrering, idet foretrukne forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse imidlertid oppviser en aktivitet etter oral administrering som bare er litt forskjellig fra resultatene etter subkutan administrering av legemidlet. I dette henseende er følgende forbindelser spesielt foretrukne: 1-f Tl-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]metyl]-2-pyrrolidinon, 1- [ Ql-(2-klor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]metyl]-2-pyrrolidinon, 1- C[l~(6-klor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]metyll-2-pyrrolidinon og spesielt

1- CQ.~ ( 2-trif luormetyl-4-pyrimidinyl) -4 -piperidinyl^ metyl] - 2-pyrrolidinon.

Bevarelse av sammenlignbare styrkenivåer ved å gå fra subkutan til oral administrering er en betydelig doseringsfordel og atskiller forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse fra kjente forbindelser. Dessuten er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ikke ustabile i sure medier, noe som er enda en fordel ved deres f reinstill ing, formuler ing, for-sendelse og oppbevaring samt ved dosering.

Sammenfatningsvis har forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen nootropiske egenskaper som gjor dem særlig egnede for anvendelse til erkjennelses- og hukommelse søkning, således kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen finne anvendelse ved en fremgangsmåte til økning av erkjennelse og hukommelse hos pattedyr, som har behov for en slik behandling. Den fremgangsmåte omfatter systemisk administrering til et pattedyr av en effektiv dose av forbindelsen med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Det må forven-tes at administrering og doseringsstyring av forbindelsene med formelen (I) foretas på samme måte som for referanseforbindelsen i piracetam, se: Reisberg et al., Drug Development Research, Vol. 2, 1982, p. 475-480, Weng et al., Rational Drug Therapy, Vol. 17 (5), 19 83, p. 1-4, Reisberg et al., "Psychopathology in the Aged", utgitt av Cole og Barrett, Raven Press, New York, 1980, p. 243-24 5, og pramiracetam, se: Butler et al., J. Med. Chem., Vol. 27, 1984, p. 684-691.

I tillegg til at forbindelsene med formelen (I) er nyttige som erkjennelsesøkende midler eller milde stimuleringsmidler for sentralnervesystemet, har forbindelsene vist seg å være nyttige til forebyggelse av amnesi som skyldes elektrokonvulsivt sjokk. Slik aktivitet vedrører ikke utelukkende hukommelsesbevarelse ved normale aldrings- og senilitetsprosesser, men er verdifull til beskyttelse mot de amnesi-fremkallende virkninger av elektrokon-vuls ivt sjokk, når det anvendes klinisk. Slektrokonvulsivt sjokk benyttes til behandling av noen psykiatriske pasienter, særlig deprimerte pasienter, som er upåvirkelige ved tradisjonell farmakologisk terapi. Det er godt dokumentert at disse elektrokonvulsive sjokkbehandlinger medfører uønskede amnesibivirkninger hos pasienter som underkastes slike behandlinger. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser aktivitet ved at de beskytter mot amnesiforårsakede virkninger av elektrokonvulsive sjokk under den farmakologiske testing og vil være et nyttig supplement til den kliniske anvendelse av elektrokonvulsive sjokk ved psykiatrisk behandling.

Selv om dosering og doseringsskjemaet i hvert tilfelle må tilpasses omhyggelig under anvendelse av profesjonell bedømmelse og under hensyntaking til mottakerens alder, vekt og tilstand, administreringsvei og art og omfang av mental svekkelse, ligger den daglige dose generelt mellom 0,1 g og 10 g, fortrinnsvis mellom 0,5 g og 5 g, når det administreres oralt. I noen tilfeller kan en terapeutisk virkning oppnås ved lavere doser, mens større doser vil være påkrevet i andre tilfeller. Slik det er innlysende for en fagmann innen klinisk farmakologi kan den mengde av forbindelsen med formelen (I), som omfatter den daglige dose, administreres i en enkelt eller oppdelt dose under hensyntaking til hva fagmannen anser som nødvendig.

Uttrykket "systemisk administrering" refererer til oral, sublingval, bukkal, nasal, dermal, rektal, intramuskulær, intra-venøs samt subkutan vei. Generelt konstateres at når en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres oralt, noe som er den foretrukne vei, kreves det en litt større mengde av det aktive legemiddel for å frembringe den samme virkning som en noe mindre mengde som administreres parenteralt. I overensstemm-else med god klinisk praksis foretrekkes det å administrere forbindelsene i en konsentrasjon som vil frembringe effektiv nootropisk virkning uten å medføre skadelige eller uheldige virkninger .

Terapeutisk gis forbindelsene generelt som farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv nootropisk mengde av forbindelsen med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons salt derav samt en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytiske preparater til utførelse av slike behandlinger inneholder en større eller en mindre mengde (f.eks. fra. 95% til 0,5%) av minst én forbindelse fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse sammen med en farmasøytisk bærer, hvorved bæreren omfatter ett eller flere faste, halvfaste eller flytende fortynn-ingsmidler, fyllstoffer eller formuleringshjelpestoffer, som er ikke-toksiske, inerte og farmasøytisk akseptable. Slike farma-søytiske pre"parater er fortrinnsvis i enhetsdoseform, dvs. fysiske diskrete enheter med en forutbestemt mengde legemiddel som svarer til en fraksjon eller et multimiddel av den dose som er beregnet å frembringe den ønskede terapeutiske reaksjon. Ifølge vanlig praksis inneholder doseringsenhetene 1, 1/2, 1/3 eller mindre av en enkelt dose. En enkelt dose inneholder fortrinnsvis en tilstrekkelig mengde til å frembringe den ønskede terapeutiske virkning etter administrering på en gang av én eller flere doseringsenheter ifølge det forutbestemte doseringsskjema, vanligvis det hele, det halve, en tredjedel eller mindre av den daglige dose administrert én, to, tre eller flere ganger om dagen. Det forutsees at andre terapeutiske midler også kan være tilstede i et slikt preparat. Farmasøytiske preparater som til-fører fra 0,1 til 1 g av den aktive bestanddel per enhetsdose er foretrukne og fremstilles konvensjonelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulver, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige løsninger. Foretrukne orale preparater er i form av tabletter eller kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksipienser, såsom bindemidler (f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragakant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumtearat, talkum, poly-etylenglykol eller silika), oppsmuldringsbevirkende midler (f.eks. stivelse) samt fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat) . Løsninger eller suspensjoner av en forbindelse med formelen (I) i konvensjonelle farmasøytiske vehikler anvendes til paren-terale preparater, såsom en vandig løsning til intravenøs injeksjon, eller en oljeaktig substans til intramuskulær injeksjon. Slike preparater med den ønskede klarhet, stabilitet og egnethet til parenteral anvendelse oppnås ved å løse fra 0,1 til 10 vekt% av den aktive forbindelse i vann eller en vehikkel som består av alifatisk polyol, såsom glycerol, propylenglykol, polyetylenglykoler eller blandinger derav. Polyetylenglykoler består av en blanding av ikke-flyktige, vanligvis væskeformede polyetylenglykoler, som er løselige både i vann og organiske væsker og som har molekylvekter på fra 200 til 1500.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og fremstilling derav samt forbindelsens biologiske aktivitet vil bli beskrevet mer detaljert i de etterfølgende eksempler. De spektrale karak-terstika ved kjernemagnetisk resonans (NMR) henføres til kjemiske forskyvninger ( $) uttrykt som deler pr. million (ppm) overfor tet rametylsilan (TMS) som referensestandard. De relative arealer som er anført for forskjellige forskyvninger i proton (PMR) spekt ral data svarer til antallet hydrogenatomer av en særlig funksjonell type i molekylet. Arten forskyvning med hensyn til multipli si tet er anført som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m), dublett (d), dublett av dubletter (dd), triplett (t) eller kvartett (q). Anvendte forkortelser er-DMSO-dg (per-deuterodimetylsulfoksyd), CDCl^ (deuteroklo^oform) og er ellers konvensjonelle. De infrarøde (IR) spektralbeskrivelser omfatter bare absorpsjonsbølgetal1 (cm ) med funksjonell gruppeidentifi-seringsverdi. Til IR-bestemmelsene anvendes kaliumbromid (KBr) benyttet som tynningsmiddel. Alle forbindelser ga tilfredsstill-ende grunnstoffanalyse.

E ksempel 1

2-["[!-( 2- pyrimidinyl) - 4- piperidinyl] metyl] - lH- i soindol- 1, 3 - ( 2H) - d io n.

Denne reaksjonsrekke er et eksempel på den mer generelle fremgangsmåte som er beskrevet i skjema 1 ovenfor.

A. Etyl- 1-( 2- pyrimidinyl) piperidin- 4- karboksylat ( VII).

En blanding av 31,44 g (0,2 mol) etylisonipekotat (IX), 22,91 g (0,2 mol) 2-klorpyrimidin (VIII) og 27,69 g (0,2 mol) kaliumkarbonat i 2 50 ml acetonitril ble kokt med tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble destillert ved 130-170°C ved 0,32 mm Hg, noe som ga 44,1 g (94%) av forbindelsen i form av en klar olje.

B. 4- hydroksymetyl- 1-( 2- pyrimidinyl) piperidin ( VI).

En løsning av 20 g (0,085 mol) av esteren (VII) i 200 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0-5°C, og 3,23 g (0,085 mol) litiumaluminiumhydrid ble tilsatt langsomt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det overskytende LiARH^ ble destruert med aceton, og blandingen ble tynnet ved tilsetning av 3,2 ml vann etterfulgt av 3,2 ml 15 prosentig natriumhydroksydløsning og deretter 9,7 inl vann. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en olje som ble destillert, noe som ga 15 g (91%) av et klart oljeprodukt, kp. 140-190°C ved 0,3 mm Hg.

C. 4- klormetyl- l-( 2- pyrimidinyl) piperidin ( V).

En løsning av 7,73 g (0,04 mol) av hydroksymetylfor-bindelsen (VI) i 40 ml metylenklorid ble avkjølt til 0-5°C, og 25 ml tionylklorid ble tilsatt langsomt. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved omgivelsestemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble løst i netylenklorid og ekstrahert med vandig natrium-hydrogenkarbonat, og metylenkloridsjiktet ble konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat som el ueringsmiddel, noe som ga 7,7 g (91%) av forbindelsen som olje.

D. O msetning av mellomproduktet ( V) med ftalimid.

En blanding av 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbonat, 1,47 g (0,01 mol) ftalimid og 2,12 g (0,01 mol) 4-klormetyl-l-(2-pyri-midinylJpiperidin (V) i 50 ml dimetylformamid ble oppvarmet til ca. 50°C i 24 timer. Dimetylformamidløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble lost i aceton og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved råproduktet ble oppnådd, som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 30% etylacetat-heksan som elueringsmiddel. Produktet ble deretter omkrystallisert fra etylacetat, noe som ga 0,95 (20,5%) forbindelse i form av hvite krystaller, smp. 109-111°C.

Analyse beregnet for c13Hi8N4°2: C: 67>06' > H: 5,64; N: 17,38 Funnet: C: 66,95; H: 5,68; N: 17,17

NMR (CDC13): 1,35 (2,m); 1,74 (2,m); 2,10 (l,m);

2,85 (2,m), 3,61 (2,d, 7,0 Hz);

4,76 (2,m); 6,40 (l,t, 4,8 Hz);

7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz).

IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515,

1540, 1590, 1710, 1750 og 1930 cm<-1>.

Eksempel 2

l~ L[ l~( 2- pyrimidinyl)- 4- piperidinyl} metylJ- 2- pyrrolidinon.

Denne reaksjonsrekke eksemplifiserer den fremgangsmåte som benyttes når X i forbindelsen med formelen (I) er en alkylenkjede (se skjema 2 ovenfor).

A. 1- C( 4- piperidinyl) metyl]- 2- pyrroiidon- hydrokloridhydrat ( II).

En løsning av 15,05 g (0,0707 mol) av 1-(4-pyridinylmetyl)-2-pyrrolidnon-hydroklorid (III, fremstilt utfra 2-pyrrolidinon og 4-pyridinylmetylklorid), HC1 (10 ml av en 8N-løsning i absolutt etanol) samt 100 ml absolutt etanol ble hydrogenert ved 414 kPa med 1,0 g ?t02 i 72 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble redusert i vakuum til dannelse av et hvitt fast stoff. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol, noe som ga 13,03 g (83%) forbindelse som et hvitt pulver, smp. 212-214°C.

B. O msetning av mellomproduktforbindelse II med 2- klorpyrimidin.

En blanding av 5,08 g (0,0232 mol) piperidinylmetylpyrroli-dinon (II), 2,67 g (0,0233 mol) 2-klorpyrimidin og 7,09 g (0,0513 mol) kaliumkarbonat i 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet i olje-bad ved 50-100°C i 14 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten ble kromatografiert på silikagel under anvendelse av en etylacetat-acetonblanding som elueringsmiddel, noe som ga 4,7 g (78%) forbindelse som hvite krystaller, smp. 144-147°C.

Analyse beregnet for c14H2o<N>4<0:> C: 64'59< H: 7»74J N: 21,52 Funnet: C: 64,26; H: 7,78; N: 21,20

NMR (CDC13): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m);

2,34 (2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m);

3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2,t, 6,8 Hz 4,73 (2,m); 6,40 (l,t, 4,7 Hz);

8,26 (2,d, 4,7 IIz)

IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585,

1675 og 2930 cm"<1>).

Eksempel 3

l- £P-~( 2- klor- 4- pyrimidinyl) - 4- piperidinyr3mety]~ l - 2- pyrrolidinon

En blanding av 20,1 g (0,0922 mol) 1-|(4-piperidinyl)-metyl I-2-pyrrolidinon-hydroklorid, forbindelse II, fremstilt i eksempel 2A, 14,90 g (0,1 mol) 2,4-diklorpyrimidin, 26,5 g (0,25 mol) natriumkarbonat og 200 ml dimetylformamid ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur og deretter oppvarmet til 70°C i 1 time. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Den rå rest ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/metanol = 95:5 som elueringsmiddel, hvorved restproduktet ble delt i to komponenter. Som hovedkomponent ble det oppnådd 16

g (5 9%) offwhite pulver, smp. 110-114°C, som var den ønskede 2-klor-4-pyr imidinylisomer.

Analyse C14HlgCIM40: C: 57,04; H: 6,50; N: 19,01 Funnet: C: 56,73; H: 6,44; N: 18,97

NMR (CDC13): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03

'(3,m); 2,39 (2,t, 7,4 Hz),

2,92 (2,m); 3,17 (2,cl, 7,0 Hz) 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,35 (2,m);

6,39 (l,d, 6,0 Hz); 7,98 (l,d,

6,0 Hz)

IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490,

1590, 1585, 2860 og 2950 cm"<1.>

Eksempel 4

1- CD-~ ( 4- klor- 2- pyrimidinyl) - 4- piperidinylImetyll - 2- pyrrolidinon

Den andre isomer, 4-klor-2-pyrimidinylforbindelsen ble frembrakt fra den mindre komponent som ble oppnådd ved kromato-grafi og omkrystallisasjon fra etylacetat av reaksjonsproduktet ifølge eksempel 3 ovenfor, noe som ga 1,1 g (4%) hvite krystaller, smp. 143,5-145,5°C.

Analyse C14H19<C>IN40: C: 56,04; H: 6,50; N: 19,01 Funnet: C: 56,66; H: 6,49; N: 19,81

NMR (CDC13): 0,9-2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz);

2,75 (2,t, 8 Hz); 3,10 (2,d, 5 Hz);

3,30 (2,t, 5 Hz); 4,5-4,8 (2,d);

6,45 (l,d, 4 Hz); 8,13 (l,d, 4 Hz) IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588

og 1688 cm"<1>.

Eksempel 5

1- 1 Q.~( 6- klor- 2- pyrazinyl)- 4- piperidinyljmetyl] - 2- pyrrolidinon

Under anvendelse av den ovenfor i eksempel 2 og 3 beskrevne fremgangsmåte ble en blanding av 12,5 g (0,0556 mol) l-£(4-piperidinyl )metyl~[-2-pyrrolidinon-hydroklorid (forbindelse II), 8,37 g (0,0556 mol) 2,6-diklorpyrazin, 19,2 g (0,139 mol) kaliumkarbonat og 150 ml DMF omrørt ved romtemperatur i 14 timer og deretter oppvarmet til 70°C i 1 time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat, noe som ga 11,16 g (68%) brune krystaller, smp. 139-142°C.

Analyse C14<H>19CIN40: C: 57,04; H: 6,50; N: 19,01

Funnet: C: 57,02; H: 6,40; N: 19,03

NMR (CDC13): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,05 (3,m);

2,40 (2,t, 7,2 Hz); 3,40 (2,t,

6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (l,s)

7,96 (l,s)

IR (KBr): 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490,

1500, 1565, 1685, 2840 og 2945 cm<-1>.

Eksempel 6

l^- £ Cl-( 2- tr if luormetyl) - 4- pyrimidinyl) - 4- plperidinyljmetyll - 2-p yrrolidinon

Under anvendelse av den ovenfor i eksempel 2 og 3 beskrevne fremgangsmåte ble en blanding av 21,8 5 g (0,1 mol) l-£(4-piperidinyl)metyl3-2-pyrrolidinon-hydroklorid (forbindelse II) og 26,5 g (0,25 mol) natriumkarbonat i 150 ml metanol kokt med til-bakeløp i 1 time. Metanolen ble deretter fjernet i vakuum, og 150 ml acetonitril ble tilsatt til resten. Blandingen ble avkjølt og omrørt mens 18,28 g (0,1 mol) 4-klor^2-(trifluormetyl)-pyrmidin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en tykk rest som størknet etter vasking med 100 ml heksan. Det lysebrune pulver (23,8 g, 73%) som derved fremkom ble kromatografert på silikagel med 5% metanol/etylacetat som elueringsmiddel, noe som ga 19,8 g som hvite krystaller, smp. 118,5-120,5°C.

Analyse beregnet for C15<H>19<F>3<N>4<:> C: 54,87; H: 5,83; N: 17,07

Funnet: C: 54, 50; 11: 5,86; N: 16,80

På tilsvarende måte ble det fremstilt en rekke ytterligere forbindelser med formelen (I), som er oppstilt i tabell 1.

Eksempel 2 9

M ot virkning av ECS- forårsaket amnesi i forbindelse med en passiv u nngåeIsesreaks jon

Ved den passive unngåelsesreaksjon ble rotter trent i å forholde seg rolige for å unngå fotsjokk. To kontrollgrupper (n=36/gruppe) ble benyttet som ECS-kontrollgruppe og simulert ECS-kontrollgruppe. Dyrene i ECS-kontrollgruppen ble anbrakt individuelt på en plattform over et aktivert sjokkgitter (0,8 mA) i 30 minutter etter administrering av vehikkelen. Dyrene som hurtig steg ned fra platen kom straks ut for fotsjokket og lærte hurtig å unnslippe til plattformen. Et dyr ble ansett for å ha ervervet den passive unngåelsesreaksjon dersom det ble værende på plattformen etter fotsjokkavgivelse i 2 minutter uten å stige ned. Umiddelbart etter tillæringen ble ECS-kontrolldyrene utsatt for ECS via transkorneale elektroder under anvendelse av en strømstyrke på 50 nA i 400 ms. Simulert ECS-kontrollgruppedyrene ble behandlet på samme måte som ECS-kontrollgruppedyrene, bort-sett fra at strømmen ikke passerte gjennom de transkorneale elektroder. Begge grupper ble underkastet en hukommeIsestest 24 timer senere. Dyrene ble anbrakt individuelt på plattformen, og tidsrommet før de steg ned fra plattformen til det uaktiverte sjokkgitter ble registrert, hvorved et gitt dyr ble ansett for å ha bibeholdt den passive unngåelsesreaksjon dersom det ble værende på plattformen i 300 sekunder uten å stige ned. Simulert ECS-kontrolldyrene ble værende på plattformen under denne test og oppviste normal hukommelse, mens derimot ECS-kontrolldyrene hurtig steg ned innen 300 sekunder og således oppviste en hukommelsessvikt (dvs. amnesi).

Tidsrommet før dyrene steg ned ble omregnet til prosentvise hukommelsespoeng, med 300 sekunder svarende til 100% hukommelse. Prosentvise hukommelsespoeng for alle legemiddelgrupper ble evaluert både mot ECS- og simulert ECS-kontrollgruppene under anvendelse av Dunnetts test. En forbindelse ble ansett for å være aktiv i denne test dersom det gjennomsnittlige hukommelsespoeng, som ble oppnådd fra minst én dosegruppe, både er vesentlig større enn ECS-kontrollgruppehukommelsen og ikke avviker vesentlig fra simulert ECS-kontrollgruppehukommelsen. Dette indikerer at test-forbindelsen motvirker ECS-forårsaket amnesi i forbindelse med den passive unngåelsesreaksjon. Forbindelsene som statistisk øker dyrets prestasjon over ECS-kontrollgruppens prestasjoner, men ikke øker prestasjonen tilstrekkelig til at den ikke avviker statistisk fra simulert ECS-kontrollgruppen, ble angitt med "mellomliggende aktivitet". Disse forbindelser øker således statistisk dyrets prestasjon, men ikke tilstrekkelig til å gi total beskyttelse mot amnesi.

Den biologiske aktivitet for utvalgte forbindelser med formelen (I) ved den i eksempel 29 angitte test fremgår av tabell 2.

Claims

1. Analogi fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive diazinylpiperidinderivater av cykliske amider og imider med den generelle formel hvor X er en etylenkjede eller en 1,2 benzoring, Y er karbonyl eller - CW^- i forutsatt at Y bare er karbonyl når X er en 1,2-benzoring, Z er R 2 , R 3-disubstituert diazinylring valgt blant 2 3 pyridazin-, pyrimidin- eller pyrazinrmgsystemer, hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, (C^_4)-alkyl, (C^-G^)-alkok-SY/(ci~C4)-alkyltio, cyano, trifluormetyl, pentafluoretyl eller halogen, karakterisert ved at enten a) en forbindelse med formelen hvor R er en C^g-alkylgruppe, koples med en forbindelse med formelen hvor Z har den ovenfor angitte betydning, og Q er en egnet utgående gruppe, b) at forbindelsen fra trinn a) omsettes med et metall- reagens med formelen hvor M er et metalloidion eller et kompleks, c) forbindelsen fra trinn b) omsettes med et reagens, som er i stand til å omdanne hydroksygruppen i forbindelsen fra trinn b) til substituenten Q og d) at forbindelsen fra trinn c) omsettes med et cyklisk amid/imid med formelen hvor X og Y har den ovenfor angitte betydning, til dannelse av produktet med formelen (I), ellera') at et cyklisk amid/imid med formelen omsettes med en forbindelse med formelen hvor Q har den ovenfor angitte betydning, b<1>) at forbindelsen fra trinn a') reduseres katalytisk, og c') at forbindelsen fra trinn b') koples med en forbindelse med formelen hvor Z og Q har den ovenfor angitte betydning til fremstilling av en forbindelse med formelen (I).

2. Analogi fremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen 1-[£l-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyljmetyl]-2-pyrrolidinon, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.

3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen 1-FD--( 2-klor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyQ - metylJ-2-pyrrolidinon, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.

4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen 1- [D-- ( 6-klor-2-pyrazinyl) - 4-piper idinyl]metyl] - 2-pyrrolidinon, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangs-forbindelser.

5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av forbindelsen 1-T£l-(2-trifluormety)l-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]-metyl!- 2-pyrrolidinon, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser .