DE3622842A1 - Diazinylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbindungen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Insbesondere befaßt sich diese Erfindung mit disubstituierten Piperidin-Derivaten, bei denen der eine Substituent ein cyclisches Amid oder cyclisches Imid ist, welches über eine Methylenbrücke an ein C-Atom des Piperidinringes gebunden ist, und bei denen der andere Substituent ein Diazinyl-Ring ist, welcher an das Stickstoffatom des Piperidins gebunden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung verschiedener Formen von seniler Demenz.

Die klinischen Aspekte der verschiedenen Formen von seniler Demenz und deren Problematik für den betroffenen alten Menschen sind dem Fachmann gut bekannt. Auch werden zur Zeit verschiedene medikamentöse Behandlungsformen dieser den alten Menschen befallenden Krankheit erforscht. Zu diesen Medikamenten gehört eine Gruppe, die als nootrope Mittel, oder allgemein als wahrnehmungsfördernde Mittel bekannt sind. Einige dieser Mittel befinden sich zur Zeit in der klinischen Erprobung bei Patienten mit diagnostizierter Alzheimer' Krankheit, einer schweren, ziemlich häufigen Erkrankung des zentralen Nervensystems beim alten Menschen. Die oben erwähnten, in der klinischen Erprobung befindlichen Mittel gehören chemisch in die Gruppe der N-substituierten 2-Pyrrolidinon-Derivate der allgemeinen Formel 1 a) X = H; R = -CH₂CONH₂  (Piracetam)
b) X = OH; R = -CH₂CONH₂  (Oxiracetam)
c) X = H; R = -CH₂CONH[CH₂]₂N[CH(CH₃)₂]₂  (Pramiracetam)

Zur näheren Information siehe Butler et al., J. Med. Chem. 27, Seiten 684-691 (1984), worin die Testverfahren und Eigenschaften einer Verbindung aus obiger Serie 1 beschrieben wird.

Vorläufige klinische Ergebnisse zeigen für diese Wirkstoffklasse beispielhaft an den Verbindungen 1 a-d, daß diese Mittel wohl eine günstige Wirkung bei der Behandlung der senilen Demenz aufweisen.

Ein ähnlicher Stand der Technik sind Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin
X für C₂-C₄-Alkylen oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y Carbonyl oder Methylen bedeutet,
A für eine Brücke aus beispielsweise Alkylen, Alkanoyl, Alkylenamidoalkylen u. ä. steht,
W für N oder CH und
B für Aryl oder ein Pyrimidinyl-Ringsystem stehen.

Der nächste Stand der Technik ist unsere Continuation- in-part Anmeldung U.S.S.N. 7 99 670, die am 11. Nov. 1985 eingereicht wurde. Den Anmeldungsgegenstand bildet eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin N für Stickstoff steht.

Dem Anmeldungsgegenstand am nächsten kommen in o. g. Anmeldung die Verbindungen der allgemeinen Formel 3: worin
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und
R² auch für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen kann.

Wie man sehen kann, unterscheiden sich diese bekannten Verbindungen in der chemischen Struktur von den erfindungsgemäßen Verbindungen, denn die bekannten Verbindungen sind Piperazin-Derivate (W = N in Formel 2), wohingegen die erfindungsgemäßen Verbindungen Piperidin-Derivate (W = CH in Formel 2) darstellen.

Weitere der allgemeinen Formel 3 verwandte Verbindungen wurden offenbart von Malawska et al., in "Synthesis and Pharmakological Properties of Some 2-Pyrrolidinon Mannich Bases", Polish Journal of Pharmakology 34, Seiten 373-382, (1982). Dort wird eine Reihe an Verbindungen beschrieben, von denen eine Unterklasse mit der allgemeinen Formel 4 beschrieben werden kann. Diese Verbindungen werden als analgetisch wirksam beschrieben und besitzen laut Literaturangaben auch eine schwache entzündungshemmende Wirkung. worin
X für Wasserstoff oder Chlor steht.

Eine große Anzahl an psychotrop wirkenden Verbindungen, entsprechend der allgemeinen Formel 2, worin Y für Carbonyl, W für Stickstoff und A für C₂-C₄-Alkylen stehen, wurden von Wu, Temple, New et al. offenbart. Diese Verbindungen weisen cyclische Imide auf, wie z. B. Succinimide, Glutarimide, Phthalimide usw. Die mit A gekennzeichnete kürzeste Brücke in diesen Verbindungen ist Ethylen, denn Verbindungen, die Methylen als Brücke enthalten, sind für die praktische Anwendung zu instabil, besonders in sauren Medien. Im Detail werden diese Verbindungen beschrieben bei:
Wu et al., US-Patent 37 17 634, erteilt am 20. Februar 1973,
Temple, US-Patent 44 23 049, erteilt am 27. Dezember 1983,
New und Yevich, US-Patent 45 24 206, erteilt am 18. Juni 1985.

Ein in struktureller Hinsicht dem Anmeldungsgegenstand ferner liegender Stand der Technik ist derjenige, der in unserer oben erwähnten Anmeldung angegeben ist. Zusammenfassend kann man sagen, daß die hier beschriebenen Diazinylpiperidin-Verbindungen strukturell neue wahrnehmungsfördernde Verbindungen darstellen und der Stand der Technik diese Verbindungen nicht als neuheitsschädlich vorwegnimmt.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring, ausgewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen, stehen, und
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen stehen.

Man kann diese Verbindungen pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung der senilen Demenz einfügen. Eine representative Anzahl dieser Verbindungen wurde getestet und zeigte eine präventive Wirkung bei ECS-induzierter Amnesie an Ratten.

Im weitesten Sinne betrifft die vorliegende Erfindung 1- (4-Diazinyl)piperidinyl-Derivate von cyclischen N-Methylenamiden und -imiden, welche eine psychogeriatrische Wirkung entfalten und mit der allgemeinen Formel (I) gekennzeichnet sind, worin
X für eine C₂-Alkylenkette (Ethylen) oder einen 1,2- Benzoring steht, welcher Y mit der Carbonylgruppe zu einem Phthalimid verbindet, z. B. wenn Y auch eine Carbonylgruppe ist,
Y für Carbonyl, (aber nur, wenn X einen 1,2-Benzoring bedeutet) oder für CH₂ steht,
R¹ Wasserstoff oder Niedrig-C₁-C₄-Alkyl bedeutet und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring steht, ausgewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen, wobei
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigperfluoralkyl (wie z. B. Trifluormethyl oder Pentafluorethyl), Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano oder Halogen. Die Niedrigalkylgruppen enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome; Halogen steht für F, Cl, Br und J.

Bei bevorzugten Verbindungen steht
X für Ethylen,
Y für Methylen,
R¹ für Wasserstoff und
R² und R³ sind ausgewählt unter Wasserstoff, Trifluormethyl und Halogen, vorzugsweise Chlor.

Die vorliegende Erfindung schließt die verschiedenen Stereoisomere, z. B. optische Isomere einschließlich der einzelnen Enantiomere, Mischungen von Enantiomeren, Diastereomere und Mischungen davon, ein, welche infolge der Strukturasymmetrie entstehen können, die von einem oder zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen herrührt, die in einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sind.

Eine Trennung dieser verschiedenen Isomere erreicht man durch Anwendung verschiedener Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Zur medizinischen Anwendung wird man in einigen Fällen die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze vorziehen. Bei diesen Salzen trägtdas Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmazeutischen Aktivität des organischen Kations bei. Man gewinnt Säureadditionssalze entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise indem man sie in Lösung zusammenbringt, oder mittels Standardmethoden, wie sie ausführlich in der Literatur beschrieben und dem Fachmann zugänglich sind. Als Beispiele für brauchbare organische Säuren seien Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isäthionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure, u. ä. genannt; brauchbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie HCl, HBr und HJ; Schwefel- und Phosphorsäure u. ä. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in Solvatform, z. B. als Hydrat vorliegen.

Man kann die Verbindungen der Erfindung in geeigneter Weise nach den allgemeinen Syntheseweg, der in Schema 1 dargestellt ist, herstellen.

Schema 1 Allgemeiner Syntheseweg

X, Y und Z besitzen die oben angegebenen Bedeutungen,

Im Prinzip wird ein Piperidincarboxylatester (IX) mit einem geeigneten Diazinhalogenid (VIII) verbunden.

Obwohl in Schema 1 die Verbindungen IX eine Ethylgruppe und die Verbindung VIII einen Cl-Rest besitzen, kann man dennoch andere äquivalente Gruppen, wie z. B. einen anderen Alkylcarboxylat-Ester und/oder ein anderes Halogen verwenden. Diese Abänderungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese vertraut. Die Umsetzung der Verbindungen IX mit Verbindung VIII findet üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt, wobei Produkt VII entsteht. Diese Verbindung VII kann man entweder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, reduzieren, wobei man das Zwischenprodukt VI (R¹=H) erhält, oder alternativ in den Aldehyd X mit Standard- Methoden für die Umwandlung eines Esters in einen Aldehyd überführen. Dieser Umwandlung folgt eine Behandlung mit einem organischen, metallischen Reagenz R¹M (worin M für ein geeignetes Metall-Kation oder einen Grignardkomplex steht), wobei man das Zwischenprodukt VI′ erhält. Das Zwischenprodukt in Form des primären Alkohls (VI) oder sekundären Alkohols (VI′) behandelt man mit Thionylchlorid, wobei man die entsprechende Chlorverbindung V erhält, die man dann mit einem ausgewählten cyclischen Amid oder Imid IV verbindet, wobei man die erwünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.

Diese Umsetzung erfolgt ähnlich der Reaktion von Verbindung IX mit VIII, wobei man in diesem Fall als bevorzugtes Lösungsmittel Dimethylformamid nimmt und eine Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, hinzugibt. Der Fachmann weiß, daß man die Zwischenprodukte VI auch auf andere Weise umsetzen kann, durch die der OH-Rest durch eine andere Abgangsgruppe ersetzt wird, (z. B. durch eine Tosylat- oder Mesylat-Gruppe), um die Alkylierung des Stickstoffatoms des cyclischen Amids/Imids zu erleichtern.

Man kann auch einen anderen Syntheseweg gehen, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, siehe Schema 2.

Schema 2 Syntheseweg, wenn X für eine Ethylenkette steht

R¹, X, Y und Z besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.

Während der in Schema 2 beschriebene Syntheseweg allgemein die Verbindungen der Formel I in einer höheren Ausbeute als der Syntheseweg von Schema 1 liefert, so ist er allerdings nicht so allgemein anwendbar wie der Syntheseweg von Schema 1. Infolge der katalytischen Reduktion (Umwandlung von Verbindung (III) zu (II), darf man nur cyclische Amide/ Imide verwenden, die nicht katalytisch reduzierbar sind.

Wenn z. B. X für einen 1,2-Benzoring steht, (z. B. falls (IV) ein Phthalimid ist), kann man den Benzoring anschließend zu einem 1,2-Cyclohexyl-Derivat reduzieren, wobei man ein Hexahydrophthalimid-Ringsystem erhält.

Zusammenfassend kann man sagen, daß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I beschrieben wird, worin
R¹, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das Verfahren umfaßt:

a) (1) Umsetzung der Verbindungen (IX) und (VIII) worin
R für ein C₁-C₆-Alkyl und
Q für eine geeignete Abgangsgruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat u. ä. steht,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (VII) erhält,

(2) Behandlung des Zwischenprodukts VII mit dem metallischen Reagenz R¹M, worin
M für ein geeignetes Metalloid-Ion oder einen geeigneten -Komplex steht, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrido- oder Gignard-Reagenz-Komplex,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (VI) erhält,

(3) Behandlung des Zwischenproduktes (VI) mit einem geeigneten Reagenz zur Umwandlung des OH-Restes von (VI) in eine Abgangsgruppe Q zu der Verbindung der Formel (V) und

(4) Behandlung des Zwischenproduktes (V) mit einem cyclischen Amid/Imid der Formel (IV) wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält,

b) 1. Behandlung des Pyridin-Zwischenproduktes der Formel (X) mit einem cyclischen Amid/Imid der Formel (IV) worin
X nicht für ein 1,2-Benzoring steht,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (III) erhält,

(2) Katalytische Reduktion der Verbindung der Formel (III), wobei man die Piperidin-Zwischenverbindung der Formel (II) erhält, und

(3) Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel Z - Q, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.

Die Verbindungen der Erfindung wurden in Bezug auf ihre nootrope Aktivität ausgewertet, wobei man die Umkehr der elektrokonvulsiven Schock-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhalten beim Auftreten auf einen elektrischen Rost verwendet (siehe Banfis et al., in J. Pharmacol. Meth. 8, Seite 255 (1982; Janvik, in Ann. Ref. Psychol. 23, S. 457 (1972) und McGaugh und Petrinovich, in Int. Rev. Neurobiologie 8, Seite 139 (1965)). Bezugsverbindungen, wie z. B. Pramiracetam, Piracetam, Aniracetam, usw., die in diesem Paradigma Aktivität zeigen, sollen angeblich Gedächtnis- Prozesse beeinflussen und sind vielleicht brauchbar für die Behandlung der Dementia senilis und der Alzheimer Krankheit. Bei diesem Test erhalten 12 Tiere das Medikament und 30 Min. später lernt man ihnen, still zu halten, um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden. Unmittelbar nach dem Training erhalten die Tiere einen elektrokonvulsiven Schock. 24 Std. später testet man, ob die Tiere das erlernte Verhalten behalten haben. Jedes Tier, das 300 sec auf der Plattform verbleibt, ohne auf einen elektrischen Rost herunterzutreten, klassifiziert man in die Gruppe, die eine passive Fluchtreaktion erlernt hat. Zum Vergleich verwendet man zwei Gruppen Kontrolltiere, wobei eine Gruppe den Träger und einen elektrischen Schock, und die andere Gruppe den Träger und einen Schein-Elektroschock erhält. Die Testsubstanz wird bei einer vorgegebenen Dosierung als aktiv angesehen, wenn die mittlere Dauer bis zum Hinuntertreten, sowohl statistisch höher als der Wert der Kontrollgruppe ist, die einen elektrokonvulsiven Schock erhielt (die Placebo-Kontrollgruppe), als auch sich nicht statistisch von dem Wert der Kontrollgruppe, die einen Schein-Elektroschock erhielt, unterscheidet.

Die Testsubstanz wird bei einer vorgegebenen Dosierung als "mittel"-aktiv angesehen, wenn die Werte der behandelten Gruppe sich statistisch von beiden Kontrollgruppen unterscheiden. Zum Zwecke der Vergleichbarkeit werden alle Mittel nach subcutaner Verabreichung getestet.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch Aktivität nach oraler Verabreichung, deren Werte sich nur wenig von den nach subcutaner Verabreichung erhaltenen Werten unterscheiden. Diesbezüglich werden die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt:
1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, 1-[[1-[2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon, 1-[[1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon und besonders 1-[[1-(2-Trifluormethyl- 4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

Die gleiche Wirksamkeit bei oraler und subcutaner Verabreichung ist ein bemerkenswerter Vorteil und unterscheidet die vorliegenden Verbindungen vom Stand der Technik. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in sauren Medien nicht labil, was ein weiterer Vorteil bei der Herstellung, Formulierung, Lagerung, beim Versand und für die Dosierung ist.

Zusammenfassend kann man sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine nootrope Wirkung zeigen und besonders zur Steigerung der Wahrnehmung und Gedächnisleistung geeignet sind. So bildet ein Verfahren zur Steigerung der Merkfähigkeit und Wahrnehmung beim Säugetier, das dieser Behandlung bedarf, einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, wobei diesem Säugetier systemisch eine wirksame Dosis an Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gegeben wird. Die Verabreichungs- und Dosierungsvorschrift für Verbindungen der Formel (I) sind die gleichen wie für die Bezugsverbindung Piracetam, siehe Reisberg et al., in Drug Development Research 2, Seiten 475-480, (1982), und Weng et al., in Rational Drug Therapy 17 (5), S. 1-4, (1983), Reisberg et al., in "Psychopathology in the Aged", Hrsg. Cole und Barret, Raven Press, New York, S. 243-245 (1980), und für die Bezugsverbindung Pramiracetam, angegeben, siehe Butler et al., in J. Med. Chem. 27, S. 684-691 (1984).

Man fand, daß zusätzlich zur Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezüglich der Steigerung der Wahrnehmung oder der milden Stimulierung des zentralen Nervensystems, auch eine nützliche Wirkung in Bezug auf die Prevention von Amnesie gegeben ist, die von elektrokonvulsiven Schocks herrührt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb nicht nur zur Gedächnisretention beim normalen und senilen Alterungsvorgang, sondern auch zum Schutz gegen die Amnesie-hervorrufende Wirkung von klinisch angewandten elektrokonvulsiven Schocks brauchbar. Elektrokonvulsive Schocks werden auch bei bestimmten psychiatrischen Patienten angewandt, besonders bei depressiven Patienten, die auf die traditionelle medikamentöse Therapie nicht ansprechen. Die Literatur belegt, daß diese elektrokonvulsive Schockbehandlung den unerwünschten Nebeneffekt der Amnesie bei den damit behandelten Patienten hervorruft. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ja eine Schutzwirkung in Bezug auf die Amnesie hervorrufende Wirkung von elektrokonvulsiven Schocks bei der pharmazeutischen Testung zeigen, sind brauchbare Begleitmittel bei der klinischen Anwendung von elektrokonvulsiven Schocks in der psychiatrischen Behandlung.

Obwohl man die Dosierung und die Dosierungsvorschrift für jedes Individuum sorgfältig abstimmen muß, wobei man auf fachmännische Beurteilung zurückgreift und das Alter, Gewicht und die Verfassung des Empfängers berücksichtigt, ebenso wie die Verabreichungsart und die Art und den Umfang der Verschlimmerung des mentalen Zustandes, so kann man doch allgemein die tägliche Dosis mit 0,1 bis etwa 10 g angeben, vorzugsweise 0,5-5 g, bei oraler Verabreichung. Unter gewissen Bedingungen kann man eine ausreichende therapeutische Wirkung bei niedrigeren Dosierungen erhalten, wohingegen unter anderen Bedingungen, höhere Dosierungen erforderlich sind. Dem Fachmann auf dem Gebiet der klinischen Pharmakologie ist es geläufig, daß die Menge an Verbindungen der Formel (I), die die tägliche Dosis ausmacht, entweder einmalig oder aufgeteilt verabreicht werden kann, wobei man die dem Fachmann bekannten Voraussetzungen beachten muß.

Der Begriff "systemische Verabreichung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf orale, sublinguale, buccale, nasale, dermale, rektale, intramuskuläre, intravenöse und subcutane Verabreichung. Allgemein kann man feststellen, daß bei oraler Verabreichung der Mittel der vorliegenden Erfindung, was die bevorzugte Verabreichungsart ist, man eine etwas größere Menge des wirksamen Mittels braucht, um die gleiche Wirkung zu erzielen, wie sie bei parenteraler Verabreichung mit einer etwas kleineren Menge erzielt wird. In Übereinstimmung mit der geläufigen klinischen Praxis verabreicht man vorzugsweise die Verbindungen in einer Konzentration, welche nootrop wirksam ist, ohne schädliche oder unangenehme Nebenwirkungen zu verursachen.

Bei der therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen allgemein als pharmazeutische Mittel verabreicht, die eine nootrop wirkende Menge an Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Pharmazeutische Mittel mit der o. g. Wirkung enthalten für die Behandlung eine größere oder eine kleinere Menge (z. B. 95% bis 0,5%) an wenigstens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, welcher ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel beinhaltet sowie einen Füllstoff und Formulierungshilfsmittel, die nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind.

Derartige pharmazeutische Mittel stellt man vorzugsweise in Dosiseinheitsform her, d. h. getrennte Einheiten in einer predeterminierten Menge an Mittel, die einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, die man für die erwünschte therapeutische Wirkung berechnet hat. In der Praxis enthalten die Dosiseinheiten 1, 1/2, 1/3 oder weniger von der einzelnen Dosis. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine Menge, die ausreicht, die erwünschte therapeutische Wirkung bei einmaliger Gabe von einer oder mehreren Dosiseinheiten gemäß des predeterminierten Dosierungsplans zu erzielen, wobei man die tägliche Dosis als Ganzes, oder als Hälfte, Drittel oder weniger einmal, zweimal, dreimal oder mehrmals am Tag verabreichen kann. Es ist möglich, daß weitere therapeutisch wirkende Stoffe in einem derartigen Mittel auch vorhanden sein können. Pharmazeutische Mittel, die 0,1-1 g aktive Substanz pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wässrigen oder öligen Suspensionen, Syrup, Elixiren und wässrigen Lösungen hergestellt. Zur oralen Verabreichung liegt das Mittel vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln vor und kann konventionelle Zusätze wie Bindemittel (z. B. Syrup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxyd, Desintegriermittel (z. B. Stärke) und Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Verbindungen der Formel (I) liegen für Mittel zur parenteralen Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen zusammen mit konventionellen Trägern vor, wie z. B. wässrige Lösungen zur intravenösen Injektion oder ölige Suspensionen zur intramuskulären Injektion. Derartige Mittel erhalten die gewünschte Klarheit, Stabilität und Brauchbarkeit zur parenteralen Verabreichung, indem man etwa 0,1-10 Gew.-% der aktiven Verbindung in Wasser oder einem Träger aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole oder Mischungen davon, löst. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht-flüchtigen, gewöhnlich flüssigen Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Herstellung und ihre biologische Aktivität sei anhand der folgenden Beispielen anschaulich erläutert, wobei die Beispiele die Erfindung nicht begrenzen sollen. Wenn nicht besonders gekennzeichnet, sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den Kernresonanzspektren (NMR) ist die chemische Verschiebung (ô) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Vergleichsstandard, ausgedrückt in ppm, angegeben. Die relative Fläche unter den einzelnen Signalen für die Protonen (PMR) entspricht der Zahl der Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül. Die Multiplizität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Dublett vom Dublett (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d₆-(perdeuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform). Ansonsten werden übliche Abkürzungen verwendet. Die Beschreibung der IR-Spektren (IR) umfasst nur diejenigen Absorptionswellenzahlen (cm^-1), die für die Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Alle Verbindungen ergaben zufriedenstellende Elementaranalysen.

Beispiel 1 2-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-1H-isoindol- 1,3-(2H)-dion

Diese Reaktionsfolge veranschaulicht den mehr allgemein in Schema 1 dargestellten Syntheseweg.

A. Ethyl-1-(2-Pyrimidinyl)piperidin-4-carboxylat (VII)

Man hält 24 h lang eine Mischung aus Ethyl-isonipecotat (IX; 31,44 g; 0,2 mol), 2-Chlorpyrimidin (VIII; 22,91 g; 0,2 mol) und Kaliumcarbonat (27,69 g; 0,2 mol) unter Rückfluß in 250 ml Acetonitril. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Dann destilliert man den Rückstand (130-170°C bei 0,32 Torr), wobei man 44,1 g (94%) Produkt in Form eines klaren Öls erhält.

B. 4-Hydroxymethyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (VI)

Man kühlt eine Lösung des Esters (VII; 20 g; 0,085 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran auf 0-5°C und gibt langsam über einen Zeitraum von 10 Min. Lithiumaluminiumhydrid (3,23 g; 0,085 mol) zu. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Man quencht überschüssiges LAH mit Aceton und verdünnt die Mischung durch Zugabe von 3,2 ml Wasser, anschließend 3,2 ml 15% Natriumhydroxidlösung und zum Schluß 9,7 ml Wasser. Man filtriert die entstehende Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, das nach der Destillation als klares Öl (15 g; 91%) vorliegt und einen Siedepunkt von 140-190°C bei 0,3 Torr aufweist.

C. 4-Chloromethyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V)

Man kühlt eine Lösung der Hydroxymethyl-Verbindung (VI), (7,73 g; 0,04 mol) in 40 ml Methylenchlorid auf 0-5°C und gibt langsam 25 ml Thionylchlorid zu. Man rührt die Lösung 12 h bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid, extrahiert mit wässrigem Natriumbicarbonat und engt die Methylenchlorid-Schicht im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 7,7 g (91%) Produkt in Form eines Öles erhält.

D. Umsetzung von Zwischenprodukt (V) mit Phthalimid

Man erhitzt eine Mischung aus Kaliumcarbonat (2,76 g; 0,02 mol), Phthalimid (1,47 g, 0,01 mol) und 4-Chlormethyl- 1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V), (2,12 g; 0,01 mol) in 50 ml Dimethylformamid 24 Std. auf etwa 50°C. Man entfernt das Dimethylformamidlösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in Aceton und filtriert. Dann engt man das Filtrat im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt erhält, das man an einem Kieselgel mit 30% Ethylacetathexan als Eluierungsmittel chromatographiert. Dann kristallisiert man das Produkt aus Ethylacetat um, wobei man 0,95 g (20,5%) Produkt in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt: 109-111°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₄O₂: NMR (CDCl₃): 1,35 (2,m); 2,10 (1,m); 2,85 (2,m); 3,61 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (1,t 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz)
IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 und 2930 [cm^-1]

Beispiel 2 1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon

Diese Reaktionsfolge veranschaulicht den Syntheseweg, den man durchführen kann, wenn X in der Formel (I) für Alkylen steht (siehe Schema 2).

A. 1-[(4-Piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochloridhydrat (II)

Man hydriert eine Lösung aus 1-(4-Pyridinylmethyl)-2- pyrrolidonhydrochlorid (III), (15,05 g; 0,0707 mol; hergestellt aus 2-Pyrrolidinon und 4-Pyridinylmethylchlorid), HCl (10 ml 8 N HCl-Lösung in absolutem Ethanol) und 100 ml absolutem Ethanol 72 h bei 60 psi mit 1,0 g PtO₂. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristalisiert, wobei man 13,03 g (83%) Produkt in Form eines weißen Pulvers erhält; Schmelzpunkt: 221-214°C.

B. Umsetzung des Zwischenproduktes (II) mit 2-Chlorpyrimidin

Man erhitzt eine Mischung aus Piperidinylmethylpyrrolidinon (II), (5,08 g; 0,0232 mol), 2-Chlorpyrimidin (2,67 g; 0,0233 mol) und Kaliumcarbonat (7,09 g; 0,0513 mol) in 60 ml Dimethylformamid 14 h in einem 50-100°C Ölbad. Dann kühlt man die Mischung und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und den Rückstand chromatographiert man an einem Kieselgel mit einer Ethylacetat-Aceton-Mischung als Eluierungsmittel, wobei man 4,7 g (78%) Produkt in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt: 144-147°C.

Elementaranalyse für C₁₄H₂₀N₄O: NMR (CDCl₃): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m); 2,34 (2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2,t, 6,8 Hz); 4,73 (2,m); 6,40 (1,t, 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz)
IR (KBr) [cm^-1]: 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 und 2930

Beispiel 3 1-[[1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon

Man rührt eine Mischung aus 1-[(4-Piperidinyl)methyl]-2- pyrrolidinonhydrochlorid (II), (hergestellt in Beispiel 2 A; 20,1 g; 0,0922 mol), 2,4-Dichlorpyrimidin (14,90 g; 0,1 mol), Natriumcarbonat (26,5 g; 0,25 mol) und 200 ml Dimethylformamid 14 h bei Raumtemperatur und erhitzt dann 1 h auf 70°C. Man filtriert die Mischung und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit (95:5)Ethylacetat/Methanol als Eluierungsmittel, wobei man den Rückstand in 2 Komponenten auftrennt. Die Hauptkomponente liefert 16 g (59%) Produkt in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 110-114°C. Sie ist das erwünschte 2-Chlor-4-pyrimidinyl-Isomer.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₄O: NMR (CDCl₃): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2, t, 7,4 Hz); 2,92 (2,m); 3,17 (2,d 7,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,35 (2,m); 6,39 (1,d, 6,0 Hz); 7,98 (1,d, 6,0 Hz)
IR (KBr) [cm^-1]: 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 und 2950

Beispiel 4 1-[[1-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)]-4-piperidinyl]methyl-2- pyrrolidinon

Das andere Isomer, die 4-Chlor-2-pyrimidinyl-Verbindung, erhält man aus der zweiten, in einer kleineren Menge vorliegenden Komponente, die man mittels Chromatographie und Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Beispiel 3 (siehe oben) aus Ethylacetat mit einer Ausbeute von 1,1 g (4%) in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt: 143,5-145,5°C.

Elementaranalyse berechnet für C₁₄H₁₉ClN₄O: NMR (CDCl₃): 0,9-2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 2,75 (2,t, 8 Hz); 3,10 (2,d, 5 Hz); 3,30 (2,t, 5 Hz); 4,5-4,8 (2,d); 6,45 (1,d, 4 Hz); 8,13 (1,d 4 Hz)
IR (KBr) [cm^-1]: 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 und 1688

Beispiel 5 1-[[1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon

Gemäß dem in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verfahren rührt man eine Mischung aus 1-[-(4-Piperidinyl)methyl]-2- pyrrolidinonhydrochlorid (II), (12,5 g; 0,056 mol), 2,6- Dichlorpyrazin (8,37 g; 0,056 mol), Kaliumcarbonat (19,2 g; 0,139 mol) und 150 ml DMF 14 h bei Raumtemperatur und erhitzt eine Stunde auf 70°C. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man gewinnt das Rohprodukt durch zweimaliges Umkristallisieren aus Ethylacetat, wobei man 11,16 g (68%) ockerfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 139-142°C erhält.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₄O: NMR (CDCl₃): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,05 (3,m); 2,40 (2,t, 7,2 Hz); 2,91 (2,m); 3,18 (2,d, 7,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (1,s); 7,96 (1,s)
IR (KBr) [cm^-1]: 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 und 2945

Beispiel 6 1-[[1-[2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon

Gemäß dem in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verfahren erhitzt man 1 h lang unter Rückfluß eine Mischung aus 1-[(4-piperidinyl)methyl]- 2-pyrrolidinonhydrochlorid (II) (21,85 g; 0,1 mol) und Natriumcarbonat (26,5 g; 0,25 mol) in 150 ml Methanol. Dann entfernt man das Methanol im Vakuum und gibt zu dem Rückstand 150 ml Acetonitril. Man kühlt die Mischung und gibt unter Rühren 4-Chlor-2-(Trifluormethyl)- pyrimidin (18,28 g; 0,1 mol) hinzu. Man rührt die Mischung 18 h bei Raumtemperatur, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen zähen Rückstand erhält, der sich beim Waschen mit 100 ml Hexan verfestigt. Das so erhaltene, leicht ockerfarbene Pulver (23,8 g; 73%) wird an Kieselgel chromatographiert (Eluierungsmittel: 5% Methanol/Ethyl), wobei man 19,8 g Produkt in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt: 118,5-120,5°C.

Elementaranalyse für C₁₅H₁₉F₃N₄O:

In ähnlicher Weise stellt man eine Reihe weiterer Verbindungen der Formel I her; diese Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1 Verbindungen der allgemeinen Formel I

Fortsetzung von Tabelle 1

Fortsetzung von Tabelle 1

Beispiel 29 Umkehr der ECS-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhaltens- Test

In dem passiven-Fluchtverhaltens-Test [step-down passive avoidance prodedure] lernen Ratten still zu halten, um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden. Zwei Kontrollgruppen (n = 36 pro Gruppe) sind erforderlich sowie eine ECS- als auch eine Schein-ECS-Kontrollgruppe. Die ECS-Kontrolltiere wurden einzeln auf eine Plattform über einen mit Strom versorgten Rost (0,8 mA) 30 min nach der Verabreichung des Trägers plaziert.

Wenn die Tiere von der Plattform heruntertraten, bekamen sie sofort einen elektrischen Schock an den Füßen und lernten, schnell auf die Plattform zu flüchten. Das passive Fluchtverhalten wurde als erlernt angesehen, wenn das Tier zwei Minuten auf der Plattform blieb, ohne herunterzutreten, nachdem es einen elektrischen Schock an den Füßen erhalten hatte. Unmittelbar nach dem Erlernen erhielten die Kontrolltiere einen elektrokonvulsiven Schock (ECS) über transcorneale Elektroden mit einer Intensität von 50 nA, 400 msec lang. Die Tiere der Schein-Elektrokonvulsiv-Schock- Kontrollgruppe [sham-ECS] werden in gleicher Weise wie die ECS-Kontrolltiere behandelt, mit der Ausnahme, daß kein Strom durch die cornealen Elektroden geleitet wird. Beide Gruppen werden 24 h später einem Retentionstest unterzogen. Dazu wurden die Tiere einzeln auf eine Plattform gesetzt und die Zeit bis zum Herabsteigen von der Plattform auf den nicht unter Strom stehenden Rost wurde gemessen. Man betrachtet die passive Fluchtreaktion als behalten, wenn das Tier mindestens 300 sec auf der Plattform bleibt, ohne hinunter zu treten.

Die Tiere der Kontrollgruppe, die nur einen Schein-Elektroschock [sham-ECS-controls] erhalten haben, bleiben bei diesem Test auf der Plattform und zeigen normales Erinnerungsvermögen (Retention); ECS-Kontrolltiere sprangen innerhalb von 300 sec hinunter, d. h. sie haben eine verringerte Retention (verringerte Erinnerung an das Erlernte).

Die Zeitwerte bis zum Herabsteigen wurden in % Retention umgerechnet, wobei 300 sec 100%iger Retention entsprechen. Für alle Gruppen ermittelte man diesen %-Wert im Vergleich zu sowohl der ECS- und Schein-ECS-Kontrollgruppe, wobei man den Dunnett-Test anwendet. Eine Verbindung wird als aktiv bei diesem Test bewertet, wenn der mittlere, für mindestens eine Dosis-Gruppe erhaltene Retentionswert, sowohl signifikant höher ist als der ECS-Kontrollwert, als auch nicht signifikant unterschiedlich von dem Schein-ECS- Kontrollwert ist. Das bedeutet, daß die Testverbindung die Umkehr der ECS-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhaltenstest bewirkt. Verbindungen, die die Retentionswerte der Tiere statistisch über die Werte der ECS-Kontrollgruppe erhöhen, aber die Werte (Leistungen der Tiere) nicht so weit erhöhen, daß sie sich nicht statistisch von den Schein-ECS-Kontrollwerten unterscheiden, werden als "mittelaktiv" eingestuft. So steigern diese Verbindungen das Gedächnisvermögen der Tiere, aber nicht so weit, daß ein vollkommener Schutz gegen die Amnesie erreicht wird.

Die biologischen Wirksamkeiten ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die im in Beispiel 29 beschriebenen Test genannt werden, sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2

Biologische Aktivitäten von ausgewählten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der Umkehr der ECS-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhaltenstest

Beisp.  Name ECS-induzierte Umkehr der Amnesie

-  Pramirace  1  2-[[1-(2-Pyrimidinyl]-methyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dionaktiv bei 10 mg/kg s.c.
 2  1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 10 mg/kg s.c. und p.o.
 3  1-[1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinonaktiv bei 0,5 mg/kg s.c. und p.o. 5  1-[1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 0,5 mg/kg s.c.
 6  1-[[1-[2-(Trifluor)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon aktiv bei 0,25-10 mg/kg p.o., aktiv bei 0,5-10 mg/kg s.c. 7  1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-3-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 25 mg/kg s.c. 8  1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-2-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 25 mg/kg s.c. 9  1-[[1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 25 mg/kg s.c.10  1-[[1-(5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2 -pyrrolidinon mittlere Aktivität bei 10 und 25 mg/kg s.c.11  1-[1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 10 mg/kg s.c.12  1-[[1-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon aktiv bei 1,0 mg/kg s.c.13  1-[[1-(4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon mittlere Aktivität bei 10 mg/kg s.c.14  1-[[1-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon mittlere Aktivität bei 10 mg/kg s.c.
15  1-[[1-(2-Chlor-6-methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon mittlere Aktivität bei 10 mg/kg s.c.17  1-[[1-(5-Brom-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 10 und 25 mg/kg p.o.18  1-[[1-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 10 mg/kg p.o.19  1-[[1-(5-Jod-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon aktiv bei 25 mg/kg p.o.22  1-[[1-(5-Brom-2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon aktiv bei 0,5-1,0 p.o.23  1-[[1-(2-Methoxy-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon mittlere Aktivität bei 10 mg/kg p.o.24  4-[4-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-2- pyrimidincarbonitril aktiv bei 25 mg/kg p.o.26  1-[[1-[2-(Pentafluorethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]- 2-pyrrolidinon mittlere Aktivität bei 10 mg/kg27  1-[[1-[5-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon mittlere Aktivität bei 10 mg/kg p.o.
28  1-[[1-[2,6-bis(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl] -2-pyrrolidinon aktiv bei 10 mg/kg p.o.

a:"aktiv" bedeutet vollständige Umkehr der ECS-induzierten Amnesie, während "mittlere Aktivität" für eine weniger als vollständige Schutzwirkung steht.

Claims (42)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y für eine Carbonylgruppe oder -CH₂- steht, unter der Bedingung, daß Y nur für Carbonyl steht, wenn X ein 1,2-Benzoring ist.
R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, und
Z einen R², R³-disubstituierten Diazinylring bedeutet, ausgewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin- Ringsystemen, wobei R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrig-C₁-C₄-Alkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen;
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
X für Ethylen und
R¹ für Wasserstoff steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[[1-(2- Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3- (2H)-dion.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2- Pyrimidinyl-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Chlor-4- Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(4-Chlor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-2- pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Trifluormethyl)- 4-pyrimidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2- Pyrimidinyl)-3-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2- Pyrimidinyl)-2-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-3- pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Fluor-4- (methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Fluor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2,6-Dichlor- 4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(4,6-Dichlor- 2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

18. Verbindung der Formel 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-4- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Chlor-6- methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(4-Chlor-6- methyl-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Brom-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Chlor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Jod-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[6-Chlor-2- (methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5,6-Dichlor- 4-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl-2-pyrrolidinon.

26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Brom-2- chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Methoxy-4- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[4-(2-Oxo- pyrrolidin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-2-pyrimidin- carbonitril.

29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-(Pentafluorethyl)- 4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

30. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[5-Chlor-2- (trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon.

31. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[2,6-Bis- (Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon.

32. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-3- pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) worin
X für einen Ethylenrest oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R², R³-disubstituierten Diazinylring stehen, der ausgewählt ist unter Pyrazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen,
wobei
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen,
dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin
R für C₁-C₆-Alkyl steht,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - Qworin
Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
Q eine geeignete Abgangsgruppe darstellt,
umsetzt,

(B) die aus (A) resultierende Verbindung mit einem metallischen Reagenz der Formel R¹ - Mworin
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
M für ein Metalloid-Ion oder -Komplex steht,
umsetzt,

(C) die aus (B) resultierende Verbindung mit einem Reagenz umsetzt, welches in der Lage ist, den Hydroxyrest der aus (B) resultierenden Verbindungen in den Substituenten Q zu überführen und

(D) die aus (C) resultierende Verbindung mit einem cyclischen Amid/Imid der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, worin
X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindungen der Formel I erhält,
oder, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
X für einen Ethylenrest steht und
Y, R¹, R², R³ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

(A′) ein cyclisches Amid/Imid der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) worin
R¹ und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,

(B′) das gemäß (A′) entstehende Produkt katalytisch reduziert und

(C′) das gemäß (B′) resultierende Produkt mit einer Verbindung der Formel Z - Qumsetzt, worin
Z und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält.

34. Verfahren nach Anspruch 33, worin
Q für eine Abgangsgruppe steht, ausgewählt unter einer Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Phosphat-, Tosylat oder Mesylat-Gruppe.

35. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-32, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/ oder Hilfsstoffen.