DE69532811T2 - Heterocyclische Derivative und Arzneimittel - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein als Arzneimittel nützliches heterocyclisches Derivat.
  • STAND DER TECHNIK
  • Die cerebrovaskuläre Erkrankung ist ein Krankheitszustand, beim dem die das Gehirn versorgenden Blutgefäße zum Beispiel durch einen Hirninfarkt, eine Hirnblutung, ein Schädeltrauma oder eine subarachnoidale Blutung beeinträchtigt sind. Wenn der Blutzustrom zum Gehirn durch eine cerebrovaskuläre Erkrankung unterbrochen oder vermindert und das Gehirn ischämisch wird, werden Nervenzellen geschädigt. Sogar wenn der Patient knapp dem Tod entrinnt, wird er oder sie unter den Folgeerscheinungen des durch diese Schädigung verursachten neuronalen Zelltods leiden. Therapeutische Mittel gegen die cerebrovaskuläre Erkrankung können in Mittel, die gegen den Hirninfarkt, die Hirnblutung etc. wirken und in solche eingeteilt werden, die diesen neuronalen Zelltod hemmen.
  • Unlängst wurde klar, dass das Hirngewebe, wenn es erst einmal in den ischämischen Status gelangt ist, selbst wenn es sich um eine transiente Ischämie handelt und die vollständige Erholung der lokalen Blutversorgung den normalen Energiestoffwechsel und die neuronale Aktivität wiederherstellt, das Endergebnis neuronaler Zelltod ist. Solche pathologischen Veränderungen von Nervenzellen, die charakteristischerweise vorwiegend im Hippocampus auftreten, manifestieren sich während 3–4 Tagen nach der Ischämie und werden deshalb verzögerter neuronaler Zelltod genannt. Darüber hinaus gibt es sogar in den Hirnregionen, die nicht der Reperfusion ausgesetzt sind, Domänen, in denen der Blutstrom nicht vollständig unterbrochen, aber vermindert ist. Es heißt, dass die Nervenzellen bei verlängerter Ischämie auch in diesen Domänen dem Zelltod anheim fallen. Dieser neuronale Zelltod könnte aufgehalten, die Folgeerscheinungen einer cerebrovaskulären Erkrankung nach Ischämie könnten verhütet werden.
  • Es ist bekannt, dass der Verstärker des Hirnstoffwechsels Propentofyllin gegen den verzögerten Nervenzelltod wirksam ist, aber zum Teil wegen seiner Nebenwirkungen kein völlig zufrieden stellendes Arzneimittel ist.
  • Mit dem Ziel therapeutische Arzneimittel auf diesem Gebiet zu finden, ist viel über Inhibitoren exzitatorischer Aminosäuren geforscht worden. Dies basiert auf der Vorstellung, den ischämischen Zelltod durch Hemmung exzessiver neuronaler Erregung nach Hirnischämie zu verhüten. Es ist gut bekannt, dass Glutaminsäure oder Glutamat eine solche exzitatorische Aminosäure ist. Als Inhibitoren exzitatorischer Aminosäuren sind bereits viele Glutamat-Antagonisten bekannt, die spezifisch die Rezeptoren dieser Aminosäure blockieren sowie Verbindungen, die die Glutamat-Freisetzung hemmen. Die Glutamat-Rezeptoren werden in N-Methyl-D-aspartat (nachfolgend als NMDA bezeichnet) -Rezeptoren und in andere als diese NMDA-Rezeptoren (nachfolgend als Non-MMDA Rezeptoren bezeichnet) unterteilt. Als NMDA-Antagonist ist zum Beispiel MK-801 bekannt, während als Beispiel für einen Non-NMDA-Antagonisten YM-90K bekannt ist. Als Inhibitoren der Glutamat-Freisetzung sind 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin und 2,4-Diamino-5-(2-chlorphenyl)pyrimidin bekannt [EP-A 459830; 6th SCl-RSC Medical Chemistry Symposium, Sept. 8–11, 1991].
  • Inzwischen ist in WO 92/04333 beschrieben worden, dass ein Phenylpyrimidin-Derivat Wirkung bezüglich der Verbesserung von Lern- und Gedächtnisstörungen besitzt und dieses bei Demenz angewandt wird. Wenngleich verschiedene nervöse Systeme bei Demenz beeinträchtigt sind, ist bekannt, dass die Beeinträchtigung des bei Lern- und Gedächtnisprozessen eine wichtige Rolle spielenden cholinergen Nervensystems bei Demenz besonders schwerwiegend ist. Das in WO 92/04333 offenbarte Phenylpyrimidin-Derivat wirkt auf das cholinerge Nervensystem und aktiviert die verbliebenen Nervenzellen zur Verbesserung der Lern- und Gedächtnisdefekte. Diese Lern- und Gedächtnisleistung verbessernde Wirkung ist ganz verschieden von der Wirkung, die das Einsetzen der Folgeerscheinigungen der cerebrovaskulären Erkrankung durch Hemmung des neuronalen Zelltods hemmt.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten Verbindungen ist bisher über vielfältige Pyrimidin-Derivate berichtet worden. Zum Beispiel offenbart die in Japan geprüfte Veröffentlichung S48-21949, dass 4-Methyl-2-phenyl-6-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyloxy]pyrimidin unter anderem α-Sympathikoaktivität (Sedierung, Hypotension und Vasodilatation) besitzt. Außerdem wird in CA 100:209733u und CA 106:18488r berichtet, dass 4-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyloxy]-6-methyl (oder phenyl)-2-phenylpyrimidin bzw. 4-[2-(N,N-Dimethylamino)ethylthio]-6-methyl (oder phenyl)-2-phenylpyrimidin die Eigenschaft haben, die Wirkung von Phleomycin zu amplifizieren. Überdies ist in J. Med. Chem. 31(6), 1231–40 (1988) berichtet worden, dass 2-(2-Dimethylamino)ethylthio-4-methyl (oder unsubstituiert)-6-phenyl (oder aromatische heterocyclyl)-pyrimidin-Derivative und 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-4-thienylpyrimidin-Derivate die Wirkung von Bleomycin amplifizieren.
  • Aus Chemical Abstracts, Vol. 82, Nr. 21, 26 Mai 1975, Abstract Nr. 140173b entsprechend JP-B-49 021 148 ist die Synthese von 2,4,6-trisubstituierten Pyrimidin-Derivaten bekannt.
  • Die EP-A-0 555 478 offenbart Pyrimidin-Derivate und deren pharmakologisch annehmbaren Salze und deren Verwendung bei der Behandlung der Altersdemenz oder auch der Demenz und derartiger Erkrankungen, die von Retardation der geistigen Entwicklung, Folgeerscheinungen von Enzephalitis, cerebralen Paralysen, cerebralem Apoplex, cerebraler Arteriosklerose, Kopfverletzungen und dergleichen begleitet werden.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, pharmazeutische Zusammensetzung mit Hemmwirkung auf den neuronalen Zelltod und eine neuartige heterocyclische Verbindung, die der Wirkstoff dieser Verbindung ist, bereitzustellen.
  • Um die oben genannte Aufgabe zu erreichen, wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Verbindungen synthetisiert und gescreent. Im Verlauf wurde entdeckt, dass eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [I] Schutzwirkung vor neuronalem Zelltod hat, die bei geringer Toxizität ganz verschieden von der Lern-und-Gedächtnis-Störungen verbessernden Wirkung ist und die vorliegende Erfindung wurde vervollständigt. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt exzellente Schutzwirkung vor neuronalen Zelltod, insbesondere in der Akutphase einer cerebrovaskulären Störung, und ist deshalb zur Therapie cerebrovaskulärer Störungen und der Hemmung des Einsetzens von deren Folgen nützlich. Es sei angemerkt, dass der Begriff „cerebrovaskuläre Störung" oder „cerebrovaskuläre Erkrankung" wie er hier verwendet nicht die Folgen cerebrovaskulärer Störungen oder Erkrankungen umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel als Wirkstoff oder ein Salz oder ein Solvat davon.
    Figure 00040001
    • worin R1 halogen-substituiertes Phenyl, R2 C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Halogenalkyl, –NR3R4 eine 4- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe darstellt, die nur ein Stickstoffatom als ringkonstituierendes Heteroatom enthält.
    • Das Symbol A stellt Alkylen mit 4–10 Kohlenstoffatomen dar.
    • E stellt O oder S dar.
    • X, Y und Z können gleich oder verschieden und jeweils CH, CR (worin R C2-C6-Alkyl darstellt) oder N sein. Ausgeschlossen ist jedoch der Fall, bei dem X, Y und Z gleichzeitig Kohlenstoff darstellen, d.h. CH oder CR.
  • Ring G stellt Pyridin, Pyrimidin oder 1,3,5-Triazin dar, Die vorliegende Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform die Verwendung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [I] und ein Salz davon, einschließlich eines Solvats davon
    Figure 00050001
    • worin R1, R2, -NR3R4 und E wie oben definiert sind,
    • A Alkylen mit 2–10 Kohlenstoffatomen darstellt,
    • X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jeweils CH, CR (worin R C1-C6-Alkyl darstellt) oder N darstellen, ausgeschlossen ist jedoch der Fall, bei dem X, Y und Z gleichzeitig Kohlenstoff sind, somit stellt Ring G Pyridin, Pyrimidin oder 1,3,5-Triazin dar.
  • Eine der Eigenschaften der vorliegenden Erfindung ist, dass die Verbindung der Formel [I] Schutzwirkung bezüglich des neuronalen Hirnzelltods (Tod von Nervenzellen) hat, die ganz verschieden von der Lern- und Gedächtnisstörungen verbessernden Aktivität des bekannten Phenylpyrimidin-Derivats (WO92/04333) ist, die der erfindungsgemäßen Verbindung strukturell analog ist oder von der in der geprüften JP-Publikation S48-21949 beschriebenen α-Sympthatikoaktivität von Piperazin-Derivaten.
  • Die strukturellen Charakteristika der erfindungsgemäßen Verbindung [I], worin A Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und R C1–6-Alkyl darstellt, sind wie folgt: (1) die Verbindung ist strukturell entfernt von den bekannten Mitteln gegen cerebrovaskuläre Erkrankungen, denen entweder eine Glutamat-Antagonisten ähnliche Aktivität oder eine die Glutamatfreisetzung hemmende Wirkung zugeschrieben wird, und (2) die Verbindung unterscheidet sich von den in WO 92/04333 offenbarten Phenylpyrimidin-Derivaten in der Anzahl der die Alkylenkette bildenden Kohlenstoffatome. Beispiele der Verbindung der allgemeinen Formel [I], worin A Alkylen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und R C1-C6-Alkyl darstellen, beinhalten bekannte Beispiele. Dieser Erfindung sollte jedoch das Verdienst gebühren, als erste die auszeichnete Hemmwirkung dieser Verbindungen bezüglich des neuronalen Zelltods entdeckt zu haben.
  • Als ein Beispiel der neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel [I] können Beispiele der folgenden Verbindungsklasse erwähnt werden.
  • Die Verbindung, in der NR3R4 eine 4 bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe und A eine Alkylen-Gruppe mit 4–10 Kohlenstoffatomen ist. Die cyclische Aminogruppe enthält nur ein Stickstoffatom als ein ringbildendes Heteroatom.
  • Wie in dieser Beschreibung durchgängig verwendet, bedeutet der Begriff „Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe von 1–6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, N-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl oder Isohexyl. Besonders bevorzugt ist eine Alkylgruppe von 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Halogen beinhaltet Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Die 4- bis 8-gliedrigen cyclischen Aminogruppen beinhalten Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin, Hexamethylenimino, Tetrahydropyridino, Octahydroazocin-1-yl.
  • Durch A dargestellte Alkylene können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Bei der Verwendung der Verbindung als therapeutisches Arzneimittel gegen cerebrovaskuläre Erkrankung ist A vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 3–6 Kohlenstoffatomen und insbesondere bevorzugt eine Gruppe mit 4–6 Kohlenstoffatomen. Soweit die chemische Verbindung betroffen ist, ist A vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 4–6 Kohlenstoffatomen.
    • E stellt vorzugsweise O dar.
    • X, Y und Z sind vorzugsweise so, dass X=Z=N mit Y=CH oder Z=N mit X=Y=CH sind. Die erstere Kombination ist besonders bevorzugt.
    • R1 stellt halogensubstituiertes Phenyl, insbesondere Fluorphenyl, dar.
    • R2 ist Alkyl oder Halogenalkyl und insbesondere bevorzugt Alkyl. Ganz besonders bevorzugt ist Methyl.
    • R3 und R4 zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom stellen eine cyclische Aminogruppe der Formel -NR3R4 dar. Die cyclische Aminogruppe enthält nur ein Stickstoffatom als ringbildendes Heteroatom. Besonders bevorzugt ist Piperidino.
  • Die Verbindung, die in dem Sinne besonders bevorzugt ist, dass der verzögerte neuronale Zelltod unabhängig davon gehemmt wird, ob es vor dem Einsetzen der Hirnischämie oder nach deren Einsetzen verabreicht wird, ist die Verbindung der Formel [I]
  • Figure 00070001
  • In der Formel stellt A eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen dar,
    • E stellt O dar,
    • X = Z = N mit Y=CH oder X=Y=CH mit Z=N.
    • R1 stellt halogensubstiuiertes Phenyl dar.
    • R2 stellt Alkyl oder Halogenalkyl dar.
    • R3 und R4 stellen zusammengenommen mit dem benachbarten N-Atom eine 4- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe dar, die ein Stickstoffatom als ringbildendes Heteroatom enthält.
  • Als besonders bevorzugte Beispiele der obigen Verbindung können 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-1-methyl-4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(6-piperidinohexyloxy)pyrimidin, 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyridin und 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyridin einschließlich deren Salzen erwähnt werden.
  • Die in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallenden Solvate der Verbindung [I] beinhalten die Hydrate und Solvate mit Ethanol.
  • Das in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallende Salz der Verbindung [I] beinhaltet Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Flußsäure und Hydrobromsäure und Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und Kampfersulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel [I] kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Verfahren A:
    Figure 00090001
  • Im obigen Reaktionsschema sind R1-R4, A, E, X, Y und Z wie hier zuvor definiert. Q stellt ein Halogen, vorzugsweise Chlor, dar.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann durch Umsetzen von Halogenid [II] mit Verbindung [III] in Gegenwart einer Base in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel synthetisiert werden. Das verwendbare Reaktionslösungsmittel kann aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF), aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, n-Hexan, n-Heptan und Cyclohexan und Ether wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether, Dioxan und Diethylenglycoldimethylether einschließlich Mischungen solcher Lösungsmittel beinhalten. Die verwendbare Base kann Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tertbutoxid, Butyllithium und so weiter beinhalten. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0–140°C und vorzugsweise bei 10–110°C durchgeführt. In Abhängigkeit von der Art der Reaktanden, des Lösungsmittels und der Base ist eine Reaktionszeit von 2-24 h im Allgemeinen angemessen. Die bevorzugten Verhältnisse von Verbindung [III] zu der Base sind im Allgemeinen 1–1,2 Mole pro Mol der Verbindung [II].
  • Verfahren B
    Figure 00100001
  • Im obigen Reaktionsschema sind R1-R4, A, E, X, Y, Z und Q wie hier zuvor definiert.
  • Die Verbindung der Formel [I] kann durch Umsetzen von Verbindung [IV] mit dem Halogenid [V] in Gegenwart einer Base in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel bei 0–80°C synthetisiert werden. Das im Reaktionsgemisch verwendbare Lösungsmittel kann aprotische polare Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid (DMF), Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Ether wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether und Dioxan, Glykolether wie Methylcellosolve und Ethylenglykoldimethylether, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol etc. und Mischungen dieser Lösungsmittel beinhalten. Die verwendbare Base beinhaltet Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Silbercarbonat und dergleichen. In Abhängigkeit von der Art den Reaktanden, der Base und des Lösungsmittels kann die Reaktionszeit im Allgemeinen von 2 bis 10 h liegen. Das bevorzugte Verhältnis des Halogenids [V] zur Base ist im Allgemeinen 1–1,2 Mole pro Mol der Verbindung [IV].
  • Verfahren C:
    Figure 00110001
  • Im obigen Reaktionsschema sind R1-R4, A, E, X, Y, Z und Q wie hier zuvor definiert.
  • Verbindung [I] kann durch Umsetzen des Halogenids [VI] mit dem Amin [VII] in Gegenwart einer Base in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel synthetisiert werden. Das im Reaktionsgemisch verwendbare Lösungsmittel beinhaltet aprotische polare Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid (DMF) und Aceton, Ether wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol etc. und Mischungen solcher Lösungsmittel. Die verwendbare Base beinhaltet Alkalimetallsalze wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Anstelle einer solchen Base kann das Amin [VII] im Überschuss verwendet werden. Die Reaktion wird bei 10–100°C durchgeführt. In Abhängigkeit von der Art der verwendeten Reaktanden, der Base und des Lösungsmittels kann die Reaktionszeit im Allgemeinen von 2 bis 20 h liegen. Das bevorzugte Verhältnis der Verbindung [VII] ist im Allgemeinen 1–3 Mole pro Mol der Verbindung [VI]. Das bevorzugte Verhältnis der Base ist im Allgemeinen 1–1,2 Mole pro Mol der Verbindung [VI].
  • Die Ausgangsverbindungen [II] und [IV] können wie hier nachfolgend in Referenzbeispielen beschrieben nach dem bekannten Verfahren [WO 92/04333] hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindung [VI] kann nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
  • Figure 00120001
  • Im obigen Reaktionsschema sind R1-R2, A, E, X, Y, Z und Q wie hier zuvor definiert.
  • Verbindung [VI] kann durch Umsetzen der Verbindung [IX] mit dem Halogenid [X] in Gegenwart einer Base in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel synthetisiert werden. Das in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel beinhaltet aprotische polare Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid(DMF), Ether wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol und Mischungen solcher Lösungsmittel. Die verwendbare Base beinhaltet Silbercarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird bei 20–160°C, vorzugsweise bei 70–120°C durchgeführt. In Abhängigkeit von der Art der verwendeten Reaktanden, der Base und des Lösungsmittels kann die Reaktionszeit näherungsweise 5–60 h betragen. Das bevorzugte Verhältnis von Halogenid [X] ist im Allgemeinen 1–4 Mole pro Mol der Verbindung [IX]. Das bevorzugte Verhältnis der Base ist 0,5–1,2 Mole pro Mol der Verbindung [IX].
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann in an sich bekannter Weise mit einer Persäure zur Bereitstellung eines Oxids behandelt werden.
  • Obwohl einige Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung asymmetrische Kohlenstoffe enthalten, fallen auch die entsprechenden optischen Isomere sowie auch die razemischen Mischungen in den Schutzumfang der Erfindung. So kann die nach irgendeinem der oben genannten Verfahren hergestellte razemische Mischung durch herkömmliche optische Auflösungsverfahren unter Ausnutzung ihrer Basizität, zum Beispiel mit einer chiralen Säure (z.B. Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, 10-Kampfersulfonsäure) in die optischen Isomere fraktioniert werden oder es können solche optischen Isomere von vornherein jeweils unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung als Ausgangsmaterial (z.B. 1,2-Epoxypropan) synthetisiert werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann in an sich bekannter Weise zu den hier zuvor erwähnten Salzen umgewandelt werden. Zum Beispiel kann das Hydrochlorid-Salz von Verbindung [I] durch Auflösen der Verbindung [I] in einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff erhalten werden.
  • Das Solvat (einschließlich des Hydrats) der erfindungsgemäßen Verbindung [I] oder das Salz ist auch im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Das Solvat kann im Allgemeinen durch Umkristallisieren der Verbindung aus dem entsprechenden Lösungsmittel oder einem geeigneten, das entsprechende Lösungsmittel enthaltenden Lösungsmittelgemisch hergestellt werden. Zum Beispiel kann das Hydrat der erfindungsgemäßen Verbindung [I] durch Umkristallisieren der Verbindung [I] aus einem wässrigen Alkohol erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann Kristallpolymorphismus zeigen. Die in solchen Fällen auftretenden Polymorphen sind im Schutzumfang der Erfindung umfasst.
  • Die so erhaltene erfindungsgemäße Verbindung [I] kann durch an sich bekannte Verfahren wie Einengen, pH-Einstellung, Phasentransfer, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, fraktionierte Destillation und Chromatographie isoliert und in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist nützlich als therapeutisches Arzneimittel gegen cerebrovaskuläre Erkrankung.
  • Zur Verwendung als Arzneimittel kann die erfindungsgemäße Verbindung einem Tier, einschließlich dem Menschen entweder wie sie ist oder in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zum Beispiel 0,01–99,5%, vorzugsweise 0,5–90% der Verbindung in einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen inerten Träger enthält, verabreicht werden.
  • Als Träger können einer oder mehrere feste, oder halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder andere Zubereitungshilfsstoffe eingesetzt werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Einheitsdosisformen verabreicht. Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral, parenteral (z.B. intravenös), lokal (z.B. transdermal) oder rektal verabreicht werden. Natürlich sollte die für den jeweiligen Verabreichungsweg geeignete Dosisform gewählt werden. Besonders bevorzugt sind intravenöse oder orale Verabreichung.
  • Die Dosierung als therapeutisches Arzneimittel gegen cerebrovaskuläre Erkrankung wird bevorzugt im Hinblick auf das Alter des Patienten, das Körpergewicht und andere Faktoren, den Verabreichungsweg, Art und Schwere der Erkrankung etc. festgesetzt. Gewöhnlich kann jedoch die Tagesdosis für Erwachsene von 0,1 mg bis 1 g/Patient und vorzugsweise von 1 bis 300 mg/Patient liegen. Im Fall der intravenösen Verabreichung ist die übliche Dosis 0,01 mg-100 mg/Patient und vorzugsweise 0,1–30 mg/Patient. Niedrigere Dosisspiegel können in einigen Fällen ausreichen, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind. Die oben erwähnten Dosierungen können vorzugsweise in 2–4 getrennten Dosen verabreicht werden.
  • Die orale Verabreichung kann unter Verwendung von festen oder flüssigen Einheitsdosisformen wie loses Massepulver, Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granula, Suspensionen, Lösungen, Sirups, Drops, Sublingualtabletten etc. durchgeführt werden.
  • Massepulver können durch Zermahlen des Wirkstoffs bis zur Feinverteilung hergestellt werden. Pulver können durch Zermahlen des Wirkstoffs bis zur Feinverteilung und Vermischung mit einem gleichermaßen zermahlenen pharmazeutischen Träger, z.B. mit essbaren Kohlenhydraten wie Stärke oder Mannit, hergestellt werden. Wenn erforderlich kann auch ein Geschmacksverbesserer, ein Konservierungsmittel, ein Dispersionsmittel, ein Farbstoff, ein Duftstoff etc. zugegeben werden.
  • Kapseln können auch durch Einfüllen des feinverteilten Massepulvers oder Pulvers, oder der Granula wie für Tabletten beschrieben in Kapselhüllen wie Gelatinekapselhüllen hergestellt werden. Vor dem Einfüllvorgang können ein Gleit- oder Verflüssigungsmittel, wie kolloidale Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglycol mit den Pulvern vermischt werden. Eine Verbesserung der Wirksamkeit des Arzneimittels nach Einnahme ist durch Zugabe eines Disintegrationsmittels oder eines Löslichkeitsvermittlers wie Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Croscarmelosenatrium, Natriumcarboxymethylstärke, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat zu erwarten.
  • Weichkapseln können durch Suspendieren der feinverteilten Pulver in Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Glycerin oder einem Detergens und Einwickeln der Suspension in Blattgelatine hergestellt werden. Tabletten können durch Zugabe einer Trägersubstanz zu den Pulvern, Granulieren oder Aufschlämmen der Mischung, Zugabe eines Disintegrationsmittels und/oder eines Gleitmittels und Pressen der Gesamtzusammensetzung hergestellt werden. Eine pulvrige Mischung kann durch Mischen des feinverteilten Pulvers mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base hergestellt werden. Wenn erforderlich, kann ein Bindemittel (z.B. Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol etc.), ein Auflösungsverzögerer (z.B. Paraffin), ein Reabsorptionsmittel (z.B. quaternäre Salze) und einem Adsorbens (z.B. Bentonit, Kaolin, Dicalciumphosphat etc.) zugegeben werden. Die pulvrige Mischung kann durch Anfeuchten mit einem Bindemittel, z.B. einem Sirup, einer Stärkepaste, Gummi arabicum, einer Lösung von Cellulose oder einem hochmolekularen Polymer, Umrühren zur Durchmischung, Trocknen und Pulverisieren zu Granula verarbeitet werden. Anstelle der Granulierung solcher Pulver ist deren Pressen in einer Tablettenmaschine und Zerstoßen der resultierenden Rohmasse zur Herstellung von Granula möglich. Die resultierenden Granula können durch Zugabe von Gleitmitteln wie Stearinsäure, ein Salz der Stearinsäure, Talkum oder Mineralöl vor Verklumpen geschützt werden. Die so gleitfähig gemachte Mischung wird dann gepresst. Die resultierenden nicht umhüllten Tabletten können mit einer Film- oder Zuckerbeschichtungszusammensetzung umhüllt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann mit einem frei flotierenden inerten Träger gemischt und die Mischung direkt ohne Umweg über das oben erwähnte Granulierungs- oder Zerstoßungsverfahren gepresst werden. Eine transparente und durchsichtige Schutzbeschichtung bestehend zum Beispiel aus einer hermetischen Schlelllack-Beschichtung, einer Zucker- oder Polymerbeschichtung oder einer Polierwachsbeschichtung kann verwendet werden. Auch andere orale Zusammensetzungen wie eine Lösung, ein Sirup und ein Elixier können in Einheitsdosisformen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, bereitgestellt werden. Sirupe können durch Auflösen der Verbindung in einem geschmacklich angepassten wässrigen Medium hergestellt werden, während Elixiere unter Verwendung nicht-toxischer alkoholischer Vehikel hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in nicht-toxischen Vehikeln zubereitet werden. Wo es erforderlich ist, können auch Verflüssigungsmittel und Emulgatoren (z.B. ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitester etc.), Konservierungs- und Geschmacksstoffe (z. B. Pfefferminzöl, Saccharin etc.) zugesetzt werden.
  • Wo es erforderlich ist, kann die Einheitsdosiszubereitung zur oralen Verabreichung auch in Mikrokapseln verpackt werden. Diese Zubereitung kann beschichtet oder zur Bereitstellung einer verlängerten Wirkung oder verzögerten Freisetzung der Dosiszubereitung in ein Polymer, Wachs oder eine andere Matrix eingebettet sein.
  • Parenterale Verabreichung kann unter Verwendung flüssiger Einheitsdosisformen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion, z.B. Lösungen und Suspensionen, durchgeführt werden. Solche Einheitsdosisformen können durch Suspendieren oder Auflösen einer vorbestimmten Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einem injizierbaren, nicht-toxischen, flüssigen Träger, zum Beispiel einem wässrigen oder öligen Träger und Sterilisieren der resultierenden Suspension oder Lösung hergestellt werden. Damit die Injektion isotonisch ist, kann ein nichttoxisches Salz oder eine Salzlösung zugesetzt werden.
  • Rektale Verabreichung kann unter Verwendung von durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindung in niedrig schmelzenden wasserlöslichen oder wasserunlöslichen festen Trägern wie Polyethylenglycol, Kakaobutter, einem halbsynthetischen Öl (z.B. Witepsol®, einem höheren Ester (z.B. Myristylpalmitat) oder einer Mischung davon hergestellten Suppositorien durchgeführt werden.
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung ist extrem niedrig wie nachfolgend beschrieben wird.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung und die Testbeispiele unter Verwendung einiger repräsentativer Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung dienen der Veranschaulichung der Erfindung in weiteren Einzelheiten.
  • Referenzbeispiel 1
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-2-methylpyrimidin
  • (Schritt 1) Zu 1,3 l (Liter) wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurden 162 g 60%iges Natriumhydrid (NaH) und 342 g Diethylcarbonat gegeben. Zu dieser Mischung wurde unter Refluxbedingungen tropfenweise während etwa 1 h eine Lösung aus 200 g p-Fluoracetophenon in 440 ml trockenem THF gegeben, gefolgt von 6 h Inkubation unter Refluxbedingungen. Dieses Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in eiskaltes Wasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 291 g Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropionat als blassgelbes Öl, Smp. 145–150°C (5 mmHg) bereitgestellt wurden.
  • (Schritt 2) Eine Mischung von 145 g Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropionat, 97,8 g Acetamidinhydrochlorid, 191 g pulverförmigem Kaliumcarbonat und 1,16 l Ethanol wurde während 16 h bei 60–70°C gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen unlöslicher Bestandteile filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben und die resultierende Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 88,7 g der Titelverbindung als weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Smp. 290–292°C (Zersetzung.) In der gleichen Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    • 4-(2-Chlorphenyl)-6-hydroxy-2-methylpyrimidin
    • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-6-hydroxy-2-methylpyrimidin, Smp. 271–274°C
    • 2,5-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-hydroxypyrimidin, Smp. 242–243°C
    • 4-(4-Fuuorphenyl)-6-hydroxy-5-methylpyrimidin, Smp. 228–229°C
  • Referenzbeispiel 2
  • 4-Chlor-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrimidin
  • Zu 21 g 4-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-2-methylpyrimidin wurden 63 ml Phosphoroxychlorid gegeben und die Mischung während 1 h unter Refluxbedingungen gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in eiskaltes Wasser gegossen, mit 28%igem wässrigen Ammoniak neutralisiert und die ausfallenden Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 21 g der Titelverbindung bereitzustellen. Smp. 95-98°C.
  • In der gleichen Weise wie oben beschrieben wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    • 4-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-2-methylpyrimidin, Smp. 88–90°C
    • 4-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-methylpyrimidin, Smp. 104–105°C
    • 4-Chlor-2,5-dimethyl-6-(4-fluorphenyl)pyrimidin, Smp. 110–113°C
    • 4-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5-methylpyrimidin, Smp. 88–90°C
  • Referenzbeispiel 3
  • 4-(4-Chlorbutoxy)-2-(4-fluorphenyl)-6-methylpyridin
  • Eine Mischung von 2,5 g 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin, 3,16 g 1-Brom-4-chlorbutan, 1,7 g Silbercarbonat und 100 ml Toluol wurden während 4 h unter Refluxbedingungen gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,45 g der Titelsubstanz als weiße Kristalle bereitzustellen. Smp. 59–61 °C
  • Referenzbeispiel 4
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-6-methylpyrimidin
  • Eine Mischung von 5 g 4-Fluorbenzoylaceton, 1,66 g Harnstoff, 25 ml Ethanol und 3,8 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden während 20 h unter Refluxbedingungen gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit wässrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Essigsäure neutralisiert. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch 2,65 g blassgelber Kristalle bereitgestellt wurden. Smp. 265–268°C.
  • Referenzbeispiel 5
  • 4,6-Bis(4-fluorphenoxy)-2-methylpyrimidin
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus 13 ml THF und 2,7 ml DMF wurden 448 mg 4-Fluorphenol gelöst und während die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wurde, 160 mg 60% NaH in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während weiterer 30 min gerührt. Dann wurden 326 mg 4,6-Dichlor-2-methylpyrimidin zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 12 h weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand (700 mg) wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (WakogelTM C-200, n-Hexan-Ethylacetat = 9:1) und aus n-Hexan umkristallisiert, um 461 mg weißer Kristalle bereitzustellen. Smp. 93–97°C.
  • In der gleichen Weise wie oben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
    • 4,6-Bis(4-fluorphenylthio)-2-methylpyrimidin, Smp. 134–136°C.
  • Referenzbeispiel 6
  • 4-(4,5-Epoxypentyloxy)-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrimidin
  • (Schritt 1) Eine Mischung von 2 g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 4-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-2-methylpyrimidin, 2,8 g 5-Brom-1-penten, 1,5 g Silbercarbonat und 80 ml Toluol wurde während 22 h unter Refluxbedingungen gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 370 mg 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-pentenyl)pyrimidin als weiße Kristalle bereitzustellen. Smp. 44,5–45,5°C.
  • (Schritt 2) In 5 ml Methylenchlorid wurden 350 mg 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-pentenyl)pyrimidin gelöst. Zu dieser Lösung wurden im Eisbad 217 mg 70% m-Chlorperbenzoesäure unter Rühren gegeben. Diese Mischung wurde dann bei Raumtemperatur während 18 h gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde eingeengt und n-Hexan und Ethylacetat zu den Rückstand gegeben. Die Mischung wurde 4mal mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und weiter mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 160 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Smp. 63,0–64,0°C.
  • Referenzbeispiel 7
  • 2-Chlor-4-methyl-6-phenyl-1,3,5-triazin
  • (Schritt 1) Zu 50 g 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin wurde trockenes Tetrahydrofuran gegeben und während die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde, tropfenweise während 30 min 150 ml 2 M Phenylmagnesiumbromidtetrahydrofuran zugegeben. Nach Vervollständigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur während 1 h gerührt und dann eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Eiswasser gegeben und die resultierende Lösung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die resultierende Kristallausbeute wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um 21,1 g 2,4-Dichlor-6-phenyl-1,3,5-triazin als blassgelbe Kristalle bereitzustellen.
  • (Schritt 2) In 85 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 17 g 2,4-Dichlor-6-phenyl-1,3,5-triazin gelöst. Zu dieser Lösung wurden im Eisbad während 30 min tropfenweise 135 ml 1 M Methylmagnesiumbromidtetrahydrofuran gegeben. Nach Vervollständigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 3,6 g der Titelverbindung als weiße Kristalle bereitzustellen.
  • Referenzbeispiel 8
  • 2-Benzyloxyphenyl-4-hydroxy-6-methylpyrimidin
  • (Schritt 1) In 200 ml Methanol wurden 23 g 4-Benzyloxybenzonitril suspendiert und die Suspension im Eis-Wasser-Bad während 1 h mit HCl-Gas durchperlt. Danach wurde die Mischung während 2 h bei der gleichen Temperatur, und dann während 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Ether gegeben und die ausfallenden Kristalle durch Filtration gesammelt, um 28 g weiße Kristalle bereitzustellen. Diese Kristalle wurden in 200 ml Methanol suspendiert und die Suspension dann in einem Eis-Wasser-Bad während 1 h mit NH3-Gas durchperlt. Die Mischung wurde dann während 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und Ethylacetat zu dem Rückstand gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 21,6 g 4-Benzyloxybenzamidinhydrochlorid als weiße Kristalle bereitzustellen.
  • (Schritt 2) Eine Mischung von 12 g 4-Benzyloxybenzamidinhydrochlorid, 6,3 g Ethylacetat, 13,9 g Kaliumcarbonat und 144 ml Ethanol wurden während 24 h unter Refluxbedingungen gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen unlöslicher Bestandteile filtriert und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und die resultierende Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gespült und getrocknet, wodurch 12,0 g der Titelsubstanz als weiße Kristalle bereitgestellt wurden.
  • Beispiel 1
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidinhydrochlorid
  • Zu einem Lösungsmittelgemisch aus trockenem THF und 33 ml trockenem DMF wurden 3,59 g 60% Natriumhydrid (NaH) gegeben und während die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde, 7,06 g 5-Piperidino-1-pentanol zugegeben. Die Mischung wurde während 10 min weiter gerührt. Dann wurden 10 g 4-Chlor-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrimidin zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 20 h gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (WakogelTM C-200, 1% Methanol enthaltendes Chloroform) wodurch ein blassgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Methanol gelöst, die Lösung mit 1 N HCl auf pH 5 eingestellt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Ether gegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese Kristallausbeute wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um weiße Kristalle vom Typ I und II bereitzustellen.
    • Kristalle vom Typ I Smp. 184–186°C Elementaranalyse für C21H28FN3O · HCl berechnet (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67 gefunden (%): C 63,82; H 7,39; N 10,70
    • Kristalle vom Typ II Smp. 182–184°C Elementaranalyse für C21H28FN3O · HCl berechnet (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67 gefunden (%): C 63,80; H 7,38; N 10,74
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
  • Beispiel 2
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 174–176°C
    • Elementaranalyse für C20H26FN3O · HCl berechnet (%): C 63,23; H 7,16; N 11,06 gefunden (%): C 62,83; H 7,23; N 11,01
  • Beispiel 3
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(6-piperidinohexyloxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 190,5–192°C
    • Elementaranalyse für C22H30FN3O · HCl berechnet (%): C 64,77; H 7,66; N 10,30 gefunden (%): C 64,49; N 7,66; N 10,48
  • Beispiel 4
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidinhydrochlorid
  • Smp. 168–172°C
  • Elementaranalyse für C20H26FN3O · HCl
    berechnet (%): C 63,23; H 6,90; N 11,06
    gefunden (%): C 63,10; H 7,11; N 10,80
  • Beispiel 5
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 184–185°C
    • Elementaranalyse für C21H28FN3O · HCl berechnet (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67 gefunden (%): C 63,80; N 7,52; N 10,60
  • Beispiel 6
  • 4-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 147–149°C
    • Elementaranalyse für C20H26ClN3O · HCl berechnet (%): C 60,01; H 6,87; N 10,60 gefunden (%): C 60,43; H 7,05; N 10,80
  • Beispiel 7
  • 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidinhydrochlorid
  • Smp. 144–146°C
  • Elementaranalyse für C20H25Cl2N3O · HCl
    berechnet (%): C 55,76; H 6,08; N 9,75
    gefunden (%): C 55,40; H 6,21; N 9,74
  • Beispiel 8 (Referenz)
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-[4-(4-phenylpiperidinobutoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 169–171 °C
    • Elementaranalyse für C26H30FN3O · HCl berechnet (%): C 68,48; N 6,85; N 9,21 gefunden (%): C 68,20; H 7,01; N 9,27
  • Beispiel 9 (Referenz)
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-[4-(4-phenylpiperidino)butoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 148–153°C
    • Elementaranalyse für C26H30FN3O · HCl berechnet (%): C 68,48; H 6,85; N 9,21 gefunden (%): C 68,20; H 6,89; N 9,03
  • Beispiel 10 (Referenz)
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-6-[4-(4-phenylpiperidino)butoxy]pyrimidinhydrochlorid
  • Unter Verwendung von 4-(4-Phenylpiperidino)-1-butanol und 6-(4-Benzyloxyphenyl)-4-chlor-2-methylpyrimidin wurde ansonsten gemäß dem nachfolgenden Verfahren von Referenzbeispiel 25 zur Bereitstellung der Titelsubstanz vorgegangen.
    • Smp. 182–183°C
    • Elementaranalyse für C26H31N3O2 · HCl berechnet (%): C 68,78; H 7,10; N 9,26 gefunden (%): C 68,58; H 6,96; N 8,99
  • Beispiel 11
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-(4-piperidinobutoxy)-6-methylpyridinhydrochlorid
  • Eine Mischung von 1,45 g 4-(4-Chlorbutoxy)-2-(4-fluorphenyl)-6-methylpyridin aus Referenzbeispiel 3, 1,26 g Piperidin und 12 ml DMF wurde bei 100°C während 1,5 h gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung mehrmals gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,2 g der gewünschten Verbindung als Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde in Methanol gelöst und die Lösung mit 3,5 ml 1 N HCl auf pH 5 eingestellt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Ether gegeben und die resultierende Kristallausbeute wurde durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung aus Acetonitril und Ether umkristallisiert, um 1,02 g der Titelverbindung als weiße Kristalle bereitzustellen.
    • Smp. 164–166°C
    • Elementaranalyse für C21H27FN2O · HCl berechnet (%): C 66,57; H 7,45; N 7,39 gefunden (%): C 66,21; H 7,45; N 7,09
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
  • Beispiel 12
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyridinhydrochlorid
    • Smp. 135°C
    • Elementaranalyse für C20H25FN2O · HCl berechnet (%): C 65,83; H 7,18; N 7,68 gefunden (%): C 65,40; H 7,24; N 7,44
  • Beispiel 13
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyridinhydrochlorid
    • Smp. 148,5–150,5°C
    • Elementaranalyse für C21H27FN2O · HCl berechnet (%); C 66,57; H 7,45; N 7,39 gefunden (%): C 66,54; H 7,57; N 7,41
  • Beispiel 14
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyridinhydrochlorid
    • Smp. 138–140°C
    • Elementaranalyse für C22H29FN2O · HCl Berechnet (%): C 67,25; N 7,70; N 7,13 Gefunden (%): C 67,00; N 7,68; N 6,95
  • Beispiel 15
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(1-methyl-4-piperidinobutoxy)pyrimidinhydrochlorid
  • Smp. 146°C
  • Elementaranalyse für C21H28FN3O · HCl
    Berechnet (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67
    Gefunden (%): C 63,90; H 7,44; N 10,42
  • Beispiel 16 (Referenz)
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-[5-(4-hydroxypiperidino)pentyloxy]-2-methylpyrimidinhydrochlorid
  • Eine Mischung von 4 g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 4-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxy-2-methylpyrimidin, 13,5 g 1,5-Dibrompentan, 2,97 g Silbercarbonat und 160 ml Toluol wurden während 50 h unter Refluxbedingungen gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2,6 g farbloses Öl bereitzustellen. Zu 800 mg dieses Öls wurden 275 mg 4-Hydroxypiperidin sowie 468 mg Kaliumcarbonat und 8 ml Acetonitril gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 19 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 600 mg Öl bereitzustellen. Dieses Öl wurde in Methanol gelöst, die Lösung mit 1,61 ml 1N HCl auf pH 5 eingestellt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Isopropylether gegeben, die ausfallenden Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril-Isopropylether umkristallisiert, wodurch 559 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Smp. 167,0–169,5°C.
    • Elementaranalyse für C21H28FN3O2 · HCl Berechnet (%): C 61,53; H 7,13; N 10,25 Gefunden (%): C 61,42; H 7,09; N 10,47
  • Beispiel 17 (Referenz)
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-(4-hydroxy-5-piperidinopentyloxy)-2-methylpyrimidinhydrochlorid
  • Eine Mischung von 160 mg des in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(4,5-Epoxypentyloxy)-6-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrimidin, 140 mg Piperidin und 3 ml Acetonitril wurden während 20 h bei 80°C gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt, um 158 mg eines Öls bereitzustellen. Dieses Öl wurde in Methanol gelöst und die Lösung mit 0,42 ml 1N HCl auf pH 5 eingestellt und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 158 mg Öl bereitgestellt wurden. Dieses Öl wurde in Methanol gelöst und die Lösung mit 0,42 ml 1N HCl auf pH 5 eingestellt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Isopropylether gegeben und die resultierende Kristallausbeute durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 121 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Smp. 149,0–150,5°C.
    • Elementaranalyse für C21H28FN3O2 · HCl Berechnet (%): C 61,53; H 7,13; N 10,25 Gefunden (%): C 61,36; N 7,06; N 10,25
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
  • Beispiel 18
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidinhydrochlorid
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen 4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-6-methylpyridin wurde ansonsten das Verfahren aus Beispiel 16 ausgeführt, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    • Smp. 173,5–175,0°C
    • Elementaranalyse für C21N28FN3O · HCl Berechnet (%): C 64,03; N 7,42; N 10,67 Gefunden (%): C 63,85; N 7,48; N 10,82
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 18 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
  • Beispiel 19
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(5-piperidinopentylthio)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 156–158°C
    • Elementaranalyse für C21H28FN3S · HCl · ¼ H2O Berechnet (%): C 60,85; N 7,17; N 10,14 Gefunden (%): C 60,80; H 7,05; N 10,02
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung synthetisiert.
  • Beispiel 20
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(3-piperidinopropylthio)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 192–194°C
    • Elementaranalyse für C19H24FN3S · HCl · ¼ H2O Berechnet (%): C 59,05; H 6,59; N 10,87 Gefunden (%): C 58,96; H 6,54; N 10,79
  • Beispiel 21
  • 2,5-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 154–157°C
    • Elementaranalyse für C21H28FN3O · HCl Berechnet (%): C 64,03; N 7,42; N 10,67 Gefunden (%): C 63,86; H 7,30; N 10,61
  • Beispiel 22
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 146–149°C
    • Elementaranalyse für C20H26FN3O · HCl Berechnet (%): C 63,23; H 7,16; N 11,06 Gefunden (%): C 63,01; H 7,10; N 11,08
  • Beispiel 23
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)-1,3,5-triazinmaleat
    • Smp. 125–128°C
    • Elementaranalyse für C18H23ClN4O · C4H4O4 · ¼ H2O Berechnet (%): C 56,53; H 5,93; N 11,99 Gefunden (%): C 56,22; H 6,07; N 12,01
  • Referenzbeispiel 9
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(2-piperidinoethoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 198–199°C
    • Elementaranalyse für C18H22FN3O · HCl Berechnet (%): C 61,45; N 6,59; N 11,94 Gefunden (%): C 61,23; H 6,78; N 11,74
  • Referenzbeispiel 10
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 195,5–197°C
    • Elementaranalyse für C19H24FN3O · HCl Berechnet (%): C 62,37; N 6,89; N 11,48 Gefunden (%): C 62,00; H 7,03; N 11,13
  • Referenzbeispiel 11
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-(2-piperidinoethoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 216–218°C
    • Elementaranalyse für C18H22FN3O · HCl Berechnet (%): C 61,45; H 6,56; N 11,94 Gefunden (%): C 61,10; N 6,78; N 11,63
  • Referenzbeispiel 12
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 205–206,5°C
    • Elementaranalyse für C19H24FN3O · HCl Berechnet (%): C 62,37; N 6,89; N 11,48 Gefunden (%): C 62,01; H 6,99; N 11,47
  • Referenzbeispiel 13
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 212–214°C
    • Elementaranalyse für C19H24ClN3O · HCl Berechnet (%): C 59,69; N 6,59; N 10,99 Gefunden (%): C 59,23; H 6,53; N 10,80
  • Referenzbeispiel 14
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-[2-(4-phenypiperidino)ethoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 184–186°C
    • Elementaranalyse für C24H26FN3O · HCl Berechnet (%): C 67,36; H 6,36; N 9,82 Gefunden (%): C 67,10; H 6,73; N 9,78
  • Referenzbeispiel 15
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-[3-(4-phenylpiperidino)propoxy]pyrimidinhydrochlorid
  • Smp. 169–171 °C
  • Elementaranalyse für C25H28FN3O · HCl
    Berechnet (%): C 68,09; H 6,40; N 9,53
    Gefunden (%): C 67,80; H 6,60; N 9,31
  • Referenzbeispiel 16
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-[2-(4-phenylpiperidino)ethoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 211–212°C
    • Elementaranalyse für C24H26FN3O · HCl Berechnet (%): C 67,36; H 6,36; N 9,82 Gefunden (%): C 67,01; N 6,49; N 9,61
  • Referenzbeispiel 17
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-[3-(4-phenylpiperidino)propoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 195–198°C
    • Elementaranalyse für C25H28FN3O · HCl Berechnet (%): C 67,94; H 6,61; N 9,51 Gefunden (%): C 67,82; H 6,50; N 9,49
  • Referenzbeispiel 18
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[2-(4-phenylpiperidino)ethoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 208,5–210°C
    • Elementaranalyse für C24H26ClN3O · HCl Berechnet (%): C 64,86; N 6,12; N 9,46 Gefunden (%): C 64,62; H 6,10; N 9,42
  • Referenzbeispiel 19
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-[3-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]propoxy]-6-methylpyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 197,5–199,5°C
    • Elementaranalyse für C25H25F2N3O · HCl Berechnet (%): C 65,57; H 5,72; N 9,18 Gefunden (%): C 65,30; H 5,68; N 9,12
  • Referenzbeispiel 20
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-[3-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 197–199°C
    • Elementaranalyse für C25H26FN3O · HCl Berechnet (%): C 68,25; H 6,19; N 9,55 Gefunden (%): C 68,08; H 6,24; N 9,31
  • Referenzbeispiel 21
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4)-[3-[4-(4-fluorphenyl)piperidinolpropoxyl-6-methylpyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 186–187°C
    • Elementaranalyse für C25H27F2N3O · HCl Berechnet (%): C 65,28; H 6,14; N 9,14 Gefunden (%); C 64,90; H 6,23; N 8,90
  • Referenzbeispiel 22
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-[3-[4-(pyridin-4-yl)piperidino]propoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 186–187°C
    • Elementaranalyse für C24H27FN4O · NCl Berechnet (%): C 65,08; N 6,37; N 12,65 Gefunden (%): C 64,80; H 6,46; N 12,35
  • Referenzbeispiel 23
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-[3-(4-phenylpiperazino)propoxy]pyrimidinmaleat
    • Smp. 158–159°C
    • Elementaranalyse für C24H27FN4O · C4H4O4 Berechnet (%): C 64,36; H 5,98; N 10,72 Gefunden (%): C 64,02; H 5,93; N 10,60
  • Referenzbeispiel 24
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-[3-(4-phenylpiperazino)propoxy]pyrimidinmaleat
    • Smp. 174–175°C
    • Elementaranalyse für C24H27FN4O · C4H4O4 Berechnet (%): C 64,36; H 5,98; N 10,72 Gefunden (%): C 64,62; H 6,01; N 10,79
  • Referenzbeispiel 25
  • 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyrimidinhydrochlorid
  • Zu einem Lösungsmittelgemisch aus 13 ml trockenem THF und 1,5 ml trockenem DMF wurden 258 mg 60%iges Natriumhydrid (NaH) gegeben. Während diese Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden 461 mg 3-Piperidino-1-propanol dazu gegeben, gefolgt von zehnminütigem Rühren. Zu dieser Reaktionsmischung wurde 1 g des in Referenzbeispiel 8 erhaltenen 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-chlor-6-methylpyrimidin gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 48 h gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kielselgel-Säulenchromatographie (WakogelTM C-200, Chloroform) gereinigt, um 1,08 g eines blassgelben Öls bereitzustellen. Dieses Öl wurde in Methanol gelöst und in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (Pd/C) bei atmosphärischer Temperatur und atmosphärischem Druck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Die resultierende Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung mit 1 N HCl auf pH 5 eingestellt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Ether gegeben und die sich bildenden Kristalle gesammelt. Diese Kristallausbeute wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch 572 mg der Titelsubstanz als weiße Kristalle bereitgestellt wurden.
    • Smp. 248–249°C
    • Elementaranalyse für C19N25N3O2 · HCl Berechnet (%): C 62,71, H 7,20; N 11,55 Gefunden (%): C 62,36; H 7,22; N 11,76
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise synthetisiert.
  • Referenzbeispiel 26
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-6-(2-piperidinoethoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 301 °C
    • Elementaranalyse für C18H23N3O2 · HCl Berechnet (%): C 61,80; N 6,91; N 12,01 Gefunden (%): C 61,50; H 6,83; N 11,87
  • Referenzbeispiel 27
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 234–235°C
    • Elementaranalyse für C19H25N3O2 · HCl Berechnet (%): C 62,71; H 7,20; N 11,55 Gefunden (%): C 62,45; H 7,24; N 11,51
  • Referenzbeispiel 28
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-6-[2-(4-phenylpiperidino)ethoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 185°C (Zersetzung)
    • Elementaranalyse für C24H27N3O2 · HCl Berechnet (%): C 67,67; H 6,63; N 9,86 Gefunden (%): C 67,30; H 6,58; N 9,72
  • Referenzbeispiel 29
  • 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-methyl-6-[3-(4-phenylpiperidino)propoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 229–230,5°C
    • Elementaranalyse für C25H29N3O2 · HCl Berechnet (%): C 68,25; H 6,87; N 9,55 Gefunden (%): C 67,91; H 7,01; N 9,64
  • Referenzbeispiel 30
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-6-[3-(4-phenylpiperazino)propoxy]pyrimidinmaleat
    • Smp. 210°C
    • Elementaranalyse für C24H28N4O2 · C4H4O4 Berechnet (%): C 64,60; N 6,20; N 10,76 Gefunden (%): C 64,20; H 6,47; N 10,36
  • Referenzbeispiel 31
  • 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-methyl-6-[3-[4-phenylpiperazino)propoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 253–254°C
    • Elementaranalyse für C24H28N4O2 · NCl Berechnet (%): C 65,37; H 6,63; N 12,71 Gefunden (%): C 64,98; N 6,73; N 12,33
  • Referenzbeispiel 32
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazino]ethoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 193,0–194,5°C
    • Elementaranalyse für C24H27FN4O2 · HCl Berechnet (%): C 62,81; H 6,15; N 12,21 Gefunden (%): C 62,68; H 6,18; N 12,34
  • Referenzbeispiel 33
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-[2-(4-phenylpiperazino)ethoxy]pyrimidinhydrochlorid
    • Smp. 201–204°C
    • Elementaranalyse für C23H25FN4O · HCl Berechnet (%): C 64,40; H 6,11; N 13,06 Gefunden (%): C 64,21; H 6,10; N 13,26
  • Zubereitungsbeispiel 1
  • Nach der folgenden Zubereitungsvorschrift kann routinemäßig eine 1 ml-Injektion hergestellt werden. Zubereitungsvorschrift
    Erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 1) 1 mg
    Natriumchlorid 9 mg
    Wasser zu Injektionszwecken q.s.
  • Zubereitungsbeispiel 2
  • Nach der folgenden Zubereitungsvorschrift kann routinemäßig eine 1 ml-Injektion hergestellt werden. Zubereitungsvorschrift
    Erfindungsbemäße Verbindung (Beispiel 2) 1 mg
    Glucose 48 mg
    Natriumdihydrogenphosphat 1,25 mg
    Natriummonohydrogenphosphat 0,18 mg
    Wasser zu Injektionszwecken q.s.
  • Zubereitungsbeispiel 3
  • Nach der folgenden Zubereitungsvorschrift kann routinemäßig eine 1 ml-Injektion hergestellt werden. Zubereitungsvorschrift
    Erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 4) 1 mg
    Sorbit 48 mg
    Benzylalkohol 20 mg
    Natriumdihydrogenphosphat 2,5 mg
    Natriummonohydrogenphosphat 0,36 mg
    Wasser zu Injektionszwecken q.s.
  • Zubereitungsbeispiel 4
  • Nach der folgenden Zubereitungsvorschrift kann routinemäßig eine Tablette von 120 mg hergestellt werden. Zubereitungsvorschrift
    Erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 3) 3 mg
    Lactose 58 mg
    Maisstärke 30 mg
    kristalline Cellulose 20 mg
    Hydroxypropylcellulose 7 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
  • Testbeispiel 1
  • Hemmwirkung bezüglich des verzögerten neuronalen Zelltods (delayed neuronal death DND)
  • Die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung vor dem verzögerten neuronalen Zelltod wurde in einem Versuch an Wüstenspringmäusen bestätigt.
  • Dieser Test ist der am meisten verbreitete bei allen in vivo-Bewertungsprotokollen und es wurde berichtet, dass von allen Arzneimitteln, die in diesem Test DND-Hemmwirkung zeigen, eine klinische Wirksamkeit bei Menschen erwartet werden kann [GENDAI-IRYO, 24, 129–133 (1992), Neurology 1987, 37, 1281–1287).
  • Versuchsdurchführung
  • Männliche Wüstenspringmäuse mit einem Gewicht von 60–80 g wurden mit 35 mg/kg i.p. Natriumpentobarbital narkotisiert und in Rückenlage gebracht. Nachdem die Haut in der Halsregion eingeschnitten worden war, wurde die Arteria carotis communis beidseits freigelegt und Nähte um jede Arterie angebracht. Beide Enden jeder dieser Nähte wurden in einen Polyethylenschlauch eingeführt und während die Schnittwunden genäht wurden, wurde der Schlauch an der Haut des Halses mit der aus dem anderen Ende des Schlauches herausragenden Naht gesichert. Am folgenden Tag wurden beim nicht-narkotisierten Tier beide Enden der Naht sanft herausgezogen und die durch die Naht im Innern des Schlauchs eingeschnürte Arteria carotis in eine abgeknickte Position gebracht, um so die Arteria carotis zu verschließen. Nach einer transienten ischämischen Belastung von 5minütiger Dauer durch Verschließen der beidseitigen Arteria carotis wurden die Arterien reperfundiert.
  • Nach 7 Tagen wurde das Gehirn herausgeschnitten und fixiert. Ein um den Hippocampus zentrierter Bereich wurde präpariert und mit 0,05% Kresylviolett der Nissle-Färbung unterworfen und die Pyramidenzellen im Hippocampus CA-1-Unterbereich mikroskopisch auf Degeneration und Zelltod untersucht. Das Ausmaß des neuronalen Zelltods wurde nach den folgenden Kriterien bewertet. Kriterien zur Bewertung des neuronalen Zelltods im Hippocampus CA-1 Unterbereich
    Bewertung Degeneration und Zelltod von Pyramidenzellen
    0 0–10% Zelltod (nahezu normal)
    1 10–25 % Zelltod
    2 25–50% Zelltod
    3 50–75% Zelltod
    4 75–100% Zelltod
  • Das Testarzneimittel wurde in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und intraperitoneal gleichzeitig mit der Reperfusion nach 5minütiger ischämischer Belastung verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1 Schutzwirkung vor verzögertem neuronalen Zelltod bei Wüstenspringmäusen
    Figure 00390001
  • Die Zahlen in Klammern geben die Anzahl der Versuchstiere an.
  • Es wird aus den obigen Ergebnissen offensichtlich, dass die erfindungsgemäße Verbindung im Wüstenspringmaus-Model bei der transienten Ischämie den neuronalen Zelltod deutlich hemmt. Darüber hinaus hemmt die erfindungsgemäße Verbindung bei oraler Verabreichung den verzögerten neuronalen Zelltod deutlich. Außerdem zeigt die Verbindung aus Beispiel 1 selbst bei Verabreichung 1-2 Stunden nach der Ischämie in einer Einzeldosis eine Schutzwirkung vor dem verzögerten neuronalen Zelltod.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur zum Verhüten des Einsetzens der Spätfolgen einer cerebrovaskulären Erkrankung sondern auch als therapeutisches Arzneimittel bei cerebrovaskulären Erkrankungen nützlich ist.
  • Testbeispiel 2
  • Schutz vor Hirninfarkt durch Verschluss der mittleren Hirnarterie bei Ratten Die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung vor Hirninfarkt wurde im Ratten-Model durch Verschluss der mittleren Hirnarterie bestätigt. Dies ist ein Tiermodel für eine regionale Ischämie im Gehirn, die dem menschlichen Hirninfakt ähnlich ist und es ist auch als therapeutisches Modell nützlich (Cerebral Apoplexy Experiment Handbook, 91–97, 1990, veröffentlicht von ICP). Von allen Arzneimitteln, die in diesem Testsystem Schutzwirkung von Hirninfarkt zeigen, kann eine klinische Wirksamkeit beim Menschen erwartet werden.
  • Versuchsdurchführung
  • Männliche SD-Ratten im Alter von 7–8 Wochen wurden mit 120–150 mg/kg Ketaminhydrochlorid i.p. narkotisiert und mit dem Kopf in seitlicher Ruhelage auf einem Operationstisch platziert. Die Haut wurde linear in der Mitte zwischen dem äußeren Gehörgang und dem äußeren Augenwinkel entlang des vorderen Randes des Schläfenmuskels zum Jochbein hin eingeschnitten. Unter Verwendung eines elektrischen Dentalbohrers wurde in der Mitte zwischen dem Foramen ovale cordis und der Orbitalspalte ein kleines Loch gebohrt und die äußere Hirnhaut eingeschnitten. Der mittlere, die transversalen Geruchsnerven (Riechbahn) überquerende Ast der cerebralen Arterie wurde innerhalb der Riechbahn unter Verwendung einer bipolaren Elektrode elektrisch koaguliert und geschnitten und die Schnittwunde genäht. Zwei Tage nach dieser Operation wurde das Versuchstier dekapitiert und das Gehirn herausgeschnitten. Es wurden dann die Stirnbereiche des Gehirns vom rostralen Teil des Bulbus olfactorius aus in 2 mm Abständen präpariert. Unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung (2%) von 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), einer Verbindung die von Haus aus farblos ist, die aber in lebenden Geweben enzymatisch in einen roten Farbstoff umgewandelt wird, wurden die Schnitte bei 37°C während 30 min gefärbt. Dann wurden die Frontalschnitte fotografiert und unter Verwendung eines Bildauswerters die Infarktflächen ausgemessen. Der Prozentsatz der Infarktfläche 6 mm von kaudal nach frontorostral in der Stirnregion, d.h. auf der Ebene des Striatums, bezogen auf die Gesamtfläche des Gewebeschnitts und die Gesamtinfarktfläche der 5 Frontalschnitte in 2 mm Abständen aus dem Frontorostralbereich wurde berechnet und es wurde der Prozentsatz der Gesamtinfarktfläche bezogen auf die Gesamtfläche aller Schnitte berechnet. Als Testarzneimittel wurde die Verbindung aus Beispiel 1 nach Verschluss der mittleren Hirnarteriea intravenös verabreicht. Das Ergebnis war, dass die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis von 0,125 mg/kg den neuronalen Zelltod bei persistierender Hirnischämie im Rattenmodel deutlich hemmt.
  • Testbeispiel 3
  • NMDA-induzierte Konvulsionshemmwirkung
  • Mäuse wurden mit 200 mg/kg N-Methyl-D-aspartat (NMDA) behandelt und bezüglich des folgenden Krampfanfalls und Todes über einen Zeitraum von 30 min nach Verabreichung überwacht. Als Testarzneimittel wurden die Verbindung aus Beispiel 1, die Verbindung aus Beispiel 2, die Verbindung aus Referenzbeispiel 10 und die Verbindung aus Referenzbeispiel 12 verwendet und jede wurde intraperitoneal 30 min vor Verabreichung von NMDA verabreicht. Als Ergebnis zeigte sich, dass die erfindungsgemäße Verbindung bei 20 mg/kg den NMDA-induzierten Krampfanfall nicht hemmte. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die erfindungsgemäße Verbindung nicht auf den NMDA-Rezeptor wirkt.
  • Testbeispiel 4
  • Studie der akuten Toxizität
  • Männliche SD-Ratten (Slc:SD, Japan SLC) wurden eingesetzt. Die Ratten wurden im Alter von 7 Wochen gekauft und die Tiere, die eine einwöchige Quarantäne und Eingewöhnung durchliefen, wurden im Versuch in Gruppen zu 6 Tieren eingesetzt. Das Dosisvolumen betrug 5 ml/kg bei intraperitonealer Verabreichung und 10 ml/kg bei intravenöser Verabreichung. Auf der Grundlage eines Vorversuchs wurde der Dosisbereich so festgelegt, dass die Sterblichkeitsrate der Ratten zwischen 0% bis 100% beinhaltet war. Die Arzneimittellösungen wurden unter Verwendung physiologischer Kochsalzlösung hergestellt und durch ein 0,22 μm Sterilfilter filtriert. Als Testarzneimittel wurden jeweils die Verbindungen aus Beispiel 1, Beispiel 2, Beispiel 3, Beispiel 4, Beispiel 12, Beispiel 14, Beispiel 15 und Referenzbeispiel 10 peritoneal verabreicht und die Tiere täglich bezüglich Tod und Allgemeinzustand während 7 Tagen vom Verabreichungstag an überwacht. Als Ergebnis wurde keine nennenswerte Änderung im Allgemeinzustand der Tiere gefunden. Im Übrigen betrugen die LD50-Werte der Verbindung von Beispiel 1 für intraperitoneale und intravenöse Verabreichung 65,8 mg/kg beziehungsweise 22,8 mg/kg.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie durch die obigen Testergebnisse nachgewiesen, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete Schutzwirkung vor neuronalem Zelltod unabhängig davon, ob sie gleichzeitig mit dem Einsetzen der Hirnischämie oder des -infarkts oder einige Stunden nach dieser Episode verabreicht wird. Darüber hinaus ist die Toxizität gering. Deshalb ist die erfindungsgemäße Verbindung als Inhibitor des neuronalen Zelltods in der Akutphase einer cerebrovaskulären Erkrankung von großem Nutzen. Zusätzlich ist die Verbindung als therapeutisches Arzneimittel bei cerebrovaskulären Erkrankungen wie Hirninfarkt, Hirnblutungen, Kopftraumen und subarachnoidalen Blutungen nützlich und weiterhin als Arzneimittel, dass das Einsetzen der Folgeerscheinungen der cerebrovaskulären Erkrankungen (z.B. nervöse Symptome wie Dyskinesie und Krampfanfälle und mentale Symptome wie emotionale und intellektuelle Störungen) hemmt und so das Gehirn schützt.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [I] oder ein Salz oder ein Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer cerebrovaskulären Erkrankung,
    Figure 00430001
    worin R1 mit Halogen substituiertes Phenyl, R2 C1–6-Alkyl oder C1–6-Halogenalkyl, -NR3R4 eine, nur ein Stickstoffatom als ringkonstituierendes Heteroatom enthaltende, 4- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe und E O oder S darstellen, A Alkylen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jedes CH, CR (worin R C1–6-Alkyl darstellt) oder N darstellt, ausgeschlossen ist jedoch der Fall, bei dem X, Y und Z gleichzeitig Kohlenstoff darstellen, so dass G Pyridin, Pyrimidin oder 1,3,5-Triazin darstellt.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin A Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, X bzw. Z N, wenn Y CH, oder Z N, wenn X bzw. Y CH, darstellen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin NR3R4 Piperidino, A Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, E O und X bzw. Z N, wenn Y CH, oder Z N, wenn X bzw. Y CH, darstellen.
  4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin der Wirkstoff eine aus der Gruppe bestehend aus of 4-(4-Florphenyl)-2-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methy!-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(6-piperidinohexyloxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorpheny)-2-methyl-6-(1-methyl-4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(3-piperidinopropoxy)pyridin und 4-(4-Fluorphenyl)- 2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyridin ausgewählte Verbindung oder ein Salz oder ein Solvat davon ist.
  5. Verwendung einer in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Verbindung oder eines Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des Neuronenabsterbens in der Akutphase einer cerebrovaskulären Erkrankung.
  6. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel [I] oder ein Salzes oder Solvat davon
    Figure 00440001
    worin R1 mit Halogen substituiertes Phenyl, R2 C1–6-Alkyl oder C1–6-Halogenalkyl, -NR3R4 eine, nur ein Stickstoffatom als ringkonstituierendes Heteroatom enthaltende, 4- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe und E O oder S darstellen, A Alkylen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und jedes CH, CR (worin R C2–6-Alkyl darstellt) oder N darstellt, ausgeschlossen ist jedoch der Fall, bei dem X, Y und Z gleichzeitig Kohlenstoff darstellen, so dass der Ring G Pyridin, Pyrimidin oder 1,3,5-Triazin darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch, worin A Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenatomen, X bzw. Z N, wenn Y CH, oder Z N, wenn X bzw. Y CH, darstellen.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, worin NR3R4 Piperidino, A Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, E 0 und X bzw. Z N, wenn Y CH, oder Z N, wenn X bzw. Y CH, darstellen.
  9. Verbindung nach Anspruch 6, worin die Verbindung eine aus der Gruppe bestehend aus 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(6- piperidinohexyloxy)pyrimidin, 4-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-6-(1-methyl-4-piperidinobutoxy)pyrimidin, 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-(4-piperidinobutoxy)pyrimidin und 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyridin ausgewählte Verbindung oder ein Salz oder ein Solvat davon ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer cerebrovaskulären Erkrankung, die eine Verbindung nach Anspruch 6 oder ein Salz oder ein Solvat davon als Wirkstoff umfasst.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin der Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 oder ein Salz oder Solvat davon ist.
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