CN1157609A - 杂环衍生物和医药 - Google Patents

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Abstract

以通式[I]表示的化合物或其盐为有效成分的医药。式中，R1表示芳基或芳香族杂环基；R2表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或苯基；R3、R4表示氢或烷基或与邻接的N一起即NR3R4表示5-7元的环状氨基；A表示碳原子数为2-10的亚烷基；W表示O、S或(CH)n(这里，CH2可被烷基取代，n表示1或2)；X、Y、Z可相同或不同，表示CH(H可被烷基取代)或N，但X、Y、Z同时表示CH的情形除外。本发明化合物具有优异的抑制神经细胞坏死的作用，可用作脑血管障碍治疗剂。

Description

杂环衍生物和医药
技术领域
本发明涉及可用作医药的杂环衍生物。
背景技术
脑血管障碍是指脑梗塞、脑出血、头部外伤、蛛网膜下出血等引起的灌注脑的血管受到障碍的状态。若由于脑血管障碍，流向脑的血流中断或减少，陷入脑缺血的状态，则神经细胞受到障碍。即使保住生命，由于该神经细胞障碍而导致的神经细胞坏死，患者将为后遗症所苦。脑血管障碍的治疗剂有抑制脑梗塞、脑出血等的药物和抑制神经细胞坏死的药物。
近年来，已查明，当脑组织缺血时，即使缺血是极短时间的且其后血流完全再通，脑内的能量代谢和神经活动暂且恢复，但最终会导致神经细胞坏死。这种神经细胞病变主要发生在海马，其特征在于，在出现脑缺血3-4日后发生，因此，被称作迟发性神经细胞坏死。此外，在血流不再通的脑领域，存在着血流未被完全阻断但有所减少的部分。据说，在这些部分中的脑细胞经长期缺血后也会坏死。若能阻止这种神经细胞坏死，则可防止缺血后出现的脑血管后遗症。已知脑代谢改善剂丙戊茶碱对迟发性神经细胞死具有抑制效果，但存在各种副作用，作为医药品尚不令人十分满意。
为寻找该领域的治疗剂，已有多项对兴奋性氨基酸的抑制剂的研究正在进行。这些研究是根据抑制脑缺血后出现的神经细胞的过度兴奋来防止缺血性神经细胞坏死这一设想的。作为上述兴奋性氨基酸，已知的有谷氨酸。作为对兴奋性氨基酸的抑制剂，已知有多种可特异性地阻断该氨基酸受体的谷氨酸拮抗剂或可阻碍谷氨酸释放的化合物。谷氨酸受体可分为N-甲基-D-天冬氨酸(以下称NMDA)受体和NMDA受体以外的受体(以下称non-NMDA受体)。NMDA拮抗剂的具体例子包括MK-801，non-NMDA拮抗剂的具体例子包括YM-90K。谷氨酸释放阻碍剂的具体例子包括2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶和2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)嘧啶[EP公开公报第459830号，6th SCI-RSC Medicinal Chemistry Symposium，Sept.8-11，1991]。
另外，在国际公开公报WO92/04333号记载，苯基嘧啶衍生物具有改善学习记忆障碍作用，对治疗痴呆有用。已知痴呆是由于各神经系出现障碍，尤其是对学习记忆具有重要作用的乙酰胆碱系出现显著障碍。公开在WO92/04333号公报中的苯基嘧啶衍生物作用于乙酰胆碱神经系，可将残存的脑神经细胞激活，从而改善学习记忆障碍。该改善学习记忆障碍的作用与阻止神经细胞坏死来抑制脑血管障碍后遗症的作用是完全不同的作用。
除上述的以外，迄今还有其他多种嘧啶衍生物被报道。例如，日本专利审定公报1973年第21949号记载，4-甲基-2-苯基-6-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基氧基]嘧啶等具有α-交感神经阻断作用(镇静、降血压和扩张血管)。此外，CA100：209733u和CA106：18488r分别记载，4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基氧基]-6-甲基(或苯基)-2-苯基嘧啶和4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫基]-6-甲基(或苯基)-2-苯基嘧啶可增强腐草霉素的作用。J.Med.Chem.31(6)，1231-40(1988)记载，2-(2-二甲基氨基)乙基硫基-4-甲基(或无取代)-6-苯基(或芳香族杂环基)嘧啶衍生物可增强腐草霉素的作用。
发明的公开
本发明的目的在于提供具有抑制神经细胞坏死作用的药物组合物和作为其有效成分的新颖的杂环化合物。
本发明者为达到上述目的，合成了各种化合物并进行了研究。在该过程中，发现下述通式[I]表示的化合物具有与改善学习记忆障碍的作用完全不同的抑制神经细胞坏死的作用，且毒性低，从而完成了本发明。本发明的化合物尤其对脑血管障碍急性期具有优异的抑制神经细胞坏死的作用，因此，可用于治疗脑血管障碍和抑制脑血管障碍后遗症发病。
本发明之一是以下述通式[I]
Figure A9519501400071
表示的化合物或其溶剂化物、或它们中的任一个的盐为有效成分的药物组合物。
式中，R1表示可被取代的芳基或环构成原子数为5-10的芳香族杂环基。所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫。此外，所述芳基或芳香族杂环基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。
R5表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或可被取代的苯基。所述苯基可被选自卤素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3个取代基取代。
R3、R4可相同或不同，表示氢或可被取代的烷基(所述烷基可被选自羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的相同或不同的1-2个取代基取代)，或R3和R4与邻接的N一起(NR3R4)表示4-8元的环状氨基。所述环状氨基除该邻接的氮以外，可含作为环构成原子的氮、氧或硫，也可被选自烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基和吡啶基的相同或不同的1-3个取代基取代。
还有，R3、R4结合在其上的N也可形成氧化物。
A表示碳原子数为2-10的亚烷基。所述亚烷基可在任意位置被选自烷氧基、羟基和氧代基的取代基取代。
E表示O或S。
W表示单键、O、S或(CH2)n(CH2可被烷基取代。n表示1或2)。
X、Y、Z可相同或不同，表示CH、CR(R表示烷基)或N。但X、Y、Z同时表示CH或CR之类的碳的情形除外。
G环表示吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪。
X、Y、Z中的一个或三个为N时，其中的一个可形成氧化物。
此外，本发明是下述通式[Ia]
Figure A9519501400081
(式中，R11、R12、R13、R14、A1、E1、W1、X1、Y1、Z1分别与式[I]的R1、R2、R3、R4、A、E、W、X、Y、Z对应。)表示的化合物及其溶剂化物和它们的盐。
但下述化合物除外。
(a)A1为C2-3的亚烷基，X1＝Y1＝N，Z1＝CH或X1＝Z1＝N，Y1＝CH，W1为单键，E1为O，R11为可被羟基、烷氧基、三氟甲基或卤素取代的苯基，R12为甲基、三氟甲基或叔丁基的化合物。
(b)A1为C2的亚烷基，X1＝Y1＝N，Z1＝CH，W1＝-(CH2)2-，E1为O，R11为苯基，R12为甲基的化合物。
(c)A1为C2的亚烷基，G环为嘧啶，W1为单键，E1为S，且R12为氢、甲基或苯基的化合物。
本发明的特征之一在于，发现式[I]表示的化合物具有抑制脑神经细胞坏死的作用，该作用与具有和本发明化合物类似结构的公知的苯基嘧啶衍生物(WO92/04333号)的改善学习记忆障碍的作用以及日本专利审定公报1973年第21949号记载的哌嗪衍生物的α-交感神经阻断作用完全不同。
式[Ia]表示的本发明的化合物的结构上的特征在于：①与已知的基于谷氨酸拮抗剂样作用和谷氨酸释放阻碍作用的脑血管阻碍治疗剂在结构上完全不同，和②与WO92/04333号公报中公开的苯基嘧啶衍生物的亚烷基的碳原子数不同。
在通式[I]表示的化合物中，上述(a)～(c)揭示的化合物组中有公知的化合物。但这些化合物具有优异的抑制神经细胞坏死的作用则是本发明者首先发现的。
通式[I]表示的化合物的具体例子包括下述(i)～(iv)的化合物组。
(i)NR3R4为4-8元的环状氨基，A为C4-10的亚烷基的化合物。所述环状氨基可含作为环构成原子的氧或硫，该环状氨基可被作为取代基的烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代。该芳基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。
(ii)通式[I]中，R1为构成环的原子数为5-10个的芳香族杂环基，R2为氢，A为C2-3的亚烷基，所述亚烷基可在任意位置上被烷氧基、羟基或氧代基取代，E为O的化合物。所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫，且可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。
(iii)R1为构成环的原子数为5-10个的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫，且可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代，R2为烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或苯基，所述苯基可被选自卤素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3个取代基取代，A为C2-3的亚烷基，所述亚烷基可在任意位置上被烷氧基、羟基或氧代基取代的化合物。
(iv)R1为构成环的原子数为5-10个的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫，且所述芳香族杂环基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代，NR3R4为哌嗪基，该哌嗪基无取代或可被选自烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代，该芳基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代的化合物。
在本说明书中，烷基是指1-6个碳原子的直链或支链烷基，具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。其中优选1-4个碳原子的烷基。
链烯基是指2-6个碳原子的链烯基，具体例子包括乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-己烯基。
环烷基以3-10个碳原子的为佳，具体例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基。
芳基的具体例子包括6-13个碳原子的苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基。尤其优选苯基。
芳烷基为7-13个碳原子的、烷基部分为直链或支链的芳烷基，具体例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯基甲基、萘基甲基。
卤素的具体例子包括氯、氟、溴、碘。
烷氧基以1-6个碳原子的直链或支链的为佳，具体例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基。
烷酰基以1-6个碳原子的直链或支链的为佳，具体例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、2-甲基戊酰基。
烷硫基以1-6个碳原子的直链或支链的为佳，具体包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、正己硫基、异己硫基。
烷磺酰基以1-6个碳原子的直链或支链的为佳，具体包括甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、正戊磺酰基、异戊磺酰基、正己磺酰基、异己磺酰基。
羟基烷基是指1-6个碳原子的直链或支链羟基烷基，具体包括2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、4-羟丁基、3-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基。
卤代烷基是指1-6个碳原子的直链或支链的卤代烷基，具体例子包括三氟甲基、氟甲基、2-溴乙基、3-氯乙基。
单烷基氨基是指1-6个碳原子的直链或支链单烷基氨基，具体例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基。
二烷基氨基是指直链或支链的1-6个碳原子的二烷基氨基，具体例子包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基。
烷氧羰基以直链或支链的2-7个碳原子的烷氧羰基为佳，具体包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基。
环烷氧基以3-10个碳原子的环烷氧基为佳，具体例子包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、2-金刚烷氧基。
环烷基烷基以4-11个碳原子的环烷基烷基为佳，具体例子包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、2-金刚烷基甲基。
4-8元的环状氨基的具体例子包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、四氢吡啶基、八氢吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吗啉代基、硫代吗啉代基。
所述环状氨基的取代基的具体例子包括烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基或吡啶基。所述芳基或吡啶基的取代基的具体例子包括上面作为R1的取代基而列举的基团。
构成环的原子数为5-10的芳香族杂环基在环内含任选的一个以上的氧、硫或氮原子，可以是单环，也可以是稠环。具体例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-异喹啉基、4-异喹啉基、2-喹唑啉基、1-甲基-2-吲哚基。
A表示的亚烷基可以是直链的，也可以是支链的。作为脑血管障碍治疗剂，A以3-6个碳原子的亚烷基为佳，最好是4-6个碳原子的亚烷基。作为化合物的A1以4-6个碳原子的亚烷基为佳。
E最好是O。
W最好是单键。
X、Y、Z则以X＝Z＝N，Y＝CH；或Z＝N，X＝Y＝CH为佳。尤其优选前者。
R1以卤代苯基、尤其是氟苯基为佳。
R2以烷基或卤代烷基为佳，尤其优选烷基。最好是甲基。
R3、R4以和邻接的N一起(NR3R4)形成环状氨基的为佳，其中优选作为环构成杂原子，仅含一个氮原子的环状氨基。尤其优选哌啶子基。
在具有在脑缺血发病前或发病后投药，均可抑制迟发性神经细胞坏死的特征方面，尤其优选的化合物的例子包括式[Ib]表示的化合物。
A21表示4-6个碳原子的亚烷基。
E21表示O。
X21＝Z21＝N，Y21＝CH；或X21＝Y21＝CH，Z21＝N。
R21表示卤代苯基。
R22表示烷基或卤代烷基。
R23和R24与邻接的N一起(NR23R24)形成4-8元的环状氨基，仅含一个作为环构成原子的氮原子。
其中优选的化合物的具体例子包括4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(6-哌啶子基己氧基)嘧啶、2-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)吡啶和4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶以及它们的盐。
本发明化合物[I]的溶剂化物的具体例子包括水合物和乙醇合物。
本发明化合物[I]的盐的具体例子包括与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的加合盐、或与乙酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的酸加合盐。
式[I]表示的本发明的化合物可通过例如下述方法进行制备。A法
式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、W的定义同上。Q表示卤素。其中优选氯。
将卤代物[II]和化合物[III]于碱的存在下，在对反应惰性的溶剂中反应，可制备本发明的化合物[Ia]。作为反应溶剂，可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子传递极性溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、正己烷、正庚烷、环己烷等烃类、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷、二甘醇二甲基醚等醚类或它们的混合溶剂。作为碱，可使用氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、丁基锂等。反应通常在0-140℃，最好在10-110℃进行。反应时间视原料、使用的溶剂和碱的种类而异，通常以2-24小时为宜。化合物[III]和碱的使用量，相对于每摩尔化合物[II]而言，通常以的1-1.2摩尔为宜。B法
Figure A9519501400131
式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、W及Q的定义同上。
将卤代物[IV]和化合物[V]于碱的存在下，在对反应惰性的溶剂中，于0-80℃反应，可制备本发明的化合物[Ia]。作为反应溶剂，可使用乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子传递极性溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚类、甲基溶纤剂、乙二醇二甲醚等甘醇醚类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。作为碱，可使用氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸银等。反应时间视原料、使用的溶剂种类而异，通常以2-10小时为宜。卤代物[V]和碱的使用量，相对于每摩尔化合物[IV]而言，通常以1-1.2摩尔为宜。C法
式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、W、Q的定义同上。
将卤代物〔VI〕和化合物〔VII〕于碱的存在下，在对反应惰性的溶剂中反应，可制备本发明的化合物〔Ia〕。作为反应溶剂，可使用乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮等非质子传递极性溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。作为碱，可使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属盐。也可用过量的胺〔VII〕代替这些碱。反应在10-100℃进行。反应时间视原料、使用的溶剂种类而异，通常以2-20小时为宜。化合物〔VII〕的使用量通常以化合物〔VI〕的1-3摩尔当量为宜。碱的使用量以化合物〔VI〕的1-1.2摩尔当量为宜。D法(当化合物的A为3-10个碳原子的亚烷基、NR3R4的β位具有羟基、氧代基、烷氧基时)
Figure A9519501400141
式中，R1～R4、E、W、X、Y、Z、Q的定义同上。A0表示1-8个碳原子的可被取代的亚烷基。
在C法中，用环氧化合物〔VIa〕代替卤代物〔VI〕进行同样的反应，可制备NR3R4的β位具有羟基的本发明化合物〔Id〕。本发明在无碱的条件下也可进行。胺的使用量视胺的种类而异，通常以化合物〔VIa〕的等摩尔当量～过量为宜。
将上述化合物〔Id〕在对反应惰性的溶剂(例如DMSO/乙酸酐)中，使用铬酸、二氧化锰或高锰酸钾等氧化剂，按公知的方法进行氧化，可制备在同一位置上具有氧代基的化合物。此外，将化合物〔Id〕在对反应惰性的溶剂中，于氢化钠、丁基锂等碱的存在下与烷基卤反应，可制备在同一位置上具有烷氧基的化合物。E法(当式[I]中，W表示O或S时)
Figure A9519501400151
式中，R1～R4、A、E、X、Y、Z、Q的定义同上。Wa表示O或S。
将化合物[VIII]和化合物[III]在对反应惰性的溶剂中，于碱的存在下反应，可制备本发明化合物中W表示O或S的化合物[Ic]。作为反应溶剂，可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子传递极性溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚类或它们的混合溶剂。作为碱，可使用氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、丁基锂等。
反应在0-80℃，最好在10-30℃进行。反应时间视原料、使用的溶剂和碱的种类而异，通常以2-24小时为宜。化合物[VIII]和化合物[III]最好以等摩尔使用。碱的使用量，相对于每摩尔化合物[VIII]而言，通常以1-1.2摩尔为宜。
在本发明的化合物[I]中，具有氨基和羟基的化合物可根据需要，使用用离去基保护了的原料，进行上述A～E法中的任一种反应后，用通常的方法脱去保护基。作为氨基的保护基，可使用例如，苄基、苄氧基羰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基等。作为羟基的保护基，可使用甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、苄基、三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等。例如，具有酚性羟基的本发明化合物可通过使用用苄基保护了的出发原料，在反应后，接触还原去除保护基而得到。接触还原通常于溶剂中，在常压或加压下于0-80℃进行。作为溶剂，可使用甲醇、乙醇等醇类、水、乙酸等羧酸、乙酸乙酯等酯类、二噁烷、四氢呋喃等醚类。作为催化剂，可使用钯-碳、钯黑、氧化铂等。反应时间视原料、使用的溶剂和溶剂的种类而异，通常以30分钟至48小时为宜。
揭示在后面的参考例中，出发原料[II]和[IV]可按公知的方法(WO92/04333号公报)进行制备。
出发原料[VI]可按下面的反应式进行制备。
式中，R1～R2、A、E、X、Y、Z、W、Q的定义同上。
将化合物[IX]和化合物[X]在对反应惰性的溶剂中，于碱的存在下反应，可制备本发明的化合物[VI]。作为反应溶剂，可使用乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子传递极性溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。作为碱，可使用碳酸银、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应在20-160℃，最好在70-120℃进行。反应时间视原料、使用的碱和溶剂种类而异，通常以5-60小时为宜。卤代物[X]的使用量，相对于每摩尔化合物[IX]而言，通常以1-4摩尔为宜。碱的使用量，相对于每摩尔化合物[IX]而言，以0.5-1.2摩尔为宜。出发原料的环氧化合物[VIa]可按下面的反应式进行制备。(步骤1)
Figure A9519501400162
(步骤2)
Figure A9519501400163
式中，R1～R2、A0、E、X、Y、Z、W、Q的定义同上。
(步骤1)  将化合物[IV]和卤代物[XI]在对反应惰性的溶剂中，于碱的存在下反应，可制备化合物[XII]。所述反应可在与上述[VI]的制备方法相同的条件下进行。卤代物[XI]的使用量，相对于每摩尔化合物[IV]而言，通常以1-3摩尔为宜。
(步骤2)  将化合物[XII]在对反应惰性的溶剂中，用适当的氧化剂进行氧化，可制备环氧化合物[VIa]。作为反应溶剂，可使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类或它们的混合溶剂。作为氧化剂，可使用过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸等有机过酸类、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等。氧化剂的使用量视氧化剂的种类而异，相对于每摩尔化合物[XII]而言，通常以1-2摩尔为宜。反应在0-50℃，最好在10-30℃进行。反应时间视原料、使用的氧化剂和溶剂种类而异，通常以2-24小时为宜。
出发原料的环氧化合物[VIII]可按下面的反应式进行制备。
Figure A9519501400171
式中，R1、R2、X、Y、Z、Wa、Q的定义同上。
将卤代物[XIII]和化合物[XIV]在对反应惰性的溶剂中，于碱的存在下反应，可制备化合物[VIII]。该反应可在与上述[Ia]的制备方法相同的条件下进行。
化合物[XIV]的使用量，相对于每摩尔卤代物[XIII]而言，通常以2-2.5摩尔为宜。
本发明化合物[I]按公知方法用过酸进行处理，可形成氧化物。
在本发明的化合物中，也存在具有不对称碳的化合物，各光学异构体以及它们的外消旋体均包括在本发明中。光学异构体可由如上制得的外消旋体，利用其碱性，使用光学活性的酸(酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、10-樟脑磺酸等)，按公知的方法进行光学拆分，或使用预先制备的光学活性的化合物(例如1，2-环氧丙烷)作为原料来加以制备。
本发明化合物[I]可按公知的方法形成上述盐。例如，本发明化合物[I]的盐酸盐可通过将本发明化合物[I]溶解在盐酸的醇溶液中而得到。
在本发明化合物[I]中，具有羧基的化合物可按公知的方法形成盐。盐的具体例子包括钠盐、钾盐等碱金属盐和钙盐等碱土金属盐。例如，本发明化合物[I]的碱金属盐可通过往具有羧基的本发明化合物[I]中，最好在醇系溶剂中，加入1当量的氢氧化钠或氢氧化钾等而得到。本发明化合物[I]的碱土金属盐可通过将按上述方法制得的碱金属盐溶解在甲醇、乙醇或它们的混合溶剂中，再加入1当量的氯化钙等而得到。
本发明化合物[I]或其盐的溶剂化物(包括水合物)也包括在本发明中。溶剂化物通常可通过将被溶剂化的化合物在对应的溶剂或含对应的溶剂的适当的混合溶剂中重结晶而得到。
本发明化合物[I]有时呈结晶同质多晶现象。这些多晶型物也包括在本发明中。
如此制得的目的化合物[I]可按其自身公知的方法以游离碱或酸加合盐的形式通过例如浓缩、pH调节、相转移、溶剂提取、结晶、分馏、层析等方法进行分离纯化。
本发明化合物可用作脑血管障碍治疗剂，并可用作抑制由脑血管障碍产生的后遗症发病的药物。
将本发明化合物作为医药给药时，本发明化合物可直接或以0.01％～99.5％，最好为0.5％～90％的比例与药学上可接受的无毒性且惰性的载体组成药学组合物，用于包括人在内的动物。
载体可以是固体、半固体或液体稀释剂、填充剂及其它处方用助剂的一种或多种。药学组合物最好以投药单位形式投药。本发明的药学组合物可以口服投药、胃肠外投药(例如静脉注射)、局部投药(例如经皮投药等)或经直肠投药。当然，宜采用适合这些投药方式的剂型。尤其优选静脉注射和口服。
作为脑血管障碍治疗剂的用量宜在考虑年龄、体重等患者的状态、投药途径、疾病的性质和程度等的基础上加以调整。通常，口服用药时，成人一般每人每日0.1mg-1g本发明有效成分量，最好为1-300mg。静脉注射时，则一般每人每日0.01-100mg本发明有效成分量，最好为0.1-30mg。视情况，也可小于或大于上述用量。此外，最好每日分2-4次用药。
口服用药可通过使用固体或液体的单位剂量如散剂、粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、液剂、糖浆、滴剂、舌下片剂或其它剂型来进行。
散剂可通过将活性物质制成适当的细度而制得。粉剂可通过将活性物质制成适当大小的粒径后，再与同样粉末化了的药用载体如淀粉、甘露醇之类的可食性碳水化合物等混合而制得。视需要，也可添加调味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊可通过将上述成粉末状的散剂、粉剂或在片剂一项中叙述的颗粒化了的物质充填在如明胶胶囊之类的胶囊外壳中而制得。也可将润滑剂、流化剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇之类的物质添加在上述粉末状物质中后，再进行充填。若添加崩解剂、增溶剂如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低度取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，则可改善胶囊剂被吸收时的药学效用。
另外，将本发明化合物的微粉末悬浮、分散在植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，并用明胶膜包层，则可制成软胶囊剂。片剂可通过加入赋形剂，制成粉末混合物，再将其颗粒化或片渣化(slugging)，然后加入崩解剂或润滑剂并压片而制成。粉末混合物可通过将适当粉末化了的物质与上述稀释剂、基料混合而制成。视需要，还可添加粘合剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、阻溶剂(如石蜡、等)、重吸收促进剂(如季盐)、吸附剂(如皂土、高岭土、磷酸二钙等)。将粉末混合物先用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液湿润，搅拌、混合，再将其干燥、粉碎，可制成颗粒。除按上述方法将粉末制成颗粒外，也可先将粉末压片，再将所得的非完整形状的片渣破碎，从而制成颗粒。在如此制得的颗粒中加入润滑剂如硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，可防止颗粒互相粘附。接着将该润滑化了的混合物压片。可在由此制得的裸片上涂敷薄膜或糖衣。
此外，本发明化合物可不经过上述颗粒化或片渣化工序而直接与流动性的惰性载体混合后压片。也可使用由虫胶制成的透明或半透明保护膜、糖或高分子材料的膜以及由蜡制成的光亮膜之类。其他口服剂型如溶液、糖浆、酏剂等也可制成含一定量的本发明化合物的单位剂量型。糖浆可通过将本发明化合物溶解在香味水溶液中而制得。酏剂可通过使用非毒性醇性载体而制得。悬浮剂可通过将化合物分散在非毒性载体中而进行配制。视需要，也可添加增溶剂、乳化剂(如乙氧化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类)、防腐剂、调味剂(如薄荷油、糖精)等。
若需要，也可将用于口服的剂量单位的药剂微胶囊化。将该药剂用高分子或蜡等包衣或包裹，可延长其作用时间或使其缓释。
胃肠外用药可使用皮注、肌注或静脉注射用的液体剂量单位形式如溶液、悬浮剂形式而进行。这些药剂可通过将一定量的本发明化合物悬浮或溶解在适合注射目的的非毒性液体载体如水性或油性介质中，将该悬浮液或溶液灭菌而制得。为使注射液等渗化，也可添加非毒性的盐或盐溶液。还可添加稳定剂、防腐剂、乳化剂等。
直肠用药可使用将化合物溶解或悬浮在低熔点的水溶性或水不溶性固体如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(例如Witepsol，注册商标)、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)和它们的混合物中而制得的栓剂。
此外，本发明化合物的毒性如下面所述，均非常小。
实施本发明的最佳方式
下面通过与本发明化合物的制备有关的参考例、实施例和代表性化合物的试验例，对本发明作更详细的描述。参考例14-(4-氟苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶
(步骤1)将60％氢化钠(NaH)162g和碳酸二乙酯342g加至干燥的四氢呋喃(THF)1.3升中。加热回流下，用约1小时往该混合物中滴加4-氟苯乙酮200g溶解在干燥的THF440ml中的溶液，加热回流6小时。将反应液冷却，注入冰水中，用浓盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩，减压蒸馏残留物，得到微黄色油状物3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯291g。
沸点：145-150℃(5mmHg)
(步骤2)将3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯145g、乙脒盐酸盐97.8g、粉碎的碳酸钾191g和乙醇1.16升在60-70℃搅拌16小时。过滤反应液，将不溶物滤去后，浓缩滤液，往残留物中加入水，并用乙酸中和。滤取析出的结晶，水洗、干燥，得到为白色结晶的目的化合物88.7g。熔点：290-292℃(分解)
按同样的方法得到下述化合物。
4-(2-氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶
4-(2，4-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶
熔点：271-274℃
2，5-二甲基-4-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶
熔点：242-243℃
4-(4-氟苯基)-6-羟基-5-甲基嘧啶
熔点：228-229℃参考例24-氯-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶
往4-(4-氟苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶21g中加入磷酰氯63ml，加热回流1小时。将反应液冷却，注入冰水中，用28％氨水中和，滤取析出的结晶。将结晶水洗、干燥，得到目的化合物21g。熔点：95-98℃
按同样的方法得到下述化合物。
4-氯-6-(2-氯苯基)-2-甲基嘧啶
熔点：88-90℃
4-氯-6-(2，4-二氯苯基)-2-甲基嘧啶
熔点：104-105℃
4-氯-2，5-二甲基-6-(4-氟苯基)嘧啶
熔点：110-113℃
4-氯-6-(2-氟苯基)-5-甲基嘧啶
熔点：88-90℃参考例34-(4-氯丁氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶盐酸盐
将2-(4-氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶2.5g、1-溴-4-氯丁烷3.16g、碳酸银1.7g和甲苯100ml加热回流40小时。过滤反应液，将不溶物除去后，浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到为白色结晶的目的化合物1.45g。熔点：59-61℃参考例44-(4-氟苯基)-2-羟基-6-甲基嘧啶
将4-氟苯甲酰基丙酮5g、尿素1.66g、乙醇25ml和浓盐酸3.8ml的混合物加热回流20小时。将反应液冷却，注入冰水中，用碳酸钾水溶液调至碱性后，用乙酸中和。滤取析出的结晶，用异丙醚洗涤、干燥，得到微黄色结晶2.65g。熔点：265-268℃参考例54，6-二(4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶
将4-氟苯酚448mg溶解在THF13ml和DMF2.7mL的混合溶剂中，室温下搅拌，逐渐加入60％氢化钠160mg，在同一温度搅拌30分钟。加入4，6-二氯-2-甲基嘧啶326mg，再在室温下搅拌12小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残渣700mg通过硅胶柱色谱法(Wakogel C-200(注册商标)、正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)进行纯化，然后用正己烷重结晶，得到白色结晶461mg。熔点：93-97℃
按同样的方法得到下述化合物。
4，6-二(4-氟苯硫基)-2-甲基嘧啶
熔点134-136℃参考例64-(4，5-环氧戊氧基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶(步骤1)将由参考例1制得的4-(4-氟苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶2g、5-溴-1-戊烯2.8g、碳酸银1.5g和甲苯80ml的混合物加热回流22小时。过滤反应液，除去不溶物，浓缩滤液。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到为白色结晶的4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-戊烯基)嘧啶370mg。熔点：44.5-45.5℃
(步骤2)将4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-戊烯基)嘧啶350mg溶解在二氯甲烷5ml中。用冰水浴冷却，搅拌下往上述溶液中加入70％间氯过苯甲酸217mg。添加结束后，室温下搅拌该混合物18小时。浓缩反应液，往所得残渣中加入正己烷和乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤4次后，水洗，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到为白色结晶的目的化合物160mg。熔点：63.0-64.0℃参考例72-氯-4-甲基-6-苯基-1，3，5-三嗪
(步骤1)往2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪50g中加入干燥的四氢呋喃300ml，室温下边搅拌，边用约30分钟滴加2M苯基镁化溴的四氢呋喃溶液150ml。滴加结束后，室温下搅拌1小时，然后浓缩反应液。往所得残渣中加入冰水，用乙醚提取。水洗提取液，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将所得结晶用异丙醇重结晶，得到为微黄色结晶的2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪21.1g。
(步骤2)将2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪17g溶解在干燥的四氢呋喃85ml中，用冰水浴冷却，并用约30分钟滴加1M甲基镁化溴的四氢呋喃溶液135ml。滴加结束后，室温下搅拌2小时，然后将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗提取液，用无水硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到为白色结晶的目的化合物3.6g。参考例82-苄氧基苯基-4-羟基-6-甲基嘧啶
(步骤1)往4-苄氧基苄腈23g中加入甲醇200ml，使其悬浮，边用冰水浴冷却，边吹入氯化氢气体约1小时。然后，在该温度搅拌2小时，再在室温搅拌1.5小时。往反应液中加入乙醚，滤取析出的结晶，得到白色结晶28g。往该结晶中加入甲醇200ml，使其悬浮，边用冰水浴冷却，边吹入氨气约1小时。然后室温下搅拌15小时。浓缩反应液，往所得残留物中加入乙酸乙酯，滤取析出的结晶，干燥，得到白色结晶4-苄氧基苄脒盐酸盐21.6g。
(步骤2)将4-苄氧基苄脒盐酸盐12g、乙酰乙酸乙酯6.3g、碳酸钾13.9g和乙醇144ml的混合物加热回流2小时。过滤反应液，除去不溶物，浓缩滤液。往所得残留物中加入水，用乙酸中和。滤取析出的结晶，水洗、干燥，得到为白色结晶的目的化合物12.0g。实施例14-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
往干燥的THF155ml和干燥的DMF33ml的混合溶剂中加入60％氢化钠(NaH)3.59g，室温下搅拌，并加入5-哌啶子基-1-戊醇7.06g，搅拌10分钟。接着加入4-氯-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶10g，室温下搅拌20小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩，通过硅胶柱色谱法(Wakogel C-200(注册商标)，含1％甲醇的氯仿)纯化残留物，得到微黄色油状物。将其溶解在甲醇中，加入1N盐酸，调至pH5后，浓缩。往残留物中加入乙醚，滤取析出的结晶。用乙腈将该结晶重结晶，得到I型或II型的白色结晶。
I型结晶
熔点：184-186℃
元素分析值(C21H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：64.03  H：7.42  N：10.67
实测值(％)C：63.82  H：7.39  N：10.70
II型结晶
熔点：182-184℃
元素分析值(C21H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：64.03  H：7.42  N：10.67
实测值(％)C：63.80  H：7.38  N：10.74
按与实施例1同样的方法合成了下述化合物。实施例24-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：174-176℃
元素分析值(C20H26FN3O·HCl)
计算值(％)C：63.23 H：7.16 N：11.06
实测值(％)C：62.83 H：7.23 N：11.01实施例34-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(6-哌啶子基己氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：190.5-192℃
元素分析值(C22H30FN3O·HCl)
计算值(％)C：64.77 H：7.66 N：10.30
实测值(％)C：64.49 H：7.66 N：10.48实施例42-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：168-172℃
元素分析值(C20H26FN3O·HCl)
计算值(％)C：63.23 H：6.90 N：11.06
实测值(％)C：63.10 H：7.11 N：10.80实施例52-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：184-185℃
元素分析值(C21H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：64.03 H：7.42 N：10.67
实测值(％)C：63.80 H：7.52 N：10.60实施例64-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：147-149℃
元素分析值(C20H26ClN3O·HCl)
计算值(％)C：60.01 H：6.87 N：10.60
实测值(％)C：60.43 H：7.05 N：10.80实施例74-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：144-146℃
元素分析值(C20H25Cl2N3O·HCl)
计算值(％)C：55.76 H：6.08 N：9.75
实测值(％)C：55.40 H：6.21 N：9.74实施例84-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶子基)丁氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：169-171℃
元素分析值(C26H30FN3O·HCl)
计算值(％)C：68.48 H：6.85 N：9.2 1
实测值(％)C：68.20 H：7.01 N：9.27实施例92-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶子基)丁氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：148-153℃
元素分析值(C26H30FN3O·HCl)
计算值(％)C：68.48 H：6.85 N：9.21
实测值(％)C：68.20 H：6.89 N：9.03实施例102-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[4-(4-苯基哌嗪基)丁氧基]嘧啶马来酸盐
按与实施例1同样的方法反应后，使用马来酸的乙醇溶液，得到目的化合物。
熔点：218℃(分解)
元素分析值(C25H29FN4O·C4H4O4)
计算值(％)C：64.91 H：6.20 N：10.44
实测值(％)C：64.93 H：6.24 N：10.32
按与实施例1或实施例11同样的方法合成了下述化合物。实施例112-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[4-(4-苯基哌嗪基)丁氧基]嘧啶马来酸盐
熔点：155-156℃
元素分析值(C25H29FN4O·C4H4O4)
计算值(％)C：64.91 H：6.20 N：10.44
实测值(％)C：64.81 H：6.29 N：10.48实施例122，4-二(4-氟苯基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：207-208.5℃
元素分析值(C25H27F2N3O·HCl)
计算值(％)C：65.28 H：6.14 N：9.14
实测值(％)C：65.05 H：6.26 N：9.08实施例132，4-二(4-氟苯基)-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：196-198.5℃
元素分析值(C26H29F2N3O·HCl)
计算值(％)C：65.88 H：6.38 N：8.87
实测值(％)C：65.50 H：6.44 N：8.64实施例144-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶子基)丁氧基]嘧啶盐酸盐
使用4-(4-苯基哌啶子基)-1-丁醇和6-(4-苄氧基苯基)-4-氯-2-甲基嘧啶，按与下述参考例25同样的方法得到了目的化合物。
熔点：182-183℃
元素分析值(C26H31N3O2·HCl)
计算值(％)C：68.78 H：7.10 N：9.26
实测值(％)C：68.58 H：6.96 N：8.99实施例154-(4-氟苯基)-4-(4-哌啶子基丁氧基)-6-甲基吡啶盐酸盐
将由参考例3制得的4-(4-氯丁氧基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶1.45g、哌啶1.26g和DMF12ml的混合物在100℃搅拌1.5小时。将反应液冷却，注入冰水中，用乙酸乙酯提取。用食盐水洗涤有机层数次，并用无水硫酸镁干燥后，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到为油状物的目的化合物1.2g。将其溶解在甲醇中，加入1N盐酸3.5ml，调至pH5后，浓缩。往残留物中加入乙醚，滤取结晶，用乙腈和乙醚的混合溶剂将所得结晶重结晶，得到为白色结晶的目的化合物1.02g。
熔点：164-166℃
元素分析值(C21H27FN2O·HCl)
计算值(％)C：66.57 H：7.45 N：7.39
实测值(％)C：66.21 H：7.45 N：7.09
按与实施例15同样的方法合成了下述化合物。实施例164-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)吡啶盐酸盐
熔点：135℃
元素分析值(C20H25FN2O·HCl)
计算值(％)C：65.83 H：7.18 N：7.68
实测值(％)C：65.40 H：7.24 N：7.44实施例174-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)吡啶盐酸盐
熔点：148.5-150.5℃
元素分析值(C21H27FN2O·HCl)
计算值(％)C：66.57 H：7.45 N：7.39
实测值(％)C：66.54 H：7.57 N：7.41实施例184-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶盐酸盐
熔点：138-140℃
元素分析值(C22H29FN2O·HCl)
计算值(％)C：67.25 H：7.70 N：7.13
实测值(％)C：67.00 H：7.68 N：6.95实施例192，4-二(4-氟苯基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)吡啶盐酸盐
熔点：219-220.5℃
元素分析值(C26H28F2N2O·HCl)
计算值(％)C：68.04 H：6.37 N：6.10
实测值(％)C：68.40 H：6.37 N：6.20实施例202，4-二(4-氟苯基)-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶盐酸盐
熔点：165-166.5℃
元素分析值(C27H30F2N2O·HCl)
计算值(％)C：68.56 H：6.61 N：5.92
实测值(％)C：68.57 H：6.74 N：5.99
按与实施例1同样的方法合成了下述化合物。实施例214-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：146℃
元素分析值(C21H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：64.03 H：7.42 N：10.67
实测值(％)C：63.90 H：7.44 N：10.42实施例224-(4-氟苯基)-6-[5-(4-羟基哌啶子基)戊氧基]-2-甲基嘧啶盐酸盐
将由参考例1制得的4-(4-氟苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶4g、1，5-二溴戊烷13.5g、碳酸银2.97g和甲苯160ml的混合物加热回流50小时。过滤反应液，将不溶物除去并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到无色油状物2.6g。往该油状物800mg中加入4-羟基哌啶275mg、碳酸钾468mg和乙腈8ml，室温下搅拌19小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。然后用食盐水洗涤提取液，并用无水硫酸镁干燥，浓缩后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到油状物600mg。将该油状物溶解在甲醇中，加入1N盐酸1.61ml，调至pH5后浓缩。往所得残留物中加入异丙醚，滤取析出的结晶，用乙腈/异丙醚重结晶，得到为白色结晶的目的化合物559mg。
熔点：167.0-169.5℃
元素分析值(C21H28FN3O2·HCl)
计算值(％)C：61.53 H：7.13 N：10.25
实测值(％)C：61.42 H：7.09 N：10.47实施例234-(4-氟苯基)-6-(4-羟基-5-哌啶子基戊氧基)-2-甲基嘧啶盐酸盐
将由参考例6制得的4-(4，5-环氧戊氧基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶160mg、哌啶140mg和乙腈3ml的混合物在80℃搅拌20小时。将反应液冷却，注入冰水中，用乙酸乙酯提取。用食盐水洗涤提取液，并用无水硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到油状物158mg。将该油状物溶解在甲醇中，加入1N盐酸0.42ml，调至pH5后浓缩。往该残留物中加入异丙醚，滤取析出的结晶，用乙腈重结晶，得到为白色结晶的目的化合物121mg。
熔点：149.0-150.5℃
元素分析值(C21H28FN3O2·HCl)
计算值(％)C：61.53 H：7.13 N：10.25
实测值(％)C：61.36 H：7.06 N：10.25
按与实施例1同样的方法得到了下述化合物。实施例244-[5-(N，N-二乙基氨基)戊氧基]-6-(4-氟苯基)-2-甲基嘧啶盐酸盐
熔点：134.5-136.5℃
元素分析值(C20H28FN3O·HCl·1/4H2O)
计算值(％)C：62.17 H：7.69 N：10.87
实测值(％)C：62.15 H：7.68 N：10.84实施例252-甲基-4-(5-哌啶子基戊氧基)-6-(2-噻吩基)嘧啶盐酸盐
熔点：192.5-194.0℃
元素分析值(C19H27N3OS·HCl)
计算值(％)C：59.75 H：7.39 N：11.00
实测值(％)C：59.35 H：7.32 N：10.98实施例262-甲基-4-(5-哌啶子基戊氧基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶盐酸盐
熔点：178.5-179.5℃
元素分析值(C20H28N4O·HCl)
计算值(％)C：63.73 H：7.75 N：14.86
实测值(％)C：63.38 H：7.70 N：14.86实施例274-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
使用由参考例4制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-甲基嘧啶，按与实施例22同样的方法得到目的化合物。
熔点：173.5-175.0℃
元素分析值(C21H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：64.03 H：7.42 N：10.67
实测值(％)C：63.85 H：7.48 N：10.82
按与实施例27同样的方法得到下述化合物。实施例284-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-哌啶子基戊硫基)嘧啶盐酸盐
熔点：156-158℃
元素分析值(C21H28FN3S·HCl·1/4H2O)
计算值(％)C：60.85 H：7.17 N：10.1 4
实测值(％)C：60.80 H：7.05 N：10.02
按与实施例1同样的方法合成了下述化合物。实施例294-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙硫基)嘧啶盐酸盐
熔点：192-194℃
元素分析值(C19H24FN3S·HCl·1/4H2O)
计算值(％)C：59.05 H：6.59 N：10.87
实测值(％)C：58.96 H：6.54 N：10.79实施例304-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
将60％NaH 51mg悬浮在THF4.3ml和DMF0.9ml的混合溶剂中。室温下搅拌，并往该悬浮液中加入5-哌啶子基-1-戊醇218mg，室温下搅拌30分钟后，加入由参考例5制得的2，4-二(4-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶400mg，室温下搅拌18小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到油状残渣600mg。通过硅胶柱色谱法(WakogelC-200(注册商标)，氯仿→氯仿-甲醇(25∶1))进行纯化，得到淡黄色油状物200mg。将该油状物190mg溶解在甲醇中，加入1N盐酸0.5ml，调至pH5后，减压浓缩。往残渣中加入乙醚，滤取析出的结晶。将结晶用乙醚洗涤后，用丙酮重结晶，得到为白色结晶的目的化合物137mg。
熔点：164-165℃
元素分析值(C21H28FN3O2·HCl)
计算值(％)C：61.53 H：7.13 N：10.25
实测值(％)C：61.40 H：7.08 N：10.26实施例314-(4-氟苯硫基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
使用按与参考例5同样的方法制得的4，6-二(4-氟苯硫基)-2-甲基嘧啶，按与实施例30同样的方法得到为淡黄色结晶的目的化合物。
熔点：127-131℃(用丙酮/乙醚重结晶)
元素分析值(C21H28FN3OS·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C：57.98 H：6.72 N：9.66
实测值(％)C：58.03 H：6.86 N：9.62
按与实施例1同样的方法得到了下述化合物。实施例324-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：109-115℃
元素分析值(C22H30FN3O·HCl·H2O)
计算值(％)C：62.03 H：7.81 N：9.86
实测值(％)C：62.30 H：8.10 N：9.94实施例332-甲基-4-苯乙基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：128-130℃
元素分析值(C23H33N3O·HCl·1/2H2O)
计算值(％) C：66.89 H：8.54 N：10.17
实测值(％) C：66.83 H：8.35 N：10.17实施例342，5-二甲基-4-(4-氟苯基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：154-157℃
元素分析值(C21H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：64.03 H：7.42 N：10.67
实测值(％)C：63.86 H：7.30 N：10.61实施例354-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：146-149℃
元素分析值(C20H26FN3O·HCl)
计算值(％)C：63.23 H：7.16 N：11.06
实测值(％)C：63.01 H：7.10 N：11.08实施例362-甲基-4-苯基-6-(4-哌啶子基丁氧基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
熔点：177-178℃
元素分析值(C19H26N4O·HCl)
计算值(％)C：62.88 H：7.50 N：15.44
实测值(％)C：62.55 H：7.68 N：15.28实施例372-甲基-4-苯基-6-(3-哌啶子基丙氧基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
熔点：175-178℃
元素分析值(C18H24N4O·HCl)
计算值(％)C：61.97 H：7.22 N：16.06
实测值(％)C：61.87 H：7.41 N：16.14实施例382-(4-氯苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)-1，3，5-三嗪马来酸盐
熔点：125-128℃
元素分析值(C18H23ClN4O·C4H4O4·1/4H2O)
计算值(％)C：56.53 H：5.93 N：11.99
实测值(％)C：56.22 H：6.07 N：12.01实施例392-甲基-4-苯基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]-1，3，5-三嗪盐酸盐
熔点：159-163℃
元素分析值(C24H28N4O·HCl·1/2H2O)
计算值(％)C：66.58 H：6.75 N：12.94
实测值(％)C：66.56 H：7.15 N：13.30实施例402-甲基-4-(2-萘基)-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：174-175℃
元素分析值(C24H29N3O·HCl)
计算值(％)C：69.97 H：7.34 N：10.20
实测值(％)C：69.80 H：7.20 N：10.21
下面揭示式[I]表示的化合物的制备例。未记载制备方法的化合物可按与实施例1同样的方法制备。参考例94-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶子基乙氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：198-199℃
元素分析值(C18H22FN3O·HCl)
计算值(％)C：61.45 H：6.59 N：11.94
实测值(％)C：61.23 H：6.78 N：11.74参考例104-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：195.5-197℃
元素分析值(C19H24FN3O·HCl)
计算值(％)C：62.37 H：6.89 N：11.48
实测值(％)C：62.00 H：7.03 N：11.13参考例112-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(2-哌啶子基乙氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：216-218℃
元素分析值(C18H22FN3O·HCl)
计算值(％)C：61.45 H：6.56 N：11.94
实测值(％)C：61.10 H：6.78 N：11.63参考例122-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：205-206.5℃
元素分析值(C19H24FN3O·HCl)
计算值(％)C：62.37 H：6.89 N：11.48
实测值(％)C：62.01 H：6.99 N：11.47参考例132-(4-氯苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：212-214℃
元素分析值(C19H24ClN3O·HCl)
计算值(％)C：59.69 H：6.59 N：10.99
实测值(％)C：59.23 H：6.53 N：10.80参考例144-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：184-186℃
元素分析值(C24H26FN3O·HCl)
计算值(％)C：67.36 H：6.36 N：9.82
实测值(％)C：67.10 H：6.73 N：9.78参考例154-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：169-171℃
元素分析值(C25H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：68.09 H：6.40 N：9.53
实测值(％)C：67.80 H：6.60 N：9.31参考例162-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：211-212℃
元素分析值(C24H26FN3O·HCl)
计算值(％)C：67.36 H：6.36 N：9.82
实测值(％)C：67.01 H：6.49 N：9.61参考例172-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：195-198℃
元素分析值(C25H28FN3O·HCl)
计算值(％)C：67.94 H：6.61 N：9.51
实测值(％)C：67.82 H：6.50 N：9.49参考例182-(4-氯苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：208.5-210℃
元素分析值(C24H26ClN3O·HCl)
计算值(％)C：64.86 H：6.12 N：9.46
实测值(％)C：64.62 H：6.10 N：9.42参考例192-(4-氟苯基)-4-[3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丙氧基]-6-甲基嘧啶盐酸盐
熔点：197.5-199.5℃
元素分析值(C25H25F2N3O·HCl)
计算值(％)C：65.57 H：5.72 N：9.18
实测值(％)C：65.30 H：5.68 N：9.12参考例202-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：197-199℃
元素分析值(C25H26FN3O·HCl)
计算值(％)C：68.25 H：6.19 N：9.55
实测值(％)C：68.08 H：6.24 N：9.31参考例212-(4-氟苯基)-4-[3-[4-(4-氟苯基)哌啶子基]丙氧基]-6-甲基嘧啶盐酸盐
熔点：186-187℃
元素分析值(C25H27F2N3O·HCl)
计算值(％)C：65.28 H：6.14 N：9.14
实测值(％)C：64.90 H：6.23 N：8.90参考例222-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-[4-(吡啶-4-基)哌啶子基]丙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：186-187℃
元素分析值(C24H27FN4O·HCl)
计算值(％)C：65.08 H：6.37 N：12.65
实测值(％) C：64.80 H：6.46 N：12.35参考例234-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶马来酸盐
熔点：158-159℃
元素分析值(C24H27FN4O·C4H4O4)
计算值(％)C：64.36 H：5.98 N：10.72
实测值(％)C：64.02 H：5.93 N：10.60参考例242-(4-氟苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶马来酸盐
熔点：174-175℃
元素分析值(C24H27FN4O·C4H4O4)
计算值(％)C：64.36 H：5.98 N：10.72
实测值(％)C：64.62 H：6.01 N：10.79参考例252-(4-羟基苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)嘧啶盐酸盐
将60％氢化钠258mg加至干燥的THF13ml和干燥的DMF1.5ml的混合溶剂中。室温下搅拌，往该混合物中加入3-哌啶子基-1-丙醇461mg，搅拌10分钟。再往该反应液中加入由参考例8制得的2-(4-苄氧基苯基)-4-氯-6-甲基嘧啶1g，室温下搅拌48小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩，通过硅胶柱色谱法(Wakogel C-200(注册商标)，氯仿)纯化残留物，得到微黄色油状物1.08g。将其溶解在甲醇中，加入5％钯-碳，常温常压下接触还原。过滤反应液，浓缩滤液。将残留物溶解在甲醇中，加入1N盐酸，调至pH5后，浓缩。往残留物中加入乙醚，滤取结晶。用甲醇将结晶重结晶，得到为白色结晶的目的化合物572mg。
熔点：248-249℃
元素分析值(C19H25N3O2·HCl)
计算值(％)C：62.71 H：7.20 N：11.55
实测值(％)C：62.36 H：7.22 N：11.76
按同样的方法得到下述化合物。参考例264-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶子基乙氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：301℃
元素分析值(C18H23N3O2·HCl)
计算值(％)C：61.80 H：6.91 N：12.01
实测值(％)C：61.50 H：6.83 N：11.87参考例274-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶子基丙氧基)嘧啶盐酸盐
熔点：234-235℃
元素分析值(C19H25N3O2·HCl)
计算值(％)C：62.71 H：7.20 N：11.55
实测值(％)C：62.45 H：7.24 N：11.51参考例284-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶子基)乙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：185℃(分解)
元素分析值(C24H27N3O2·HCl)
计算值(％)C：67.67 H：6.63 N：9.86
实测值(％)C：67.30 H：6.58 N：9.72参考例292-(4-羟基苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌啶子基)丙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：229-230.5℃
元素分析值(C25H29N3O2·HCl)
计算值(％)C：68.25 H：6.87 N：9.55
实测值(％)C：67.91 H：7.01 N：9.64参考例304-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶马来酸盐
熔点：210℃
元素分析值(C24H28N4O2·C4H4O4)
计算值(％)C：64.60 H：6.20 N：10.76
实测值(％)C：64.20 H：6.47 N：10.36参考例312-(4-羟基苯基)-4-甲基-6-[3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：253-254℃
元素分析值(C24H28N4O2·HCl)
计算值(％)C：65.37 H：6.63 N：12.71
实测值(％)C：64.98 H：6.73 N：12.33参考例324-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：193.0-194.5℃
元素分析值(C24H27FN4O2·HCl)
计算值(％)C：62.81 H：6.15 N：12.21
实测值(％)C：62.68 H：6.18 N：12.34参考例334-(4-氟苯基)-2-甲基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶盐酸盐
熔点：201-204℃
元素分析值(C23H25FN4O·HCl)
计算值(％)C：64.40 H：6.11 N：13.06
实测值(％)C：64.21 H：6.10 N：13.26制剂例1
根据下述处方，按常法可配制1ml的注射剂。
处方
实施例1的本发明化合物               1mg
氯化钠                              9mg
注射用水                            适量制剂例2
根据下述处方，按常法可配制1ml的注射剂。
处方
实施例2的本发明化合物               1mg
葡萄糖                              48mg
磷酸二氢钠                          1.25mg
磷酸氢二钠                          0.18mg
注射用水                            适量制剂例3
根据下述处方，按常法可配制1ml的注射剂。
处方
实施例4的本发明化合物                        1mg
山梨糖醇                                     48mg
苄醇                                         20mg
磷酸二氢钠                                   2.5mg
磷酸氢二钠                                   0.36mg
注射用水                                     适量制剂例4
根据下述处方，按常法可配制120mg的片剂。
处方
实施例3的本发明化合物                        3mg
乳糖                                         58mg
玉米淀粉                                     30mg
结晶纤维素                                   20mg
羟丙基纤维素                                 7mg
硬脂酸镁                                     2mg试验例1对沙土鼠的迟发性神经细胞坏死(Delayed Neuronal Damage，以下简称DND)的抑制作用
通过使用沙土鼠的试验，确认本发明化合物对迟发性神经细胞坏死的抑制作用。据报道，该试验方法在体内的评价法中最广泛地被使用，在这些试验中显示抑制神经细胞坏死作用的药物有望在人的治疗方面取得临床效果(现代医学24129-133(1992)，Neurology 1987，37 1281-1287)。实验方法
将体重60-80g的雄性沙土鼠用戊巴比妥钠35mg/kg腹腔注射麻醉，并以仰卧位将其固定，切开颈部皮肤后，使其两侧的颈总动脉露出，并各放置缝合线。将每根缝合线的两端引入聚乙烯管，在缝合创口时，将聚乙烯管固定在颈部皮肤上，而缝合线由管的另一端伸出。翌日，在无麻醉的情况下将缝合线的两端轻轻拉出，并将连上缝合线的颈动脉歪曲，塞入聚乙烯管内，使颈动脉闭合。闭合两侧总动脉5分钟使脑暂时性缺血后，再灌注。7天后，取出脑，进行固定。制作以海马为中心的切片，用0.05％甲酚紫进行尼斯耳氏(Nissle)染色后，在显微镜下观察海马CA-1区域的锥体细胞的变性和坏死。按下述基准判断神经障碍程度。
            海马CA-1区域的神经细胞坏死的判断基准
            评分            锥体细胞的变性和坏死
            0               0-10％障碍(基本正常)
            1               10-25％障碍
            2               25-50％障碍
            3               50-75％障碍
            4               75-100％障碍
将受试药物溶解在生理食盐水中，5分钟缺血后，在再灌注的同时，投药在腹腔内。结果见表1。
 表1对沙土鼠的迟发性神经细胞坏死的抑制作用
       DND抑制
    50mg/kg腹腔注射
         对照     4.00(5)
    实施例1的化合物     0.60(5)**
    实施例2的化合物     0.80(5)**
    实施例3的化合物*1     0.60(5)**
    实施例4的化合物     0.60(5)**
    实施例16的化合物     0.60(5)**
    实施例18的化合物     0.80(5)**
    实施例21的化合物     0.60(5)**
    参考例10的化合物     0.60(5)**
**：p＜0.01(Wilcoxon氏的U试验)
*1：30mg/kg，腹腔注射投药
()内表示动物数
上述结果表明，本发明化合物在使用沙土鼠的暂时性脑缺血模型中显著地抑制了神经细胞的坏死。此外，本发明化合物通过口服，也可抑制迟发性神经细胞的坏死。还有，在缺血后，例如经过1-2小时，将作为受试药物的实施例1的化合物单次投药，也显示了对迟发性神经细胞坏死的显著的抑制作用。
上述结果表明，本发明化合物既可用于脑血管障碍后遗症的预防，也可用作治疗剂。试验例2在大鼠的中大脑动脉闭合(Middle Cerebral Artery Occlusion，以下简称MCAO)模型中对脑梗塞的抑制作用
本发明化合物的脑梗塞抑制作用通过大鼠的中大脑动脉闭合模型进行确认。已知该模型是类似于人的脑梗塞的局部脑缺血模型，也可用作治疗用的模型(Cerebral Apoplexy Experiment Handbook，91-97，1990，ICP出版)。在该试验中显示脑梗塞抑制作用的药物有望在人的治疗方面取得临床效果。实验方法
将生后7-8周龄的SD系雄性大鼠用盐酸氯胺酮120-150mg/kg腹腔注射麻醉，在手术台上以仰卧位将其头部固定。在外耳孔和外眼核的中间，沿颞肌前缘至颊骨弓直线切开皮肤。在卵圆孔和眶裂的中间用牙科用电钻开一小孔，切开硬膜。将横过横嗅神经(嗅索)的中大脑动脉索用双极电极电凝固在嗅索内并切断，缝合创口。2天后，将动物斩首后取出脑部，从嗅索吻侧部，以2mm的间隔作前额断脑切片。在其自身无色但在活体组织中会被酶转化成红色色素氯化2，3，5-三苯四唑(TTC)的生理食盐水溶液(2％)中于37℃染色30分钟。接着，拍摄前额断脑切片的照片，用图像处理装置测定梗塞面积。合计前脑吻侧部至6mm尾侧的前额断脑切面即在纹状体水平的梗塞面积占组织切片总面积的比例和从前脑吻侧部以2mm的间隔制作的前额断脑切片5片的梗塞面积，算出梗塞面积占所有切片的总面积的比例。使用实施例1的化合物作为受试药物，将中大脑动脉闭合后静脉注射。结果，剂量为0.125mg/kg的本发明化合物在使用大鼠的持续性脑缺血模型中显著地抑制了神经细胞的坏死。试验例3抑制NMDA诱发的痉挛的作用
将N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)以200mg/kg的剂量注射至大鼠的腹膜内，然后，观察大鼠在投药后的30分钟中出现的痉挛以及有无死亡。作为受试药物，使用实施例1的化合物、实施例2的化合物、参考例10的化合物、参考例12的化合物，在注射NMDA的30分钟前腹腔内注射。结果，本发明化合物20mg/kg未能抑制由NMDA引起的痉挛。表明本发明化合物对NMDA受体不起作用。试验例4急性毒性试验
使用SD系雄性大鼠(Slc：SD，日本SLC公司提供)。在7周龄时购入，检疫驯化1周后，以6只为一组进行实验。投药剂量为腹腔内注射5ml/kg、静脉注射10ml/kg。根据预试验的结果，投药剂量范围包括0％和100％的死亡率。药液是用生理食盐水配制并用0.22μm的灭菌滤器过滤的。将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例16、实施例18、实施例21、参考例10的化合物作为受试药物腹腔内注射，从投药当日起7日间观察每日有无死亡和一般症状。结果，未发现一般症状有显著的变化。此外，实施例1的化合物的LD50的结果如下：腹腔内注射时为65.8mg/kg，静脉注射时为22.8mg/kg。
工业上应用的可能性
上述试验结果表明，将本发明化合物在缺血或脑梗塞等发病的同时或发病数小时后投药，本发明化合物均显示优异的抑制神z经细胞坏死的作用。且毒性低。因此，本发明化合物可用作脑血管障碍急性期的神经细胞障碍抑制剂。此外，可用作脑梗塞、脑出血、头部外伤、蛛网膜下出血等脑血管障碍的治疗剂，还可用作抑制由脑血管障碍引起的后遗症(例如运动障碍、痉挛之类的神经症状、情绪、智力障碍之类的精神症状)的发病，保护脑的药物。

Claims (17)

1.以通式[I]
Figure A9519501400021
表示的化合物或其盐、或其溶剂化物为有效成分的脑血管障碍治疗剂，
式中，R1表示可被取代的芳基或环构成原子数为5-10的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫；
此外，所述芳基或芳香族杂环基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代；
R2表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或可被取代的苯基；所述苯基可被选自卤素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3个取代基取代；
R3、R4可相同或不同，表示氢或可被取代的烷基、或R3和R4与邻接的N一起即NR3R4表示4-8元的环状氨基；所述烷基可被选自羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代，所述环状氨基除该邻接的氮以外，可含作为环构成原子的氮、氧或硫，也可被选自烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、可被取代的芳基和吡啶基的取代基取代；
A表示碳原子数为2-10的亚烷基，所述亚烷基可在任意位置被选自烷氧基、羟基和氧代基的相同的或不同的1-2个取代基取代；
E表示O或S；
W表示单键、O、S或(CH2)n，CH2可被烷基取代，n表示1或2；
X、Y、Z可相同或不同，表示CH、CR或N，其中R表示烷基，但X、Y、Z同时表示碳的情形除外；
即，G环表示吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪；
X、Y、Z中的一个或三个为N时，其中的一个可形成氧化物。
2.如权利要求1所述的脑血管障碍治疗剂，其特征在于，R1表示卤代苯基，R2表示烷基或卤代烷基，-NR3R4表示仅含1个作为环构成原子的氮原子的4-8元环状氨基，A表示3-6个碳原子的亚烷基，E表示O或S，W表示单键，X和Z表示N时，Y表示CH，或Z表示N时，X和Y表示CH。
3.如权利要求1所述的脑血管障碍治疗剂，其特征在于，NR3R4表示哌啶子基，A表示4-6个碳原子的亚烷基，E表示O，W表示单键，X和Z表示N时，Y表示CH，或Z表示N时，X和Y表示CH。
4.如权利要求1-3中的任一项所述的脑血管障碍治疗剂，其特征在于，有效成分为选自4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(6-哌啶子基己氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、2-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(4-哌啶子基丁氧基)嘧啶、4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)吡啶和4-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(5-哌啶子基戊氧基)吡啶的化合物或其盐、或其溶剂化物。
5.脑神经细胞坏死抑制剂，其特征在于，以权利要求1-4中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物为有效成分。
6.脑血管障碍后遗症抑制剂，其特征在于，以权利要求1-4中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物为有效成分。
7.权利要求1中所述的化合物，其特征在于，在通式[I]中，NR3R4表示4-8元的环状氨基，A表示4-10个碳原子的亚烷基，所述环状氨基可含作为环构成原子的氧或硫，该环状氨基可被作为取代基的烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代，该吡啶基或芳基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。
8.权利要求1中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，在通式[I]中，R1为构成环的原子数为5-10个的芳香族杂环基，R2为氢，A为2-3个碳原子的亚烷基，所述亚烷基可在任意位置上被烷氧基、羟基或氧代基取代，E为O；但所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫，且可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。
9.权利要求1中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，在通式[I]中，R1为构成环的原子数为5-10个的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫，且可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代，R2为烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或苯基，所述苯基可被选自卤素、烷基和烷氧基的相同或不同的1-3个取代基取代，A为2-3个碳原子的亚烷基，所述亚烷基可在任意位置上被烷氧基、羟基或氧代基取代。
10.权利要求1中所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，在通式[I]中，R1为构成环的原子数为5-10个的芳香族杂环基，所述芳香族杂环基为单环或稠环，含一个以上的作为环构成原子的氮、氧或硫，且所述芳香族杂环基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代，NR3R4为哌嗪基，该哌嗪基无取代或可被选自烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、吡啶基或芳基取代，该芳基可被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基和硝基的相同或不同的1-3个取代基取代。
11.通式[Ia]
Figure A9519501400041
表示的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，
R11、R12、R13、R14、A1、E1、W1、X1、Y1、Z1的定义分别与权利要求1中的R1、R2、R3、R4、A、E、W、X、Y、Z相同；
但下述(a)～(c)的化合物除外，
(a)A1为2或3个碳原子的亚烷基，Z1为CH时，X1和Y1为N，或Y1为CH时，X1和Z1为N，W1为单键，E1为O，R11为可被羟基、烷氧基、三氟甲基或卤素取代的苯基，R12为甲基、三氟甲基或叔丁基的化合物；
  (b)A1为2个碳原子的亚烷基，Z1为CH时，X1和Y1为N，W1为-(CH2)2-，E1为O，R11为苯基，R12为甲基的化合物；
(c)A1为2个碳原子的亚烷基，G环为嘧啶，W1为单键，E1为S，且R12为氢、甲基或苯基的化合物。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，X1、Y1、Z1中的任一个表示N，其他二个表示CH或CR。
13.如权利要求11所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，X1、Y1、Z1均表示N。
14.如权利要求11所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，W1表示O、S或(CH2)n。
15.如权利要求11所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，E1表示S。
16.如权利要求11所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，A1表示5-10个碳原子的亚烷基。
17.如权利要求11所述的化合物或其盐、或其溶剂化物，其特征在于，NR13R14表示仅含作为环构成原子的1个氮原子的4-8元的环状氨基，A1表示4-10个碳原子的亚烷基。
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