CN1038511C

CN1038511C - 咪唑并吡啶及其制备方法和制药的应用

Info

Publication number: CN1038511C
Application number: CN93107194A
Authority: CN
Inventors: W·米德斯基; D·多德; N·贝尔; P·谢林; I·鲁斯; K·O·明克; M·奥施沃德
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1992-06-17
Filing date: 1993-06-17
Publication date: 1998-05-27
Anticipated expiration: 2013-06-17
Also published as: AU669895B2; JPH0656832A; NO932218L; NO300924B1; CZ283081B6; PL299368A1; SK57893A3; AU4123893A; HUT64761A; NO932218D0; PL173777B1; DE4305602A1; CZ114593A3; CN1082545A; HU9301766D0; CA2098473A1; TW254941B; KR940005623A; EP0574846A3; EP0574846A2

Abstract

新的式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物及其盐，其中，R是如下式R¹、R²、R³、R⁴、X和Y的定义见说明书，这些化合物显示出对抗血管紧张素Ⅱ的性能，可以用来治疗高血压，醛甾酮过多症、心机能不全和眼内压升高，以及中枢神经系统紊乱。

Description

咪唑并吡啶及其制备方法和制药的应用

本发明涉及式I的新的咪唑并吡啶衍生物及其盐：

其中R是R¹是A、最多有6个碳原子的链烯基或炔基、C₃-C₇环烷基-C_kH_2k-或C₁-C₆烷基，其中一个CH₂基被O或S替代，R²是H、COOH、COOA、CN、NO₂、NHCOR⁵、NHSO₂R⁵或1H-四唑-5-基，R³是被COOH、COOA、CN、NO₂、NR⁶R⁷、NHCOR⁸、NHSO₂R⁸、卤素和/或芳基单基或多基取代的链烯基，其“链烯基”部分有2-6个C原子，或者是C_nH_2n-R⁹或CHR¹⁰-C_kH_2k-R¹¹，R⁴是H或Hal，R⁵和R⁸各为有1-5个碳原子的烷基，其中的一个或多个H原子也可以被F代替，R⁶和R⁷各为H、A、有最多6个C原子的链烯基或炔基、Ar、ArC_nH_2n-或Het²。R⁶还是-CH₂COOA、-SO₂-A或-SO₂-Ar，R⁶和R⁷一起还是有2-5个C原子的亚烷基链，它可以被羰基氧、Ar、Het²、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)₂、-CH₂OH、-SO₂-、Ar和/或-NH-CO-A单基取代或多基取代，和/或被O或-NR¹⁶隔断，R⁹是有3-8个C原子的环烷基、Het¹、-CO-NR⁶R⁷、-CO-R¹⁴、-C(＝NR¹²)-A、-C(＝NR¹²)-Het²、-S(O)_m-A、-S(O)_m-Ar、-S(O)_m-Het²、-SO₂-NH-Het²或-SO₂-OR¹⁵，R¹⁰是COOH、COOA、CN、NO₂、NHCOR¹¹、NHSO₂R¹¹或¹H-四唑-5-基，R¹¹是Ar或有3-8个C原子的环烷基，R¹²是H、OH、CN、R¹³、OR¹³或OAr、R¹³是A、有最多6个C原子的链烯基或炔基，R¹⁴是-NH-CHR¹⁵-COOH、-NH-CHR¹⁵-COOA、-CH₂S(O)_m-Ar、CH₂COOA、-C_nH_2n-NO₂、-C_nH_2n-NR⁶ R⁷或-C_nH_2n-NHCOOA，R¹⁵是H或A，R¹⁶是H、A、Ar、COOA、Het²或SO₂-Ar，X为不存在，或者是-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CH(COOH)-、-NH-CH(COOH)-、-NA-CH(COOH)-、-CH＝C(COOH)-、-CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-四唑-5-基)-，Y是O或S，A是有1-6个碳原子的烷基，Ar是未取代的苯基，或是被R⁵、OR⁵、COOH、COOA、CN、NO₂、NH₂、NHCOR⁵、NHSO₂R⁵、Hal或1H-四唑-5-基单基或双基取代的苯基，Het¹是有1到3个N、O和/或S原子的5或6元饱和杂环基，它可以被羰基氧或＝NR¹²单基取代，和/或它的环氮原子在每种情形里都可以被A或Ar取代，Het²是有1到3个N、O和/或S原子的5或6元芳香杂环基，它还可以被A一次或多次取代和/或与苯环或吡啶环稠合，Hal是F、Cl、Br或I，K是0、1、2、3或4，m是0、1或2，n是1、2、3、4、5或6。

类似的化合物见于欧洲专利申请A2-0400974。

本发明的目的是找到具有有用性质的新化合物，尤其是能用来制备药物的化合物。

现已发现，式I及其盐具有很宝贵的药学性质及良好的耐受性。特别是，它们对血管紧张素II有拮抗作用，因此可作为寇状心瓣障碍和血管障碍的预防和/或治疗的药物活性组分。特别是用于治疗由血管紧张肽II决定的高血压、醛甾酮过多症、心机能不全和眼内压增高，以及中枢神经系统紊乱、心脏和血管肥大和增生、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管成形术和分流术后的再狭窄、动脉硬化、青光眼、黄斑变性、血尿酸过多、肾功能障碍(例如肾衰竭)、糖尿病者肾病、糖尿病者视网膜病、牛皮癣、血管紧张素II造成的妇女生殖器官障碍、知觉障碍(例如痴呆、记忆丧失、记忆功能障碍、焦虑、压抑和/或癫痫)。

这些作用可以用常规的体内或体外方法确定，例如在美国专利4,880,804、5,036,048和国际专利申请91/14367所提到的那些，还见于A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250.867-874(1989)和P.C.Wong等在同一刊物252,719-725(1990；活体内，鼠)。

本发明涉及式I化合物及其盐以及这些化合物及其盐的制备方法，其特点在于，

(a)一种式II化合物与式III化合物反应：

其中，E是Cl、Br、I、自由OH基或是经过功能改性以得到活性的OH基，R²和X的定义同上文所述。

H-R III

其中，R的定义同上文所述，或者

(b)一种式IV化合物用环化剂处理：

其中，R¹⁷是R¹-CO或H，R¹⁸是H(如果R¹⁷是R¹-CO)或R¹-CO(如果R¹⁷是H)，R¹、R²、R³、R⁴、X和Y的定义同上文所述，或者(c)为制备其中的X是-NH-CO-或-CO-NH-的式I化合物，使式V化合物或其活性衍生物与式VI化合物或其活性衍生物反应：

其中，X¹是NH₂或COOH，R的定义同上文所述，

其中，X²是COOH(如果X¹是NH₂)或NH₂(如果X¹是COOH)，

R²的定义同上文所述，或者

(d)式VII化合物与式VIII化合物反应：

其中，R¹、R²、R⁴、X和Y的定义上文所述，

E-R³ VIII其中，R³和E的定义同上文所述，或者，

(e)为制备其中含有-C(＝NR¹²)-基的式I化合物，将相应的羰基化合物用式H₂N-R¹²的化合物处理，其中R¹²的定义同上文所述，或者

(f)为制备其中R³是-C_nH_2n-CO-R¹⁹(R¹⁹是-NR⁶R⁷或-NH-CHR¹⁸-COOA)的化合物，将一种与式I相对应、但是不含R³基而含-C_nH_2n-COOH的羧酸(或它的一种官能衍生物)与化学式为H-R¹⁹的化合物反应，或者

(g)利用溶剂分解剂或氢解剂处理，从式I化合物的一种官能衍生物中分离出式I化合物，

以及/或者在于，将式I化合物中的一个或多个R和/或R²基转化成一个或多个不同的R和/或R²基，以及/或者将式I的酸或碱转化成它的一种盐。

在本文全文中，除非特地指明，R、R¹至R¹⁸、X、Y、A、Ar、Het¹、Het²、Hal、k、m、n、E、X¹和X²这些基团或参数均与式I至式VIII中的定义相同。

在以上的化学式中，A有1-6，最好是1、2、3或4个碳原子。A最好是甲基，或是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，或是戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3、或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3、、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基最好是乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基或丁-1-烯基，或是戊-1-烯基或己-l-烯基。炔基最好是乙炔基，丙-1-炔基或丙-2-炔基，或是丁-1-炔基，戊-1-炔基或己-1-炔基。如果式I化合物中存在几个A、链烯基或炔基，它们可以彼此相同或不同。

Hal最好是F、Cl或Br，或者是I。

R是从3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(“3H-IP”)衍生出的一个基团，或者更确切地说，是2-R¹-4-(硫)氧代-5-R³-6-R⁴-4，5-二氢-3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-3-基。

Ar最好是未取代的，或者更进一步，是单基取代的苯基；具体地说，最好是苯基，邻、间、或对甲苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、间、或对三氟甲基苯基，邻、间或对甲氧基苯基，邻、间或对乙氧基苯基，邻、间或对二氟甲氧基苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧基羰基苯基，邻、间或对三氟甲氧基苯基，邻、间或对乙氧基羰基苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间、或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间、或对乙酰氨基苯基，邻、间或对三氟乙酰氨基苯基，邻、间或对甲基亚磺酰氨基苯基，邻、间或对三氟甲基亚磺酰氨基苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对-(1H-四唑-5-基)苯基，另外还包括2，3-、2，4-、2，5、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基。

Het¹最好是四氢-2-或-3-呋喃基，四氢-2-或-3-噻吩基，1-、2-、3-或3-吡咯烷基，2-、3-、4-或5-噁唑烷基，2-、3-、4-或5-噻唑烷基，1-、2-、3-、4-或5-咪唑烷基，2-、3-或4-四氢吡喃基，2-、3-或4-四氢噻喃基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，1-、2-或3-哌嗪基，1-甲基-2-或-3-吡咯烷基，1-甲基-2-、-3-或-4-哌啶基，4-甲基-2-或-3-吗啉基，1-甲基-2-、-3-或-4-哌嗪基，1-苯基-2-或-3-吡咯烷基，1-苯基-2-、-3-或-4-哌啶基，4-苯基-2-或-3-吗啉基，1-苯基-2-、-3-或4-哌嗪基，2-氧代-3-、-4-或-5-噁唑烷基，2-氧代-3-、-4-或-5-噻唑烷基，2-氧代-1-、-3-、-4-或-5-咪唑烷基，2，4-二氧代-1-、-3-或-5-咪唑烷基，2-氧代-3-苯基-4-或-5-噁唑烷基，2-氧代-3-邻-、-间-或-对甲苯基-4-或-5-噁唑烷基，2-羟基-亚氨基-3-、-4-或-5-噁唑烷基，2-甲氧亚氨基-3-、-4-或-5-噁唑烷基，2-羟基亚氨基-4-氧代-3-或-5-噁唑烷基，2-甲氧亚氨基-4-氧-3-或-5-噁唑烷基。

Het²最好是呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-或-3-基，吡咯-1-、-2-或-3-基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，吡唑-1-、-3-、-4-或-5-基，噁唑-2-、-4-或-5-基，异噻唑-3-、-4-或-5-基，噻唑-2-、或-4-或-5-基，异噁唑-3-、-4-或-5-基，吡啶-2-、-3-或-4-基或嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基，或者最好是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-4-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噻吩-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，吲哚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，异吲哚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，苯并吡唑-1-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噁唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异噁唑-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噻唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并-2，1，3-噁二唑-4-、-5-、-6-或-7-基，喹啉-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，异喹啉-1-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，噌啉-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，喹唑啉-2-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-、-2-、-5-、-6-或-7-基，3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-、-3-、-5-、-6-或-7-基，1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-、-2-、-4-、-6-或-7-基或3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-、-3-、-4-、-6-或-7-基。

“Het²”一词也包括同系基团，其中的杂原子环被一个或多个、最好是1或2个基团A取代，优选甲基和/或乙基，例如3-、4-或5-甲基呋喃-2-基，2-、4-或5-甲基呋喃-3-基，2，4-二甲基呋喃-3-基，3-、4-或5-甲基噻吩-2-基，3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基，2-、4-或5-甲基噻吩-3-基，2-或3-甲基吡咯-1-基，1-、3-、4-或5-甲基吡咯-2-基，3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基，2-、4-或5-甲基咪唑-1-基，4-甲基吡唑-5-基，4-或5-甲基异噁唑-3-基，3-或5-甲基异噁唑-4-基，3-或4-甲基异噁唑-5-基，3，4-二甲基异噁唑-5-基，4-或5-甲基噻唑-2-基，4-或5-乙基噻唑-2-基，2-或5-甲基噻唑-4-基，2-或4-甲基噻唑-5-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，3-、4-、5-或6-甲基吡啶-2-基，2-、4-、5-或6-甲基吡啶-3-基，2-或3-甲基吡啶-4-基，4-甲基嘧啶-2-基，4，5-二甲基嘧啶-2-基，2-、5-或6-甲基嘧啶-4-基，2，6-二甲基嘧啶-4-基，3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并呋喃-2-基，2-乙基苯并呋喃-3-基，3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并噻吩-2-基，3-乙基苯并噻吩-2-基，1-、2-、4-、5-、6-或7-甲基吲哚-3-基，1-甲基苯并咪唑-5-或-6-基或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。

-C_kH_2k-和-C_nH_2n-基以直链为佳，例如最好是-(CH₂)_n和-(CH₂)_k-，特别是CH₂-，以及CH₂CH₂-，-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₆-，但是也可以是例如-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(CH₃)-或C(CH₃)₂-。参数k也可以优选地为0，于是-C_kH_2k-不存在。

基团R¹以直链为佳，最好是A，特别是乙基、丙基或丁基，还有甲基、戊基或己基，以及有3-7个碳原子的环烷基，特别是环丙基，以及环丁基、环戊基、环己基、环庚基，还有最好有3-6个C原子的链烯基，特别是烯丙基或1-丙烯基，以及1-丁烯基、1-戊烯基或1-己烯基；最好有3-6个碳原子的炔基，特别是炔丙基或1-丙炔基，以及1-丁炔基、1-戊炔基或1-己炔基；最好有4-8个碳原子的环烷基烷基，特别是环丙基甲基、1-或2-环丙基乙基，以及环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；最好有1-4个C原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基；最好有2-5个C原子的烷氧烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、2-乙氧乙基；最好有1-4个C原子的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基；最好有2-5个C原子的烷硫基烷基，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基和2-乙硫基乙基。

基团R²最好是1H-四唑-5-基，或者最好是COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、CN或NHSO₂SF₃。

基团R³最好是-C_nH_2nR⁹(具体地说，最好是-CH₂R⁹)，特别是-C_nH_2n-CO-NR⁶R⁷(具体为-CH2-CO-NR⁶R⁷)。R³的其它优选含义是Ar-链烯基(“链烯基”部分中有2-6个C原子，例如肉桂基)；-C_nH_2n-C(＝NR¹²)-A〔具体为-CH₂-C(＝NR¹²)-A〕，特别是-C_nH_2n-C(＝NOA)-A〔具体为-CH₂-C(＝NOA)-A〕，例如2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基；“链烯基部分”被COOA取代的Ar-链烯基(“链烯基”部分中有2-6个C原子)，例如3-乙氧基羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基；-CH(COOA)-Ar，例如α-甲氧羰基苄基，α-乙氧羰基苄基；-C_nH_2n-Het¹(具体为-CH₂-Het¹)，特别是-C_nH_2n-(2-氧代-3-Ar-5-噁唑烷基)〔具体为-CH₂-(2-氧代-3-Ar-5-恶唑烷基)〕，例如，2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基。一些更具体的优选R³基团是-(CH₂)_t-CO-NR′R″，其中t是1或2，R′和R″是H或A，例如氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、N-甲基氨基甲酰甲基、2-N-甲基氨基甲酰乙基、N-乙基氨基甲酰甲基、N-丙基氨基甲酰甲基、N-异丙基氨基甲酰甲基、N-丁基氨基甲酰甲基、N-异丁基氨基甲酰甲基、N-仲丁基氨基甲酰甲基、N-叔丁基氨基甲酰甲基、N，N-二甲基氨基甲酰甲基、2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰甲基、N，N-二乙基氨基甲酰甲基、N，N-二丙基氨基甲酰甲基、N，N-二异丙基氨基甲酰甲基，N，N-二丁基氨基甲酰甲基；(CH₂)_t-CO-NHAr，例如N-苯基氨基甲酰甲基，2-N-苯基-氨基甲酰乙基，N-邻、间或对甲苯基氨基甲酰甲基，N-邻、间或对三氟甲基苯基氨基甲酰甲基，N-邻、间或对羧苯基氨基甲酰甲基，N-邻、间或对乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基，N-邻、间或对氟苯基氨基甲酰甲基，N-邻、间或对氯苯基氨基甲酰甲基，N-(2，3-、N-(2，4-、N-(2，5-、N-(2，6-、N-(3，4-或N-(3，5-二甲基苯基)-氨基甲酰甲基，2-N-(2，3-、2-N-(2，4-、2-N-(2，5-、2-N-(2，6-、-2-N-(3，4-或2-N-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酰乙基；-(CH₂)_t-CO-NH-Het²，例如N-(2-，N-(3-，或N-(4-吡啶基)氨基甲酰甲基，2-N-(2-吡啶基)氨基甲酰乙基，N-(2-或N-(3-噻吩基)氨基甲酰甲基；-(CH₂)_t-CO-NAAr，例如，N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基，2-N-甲基-N-苯基氨基甲酰乙基，N-乙基-N-苯基氨基甲酰甲基；-(CH₂)_t-CO-NA(C_nH_2n-Ar)，例如，N-甲基-N-苄基氨基甲酰甲基，N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基甲酰甲基，N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)-氨基甲酰甲基，2-N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰乙基；-(CH₂)_t-CO-CH₂-NO₂，例如3-硝基-2-氧代丙基，4-硝基-3-氧代丙基；-(CH₂)_t-CO-C_nH_2n-NH-COOA，例如4-BOC-氨基-2-氧代丁基，5-BOC-氨基-2-氧代戊基，6-BOC-氨基-2-氧代己基；-(CH₂)-CO--C_nH_2nNH₂，例如3-氨基-2-氧代丙基，4-氨基-2-氧代丁基，5-氨基-2-氧代戊基，6-氨基-2-氧代己基，4-氨基-3-氧代丁基；-(CH₂)_t-CO-NH-SO₂Ar，例如N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基；-(CH₂)_t-S-A，例如甲硫基甲基；-(CH₂)_t-SO-A，例如甲基亚磺酰甲基；-(CH₂)_t-SO₂-A，例如甲基磺酰甲基；-(CH₂)_t-S-Ar，例如苯硫基甲基；-(CH₂)_t-SO-Ar，例如苯基亚磺酰甲基；-(CH₂)_t-SO₂-Ar，例如苯基磺酰甲基；-(CH₂)_t-S-Het²，例如(2-噻吩基)硫甲基；-(CH₂)_t-SO-Het²，例如(2-吡啶基)亚磺酰甲基；-(CH₂)_t-SO₂-Het²，例如(2-、(3-或(4-吡啶基)磺酰甲基。

基团R⁴最好是H，或者是F、Cl、Br或I。

最好是，基团R⁵和R⁸含有1、2或3个C原子，以甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基为佳。如果式I化合物含有2个R⁵基团，它们可以彼此相同或不同。

基团R⁶和R⁷最好是H或A，优选的R⁶还包括Ar、Ar-C_nH_2n或Het²。

其它的优选基团-NR⁶R⁷是其中的R⁶和R⁷一起构成有2-5个C原子的亚烷基链的那些基团，它可以象所指出的那样被取代和/或被0或-NR¹⁶中断。这类-NR⁶R⁷基团中特别优选的是吖丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基，2-氧代吡咯烷基，2-烷氧基羰基吡咯烷基(其中烷氧基含1-4个碳原子)，例如2-甲氧基羰基吡咯烷基或2-乙氧基羰基吡咯烷基，2-或3-烷酰氨基吡咯烷基，例如2-或3-乙酰氨基吡咯烷基，2-、3-、特别是4-氧代哌啶子基，2-、3-、特别是4-Ar哌啶子基，例如2-、3-或4-苯基哌啶子基，4-邻、4-间或4-对甲氧苯基哌啶子基，4-邻、4-间或4-对硝基苯基哌啶子基，4-邻、4-间或4-对氯苯基哌啶子基，3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基，2-、3-或4-(2-噻吩基)哌啶子基，2-、3-或4-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶子基，2-、3-或4-N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基，2-、3-或4-苯甲酰基哌啶子基，2-、3-或4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基，4-甲基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-邻、4-间或4-对甲氧苯基哌嗪基，4-邻、4-间或4-对硝基苯基哌嗪基，4-邻、4-间或4-对氯苯基哌嗪基，4-(2-嘧啶基)哌嗪基，4-甲氧基羰基哌嗪基，4-乙氧基羰基哌嗪基，4-BOC-哌嗪基，4-苯磺酰基哌嗪基，4-对甲苯磺酰基哌嗪基，4-邻、4-间或4-对氟苯基磺酰基哌嗪基。

R⁹最好是-CO-NR⁶R⁷，以及-CO-R¹⁴或-C(＝NR¹²)A。

R¹⁰最好是COOH或COOA。

R¹¹最好是Ar，特别是苯基。

R¹²最好是OH或OR¹³，特别是OA。

R¹³最好是A。

R¹⁴最好是-C_nH_2n-NO₂或-C_nH_2n-NR⁶R⁷，特别是-C_nH_2nNH₂。

R¹⁵最好是H，以及有1-4个碳原子的A。

m最好是0或2。

n最好是1，以及2、3或4。

最好是，基团X不存在或者是-NH-CO-或-CO-NH-。

基团Y最好是O，或者为S。

式I化合物可以有一个或几个手性中心，因此可以存在不同的形式(旋光的或非旋光的)。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个基团具有上述优选意义的式I化合物。优选的某些种类的化合物可以用以下部分化学式Ia至Ii表示，这些部分化学式与式I对应，其中未准确说明的基团与式I的定义相同，不同之处在于：

式Ia：X不存在；

式Ib：X是-NH-CO-；

式Ic：X是-CO-NH-；

式Id：X是-O-CH(COOH)-；

式Ie：X是-NH-CH(COOH)-；

式If：X是-CH＝C(COOH)-；

式Ih：X是-CH＝C(CN)-；

式Ii：X是-CH＝C(1H-四唑-5-基)-。

式Ia化合物特别优选。

以下化合物也是优选的化合物：

式Ik和Iak至Iik化合物，它们相应于式I和Ia至Ii化合物，但是另外加上Y是氧原子；

式Il、Ial至Ikl和I_akL至I_ikl化合物，它们相应于式I、Ia至Ik和Iak至Iik化合物，但是另外加上R⁴为H；

式Im、I_am至I_lm、I_alm至I_klm和I_akm至I_iklm化合物，它们相应于式I、I_a至I_l、I_al至I_kl和I_akl至I_ikl化合物，但是另外加上R²是CN或1H-四唑-5-基。

在这些化合物中，优选的是其中R¹为各有3-6个C原子的A或链烯基的那些化合物。

其它优选的各种化合物是具有式I和上面列出的其它化学式，但是基团R³的定义如下：

(a)在“链烯基”部分中有2-6个碳原子的链烯基-Ar，

(b)-C_nH_2n-R⁹，

(c)-CHR¹⁰-Ar，

(d)-C_nH_2n-CO-NR⁶R⁷，

(e)-(CH₂)_t-CO-NR¹R¹¹(其中t是1或2，R¹和R¹¹均为H或A)，

(f)-CH₂-CO-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷一起构成有2-5个碳原子的亚烷基链，它可以被羰基氧、Ar、Het²、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)₂、-CH₂OH、-SO₂-Ar和/或-NH-CO-A单基取代或多基取代，和/或被0或-NR¹⁶-间断，

(g)-CH₂-CO-NR⁶R⁷，其中-NR⁶R⁷为吡咯基，哌啶子基，吗啉代，3-乙酰氨基吡咯基，4-氧代哌啶子基，3-二乙基氨基羰基哌啶子基，4-邻甲氧基苯基哌啶子基，4-邻甲氧苯基哌嗪基，4-邻硝基苯基哌嗪基或4-对氟苯基磺酰基哌嗪基。

选择的一小类优选的化合物具有式I结构，其中R是2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-R³-3H-咪唑〔4，5-C〕-哌啶-3-基，

R²是1H-四唑-5-基，

R³是-C_nH_2n-CONR⁶R⁷和

X不存在。

式I化合物和制备它们时所用的起始物是在适合反应的已知条件下用本身已知的方法制备的，例如用文献中提到的那些方法(如在Houben Weyl的标准著作“有机化学方法”，Ceorg-Thieme-Ver-lag，Stuttgart，尤其是在欧洲专利申请A2-0,430,709和美国专利4,880,804中)，也可以使用这里没有详细说明的本身已知的各种方法的变体。

如果需要，起始物也可以原位形成，于是不是将它们从反应混合物中分离出去，而是立即进一步反应，以得到式I化合物。

式I化合物最好由式II化合物与式III化合物反应得到。式I的联苯衍生物(其中X不存在)特别容易以这种方式制得。

在式II化合物中，E最好是Cl、Br、I或已经被官能性地改性以得到反应活性的OH基，例如有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(最好是甲磺酰氧基)或者有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(最好是苯基或对甲苯基磺酰氧基)。

进行II与III的反应时，最好先将III用碱处理，例如用碱金属醇化物(如CH₃ONa或叔丁醇钾)在醇(例如甲醇或叔丁醇)中处理，或者用碱金属氢化物(例如NaH)或用碱金属醇化物在二甲基甲酰胺(DMF)中处理，将III转化成盐，然后将该盐与II在一种惰性溶剂中反应，例如在酰胺如在二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，或在一种亚砜(例如二甲基亚砜(DMSO)中，反应温度以在-20至100°之间为宜，最好是在10°和30°之间。其它合适的碱是碱金属碳酸氢盐，例如NaHCO₃或KHCO₃。

式I化合物也可以通过式IV化合物环化得到。环化作用可以方便地通过与多磷酸、乙酸或二甘醇二甲醚一起加热到约80°和180°之间的某个温度来进行，最好是加热到120°至160°之间。

式I的酰胺(X＝-NH-CO-或-CO-NH-)也可以通过式V化合物(或其活性衍生物)与式VI化合物(或其活性衍生物)反应得到。

式V和VI的羧酸(X¹或X²＝COOH)的合适的活性衍生物最好是相应的氯化物、溴化物或酸酐。反应宜在惰性溶剂存在下，例如在卤化烃(如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或1，2-二氯乙烷)或醚(例如四氢呋喃或二噁烷)存在下，在0°和150°之间的某个温度、最好是在20°和80°之间的某个温度下进行。如果是酰基卤反应，最好是加入碱，例如叔胺，如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。

式I化合物也可以通过式VII化合物(与式I相应，但是用H代替R³)与式VIII化合物反应得到。此反应最好在惰性溶剂中进行，例如以酰胺(如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶或六甲基磷三酰胺)、醇(如甲醇或叔丁醇)、醚(如四氢呋喃)或卤代烃(如二氯甲烷)或它们的混合物作为溶剂，和/或在一种碱金属醇化物(如甲醇钠或叔丁醇钾)、碱金属氢化物(例如氢化钠或氢化钾)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠或钾)或叔胺(如三乙胺或乙基二异丙胺)存在下，在约-30°和200°之间、最好是20°和60°之间的某个温度下进行。

含有基团-C(＝NR¹²)-的式I化合物可以用在其它方面与式I相应、但是含有-CO-基的羰基化合物与式H₂N-R¹²化合物反应制得。最后提到的这些化合物包括氨，羟胺，O-烷基-、O-链烯基-、O-炔基-和O-芳基羟胺，氨腈和化学式为R¹³-NH₂的伯胺。

其中的R³为-C_nH_2n-CO-R¹⁰的式I化合物也可以通过与式I相应、但是含有-C_nH_2n-COOH基代替R³基的羧酸与化学式H-R¹⁹的胺反应，此时反应适合用肽合成的惯用方法进行，例如见上述引文中的Houbenweyl著作中所述(第15/II卷，1-806页，1974年)。

反应最好在一种脱水剂存在下进行，例如在一种碳化二亚胺(如N，N′-二环己基碳化二亚胺(“DCCI”)、1，1′-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺(“DAPECI”))、丙烷磷酸酐(参见Angew、Chem.92，129(1980))、二苯基磷酰叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉存在下，在惰性溶剂中，例如在卤代烃(如二氯甲烷)、醚(如四氢呋喃或二恶烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、腈(如乙腈)中，于约-10°至40°之间、最好是0°和30°之间的某个温度下进行。

在反应中也可以不用羧酸，而用这些物质的合适的活性衍生物，例如其中的活性基团用保护性基团在中间封闭的那些衍生物。酸可以以例如活性酯的形式使用，它们最好是原位形成，例如通过加入1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺来形成。

也可以通过溶剂分解作用(例如水解)或氢解作用从式I化合物的一种官能衍生物中释放出式I化合物。

例如，其中X为-O-CH(COOH)、-NH-CH(COOH)、-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)的式I羧酸可以通过相应的烷基酯用NaOH或KOH在水溶液中皂化得到，皂化时加或不加惰性有机溶剂，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二恶烷，皂化温度在0°和100°之间，或者通过相应的苄基酯的氢解作用得到，例如在1至200巴的压力和0至100°的温度下于所述的惰性溶剂中在钯/碳上氢解。

也可以使用所述的一种方法制备式I化合物，但该化合物中四唑-5-基被一个在1-位(或2-位)上官能性改性的(用保护基保护)1H(或2H)-四唑-5-基代替。合适的保护基的实例有：三苯基甲基，它可以用HCl或甲酸在惰性溶剂或溶剂混合物(例如乙醚/二氯甲烷/甲醇)中裂解；2-氰乙基，它可以在水/四氢呋喃中用NaOH裂解；以及对硝基苄基，它可以在乙醇中用H₂/阮内镍裂解(比较欧洲专利申请A2-0291969)。

一些起始物，特别是式II、VI和VIII的起始物，是已知的。如果它们是未知的，则可以用对于已知物质的已知方法类似地制备。式III化合物(Y＝O)可以用化学式R¹-COOH的羧酸与式IX化合物反应得到：

反应在多磷酸存在下进行；基团E(最好是Cl)在反应过程中水解，最初形成其中R³＝H的式III化合物；它们然后与式VIII化合物反应。

式IV化合物可以用其中的一个氨基被一个氨基保护基(例如苄基、A-O-CO-或苄氧基羰基)保护的式X化合物与式II化合物反应，然后将保护基裂解，再令产物与化学式R¹-COOH的酸或其官能衍生物反应来得到；它们通常不用分离，而是在最后提到的反应中原位形成。

式V化合物可以通过III与化学式Cl-CH₂-P-C₆H₄-X³(其中X³为被保护的NH₂或COOH基)的苄基氯反应、随后将保护基裂解来制得。

式VII化合物可以通过带有代替R³的H原子的式III化合物与式II化合物反应得到。

也可以通过将一个或多个R基和/或R²基转化成其它的R和/或R²基团，使一种式I化合物转化成另一种式I化合物，例如将硝基还原成氨基(如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在阮内镍或钯/碳上氢化)，和/或官能性改性自由氨基和/或羟基，和/或通过溶剂分解或氢解释放出官能性改性的氨基和/或羟基，和/或将腈基水解成COOH基，或者用叠氮酸衍生物(例如叠氮化钠在N-甲基吡咯烷酮中或三甲锡叠氮化物在甲苯中)将氰基转化成四唑基，和/或将硫醚基氧化成SO或SO₂基，例如用H₂O₂或过酸，如3-氯过苯甲酸。

例如，自由氨基可以按常规方式用酰基氯或酸酐酰化。或者用未取代或取代的烷基卤烷基化，最好在诸如二氯甲烷或四氢呋喃之类的惰性溶剂中和/或碱(如三乙胺或吡啶)存在下进行，反应温度在-60°和+30°之间。

如果需要，可以用常规方法通过溶剂分解或氢解使式I化合物中被官能性改性的氨基和/或羟基释放。例如，含有NHCOR⁵或COOA基团的式I化合物可以转化成代之以含NH₂或HOOC基的式I化合物。COOA基可以例如用NaOH或KOH在水、水/四氢呋喃或水/二噁烷中于0至100℃的温度下皂化。

式I的腈(例如其中的R²＝CN的那些)与叠氮酸衍生物反应形成式I的四唑(例如其中R²＝1H-四唑-5-基)。最好是使用三烷基锡叠氮化物(例如三甲锡叠氮化物)在惰性溶剂(如芳烃，例如甲苯)中于20°至150°、最好是80°至140°的温度下反应，或者用叠氮化钠在N-甲基吡咯烷酮中于约100至200℃的温度下反应。然后用盐酸在例如二噁烷中处理，或用碱在例如乙醇/水中处理，或用甲酸在例如甲醇中处理，或者用乙酸乙酯/甲醇在硅胶柱上层析，将三烷基锡基团去掉。

式I的碱可以用酸转化成相应的酸加成盐，例如用等当量的碱和酸在例如乙醇等惰性溶剂中反应，随后蒸发。可用于此反应的酸特别包括产生生理上可接受的盐的那些酸。例如可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)和氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂族酸、脂环酸、芳基脂族酸、芳香酸或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸和二磺酸，以及十二烷基硫酸。与生理上不可接受的酸所成之盐，例如苦味酸盐，可以用来分离和/或纯化式I化合物。

另一种方面，含有COOH基或四唑基的式I化合物可以用碱(例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)转化成相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或是转化成相应的铵盐。四唑基衍生物的钾盐特别优选。

式I的新化合物及其生理上可接受的盐可以与至少一种赋形剂或辅助剂一起，如果需要，与一种或多种其它活性组分一起，合并成适当的药剂形式，用来制造药物制剂。所形成的组合物可以作为人用或兽用药物。可能的赋形剂是适合经肠(例如口服或经直肠)或非肠道给药、或适合以喷雾吸入形式给药的有机或无机物质，它们不与这类新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆磷脂、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和纤维素。具体地说，片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、汁液剂或滴剂用于口服；带有耐胃液的包衣或外壳的特殊的涂敷片剂也是有意义的。栓剂用于直肠给药，而溶液(最好是油基或水基溶液)以及悬浮液、乳状液或植入物则用于非肠道给药。对于吸入喷雾给药，可以使用含有溶解或悬浮在喷射气体混合物中的活性组分的喷雾剂。活性组分以微粉形式使用比较方便，可以使用一种或多种生理上相容的辅助溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器施药。可以将这种新化合物冷冻干燥，将形成的冷冻干燥物质用来制造注射制剂。所指出的制剂可以消毒和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压用的盐、缓冲物质、着色剂和/或香味剂。如果需要，它们还可以含有一种或多种其它活性组分，例如一种或多种维生素、利尿剂或消炎剂。

本发明的物质通常与其它已知的市售药剂类似地服用，但是特别与美国专利4,880,804中所述的化合物类似，优选剂量在每剂量单位约1毫克至1克之间，尤其是50毫克和500毫克之间。日剂量最好在约0.1至50毫克/千克体重之间，尤其是在1至10毫克/千克体重之间。但是，各个病人的具体剂量随很多因素而变。例如所用的具体化合物的效率，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食习惯，服药时间及方式，排泄速度，药物组合物及所治疗的具体疾病的严重性。优选采用口服给药。

全文中所有的温度均以℃计。在以下实施例中，“常规的整理加工”是指：如有必要，加入水，根据最终产物的组成将pH调节至2和10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，分离出有机相，在硫酸钠上干燥，蒸发，利用在硅胶上层析和/或重结晶进行纯化。

IP＝咪唑并〔4，5-C〕吡啶实施例1

(a)将0.23克Na在20毫升甲醇中的溶液在15分钟内逐滴加到2.76克2-丁基-5-N，N-二甲基氨基甲酰甲基-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP在75毫升甲醇中的溶液里。为得到上述IP衍生物，可以将戊酸与3，4-二氨基-2-氯吡啶在多磷酸存在下缩合，得到2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP，在CH₃ONa存在下与苄基溴在甲醇中反应，得到3-苄基-2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，在叔丁醇钾存在下与N，N-二甲基氯乙酰胺在二甲基甲酰胺中反应，得到3-苄基-2-丁基-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，再将苄基氢化裂解。将上述混合物在20℃下再搅拌30分钟并蒸发之，残余物溶在20毫升二甲基甲酰胺中，在0℃于搅拌下逐滴加入3.05克4′-溴甲基联苯基-2-甲酸甲酯(IIa)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物在20℃搅拌16小时，蒸发，按常规方式完成加工，在硅胶上层析，得到2-丁基-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4，5-二氢-3-(2′-甲氧羰基联苯-4-基甲基)-4-氧代-3H-IP。

(b)将根据(a)得到的1克甲酯、12毫升2N NaOH水溶液和48毫升甲醇的混合物煮沸2小时，然后蒸发。将残余物按常规方式完成加工(用盐酸水溶液调至pH3/二氯甲烷萃取)，得到2-丁基-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4，5-二氢-3-(2′-羧基联苯-4-基甲基)-4-氧代-3H-IP。实施例2

与实施例1类似，从2.76克2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-3H-IP和2.98克3-对溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈得到2-丁基-3-〔对-(1-氰基-2-苯基乙烯基)苄基〕-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-3H-IP，上述的3-对溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈熔点178℃，可以通过对甲苯基乙醛与苯基乙腈在乙醇中于C₂H₅ONa存在下缩合得到2-苯基-3-对甲苯基丙烯腈(熔点61℃)、再在二氯甲烷中用N-溴丁二酰亚胺溴化得到。实施例3

将1.02克戊酸、4.44克4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基氨基〕-1-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)吡啶〔可以通过3-氨基-4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-1-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)吡啶与4-溴甲基-2′-氰基联苯反应得到4-苄氨基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基氨基)-1，2-二氢-2-氧代-1-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)吡啶，与三甲锡叠氮化物反应得到4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基氨基〕-1-(N，N-二甲基氨基甲基)吡啶，再将苄基氢化裂解得到〕和50克多磷酸的混合物在140℃下加热5小时。4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-〔N-(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基氨基〕-1-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)吡啶和1，2-二氢-2-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基氨基〕-1-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-戊酰氨基吡啶作为中间体在原位形成。将混合物冷却，倒在冰上，用氢氧化钠溶液使呈碱性，按常规方式完成加工，得到2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-3H-IP，熔点258°。实施例4

将1.1克3-对氨基苄基-2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3H-IP〔可以通过2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3H-IP与对硝基苄基溴反应得到2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-3-对硝基苄基-4-氧代-3H-IP，随后进行氢化得到〕、0.6克邻苯二甲酸酐和40毫升CHCl₃的混合物在20℃搅拌16小时。将沉淀出的2-丁基-3-〔4-(邻羧基苯甲酰氨基)苄基〕-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基-4-氧代-3H-IP滤出。实施例5

将3.81克3-对氨基苄基-2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3H-IP、3毫升三乙胺、0.5克4-二甲基氨基吡啶和120毫升二氯甲烷的混合物冷却到5℃，逐滴加入2.88克邻三氟甲烷亚磺酰氨基苯甲酰氯在20毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物在20°再搅拌16小时，蒸发，按常规方式完成加工，得到2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3-〔4-(邻三氟甲烷亚磺酰氨基苯甲酰氨基)苄基〕-3H-IP。实施例6

将4.10克2-丁基-3-对羧基苄基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3H-IP、12克亚硫酰氯和35毫升CHCl₃的混合物加热沸腾6小时并蒸发之。将所得的酰基氯粗品溶在甲苯中几次以去掉残余的亚硫酰氯，每次之后都蒸发，溶在80毫升四氢呋喃中。将此溶液逐滴加到1.7克邻氨基苯甲酸和0.8克NaOH在100毫升水中的溶液里，将混合物搅拌24小时，用盐酸酸化至pH5。在完成常规加工后，得到2-丁基-3-〔P-(2-羧基苯胺基羰基)苄基〕-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3H-IP。实施例7

(a)将1.25克叔丁醇钾在20℃于搅拌下加到3.1克2-丁基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(熔点，179-180℃；可以从2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP与4′-溴甲基-2-氰基联苯在二甲基甲酰胺中于K₂CO₃存在下得到)在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液里。在搅拌45分钟之后，逐滴加入2.54克N，N-二甲基氯乙酰胺在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将此混合物在20℃再搅拌16小时，按常规方式完成加工，得到2-丁基-3-(2 ′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3H-IP。

以下的2-丁基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5二氢-4-氧代-5-R³-3H-IP通过类似方式得到：用肉桂酰溴：-5-肉桂基-〔＝5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)-〕用3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基溴(＝β-溴甲基肉桂酸乙酯)：-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)用α-溴苯基乙酸甲酯：

-5-(α-甲氧羰基苄基)-用2-甲氧亚氨基-3，3-二甲基丁基溴：

-5-(2-甲氧亚氨基-3，3-二甲基丁基)-用2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基溴：

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-用溴乙酰胺：

-5-氨基甲酰甲基-，熔点219℃用N-甲基氯乙酰胺：

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-用N-乙基氯乙酰胺：

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)-用N-叔丁基氯乙酰胺：

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-用N，N-二乙基氯乙酰胺：

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-用N，N-二异丙基氯乙酰胺：

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，熔点170℃用N-苯基氯乙酰胺：

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-，熔点107℃，用N-邻甲苯基氯乙酰胺：

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-，熔点175℃，用N-邻三氟甲基苯基氯乙酰胺：

-5-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)-用N-邻-乙氧羰基苯基氯乙酰胺：

-5-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)-用N-邻氯苯基氯乙酰胺：

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-用N-(2，6-二甲基苯基)氯乙酰胺：

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-用N-(2-吡啶基)氯乙酰胺：

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-用N-甲基-N-苯基氯乙酰胺：

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-，熔点106℃，用N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氯乙酰胺：

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕-用N，N-二苯基氯乙酰胺：

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-用3-氯丙酰胺：

-5-(2-氨基甲酰乙基)-用3-氯-N，N-二甲基丙酰胺：

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)-

用3-氯-N-苯基丙酰胺：

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)-用3-氯-N-(2，6-二甲基苯基)丙酰胺：

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-用1-氯-3-硝基丙酮：

-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-用6-BOC-氨基-1-氯-2-己酮：

-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-用氯乙酸N-乙氧羰基甲基-N-甲酰胺：

-5-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)-用氯乙酸N-(甲磺酰基)酰胺：

-5-(N-甲磺酰基氨基甲酰甲基)-用氯乙酸N-(苯基磺酰基)酰胺：

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-，熔点193°用氯乙酰氮丙啶：

-5-氮丙啶基羰基甲基-用氯乙酰吡咯烷：

-5-吡咯烷基羰基甲基-，熔点166°用氯乙酰哌啶：

-5-哌啶子基羰基甲基-用氯乙酰2-氧代吡咯烷：

-5-〔2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-用氯乙酰2-氧代哌啶：

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)用氯乙酰4-氧代哌啶：

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)用氯乙酰4-间甲氧苯基哌啶：

-5-(4-间甲氧苯哌啶子基羰基甲基)-用氯乙酰4-(2-噻吩基)哌啶：

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-用氯乙酰4-对甲氧基苯甲酰哌啶：

-5-(4-对甲氧基苯甲酰哌啶子基羰基甲基)-用氯乙酰2-乙氧羰基吡咯烷：

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-用氯乙酰3-乙氧羰基哌啶：

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-用氯乙酰3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶：

-5-(3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基羰基甲基)-用氯乙酰3-N，N-二乙基氨基甲酰哌啶：

-5-(3-N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基-，熔点97°用氯乙酰3-乙酰胺吡咯烷：

-5-(3-乙酰胺吡咯烷基羰基甲基)-用氯乙酰吗啉：

-5-吗啉代羰基甲基-用氯乙酰3-氧代哌嗪：

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-用氯乙酰4-甲基哌嗪：

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-用氯乙酰4-间甲氧苯基哌嗪：

-5-(4-间甲氧苯基哌嗪基羰基甲基)-用氯乙酰4-间硝基苯基哌嗪：

-5-(4-硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-用氯乙酰3-乙氧羰基哌嗪：

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-用氯乙酰4-BOC-哌嗪：

-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-用氯乙酰-4-(2-嘧啶基)哌嗪：

-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-用氯乙酰4-对氟苯基磺酰基哌嗪：

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-，熔点207℃用甲基硫甲基氯：

-5-甲基硫甲基-用甲基亚磺酰甲基氯：

-5-甲基亚磺酰甲基-用甲基磺酰甲基氯：

-5-甲基磺酰甲基-用苯基硫甲基氯：

-5-苯基硫甲基-，熔点105℃用苯基亚磺酰甲基氯：

-5-苯基亚磺酰甲基，熔点115℃用苯基磺酰基甲基溴：

-5-苯基磺酰甲基-用2-噻吩基硫甲基氯：

-5-(2-噻吩基硫甲基)-用2-吡啶基氨基磺酰甲基氯：

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-用甲氧磺酰甲基氯：

-5-甲氧磺酰甲基-

(b)将3.95克根据(a)得到的化合物、20.6克三甲锡叠氮化物和200毫升甲苯的混合物沸腾24小时，然后蒸发。残余物溶在100毫升HCl甲醇溶液中，将混合物在20℃搅拌2小时，按常规方式完成加工(饱和的NaCl溶液/二氯甲烷)。层析(乙酸乙酯/己烷80∶20)得到2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-IP，熔点258℃。钾盐，单水合物，熔点296℃。

以下的2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-5-R³-3H-IP是由在(a)中指出的2′-氰基联苯基化合物按类似方式得到的：

-5-肉桂基-，熔点144℃

-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-，熔点163℃

-5-(α-甲氧羰基苄基)-，熔点208℃。

-5-(2-甲氧亚氨基-3，3-二甲基丁基)-，熔点83℃

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-，熔点206℃

-5-氨基甲酰甲基

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-，熔点115-116℃

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-，四水合物，熔点212℃

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-，二水合物，熔点255℃

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，一水合物，熔点180℃

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-，-水合物，熔点227℃

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-，熔点163℃

-5-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻乙氧基羰基苯基氨基甲酰甲基)-，熔点190°

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-，五水合物，熔点247°

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-，熔点171℃

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-，二水合物，熔点212℃

-5(2-氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)-

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-

-5-(3-硝基-2-氧代-丙基)-

-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-

-5-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-甲磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-氮丙啶基羰基甲基-

-5-吡啶烷基羰基甲基-，熔点215℃

-5-哌啶子基羰基甲基-

-5-(2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-

-5-〔4-对甲氧基苯甲酰哌啶子基羰基甲基)-

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-羟甲基-4-对氨苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基)-，熔点173℃

-5-(3-乙酰胺基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-吗啉代羰基甲基-

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧基苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧苯基哌啶子基羰基甲基)-；-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-，熔点248℃

-5-甲基硫甲基-

-5-甲基亚磺酰甲基-

-5-甲基磺酰甲基-

-5-苯基硫甲基-

-5-苯基亚磺酰甲基-

-5-苯基磺酰甲基-

-5-(2-噻吩基)硫甲基-

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-

-5-甲氧基磺酰甲基-实施例8

(a)以下的2-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R³-3H-IP是与实施例7(a)类似地由2-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(熔点230℃；可由2-乙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP与4′-溴甲基-2-氰基联苯得到)和实施例7(b)中指出的式E-R³化合物得到：

-5-肉桂基-

-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-

-5-(α-甲氧基羰基苄基)-

-5-(2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基)-

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-

-5-氨基甲酰甲基-

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-

-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-，熔点234℃

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-，熔点160℃

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(2-氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)-

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-

-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-

-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-

-5-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-甲基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-氮丙啶基羰基甲基-

-5-吡咯烷基羰基甲基-

-5-哌啶子基羰基甲基-，熔点221℃

-5-(2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-，熔点189℃

-5-(4-邻甲氧基苯基哌啶子基羰基甲基)-，熔点173℃

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-

-5-〔4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基〕-

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3，N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-乙酰胺吡咯烷基羰基甲基)-，熔点153℃

-5-吗啉代羰基甲基，熔点214℃

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧苯基哌嗪基羰基甲基)-，熔点156℃

-5-(4-邻硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-，熔点224℃

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-甲基硫甲基-

-5-甲基亚磺酰甲基-

-5-甲基磺酰甲基-

-5-苯基硫甲基-

-5-苯基亚磺酰甲基-

-5-苯基磺酰甲基-，熔点193℃

-5-(2-噻吩基)硫甲基-

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-

-5-甲氧基磺酰甲基。

(b)下面的2-乙基-4，5-二氢-4-氧代-3〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-5-R³-3H-IP是与实施例7(b)类似地由在(a)中列出的2′-氰基联苯基化合物得到：

-5-肉桂基-

-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-

-5-(α-甲氧基羰基苄基)-

-5-(2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基)-

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-恶唑烷基甲基)-

-5-氨基甲酰甲基-

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-

-5-(N，N二甲基氨基甲酰甲基)-，熔点182℃

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-，熔点192℃

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(2-氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)-

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-

-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-

-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-

-5-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-甲基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-氮丙啶基羰基甲基-

-5-吡咯烷基羰基甲基-

-5-哌啶子基羰基甲基-，熔点200℃

-5-(2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧基苯基哌啶子基羰基甲基)-，

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-

-5-〔4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基〕-

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3，N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-乙酰胺吡咯烷基羰基甲基)-，熔点187℃

-5-吗啉代羰基甲基，熔点196℃

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧苯基哌嗪基羰基甲基)-，熔点163℃

-5-(4-邻硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-，熔点223℃

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-甲基硫甲基-

-5-甲基亚磺酰甲基-

-5-甲基磺酰甲基-

-5-苯基硫甲基-

-5-苯基亚磺酰甲基-

-5-苯基磺酰甲基-，熔点168℃

-5-(2-噻吩基)硫甲基-

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-

-5-甲氧基磺酰甲基。实施例9

(a)以下的2-环丙基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R³-3H-IP是与实施例7(a)类似地由2-环丙基-3-(2′-氰基联苯基-4-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(熔点183°；可以由2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP和4′-溴甲基-2-氰基联苯得到)及示于实施例7(a)中的式E-R³化合物得到：

-5-肉桂基-

-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-

-5-(α-甲氧基羰基苄基)-

-5-(2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基)-

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-

-5-氨基甲酰甲基-

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-

-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-，Rf0.16(乙酸乙酯/甲醇：9∶1)

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-，Rf0.39(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)

-5-(2-氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)-

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-

-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-

-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-

-5-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-甲基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-氮丙啶基羰基甲基-

-5-吡咯烷基羰基甲基

-5-哌啶子羰基甲基-

-5-(2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧基苯基哌啶子基羰基甲基)-，

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-

-5-〔4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基〕-

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3，N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-乙酰胺吡咯烷基羰基甲基)-，

-5-吗啉代羰基甲基，

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧苯基哌嗪基羰基甲基)-，

-5-(4-邻硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-，

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-甲基硫甲基-

-5-甲基亚磺酰甲基-

-5-甲基磺酰甲基-

-5-苯基硫甲基-

-5-苯基亚磺酰甲基-

-5-苯基磺酰甲基-，

-5-(2-噻吩基)硫甲基-

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-

-5-甲氧基磺酰甲基。

(b)以下的2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-5-R³-3H-IP是与实施例7(b)类似地由(a)中所示的2′-氰基联苯基化合物制得的：

-5-肉桂基-

-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-

-5-(α-甲氧基羰基苄基)-

-5-(2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基)-

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-

-5-氨基甲酰甲基-

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-

-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-，熔点231℃

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-，熔点204°

-5-(2-氨基甲酰乙基)

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)-

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-

-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-

-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-

-5-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-甲基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-氮丙啶基羰基甲基-

-5-吡咯烷基羰基甲基

-5-哌啶子基羰基甲基-，

-5-(2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧基苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-

-5-〔4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基〕-

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-羟甲基4对氯苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3，N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-乙酰胺吡咯烷基羰基甲基)-

-5-吗啉代羰基甲基

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-BOC哌嗪基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-甲基硫甲基-

-5-甲基亚磺酰甲基-

-5-甲基磺酰甲基-

-5-苯基硫甲基-

-5-苯基亚磺酰甲基-

-5-苯基磺酰甲基-

-5-(2-噻吩基)硫甲基-

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-

-5-甲氧基磺酰甲基。实施例10

(a)2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3-〔2′-2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-IP(熔点187℃)是与实施例7(a)类似地由2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-IP与N，N-二甲基氨乙酰胺得到的。

以下的2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-5-R³-3H-IP类似地由实施例7(a)中所示的式E-R³化合物得到：

-5-肉桂基-，熔点89℃

-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-，熔点89℃

-5-(α-甲氧基羰基苄基)-，熔点94℃

-5-(2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基)-

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-，熔点107℃

-5-氨基甲酰甲基-

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(2-氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-

-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-

-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-

-5-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)

5-(N-甲基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-氮丙啶基羰基甲基-

-5-吡咯烷基羰基甲基-

-5-哌啶子基羰基甲基-

-5-(2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧基苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-

-5-〔4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基〕-

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3，N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-乙酰胺吡咯烷基羰基甲基)-

-5-吗啉代羰基甲基-

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-甲基硫甲基-

-5-甲基亚磺酰甲基-

-5-甲基磺酰甲基-

-5-苯基硫甲基-

-5-苯基亚磺酰甲基-

-5-苯基磺酰甲基-

-5-(2-噻吩基)硫甲基-

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-

-5-甲氧基磺酰甲基。

还得到了以下的2-乙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-5-R³-3H-IP：

-5-肉桂基-，

-5-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-，

-5-(α-甲氧基羰基苄基)-

-5-(2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基)-

-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-，

-5-氨基甲酰甲基-

-5-(N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-乙基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-叔丁基氨基甲酰甲基)-

-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N，N-二异丁基氨基甲酰甲基)-，

-5-(N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻甲苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基〕-

-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-

-5-〔N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基〕-

-5-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-

-5-(2-氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰乙基)-

-5-〔2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰乙基〕-

-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-

-5-(6-BOC-氨基2-氧代己基)-

-5-(N-乙氧羰基甲基N-甲基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-甲基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-

-5-氮丙啶基羰基甲基-

-5-吡咯烷基羰基甲基

-5-哌啶子羰基甲基-，

-5-(2-氧代吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧基苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基〕-

-5-〔4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基〕-

-5-(2-乙氧羰基吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3，N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基羰基甲基)-

-5-(3-乙酰胺吡咯烷基羰基甲基)-

-5-吗啉代羰基甲基

-5-(3-氧代哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-甲基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻甲氧苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-邻硝基苯基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(3-乙氧羰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-

-5-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪基羰基甲基〕-

-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-

-5-甲基硫甲基-

-5-甲基亚磺酰甲基-

-5-甲基磺酰甲基-

-5-苯基硫甲基-

-5-苯基亚磺酰甲基-

-5-苯基磺酰甲基-

-5-(2-噻吩基)硫甲基-

-5-(2-吡啶基氨基磺酰甲基)-

-5-甲氧基磺酰甲基。

(b)将根据(a)得到的产物(1克)溶解在60毫升4NHCl二噁烷溶液中，将溶液在20℃搅拌16小时。将溶液蒸发，按常规方式完成加工，得到2-丁基-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-IP，熔点258°。

实施例7(b)和8(b)中指出的1H-四唑-5-基化合物类似地由(a)中所示的相应的2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基化合物得到。实施例11

2-丁基-3-(对-2-氰基-2-苯基乙烯基苄基)-4，5-二氢-5-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3H-IP与实施例7(a)类似是由2-丁基-3-对-2-氰基-2-苯基乙烯基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(熔点160℃；可由2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP及3-对溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈得到)和N，N-二甲基氯乙酰胺制得。实施例12

将210毫克DCCI加到0.44克2-丁基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP-5-乙酸〔“B”；熔点222℃；可由2-丁基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP与溴乙酸乙酯反应生成5-乙氧羰基甲基衍生物(熔点152°)，再经水解得到〕在14毫升四氢呋喃中的溶液里，将混合物在20°搅拌10分钟、加入72毫克吡咯烷，混合物在20°再搅拌18小时。过滤，滤液按常规方式完成加工，粗产物在硅胶上层析(乙酸乙酯/甲醇80∶20)，得到2-丁基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代吡咯烷基羰基甲基-3H-IP，熔点166℃。实施例13

将1.94克DAPECI、1.36克1-羟基苯并三唑和1.1毫升N-甲基吗啉顺序加到4.4克“B”和2.44克1-对氟苯基磺酰哌嗪在90毫升二甲基甲酰胺中的溶液里，将混合物在20℃搅拌5小时，用水沉淀出产物，过滤，用水洗，干燥，得到2-丁基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪基羰基甲基)-3H-IP，熔点207℃。实施例14

将4.4克“B’”在20毫升四氢呋喃中的溶液在搅拌下逐滴加到1.6克1，1′-羰基二咪唑在20毫升四氢呋喃中的溶液里，然后将混合物加热30分钟。冷却后，加入1.6克苯磺酰胺，将混合物搅拌10分钟，加入1.48克1，8-二氮二杂环〔5，4，0〕-十一碳-7-烯在10毫升四氢呋喃中的溶液，将混合物在20°搅拌18小时，按常规方式完成加工(1N盐酸/二氯甲烷)，得到2-丁基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N-苯基磺酰基氨基甲酰甲基)-3H-IP，熔点193℃。实施例15

2-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)-3H-IP(熔点160℃)是与实施例12类似地由2-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP-5-乙酸〔熔点221℃；可由2-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP和溴乙酸乙酯反应得到2-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-乙氧基羰基甲基-3H-IP(熔点143°)、接着进行水解制得〕及二乙胺在DCCI存在下得到。实施例16

以下的2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-5-R³-3H-IP是与实施例1(b)类似地由实施例7(b)中指出的相应的乙酯水解得到：

-5-(3-羧基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-

-5-(N-邻羧基苯基氨基甲酰甲基)-实施例17

将1克2-丁基-4，5-二氢-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-4-氧代-3-〔2′(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-IP在20毫升甲醇中的溶液在20℃和常压下于0.3克5％Pd/碳上氢化，直到已吸收了计算数量的H₂，将催化剂滤出，滤液蒸发，得到5-(3-氨基-2-氧代丙基)-2-丁基-4，5二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯 4-基甲基〕-3H-IP。实施例18

将1克5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-2-丁基4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-3H-IP在20毫升二氯甲烷和20毫升三氟乙酸中的溶液在20℃搅抖1小时，蒸发，按常规方式完成加工。得到5-(6-氨基-2-氧代己基)-2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-IP。

类似地，由2-乙基-或2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-5-(4-BOC-哌嗪基羰基甲基)-3H-IP得到2-乙基-或2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-5-(4

-哌嗪基羰基甲基)-3H-IP。实施例19

将7.67克2-丁基-4，5-二氢-5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-〔2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-IP、1.67克邻甲基羟胺盐酸盐、200毫升甲醇和3.2克吡啶在20℃搅拌72小时。形成了作为中间体的2-丁基-4，5-二氢-5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-3H-IP，不将其分离。在常规的加工完成后(在硅胶上层析，使用乙酸乙酯/甲醇)，得到2-丁基-4，5-二氢-5-(3，3-二甲基-2-甲氧基亚氨基丁基)-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-3H-IP，熔点83℃。

以下实施例涉及含有式I的活性组分或其盐的药物制剂。实施例A：片剂和糖衣片剂

按常规方式用压片法制成以下成分的片剂，在需要时，加上常规的蔗糖基涂层：

式I的活性组分 100毫克

微晶纤维素 278.8毫克

乳糖 110毫克

玉米淀粉 11毫克

硬脂酸镁 5毫克

二氧化硅细粉 0.2毫克实施例B：硬明胶胶囊

每只常规的两件装硬明胶胶囊内装有

式I的活性组分 100毫克

乳糖 150毫克

纤维素 50毫克

硬脂酸镁 6毫克

实施例C：软明胶胶囊

常规的软明胶胶囊在所有情况下都装有50毫克活性组分和250毫克橄榄油的混合物。实施例D：针剂

200克活性组分在2千克丙-1，2-二醇中的溶液加水补至1升，装入安瓿瓶中，每只含20毫克活性组分。实施例E：口服的水悬浮液

按常规方式制成活性组分的水悬浮液。每单位剂量(5毫升)含100毫克活性组分、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠和100毫克山梨糖醇。

Claims

1.式I的咪唑并吡啶衍生物及其盐：其中R是R¹是A或环丙基，R²是CN或1H-四唑-5-基，R³是其“链烯基”部分有2-6个C原子的链烯基、被Ar单取代的链烯基或者是-C_nH_2n-R⁹或CHR¹⁰-C_kH_2k-R¹¹，R⁴是H，R⁶和R⁷各为H、A、Ar或ArC_nH_2n，R⁶和R⁷一起还是有4-5个C原子的亚烷基链，它可以被-CO-N(A)₂和/或-NH-C0-A单基取代，和/或被O或-NR¹⁶隔断，R⁹是-C(＝N-OA)-A、Het¹、-CO-NR⁶R⁷或-S(O)m-Ar，R¹⁰是COOH或COOA，R¹¹是Ar，R¹⁶是Ar、COOA或SO₂-Ar，X为不存在，Y是O，A是有1-6个碳原子的烷基，Ar是未取代的苯基，或是被R⁵、OR⁵、COOA、NO₂或Hal单基取代的苯基，R⁵是有1-5个碳原子的烷基，Het¹是2-氧-3-Ar-5-p噁唑烷基，Hal是F、Cl、Br或I，K是0，m是0、1或2，n是1。

2.根据权利要求1的化合物，包括：

a)2-丁基-5 肉桂基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-咪唑并〔4，5，-C〕吡啶；

b)2-丁基-4，5-二氢-5-〔N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-咪唑并〔4，5，-C〕吡啶；

c)2-丁基-4，5-二氢-5-α-甲氧羰基苄基-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-咪唑并〔4，5，-C〕吡啶；

d)2-丁基-4，5-二氢-5-(2-甲氧亚氨基-3，3-二甲基丁基-4-氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶；

e)2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)-3-〔2 ′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶。

3.制造权利要求1的式I咪唑并吡啶及其盐的方法，其特征在于，

(a)一种式II化合物与式III化合物反应：

其中，E是Cl、Br、I、自由OH基或是经过功能改性以得到活性的OH基，R²和X的定义同权利要求1，

H-R III

其中，R的定义同权利要求1，或者

(b)一种式IV化合物用环化剂处理；

其中，R¹⁷是R¹-CO或H，如果R¹⁷是R¹-CO则R¹⁸是H或如果R¹⁷是H则R¹⁸是R¹-CO，R¹、R²、R³、R⁴、X和Y的定义同权利要求1，或者

(c)式VII化合物与式VIII化合物反应：

其中，R¹、R²、R⁴、X和Y的定义同权利要求1，

E-R³ VIII

其中，R³和E如权利要求1或3中的定义，或者

(d)为制备其中含有-C(＝N-OA)-基的式I化合物，将相应的羰基化合物用式H₂N-OA的化合物处理，其中A的定义同权利要求1，或者

(e)为制备其中R³是-C_nH_2n-R⁹、R⁹是-CO-NR⁶R⁷的化合物，将一种与式I相对应，但是不含R³基而含-C_nH_2n-COOH的羧酸或它的一种官能衍生物与化学式为H-R⁹的化合物反应，或者

(f)利用溶剂分解剂或氢解剂处理，从式I化合物的一种官能衍生物中分离出式I化合物，

其特点还/或在于将式I化合物中的一个或多个R和/或R²基转化成一个或多个不同的R和/或R²基，和/或将式I的酸或碱转化成它的一种盐。

4.具有血管紧张素II拮抗活性的药物制剂，其特征在于，它含有至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或它的生理上可接受的酸加成盐。

5.使用根据权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的酸加成盐来制备具有抗血管紧张素II的拮抗活性的药物的应用。