NO300924B1 - Imidazopyridinderivater, farmasöytiske preparater og anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av et legemiddel - Google Patents
Imidazopyridinderivater, farmasöytiske preparater og anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av et legemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO300924B1 NO300924B1 NO932218A NO932218A NO300924B1 NO 300924 B1 NO300924 B1 NO 300924B1 NO 932218 A NO932218 A NO 932218A NO 932218 A NO932218 A NO 932218A NO 300924 B1 NO300924 B1 NO 300924B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- methyl
- dihydro
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 92
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title 1
- -1 1H-5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKDHOKJGLSITHN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 KKDHOKJGLSITHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-4-(benzylamino)-2-oxopyridin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(C)C)C=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NVNPFTFEZGDPTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-(4-fluorophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 NVNPFTFEZGDPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARVSNCMWOCPYNR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-methylpropyl)acetamide Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)C(=O)CCl ARVSNCMWOCPYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMANECYGPQBOX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)CCl LPMANECYGPQBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-1-amine Chemical compound NN1CC=CC=C1 FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylbenzene Chemical compound ClCSC1=CC=CC=C1 LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUSVVDFUIMPKY-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfinylbenzene Chemical compound ClCS(=O)C1=CC=CC=C1 WCUSVVDFUIMPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical class N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUWURXDUDHQLE-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-2-chloroacetamide Chemical compound ClCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KXUWURXDUDHQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye imidazopyridinderivater med formel I
R<1> er A eller syklopropyl,
R<2> CN eller lH-5-tetrazolyl,
R<3> er én gang med Ar substituert alkenyl med 2-6 C-
atomer i "alkenyl"-delen, eller -CH2-R<9> eller
-CHR<10>R<11>,
R6 og R<7> er hver H, A, Ar eller ArCH2-,
R<6> og R<7> er sammen også en alkylenkjede med 4-5 C-atomer, som kan være én gang substituert med -CO-N(A)2 og/eller -NH-CO-A, og/eller kan være avbrutt med 0 eller med
-NR<16->,
R<9> er Het<1>, -CO-NR6R7, -C(=N-OA)-A, eller -S(0)m-Ar,
R1<0> er COOH eller COOA,
R<11> er Ar,
R<1>6 Ar, COOA, Het<2> eller S02-Ar,
A er alkyl med 1-6 C-atomer,
Ar er en usubstituert eller en med A, OA, COOA, N02
eller Hal monosubstituert fenylgruppe.
Het<1> er 2-okso-3-Ar-5-oksazolidinyl,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
m er 0, 1 eller 2,
samt salter derav.
Lignende forbindelser er kjent fra EP-A2-0400 974.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne
frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig
slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og salter derav har svært verdifulle farmakologiske egenskaper sammen med god forenlighet. Særlig utviser de angiotensin II-antagonistiske egenskaper og kan således anvendes som aktive legemiddelforbindelser for profylakse og/eller behandling av hjerte-, kretsløps- og karsykdommer, først og fremst til behandling av angiotensin II-avhengig nypertensjon, aldostero-nisme, hjerteinsuffisiens og forhøyet øyeinnertrykk, samt forstyrrelser i sentralnervesystemet, videre av hypertrofi og hyperplasi i blodårer og hjerte, angina pectoris, hjerte angina pectoris, hjerteinfarkt, slaganfall, restenoser etter angioplasti eller bypass-operasjoner, arteriosklerose, glaukomer, makular degenerasjon, hyperurikemi, nyrefunksjons-forstyrrelser, f.eks. nyresvikt, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, psoriasis, angiotensin II-formidlede forstyrrelser i kvinnelige forplantningsorganer, sanseforstyrrel-ser, f.eks. demens, amnesi, hukommelsesfunksjonsforstyrrelser, angsttilstander, depresjon og/eller epilepsi.
Disse virkningene kan undersøkes etter vanlige metoder ln vltro eller in vlvo, som f.eks. beskrevet i US patentskrift nr. 4 880 804 og 5 036 048, og i WO 91/14367, videre av A.T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 250, s. 867-874 (1989), og av P.C. Wong et al., ibid., 252, s. 719-725 (1990; in vlvo, på rotter).
Oppfinnelsens gjenstand er videre farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1, og/eller et av dens fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, samt anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav til fremstilling av et legemiddel.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at (a) en forbindelse med formel II
hvor
E er Cl, Br, I eller en fri eller reaksjonsdyktig,
funksjonelt omdannet OH-gruppe, og
R<2> har de i krav 1 angitte betydninger,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
R har den i krav 1 angitte betydning, eller
(b) en forbindelse med formel IV
hvor
R<17> er R^CO eller H, og
R1<8> er H (dersom R<17> er R^CO) eller Rx-CO (dersom R<17> er
H), og
R<1>, R2 og R<3> har de i krav 1 angitte betydninger,
behandles med et ringslutningsmiddel, eller
(c) en forbindelse med formel VII
hvor
R<1> og R<2> har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvor
R<3> og E har de i krav 1 §g over angitte betydninger, eller
(d) for fremstilling av en forbindelse med formel I som inneholder en -C( =NOA)-gruppe, behandles en tilsvarende karbonylforbindelse med en forbindelse med formel H2N-OA, hvor A har den i krav 1 angitte betydning, eller (e) for fremstilling av en forbindelse hvor R<3> er -CH2-CO-R<19> og R<19> er -NR<6>R<7>, omsettes en karboksylsyre som tilsvarer formel I, men som i stedet for resten R<3> inneholder en -CH2-COOH-gruppe (eller et funksjonelt derivat derav) med en forbindelse med formel H-R<19>, eller (f) en forbindelse med formel I frisettes fra et funksjonelt derivat derav ved behandling med et solvolyserende eller hydrogenolyserende middel,
og/eller at én eller flere rest(er) R og/eller R<2> i en forbindelse med formel I omdannes til én eller flere andre rester R og/eller R<2>, og/eller en base eller syre med formel I omdannes til et salt derav.
Ovenfor og nedenunder har restene eller parametrene R, R<1->R<3>, R<6>, R7, R9-R<11> og R<16>, A, Ar, Het<1>, Hal, m, E, X<1> og X<2 >de betydninger som er angitt for formlene I-VI11 dersom ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
I formlene ovenfor har A 1-6, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4, C-atomer. A betyr fortrinnsvis metyl, dessuten etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre også pentyl, 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3-eller 4-metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, 1-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetylpropyl. Dersom det er flere rester A i en forbindelse med formel I, så kan de være like eller forskjellige fra hverandre.
Hal betyr fortrinnsvis F, Cl eller Br, men også J.
R er en rest som er avledet fra 3H-imidazo[4,5-c]-pyridin ("3H-IP" ), nærmere bestemt 2-Rx-4-( ti )okso-5-R3-6-R4-4, 5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl.
Ar er fortrinnsvis usubstituert, videre som angitt monosubstituert fenyl, særlig foretrukket fenyl, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-etylfenyl, o-, m- eller p-trifluor-metylfenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksyfenyl, o-, m- eller p-(difluormetoksy)-fenyl, o-, m-eller p-(trifluormetoksy)-fenyl, o-, m- eller p-karboksyfenyl, o-, m- eller p-metoksykarbonylfenyl, o-, m- eller p-etoksy-karbonylfenyl, o-, m- eller p-cyanfenyl, o-, m- eller p-nitro-fenyl, o-, m- eller p-aminofenyl, o-, m- eller p-acetamido-fenyl, o-, m- eller trifluoracetamidofenyl, o-, m- eller p-metylsulfonamidofenyl, o-, m- eller p-trifluormetylsulfon-amidofenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl, o-, m- eller p-klor-fenyl, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-(lH-5-tetra-zolyl)-fenyl, videre foretrukket 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-eller 3,5-dimetylfenyl, 2,3-2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-dimetoksyfenyl.
Resten R<1> er fortrinnsvis rettkjedet og står foretrukket for A, særlig etyl, propyl eller butyl, videre metyl, pentyl eller heksyl.
Resten R3 står foretrukket for -CH2R<9>, særlig for
-CH2-CO-NR<6>R<7>.
Restene R<6> og R<7> står fortrinnsvis for H eller A, R<6 >står i tillegg foretrukket for Ar eller Ar-CH2.
R<9> er fortrinnsvis -CO-NR<6>R7, videre foretrukket
-C(=NOA)-A.
R<11> er fortrinnsvis usubstituert fenyl.
m er fortrinnsvis 0 eller 2.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentre og således forekomme i forskjellige optisk aktive eller optisk inaktive former. Formel I omfatter alle disse formene.
Gjenstand for oppfinnelsen er i overensstemmelse med dette særlig slike forbindelsene med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte foretrukne betydninger .
En liten utvalgt gruppe av foretrukne forbindelser tilsvarer formel I, hvor
R er en 2-butyl-4,5-dihydro-4-okso-5-R<3->3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl-rest,
R<2> er lH-5-tetrazolyl og
R<3> er -CH2-CONR<6>R7.
Særlig foretrukket er:
a) 5-cinnamyl-4, 5-dihydro-4-okso-3-[2' - (lH-5-tetra-zolyl )-bifenylyl-4-metyl]-3H-imidazo[4, 5-c]pyridin, b) 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, c) 2-butyl-4,5-dihydro-5-a-metoksykarbonyl-benzyl-4-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-imidazo-[4,5-c]pyridin, d) 2-butyl-4,5-dihydro-5-( 2-metoksyimino-3,3-di-metylbutyl )-4-okso-3- [2' - (lH-5-tetrazolyl )-bifenylyl-4-metyl] -
3H-imidazo[4,5-c]pyridin eller
e) 2-butyl-4,5-dihydro-4-okso-5-(2-okso-3-m-tolyl-5-oksazolidinyl-metyl )-3- [2' - (lH-5-tetrazolyl )-bifenylyl-4-metyl] -3H-imidazo[4,5-c]pyridin.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for fremstilling derav fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik de er blitt beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverker som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt-gart; imidlertid særlig i EP-A2-0 430 709 og i US patentskrift nr. 4 880 804), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste vari-anter .
Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men straks omsetter dem videre til forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel I kan fortrinnsvis fås ved at forbindelser med formel II omsettes med forbindelser med formel III.
I forbindelsene med formel II betyr E fortrinnsvis Cl, Br, I eller en reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet 0H-gruppe som alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (foretrukket metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (foretrukket fenyl- eller p-tolylsulfonyloksy).
Omsetningen av II med III skjer hensiktsmessig ved at man først omdanner III ved behandling med en base til et salt, f.eks. med et alkalimetallalkoholat som CH30Na eller K-tert.-butylat, i en alkohol som metanol eller tert.-butanol, eller med et alkalimetallhydrid som NaH, eller et alkalimetallalkoholat i dimetylformamid (DMF), og så omsetter dette med II i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et amid som DMF, N-metyl-pyrrolidon eller dimetylacetamid, eller et sulfoksid som di-metylsulfoksid (DMSO), hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 100 °C, fortrinnsvis mellom 10 og 30 °C. Som baser egner seg også alkalimetallhydrogenkarbonater som NaHC03 eller KHC03.
Forbindelsene med formel I lar seg dessuten erholde ved ringslutning av forbindelser med formel IV. Denne ring-slutningen skjer hensiktsmessig ved oppvarming med polyfosforsyre, eddiksyre eller diglym til temperaturer mellom ca. 80 og 180 °C, fortrinnsvis mellom 120 og 160 °C.
Forbindelsene med formel I kan også fås ved omsetning av en forbindelse med formel VII (tilsvarende formel I, men H i stedet for R<3>) med en forbindelse med formel VIII. Det arbeides da fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et syreamid som DMF, N-metyl-pyrrolidon, 1,3-dimetyl-2-okso-heksahydropyrimidin eller fosforsyre-heksametyl-triamid, en alkohol som metanol eller tert.-butanol, en eter som THF, eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan, eller blan-dinger derav som oppløsningsmiddel, og/eller i nærvær av et alkalimetallalkoholat som natriummetylat eller kalium-tert.-butylat, et alkalimetallhydrid som natrium- eller kalium-hydrid, et alkalimetallkarbonat som natrium- eller kalium-karbonat, et alkalimetallbikarbonat som natrium- eller kalium-bikarbonat, eller et tertiært amin som trietylamin eller etyl-diisopropylamin, ved temperaturer mellom ca. -30 og 200 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 60 °C.
Forbindelser med formel I som inneholder gruppen -C(=N0A)-, kan fremstilles fra karbonylforbindelser som i stedet for denne inneholder gruppen -CO-, men som tilsvarer formel I, ved omsetning med en forbindelse med formel H2N-OA.
Forbindelsene med formel I hvor R<3> betyr -CH2-CO-R<19>, kan også fås ved omsetning av karboksyl syrer som tilsvarer formel I, men som i stedet for resten R<3> inneholder en -CH2-COOH-gruppe, med aminer med formel H-R<19>. Det arbeides da hensiktsmessig etter vanlige fremgangsmåter for peptidsyntese, som f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, l.c, bånd 15/11, s. 1-806
(1974).
Omsetningen skjer fortrinnsvis i nærvær av et dehyd-ratiseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid som N,N'-disyklo-heksylkarbodiimid ("DCCI"), 1,1'-karbonyl-diimidazol eller N-3-dimetylaminopropyl-N' -etyl-karbodiimid ( "DAPECI" ), videre propanfosfonsyreanhydrid (jf. Angew. Chem., 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid eller 2-etoksy-N-etoksykarbonyl-l, 2-di-hydrokinolin, i et inert oppløsningsmiddel, f .eks. et halogenert hydrokarbon som diklormetan, en eter som THF eller dioksan, et amid som DMF eller dimetylacetamid, et nitril som acetonitril, ved temperaturer mellom ca. -10 og 40 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 30 °C.
I stedet for karboksylsyrene kan også egnede reak-sjonsdyktige derivater av disse forbindelser anvendes i
reaksjonen, f.eks. slike hvor reaktive grupper intermediært er blokkert med beskyttelsesgrupper. Syrene kan f .eks. anvendes i form av aktiverte estere derav som hensiktsmessig er dannet in situ, f.eks. ved omsetning av 1-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksysuccinimid.
Dessuten kan en forbindelse med formel I frisettes ved solvolyse (f.eks. hydrolyse) eller hydrogenolyse fra et funksjonelt derivat derav.
Videre er det mulig å fremstille en forbindelse som
tilsvarer formel I etter en av de angitte fremgangsmåter, men som i stedet for en 5-tetrazolylgruppe inneholder en i 1-stilling (eller 2-stilling) funksjonelt omdannet (beskyttet med en beskyttelsesgruppe) 1H- (eller 2H)-5-tetrazolylgruppe. Som beskyttelsesgrupper egner seg f.eks.: trifenyImetyl, avspaltbar med HC1 eller maursyre i et inert oppløsningsmiddel eller en inert oppløsningsmiddelblanding, f.eks. eter/diklormetan/ metanol; 2-cyanetyl, avspaltbar med NaOH i vann/THF; p-nitro-benzyl, avspaltbar med H2/Raney-nikkel i etanol (jf. EP-A2-
0 291 969).
Utgangs forbindelsene, særlig de med formlene II og VII, er delvis kjent. Dersom de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter analogt med kjente forbindelser. Forbindelser med formel III lar seg f.eks. erholde ved omsetning av karboksylsyrer med formel R<1->COOH med forbindelser med formel IX
i nærvær av polyfosforsyre. Derved hydrolyseres gruppe E (fortrinnsvis Cl), og det oppstår først forbindelser med tilsvarende formel III, men R<3> = H, som deretter omsettes med forbindelser med formel VIII. Forbindelser med formel IV lar seg f.eks. erholde ved omsetning av forbindelser med formel X
hvor imidlertid den ene aminogruppen er beskyttet med en
aminobeskyttelsesgruppe (f.eks. benzyl, A-0-CO- eller benzyl-oksykarbonyl), med forbindelser med formel II, samt etterføl-gende avspalting av beskyttelsesgruppen og omsetning med syrer med formel R^COOH eller funksjonelle derivater derav. Som regel isoleres de ikke, men oppstår in situ ved den sistnevnte omsetning.
Forbindelser med formel VII lar seg f.eks. erholde ved omsetning av forbindelser svarende til formel III, som imidlertid bærer et H-atom i stedet for R<3>, med forbindelser med formel II.
Det er videre mulig å omdanne en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, idet man omdanner én eller flere av restene R og/eller R<2> til andre rester R og/eller R<2>.
Om ønsket kan en funksjonelt omdannet amino- og/eller hydroksygruppe i en forbindelse med formel I frisettes ved solvolyse eller hydrogenolyse etter vanlige fremgangsmåter. Således kan f.eks. en forbindelse med formel I som inneholder en NHCOR<5-> eller en COOA-gruppe, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, som i stedet for denne inneholder en NH2- eller en HOOC-gruppe. COOA-grupper kan f.eks. forsåpes med NaOH eller KOH i vann, vann-THF eller vann-dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 100 °C.
Omsetning av nitriler med formel I (f.eks. slike med R<2> = CN) med derivater av hydrogenazidsyre fører til tetrazoler med formel I (f.eks. med R<2> = lH-5-tetrazolyl). Foretrukket anvendes trialkyltinnazid, som trimetyltinnazid, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som toluen, ved temperaturer mellom 20 og 150 <6>C, fortrinnsvis mellom 80 og 140 °C, eller natriumazid i N-metylpyrrolidon ved temperaturer mellom ca. 100 og 200 °C. Deretter avspaltes trialkyl-tinngruppen, enten ved behandling med saltsyre, f.eks. i dioksan, eller med alkali, f.eks. i etanol/vann, eller med maursyre, f.eks. i metanol, eller ved kromatografi på en silikagelkolonne, f.eks. med etylacetat/metanol.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt, f.eks. ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsnings-middel, som etanol, og etterfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som orto-fosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig ali-fatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller hetero-sykliske én- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalin-syre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumar-syre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan-eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinmono- og - disulfonsyrer, laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke-akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelser med formel I.
På den annen side kan forbindelser med formel I som inneholder COOH- eller tetrazolylgrupper, omdannes med baser (f.eks. natrium- eller kaliumhydroksider eller karbonat) til de tilsvarende metallsalter, særlig alkalimetall- eller jord-alkalimetallsalter, eller til de tilsvarende ammoniumsalter. Kaliumsaltet av tetrazolylderivatet er særlig foretrukket.
Forsøksrapport
Angiotensin 11-binding til rottebinyrebarkmikrosomer ble bestemt analogt med metoden til A. T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989). De følgende IC50-verdier
[nM x liter"<1>] ble erholdt for noen typiske forbindelser med formel I:
De antagonistiske egenskapene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår av tabellen ovenfor. For å vise at forbindelsene har en fordelaktig terapeutisk effekt sammenlignet med de tidligere kjente, nærliggende forbindelser er forbindelse ifølge eksempel 5 på side 52, linjene 1- 12 i EP A 400 974, nemlig 2- butyl-3- ( 2 ' -karboksydifen-4-yl )metyl-3-H-imidazo- [4, 5-c] - pyridin
blitt testet og testresultatet sammenlignet med resultatene ovenfor. Denne forbindelsen er det eneste imidazo-[4,5-c]-pyridin som er bestemt beskrevet i EP A 400 974, de øvrige forbindelsene som er beskrevet, er [4,5-b]-pyridiner. Denne forbindelsen er derfor den nærmest beslektede tidligere kjente forbindelse som kan sammenlignes med de foreliggende AII-antagonister. Angiotensin II-bindingen til binyrebarkmikro-somer fra rotter ble bestemt analogt med metoden til A. T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989). For forbindelsen ifølge EP A 400 974 ble det oppnådd en IC50-verdi [nM x liter"<1>] på 210, mens forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viste verdier fra 0,6 til 54 nM x liter"<1>. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er følgelig ca. 3 til 300 ganger mer aktive. På bakgrunn av innføringen av en karbonylgruppe ved siden av nitrogenatomet i pyridinringen og de valgte betydninger for R<3>, ville disse resultatene ikke ha vært forventet av fagfolk innen teknikken. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgelig en overraskende og fordelaktig terapeutisk virkning i forhold til teknikkens stand.
De nye forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, idet man bringer dem sammen med minst ett bærer- eller hjelpestoff, og om ønsket sammen med én eller flere ytterligere aktive forbindelser i en egnet doseringsform. De således erholdte preparater kan anvendes som legemiddel innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærer-stoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for den enterale (f.eks. orale eller rektale) eller parenterale applikasjon, eller for en applikasjon i form av en inhalasjonsspray, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteoljer, benzylalko-holer, polyetylenglykoler, glyseroltriacetat og andre fett-syreglyserider, gelatin, soyalecitin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, cellulose. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, drasjeer, kapsler, siruper, safter eller dråper; av interesse er spesielle lakktabletter og kapsler med magesaftresistente overtrekk, f.eks. kapselhylster. Til rektal anvendelse tjener supposi-torier, til parenteral applikasjon oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater. For applikasjonen som inhalasjonsspray kan det anvendes sprayer som enten oppløser den aktive forbindelse eller oppslemmer den i en drivgassblanding. Hensiktsmessig anvendes den aktive forbindelse da i mikronisert form, idet ett eller flere ytterligere fysiologisk akseptable oppløs-ningsmidler kan tilsettes, f.eks. etanol. Inhalasjonsoppløs-ninger kan administreres ved hjelp av vanlige inhalatorer. De nye forbindelsene kan lyofiliseres og de erholdte lyofilisater f.eks. anvendes til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge- og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer, diu-retika, antiflogistika.
Stoffene ifølge oppfinnelsen administreres som regel analogt med andre kjente preparater som befinner seg i handelen, særlig imidlertid analogt med de forbindelser som er beskrevet i US patentskrift nr. 4 880 804, fortrinnsvis i doseringer mellom ca. 1 mg og 1 g, særlig mellom 50 og 500 mg, pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og 50 mg/kg, særlig 1 og 10 mg/kg, kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemt pasient avhenger imidlertid av de forskjelligste faktorer, f.eks. av aktiviteten til den anvendte spesielle forbindelse, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, arv, av kost, av administrasjons-tidspunkt og -vei, av utskillingshastigheten, legemiddelkombi-nasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som behand-lingen gjelder. Den orale applikasjon er foretrukket.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om ønsket tilsettes vann, om ønsket innstilles det, alt etter sluttproduktets konstitusjon, på pH-verdier mellom 2 og 10, det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, det inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller ved krystalli-sasjon.
IP = imidazo[4,5-c]pyridin.
Eksempel 1
En blanding av 1,02 g valeriansyre, 4,44 g 4-amino-1,2-dihydro-2-okso-3-[2' -(lH-5-tetrazolyl )-bif enylyl^-metyl-amino]-1-(N, N-dimetylkarbamoylmetyl )-pyridin [som lar seg erholde ved omsetning av 3-amino-4-benzylamino-l, 2-dihydro-2-okso-l-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-pyridin med 4-brommetyl-2'-cyan-bifenyl til 4-benzylamino-3-( 2' -cyan-bifenylyl-4-metyl-amino)-l, 2-dihydro-2-okso-l-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-pyridin, omsetning med trimetyltinnazid til 4-benzylamino-l,2-di-hydro-2-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl-amino]-l-(N,N-dimetylkarbamoy Ime tyl)-pyridin og hydrogenolytisk avspalting av benzylgruppen] og 50 g polyfosforsyre ble varmet opp i 5 timer ved 140 °C. Som mellomprodukter oppstod in situ 4-amino-l,2-dihydro-2-okso-3-[N-(2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenyl-yl-4-metyl) -N-valerylamino] -1- (N, N-dimetylkarbamoylmetyl) - pyridin og 1,2-dihydro-2-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenyl-y 1 -4-metyl-amino] -1 - (N, N-dimetylkarbamoylmetyl) -4-valery 1 - amino-pyridin. Det ble avkjølt, helt over på is, gjort alkalisk med natronlut, opparbeidet på vanlig måte og erholdt 2-butyl-4, 5-dihydro-5- (N, N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, smp. 258 °C.
Eksempel 2
(a) En oppløsning av 3,1 g 2-butyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-okso-3H-IP [smp. 179-180 °C; som lar seg erholde fra 2-butyl-4,5-dihydro-4-okso-l(eller 3)H-IP med 4' -brommetyl-2-cyan-bifenyl i DMF i nærvær av K2C03] i 35 ml DMF ble under omrøring ved 20 °C tilsatt 1,25 g K-tert.-butyl-at. Etter 45 minutters omrøring ble en oppløsning av 2,54 g N,N-dimetyl-kloracetamid i 25 ml DMF tildryppet. Det ble om-rørt i ytterligere 16 timer ved 20 °C, opparbeidet på vanlig måte og erholdt 2-butyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl)-4,5-di-hydro-5- (N, N-dimetylkarbamoylmetyl) -4-okso-3H-IP.
Analogt fikk man de følgende 2-butyl-3-(2'-cyan-bif enylyl-4-metyl)-4, 5-dihydro-4-okso-3H-IP:
med bromacetamid:
-5-karbamoylmetyl-, smp. 219 °C,
med N, N-diisobutyl-kloracetamid: -5-(N,N-diisobutyl-karbamoylmetyl)-, smp. 170 °C, med N-fenyl-kloracetamid:
-5-(N-fenyl-karbamoylmetyl)-, smp. 107 °C,
med N-o-tolyl-kloracetamid:
-5-(N-o-tolyl-karbamoylmetyl)-, smp. 175 °C,
med N-metyl-N-fenyl-kloracetamid: -5-(N-metyl-N-fenyl-karbamoylmetyl)-, smp. 106 °C, med kloreddiksyre-N-(fenylsulfonyl)-amid: -5-(N-fenylsulfonyl-karbamoylmetyl)-, smp. 193 °C, med kloreddiksyre-pyrrolidid:
-5-pyrrolidinokarbonylmetyl-, smp. 166 °C,
med kloreddiksyre-(3-N, N-dietylkarbamoyl-piperidid):
-5-(3-N,N-dietylkarbamoyl-piperidinokarbonylmetyl) -, smp. 97 °C,
med kloreddiksyre- (4-p-f luorf enylsulf onyl-piperazid): -5-(4-p-fluorfenylsulfonyl-piperazinokarbonylmetyl) -, smp. 207 °C,
med fenyltiometylklorid:
-5-fenyltiometyl-, smp. 105 °C,
med fenylsulfinylmetylklorid:
-5-fenylsulfinylmetyl-, smp. 115 °C,
(b) En blanding av 3,95 g av den ifølge (a) erholdte forbindelse, 20,6 g trimetyltinnazid og 200 ml toluen ble kokt i 24 timer og så inndampet. Resten ble tatt opp i 100 ml meta-nolisk HC1, det ble omrørt i 2 timer ved 20 "C og opparbeidet på vanlig måte (mettet NaCl-oppløsning/diklormetan). Kromatografi (etylacetat/heksan 80:20) gav 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl)-4-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, smp. 258 °C. K-salt, monohydrat, smp. 296 °C.
Analogt fikk man fra de under (a) angitte 2'-cyan-bifenylylforbindelser de følgende 2-butylpropyl-4,5-dihydro-4-okso-3- [2' - (lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl] -5-R3-3H-IP: -5-cinnamyl-, smp. 144 °C, -5-(3-etoksykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl)-, smp. 163 °C, -5-(a-metoksykarbonyl-benzyl)-, smp. 208 °C, -5-(2-metoksyimino-3,3-dimetyl-butyl)-, smp. 83 °C, -5-(2-okso-3-m-tolyl-5-oksazolidinyl-metyl)-, smp. 206 °C, -5-karbamoylmetyl-, smp. 115-116 °C, -5-(N-tert. -butyl-karbamoy Ime tyl)-, tetrahydrat, smp. 212 °C,
-5-(N,N-dietyl-karbamoylmetyl)-, dihydrat, smp.
255 °C, -5-(N,N-diisobutyl-karbamoylmetyl)-, monohydrat, smp. 180 °C,
-5-(N-fenyl-karbamoylmetyl)-, monohydrat, smp.
227 °C,
-5-(N-o-tolyl-karbamoylmetyl)-, smp. 163 °C, -5- (N-o-etoksykarbonyl fenyl-karbamoy lmetyl) -, smp. 190 °C, -5-[N-(2,6-dimetylfenyl)-karbamoyImetyl]-, penta-hydrat, smp. 247 °C, -5-(N-metyl-N-fenyl-karbamoylmetyl)-, smp. 171 °C,
-5-(N,N-difenyl-karbamoylmetyl)-, dihydrat, smp.
212 °C,
-5-pyrrolidinokarbonylmetyl-, smp. 215 °C, - 5 - (3 -N, N-dietylkarbamoyl -piper idinokarbonylmetyl) -, smp. 173 °C, og -5-( 4-p-f luorf enylsulf onyl-piperazinokarbonylmetyl)-, smp. 248 °C.
Eksempel 3
(a) Analogt med eksempel 2 (a) fikk man fra 2-etyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-okso-3H-IP [smp. 230 °C; som lar seg erholde fra 2-etyl-4,5-dihydro-4-okso-l(eller 3)H-IP med 4'-brommetyl-2-cyan-bifenyl] og de i eksempel 2 (b) angitte forbindelser med formel E-R<3>, de følgende 2-etyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl )-4, 5-dihydro-4-okso-5-R3-3H-IP: -5-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl)-, smp. 234 °C, -5-(N,N-dietyl-karbamoylmetyl)-, smp. 160 °C, -5-piperidinokarbonylmetyl-, smp. 221 °C, -5-(4-oksopiperidinokarbonylmetyl)-, smp. 189 °C, -5- (4-o-metoksyf enyl-piperidinokarbony lmetyl) -, smp. 173 °C,
-5-(3-acetamido-pyrrolidinokarbonylmetyl)-, smp.
153 °C,
-5-morfolinokarbonylmetyl-, smp. 214 °C, -5-(4-o-metoksyfenyl-piperazinokarbonylmetyl)-, smp. 156 °C, -5-(4-o-nitrof enyl) -piperazinokarbonylmetyl) -, smp. 224 °C, og
-5-fenylsulfonylmetyl-, smp. 193 °C.
(b) Analogt med eksempel 2 (b) fikk man fra de under (a) angitte 2'-cyan-bifenylylforbindelser de følgende 2-etyl-4,5-dihydro-4-okso-3-[2 ' - (lH-5-tetrazolyl )-bifenylyl-4-metyl] -5-R3-3H-IP: -5-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl)-, smp. 182 °C, -5-(N,N-dietyl-karbamoylmetyl)-, smp. 192 °C, -5-piperidinokarbonylmetyl-, smp. 200 °C,
-5-(3-acetamido-pyrrolidinokarbonylmetyl) -, smp.
187 °C,
-5-morfolinokarbonylmetyl-, smp. 196 °C, -5- (4-o-metoksyf enyl-piperazinokarbonylmetyl) -, smp. 163 °C, -5-(4-o-nitrofenyl)-piperazinokarbonylmetyl)-, smp. 223 °C, og
-5-fenylsulfonylmetyl-, smp. 168 °C.
Eksempel 4
(a) Analogt med eksempel 2 (a) fikk man fra 2-syklopropyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-okso-3H-IP [smp. 183 °C; som lar seg erholde fra 2-syklopropyl-4,5-di-hydro-4-okso-l(eller 3)H-IP med 4'-brommetyl-2-cyan-bifenyl] og de i eksempel 2 (a) angitte forbindelser med formel E-R<3>, de følgende 2-syklopropyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl)-4,5-di-hydro-4-okso-5-R<3->3H-IP: -5-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl)-, Rf 0,16 (etylacetat/metanol 9:1), og -5-(N,N-difenyl-karbamoylmetyl)-, Rf 0,39 (etylacetat/metanol 9:1). (b) Analogt med eksempel 2 (b) fikk man fra de under (a) angitte 2'-cyan-bifenylylforbindelser de følgende 2-syklopropyl-4,5-dihydro-4-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-5-R<3->3H-IP: -5-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl)-, smp. 231 °C, -5-(N,N-difenyl-karbamoylmetyl)-, smp. 204 °C.
Eksempel 5
(a) Analogt med eksempel 2 (a) fikk man fra 2-butyl-4,5-dihydro-4-okso-3-[2 »-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)-bi-fenylyl-4-metyl]-3H-IP med N,N-dimetylkloracetamid 2-butyl-4, 5-dihydro-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-okso-3-[2'-(2-tri-fenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, smp.
187 °C.
Analogt fikk man med de i eksempel 2 (a) angitte forbindelser med formel E-R<3> de følgende 2-butyl-4,5-dihydro-4-okso-3-[2'-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-5-R<3->3H-IP: -5-cinnamyl-, smp. 89 °C,
-5-(3-etoksykarbonyl-2-fenyl-2-propen-1-yl)-, smp.
89 °C, -5-(a-metoksykarbonyl-benzyl)-, smp. 94 °C, og -5-(2-okso-3-m-tolyl-5-oksazolidinyl-metyl)-, smp. 107 <6>C. (b) Det ifølge (a) erholdte produkt (1 g) ble oppløst i 60 ml 4 N HC1 i dioksan og omrørt i 16 timer ved 20 °C. Det ble inndampet, opparbeidet på vanlig måte og erholdt 2-butyl-4,5-dihydro-5-( N, N-dimetylkarbamoylmetyl )-4-okso-3 - [2'-(1H-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, smp. 258 °C.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 0,44 g 2-butyl-3-(2'-cyan-bi-fenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-okso-3H-IP-5-eddiksyre ["B"; smp. 222 °C; som lar seg erholde ved omsetning av 2-butyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-okso-3H-IP med brom-eddiksyreetylester til 5-etoksykarbonylmetylderivåtet (smp. 152 °C) og påfølgende forsåpning] i 14 ml THF ble det tilsatt 210 mg DCCI, omrørt i 10 minutter ved 20 °C, tilsatt 72 mg pyrrolidin og omrørt i ytterligere 18 timer ved 20 °C. Det ble filtrert, filtratet ble opparbeidet på vanlig måte, det urensede produkt ble kromatografert på silikagel (etylacetat/metanol 80:20), og det ble erholdt 2-butyl-3-(2'-cyan-bif enylyl-4-metyl ) -4, 5-dihydro-4-okso-5-pyrrolidinokarbonyl-metyl-3H-IP, smp. 166 °C.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 4,4 g "B" og 2,44 g 1-p-fluor-fenylsulfonylpiperazin i 90 ml DMF ble det etter hverandre tilsatt 1,94 g DAPECI, 1,36 g 1-hydroksy-benzotriazol og 1,1 ml N-metylmorfolin, blandingen ble omrørt i 5 timer ved 20 °C, produktet ble utfelt med vann, frafiltrert, vasket med vann, tørket, og det ble erholdt 2-butyl-3-(2'-cyan-bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-okso-5-(4-p-f luorf enylsulf onyl-piper-azino-karbonylmetyl)-3H-IP, smp. 207 °C.
Eksempel 8
En oppløsning av 4,4 g "B" i 20 ml THF ble under om-røring tildryppet en oppløsning av 1,6 g 1,1-karbonyldiimid-azol i 20 ml THF og deretter varmet opp i 30 minutter. Etter avkjøling ble det tilsatt 1,64 g benzensulfonamid, det ble omrørt i 10 minutter, en oppløsning av 1,48 g 1,8-diazabisyk-lo[5,4,0]undec-7-en i 10 ml THF ble tildryppet, det ble omrørt i 18 timer ved 20 °C, opparbeidet på vanlig måte (1 N saltsyre/diklormetan) og erholdt 2-butyl-3-( 2 ' -cyan-bif enylyl-4-metyl )-4, 5-dihydro-4-okso-5-(N-f enylsulf onyl-karbamoy Ime tyl )-3H-IP, smp. 193 °C.
Eksempel 9
Analogt med eksempel 6 fikk man fra 2-etyl-3-(2'-cyan-bif enylyl-4-metyl) -4, 5-dihydro-4-okso-3H-IP-5-eddiksyre [smp. 221 °C; som lar seg erholde ved omsetning av 2-etyl-3-(2' -cyan-bifenylyl-4-metyl )-4,5-dihydro-4-okso-3H-IP med brom-eddiksyreetylester til 2-etyl-3- (2' -cyan-bif enylyl-4-metyl) - 4,5-dihydro-4-okso-5-etoksykarbonylmetyl-3H-IP (smp. 143 °C) og påfølgende forsåpning] og dietylamin i nærvær av DCCI 2-etyl-3-( 2 ' -cyan-bifenylyl-4-metyl )-4, 5-dihydro-4-okso-5-(N, N-dietyl-karbamoylmetyl )-3H-IP, smp. 160 °C.
Eksempel 10
En blanding av 7,67 g 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3,3-di-metyl - 2 -okso-butyl) -3 - [ 2' - (2 - trif enylmetyl - 2H- 5 - tetrazoly 1) - bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, 1,67 g o-metyl-hydroksylamin-hydro-klorid, 200 ml metanol og 3,2 g pyridin ble omrørt i 72 timer ved 20 °C. Intermediært oppstod 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3,3-dimetyl-2-okso-butyl)-3- [2 ' -(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, som ikke ble isolert. Etter vanlig opparbeidelse (kromatografi på silikagel med etylacetat/metanol) fikk man 2-butyl-4, 5-dihydro-5-(3,3-dimetyl-2-metoksyimino-butyl)-3-[2' -
(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, smp. 83 °C.
Eksemplene nedenunder vedrører farmasøytiske preparater som inneholder aktiv forbindelse med formel I eller salt derav.
Eksempel A
Tabletter og drasjeer
På vanlig måte ble det presset tabletter med følgende sammensetning, som etter behov ble belagt med et vanlig
drasjébelegg på sukrosebasis:
Aktiv forbindelse med formel I 100 mg Mikrokrystallinsk cellulose 278,8 mg Laktose 110 mg Maisstivelse 11 mg Magnesiumstearat 5 mg Fint oppdelt silisiumdioksid 0,2 mg
Eksempel B
Hardgelatinkapsler
Vanlige todelte hardgelatinkapsler ble hver fylt med Aktiv forbindelse med formel I 100 mg Laktose 150 mg Cellulose 50 mg Magnesiumstearat 6 mg
Eksempel C
Mykgelatinkapsler
Vanlige mykgelatinkapsler ble hver fylt med en blanding av 50 mg aktiv forbindelse og 250 mg olivenolje.
Eksempel D
Ampuller
En oppløsning av 200 g aktiv forbindelse i 2 kg 1,2-propandiol ble fylt opp med vann til 10 1 og fylt i ampuller, slik at hver ampulle inneholdt 20 mg aktiv forbindelse.
Eksempel E
Vandig suspensjon for oral applikasjon
En vandig suspensjon av aktiv forbindelse ble frem-stilt på vanlig måte. Enhetsdosen (5 ml) inneholdt 100 mg aktiv forbindelse, 100 mg Na-karboksymetylcellulose, 5 mg Na-benzoat og 100 mg sorbitol.
Claims (4)
1. Imidazopyridinderivat, karakterisert ved at det har formel I
R<1> er A eller syklopropyl,
R<2> CN eller lH-5-tetrazolyl,
R<3> er én gang med Ar substituert alkenyl med 2-6 C-
atomer i "alkenyl"-delen, eller -CH2-R<9> eller -CHR<10>R<n>,
R6 og R<7> er hver H, A, Ar eller ArCH2-,
R<6> og R<7> er sammen også en alkylenkjede med 4-5 C-atomer, som
kan være én gang substituert med -CO-N(A)2 og/eller -NH-CO-A, og/eller kan være avbrutt med 0 eller med -NR<16>-,
R<9> er Het<1>, -CO-NR<6>R<7>, -C(=N-OA)-A, eller -S(0)„-Ar,
R<10> er COOH eller COOA,
R<11> er Ar,
R<1>6 Ar, COOA, Het<2> eller S02-Ar,
A er alkyl med 1-6 C-atomer,
Ar er en usubstituert eller en med A, OA, COOA, N02
eller Hal monosubstituert fenylgruppe,
Het<1> er 2-okso-3-Ar-5-oksazolidinyl,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
m er 0, 1 eller 2,
samt salter derav.
2. Imidazopyridinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er a) 5-cinnamyl-4,5-dihydro-4-okso-3-[2'-(lH-5-tetra-zolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, b) 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N, N-dimetylkarbamoylmetyl ) -4-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, c) 2-butyl-4,5-dihydro-5-a-metoksykarbonyl-benzyl-4-okso-3- [2' -(lH-5-tetrazolyl )-bif enylyl-4-metyl] -3H-imidazo-[4,5-c]pyridin, d) 2-butyl-4, 5-dihydro-5-( 2-metoksyimino-3,3-di-metylbutyl)-4-okso-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin eller e) 2-butyl-4, 5-dihydro-4-okso-5- (2-okso-3-m-tolyl-5-oksazolidinyl-metyl)-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin.
3. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1, og/eller et av dens fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
4. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav til fremstilling av et legemiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4219818 | 1992-06-17 | ||
| DE4305602A DE4305602A1 (de) | 1992-06-17 | 1993-02-24 | Imidazopyridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO932218D0 NO932218D0 (no) | 1993-06-16 |
| NO932218L NO932218L (no) | 1993-12-20 |
| NO300924B1 true NO300924B1 (no) | 1997-08-18 |
Family
ID=25915778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO932218A NO300924B1 (no) | 1992-06-17 | 1993-06-16 | Imidazopyridinderivater, farmasöytiske preparater og anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av et legemiddel |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5476857A (no) |
| EP (1) | EP0574846A3 (no) |
| JP (1) | JPH0656832A (no) |
| KR (1) | KR940005623A (no) |
| CN (1) | CN1038511C (no) |
| AU (1) | AU669895B2 (no) |
| CA (1) | CA2098473A1 (no) |
| CZ (1) | CZ283081B6 (no) |
| DE (1) | DE4305602A1 (no) |
| HU (1) | HUT64761A (no) |
| MX (1) | MX9303597A (no) |
| NO (1) | NO300924B1 (no) |
| PL (1) | PL173777B1 (no) |
| SK (1) | SK57893A3 (no) |
| TW (1) | TW254941B (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798364A (en) * | 1992-03-26 | 1998-08-25 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Imidazopyridines |
| DE4141788A1 (de) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4318813A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4339868A1 (de) * | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
| DE4341453A1 (de) * | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| WO1998008514A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
| US5975601A (en) * | 1998-04-22 | 1999-11-02 | O. Ames Co. | One-piece hand-held gardening tool |
| DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| JP4887139B2 (ja) | 2003-03-25 | 2012-02-29 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| RU2006107553A (ru) | 2003-08-13 | 2007-09-20 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) | Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| NZ549716A (en) | 2004-03-15 | 2010-04-30 | Takeda Pharmaceutical | Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| NZ566799A (en) | 2005-09-14 | 2011-04-29 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2250168B1 (en) * | 2008-02-08 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| US5240928A (en) * | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| US5240938A (en) * | 1991-02-13 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring |
| US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| IL103020A (en) * | 1991-09-10 | 1998-10-30 | Tanabe Seiyaku Co | History of acid 3) 1, '1 in biphenyl 4 Methyl (4,5,6,7 tetrahydro H3 imidazo] C 4,5 [pyridine 4 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4141788A1 (de) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4211474A1 (de) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
-
1993
- 1993-02-24 DE DE4305602A patent/DE4305602A1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-08 SK SK578-93A patent/SK57893A3/sk unknown
- 1993-06-11 EP EP19930109410 patent/EP0574846A3/de not_active Withdrawn
- 1993-06-11 AU AU41238/93A patent/AU669895B2/en not_active Ceased
- 1993-06-11 CZ CZ931145A patent/CZ283081B6/cs unknown
- 1993-06-14 TW TW082104713A patent/TW254941B/zh active
- 1993-06-15 CA CA002098473A patent/CA2098473A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-16 KR KR1019930011021A patent/KR940005623A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-06-16 MX MX9303597A patent/MX9303597A/es unknown
- 1993-06-16 NO NO932218A patent/NO300924B1/no unknown
- 1993-06-17 JP JP5146312A patent/JPH0656832A/ja active Pending
- 1993-06-17 HU HU9301766A patent/HUT64761A/hu unknown
- 1993-06-17 CN CN93107194A patent/CN1038511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-17 PL PL93299368A patent/PL173777B1/pl unknown
- 1993-06-17 US US08/077,592 patent/US5476857A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9303597A (es) | 1994-01-31 |
| HUT64761A (en) | 1994-02-28 |
| CA2098473A1 (en) | 1993-12-18 |
| AU669895B2 (en) | 1996-06-27 |
| JPH0656832A (ja) | 1994-03-01 |
| CN1038511C (zh) | 1998-05-27 |
| DE4305602A1 (de) | 1993-12-23 |
| SK57893A3 (en) | 1994-01-12 |
| NO932218D0 (no) | 1993-06-16 |
| TW254941B (no) | 1995-08-21 |
| NO932218L (no) | 1993-12-20 |
| CZ114593A3 (en) | 1994-01-19 |
| AU4123893A (en) | 1993-12-23 |
| KR940005623A (ko) | 1994-03-22 |
| CN1082545A (zh) | 1994-02-23 |
| EP0574846A2 (de) | 1993-12-22 |
| HU9301766D0 (en) | 1993-09-28 |
| PL299368A1 (en) | 1994-02-21 |
| CZ283081B6 (cs) | 1997-12-17 |
| PL173777B1 (pl) | 1998-04-30 |
| US5476857A (en) | 1995-12-19 |
| EP0574846A3 (en) | 1994-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300924B1 (no) | Imidazopyridinderivater, farmasöytiske preparater og anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av et legemiddel | |
| JP5014551B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効なβ−カルボリン誘導体 | |
| US5532276A (en) | Imidazopyridines | |
| AU655458B2 (en) | Imidazopyridine | |
| JP4287649B2 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類 | |
| AU751486B2 (en) | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| NZ525088A (en) | Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors | |
| AU2001261167A1 (en) | Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| JP5126830B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| CA2932482A1 (en) | Aryl- and hetaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides and use thereof | |
| CA2368023A1 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| JP4484517B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換された四環式ピロロキノロン誘導体 | |
| CA3122623A1 (en) | Halo-allylamine compounds and use thereof | |
| AU689468B2 (en) | Imidazopyridine | |
| CZ58193A3 (en) | Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| US5405964A (en) | Imidazopyridines | |
| US5798364A (en) | Imidazopyridines | |
| NO924745L (no) | Benzofuraner | |
| KR100852366B1 (ko) | 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린유도체 |