SK57893A3 - Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions - Google Patents

Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK57893A3
SK57893A3 SK578-93A SK57893A SK57893A3 SK 57893 A3 SK57893 A3 SK 57893A3 SK 57893 A SK57893 A SK 57893A SK 57893 A3 SK57893 A3 SK 57893A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
derivative
formula
compound
group
methyl
Prior art date
Application number
SK578-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Mederski
Dieter Dr Dorsch
Mathias Dr Oswald
Norbert Dr Beier
Pierre Prof Dr Schelling
Klaus-Otto Dr Minck
Ingeborg Dr Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK57893A3 publication Critical patent/SK57893A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Deriváty imidazopyridínu, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky na ich báze
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov imidazopyridínu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny sú známe z EP-A2-0400 974.
Úlohou vynálezu bolo vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, ktoré by bolo možné použiť najmä na výrobu liečiv.
Podstata vvnálezu
Predmetom vynálezu sú nové deriváty imidazopyridínu všeobecného vzorca I kde
predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
R1 predstavuje A, alkenyl alebo alkinyl, vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca cykloalkyl-Cj<H2j<- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom je jedna skupina CH2 nahradená atómom kyslíka alebo síry, o
R^ predstavuje vodík, karboxyskupwu, skupinu všeobecného vzorca COOA, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu všeobecného vzorca NHCOR5 alebo NHSO2R5 alebo 1H-5tetrazolylskupinu,
O
R predstavuje alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo viac raz substituovaná karboxyskupinou, skupinou všeobecného vzorca COOA, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou všeobecného vzorca NRÔR7, NHCOR8, NHSO2R8, Hal a/alebo Ar, skupinu všeobecného vzorca -CkH2k~R9 alebo -CHR^-C^-R11,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu,
R5 a R8 predstavuje vždy alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, v ktorom je poprípade aspoň jeden atóm vodíka substituovaný fluórom,
R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka, skupinu A, alkenyl alebo alkinyl, vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu Ar, ArCnH2n~ alebo Het^,
R6 predstavuje tiež skupinu všeobecného vzorca -CH2COOA,
-SO2~A alebo -SO2~Ar,
R6 a R7 spolu predstavujú tiež alkylenový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorý je poprípade aspoň raz substituovaný karbonylovým kyslíkom, skupinou Ar, Het2, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2, -CH2OH, -SO2~Ar a/alebo -NH-CO-A a/alebo prerušený atómom kyslíka alebo skupinou -NR16-,
R10
R11 predstavuje cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, Het1, -CO-NR6R7, -CO-R14, -C(=NR12)-A,
-C(=NR12)-Het2, -S(O)m-A, -S(O)m>Ar, -S(O)m-Het2, -SO2-NH-Het2 alebo -SO2-OR15, predstavuje karboxyskupinu, skupinu vzorca COOA, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu, vzorca NHCOR11, NHSO2R11 alebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinu, predstavuje skupinu Ar alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, *1 o
R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca R13, OR13 alebo OAr,
R13 predstavuje skupinu vzorca A, alkenyl alebo alkinyl, vždy s až 6 atómami uhlíka,
R14 predstavuje skupinu vzorca -NH-CHR15-COOH,
-NH-CHR15-COOA, -CH2S(O)m-Ar, -CH2-COOA,
-cnH2n_NO2' -CnH2n-NR6R7 alebo -CnH2n-NHCOOA,
R15 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca A,
R16 predstavuje atóm vodíka, skupinu vzorca A, Ar,
COOA, Het2 alebo SO2~Ar, chýba alebo predstavuje skupinu vzorca -NH-CO, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) alebo -CH=C(ΙΗ-5-tetrazoX lyl)-,
Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
A predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar predstavuje nesubstituovanú fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je raz alebo dva razy substituovaná skupinami vzorca R5, OR5, COOH, COOA,
CN, NO2, NH2, NHCOR5, NHSO2R5, Hal alebo 1H-5tetrazolylskupinou,
Het1 predstavuje päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický zvyšok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je poprípade raz substituovaný karbonylovým kyslíkom alebo skupinou vzorca =NR a/alebo ktorého kruhový atóm alebo kruhové atómy dusíka sú poprípade substituované skupinou vzorca A alebo Ar,
Het2 predstavuje päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický zvyšok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je poprípade prikondenzovaný k benzénovému alebo pyridínovému kruhu a/alebo poprípade raz alebo viac razy substituovaný zvyškom A,
Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
k predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2 a
n predstavuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6
ako aj ich soli.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli vykazujú pri dobrej znášatelnosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Vykazujú najmä angiotenzín II antagonistické vlastnosti a môžu sa preto použiť ako účinné látky liečiv, ktoré slúžia na profylaxiu a/alebo terapiu chorôb srdca, krvného obehu a cievnych chorôb, predovšetkým na liečbu hypertenzie závislej na angiotenzíne II, aldosteronizmu, srdcovej insuficiencie a zvýšeného vnútroočného tlaku, ako aj porúch centrálneho nervového systému, potom ďalej hypertrofie a hyperplázie ciev a srdca, angíny pectoris, srdečného infarktu, mŕtvice, restenóz po angioplastike. Ďalej sa môžu použiť pri operáciách typu by-pass, a na profylaxiu a/alebo terapiu artériosklerózy, glaukómov, makulárnej degenerácie, hyperurikémie, porúch činnosti obličiek, napríklad zlyhania obličiek, Nephropathia diabetica, Rethinopathia diabetica, Psoriasis, porúch ženských rozmnožovacích orgánov sprostredkovaných angiotenzínom II, porúch vnímania, napríklad demencie, amnézie, porúch funkcie pamäti, úzkostných stavov, depresie a/alebo epilepsie.
Tieto účinky sa dajú stanoviť obvyklými metódami in vitro alebo in vivo, ktoré sú opísané napríklad v US patentových spisoch č. 4 880 804 a 5 036 048 a v prihláške PCT WO 91/14367 ďalej v publikácii A. T. Chiu a ďalší, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 (1989) a P. C. Wong a ďalší, tamtiež, 252, 719 až 725 (1990; in vivo, na krysách).
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II (II)
kde
E predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo volnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu a
R2 a X majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H-R (III) kde R má hore uvedený význam, alebo sa
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca IV kde
atóm vodíka a (IV)
R18 predstavuje atóm vodíka (pokial R17 predstavuje skupinu vzorca R-L-CO) alebo skupinu vzorca R-^-CO (pokial R17 predstavuje atóm vodíka) a
R1, R2, R3, R4, X a Y majú hore uvedený význam, pôsobí cyklizačným činidlom, alebo sa
c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu vzorca -NHCO- alebo -CO-NH-, zlúčenina všeobecného vzorca V
X(V) kde
X1 predstavuje aminoskupinu alebo karboxyskupinu a
R má hore uvedený význam, alebo jej reaktívny derivát nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VI (vi)
R2 kde
X2 predstavuje karboxyskupinu (pokiaľ X1 predstavuje aminoskupinu) alebo aminoskupinu (pokiaľ X3· predstavuje karboxyskupinu) a p
R ma hore uvedený význam, alebo s reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, alebo sa
d) zlúčenina všeobecného vzorca VII
kde
R1, R2, R4, X a Y majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
E-R3 (VII) kde
R3 a E majú hore uvedený význam, alebo sa
e) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu všeobecného vzorca -C(=NR12), pôsobí na zodpovedajúcu karbonylovú zlúčeninu zlúčeninou všeobecného vzorca í^N-R12, kde R3-2 má význam uvedený hore, alebo sa
f) na výrobu zlúčeniny, kde R3 predstavuje skupinu vzorca cnH2n-C0-Rl9 a R19 predstavuje skupinu vzorca -NR6R7 alebo -NH-CHR15-COOA, nechá reagovať karboxylová kyselina, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorcu I, ale miesto zvyšku R3 obsahuje skupinu vzorca -CnH2n-COOH (alebo niektorý z ich funkčných derivátov) so zlúčeninou všeobecného vzorca H-R19, alebo sa
g) zlúčenina všeobecného vzorca I uvolní z niektorého zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla, a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca I jeden alebo viacej zvyškov R a/alebo R2 premení na jeden alebo viacej iných zvyškov R a/alebo R2 a/alebo sa báza alebo kyselina všeobecného vzorca I premení na niektorú zo svojich solí.
Pokial nie je výslovne uvedené inak, majú v predchádzajúcom a následujúcom texte zvyšky alebo parametre R, R až R18, X, Y, A, Ar, Het1, Het2, Hal, k, m, n, E, X1 a X2 význam uvedený pri všeobecných vzorcoch I až VIII.
V hore uvedených vzorcoch obsahuje zvyšok A 1 až 6, prednostne 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Symbol A prednostne predstavuje metyl, potom ďalej etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl alebo terc.butyl, ďalej tiež pentyl, 1-, 2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- alebo 2,2dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- alebo 4metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo
3,3-dimetylbutyl, 1- alebo 2-etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropyl. Alkenylskupinou je prednostne vinyl, 1- alebo
2-propenyl, 1-butenyl, potom ďalej 1-pentenyl alebo 1-hexenyl. Alkinylskupinou je prednostne etinyl, 1- alebo 2-propinyl, potom ďalej 1-butinyl, 1-pentinyl alebo 1-hexinyl. Pokial je v zlúčenine všeobecného vzorca I prítomných viac zvyškov A, alke nylskupin alebo alkinylskupin, môžu byť tieto skupiny rovnaké alebo rozdielne.
Hal prednostne predstavuje fluór, chlór alebo bróm, ale tiež môže predstavovať jód.
R predstavuje zvyšok odvodený od 3H-imidazo[4,5-c]10 pyridínu (3H-IP), presnejšie
2-R1-4-(thi)oxo-5-R3-6-R4-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c ]pyridín-3-ylový zvyšok.
Ar prednostne predstavuje nesubstituovaný, potom ďalej hore uvedeným spôsobom monosubstituovaný fenyl, tj. prednostne konkrétne fenyl, o-, m- alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-etylfenyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenyl, o-, m- alebo p-metoxyfenyl, o-, m- alebo p-etoxyfenyl, o- m- alebo p-(difluórmetoxy)fenyl, o-, m- alebo p-trifluórmetoxyfenyl, o-, m- alebo p-karboxyfenyl, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenyl, o-, m- alebo p-etoxykarbonylfenyl, o-, m alebo p-kyanfenyl, o-, m- alebo p-nitrofenyl, o-, m- alebo p-aminofenyl, o-, m- alebo p-acetamidofenyl, o-, m- alebo p-trifluóracetamidofenyl, o-, m- alebo p-metylsulfónamidofenyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylsulfónamidofenyl, o-, m- alebo p- fluórfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m alebo p-brómfenyl, o-, m- alebo p-(ΙΗ-5-tetrazolyl)fenyl, ďalej prednostne 2,3-, 2,4-, 2,5, 2,6, 3,4 alebo 3,5-dimetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxyfenyl.
Het^ prednostne predstavuje tetrahydro-2- alebo -3-furyl, tetrahydro-2- alebo -3-tienyl, 1-, 2- alebo 3pyrolidinyl, 2-, 3-, 4- alebo 5-oxazolidinyl, 2-, 3-, 4alebo 5-tiazolidinyl, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 5-imidazolidinyl,
2-, 3- alebo 4-tetrahydropyranyl, 2-, 3- alebo 4-tetrahydrotiopyranyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2-, 3- alebo
4-morfolinyl, 1-, 2- alebo 3-piperazinyl, l-metyl-2alebo -3-pyrolidinyl, l-metyl-2-, -3- alebo -4-piperidinyl,
4-metyl-2- alebo -3-morfolinyl, l-metyl-2-, -3- alebo -4-piperazinyl, l-fenyl-2- alebo -3-pyrolidinyl, l-fenyl-2-,
-3- alebo -4-piperidinyl, -4-fenyl-2- alebo -3-morfolinyl, l-fenyl-2-, -3- alebo 4-piperazinyl, 2-oxo-3-, -4- alebo
-5-oxazolidinyl, 2-oxo-3-, -4- alebo -5-tiazolidinyl,
2-οχο-1-, -3-, -4- alebo -5-imidazolidinyl, 2,4-dioxo-l-,
-3- alebo -5-imidazolidinyl, 2-oxo-3-fenyl-4- alebo -5-oxazolidinyl, 2-oxo-3-o-, -m- alebo -p-tolyl-4- alebo -5-oxazolidinyl, 2-hydroxyimino-3-, -4- alebo -5-oxazolidinyl, 2-metoxyimino-3-, -4- alebo -5-oxazolidinyl, 2-hydroxyimino4-OXO-3- alebo -5-oxazolidinyl, 2-metoxyimino-4-oxo-3- alebo -5-oxazolidinyl.
Het2 prednostne predstavuje 2- alebo 3-furyl, 2alebo 3-tienyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1, 2- 4- alebo
5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo
5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo
5- tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo
4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, potom d’alej prednostne 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-yl, 1,2,4-triazol1-, -3- alebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-yl, 1,2,4oxadiazol-3- alebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- alebo -5-yl,
1,2,4-thiadiazol-3- alebo -4-yl, 2,1,5-thiadiazol-3- alebo
-4-yl, 3- alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienyl,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- alebo 7-izoindolyl, 1-,2-,4- alebo 5-benzimidazolyl,
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7- benzizoxazolyl,
2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo
7- benzizotiazolyl, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- alebo 8
2-, 4- , 5-
1H-1-, -2-
3H-2-, -3-
1H-1-, -2-
3H-2-, -3-
zochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolyl
6-, 7- alebo 8-chinazolyl,
-5-, -6- alebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl,
-5-, -6- alebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl,
-4-, -6- alebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl,
-4-, -6- alebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl,
Do rozsahu významu Het2 spadajú tiež homologické zvyšky, v ktorých je heteroaromatický kruh substituovaný raz alebo viac raz, prednostne jednou alebo dvoma skupinami vzorca A, prednostne metylskupinami a/alebo etylskupinami, ako je napríklad
3,4 alebo 5-metyl-2-furyl, 2-,4- alebo 5-metyl-3-furyl,
2.4- dimetyl-3-furyl, 3-, 4- alebo 5-metyl-2-tienyl,
3-metyl-5-terc.butyl-2-tienyl, 2-,4-, alebo 5-metyl-3tienyl, 2- alebo 3-metyl-l-pyrolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-metyl-2-pyrolyl, 3,5-dimetyl-4-etyl-2-pyrolyl,
- 2-, 4- alebo 5-metyl-l-imidazolyl, 4-metyl-5-pyrazolyl, 4alebo 5-metyl-3-izooxazolyl, 3- alebo 5-metyl-4-izoxazolyl,
3- alebo 4-metyl-5-izoxazolyl, 3,4-dimetyl-5-izoxazolyl, 4alebo 5-metyl-2-tiazolyl, 4- alebo 5-etyl-2-tiazolyl, 2alebo 5-metyl-4-tiazolyl, 2- alebo 4-metyl-5-tiazolyl,
2.4- dimetyl-5-tiazolyl, 3-, 4-, 5- alebo 6-metyl-2pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-metyl-3-pyridyl, 2- alebo
3-metyl-4-pyridyl, 4-metyl-2-pyrimidinyl, 4,5-dimetyl-2pyrimidinyl, 2-, 5- alebo 6-metyl-4-pyrimidinyl, 2,6dimetyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-metyl-2benzofuryl, 2-etyl-3-benzof uryl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo
7-metyl-2-benzotienyl, 3-etyl-2-benzotienyl,
1-, 2-, 4-, 5-, 6-, alebo 7-metyl-3-indolyl, l-metyl-5alebo 6-benzimidazolyl, l-etyl-5- alebo 6-benzimidazolyl.
Skupiny všeobecného vzorca -C^H^- a -cnH2n maíú prednostne priamy retazec a prednostne teda predstavujú skupiny vzorca “(CH2)n a -(CH2)k-, najmä potom -CH2~, potom ďalej -CH2CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- alebo -(CH2)g-, ale tiež napríklad -CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)- alebo -C(CH3)2 -· Parametr k môže tiež prednostne predstavovať číslo 0 a v tomto prípade skupina vzorca -cjí H2k~ chýba.
Zvyšok R ma prednostne priamy retazec a prednostne * 13 predstavuje A, najmä etyl, propyl alebo butyl, potom ďalej metyl, pentyl alebo hexyl, ako aj cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, najmä cyklopropyl, potom ďalej cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, potom ďalej najmä alkenyl s prednostne 3 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým alyl alebo 1-propenyl, potom ďalej 1-butenyl, 1-pentenyl alebo 1-hexenyl; alkinyl s prednostne 3 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým propargyl alebo 1-propinyl, ďalej 1-butinyl, 1-pentinyl alebo
1- hexinyl; cykloalkylalkyl s prednostne 4 až 8 atómami uhlíka, predovšetkým cyklopropylmetyl, 1- alebo 2-cyklopropyletyl, ďalej cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl; alkoxy s prednostne 1 až 4 atómami uhlíka, ako metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izobutoxy; alkoxyalkyl s prednostne až 5 atómami uhlíka, ako metoxymetyl, etoxymetyl, propoxymetyl, 2-metoxyetyl, 3-metoxypropyl,
2- etoxyetyl; alkyltio s prednostne 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, izobutyltio; alkyltioalkyl s prednostne 2 až 5 atómami uhlíka, ako metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiometyl, 2-metyltioetyl, 3-metyltiopropyl,
2-etyltioetyl.
Zvyškom R2 je prednostne ΙΗ-5-tetrazolyl, potom ďalej prednostne COOH, COOCH3, COOC2H5, CN alebo NHSO2CF3·
Zvyškom R3 je prednostne -CnH2nR9 [konkrétnej! potom prednostne] -CH2R9), najmä -CnH2n-CO-NR6R7 [konkrétnej i potom prednostne -CH2-CO-NR6R7]. Ako ďalší prednostné významy zvyšku je možné uviesť Ar-alkenyl (s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, napríklad cinamyl; -CnH2n-C(=NR12)-A [konkrétneji potom -CH2-C(=NR12)-A] , najmä -CnH2n-C(=NOA)-A [konkrétneji potom -CH2-C(=NOA)-A], napríklad 2-metoxyimino3,3-dimetyl-butyl; Ar-alkenyl (s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti), ktorý je v alkenylovej časti substituovaný skupinou COOA, napríklad 3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén14
1- yl; -CH(COOA)-Ar, napríklad α-metoxykarbonylbenzyl, α-etoxykarbonylbenzyl; -CriH2n-Het1 (konkrétneji -CH2-Het1), najmä _cnH2n-(2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinyl) (konkrétneji -CH2~ ( 2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinyl)], napríklad 2-oxo-3-mtolyl-5-oxazolidinylmetyl. Ako niektoré konkrétnejšie zvyšky R3, ktorým se dáva prednosť, je možné uviesť zvyšky všeobecného vzorca -(CH2)t-CO-NR'R'', kde t predstavuje číslo 1 alebo a R' a R'' predstavuje vždy vodík alebo zvyšok A, napríklad karbamoylmetyl, 2-karbamoyletyl, N-metylkarbamoylmetyl,
2- N-metylkarbamoyletyl, N-etylkarbamoylmetyl,
N-propylkarbamoylmetyl, N-izopropylkarbamoylmetyl,
N-butylkarbamoylmetyl, N-izobutylkarbamoylmetyl,
N-sek. -butylkarbamoylmety 1, N-terc. butylkarbamoylmetyl,
N, N-dimetylkarbamoylmetyl, 2-N, N-dimetylkarbamoyletyl,
N-metyl-N-etylkarbamoylmety 1, N, N-dietylkarbamoylmetyl,
N, N-dipropylkarbamoylmetyl, N, N-diizopropylkarbamoylmetyl, Ν,Ν-dibutylkarbamoylmetyl; -(CH2)t-CO-NHAr, napríklad N-fenylkarbamoylmetyl, 2-N-fenylkarbamoyletyl, N-ο-, -malebo -p-tolylkarbamoylmetyl, N-o-, m- alebo
-p-trifluórmetylfenylkarbamoylmetyl, N-ο-, -m- alebo
-p-karboxyfenylkarbamoylmetyl, N-o, -m- alebo
-p-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl, N-ο-, -m- alebo p-fluórfenylkarbamoylmetyl, N-ο-, -m- alebo
-p-chlórfenyl-karbamoylmetyl, N-(2,3-, N-(2,4-, N-(2,5-,
N-(2,6-, N-(3,4- alebo N-(3,5-dimetylfenyl)karbamoylmetyl, 2-Ν-(2,3-, 2-Ν-(2,4-, 2-Ν-(2,5-, 2-N-(2,6-, -2-N-(3,4- alebo 2-N- ( 3,5-dimetylfenyl)karbamoyletyl; -(CH2)t-CO-NH-Het2, napríklad N-(2-, N-(3- alebo N-(4-pyridyl)karbamoylmetyl,
2-N-( 2-pyridýl)karbamoyletyl, N-(2- alebo N-(3-tienyl)karbamoylmetyl; -(CH2)t-CO-NAAr, napríklad N-metyl-Nf enylkarbamoylmetyl, 2-N-metyl-N-fenylkarbamoyletyl,
N-etyl-N-f enylkarbamoylmetyl; -(CH2 ) t-CONA(CnH2n-Ar) , napríklad N-metyl-N-benzylkarbamoylmetyl, N-metyl-N( 2-f enyletyl) karbamoylmetyl, N-metyl-N-(1, l.-dimetyl2-fenyletyl)karbamoylmetyl, 2-N-metyl-N-( 1,1-dimetyl15
2- fenyletyl)karbamoyletyl; -(CH2)t-CO-CH2-NO2, napríklad
3- nitro-2-oxopropyl, 4-nitro-3-oxopropyl ;
-(CH2 )^.-CO-CnH2n-NHCOOA napríklad 4-BOC-amino-2-oxobutyl, 5-BOC-amino-2-oxopentyl, 6-BOC-amino-2-oxohexyl;
- (CH2 ) |.-CO-CnH2ri-NH2 , napríklad 3-amino-2-oxopropyl,
4- amino-2-oxobutyl, 5-amino-2-oxopentyl, 6-amino-2-oxohexyl,
4-amino-3-oxobutyl; - (CH2 ) ^.-C0-NH-SO2Ar, napríklad
N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl; -(CH2 )t-S-A; metyltiometyl; -(CH2)t-SO-A, napríklad metylsulfinylmetyl;
— (CH2 ) SO2~A, napríklad metylsulfonylmetyl; - (CH2 ) ^-S-Ar, napríklad fenyltiometyl; -(CH2)t-SO-Ar, napríklad fenylsulfinylmetyl; -(CH2)t- SO2-Ar, napríklad fenylsulf onylmetyl ; - (CH2 ) ^.-S-Het2 , napríklad (2-tienyl)tiometyl; -(CH2)t-SO-Het2, napríklad (2-pyridyl)sulfinylmetyl; -(CH2)t~ -SO2~Het2, napríklad. (2-, (3- alebo (4-pyridyl)sulfonylmetyl.
Zvyškom R4 je prednostne vodík, ale. môže ním byť tiež fluór, chlór, bróm alebo jód.
Zvyšky R5 a R6 obsahujú prednostne 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka a prednostne znamenajú metyl, etyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl alebo 3,3,3trifluórpropyl. Pokial zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje dva zvyšky R5, môžu byť tieto zvyšky rovnaké alebo sa od seba môžu líšiť.
Zvyšky R6 a R7 predstavujú prednostne vodík alebo A a zvyšok R6 predstavuje okrem toho prednostne Ar, Ar-CnH2n alebo Het2 .
Ďalšími prednostnými skupinami všeobecného vzorca -NR6R7 su skupiny, v ktorých R6 a R7 dohromady predstavujú alkylénový reťazec sa dvoma až piatimi atómami uhlíka, ktorý je poprípade hore uvedeným spôsobom substituovaný a/alebo prerušený atómom kyslíka alebo skupinou všeobecného vzorca -NR16 Ako skupiny všeobecného vzorca -NR6R7 tohto typu, ktorým sa dáva obzvláštna prednosf, je možné uviest aziridino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 2-oxopyrolidino, 2-alkoxykarbonylpyrolidino (kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), ako je 2-metoxykarbonylpyrolidino alebo 2-etoxykarbonylpyrolidino, 2- alebo 3-alkanoylaminopyrolidino, ako 2- alebo 3-acetamidopyrolidino, 2-, 3- alebo najmä
4-oxopiperidino, 2-, 3-, alebo najmä 4-Ar-piperidino, ako 2-, 3- alebo 4-fenylpiperidino, 4-0-, 4-m- alebo 4-p-metoxyfenylpiperidino, 4-o, 4-m alebo 4-p-nitrofenylpiperidino,
4-o, 4-m alebo 4-p-chlórfenylpiperidino, 3-hydroxymetyl-4p-chlórfenylpiperidino, 2-, 3- alebo 4-(2-tienyl)piperidino,
2-, 3- alebo 4-N,N-dimetylkarbamoylpiperidino, 2-, 3- alebo 4-N, N-dietylkarbamoylpiperidino, 2-, 3- alebo 4-benzoylpiperidino, 2-, 3- alebo 4-p-metoxybenzoylpiperidino, 4-metylpiperazino, '4-fenylpiperazino, 4-o-, 4-m- alebo
4-p-metoxyfenylpiperazino, 4-0-, 4-m alebo 4-p-nitrofenylpiperazino, 4-o-, 4-m- alebo 4-p-chlórfenylpiperazino,
4- ( 2-pyrimidinyl )piperazino, 4-metoxykarbonylpiperazino, 4-etoxykarbonylpiperazino, 4-BOC-piperazino, 4-fenylsulfonylpiperazino, 4-p-tolylsulfonylpiperazino, 4-o-,
4-m- alebo 4-p-fluórfenylsulfonylpiperazino.
R9 prednostne predstavuje skupinu vzorca -CO-NR6R7, ďalej prednostne -COR14 alebo ~C(=R12)-A;
R10 prednostne predstavuje skupinu vzorca COOH alebo
C 00 A;
R11 prednostne predstavuje zvyšok Ar, najmä fenyl;
2
R prednostne predstavuje hydroxyskupinu alebo zvyšok vzorca.OR13, najmä OA;
R13 prednostne predstavuje zvyšok A;
R14 prednostne predstavuje zvyšok vzorca -cnH2n -NO2 alebo -CnH2n-NR6R7, najmä “cnH2nNH2;
R15 prednostne predstavuje vodík a ďalej zvyšok A s 1 až atómami uhlíka;
m prednostne predstavuje číslo 0 alebo 2;
n prednostne predstavuje číslo 1, potom ďalej prednostne číslo 2, 3 alebo 4;
X prednostne chýba alebo prednostne predstavuje skupinu vzorca -NH-CO- alebo -CO-NH-;
Y ,, prednostne predstavuje kyslík, ale tiež síru.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier a preto sa vyskytujú v rôznych opticky aktívnych alebo opticky neaktívnych formách. Obecný vzorec I zahŕňa všetky tieto formy.
V súlade s tým sú predmetom tohto vynálezu najmä také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden z menovaných zvyškov má hore uvedený prednostný význam. Niekoľko prednostných skupín zlúčenín je možné charakterizovať následujúcimi čiastkovými vzorcami la až Ii, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I a v ktorých majú zvyšky, ktoré nie sú bližšie upresnené, význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však:
vo všeobecnom vzorci la X chýba;
vo všeobecnom vzorci Ib X predstavuje skupinu -NH-CO-;
vo všeobecnom vzorci Ic X predstavuje skupinu -CO-NH-;
vo všeobecnom vzorci Id X predstavuje skupinu -O-CH(COOH)-;
vo všeobecnom vzorci Ie X predstavuje skupinu -NH-CH(COOH)-;
vo všeobecnom vzorci If X predstavuje skupinu -CH=C(COOH)-;
vo všeobecnom vzorci Ih X predstavuje skupinu -CH=C(CN)-;
vo všeobecnom vzorci Ii x predstavuje skupinu -CH=C(ΙΗ-5-tetra
zolyl)-.
Obvzláštna prednost sa dáva zlúčeninám čiastkového vzorca la.
Prednost sa dalej dáva:
zlúčeninám čiastkových vzorcov Ik, ako aj lak až Iik, ktoré zodpovedajú zlúčeninám všeobecných vzorcov I, ako aj la až Ii, v ktorých však prídavné Y predstavuje atóm kyslíka;
zlúčeninám čiastkových vzorcov II, Ial až Ikl, ako aj Iakl až Iikl, ktoré zodpovedajú zlúčeninám všeobecných vzorcov I, la až Ik, ako aj lak až Iik, v ktorých však prídavné R4 predstavuje atóm vodíka;
zlúčeninám čiastkových vzorcov Im, Iam až Ilm, Ialm až Iklm, ako aj Iaklm až Iklm, ktoré zodpovedajú zlúčeninám všeobecných vzorcov I, la až II, Ial až Ikl, ako aj Iakl až Iikl, v ktorých však prídavné R2 predstavuje kyanoskupinu alebo 1H-5tetrazolylskupinu.
Z týchto zlúčenín sa dáva prednost tým zlúčeninám, v ktorých R1 predstavuje zvyšok A alebo alkenylskupinu vždy s 3 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšie prednostné skupiny zlúčenín zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, ako aj iným hore uvedeným vzorcom, v ktorých však zvyšok R3 má následujúci význam:
a) alkenyl-Ar s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti,
c) -CHR10-Ar,
d) -CnH2n-CO-NR6R7,
e) -(CH2 )|.-CO-NR'R' ' (kde t predstavuje číslo 1 alebo 2 a R' a R'' predstavuje vždy atóm vodíka alebo zvyšok A),
f) -CH2~CO-NR6R7, kde R® a R7 dohromady predstavujú alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorý je poprípade raz alebo viacraz substituovaný karbonylovým kyslíkom, zvyškom Ar, Het2, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2,
-CH2OH, -SO2~Ar a/alebo -NH-CO-A a/alebo prerušený atómom kyslíka alebo skupinou vzorca -NR16,
g) -CH2~CO-NR6R7, kde NR6R7 predstavuje pyrolidino, piperidino, morfolino, 3-acetamidopyrolidino, 4-oxopiperidino, 3-dietylaminokarbonylpiperidino, 4-ometoxyf enylpiperidino , 4-o-metoxyfenylpiperazino, 4-o-nitrofenylpiperazino alebo 4-p-fluórfenylsulfonylpiperazino.
Jedna malá vybratá skupina zlúčenín zodpovedá všeobecnému vzorcu I, kde
R predstavuje 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5R3-3-Himidazo[4,5-c]pyridín-3-y1ový zvyšok, o
R predstavuje ΙΗ-5-tetrazolylový zvyšok,
R3 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca -CnH2n-CONR6R7 a
X chýba.
Zlúčeniny všeobecného vzorca a východiskové látky pre ich výrobu sa všeobecne vyrábajú o sebe známymi postupmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad vo štandardných publikáciách, ako je Houben-Weil, Methoden der organischen chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; najmä však v EP-A2-0 430 709 a v US 4 880 804) a to za takých podmienok, ktoré sú na uskutečňovanie uvedených reakcií známe a vhodné. Pritom sa tiež môžu používať o sebe známe, tu bližšie neuvedené metódy.
Pokial je to žiadúce, môžu sa tiež východiskové látky vyrábať in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa priamo ďalej nechávajú reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prednostne získavať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Dobre dostupné touto cestou sú najmä bifenylové deriváty všeobecného vzorca I (v ktorých X chýba).
V zlúčeninách všeobecného vzorca II predstavuje E prednostne chlór, bróm, jód alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxyskupinu, ako je napríklad alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prednostne metylsulfonyloxyskupina) aleboarylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (prednostne fenyl- alebo p-tolylsulfonyloxyskupina).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa účelne vykonáva tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II premení najprv pôsobením bázy na svoju sol, napríklad pri použitu alkoxidu alkalického kovu, ako metoxidu sodného alebo terc.butoxidu draselného v alkohole, ako metanolu alebo terc.butanolu, alebo pri použití hydridu alkalického kovu, ako natriumhydridu alebo alkoxidu alkalického kovu v dimetylformamide (DMF). Táto soľ sa potom v inertnom rozpúšťadle, napríklad amide, ako DMF, N-metylpyrolidónealebo dimetylacetamide alebo sulfoxide, ako dimetylsulfoxide (DMSO), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II, účelne pri teplote v rozmedzí od -20 do 100, prednostne od 10 do 30 °C. Ako bázy sa tiež hodia hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je dalej možné získať cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca IV. Táto cyklizácia sa účelne vykonáva zohrievaním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou alebo diglymom na teplotu od asi 80 do asi 180, prednostne od asi 120 do asi 160 °C.
Amidy kyselín všeobecného vzorca I (X = -NK-CO- alebo -C0-NH-) sú dalej dostupné reakciou zlúčenín všeobecného vzorca V (alebo ich reaktívnych derivátov) so zlúčeninami všeobecného vzorca VI (alebo ich reaktívnymi derivátmi).
Ako reaktívne deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca V a VI (X1 alebo X2 = COOH) sa hodia najmä zodpovedajúce chloridy, bromidy alebo anhydridy. Reakcia sa účelne vykonáva za prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhlovodíka, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén alebo 1,2-dichlóretán alebo éteru, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 °C, prednostne v rozmedzí od 20 do 80 °C. Pokial sa použije halogenidu kyseliny, doporučuje sa pridávať bázu, napríklad terciárny amín, ako trietylamín, pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII (vzorec VII zodpovedá vzorcu I, ale obsahuje H miesto R3) so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII. Pritom sa prednostne pracuje v inertnom rozpúšťadle, napríklad amide kyseliny, ako je DMF, Nmetylpyrolidon , 1,3-dimetyl-2-oxohexahydropyrimidín alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, alkohole, ako je metanol aleboterc.butanol, étere, ako je THF alebo halogenovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán alebo jeho zmesi a/alebo za prítomnosti alkoxidu alkalického kovu, ako je metoxid sodný alebo terc.butoxid draselný, hydridu alkalického kovu, ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný, uhličitanu alkalického kovu, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydrogénuhličitanu alkalického kovu, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo draselný alebo terciárneho amínu, ako je trietylamín alebo etyldiizopropylamín, pri teplote približne v rozmedzí od -30 do 200 °C, prednostne od 20 do 60 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú skupinu vzorca -C(=NR12)-, sa môžu vyrobiť z karbonylových zlúčenín, ktoré miesto tejto skupiny obsahujú karbonylovú skupinu -CO-, inak však zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca H2N-R12. Posledná z uvedených zlúčenín zahŕňa amoniak, hydroxylamín, O-alkyl-, Ο-alkenyl-, O-alkinyl- a O-arylhydroxylamíny, kyanamid a primárne amíny všeobecného vzorca R13-NH2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje skupinu všeobecného vzorca - cnH2n -CO-R19 sa môžu tiež získať reakciou karboxylových kyselín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, ale miesto zvyšku R3 obsahujú skupinu všeobecného vzorca -CnH2nCOOH, s aminy všeobecného vzorca H-R19. Pritom sa účelne pracuje obvyklými metódami peptidovej syntézy, ktoré sú napríklad opísané v publikácii Houben-Weyl, l.c., zväzok
15/11, str. 1 až 806 (1974).
Reakcia sa prednostne uskutečňuje za prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu, ako je N,N '-dicyklohexylkarbodiimid (DCCI), 1,1'-karbonyldiimidazol alebo N-3-dimetylaminopropyl-N1-etylkarbodiimid (DAPECI), ďalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (srov. Angew. Chem. 92, 129 /1980/), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l, 2-dihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, étere, ako je THF alebo dioxán, amide, ako je DMF alebo dimetylacetamid, nitrile, ako je acetonitril, pri teplote v rozmedzí od asi -10 do 40 °C, prednostne od asi 0 do asi 30 °C.
Miesto karboxylových kyselín sa tiež na reakciu môžu použiť vhodné reaktívne deriváty týchto látok, napríklad také deriváty, v ktorých sú reaktívne skupiny intermediárne chránené chrániacimi skupinami. Kyseliny sa napríklad môžu používať vo forme ich reaktívnych esterov, ktoré sa účelne môžu vytvoriť in situ, napríklad pridaním 1-hydroxybenzotriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa ďalej môžu získáva solvolytickým (napríklad hydrolytickým) alebo hydrogenolytickým uvolnením zo svojich funkčných derivátov.
Tak sa napríklad môžu karboxylové kyseliny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu vzorca -O-CH(COOH)-, —NH-CH(COOH)—, -NA-CH(COOH)- alebo -CH=C(COOH)získať zmydelňovaním zodpovedajúcich alkylesterov, napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vodnom roztoku, poprípade za pridania inertného organického rozpúšťadla, ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote v rozmedzí od 0 clo 100 °C, alebo hydrogenolýzou zodpovedajúcich benzylesterov, napríklad za použitia paládia na uhlíku, za tlaku od 0,1 do 20 MPa a pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C v niektorom z hore uvedených inertných rozpúšťadiel.
Ďalej je možné vyrobiť niektorým z hore uvedených spôsobov zlúčeninu, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorcu I, ale na mieste 5-tetrazolylskupiny obsahuje v polohe 1 (alebo v polohe 2) funkčne obmenenú (chrániacou skupinou chránenú)
1H-(alebo 2H)-5-tetrazolylskupinu. Ako chrániaca skupina sa napríklad hodí trifenylmetylskupina, ktorá je odštiepiteiná chlorovodíkom alebo kyselinou mravčou v inertnom rozpúšťadle alebo rozpúštadlovej zmesi, napríklad zmesi éteru, dichlórmetánu a metanolu; 2-kyanetylskupina, ktorá je odštiepiteiná hydroxidom sodným v zmesi vody a tetrahydrofuránu; a nitrobenzylskupina, ktorá je odštiepiteiná vodíkom za prítomnosti Raneyovho niklu v etanole (porovnaj EP-A2-0 291 969).
Východiskové látky, najmä látky všeobecného vzorca II, VI a VIII, sú sčasti známe. Pokial nie sú známe, môžu sa vyrábať o sebe známymi postupmi, analogicky ako známe látky. Zlúčeniny všeobecného vzorca III (Y=O) sú napríklad dostupné reakciou karboxylových kyselín všeobecného vzorca R1COOH so zlúčeninami všeobecného vzorca IX
za prítomnosti kyseliny polyfosforečnej . Pritom sa skupina E (prednostne chlór) hydrolyzuje a najprv vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde však R3 predstavuje vodík, ktoré je možné potom nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca
VIII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je napríklad možné získat reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X
v ktorej však je aminoskupina chránená chrániacou skupinou aminoskupiny (napríklad benzylskupinou, skupinou vzorca A-O-COalebo benzyloxykarbonylskupinou) , so zlúčeninou všeobecného vzorca II, po ktorej sa uskutoční odštiepenie chrániacej skupiny a reakcia s kyselinou všeobecného vzorca R^-COOH alebo jej funkčným derivátom. Tieto zlúčeniny sa spravidla neizolujú, ale vznikajú in situ za posledne uvedenej reakcii.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu získat reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s benzylchloridmi všeobecného vzorca Cl-CH2-p-C6H4-XJ (kde X3 predstavuje chránenú aminoskupinu alebo karboxyskupinu) a následujucim odštiepením chrániacej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú napríklad dostupné reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III, ktoré však miesto zvyšku R3 nesú atóm vodíka, so zlúčeninami všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je ďalej možné premieňat na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I tak, že sa jeden alebo viacej zo zvyškov R a/alebo R2 premení na iné zvyšky R a/alebo R . Tak napríklad sa môže hydrogenáciou na Raneyovom nikle alebo paládiu na uhlíku v inertnom rozpúštadle, ako je metanol alebo etanol, nitroskupina redukovat na aminoskupinu a/alebo sa môžu voľné aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny funkčne obmeniť a/alebo sa z funkčne obmenenej aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny môže solvolýzou alebo hydrogenolýzou uvolnit príslušná skupina a/alebo sa nitrilové skupiny môžu premieňať na karboxyskupiny alebo nechať reagovať s derivátmi dusíkovodíkovej kyseliny, napríklad nátriumazidom v N-metylpyrolidonu alebo trimetylcínazidom v toluéne, za vzniku tetrazolylových skupín a/alebo sa tioéterové skupiny môžu oxidovať na skupiny SO- alebo S02~, napríklad peroxidom vodíka alebo pôsobením peroxokyseliny, ako napríklad 3-chlórperoxobenzoovej kyseliny.
Tak sa napríklad môžu volné aminokyseliny obvyklým spôsobom acylovať pôsobením chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny alebo alkylovať pôsobením nesubstituovaného alebo substituovaného alkylhalogenidu, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo za prítomnosti bázy ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote v rozmedzí od -60 do 30 °C.
V zlúčenine všeobecného vzorca I sa poprípade môže z funkčne obmenenej aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny obvyklým spôsobom solvolyticky alebo hydrogenolyticky uvolňovat príslušná skupina. Tak napríklad sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu všeobecného vzorca NHCOR5 alebo COOA, premieňať na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá miesto toho obsahuje skupinu NH2 alebo COOH. Skupiny vzorca COOA sa môžu napríklad zmydelňovat pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode, zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo zmesi vody a dioxánu, pri teplote od 0 do 100 °C.
Reakcie nitrilov všeobecného vzorca I (napríklad nitrilov, v ktorých R2 predstavuje kyanoskupinu) s derivátmi dusíkovodíkovej kyseliny vedie k tetrazolom všeobecného vzorca I η
(napríklad zlúčeninám, v ktorých R predstavuje ΙΗ-5-tetrazolyl. Prednostne sa používajú trialkylcínazidy, ako trimetylcínazid, v inertnom rozpúšťadle, napríklad aromatickom uhľovodíku, ako je toluén, pri teplote v rozmedzí od 20 do 150 °C, prednostne 80 až 140 °C, alebo nátriumazid v Nmetylpyrolidóne, pri teplote v rozmedzí od asi 100 do asi 200 °C. Potom sa trialkylcíničitá skupina odštiepi, buď pôsobením kyseliny chlorovodíkovej, napríklad v dioxáne alebo pôsobením alkálie, napríklad v zmesi etanolu a vody alebo pôsobením kyseliny mravčej, napríklad v metanolu, alebo chromatograficky na stĺpci silikagélu, napríklad pri použití zmesi etylacetátu a metanolu.
Báza všeobecného vzorca I sa môže pôsobením kyseliny premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pritom sa napríklad môžu nechať reagovať ekvivalentné množstvá báz a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako etanole, pričom po reakcii sa reakčná zmes odparí. Na tuto reakciu prichádzajú ako kyseliny do úvahu najmä také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli.Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, kyselina amidosufónová, ďalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednofunkčné alebo viacfunkčné karboxylové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová , kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová alebo kyseliny naftaléndisulfónová, a kyselina laurylsírová. Soli s kyselinami, ktoré nie sú z fyziologického hľadiska nezávadné, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú karboxyskupinu alebo tetrazolylskupinu, premieňať pôsobením báz (napríklad hydroxidu alebo uhličitanu sodného alebo draselného) na zodpovedajúce soli kovov, najmä alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo na zodpovedajúce amonné soli. Draselným soliam tetrazolylderivátom sa dáva obzvláštna prednosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa tiež hodia na výrobu farmaceutických prípravkov. Pri tejto výrobe sa spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a, pokial je to žiadúce, spolu s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami, menia na vhodnú dávkovaciu formu. Takto získané prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako nosičové látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enterálne (napríklad orálne alebo rektálne) alebo parenterálne podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú s novými zlúčeninami. Ako konkrétne príklady takých látok je možné uviesť vodu, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykoly, triacetát glycerolu a iné glyceridy mastných kyselín, želatínu, sójový lecitín, uhľohydráty, ako laktózu alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a celulózu.
Na orálne podávanie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky; zaujímavé sú špeciálne lakované tablety a kapsuly, ktoré obsahujú povlaky alebo obaly kapsúl vzdorujúce žalúdočným šťavám. Na rektálne podávanie slúžia čipky, na parenterálne podávanie roztoky, prednostne olejovité alebo vodné roztoky, potom d’alej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Na aplikáciu vo forme inhalačných sprejov sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi propelentových plynov. Účelne sa účinná látka pritom používa v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať jedno alebo viacej fyziologicky vhodných rozpúšťadiel, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny sa môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na výrobu injekčných prípravkov. Hore uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné činidlá, ako napríklad konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé látky, farbiace látky a/alebo látky dodávajúce arómu. Pokial je to žiadúce, môžu tieto prípravky obsahovať tiež jednu alebo viacej ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viacej vitamínov, diuretík a antifogistík.
Látky podlá vynálezu sa podávajú spravidla analogicky ako iné známe na trhu dostupné prípravky, najmä potom analogicky ako látky opísané v US patentovom spise 4 880 804. Prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 1 mg do asi 1 g, najmä od asi 50 do asi 500 mg, vztiahnuté na dávkovacu jednotku. Denná dávka prednostne leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, najmä od asi 1 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétne zvolená dávka bude u každého jednotlivého pacienta závisieť od rôznych faktorov, napríklad od účinnosti konkrétne použitej zlúčeniny, staroby, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravy pacienta, od okamihu a spôsobu podávania látky a rýchlosti jej vylučovania, od podávanej kombinácie liečiv a závažnosti konkrétnej choroby, na ktorú je liečba orientovaná. Prednosť sa dáva orálnemu podávaniu.
Vynález je bližšie objasnený v následujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Pod pojmom obvyklé spracovanie sa v príkladoch rozumí tento postup: pokial je to potrebné, pridá sa k reakčnej zmesi voda, pokial je to potrebné, upraví sa, v závislosti od zloženia konečného produktu, pH na hodnotu v rozmedzí od 2 do 10, produkt sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí a vysuší síranom sodným a odparí a produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.
Pod označením IP sa rozumí imidazo[4,5-cJpyridín.
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 0,23 g sodíka v 20 ml metanolu sa v priebehu 15 minút prikvapká k roztoku 2,76 g 2-butyl-5(N, N-dimetylkarbamoylmetyl) -4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [ktoré sa dajú získať tak, že sa kyselina valérová kondenzuje s
3,4-diamino-2-chlórpyridínom za prítomnosti kyseliny polyfosforečne j , za vzniku 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l-(alebo 3)H-IP, táto látka sa nechá reagovať s benzylbromidom v metanole za prítomnosti metoxidu sodného, za vzniku
3-benzyl-2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, táto látka sa nechá reagovať s Ν,Ν-dimetylchlóracetamidom v DMF za prítomnosti terc.butoxidu draselného, za vzniku
3-benzyl-2-butyl-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4,5dihydro-4-oxo-3H-IP a zo získaného produktu sa hydrogenolyticky odštiepi benzylskupina v 75 ml metanolu. Zmes sa ešte 30 minút mieša pri 20 °C a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml dimetylformamide a k roztoku sa pri 0 °C za miešania prikvapká roztok 3,05 g metylesteru 4 '-brómmetylbifenyl-2-karboxylove j kyseliny (Ila) v 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa 16 hodín mieša pri 20 °C, odparí sa a obvyklým spôsobom spracuje. Po chromatografii na silikagéle sa získa 2-butyl-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)4,5-dihydro-3-(2 ' -metoxykarbonylbifenylyl-4-metyl)-4-oxo3H-IP.
b) Zmes 1 g metylesteru získaného podľa odseku a), 12 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a 48 ml metanolu sa varí po dobu 2 hodín a potom odparí. Zvyšok sa obvyklým spôsobom spracuje (pri použití kyseliny chlorovodíkovej, ktorou sa hodnota pH upraví na 3 a dichlórmetánu). Získa sa 2-buty1-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4,5dihydro-3-(2 ' -karboxybifenylyl-4-metyl)-4-oxo-3H-IP.
Príklad 2
Podobne, ako v príklade 1, sa z 2,76 g 2-butyl4,5-dihydro-4-oxo-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-3H-IP a 2,98 g 3-p-brómmetylfenyl-2-fenylakrylonitrilu [s teplotou topenia 178 °C, ktorý sa dá získať kondenzáciou p-tolylaldehydu s fenylacetonitrilom za prítomnosti etoxidu sodného v etanolu, pričom vzniknutý 2-fenyl-3-p-tolylakrylonitril s teplotou topenia 61 °C sa brómuje N-brómsukcínimidom v dichlórmetánu] získa 2-butyl-3-[p-(l-kyan-2-fenylvinyl)benzyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)3H-IP.
Príklad 3
Zmes 1,02 g Valérovej kyseliny, 4,44 g
4-amino-l, 2-dihydro-2-oxo-3-[ 2 ΙΗ-5-tetrazolyl )bi f eny ly 1-4-mety lamino]-l- (Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetyl )pyridinu [ktorý sa dá získat tak, že sa nechá reagovať
3- amino-4-benzylamino-l, 2-dihydro-2-oxo-l- (Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetyl) pyridín s 4-brómetyl-2'-kyanbifenylom na
4- benzylamino-3-( 2 ' -kyanbif enyl-4-metylamino) -1,2-dihydro2-oxo-l-( N, N-dimetylkarbamoylmetyl) pyridín, táto látka sa nechá reagovať s trimetylcínazidom, za vzniku 4-benzylamino1,2-dihydro-2-oxo-3-[ 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metylamino]-l-(Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetyl)pyridínu, z ktorého sa hydrogenolyticky odštiepi benzylskupina] a 50 g kyseliny polyfosforečnej sa 5 hodín zohrieva na 140 °C. Ako medziprodukty vzniknú in situ 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3[N-( 2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolyl )bifenylyl-4-metyl) -N-valerylamino]l-(Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetyl)pyridín a 1,2-d.ihydro-2oxo-3-[ 2 ' - (1H-5-tetra zoly 1) bif eny ly 1-4-metyl amino ] -1(N, N-dimetylkarbamoylmetyl) -4-valerylaminopyridín.
Zmes sa ochladí, naleje na lad a zalkalizuje hydroxidom sodným. Po obvyklom spracovaní sa získa 2-butyl-4,5dihydro-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl )-4-oxo-3-[ 2 ' (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl]-3H-IP, s teplotou topenia 258 °C.
Príklad 4
Zmes 1,1 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro5-(N ,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-oxo-3H-IP [ktorý sa dá získať tak, že sa nechá reagovať 2-butyl-4,5-dihydro-5(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-oxo-3H-IP s p-nitrobenzylchloridom, za vzniku 2-butyl-4,5-dihydro-5-( N,N-dimetylkarbamoylmetyl )-3-p-nitrobenzyl-4-oxo-3H-IP a ten sa hydrogenuje] 0,6 g anhydridu ftalovej kyseliny a 40 ml trichlórmetánu sa 16 hodín mieša pri 20 °C. Vyzrážený 2-butyl-3-[ 4 - (o-karboxybenzamido)benzyl ]-4,5-dihydro-5(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-oxo-3H-IP sa odfiltruje.
Príklad 5
Zmes 3,81 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-oxo-3H-IP, 3 ml trietylamínu, 0,5 g 4-dimetylaminopyridínu a 120 ml dichlórmetánu sa ochladí na 5 °C a po kvapkách zmieša s roztokom 2,88 g o-trifluórmetánsulfónamidobenzoylchloridu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa dalej 16 hodín mieša pri 20 °C, odparí sa a obvyklým spôsobom spracuje. Získá sa
2- butyl-4,5-dihydro-5- (N, N-dimetylkarbamoylmetyl) -4-oxo3- [ 4-(o-trif luórmetánsulf ónamidobenzamido) benzyl ]-3H-IP.
Príklad 6
Zmes 4,10 g 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro5-(N, N-dimetylkarbamoylmetyl )-4-oxo-3H-IP, 1.2 g tionylchloridu a 35 ml trichlórmetánu sa 6 hodín varí a potom odparí. Získaný surový chlorid kyseliny sa niekoľkonásobným rozpúšťaním v toluénu a odparením zbaví zvyškov tionylchloridu a potom rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa prikvapká k roztoku 1,7 g antranilovej kyseliny a 0,8 g hydroxidu sodného v 100 ml vody, zmes sa 24 hodín mieša a okyslí kyselinou . chlorovodíkovou až na pH 5. Po obvyklom spracování sa získa 2-butyl-3-[p- ( 2-karboxyanilinokarbonyl)benzyl ]-4,5dihydro-5-(N,N-dimetylkarbamoyl)mety 1-4-oxo-3H-IP.
Príklad 7
a) Roztok 3,1 g 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-métyl4.5- dihydro-4-oxo-3H-IP [s teplotou topenia 179 až 180 °C; ktorý sa dá získať reakciou 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP s 4'-brómmetyl-2-kyanbifenylom v DMF za prítomnosti uhličitanu draselného] vo 35 ml dimetylformamidu sa za miešania pri °C smieša s 1,25 g terc.butoxidu draselného. Po 45 minutách miešania sa prikvapká roztok 2,54 g N,N-dimetylchlóracetamide v 25 ml dimetylformamidu. Zmes sa ešte 16 hodín mieša pri 20 °C a potom sa obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-metyl)4.5- dihydro-5-(Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetyl)-4-oxo-3H-IP.
Analogicky sa získajú následujúce 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-metyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IP:
s cinamylbromidom:
-5-cinamyl-derivát [t.j. 5-(3-fenyl-2-propén-lyl)-deritát], s 3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-l-ylbromidom (t.j. etylesterom β-brómmetylskoricové kyseliny):
-5-(3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-l-y1)-derivát, s metylesterom α-brómfenyloctovej kyseliny:
-5-(a-metoxykarbonylbenzyl)-derivát, s 2-metoxyimino-3,3-dimetylbutylbromidom:
-5- ( 2-metoxyimino-3,3-dimetylbutyl.) -derivát, s 2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmetylbromidom:
-5- ( 2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinyl.metyl) -derivát, s brómacetamidom:
-5-karbamoylmetyl-derivát s teplotou topenia 219 °C, s N-metylchlóraceamidom:
-5-(N-metylkarbamoylmetyl)-derivát, s N-etylchlóracetamidom:
-5-(N-etylkarbamoylmetyl)-derivát, s N-terc.butylchlóracetamidom:
-5-(N-terc.butylkarbamoylmetyl)-derivát, s N,N-dietylchlóraceamidom:
-5-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)-derivát, s N,N-diizobutylchlóracetamidom:
-5-(N,N-diizobutylkarbamoylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 170 °C, s N-fenylchlóraceamidom:
-5-(N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 107 °C, s N-o-tolylchlóraceamidom:
-5-(N-o-tolylkarbamoylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 175 °C, s N-o-trif luórmetylf enylchlóracetamidom:
-5-(N-o-trifluórmetylfenylkarbamoylmetyl)-derivát, s N-o-etoxykarbonylf enylchlóracetamidom:
-5-(N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl)-derivát, s N-o-chlórfenylchlóracetamidom:
-5-(N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát, s N- ( 2,6-dimetylf enyl )chlóracetamidom:
-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylmetyl]-derivát, s N-(2-pyridyl)chlóracetamidom:
-5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmetyl]-derivát, s N-metyl-N-fenylchlóracetamidom:
-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 106 °C, s N-metyl-N- (1, l-dimetyl-2-f enyletyl)chlóracetamidom:
-5-[N-metyl-N-(1,l-dimetyl-2-fenyletyl)karbamoylmetyl ]-derivát, s N,N-difenylchlóracetamidom:
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-derivát, s 3-chlórpropiónamidom:
-5-(2-karbamoyletyl)-derivát, s 3-chlór-N,N-dimetylpropiónamidom:
-5- ( 2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-derivát, s 3-chlór-N-f eny lpropiónamidom:
-5- ( 2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát, s 3-chlór-N- ( 2,6-dimetylfenyl )propiónamidom:
-5-[2-N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoyletyl]-derivát, s l-chlór-3-nitroacetónom:
-5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát, s 6-BOC-amino-l-chlór-2-hexanonem:
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, s N-etoxykarbonylmetyl-N-metylamidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmety1)-derivát, s N-(metylsulfonyl)amidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, s N-(fénylsulfonyl)amidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 193 °C.
s azirididom chlóroctovej kyseliny:
-5-aziridinokarbonyImetyl-derivát, s pyrolididom chlóroctovej kyseliny:
-5-pyrolidinokarbonylmetylderivát s teplotou topenia 166 °C, s piperididom chlóroctovej kyseliny:
-5-piperidinokarbonylmetyl-derivát, s 2-oxopyrolididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát, s 2-oxopiperididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát, s 4-oxopiperididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát, s 4-o-metoxyfenylpiperididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmetyl)derivát, s 4-(2-tienyl)piperididom chlóroctovej kyseliny:
— 5—[4 — (2-tienyl)piperidinokarbonylmetyl ] -derivát, s 4-p-metoxybenzoylpiperididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl) derivát, s 2-etoxykarbonylpyrolididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl) derivát, s 3-etoxykarbonylpiperididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)derivát, s 3-hydroxymetyl-4-p-chlórf enylpiperididom chlóroctovej kyseliny:
-5-(3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát, s 3-N, N-dietylkarbamoylpiperididom chlóroctovej kyseliny: -5-(3-N, N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 97 °C.
s 3-acetamidopyrolididom chlóroctovej kyseliny:
-5- (3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl) -derivát, s morfolidom chlóroctovej kyseliny:
-5-morfolinokarbonylmetyl-derivát, s 3-oxopiperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát, s 4-metylpiperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát, s 4-o-metoxyfenylpiperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl) derivát, s 4-o-nitrofenylpiperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl) derivát, s 3-etoxykarbonylpiperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl)derivát, s 4-BOC-piperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát, s 4-( 2-pyrimidinyl)piperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmetyl]derivát, s 4-p-fluórfenylsulfonylpiperazidom chlóroctovej kyseliny:
-5-(4-p-fluórfenylsulfonylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 207 °C s metyltiometylchloridom:
-5-metyltiometyl-derivát, s metylsulfinylmetylchloridom:
-5-metylsulfinylmetyl-derivát, s metylsulfonylmetylchloridom:
-5-metylsulfonylmety1-derivát, s fenyltiometylchloridom:
-5-fenyltiometyl-derivát, s teplotou topenia 105 °C s f enylsulf inylmetylchoridom:
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát, s teplotou topenia 115 °C s fenylsulfonylmetylbromidom:
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát, s 2-tienyltiometylchloridom:
-5-(2-tienyltiometyl)-derivát, s 2-pyridylaminosulfonylmetylchloridom:
-5-(2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát, s metoxysulfonylmetylchloridom:
-5-metoxysulfonylmetyl-derivát.
b) Zmes 3,95 g zlúčeniny získanej podlá odseku a), 20,6 g trimetylcínazidu a 200 ml toluénu sa 24 hodín varí a potom odparí. Zvyšok sa vyjme do 100 ml metanolickej kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa 2 hodiny mieša pri 20 °C a potom sa obvyklým spôsobom spracuje (pri použití nasýteného roztoku chloridu sodného a dichlórmetánu). Chromatografiou (pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 80:20) sa získa 2-butyl-4,5-dihydro-5- (N, N-dimetylkarbamoylmetyl) 4-oxo-3-[ 2 ' - (1H-5-tetrazolyl) bifenylyl-4 -metyl ] - 3H-IP s teplotou topenia 258 °C. Monohydrát draselnej soli tejto zlúčeniny má teplotu topenia 296 °C.
Podobným spôsobom sa z 2'-kyanbifenylylových zlúčenín, ktoré sú uvedené v odseku a), získajú následujúce 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(1H-5tetrazolyl) bifenylyl-4-metyl ] -5-R3-3H-IP:
-5-cinamyl-derivát s teplotou topenia 144 °C,
-5-( 3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-l-yl)-derivát s teplotou topenia 163 °C,
-5-(α-metoxykarbonylbenzyl)-derivát s teplotou topenia
208 °C,
-5-(2-metoxyimino-3, 3-dimetylbutyl)-derivát s teplotou topenia 83 °C,
-5- (2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmetyl)-derivát s teplotou topenia 206 °C,
-5-karbamoylmetyl-derivát s teplotou topenia 115 až
116 °C ,
-5- (N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-etylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmety1)-derivát, ktorého tetrahydrát má teplotu topenia 212 °C,
-5-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)-derivát, ktorého dihydrát má teplotu topenia 255 °C,
-5-(N,N-diizobutylkarbamoylmetyl)-derivát, ktorého monohydrát má teplotu topenia 180 °C,
-5-(N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát, ktorého monohydrát má teplotu topenia 227 °C,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 163 °C,
-5- (N-o-trif luórmetylfenylkarbamoylmetyl) -derivát,
-5-(N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl)-derivát s teplotou topenia 190 °C,
-5-(N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylmety1]-derivát, ktorého pentahydrát má teplotu topenia 247 °C,
-5-[N-(2-pyridylJkarbamoylmetyl]-derivát,
-5- (N-mety1-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát s teplotou topenia 171 °C
-5- [ N-metyl-N- (1, l-dimetyl-2-f enyletyl) karbamoylmetyl]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-derivát, ktorého dihydrát má teplotu topenia 212 °C,
-5-(2-karbamoyletyl)-derivát,
-5- ( 2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-derivát,
-5- ( 2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-[2-N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoyletyl]-derivát,
-5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexy1)-derivát,
-5- (N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmetyl ) -derivát,
-5- (N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmetyl-derivát,
-5-pyrolidinokarbonylmetyl-derivát s teplotou topenia
215 °C,
-5-piperidinokarbonylmetyl-derivát,
-5-(2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- ( 2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- (4-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- (4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmety1)derivát,
-5- [ 4- ( 2-tienyl )piperidinokarbonylmety 1 ] -derivát,
-5- (4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-( 2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl)41 derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-hydroxymetyr-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(3-N,N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát s teplotou topenia 173 °C,
-5-(3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát -5-morfolinokarbonylmetyl-derivát,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmetyl]derivát,
-5-(4-p-fluórfenylsulfonylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát s teplotou topenia 248 °C,
-5-metyltiometyl-derivát,
-5-metylsulfinylmetyl-derivát,
-5-metylsulfonylmetyl-derivát,
-5-fenyltiometyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát,
-5-(2-tienyl)tiometyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát, -5-metoxysulfonylmetyl-derivát.
Príklad 8
a) Podobne ako v príkladu 7a) sa z 2-etyl-3( 2 ' -kyanbifenylyl-4-metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [s teplotou topenia 230 °C, ktorý sa dá získať reakciou 2-etyl-4,5 dihydro-4-oxo-l (alebo 3)H-IP s 4 ' -brómmetyl--2-kyanbifenylom] a zlúčenín všeobecného vzorca E-R3, ktoré sú uvedené v príkladu 7b), získajú následujúce 2-etyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-metyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IP:
-5-cinamyl-derivát,
-5-(3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-l-yl)-derivát,
-5-(α-metoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-metoxyimino-3,3-dimetylbutyl)-derivát,
-5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazo1idinylmetyl)-derivát,
-5-karbamoylmetyl-derivát,
-5-(N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-etylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-derivát s teplotou topenia 234 °C,
-5-(N,N-dietylkarbamoylmetvl)-derivát, s teplotou topenia 160 °C,
-5-(N,N-diizobutylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-trifluórmetylfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl)-derivát
-5-(N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-(2,6-dimetyIfenylikarbamoylmetyl]-derivát,
-5-[N-(2-pyridýlikarbamoylmetyl]-derivát,
-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-metyl-N-(1,l-dimetyl-2-fenyletyl)karbamoylmety1]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-( 2-karbamoyletyl)-derivát,
-5-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-(2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-[2-N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoyletyl]-derivát,
-5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát,
-5-(N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmetyl-derivát,
-5-pyrolidinokarbonylmetyl-derivát„
-5-piperidinokarbonylmetyl-derivát s teplotou topenia
221 °C,
-5- ( 2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát s teplotou topenia 189 °C,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmetyl)derivát s teplotou topenia 173 °C,
-5-[4-(2-tienyl)piperidinokarbonylmetyl]-derivát,
-5- (4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl )-derivát,
-5-(3-N,N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát s teplotou topenia 153 °C,
-5-morfolinokarbonylmetyl-derivát s teplotou topenia
214 °C,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl) derivát s teplotou topenia 156 °C,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát s teplotou topenia 224 °C,
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmety 1 ] derivát,
-5-(4-p-fluórfenyIsulfonylpiperazinokarbony 1metyl)-derivát,
-5-metyltiometyl-derivát,
-5-metylsulfinylmetyl-derivát,
-5-metyIsulfonylmety1-derivát,
-5-fenyltiometyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát s teplotou topenia 193 °C
-5-(2-tienyl)tiometyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát,
-5-metoxysulfonylmety1-derivát.
b) Podobne, ako v príkladu 7b), sa z 2'-kyanbifenylylových zlúčenín, ktoré sú uvedené v odseku a) získajú následujúce 2-etyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2’-(lH5-tetrazolyl)-bif enylyl-4-metyl ]-5-R3-3H-IP:
-5-cinamyl-derivát,
-5-( 3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-l-yl) -derivát, -5-(α-metoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-metoxyimino-3,3-dimetylbutyl)-derivát,
-5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmetyl)-derivát, -5-karbamoylmetyl-derivát,
-5- (N-metylkarbamoylmety1) -derivát,,
-5- ( N-etylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-derivát s teplotou topenia 182 °C,
-5-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)-derivát, s teplotou topenia 192 °C,
-5-(N,N-diizobutylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-o-trifluórmetylf enylkarbamoylmetyl) -derivát,
-5- (N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl) -derivát -5- (N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[ N- ( 2,6-dimetylf enyl )karbamoylmetyl ] -derivát,
-5- [ N-(2-pyridyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[ N-metyl-N-(1,l-dimetyl-2-fenyletyl)karbamoylmetyl ]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(2-karbamoyletyl)-derivát,
-5- ( 2-N,N-dimetylkarbamoylety1)-derivát,
-5- ( 2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-[ 2-N- ( 2,6-dimetylfenyl )karbamoyletyl ] -derivát,
-5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát,
-5-(N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmetyl )-derivát,
-5- (N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmetyl-derivát,
-5-pyrolidinokarbonylmetyl-derivát,
-5-piperidinokarbonylmetyl-derivát s teplotou topenia
200 °C,
-5-(2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-( 2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmetyl) derivát,
-5-[4-(2-tienyl)piperidinokarbonylmetyl]-derivát,
-5-(4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)!/ derivát,
-5-(3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl )-derivát,
-5-(3-N,N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát s teplotou topenia 187 °C,
-5-morfolinokarbonylmetyl-derivát s teplotou topenia
196 °C,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát s teplotou topenia 163 °C,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát s teplotou topenia 223 °C,
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmetyl]derivát,
-5-(4-p-fluórfenylsulfonylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-metyltiometyl-derivát,
-5-metylsulfinylmetyl-derivát,
-5-metylsulfonylmetyl-derivát,
-5-fenyltiometyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát s teplotou topenia 168 °C, -5-(2-tienyl)tiometyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát,
-5-metoxysulfonylmetyl-derivát.
Príklad 9
a) Podobne ako v príkladu 7a sa z 2-cyklopropyl3-( 2 '-kyanbif enylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [o teplotou topenia 183 °C, ktorý sa dá získať reakciou 2-cyklopropyl 4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP s 4'-brómmetyl-2-kyanbifenylem] a zlúčenín všeobecného vzorca E-R3 , ktoré sú uvedené v príkladu 7a, získajú následujúce 2-cyklopropyl3-( 2 ' -kyanbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IP:
-5-cinamyl-derivát,
-5-(3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-l-yl)-derivát,
-5-(α-metoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-metoxyimino-3,3-dimetylbutyl)-derivát,
-5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmetyl)-derivát,
-5-karbamoylmetyl-derivát,
-5-(N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-etylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-derivát, Rf = 0,16 (etylacetát/metanol, 9:1),
-5-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-diizobutylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-trifluórmetylfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl)-derivát
-5-(N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5-( N-(2-pyridyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- ( N-metyl-N-(1,l-dimetyl-2-fenyletyl)karbamoyl metyl]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-derivát, Rf = 0,3 (etylacetát/metanol, 9:1),
-5- ( 2-karbamoyletyl)-derivát,
-5-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-derivát,
-5- ( 2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-[ 2-N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoyletyl]-derivát -5- ( 3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5- ( 6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát,
-5- (N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmetyl-derivát,
-5-pyrolidinokarbonylmetyl-derivát, -5-piperidinokarbonylmetyl-derivát,
-5- ( 2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- ( 4-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- (4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-(2-tienyl)piperidinokarbonylmetyl]-derivát -5- ( 4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-( 2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl)derivát,
-5- ( 3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5- (3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(3-N,N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- ( 3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl) -derivát,
-5-morfolinokarbonylmetyl-derivát,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- (4-metylpiperazinokarbonylmetyl) -derivát,
-5- (4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl) derivát,
-5- ( 4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-[ 4-( 2-pyrimidinyl )piperazinokarbonylmetyl ]derivát,
-5- (4-p-fluórfenylsulfonylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-metyltiometyl-derivát,
-5-metylsulfinylmetyl-derivát,
-5-metylsulfonylmetyl-derivát,
-5-fenyltiometyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát,
-5-( 2-tienyl)tiometyl-derivát,
-5- ( 2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát,
-5-metoxysulfonylmetyl-derivát.
b) Podobne ako v príkladu 7b) sa z 2'-kyanbifenylylových zlúčenín, ktoré sú uvedené v odseku a), získajú následujúce 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-3[ 2 ' - (IH-5-tetrazolyl )bifenyly1-4-metyl ] -5-R3-3H-IP:
-5-cinamyl-derivát,
-5 - ( 3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-1-y1) -derivát,
-5- (α-metoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-metoxyimino-3,3-dimetylbutyl)-derivát,
-5 - ( 2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmetyl) -derivát,
-5-karbamoylmetyl-derivát,
-5-(N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-etylkarbamoyImetyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoyImetyl)-derivát,
-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-derivát s teplotou topenia 231 °C,
-5-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-diizobutylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmety1)-derivát,
-5-(N-o-trifluormetylfenylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-(N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl)-derivát -5-(N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylmetyl]-derivát, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5- (N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-metyl-N-(1,l-dimetyl-2-fenyletyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-der:Lvát s teplotou topenia 204 °C,
-5-(2-karbamoyletyl)-derivát,
-5-( 2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-(2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-[2-N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoyletyl]-derivát, -5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát,
-5- (N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmetyl-derivát, -5-pyrolidinokarbonyImetyl-derivát, -5-piperidinokarbonyImetyl-derivát,
-5-( 2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(4-(2-tienyl)pipéridinokarbonylmetyl]-derivát, -5-(4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl )-derivát,
-5-(3-N,N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- (3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl) -derivát, -5-morfolinokarbonylmetyl-derivát,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4- (2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmetyl ] derivát,
-5-(4-p-fluórfenylsulfonylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-metyltiometyl-derivát,
-5-metylsulfinylmetyl-derivát,
-5-metylsulfonylmetyl-derivát,
-5-fenyltiometyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát,
-5-(2-tienyl)tiometyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát, -5-metoxysulfonylmetyl-derivát.
Príklad 10
a) Podobne ako v príkladu 7a) sa z 2-butyl-4,5dihydro-4-oxo-3-[2 ' -(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl]-3H-IP reakciou s N,N-dimetylchlóracetamidom získa 2-butyl-4, 5-dihydro-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl) -4-oxo-3-[ 2' -( 2-trif enylmety.l-2H-5tetrazolyl )bifenylyl-4-metyl J-3H-IP s teplotou topenia 187 °C .
Podobne sa zo zlúčenín všeobecného vzorca E-R3, ktoré sú uvedené v príkladu 7a), získajú následujúce 2-butyl4,5-dihydro-4-oxo-3-[2 ' - ( 2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-metyl]-5-R3-3H-IP:
-5-cinamyl-derivát s teplotou topenia 89 °C,
-5-(3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-1-y1)-derivát s teplotou topenia 89 °C,
-5-(α-metoxykarbonylbenzyl)-derivát s teplotou topenia °C,
-5-(2-metoxyimino-3,3-dimetylbutyl)-derivát,
-5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmetyl)-derivát s teplotou topenia 107 °C,
-5-karbamoylmetyl-derivát,
-5- (N-metylkarbamoylmetyl) -derivát,,
-5-(N-etylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-diizobutylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-trifluórmetylfenylkarbamoylmetyl)-derivát -5- (N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl) -derivát -5-(N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylmetyl]-derivát, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-metyl-N-(1,l-dimetyl-2-fenylety1)karbamoylmetyl ]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(2-karbamoyletyl)-derivát,
-5- (2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-derivát,
-5- ( 2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát,
-5- [2-N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylety1]-derivát, -5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát,
-5-(N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5- (N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmetyl-derivát, -5-pyrolidinokarbonylmetyl-derivát, -5-piperidinokarbonylmetyl-derivát,
-5- (2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmety1)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmetyl) derivát,
-5-[4-(2-tienyl)piperidinokarbonylmetyl]-derivát, -5-(4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(3-N,N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5- ( 3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát -5-morfolinokarbonylmetyl-derivát,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl) derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmetyl]derivát,
-5-(4-p-fluórfenylsulfonylpiperazinokarbonylmety1)-derivát,
-5-metyltiometyl-derivát,
-5-metylsulf inylmetyl-derivát,
-5-metylsulfonylmetyl-derivát,
-5-fenyltiometyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát,
-5-(2-tienyl)tiometyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát, -5-metoxysulfonylmetyl-derivát, ako aj nasledujúce 2-etyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(2trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl )bifenylyl-4-metyl ] 5-R3-3H-IP:
-5-cinamyl-derivát,
-5-(3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2-propén-l-yl)-derivát, -5-(α-metoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-metoxyimino-3,3-dimetylbutyl)-derivát,
-5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmetyl)-derivát, -5-karbamoylmetyl-derivát,
-5-(N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-etylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N,N-dietylkarbamoylmety1)-derivát,
- 5-(N,N-dii zobutylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-o-trifluórmetylfenylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-(N-o-etoxykarbonylfenylkarbamoylmetyl)-derivát -5-(N-o-chlórfenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmetyl]-derivát,
-5-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-[N-metyl-N-(1,l-dimetyl-2-fenyletyl)karbamoylmetyl ]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(2-karbamoyletyl)-derivát,
-5-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-(2-N-fenylkarbamoyletyl)-derivát,
-5-[2-N-(2,6-dimetylfenyl)karbamoyletyl]-derivát, -5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát,
-5-(N-etoxykarbonylmetyl-N-metylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-metylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmetyl-derivát, -5-pyrolidinokarbonylmety1-derivát,
-5-piperidinokarbonylmetyl-derivát,
-5-(2-oxopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-[4-(2-tienyl)piperidinokarbonylmetyl]-derivát -5-(4-p-metoxybenzoylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(2-etoxykarbonylpyrolidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperidinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidinokarbonylmetyl )-derivát,
-5-(3-N,N-dietylkarbamoylpiperidinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(3-acetamidopyrolidinokarbonylmetyl)-derivát, -5-morfolinokarbonylmetyl-derivát,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-(4-o-metoxyfenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(3-etoxykarbonylpiperazinokarbonylmetyl)derivát,
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmetyl]derivát,
-5-(4-p-fluórfenylsulfonylpiperazinokarbonylmetyl)-derivát,
-5-metyltiometyl-derivát,
-5-metylsulfinylmetyl-derivát, -5-metylsulfonylmetyl-derivát,
-5-f enyltiometyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmetyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmetyl-derivát,
-5- ( 2-tienyl)tiometyl-derivát,
-5 - ( 2-pyridylaminosulfonylmetyl)-derivát,
- 5-metoxysulf onylmetyl-derivát.
b) Produkt, získaný podía odseku a) (1 g) sa rozpustí v 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxánu a 16 hodín mieša pri 20 °C. Roztok sa odparí a obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl) -4-oxo-3-[ 2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolyl )bifenylyl-4metyl ]-3H-IP s teplotou topenia 258 °C.
Podobne sa z zodpovedajúcich 2-trifenylmetyl-2H5-tetrazolylzlúčenín, ktoré sú uvedené v odseku a), získajú ΙΗ-5-tetrazolylzlúčeniny uvedené v príkladoch 7b) a 8b) .
Príklad 11
Podobne, ako v príkladu 7a) sa reakciou 2-butyl-3(p-2-kyan-2-fenylvinylbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [o teplotou topenia 160 °C, ktorý sa dá získat z 2-butyl-4,5-dihydro 4-oxo-l(alebo 3)H-IP a 3-p-brómmetylfenyl-2-fenylakrylonitrilu] s Ν,Ν-dimetylchlóracetamidom získa 2-butyl-3-(p2-kyan-2-f enyl viny lbenzyl) -4,5-dihydro-5- (N, N-dimetylkarbamoylmetyl)-4-oxo-3H-IP.
Príklad 12
K roztoku 0,44 g 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP-5-octove j kyseliny [B; o teplotou topenia 222 °C, ktorý sa dá získať reakciou 2-butyl-3( 2 ' -kyanbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP s etylesterom brómoctovej kyseliny, pričom získaný 5-etoxykarbonylmetylderivát s teplotou topenia 152 °C sa potom zmydelní] v 14 ml tetrahydrofuránu sa pridá 210 mg DCCI, zmes sa 10 minút mieša pri 20 °C, pridá sa 72 mg pyrolidinu a zmes sa dalších 18 hodín mieša pri 20 °C. Potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa obvyklým spôsobom spracuje a surový produkt sa chromatografuje na silikagéle (pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 80:20). Získá sa 2-butyl-3-( 2 ' -kyanbifenylyl-4-metyl )-4,5-dihydro-4-oxo5-pyrolidinokarbonylmetyl-3H-IP s teplotou topenia 166 °C.
Príklad 13
K roztoku 4,4 g látky B a 2,44 g l-p-fluórfenylsulfonylpiperazínu v 90 ml DMF sa po sebe pridá 1,94 g DAPECI, 1,36 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,1 ml N-metylmorfolínu a zmes sa 5 hodín mieša pri 20 °C. Produkt sa vyzráža vodou, odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získá sa 2-butyl-3- (2 ' -kyanbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo5- (4-p-f luórf eny lsulf ony lpipera z ino)karbony lmetyl-3H-IP s teplotou topenia 207 °C.
Príklad 14
Roztok 4,4 g látky B v 20 ml tetrahydrofuránu sa za miešania prikvapká k roztoku 1,6 g 1,1’-karbonyldiimidazolu v 20 ml tetrahydrofuránu a zmes sa 30 minút zahrieva. Po ochladení sa k nej pridá 1,6 g benzénsulfónamidu, zmes sa 10 minút mieša, prikvapká sa k nej roztok 1,48 cf 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0]undec-7-enu v 10 ml tetrahydrofuránu, vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri 20 °C a potom sa obvyklým spôso59 bom spracuje (pri použití IN kyseliny chlorovodíkovej a dichlórmetánu). Získá sa 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5- (N-fenylsulfonylkarbamoylmetyl)-3H-IP s teplotou topenia 193 °C.
Príklad 15
Podobne ako v príkladu 12 sa reakciou 2-etyl-3( 2 ' -kyanbi f enyly 1-4-metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP-5octovej kyseliny [s teplotou topenia 221 °C, ktorá sa dá získat reakciou 2-etyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-metyl) -4 ,5-dihydro4-oxo-3H-IP s etylesterom brómoctovej kyseliny, pričom sa zo získaného 2-etyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro4-oxo-5-etoxykarbonylmetyl-3H-IP s teplotou topenia 143 °C uvolní požadovaný produkt zmydelňovaním] s dietylamínom za prítomnosti DCCI získa 2-etyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5- (N, N-dietylkarbamoylmetyl) 3H-IP s teplotou topenia 160 °C.
Príklad 16
Podobne ako v príkladu lb) sa zmydelňovaním etylesterov uvedených v príkladoch 7b) získajú následujúce 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[ 2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolyl) bif enyly 14-raetyl]-5-R3-3H-IP:
-5- ( 3-karboxy-2-f enyl-2-propén-l-yl) -derivát a
-5- ( N-o-karboxyf enylkarbamoylmetyl) -derivát.
Príklad 17
Roztok 1 g 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3-nitro2-oxopropyl )-4-oxo-3-[ 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4metyl]-3H-IP ve 20 ml metanolu sa hydrogenuje na 0,3 g 5% paládia na uhlí pri 20 °C a za normálneho tlaku, až do spotrebovania vypočítaného množstva vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a zmes sa odparí. Získa sa 5-(3-amino-2-oxopropyl) -2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[ 2 ’ - (ΙΗ-5-tetrazolyl )bifenylyl-4-metyl]-3H-IP.
Príklad 18
Roztok 1 g 5-(6-BCC-amino-2-oxohexyl)-2-butyl4.5- dihydro-4-oxo-3-[ 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl)bif enylyl-4metyl]-3H-IP v 20 ml dichlórmetánu a 20 ml kyseliny trifluóroctovej sa 1 hodinu mieša pri 20 °C a potom sa zmes odparí a obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 5-(6amino-2-oxohexyl )-2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[ 2 ' - (1H5-tetrazolyl) bif eny ly 1-4-metyl ]-3H-IP.
Podobne sa z 2-etyl- alebo 2-butyl-4,5-dihydro-4oxo-3 - [ 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl) bif eny ly 1-4-metyl ] -5- (4-BOCpiperazinokarbonylmetyl)-3K-IP získa 2-etyl alebo 2-butyl4.5- dihydro-4-oxo-3- [ 2 ' - (ΙΚ-5-tetrazolyl )biŕenylyl-4-metyl ] 5- (4-piperazinokarbonylmetyl) -3H-IP.
Príklad 19
Zmes 7,67 g 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3,3-dimetyl-2oxobutyl) -3-[ 2 ' -( 2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl )bifenylyl4-metyl ]-3H-IP , 1,67 g hydrochloridu 0-metylhydroxylamínu,
200 ml metanolu a 3,2 g pyridínu sa 72 hodín mieša pri 20 °C. Ako medziprodukt vznikne 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3,3dimetyl-2-oxobutyl) - 3-[ 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl4-metyl]-3H-IP, ktorý sa neizoluje. Po obvyklom spracovaní (chromatografia na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a metanolu) sa získa 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3,3-dimetyl-2metoxyiminobutyl)-3-[ 2 '-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl4-metyl]-3H-IP s teplotou topenia 83 °C.
Následujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné látky všeobecného vzorca I alebo ich soli.
Príklad A
Tablety a dražé
Obvyklým spôsobom sa lisovaním vyrobia tablety následujúceho zloženia, ktoré sa poprípade potiahnú obvyklým povlakom na dražé na báze sacharózy:
ti účinná látka všeobecného vzorca I mikrokryštalická celulóza laktóza kukuričný škrob stearan horečnatý jemnozrnný oxid kremičitý
100 mg
278,8 mg
110 mg
11 mg
5 mg
0,2 mg
Príklad B
Kapsle z tvrdej želatíny
Obvyklé dvojdielne kapsuly z tvrdej želatíny sa naplnia zmesou následujúceho zloženia (zloženie náplne jednej kapsuly):
účinná látka všeobecného vzorca I 100 mg
laktóza 150 mg
celulóza 50 mg
stearan horečnatý 6 mg
Príklad C
Kapsuly z mäkkej želatíny
Obvyklé kapsuly z mäkkej želatíny sa naplnia zmesou 50 mg účinnej látky a 250 mg olivového oleja.
Príklad D
Injekcie
Roztok 200 g účinnej látky v 2 kg 1,2-propandiolu sa doplní vodou na 10 1 a potom sa ním naplnia injekcie tak, aby každá injekcia obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad E
Vodná suspenzia na orálnu aplikáciu
Obvyklým spôsobom sa vyrobí vodná suspenzia účinnej látky. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinnej látky, 100 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného a 100 mg sorbitu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty imidazopyridínu všeobecného vzorca I kde predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
    R‘
    Rpredstavuje A, alkenyl alebo alkinyl, vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca cykloalkyl-C^H^- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorom je jedna skupina CH2 nahradená atómom kyslíka alebo síry, predstavuje vodík, karboxyskupinu, skupinu všeobecného vzorca COOA, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu všeobecného vzorca NHCOR5 alebo NHSO2R5 alebo 1H-5tetrazolylskupinu, predstavuje alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo viac raz substituovaná karboxyskupinou, skupinou všeobecného vzorca COOA, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou všeobecného vzorca NR6R7, NHCOR8, NHSC^R8, Hal a/alebo Ar, skupinu všeobecného vzorca -Ο^Η2^-Ε9 alebo -CHR10-CkH2k-R“,
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu,
    R^ a R8 predstavuje vždy alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, v ktorom je poprípade aspoň jeden atóm vodíka substituovaný fluórom, r 7
    R a R predstavuje vždy atóm vodíka, skupinu A, alkenyl alebo alkinyl, vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu Ar, ArCnH2n- alebo Het2,
    R6 predstavuje tiež skupinu všeobecného vzorca -CH2COOA,
    -SO2-A alebo -SO2~Ar,
    R6 a R7 dohromady predstavujú tiež alkylenový retazec s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorý je poprípade aspoň raz substituovaný karbonylovým kyslíkom, skupinou Ar, Het2, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2, -CH2OH, -SO2~Ar a/alebo -NH-CO-A a/alebo prerušený atómom kyslíka alebo skupinou -NR16-,
    R9 predstavuje cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka,
    Het1, -CO-NR6R7, -CO-R14, -C(=NR12)-A,
    -C(=NR12)-Het2, -S(O)m-A, -S(O)m-Ar, -S(O)m-Het2, -SO2-NH-Het2 alebo SO2-OR15,
    R19 predstavuje karboxyskupinu, skupinu vzorca COOA, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorca NHCOR11,
    NHSO^11 alebo 1H-5-tetrazolylskupinu
    R11 predstavuje skupinu Ar alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, in
    R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca R13, OR13 alebo OAr,
    R predstavuje skupinu vzorca A, alkenyl alebo alkinyl, vždy s až 6 atómami uhlíka,
    R1^ predstavuje skupinu vzorca -NH-CHR15-COOH,
    -nh-chr15-cooa, -ch2s(0)m~Ar, -ch2-cooa, _CnH2n_NO2' _CnH2n_NR6R7 alebo _CnH2n-NHC00A'
    1 A
    R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca A, i £
    R predstavuje atóm vodíka, skupinu vzorca A, Ar,
    COOA, Het2 alebo SO2~Ar,
    X chýba alebo predstavuje skupinu vzorca -NH-CO,
    -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) alebo -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolyl)-,
    Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
    A predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Ar predstavuje nesubstituovaná fenylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je raz alebo dva razy substituovaná skupinami vzorca R5, OR5, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR5, NHSO2R5, Hal alebo 1H-5tetrazolylskupinou,
    Het1 predstavuje päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický zvyšok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je poprípade raz substituovaný karbonylovým kyslíkom alebo skupinou vzorca =NR12 a/alebo ktorého kruhový atóm alebo kruhové atómy dusíka sú poprípade substituované skupinou vzorca A alebo Ar,
    Het2 predstavuje päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický zvyšok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je poprípade prikondenzovaný k benzénovému alebo pyridínovému kruhu a/alebo poprípade raz alebo viac razy substituovaný zvyškom A,
    Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    k predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, m predstavuj e číslo 0, 1 alebo 2 a n predstavuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, ako aj ich soli.
  2. 2. a) 2-butyl-5-cinamyl-4 ,.5-dihydro-4-oxo-3-[ 2 ' (1H-5-tetra zo ly 1) bif eny ly 1-4-metyl ] -3H-imidazo[ 4,5-c]pyridín;
    b) 2-butyl-5-(3-etoxykarbonyl-2-fenyl-2propén-l-yl) -4,5-dihydro-4-oxo-3-[ 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl) bif enylyl-4-metyl ] -3H-imidazo[ 4,5-c]pyridín;
    c) 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl) - 4-oxo-3-[2'-(1H-5-tetrazoly1)bifenyly1-4-metyl]3H-imidazo[4,5-c]pyridín;
    d) 2-butyl-4,5-dihydro-5-a-metoxykarbonyl67 benzyl-4-oxo-3- [ 2 ' - (1H-5-tetrazolyl) bi fény ly 1-4-metyl ] 3H-imidazo[4,5-c]pyridín;
    e) 2-butyl-4,5-dihydro-5-(2-metoxyimino3,3-dimetylbutyl-4-oxo-3-[ 2 '-(ΙΗ-5-tetrazolyl )bifenylyl4-metyl ] -3 H-imida zo [ 4,5-c ] pyridín;
    f ) 2-buty 1-4,5-dihydro-4-oxo-5- ( 2-oxo-3-mtolyl-5-oxazolidinylmetyl)-3-[ 2 '-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bif eny ly 1-4-metyl ] -3H-imida zo [ 4,5-c ] pyridín.
  3. 3. Spôsob výroby imidazopyridínov všeobecného vzorca I, podía nároku 1 a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zlúčenina všeobecného vzorca II
    E predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo volnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu a
    R a X majú hore uvedený význam, nechá reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    H-R (III) kde R má hore uvedený význam, alebo sa
    b) na zlúčeninu všeobecného vzorca IV kde
    17 Ί
    R predstavuje skupinu vzorca R^-CO alebo atóm vodíka a
    R18 predstavuje atóm vodíka (pokial R17 predstavuje skupinu vzorca R-^-CO) alebo skupinu vzorca R-^-CO (pokial R17 predstavuje atóm vodíka) a
    R1, R2, R3, R4, X a Y majú hore uvedený význam, pôsobí cyklizačným činidlom, alebo sa
    c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu vzorca -NHCO- alebo -CO-NH-, zlúčenina všeobecného vzorca V (V) kde
    X1 predstavuje aminoskupinu alebo karboxyskupinu a
    R má hore uvedený význam, alebo jej reaktívny derivát nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VI χ2Λ\ /, (VI)
    R2 kde
    X2 predstavuje karboxyskupinu (pokiaľ X1 predstavuje aminoskupinu) alebo aminoskupinu (pokial X1 predstavuje karboxyskupinu) a
    R2 má hore uvedený význam, alebo s reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, alebo sa
    d) zlúčenina všeobecného vzorca VII kde
    R1, R2, R4, X a Y majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
    E-R3 (VII) kde
    O
    R a E majú hore uvedený význam, alebo sa
    e) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu všeobecného vzorca -C(=NR3·2 * *), pôsobí na
    -fi zodpovedajúcu karbonylovú zlúčeninu zlúčeninou všeobecného 7 vzorca H^N-R3·2, kde R3·2 má význam uvedený hore, alebo sa
    f) na výrobu zlúčeniny, kde R3 predstavuje skupinu vzorca CnH2n-CO-R3-9 a R3-9 predstavuje skupinu vzorca -NR6R7 alebo NH-CHR15-COOA, nechá reagovať karboxylová kyselina, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorcu I, ale miesto zvyšku R3 obsahuje skupinu vzorca -CnH2n-COOH (alebo niektorý z ich funkčných derivátov) so zlúčeninou všeobecného vzorca H-R19, alebo sa
    g) zlúčenina všeobecného vzorca I uvoíní z niektorého zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla, * a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca I jeden alebo viacej zvyškov R a/alebo R2 premení na jeden alebo viac iných zvyškov R a/alebo R2 a/alebo sa báza alebo kyselina všeobecného vzorca I premení na niektorú zo svojich solí.
  4. 4. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodná adičná soi s kyselinou premení spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom a pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
    - 71
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodnú adičnú sol s kyselinou.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami na potláčanie chorôb.
    1 7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku ** 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinami na výrobu liečiv.
SK578-93A 1992-06-17 1993-06-08 Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions SK57893A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219818 1992-06-17
DE4305602A DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-02-24 Imidazopyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK57893A3 true SK57893A3 (en) 1994-01-12

Family

ID=25915778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK578-93A SK57893A3 (en) 1992-06-17 1993-06-08 Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5476857A (sk)
EP (1) EP0574846A3 (sk)
JP (1) JPH0656832A (sk)
KR (1) KR940005623A (sk)
CN (1) CN1038511C (sk)
AU (1) AU669895B2 (sk)
CA (1) CA2098473A1 (sk)
CZ (1) CZ283081B6 (sk)
DE (1) DE4305602A1 (sk)
HU (1) HUT64761A (sk)
MX (1) MX9303597A (sk)
NO (1) NO300924B1 (sk)
PL (1) PL173777B1 (sk)
SK (1) SK57893A3 (sk)
TW (1) TW254941B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798364A (en) * 1992-03-26 1998-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4339868A1 (de) * 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US6060480A (en) * 1996-08-30 2000-05-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preventives/remedies for muscle tissue degenerations
US5975601A (en) * 1998-04-22 1999-11-02 O. Ames Co. One-piece hand-held gardening tool
DE19845153A1 (de) * 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2011511079A (ja) * 2008-02-08 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アンジオテンシンii受容体アンタゴニスト

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036048A (en) * 1986-03-07 1991-07-30 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5240938A (en) * 1991-02-13 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring
US5124335A (en) * 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SG42942A1 (en) * 1991-09-10 1997-10-17 Tanabe Seiyaku Co Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4211474A1 (de) * 1992-04-06 1993-10-07 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine

Also Published As

Publication number Publication date
AU4123893A (en) 1993-12-23
TW254941B (sk) 1995-08-21
EP0574846A2 (de) 1993-12-22
HU9301766D0 (en) 1993-09-28
NO300924B1 (no) 1997-08-18
CZ283081B6 (cs) 1997-12-17
PL299368A1 (en) 1994-02-21
DE4305602A1 (de) 1993-12-23
HUT64761A (en) 1994-02-28
CN1082545A (zh) 1994-02-23
NO932218L (no) 1993-12-20
MX9303597A (es) 1994-01-31
AU669895B2 (en) 1996-06-27
CZ114593A3 (en) 1994-01-19
CN1038511C (zh) 1998-05-27
NO932218D0 (no) 1993-06-16
PL173777B1 (pl) 1998-04-30
KR940005623A (ko) 1994-03-22
CA2098473A1 (en) 1993-12-18
JPH0656832A (ja) 1994-03-01
US5476857A (en) 1995-12-19
EP0574846A3 (en) 1994-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK57893A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
US5532276A (en) Imidazopyridines
JP4287649B2 (ja) Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
SK140994A3 (en) Imidazopyridazines, method of their production and pharmaceutical preparation on their base and method of their production
RU2156251C2 (ru) Производные имидазопиридинов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
SK4322003A3 (en) Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
SK16972002A3 (sk) Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy
BG64558B1 (bg) Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
SK143593A3 (en) Imidazopyridines
IE83625B1 (en) Imidazopyridine
CZ372592A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
SK67794A3 (en) Imidazopyridines
CZ58193A3 (en) Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
CZ220793A3 (en) Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
SK128594A3 (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines