CZ283081B6 - Deriváty imidazopyridinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty imidazopyridinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283081B6 CZ283081B6 CZ931145A CZ114593A CZ283081B6 CZ 283081 B6 CZ283081 B6 CZ 283081B6 CZ 931145 A CZ931145 A CZ 931145A CZ 114593 A CZ114593 A CZ 114593A CZ 283081 B6 CZ283081 B6 CZ 283081B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- formula
- oxo
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 364
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUMDXWHOKYLFHF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)piperidin-4-one Chemical compound ClCC(=O)N1CCC(=O)CC1 SUMDXWHOKYLFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKDHOKJGLSITHN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 KKDHOKJGLSITHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMWOTMAKLTVOD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-N-methoxy-3,3-dimethylbutan-2-imine Chemical compound CON=C(CBr)C(C)(C)C WCMWOTMAKLTVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSZXBVRZIOAG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitropropan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)CC(=O)CCl WADSZXBVRZIOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTATXWHSESPDHQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n-pyridin-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound ClCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 KTATXWHSESPDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDJSKSUJBOZBP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanyl)thiophene Chemical compound ClCSC1=CC=CS1 GIDJSKSUJBOZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHRGAXHVUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonylamino)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O FKHRGAXHVUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-4-(benzylamino)-2-oxopyridin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(C)C)C=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOSZOMQTJFDQSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)CCl)CCN1C1=NC=CC=N1 QOSZOMQTJFDQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJIBCMOJKUIQSK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(C(=O)CCl)CC1 BJIBCMOJKUIQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCOCC1 YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOSLLBWWRKJIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCCC1 AAOSLLBWWRKJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNWLQBTCGZSTR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenyl-N-(trifluoromethyl)acetamide Chemical compound FC(NC(C(Cl)C1=CC=CC=C1)=O)(F)F URNWLQBTCGZSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARVSNCMWOCPYNR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-methylpropyl)acetamide Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)C(=O)CCl ARVSNCMWOCPYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIXINIGTYIHSN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 GRIXINIGTYIHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBORNFANZZVJL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CCl JUBORNFANZZVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMRJPAPJCFDAM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=N1 JJMRJPAPJCFDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1N PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBZHGDSETMQLHT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C(C#N)C1=CC=CC=C1 WBZHGDSETMQLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJYYPUOUHCAGX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCCl OZJYYPUOUHCAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXJYUFHAXXSAL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-phenylpropanamide Chemical compound ClCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 FRXJYUFHAXXSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- JQDXZJYAUSVHDH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanamide Chemical compound NC(=O)CCCl JQDXZJYAUSVHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XLSPHECOTUPECJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C(CBr)C1=CC=CC=C1 XLSPHECOTUPECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZZPCVIGYHPWHIU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CCCCC(=O)C(N)Cl Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCC(=O)C(N)Cl ZZPCVIGYHPWHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUPZHQUPCMRY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1CN(C(=O)CCl)CCN1 Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C(=O)CCl)CCN1 GSNUPZHQUPCMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ABFJURUQPMADOX-UHFFFAOYSA-N ClCC(=O)O.COC1=C(C=CC=C1)C1CCNCC1 Chemical compound ClCC(=O)O.COC1=C(C=CC=C1)C1CCNCC1 ABFJURUQPMADOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVUAGUQASCKFEH-UHFFFAOYSA-N OCC1CN(C(=O)CCl)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound OCC1CN(C(=O)CCl)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 VVUAGUQASCKFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- CBUNLFRGIFQISM-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC=C1)C1CCNCC1.ClCC(=O)O Chemical compound S1C(=CC=C1)C1CCNCC1.ClCC(=O)O CBUNLFRGIFQISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N bromomethylsulfonylbenzene Chemical compound BrCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJGSZBRBFBOKK-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfinyl)methane Chemical compound CS(=O)CCl LNJGSZBRBFBOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMGJAFJUYKKLI-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfonyl)methane Chemical compound CS(=O)(=O)CCl MZMGJAFJUYKKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylbenzene Chemical compound ClCSC1=CC=CC=C1 LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QWBCFYAGERCGJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-chloroacetyl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN(C(=O)CCl)C1 QWBCFYAGERCGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLYBXIFWOUBAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(CBr)C1=CC=CC=C1 SKLYBXIFWOUBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPQUZNBCUSKFP-UHFFFAOYSA-N methyl chloromethanesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)CCl NVPQUZNBCUSKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FMCXMBVBGNNQRM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-oxopyridin-1-yl)acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CN1C=CC=CC1=O FMCXMBVBGNNQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUWURXDUDHQLE-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-2-chloroacetamide Chemical compound ClCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KXUWURXDUDHQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVPSGXLCXZSTB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-chloroacetamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)CCl NQVPSGXLCXZSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WWRUFBWWHJODKK-UHFFFAOYSA-K oxolane;trichlorovanadium Chemical compound Cl[V](Cl)Cl.C1CCOC1.C1CCOC1.C1CCOC1 WWRUFBWWHJODKK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I, kde R má dále uvedený význam a R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n., X a Y mají definovaný význam a jejich solí, které vykazují angiotensin II-antagonistické vlastnosti a může se jich proto použít pro léčení hypertense, aldosteronismu, srdeční insuficience a zvýšeného nitroočního tlaku, jakož i poruch centrálního nervového systému.ŕ
Description
Vynález se týká derivátů imidazopyridinu, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou známy z EP-A2-0400 974 a EP 0 505 893.
Úkolem vynálezu bylo vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, kterých by bylo možno použít zejména pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I
(I), kde
R představuje zbytek obecného vzorce
R1 představuje A nebo cyklopropylskupinu
R2 představuje kyanoskupinu nebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinu,
R3 představuje alkenylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je jednou substituována zbytkem Ar, nebo skupinu obecného vzorce -CH2-R9 nebo -CHR10Ar,
R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, skupinu A, Ar nebo ArCH2-, nebo
R6 a R7 dohromady představují alkylenový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě jednou substituován skupinou -CO-N(A)2 a/nebo -NH-CO-A a/nebo přerušen atomem kyslíku nebo skupinou -NR16-,
- 1 CZ 283081 B6
R9 představuje skupinu vzorce -C(=N-OA)-A, Heť, -CO-NR6R7 nebo -S(O)m-Ar,
R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu vzorce COOA,
R16 představuje skupinu vzorce Ar, COOA nebo SO2-Ar,
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar představuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je jednou substituována skupinou vzorce A, OA, COOA, NO2 nebo Hal,
Het1 představuje 2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinylskupinu,
Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m představuje číslo 0, 1 nebo 2, jakož i jejich soli.
Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vykazují při dobré snášitelnosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazují angiotensin II - antagonistické vlastnosti a může se jich proto použít jako účinných látek léčiv, která slouží k profylaxi a/nebo terapii chorob srdce, krevního oběhu a cévních chorob, především pro léčbu hypertenze, závislé na angiotensinu II, aldosteronismu, srdeční insuficience a zvýšeného nitroočního tlaku, jakož i poruch centrálního nervového systému, dále pak hypertrofie a hyperplasie cév a srdce, anginy pectoris, srdečního infarktu, mrtvice, restenóz po angioplastice. Dále se jich může použít při operacích typu by-pass, a k profylaxi a/nebo terapii arteriosklerózy, glaukomů, makulámí degenerace, hyperurikemie, poruch činnosti ledvin, například ledvinového selhání, Nephropathia diabetica, Rethinopathia diabetica, Psoriasis, poruch ženských rozmnožovacích orgánů, zprostředkovaných angiotensinem II, poruch vnímání, například demence, amnézie, poruch funkce paměti, úzkostných stavů, deprese a/nebo epilepsie.
Tyto účinky lze stanovit obvyklými metodami in vitro nebo in vivo, které jsou například popsány v US patentových spisech č. 4 880 804 a 5 036 048 a v přihlášce PCT WO 91/14367, dále pak v publikaci A. T. Chiu a další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 (1989) a P. C. Wong a další, tamtéž, 252, 719 až 725 (1990; in vivo, na krysách).
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
E—CH· (Π), kde představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, a
-2CZ 283081 B6
R2 má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
H-R (III), kde R má výše uvedený význam, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce IV
(IV), kde
R17 představuje skupinu vzorce R'-CO nebo atom vodíku, a
R18 představuje atom vodíku, pokud R17 představuje skupinu vzorce R’-CO, nebo skupinu vzorce R*-CO, pokud R17 představuje atom vodíku, a
R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, zahřívá v kyselině polyfosforečné, kyselině octové nebo diglyme na teplotu v rozmezí od 80 do
180 °C, nebo se
c) sloučenina obecného vzorce VII
(VIII),
-3CZ 283081 B6 kde
R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII
E-R3 (VIII), kde
R3aE mají výše uvedený význam, nebo se
d) pro výrobu sloučeniny, kde R3 představuje skupinu vzorce CH2-CO-NR6R7, nechá reagovat karboxylová kyselina, která odpovídá obecnému vzorci I, ale místo zbytku R3 obsahuje skupinu vzorce -CH2-COOH nebo některý z jejích funkčních derivátů, se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7, nebo se
e) sloučenina obecného vzorce I uvolní z některého ze svých funkčních derivátů působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce Ijeden nebo více zbytků R a/nebo R2 převede najeden nebo více jiných zbytků R a/nebo R2 a/nebo se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na některou ze svých solí.
Ve výše uvedených vzorcích zbytek A přednostně představuje methyl, dále pak ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, dále též pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1,21,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1 -ethyl- 1-methylpropyl, l-ethyl-2methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl nebo cyklopropyl.
Hal přednostně představuje fluor, chlor nebo brom, ale také může představovat jod.
R představuje zbytek, odvozený od 3H-imidazo[4,5-c]pyridinu (3H-IP), přesněji
2-R’-4-(thi)oxo-5-R3-6-R4-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-ylový zbytek.
Ar přednostně představuje n fenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-ethylfenyl, o-, m- nebo pmethoxyfenyl, o, m- nebo p-ethoxyfenyl, o-, m- nebo p-karboxyfenyl, o-, m- nebo pmethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-nitrofenyl, o-, m- nebo p- fluorfenyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl nebo o-, m- nebo p-bromfenyl.
Zbytek R1 má přednostně přímý řetězec a přednostně představuje A, zejména ethyl, propyl nebo butyl, dále pak methyl, pentyl nebo hexyl, jakož i cyklopropyl.
Zbytkem R2 je přednostně ΙΗ-5-tetrazolyl.
Zbytkem R3 je přednostně -CH2-CO-NR6R7. Jako další přednostní významy zbytku je možno uvést Ar-alkenyl (se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, například cinnamyl a-CH2C(=NOA)-A], například 2-methoxyimino-3,3-dimethyl-butyl.
Zbytky R5 a R6 obsahují přednostně 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a přednostně znamenají methyl a ethyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a proto se
-4CZ 283081 B6 vyskytují v různých opticky aktivních nebo opticky neaktivních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Sloučeniny obecného vzorce a výchozí látky pro jejich výrobu se obecně vyrábějí osobě známými postupy, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weil, Methoden der organischen chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; zejména však v EP-A2-0 430 709 a v US 4 880 804), a to za takových podmínek, které jsou pro provádění uvedených reakcí známé a vhodné. Přitom se také může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených metod.
Pokud je to žádoucí, mohou se také výchozí látky vyrábět in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se přímo dále nechávají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přednostně získávat reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Dobře dostupné touto cestou jsou zejména bifenylové deriváty obecného vzorce I (v nichž X chybí).
Ve sloučeninách obecného vzorce II představuje E přednostně chlor, brom, jod nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako je například alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (přednostně fenyl- nebo p-tolylsulfonyloxyskupina).
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II převede nejprve působením báze na svou sůl, například za použití alkoxidu alkalického kovu, jako methoxidu sodného nebo terc.butoxidu draselného v alkoholu, jako methanolu nebo terč.butanolu, nebo za použití hydridu alkalického kovu, jako natriumhydridu nebo alkoxidu alkalického kovu v dimethylformamidu (DMF). Tato sůl se potom v inertním rozpouštědle, například amidu, jako DMF, N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu nebo sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, účelně při teplotě v rozmezí od -20 do 100, přednostně od 10 do 30 °C. Jako báze se také hodí hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce Ije dále možno získat cyklizací sloučenin obecného vzorce IV. Tato cyklizace se účelně provádí zahříváním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou nebo diglymem na teplotu od asi 80 do asi 180, přednostně od asi 120 do asi 160 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VII (vzorec VII odpovídá vzorci I, ale obsahuje H místo R3) se sloučeninou obecného vzorce VIII. Přitom se přednostně pracuje v inertním rozpouštědle, například amidu kyseliny, jako je DMF, N-methylpyrrolidon, l,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidin nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, alkoholu, jako je methanol nebo terč.butanol, etheru, jako je THF, nebo halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan nebo jeho směsi a/nebo za přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, nebo terciárního aminu, jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, při teplotě přibližně v rozmezí od -30 do 200, přednostně od 20 do 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují skupinu vzorce -C(=NR12)-, se mohou vyrobit z karbonylových sloučenin, které místo této skupiny obsahují karbonylovou skupinu -CO-, jinak však odpovídají obecnému vzorci I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce H2N-R12. Posledně uvedená sloučenina zahrnuje amoniak, hydroxylamin, O-alkyl-, Ο-alkenyl-, O-alkinyl- aOaryihydroxylaminy, kyanamid a primární aminy obecného vzorce R13-NH2.
-5CZ 283081 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce CH2-CO-NR6R7 se mohou připravit tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina, která odpovídá obecnému vzorci I, ale místo zbytku R3 obsahuje skupinu vzorce -CH2-COOH, nebo některý zjejích funkčních derivátů se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7. Přitom se účelně pracuje obvyklými metodami peptidové syntézy, které jsou například popsány v publikaci Houben-Weyl, l.c., svazek 15/11, str. 1 až 806 (1974).
Reakce se přednostně provádí za přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodiimidu, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCCI), Ι,Γ-karbonyldiimidazol nebo N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid (DAPECI), dále anhydridu propanfosfonové kyseliny (srov. Angew. Chem. 92, 129 /1980/), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, etheru, jako je THF nebo dioxan, amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid, nitrilu, jako je acetonitril, při teplotě v rozmezí od asi -10 do 40 °C, přednostně od asi 0 do asi 30 °C.
Místo karboxylových kyselin se také na reakci může použít vhodných reaktivních derivátů těchto látek, například takových derivátů, v nichž jsou reaktivní skupiny intermediámě chráněny chránícími skupinami. Kyselin se například může používat ve formě jejich reaktivních esterů, které se účelně mohou vytvořit in sítu, například přidáním 1-hydroxybenzotriazolu nebo Nhydroxysukcinimidu.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získávat solvolytickým (například hydrolytickým) nebo hydrogenolytickým uvolněním ze svých funkčních derivátů.
Dále je možné vyrobit některým zvýše uvedených způsobů sloučeninu, která odpovídá obecnému vzorci I, ale na místě 5-tetrazolylskupiny obsahuje v poloze 1 (nebo v poloze 2) funkčně obměněnou (chránící skupinou chráněnou) lH-(nebo 2H)-5-tetrazolylskupinu. Jako chránící skupina se například hodí trifenylmethylskupina, která je odštěpitelná chlorovodíkem nebo kyselinou mravenčí v inertním rozpouštědle nebo rozpouštědlové směsi, například směsi etheru, dichlormethanu a methanolu; 2-kyanethylskupina, která je odštěpitelná hydroxidem sodným ve směsi vody a tetrahydrofuranu; a nitrobenzylskupina, která je odštěpitelná vodíkem za přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu (srovnej EP-A2-0 291 969).
Výchozí látky, zejména látky obecného vzorce II a VIII, jsou zčásti známé. Pokud nejsou známé, mohou se vyrábět o sobě známými postupy, analogicky jako známé látky. Sloučeniny obecného vzorce III jsou například dostupné reakcí karboxylových kyselin obecného vzorce R'COOH se sloučeninami obecného vzorce IX
(IX) za přítomnosti kyseliny polyfosforečné. Přitom se skupina E (přednostně chlor) hydrolýzuje a nejprve vznikají sloučeniny obecného vzorce III, kde však R3 představuje vodík, které lze potom nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII.
Sloučeniny obecného vzorce IV je například možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce X
-6CZ 283081 B6
(X) v níž však je aminoskupina chráněna chránící skupinou aminoskupiny (například benzylskupinou, skupinou vzorce A-O-CO- nebo benzyloxykarbonylskupinou), se sloučeninou obecného vzorce II, po níž se provede odštěpení chránící skupiny a reakce s kyselinou obecného vzorce R’-COOH nebo jejím funkčním derivátem. Tyto sloučeniny se zpravidla neizolují, nýbrž vznikají in šitu při posledně uvedené reakci.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou například dostupné reakcí sloučenin obecného vzorce III, které však místo zbytku R3 nesou atom vodíku, se sloučeninami obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce Ije dále možné převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce Itak, že se jeden nebo více ze zbytků R a/nebo R2 převede na jiné zbytky R a/nebo R2. Tak například se může hydrogenací na Raneyově niklu nebo palladiu na uhlíku v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nitroskupina redukovat na aminoskupinu a/nebo se mohou volné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny funkčně obměnit a/nebo se z funkčně obměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny může solvolýzou nebo hydrogenolýzou uvolnit příslušná skupina a/nebo se nitrilové skupiny mohou převádět na karboxyskupiny nebo nechat reagovat s deriváty dusíkovodíkové kyseliny, například natriumazidem v N-methylpyrrolidonu nebo trimethylcínazidem v toluenu, za vzniku tetrazolylových skupin a/nebo se thioetherové skupiny mohou oxidovat na skupiny SO- nebo SO2-, například peroxidem vodíku nebo působením peroxokyseliny, jako například 3-chlorperoxobenzoové kyseliny.
Tak se například mohou volné aminokyseliny obvyklým způsobem acylovat působením chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny, nebo alkylovat působením nesubstituovaného nebo substituovaného alkylhalogenidu, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě v rozmezí od -60 do 30 °C.
Ve sloučenině obecného vzorce I se popřípadě může z funkčně obměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny obvyklým způsobem solvolyticky nebo hydrogenolyticky uvolňovat příslušná skupina. Tak například se může sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu obecného vzorce COOA, převádět na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která místo toho obsahuje COOH. Skupiny vzorce COOA se mohou například zmýdelňovat působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, směsi vody a tetrahydrofuranu nebo směsi vody a dioxanu, při teplotě od 0 do 100 °C.
Reakce nitrilů obecného vzorce I (například nitrilů, v nichž R2 představuje kyanoskupinu) s deriváty dusíkovodíkové kyseliny vede k tetrazolům obecného vzorce I (například sloučeninám, v nichž R2 představuje ΙΗ-5-tetrazolyl). Přednostně se používá trialkylcínazidů, jako trimethylcínazidu, v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 20 do 150 °C, přednostně 80 až 140 °C, nebo natriumazidu v N-methylpyrrolidonu, při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 200 °C. Potom se trialkylciničitá skupina odštěpí, buď působením kyseliny chlorovodíkové, například v dioxanu, nebo působením alkálie, například ve směsi ethanolu a vody, nebo působením kyseliny mravenčí, například v methanolu, nebo chromatograficky na sloupci silikagelu, například za použití směsi ethylacetátu a methanolu.
-7CZ 283081 B6
Báze obecného vzorce I se může působením kyseliny převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Přitom se například mohou nechat reagovat ekvivalentní množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako ethanolu, přičemž po reakci se reakční směs odpaří. Pro tuto reakci přicházejí jako kyseliny v úvahu zejména takové kyseliny, které poskytují fyziologicky neškodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako například kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, fosforečných kyselin, jako kyseliny orthofosforečné, kyseliny amidosulfonové, dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jednofunkčních nebo vícefunkčních karboxylových kyselin, sulfonových kyselin nebo kyselin, odvozených od kyseliny sírové, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonosulfonová nebo kyseliny naftalendisulfonové, a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, které nejsou z fyziologického hlediska nezávadné, například pikrátů, se může používat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně je možno sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxy skup inu nebo tetrazolylskupinu, převádět působením bází (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající soli kovů, zejména alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo na odpovídající amonné soli. Draselným solím tetrazolylderivátů se dává obzvláštní přednost.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se také hodí pro výrobu farmaceutických přípravků. Při této výrobě se spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a, pokud je to žádoucí, spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami, převádějí na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků se může používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosičové látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují snovými sloučeninami. Jako konkrétní příklady takových látek je možno uvést vodu, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu ajiné glyceridy mastných kyselin, želatinu, sojový lecitin, uhlohydráty, jako laktózu nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a celulózu.
Pro orální podávání se hodí zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zajímavé jsou speciální lakované tablety a kapsle, které obsahují povlaky nebo obaly kapslí, vzdorující žaludečním šťávám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, přednostně olej ovité nebo vodné roztoky, dále pak suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnu nebo suspendovánu ve směsi propelentových plynů. Účelně se účinné látky přitom používá v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo více fyziologicky vhodných rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny se mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se například může používat pro výrobu injekčních přípravků. Výše uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocná činidla, jako například konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumivé látky, barvicí látky a/nebo látky, dodávající aroma. Pokud je to žádoucí, mohou tyto přípravky obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů, diuretik a antifogistik.
-8CZ 283081 B6
Látky podle vynálezu se podávají zpravidla analogicky jako jiné známé na trhu dostupné přípravky, zejména pak analogicky jako látky, popsané v US patentovém spisu 4 880 804, Přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 1 mg do asi 1 g, zejména od asi 50 do asi 500 mg, 5 vztaženo na dávkovači jednotku. Denní dávka přednostně leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, zejména od asi 1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétně zvolená dávka bude u každého jednotlivého pacienta záviset na různých faktorech, například na účinnosti konkrétně použité sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravě pacienta, na okamžiku a způsobu podávání látky a rychlosti jejího vylučování, na podávané ío kombinaci léčiv a závažnosti konkrétní choroby, na níž je léčba orientována. Přednost se dává orálnímu podávání.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pod pojmem obvyklé 15 zpracování se v příkladech rozumí tento postup: pokud je to zapotřebí, přidá se k reakční směsi voda, pokud je to zapotřebí, upraví se, v závislosti na složení konečného produktu, pH na hodnotu v rozmezí od 2 do 10, produkt se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným a odpaří a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.
Pod označením IP se rozumí imidazo[4,5-c]pyridin.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 0,23 g sodíku ve 20 ml methanolu se v průběhu 15 minut přikape k roztoku 2,76 g 30 2-butyl-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [který lze získat tak, že se kyselina valerová kondenzuje s 3,4-diamino-2-chlorpyridinem za přítomnosti kyseliny polyfosforečné, za vzniku 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l-(nebo 3)H-IP], tato látka se nechá reagovat s benzylbromidem v methanolu za přítomnosti methoxidu sodného, za vzniku 3-benzyl-2-butyl4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, tato látka se nechá reagovat s Ν,Ν-dimethylchloracetamidem v DMF 35 za přítomnosti terc.butoxidu draselného, za vzniku 3-benzyl-2-butyl-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a ze získaného produktu se hydrogenolyticky odštěpí benzylskupina v 75 ml methanolu. Směs se ještě 30 minut míchá při 20 °C a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a k roztoku se při 0 °C za míchání přikape roztok 3,05 g methylesteru 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (Ha) v 10 ml dimethylformamidu. 40 Směs se 16 hodin míchá při 20 °C, odpaří se a obvyklým způsobem zpracuje. Po chromatografii na silikagelu se získá 2-butyl-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4,5-dihydro-3-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-4-oxo-3H-IP.
b) Směs 1 g methylesteru, získaného podle odstavce a), 12 ml vodného 2N roztoku hydroxidu 45 sodného a 48 ml methanolu se vaří po dobu 2 hodin a potom odpaří. Zbytek se obvyklým způsobem zpracuje (za použití kyseliny chlorovodíkové, kterou se hodnota pH upraví na 3, a dichlormethanu). Získá se 2-butyl-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4,5-dihydro-3-(2'karboxybifenylyl-4-methyl)-4-oxo-3H-IP.
Příklad 2
Podobně, jako v příkladu 1, se z 2,76 g 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(N,N-dimethylkarbamoyl-9CZ 283081 B6 methyl)-3H-IP a 2,98 g 3-p-brommethylfenyl-2-fenylakrylonitrilu [o teplotě tání 178 °C, který lze získat kondenzací p-tolylaldehydu s fenylacetonitrilem za přítomnosti ethoxidu sodného v ethanolu, přičemž vzniklý 2-fenyl-3-p-tolylakrylonitril o teplotě tání 61 °C se brómuje
N-bromsukcinimidem v dichlormethanu] získá 2-butyl-3-[p-(l-kyan-2-fenylvinyl)benzyl]-4,50dihydro-4-oxo-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-3H-IP.
Příklad 3
Směs 1,02 g valerové kyseliny, 4,44 g 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methylamino]-l-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)pyridinu [který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-amino-4-benzylamino-1,2-dihydro-2-oxo-1 -(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)pyridin s 4-bromethyl-2'-kyanbifenylem na 4-benzylamino-3-(2'-kyanbifenyl-4-methylamino)l,2-dihydro-2-oxo-l-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)pyridin, tato látka se nechá reagovat s trimethylcínazidem, za vzniku 4-benzylamino -l,2-dihydro-2-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methylamino]-l-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)pyridinu, z něhož se hydrogenolyticky odštěpí benzylskupina] a 50 g kyseliny polyfosforečné se 5 hodin zahřívá na 140 °C. Jako meziprodukty vzniknou in šitu 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3-[N-(2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4methyl)-N-valerylamino]-l-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)pyridin a l,2-dihydro-2-oxo-3-[2'(1 H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methylamino)-1 -(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-valerylaminopyridin. Směs se ochladí, nalije na led a zalkalizuje hydroxidem sodným. Po obvyklém zpracování se získá 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3-[2'-(lH-5tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP, o teplotě tání 258 °C.
Příklad 4
Směs 1,1 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3HIP [který lze získat tak, že se nechá reagovat 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3H-IP s p-nitrobenzylchloridem, za vzniku 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-3-p-nitrobenzyl-4-oxo-3H-IP a ten se hydrogenuje] 0,6 g anhydridu ftalové kyseliny a 40 ml trichlormethanu se 16 hodin míchá při 20 °C. Vysrážený 2-butyl-3-[4-(okarboxybenzamido)benzyl]-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3H-IP se odfiltruje.
Příklad 5
Směs 3,81 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3HIP, 3 ml triethylaminu, 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a 120 ml dichlormethanu se ochladí na 5 °C a po kapkách smísí s roztokem 2,88 g o-trifluormethansulfonamidobenzoylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se ještě 6 hodin míchá při 20 °C, odpaří se a obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3-[4-(o-trifluormethansulfonamidobenzamido)benzyl]-3H-IP.
Příklad 6
Směs 4,10 g 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo3H-1P, 12 g thionylchloridu a 35 ml trichlormethanu se 6 hodin vaří a potom odpaří. Získaný surový chlorid kyseliny se několikanásobným rozpuštěním v toluenu a odpařením zbaví zbytků thionylchloridu a potom rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se přikape k roztoku 1,7 g anthranilové kyseliny a 0,8 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody, směs se 24 hodin míchá a okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do pH 5. Po obvyklém zpracování se získá 2-butyl-3-[p- 10CZ 283081 B6 (2-karboxy an il inokarbony l)benzy 1] -4,5 -dihydro-5 -(Ν,Ν-dimethy lkarbamoy l)methy l-4-oxo-3 H-IP.
Příklad 7
a) Roztok 3,1 g 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [o teplotě tání 179 až 180 °C, který lze získat reakcí 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP s 4'-brommethyl2-kyanbifenylem v DMF za přítomnosti uhličitanu draselného] ve 35 ml dimethylformamidu se za míchání při 20 °C smíchá s 1,25 g terc.butoxidu draselného. Po 45 minutách míchání se přikape roztok 2,54 g Ν,Ν-dimethylchloracetamidu ve 25 ml dimethylformamidu. Směs se ještě 16 hodin míchá při 20 °C a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 2-butyl-3-(2'kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3H-IP.
Analogicky se získají následující 2-butyl-3-(2’-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R33H-IP:
s cinnamylbromidem:
-5-cinnamyl-derivát [tj. 5-(3-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát], s 3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-ylbromidem (tj. ethylesterem β-brommethylskořicové kyseliny):
-5-(3 -ethoxykarbony l-2-fenyl-2-propen-1 -yl)-derivát, s methylesterem α-bromfenyloctové kyseliny: -5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát, s 2-methoxyimino-3,3 -dimethylbutylbromidem: -5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát, s 2-oxo-3 -m-toly 1-5 -oxazol id inylmethylbrom idem: -5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát, s bromacetamidem:
-5-karbamoy lmethy 1-deri vát o teplotě tání 219 °C, s N-methylchloraceamidem: -5-(N-methylkarbamoylmethyI)-derivát, s N-ethylchloracetamidem:
-5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát, s N-terc.butylchloracetamidem:
-5 -(N-terc .buty lkarbamoy lmethy l)-der ivát, s N,N-diethylchloraceamidem: -5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát, s N,N-diisobutylchloracetamidem: -5-(N,N-diisobutylkarbamoylmethyl)-derivát, o teplotě tání 170 °C, s N-fenylchloraceamidem:
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát, o teplotě tání 107 °C, s N-o-tolylchloraceamidem: -5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát, o teplotě tání 175 °C, s N-o-trifluormethylfenylchloracetamidem: -5-(N-o-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, s N-o-ethoxykarbonylfenylchloracetamidem: -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, s N-o-chlorfenylchloracetamidem: -5-(N-o-chlorfenylkarbamoylmethyl)-derivát, s N-(2,6-dimethylfenyl)chloracetamidem: -5-[N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]-derivát,
- 11 CZ 283081 B6 s N-(2-pyridyl)chloracetamidem:
-5 -[N-(2-pyridyl)karbamoy lmethy 1] -derivát, s N-methyl-N-fenylchloracemidem:
-5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát, o teplotě tání 106 °C, s N-methyl-N-( 1,1 -dimethy l-2-fenylethyl)chloracetamidem:
-5-[N-methy l-N-( 1,1 -dimethyl-2-fenylethyl)karbamoy lmethy 1]-derivát, s N,N-difenylchloracetamidem:
-5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát, s 3-chlorpropionamidem:
-5-(2-karbamoylethyl)-derivát, s 3-chlor-N,N-dimethylpropionamidem:
-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát, s 3-chlor-N-fenylpropionamidem:
-5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát, s 3-chlor-N-(2,6-dimethylfenyl)propionamidem:
-5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl]-derivát, s l-chlor-3-nitroacetonem:
-5 -(3 -n itro-2-oxopropy l)-derivát, s 6-BOC-amino-1 -chlor-2-hexanonem:
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, s N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylamidem chloroctové kyseliny: -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, s N-(methylsulfonyl)amidem chloroctové kyseliny:
-5-(N-methylsulfbnylkarbamoylmethyl)-derivát, s N-(fenylsulfonyl)amidem chloroctové kyseliny: -5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, o teplotě tání 193 °C, s azirididem chloroctové kyseliny:
-5-aziridinokarbonylmethyl-derivát, s pyrrolididem chloroctové kyseliny:
-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát o teplotě tání 166 °C, s piperididem chloroctové kyseliny:
-5-piperidinokarbonylmethyl-derivát, s 2-oxopyrrolididem chloroctové kyseliny: -5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, s 2-oxopiperididem chloroctové kyseliny:
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, s 4-oxopiperididem chloroctové kyseliny:
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, s 4-o-methoxyfenylpiperididem chloroctové kyseliny:
-5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, s 4-(2-thienyl)piperididem chloroctové kyseliny: -5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl)-derivát, s 4-p-methoxybenzoylpiperididem chloroctové kyseliny: -5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, s 2-ethoxykarbonylpyrrolididem chloroctové kyseliny:
-5-(2-ethoxykarbonylpyrrolidinokarbonylmethyl)derivát, s 3-ethoxykarbonylpiperididem chloroctové kyseliny: -5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyI)derivát, s 3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperididem chloroctové kyseliny: -5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, s 3-N,N-diethylkarbamoylpiperididem chloroctové kyseliny:
-5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, o teplotě tání 97 °C, s 3-acetamidopyrrolididem chloroctové kyseliny:
- 12CZ 283081 B6
-5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, s morfolidem chloroctové kyseliny: -5-morfolinokarbonylmethyl-derivát, s 3-oxopiperazidem chloroctové kyseliny: -5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát, s 4-methylpiperazidem chloroctové kyseliny: -5-(4-methylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, s 4-o-methoxyfenylpiperazidem chloroctové kyseliny: -5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, s 4-o-nitrofenylpiperazidem chloroctové kyseliny: -5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, s 3-ethoxykarbonylpiperazidem chloroctové kyseliny: -5-(3-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, s 4-BOC-piperazidem chloroctové kyseliny: -5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, s 4-(2-pyrimidinyl)piperazidem chloroctové kyseliny: -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmethyl]derivát, s 4-p-fluorfenylsulfonylpiperazidem chloroctové kyseliny: -5-(4-p-fluorfenylsulfonylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, o teplotě tání 207 °C, s methylthiomethylchloridem: -5-methylthiomethyl-derivát, s methylsulfinylmethylchloridem:
-5-methylsulfmylmethyl-derivát, s methylsulfonylmethylchloridem: -5-methylsulfonylmethyl-derivát, s fenylthiomethylchloridem: -5-fenylthiomethyl-derivát, o teplotě tání 105 °C, s fenylsulfinylmethylchoridem: -5-fenylsulfmylmethyl-derivát, o teplotě tání 115 °C, s fenylsulfonylmethylbromidem: -5-fenylsulfonylmethyl-derivát, s 2-thienylthiomethylchloridem: -5-(2-thienylthiomethyl)-derivát, s 2-pyridylaminosulfonylmethylchloridem: -5-(2-pyridylaminosulfonylmethyl)-derivát, s methoxysulfonylmethylchloridem: -5-methoxysulfonylmethyl-derivát.
b) Směs 3,95 g sloučeniny, získané podle odstavce a), 20,6 g trimethylcínazidu a 200 ml toluenu se 24 hodin vaří a potom odpaří. Zbytek se vyjme do 100 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové, směs se 2 hodiny míchá při 20 °C a potom se obvyklým způsobem zpracuje (za použití nasyceného roztoku chloridu sodného a dichlormethanu). Chromatografií (za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 80:20) se získá 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP o teplotě tání 258 °C. Monohydrát draselné soli této sloučeniny má teplotu tání 296 °C.
Podobným způsobem se z 2'-kyanbifenylylových sloučenin, které jsou uvedeny v odstavci a), získají následující 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-5-R3-3HIP:
-5-cinnamyl-derivát o teplotě tání 144 °C, -5-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát o teplotě tání 163 °C,
- 13 CZ 283081 B6
-5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát o teplotě tání 208 °C, -5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát o teplotě tání 83 °C, -5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát o teplotě tání 206 °C, -5-karbamoylmethyl-derivát o teplotě tání 115 až 116 °C, -5-(N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-terc.butylkarbamoylmethyl)-derivát, jehož tetrahydrát má teplotu tání 212 °C, -5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát, jehož dihydrát má teplotu tání 255 °C, -5-(N,N-diisobutylkarbamoylmethyl)-derivát, jehož monohydrát má teplotu tání 180 °C, -5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát, jehož monohydrát má teplotu tání 227 °C, -5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát, o teplotě tání 163 °C, -5-(N-o-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 190 °C, -5-(N-o-chlorfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-[N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]-derivát, jehož pentahydrát má teplotu tání 247 °C, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 171 °C, -5-[N-methyl-N-( 1,1 -dimethyl-2-fenylethyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát, jehož dihydrát má teplotu tání 212 °C, -5-(2-karbamoylethyl)-derivát,
-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát, -5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl]-derivát, -5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-methylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-aziridinokarbonylmethyl-derivát, -5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát o teplotě tání 215 °C, -5-piperidinokarbonylmethyl-derivát,
-5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl]-derivát, -5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(2-ethoxykarbonylpyrroIidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát o teplotě tání 173 °C, -5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-morfolinokarbonylmethyl-derivát,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-methylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-p-fluorfenylsulfonylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát o teplotě tání 248 °C, -5-methylthiomethyl-derivát, -5-methylsulfinylmethyl-derivát,
- 14CZ 283081 B6
-5-methylsulfonylmethyl-derivát,
-5-fenylthiomethyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmethyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmethyl-derivát,
-5-(2-thienyl)thiomethyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmethyl)-derivát, -5-methoxysulfonylmethyl-derivát.
Příklad 8
a) Podobně jako v příkladu 7a) se z 2-ethyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3HIP [o teplotě tání 230 °C, který lze získat reakcí 2-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l (nebo 3)H-IP s 4'-brommethyl-2-kyanbifenylem] a sloučenin obecného vzorce E-R3, které jsou uvedeny v příkladu 7b), získají následující 2-ethyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R33H-IP:
-5-c innamyl-derivát,
-5-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát, -5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát, -5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát,
-5 -karbamoy lmethy 1-derivát,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 234 °C, -5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 160 °C, -5-(N,N-diisobutylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5 -(N-o-ch lorfeny lkarbamoy lmethy l)-derivát, -5-[N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmethyl]-derivát,
-5 -(N-methy 1-N-feny lkarbamoy lmethy l)-derivát,
-5-[N-methyl-N-( 1, l-dimethyl-2-fenylethyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(2-karbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát, -5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl]-derivát,
-5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-methylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát.
-5-aziridinokarbonylmethyl-derivát,
-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát,
-5-piperidinokarbonylmethy 1-derivát o teplotě tání 221 °C, -5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát,
- 15CZ 283081 B6
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát o teplotě tání 189 °C, -5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát o teplotě tání 173 °C, -5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl]-derivát, -5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(2-ethoxykarbonylpyrrolidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát o teplotě tání 153 °C, -5-morfolinokarbonylmethyl-derivát o teplotě tání 214 °C, -5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-methylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát o teplotě tání 156 °C, -5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát o teplotě tání 224 °C, -5-(3-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonyImethyl]derivát, -5-(4-p-fluorfenylsulfonylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-methylthiomethyl-derivát, -5-methylsulfinylmethyl-derivát, -5-methylsulfonylmethyl-derivát, -5 -feny lthiomethy 1-derivát, -5-fenylsulfinylmethyl-derivát, -5-fenylsulfonylmethyl-derivát o teplotě tání 193 °C, -5-(2-thienyl)thiomethyl-derivát, -5-(2-pyridylaminosulfonylmethyl)-derivát, -5-methoxysulfonylmethyl-derivát.
b) Podobně, jako v příkladu 7b), se z 2'-kyanbifenylylových sloučenin, které jsou uvedeny v odstavci a), získají následující 2-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4methyl]-5-R3-3H-IP:
-5-cinnamy 1-derivát, -5-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát, -5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát, -5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát, -5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát, -5-karbamoylmethyl-derivát,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-terc.butylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 182 °C, -5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 192 °C, -5-(N,N-diisobutylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-chlorfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-[N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-[N-methyl-N-( 1,1 -dimethyl-2-fenylethyl)karbamoylmethy l]-derivát,
- 16CZ 283081 B6
-5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(2-karbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát, -5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl)-derivát, -5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát, -5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-methylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylrnethyl-derivát, -5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát,
-5-piperidinokarbonylmethyl-derivát o teplotě tání 200 °C, -5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl]-derivát, -5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(2-ethoxykarbonylpyrrolidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát o teplotě tání 187 °C, -5-morfolinokarbonylmethyl-derivát o teplotě tání 196 °C, -5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-methylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát o teplotě tání 163 °C, -5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát o teplotě tání 223 °C, -5-(3-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmethyl]derivát, -5-(4-p-fluorfenylsulfonylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-methylthiomethyl-derivát, -5-methylsulfinylmethyl-derivát, -5-methylsulfonylmethyl-derivát, -5-fenylthiomethyl-derivát, -5-fenylsulfmylmethyl-derivát, -5-fenylsulfonylmethyl-derivát o teplotě tání 168 °C, -5-(2-thienyl)thiomethyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmethyl)-derivát, -5-methoxysulfonylmethyl-derivát.
Příklad 9
a) Podobně jako v příkladu 7a se z 2-cyklopropyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4oxo-3H-IP [o teplotě tání 183 °C, který lze získat reakcí 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP s 4'-brommethyl-2-kyanbifenylem) a sloučenin obecného vzorce E-R3, které jsou uvedeny v příkladu 7a, získají následující 2-cyklopropyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo5-R3-3H-IP:
-5-cinnamyl-derivát, -5-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát,
- 17CZ 283081 B6
-5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát, -5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát, -5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát, -5-karbamoylmethyl-derivát,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-terc.butylkarbarnoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-derivát, Rf = 0,16 (ethylacetát/methanol, 9:1), -5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-diisobutylkarbamoyltnethyl)-derivát, -5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-chlorfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-[N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-[N-methyl-N-( 1,1 -dimethyl-2-fenylethyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát, Rf = 0,39 (ethylacetát/methanol, 9:1), -5-(2-karbamoylethyl)-derivát,
-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát, -5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl]-derivát, -5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-methylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmethyl-derivát,
-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát, -5-piperidinokarbonylmethyl-derivát, -5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl]-derivát, -5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5 -(2-ethoxy karbony 1 pyrro lidi nokarbony lmethy 1) d er i vát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-morfolinokarbonylmethyl-derivát, -5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-methylpiperazinokarbonyImethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmethyl]derivát, -5-(4-p-fluorfenylsulfonylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-methylthiomethyl-derivát,
- 18CZ 283081 B6
-5-methylsulfinylmethyl-derivát,
-5-methylsulfonylmethyl-derivát,
-5-fenylthiomethyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmethyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmethyl-derivát,
-5-(2-thienyl)thiomethyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosulfonylmethyl)-derivát,
-5-methoxysulfonylmethyl-derivát.
b) Podobně jako v příkladu 7b) se z 2'-kyanbifenylylových sloučenin, které jsou uvedeny v odstavci a), získají následující 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-5-R3-3H-IP:
-5-c innamy 1-deri vát,
-5-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát, -5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát, -5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát,
-5-karbamoylmethyl-derivát,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoyimethyl)-derivát,
-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 231 °C,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-diisobutylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-chlorfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-[N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-methy l-N-( 1,1 -dimethyl-2-fenylethyl)karbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát o teplotě tání 204 °C, -5-(2-karbamoylethyl)-derivát,
-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát,
-5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát, -5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl]-derivát,
-5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát, -5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-methylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-aziridinokarbonylmethyl-derivát,
-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát,
-5-piperidinokarbonylmethyl-derivát,
-5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl]-derivát -5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát,
- 19CZ 283081 B6
-5-(2-ethoxykarbonylpyrrolidinokarbonylmethyl)derivát,
-5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidinokarbonylmethyI)-derivát, -5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-morfolinokarbonylmethyl-derivát, -5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-methylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, o -5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbony lmethyl)derivát,
-5-(3-ethoxykarbonyIpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmethyl]derivát, -5-(4-p-fluorfenylsulfbnylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-methylthiomethyl-derivát, -5-methylsulfmylrnethyl-derivát, -5-methylsulfonylmethyl-derivát, -5-fenylthiomethyl-derivát, -5-fenylsulfinylmethyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmethyl-derivát, -5-(2-thienyl)thiomethyl-derivát, -5-(2-pyridylaminosulfonylmethyl)-derivát, -5-methoxysulfonylmethyl-derivát.
Příklad 10
a) Podobně jako v příkladu 7a) se z 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(2-trifenylmethyl-2H-5tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP reakcí s Ν,Ν-dimethylchloracetamidem získá 2-butyl-4,530 dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3-[2’-(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP o teplotě tání 187 °C.
Podobně se ze sloučenin obecného vzorce E-R3, které jsou uvedeny v příkladu 7a), získají následující 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-435 methyl]-5-R3-3H-IP:
-5-cinnamyl-derivát o teplotě tání 89 °C,
-5-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát o teplotě tání 89 °C, -5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát o teplotě tání 94 °C,
-5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát, -5-(2-oxo-3-m-toIyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát o teplotě tání 107 °C, -5-karbamoylmethyl-derivát,
-5-(N-methylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-terc.butylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-diisobutylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-o-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát -5 -(N-o-c h lorfeny lkarbamoy 1 methy 1 )-de r i vát, -5-[N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]-derivát,
-20CZ 283081 B6
-5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmethyl]-derivát,
-5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-[N-methyl-N-( 1,1 -dimethyl-2-fenylethyl)karbamoylmethyl]-derivát,
-5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(2-karbamoylethyl)-derivát,
-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát,
-5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát,
-5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl]-derivát,
-5 -(3 -n itro-2-oxopropy l)-derivát,
-5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-methylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát,
-5-aziridinokarbonylmethyl-derivát,
-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát,
-5-piperidinokarbonylmethyl-derivát,
-5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyI)-derivát,
-5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát,
-5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl]-derivát,
-5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát,
-5-(2-ethoxykarbonylpyrrolidinokarbonylmethyl)derivát,
-5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyl)derivát,
-5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenyípiperidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-morfolinokarbonylmethyl-derivát,
-5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(4-methylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát,
-5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát,
-5-(3-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylmethyl)derivát,
-5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmethyl]derivát, -5-(4-p-fluorfenylsulfonylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát,
-5-methylthiomethyl-derivát,
-5-methylsulfmylmethyl-derivát,
-5-methylsulfonylmethyl-derivát,
-5-fenylthiomethyl-derivát,
-5-fenylsulfinylmethyl-derivát,
-5-fenylsulfonylmethyl-derivát,
-5-(2-thienyl)thiomethyl-derivát,
-5-(2-pyridylaminosuIfonylmethyl)-derivát,
-5-methoxysulfbnylmethyl-derivát, jakož i následuj ící 2-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4methyl]-5-R3-3H-IP:
-5-cinnamyl-derivát,
-5-(3-ethoxykarbonyl-2-fenyl-2-propen-1 -yl)-derivát,
-5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-derivát,
-5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl)-derivát,
-21 CZ 283081 B6
-5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-derivát, -5-karbamoylmethyl-derivát, -5-(N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-ethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-terc.butylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-diisobutylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-tolylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-trifluorrnethylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-ethoxykarbonylfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-o-chlorfenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-[N-(2,6-dimethyIfenyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylmethyl]-derivát, -5-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-[N-methy l-N-( 1,1 -dimethy 1-2-feny lethy l)karbamoylmethyl)-derivát, -5-(N,N-difenylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(2-karbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-derivát, -5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-derivát, -5-[2-N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylethyl]-derivát, -5-(3-nitro-2-oxopropyl)-derivát, -5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-derivát, -5-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-methylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-derivát, -5-aziridinokarbonylmethyl-derivát, -5-pyrrolidinokarbonylmethyl-derivát, -5-piperidinokarbonylmethyl-derivát, -5-(2-oxopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(2-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-oxopiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-[4-(2-thienyl)piperidinokarbonylmethyl]-derivát, -5-(4-p-methoxybenzoylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(2-ethoxykarbonylpyrrolidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperidinokarbonylmethyl)derivát, -5-(3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(3-acetamidopyrrolidinokarbonylmethyl)-derivát, -5-morfolinokarbonylmethyl-derivát, -5-(3-oxopiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-methylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-(4-o-methoxyfenylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-o-nitrofenylpiperazinokarbonylmethyI)derivát, -5-(3-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylmethyl)derivát, -5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinokarbonylmethyl]derivát, -5-(4-p-fliiorfenylsulfonylpiperazinokarbonylmethyl)-derivát, -5-methylthiomethyl-derivát, -5-methylsulfinylmethyl-derivát, -5-methylsulfonylmethyl-derivát,
-5-fenylthiomethyl-derivát,
-22CZ 283081 B6
-5-feny lsulfíny lmethy 1-der ivát,
-5 -feny lsulfonylmethy 1-derivát, -5-(2-thienyl)thiomethyl-derivát, -5-(2-pyridylaminosulfonylmethyl)-derivát, -5-methoxysulfonylmethyl-derivát.
b) Produkt, získaný podle odstavce a) (1 g) se rozpustí v 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a 16 hodin míchá při 20 °C. Roztok se odpaří a obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3-[2'-( 1 H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP o teplotě tání 258 °C.
Podobně se zodpovídajících 2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolylsloučenin, které jsou uvedeny v odstavci a), získají ΙΗ-5-tetrazolylsloučeniny, uvedené v příkladech 7b) a 8b).
Příklad 11
Podobně, jako v příkladu 7a) se reakcí 2-butyl-3-(p-2-kyan-2-fenylvinylbenzyl)-4,5-dihydro-4oxo-3H-IP [o teplotě tání 160 °C, který lze získat z 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP a 3-p-brommethylfenyl-2-fenylakrylonitrilu] s Ν,Ν-dimethylchloracetamidem získá 2-butyl-3-(p2-kyan-2-fenylvinylbenzyl)-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-4-oxo-3H-IP.
Příklad 12
K roztoku 0,44 g 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP-5-octové kyseliny [B; o teplotě tání 222 °C, kterou lze získat reakcí 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP s ethylesterem bromoctové kyseliny, přičemž získaný 5-ethoxykarbonylmethylderivát o teplotě tání 152 °C se posléze zmýdelní] v 14 ml tetrahydrofuranu se přidá 210 mg DCCI, směs se 10 minut míchá při 20 °C, přidá se 72 mg pyrrolidinu a směs se dalších 18 hodin míchá při 20 °C. Poté se směs přefiltruje, filtrát se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu (za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 80:20). Získá se 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo5-pyrrolidinokarbonylmethy 1-3H-IP o teplotě tání 166 °C.
Příklad 13
K roztoku 4,4 g látky B a 2,44 g 1-p-fluorfenylsulfonylpiperazinu v 90 ml DMF se po sobě přidá 1,94 g DAPECI, 1,36 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,1 ml N-methylmorfolinu a směs se 5 hodin míchá při 20 °C. Produkt se vysráží vodou, odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 2butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(4-fluorfenylsulfonylpiperazino)karbonylmethy 1-3 H-IP o teplotě tání 207 °C.
Příklad 14
Roztok 4,4 g látky B ve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape k roztoku 1,6 g l,l'-karbonyldiimidazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se 30 minut zahřívá. Po ochlazení se k ní přidá 1,6 g benzensulfonamidu, směs se 10 minut míchá, přikape se k ní roztok 1,48 g 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v 10 ml tetrahydrofuranu, vzniklá směs se 18 hodin míchá při 20 °C a potom se obvyklým způsobem zpracuje (za použití IN kyseliny chlorovodíkové a dichlormethanu). Získá se 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(N-fenylsulfonylkarbamoylmethyl)-3H-IP o teplotě tání 193 °C.
-23 CZ 283081 B6
Příklad 15
Podobně jako v příkladu 12 se reakcí 2-ethyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo3H-IP-5-octové kyseliny [o teplotě tání 221 °C, kterou lze získat reakcí 2-ethyl-3-(2'kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP s ethylesterem bromoctové kyseliny, načež se ze získaného 2-ethyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-ethoxykarbonylmethyl3H-IP o teplotě tání 143 °C uvolní požadovaný produkt zmýdelněním] s diethylaminem za přítomnosti DCCI získá 2-ethyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-3H-IP o teplotě tání 160 °C.
Příklad 16
Podobně jako v příkladu lb) se zmýdelněním ethylesterů, uvedených v příkladech 7b), získají následující 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-5-R3-3H-IP:
-5-(3-karboxy-2-fenyl-2-propen-l-yl)-derivát a -5-(N-o-karboxyfenylkarbamoylmethyl)-derivát.
Příklad 17
Roztok 1 g 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3-nitro-2-oxopropyl)-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyi-4methyl]-3H-IP ve 20 ml methanolu se hydrogenuje na 0,3 g 5% palladia na uhlí při 20 °C a za normálního tlaku až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a směs se odpaří. Získá se 5-(3-amino-2-oxopropyl)-2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP.
Příklad 18
Roztok 1 g 5-(6-BOC-amino-2-oxohexyl)-2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl)-3H-IP ve 20 ml dichlormethanu a 20 ml kyseliny trifluoroctové se 1 hodinu míchá při 20 °C a potom se směs odpaří a obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 5-(6-amino-2oxohexyl)-2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP.
Podobně se z 2-ethyl- nebo 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenyIyl-4-methyl]5-(4-BOC-piperazinokarbonylmethyl)-3H-IP získá 2-ethyl nebo 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-5-(4-piperazinokarbonylmethyl)-3H-IP.
Příklad 19
Směs 7,67 g 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3-[2'-(2-trifenylmethyl-2H-5tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP, 1,67 g hydrochloridu O-methylhydroxylaminu, 200 ml methanolu a 3,2 g pyridinu se 72 hodin míchá při 20 °C. Jako meziprodukt vznikne 2-butyl-4,5dihydro-5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3-[2'-( 1 H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP, který se neizoluje. Po obvyklém zpracování (chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu) se získá 2-butyl-4,5-dihydro-5-(3,3-dimethyl-2-methoxyiminobutyl)-3-[2'-(lH-5tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-IP o teplotě tání 83 °C.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.
| CZ 283081 B6 |
Příklad A
Tablety a dražé
Obvyklým způsobem se lisováním vyrobí tablety následujícího složení, které se popřípadě potáhnou obvyklým povlakem pro dražé na bázi sacharózy:
| účinná látka obecného vzorce I mikrokrystalická celulóza laktóza kukuřičný škrob stearan hořečnatý jemnozmný oxid křemičitý | 100 mg 278,8 mg 110 mg 11 mg 5 mg 0,2 mg |
Příklad B
Kapsle z tvrdé želatiny
Obvyklé dvoudílné kapsle z tvrdé želatiny se naplní směsí následujícího složení (složení náplně jedné kapsle):
| účinná látka obecného vzorce I laktóza celulóza stearan hořečnatý | 100 mg 150 mg 50 mg 6 mg |
Příklad C
Kapsle z měkké želatiny
Obvyklé kapsle z měkké želatiny se naplní směsí 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.
Příklad D
Injekce
Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na 10 1 a potom se jím naplní injekce tak, aby každá injekce obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad E
Vodná suspenze pro orální aplikaci
Obvyklým způsobem se vyrobí vodná suspenze účinné látky. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného a 100 mg sorbitu.
Zpráva o farmakologickém zkoušení
Vazba angiotensinu II na adrenální kortikální mikrosomy krysy byla stanovena způsobem, který je analogický způsobu, popsanému v publikaci A. T. Chiu a další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 5 250, 867 až 874 (1989). Byly stanoveny hodnoty IC 50 [nmol x Γ1] pro některé typické sloučeniny obecného vzorce I
(I)
| Příklad číslo | Teplota tání (°C) | R1 | R2 | R3 | IC 50 (nmol x Γ1) |
| 9b | 231 | Cyp | Tet | -CH2-CO-NMe2 | 0,6 |
| 7b | 255 | Bu | Tet | -CH2-CO-NEt2 | 0,6 |
| 8b | 192 | Et | Tet | -CH2-CO-NEt2 | 0,7 |
| 8b | 200 | Et | Tet | -CH2-CO-piperidino | 0,7 |
| 7b | 215 | Bu | Tet | -CH2-CO-pyrrolidino | 1,1 |
| 7b | 258 | Bu | Tet | -CH2-CO-NMe2 | 1,6 |
| 7b | 163 | Bu | Tet | -CH2-CO-NH-(o-tolyl) | 2,1 |
| 7b | 171 | Bu | Tet | -CH2-CO-N(Me)-Ph | 2,2 |
| 7b | 173 | Bu | Tet | -CH2-CO-(3-N,N-diethylkarbamoylpiperidino) | 2,3 |
| 8b | 187 | Et | Tet | -CH2-CO-(3-acetamidopyrrolidino) | 1,7 |
| 8b | 196 | Et | Tet | -CH2-CO-morfolino | 1,7 |
| 8b | 163 | Et | Tet | -CH2-CO-(4-omethoxyfenylpiperazino) | 3,4 |
| 7b | 180 | Bu | Tet | -CH2-CO-N(iBu)2 | 3,5 |
| 7b | 212 | Bu | Tet | -CH2-CO-NH-tBu | 3,8 |
| 7b | 208 | Bu | Tet | -CH(Ph)-COOMe | 4,0 |
| 8b | 168 | Et | Tet | -CH2-SO2-Ph | 4,8 |
| 9b | 204 | Cyp | Tet | -CH2-CO-NPh2 | 5,7 |
| 7b | 206 | Bu | Tet | -CH2-(2-oxo-3-m-tolyloxazolidin-5-yl) | 5,8 |
| 7b | 227 | Bu | Tet | -CH2-CO-NH-Ph | 6,0 |
| 8b | 223 | Et | Tet | -CH2-CO-(4-o-nitrofenylpiperazino) | 7,5 |
| 7b | 247 | Bu | Tet | -CH2-CO-NH-(2,6-dimethylfenyl) | 7,9 |
| 7b | 144 | Bu | Tet | -CH,-CH=CH-Ph | 8,5 |
| 7b | 163 | Bu | Tet | -CH2-CPh=CH-COOEt | 8,9 |
| 7b | 212 | Bu | Tet | -CH2-CO-NPh2 | 15 |
| 7b | 190 | Bu | Tet | -CH2-CO-NH-(o-ethoxykarbonylfenyl) | 16 |
-26CZ 283081 B6
| Příklad číslo | Teplota tání (°C) | R1 | R2 | R3 | IC 50 (nmol x Γ1) |
| 7b | 248 | Bu | Tet | -CH2-CO-(4-p- fluorfenylsulfonylpiperazino) | 16,5 |
| 7a | 115 | Bu | CN | -CH2-SO-Ph | 41 |
| 7a | 105 | Bu | CN | -CH2-S-Ph | 54 |
Bu = butyl, tBu = terč, butyl, Cyp = cyklopropyl, Et = ethyl, iBu = isobutyl, iPr = isopropyl, Me = methyl, Ph = fenyl, Pr = propyl a Tet = ΙΗ-5-tetrazolyl
Claims (11)
1. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I (I), kde
R představuje zbytek obecného vzorce
R1 představuje A nebo cyklopropylskupinu
R2 představuje kyanoskupinu nebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinu,
R3 představuje alkenylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je jednou substituována zbytkem Ar, nebo skupinu obecného vzorce -CH2-R9 nebo -CHR10Ar,
R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, skupinu A, Ar nebo ArCH2-, nebo
R6 a R7 dohromady představují alkylenový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě jednou substituován skupinou -CO-N(A)2 a/nebo -NH-CO-A a/nebo přerušen atomem kyslíku nebo skupinou -NR16-,
R9 představuje skupinu vzorce -C(=N-OA)-A, Het1, -CO-NR6R7 nebo -S(O)m-Ar,
-27CZ 283081 B6
jakož i jejich soli.
2. Deriváty imidazopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R představuje zbytek obecného vzorce
R1 představuje A,
R2 představuje kyanoskupinu nebo 1 H-5-tetrazolylskupinu,
R3 představuje alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je jednou substituována zbytkem Ar, nebo skupinu obecného vzorce -CH2-R9,
R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, skupinu A, Ar nebo ArCH2-,
R9 představuje skupinu vzorce -C(=N-OA)-A, Het1, nebo -CO-NR6R7,
R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu vzorce COOA,
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar představuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo fenylskupinu, která je jednou substituována skupinou vzorce A, OA, COOA, NO2 nebo Hal,
Het1 představuje 2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinylskupinu,
Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a m představuje číslo 0, 1 nebo 2, jakož i jejich soli.
3. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 2, kterými jsou
a) 2-butyl-5-cinnamyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3Himidazo[4,5-c]pyridin;
b) 2-butyl-4,5-dihydro-5-(N,N-dimethylkarbamoyl methyl)-4-oxo-3-[2'-( 1 H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin;
c) 2-butyl-4,5-dihydro-5-a-methoxykarbonylbenzyl-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl4-methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin;
d) 2-butyl-4,5-dihydro-5-(2-methoxyimino-3,3-dimethylbutyl-4-oxo-3-[2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin;
e) 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-oxo-3-m-tolyl-5-oxazolidinylmethyl)-3-[2'-(lH-5tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin.
4. Způsob výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I, podle nároku 1 a jejich solí, vyznačující se tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
E—CH· (Π), kde představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, a má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
H-R (III), kde R má výše uvedený význam, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce IV
-29CZ 283081 B6 (IV), kde
R17 představuje skupinu vzorce R’-CO nebo atom vodíku, a
R18 představuje atom vodíku, pokud R17 představuje skupinu vzorce R*-CO, nebo skupinu vzorce R!-CO, pokud R17 představuje atom vodíku, a
R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, zahřívá v kyselině polyfosforečné, kyselině octové nebo diglyme na teplotu v rozmezí od 80 do 180 °C, nebo se
c) sloučenina obecného vzorce VII (VII), kde
R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII
E-R3 (VIII), kde
R3 a E mají výše uvedený význam, nebo se
-30CZ 283081 B6
d) pro výrobu sloučeniny, kde R3 představuje skupinu vzorce CH2-CO-NR6R7, nechá reagovat karboxylová kyselina, která odpovídá obecnému vzorci I, ale místo zbytku R3 obsahuje skupinu vzorce -CH2-COOH nebo některý z jejích funkčních derivátů, se sloučeninou obecného vzorce HNR6R7, nebo se
e) sloučenina obecného vzorce I uvolní z některého ze svých funkčních derivátů působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce Ijeden nebo více zbytků R a/nebo R2 převede najeden nebo více jiných zbytků R a/nebo R2 a/nebo se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na některou ze svých solí.
5. Způsob podle nároku 4 pro výrobu derivátů imidazopyridinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání výše uvedených derivátů.
6. Farmaceutický přípravek pro léčení chorob závislých na angiotensinu II, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 2 a/nebo jeho fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
8. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 ajejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.
9. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 2 ajejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva.
10. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení chorob závislých na angiotensinu II.
11. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 2 a/nebo jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení chorob závislých na angiotensinu II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4219818 | 1992-06-17 | ||
| DE4305602A DE4305602A1 (de) | 1992-06-17 | 1993-02-24 | Imidazopyridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ114593A3 CZ114593A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ283081B6 true CZ283081B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=25915778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931145A CZ283081B6 (cs) | 1992-06-17 | 1993-06-11 | Deriváty imidazopyridinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5476857A (cs) |
| EP (1) | EP0574846A3 (cs) |
| JP (1) | JPH0656832A (cs) |
| KR (1) | KR940005623A (cs) |
| CN (1) | CN1038511C (cs) |
| AU (1) | AU669895B2 (cs) |
| CA (1) | CA2098473A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283081B6 (cs) |
| DE (1) | DE4305602A1 (cs) |
| HU (1) | HUT64761A (cs) |
| MX (1) | MX9303597A (cs) |
| NO (1) | NO300924B1 (cs) |
| PL (1) | PL173777B1 (cs) |
| SK (1) | SK57893A3 (cs) |
| TW (1) | TW254941B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798364A (en) * | 1992-03-26 | 1998-08-25 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Imidazopyridines |
| DE4141788A1 (de) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4318813A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4339868A1 (de) * | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
| DE4341453A1 (de) * | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| KR20000035869A (ko) * | 1996-08-30 | 2000-06-26 | 가마쿠라 아키오 | 근조직 변성의 예방 또는 치료제 |
| US5975601A (en) * | 1998-04-22 | 1999-11-02 | O. Ames Co. | One-piece hand-held gardening tool |
| DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| US7687625B2 (en) | 2003-03-25 | 2010-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004103993A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CA2535619A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors |
| EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| KR101071390B1 (ko) | 2004-03-15 | 2011-10-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1828192B1 (en) | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| MY147393A (en) | 2005-09-14 | 2012-11-30 | Takeda Pharmaceutical | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2009210484A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Angiotensin II receptor antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| US5240928A (en) * | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| US5240938A (en) * | 1991-02-13 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring |
| US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| IL103020A (en) * | 1991-09-10 | 1998-10-30 | Tanabe Seiyaku Co | 3-(1,1'-Biphenyl-4-yl-methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidazo Ú4,5-c¾ pyridine-4-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4141788A1 (de) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4211474A1 (de) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
-
1993
- 1993-02-24 DE DE4305602A patent/DE4305602A1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-08 SK SK578-93A patent/SK57893A3/sk unknown
- 1993-06-11 AU AU41238/93A patent/AU669895B2/en not_active Ceased
- 1993-06-11 EP EP19930109410 patent/EP0574846A3/de not_active Withdrawn
- 1993-06-11 CZ CZ931145A patent/CZ283081B6/cs unknown
- 1993-06-14 TW TW082104713A patent/TW254941B/zh active
- 1993-06-15 CA CA002098473A patent/CA2098473A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-16 MX MX9303597A patent/MX9303597A/es unknown
- 1993-06-16 KR KR1019930011021A patent/KR940005623A/ko not_active Ceased
- 1993-06-16 NO NO932218A patent/NO300924B1/no unknown
- 1993-06-17 PL PL93299368A patent/PL173777B1/pl unknown
- 1993-06-17 HU HU9301766A patent/HUT64761A/hu unknown
- 1993-06-17 US US08/077,592 patent/US5476857A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-17 CN CN93107194A patent/CN1038511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-17 JP JP5146312A patent/JPH0656832A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4123893A (en) | 1993-12-23 |
| US5476857A (en) | 1995-12-19 |
| EP0574846A3 (en) | 1994-07-06 |
| PL299368A1 (en) | 1994-02-21 |
| NO932218L (no) | 1993-12-20 |
| DE4305602A1 (de) | 1993-12-23 |
| KR940005623A (ko) | 1994-03-22 |
| EP0574846A2 (de) | 1993-12-22 |
| JPH0656832A (ja) | 1994-03-01 |
| HU9301766D0 (en) | 1993-09-28 |
| CZ114593A3 (en) | 1994-01-19 |
| CN1082545A (zh) | 1994-02-23 |
| PL173777B1 (pl) | 1998-04-30 |
| SK57893A3 (en) | 1994-01-12 |
| NO932218D0 (no) | 1993-06-16 |
| MX9303597A (es) | 1994-01-31 |
| TW254941B (cs) | 1995-08-21 |
| CN1038511C (zh) | 1998-05-27 |
| CA2098473A1 (en) | 1993-12-18 |
| AU669895B2 (en) | 1996-06-27 |
| HUT64761A (en) | 1994-02-28 |
| NO300924B1 (no) | 1997-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283081B6 (cs) | Deriváty imidazopyridinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| US5532276A (en) | Imidazopyridines | |
| JP3343359B2 (ja) | 二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用 | |
| US6864253B2 (en) | Benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridine and Benzo[4,5]furo[2,3-c]pyridine Derivatives Useful as Inhibitors of Phosphodiesterase | |
| AU653281B2 (en) | Imidazopyridines | |
| CZ286739B6 (en) | Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| JP2002507610A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉｉ．ヘテロアリール誘導体 | |
| US5438063A (en) | Imidazopyridines as angiotensin II antagonists | |
| JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| JP2005501858A (ja) | オキシトシン作動薬としてのジアザシクロアルカン | |
| US5798364A (en) | Imidazopyridines | |
| CZ220793A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US5008282A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same | |
| US5240944A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and method of manufacturing the same |