JP3343359B2 - 二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用 - Google Patents

二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 Ra−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｅ ，（Ｉ） の新規なニ置換ニ環式複素環化合物、これらの互変異性
体、立体異性体及び混合物並びにこれらの塩、特に有機
または無機の酸または塩基との生理学上許される塩（こ
れらは有益な性質を有する）に関する。
Ｅがシアノ基を表す上記一般式Ｉの化合物は一般式Ｉ
のその他の化合物を調製するのに有益な中間体であり、
またＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基を表す上記一般式Ｉの化
合物、及びその互変異性体及び立体異性体は有益な薬理
学的性質、特にトロンビン抑制活性及びトロンビン時間
を延長する効果を有する。
こうして、本発明は上記一般式Ｉの新規な化合物及び
これらの調製、その薬理学的活性化合物を含む医薬組成
物並びにこれらの使用に関する。
上記一般式において、 Ａは基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部
分、ピラジノ部分、ピリダジノ部分またはチエノ部分に
結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表し、更
に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂはエチレン基を表し、基HetまたはArのいずれかに
結合されたメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子また
はスルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基もしく
は−NR1基 （式中、R1は水素原子もしくはC1-6−アルキル基を表
す） により置換されていてもよく、 Ｅはシアノ基またはRbNH−Ｃ（＝NH）−基 （式中、Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-3−アルキル
基または生体内で開裂し得る基を表す） を表し、 Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
子またはトリフルオロメチル基、C1-3−アルキル基もし
くはC1-3−アルコキシ基により置換されていてもよいフ
ェニレン基またはナフタレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3−アルキル基により置換さ
れていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジ
ニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピ
リダジニレン基を表し、 Hetは式 のニ環式複素環を表し、 式中、 Ｘは窒素原子であり、かつ Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりC1-6
−アルキル基もしくはC3-7−シクロアルキル基により置
換されていてもよい窒素原子であり、更に上記ニ環式複
素環のフェニル部分中の１個または２個の角ではない
（non−angular）メチン基は夫々窒素原子により置換さ
れていてもよく、または Ｘは必要により基R1（R1は先に定義されたとおりであ
る）により置換されていてもよいメチン基を表し、かつ Ｙは必要によりC1-6−アルキル基またはC3-7−シクロ
アルキル基により置換されていてもよい窒素原子を表
し、または Hetは式 の基を表し、 式中、 R1は先に定義されたとおりであり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、 基ＤまたはＧの一つは窒素原子を表し、かつその他の
基ＤまたはＧはメチン基を表し、かつ RaはC1-6−アルキル基、必要によりC1-3−アルキル基
により置換されていてもよいC3-7−シクロアルキル基
（そのC1-3−アルキル基は更にカルボキシル基または生
体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されてい
てもよい）または R2NR3−基（式中、 R2はC1-4−アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6−
アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、C1-3−アルキルスルホニルアミノカルボニル基、
フェニルスルホニルアミノカルボニル基、トリフルオロ
スルホニルアミノ基、トリフルオロスルホニルアミノカ
ルボニル基または1H−テトラゾリル基により置換されて
いてもよい）、 ヒドロキシ基、フェニル−C1-3−アルコキシ基、カル
ボキシ−C1-3−アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカ
ルボニル−C1-3−アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アル
キル）−カルボキシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ
−（C1-3−アルキル）−C1-3−アルコキシカルボニル−
C1-3−アルキルアミノ基により置換されたC2-4−アルキ
ル基（上記基中、隣接窒素原子に対しα−位の炭素原子
は置換されていなくてもよい）、または 必要によりC1-3−アルキル基により置換されていても
よいピペリジニル基を表し、かつ R3は水素原子、C1-6−アルキル基、必要によりC1-3−
アルキル基により置換されていてもよいC3-7−シクロア
ルキル基、C3-6−アルケニル基またはアルキニル基（そ
の不飽和部分はR2NR3−基の窒素原子に直接結合されて
いなくてもよい）、 必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子ま
たはC1-3−アルキル基もしくはC1-3−アルコキシ基によ
り置換されていてもよいフェニル基、必要によりC1-3−
アルキル基により置換されていてもよいベンジル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミ
ジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル
基、チエニル基又はイミダゾリル基を表し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要
によりカルボキシ基またはC1-4−アルコキシカルボニル
基により置換されていてもよい５員〜７員のシクロアル
キレンイミノ基（それにフェニル環が更に縮合されてい
てもよい）を表す）を表す。
こうして、生体内で開裂し得る基を含む上記一般式Ｉ
の化合物はプロドラッグであり、また生体内で開裂し得
る二つの基を含む一般式Ｉの化合物は所謂二重プロドラ
ッグである。
“生体内でカルボキシ基に変換し得る基”という用語
は、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステ
ル化されたカルボキシ基〔そのアルコール部分はC1-6−
アルカノール、フェニル−C1-3−アルカノール、C3-9−
シクロアルカノール（C5-8−シクロアルカノールは更に
１個または２個のC1-3−アルキル基により置換されてい
てもよい）、C5-8−シクロアルカノール（その３位また
は４位のメチレン基が酸素原子または必要によりC1-3−
アルキル基、フェニル−C1-3−アルキル基、フェニル−
C1-3−アルコキシカルボニル基もしくはC2-6−アルカノ
イル基により置換されていてもよいイミノ基により置換
されている）であることが好ましく、またそのシクロア
ルカノール部分は更に１個または２個のC1-3−アルキル
基により置換されていてもよい〕、C4-7−シクロアルケ
ノール、C3-5−アルケノール、フェニル−C3-5−アルケ
ノール、C3-5−アルキノールまたはフェニル−C3-5−ア
ルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合または
三重結合を有する炭素原子から生じないことを条件とす
る）、C3-8−シクロアルキル−C1-3−アルカノール、合
計８個〜10個の炭素原子を有するビシクロアルカノール
（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個または
２個のC1-3−アルキル基により置換されていてもよ
い）、1,3−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフ
ラノールまたは式 R4−CO−Ｏ−（R5CR6）−OH, （式中、 R4はC1-8−アルキル基、C5-7−シクロアルキル基、フ
ェニル基またはフェニル−C1-3−アルキル基を表し、 R5は水素原子、C1-3−アルキル基、C5-7−シクロアル
キル基またはフェニル基を表し、かつ R6は水素原子またはC1-3−アルキル基を表す） のアルコールを表し、または “生体内でイミノ基またはアミノ基から開裂し得る基”
という用語は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例え
ば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基またはC1-16
−アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしく
はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16
−アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、tert.−ブトキシカルボニル基、ベントキシカルボ
ニル基、ヘキソキシカルボニル基、オクチルオキシカル
ボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカ
ルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシル
オキシカルボニル基もしくはヘキサデシルオキシカルボ
ニル基、フェニル−C1-6−アルコキシカルボニル基、例
えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシ
カルボニル基もしくはフェニルプロポキシカルボニル
基、C1-3−アルキルスルホニル−C2-4−アルコキシカル
ボニル基、C1-3−アルコキシ−C2-4−アルコキシ−C2-4
−アルコキシカルボニル基またはR4CO−Ｏ−（R5CR6）
−Ｏ−CO−基（式中、R4〜R6は先に定義されたとおりで
ある）を表す。
カルボキシ基の好ましいプロドラッグ基の例として、
C1-6−アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−
ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基もしくはシク
ロヘキシルオキシカルボニル基またはフェニル−C1-3−
アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカル
ボニル基が挙げられ、また イミノ基またはアミノ基の好ましいプロドラッグ基の例
として、C1-9−アルコキシカルボニル基、例えば、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピ
ルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキ
シカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、シ
クロヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシ
カルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基もしく
はｎ−ノニルオキシカルボニル基、フェニル−C1-3−ア
ルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル基、必要によりC1-3−アルキル基により置換されて
いてもよいフェニルカルボニル基、例えば、ベンゾイル
基もしくは４−エチル−ベンゾイル基、ピリジノイル
基、例えば、ニコチノイル基、C1-3−アルキルスルホニ
ル−ｎ−C2-3−アルコキシカルボニル基またはC1-3−ア
ルコキシ−C2-3−アルコキシ−C2-4−アルコキシカルボ
ニル基、例えば、２−メチルスルホニルエトキシカルボ
ニル基または ２−（２−エトキシ）−エトキシカルボニル基が挙げら
れる。
更に、以上の定義中に記載された２個より多い炭素原
子を含む飽和アルキル部分及びアルコキシ部分並びに３
個より多い炭素原子を含むアルカノイル部分及び不飽和
アルキル部分としてまた、これらの分岐異性体、例え
ば、イソプロピル基、tert.−ブチル基及びイソブチル
基等が挙げられる。
しかしながら、上記一般式Ｉの好ましい化合物は Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部
分、ピラジノ部分、ピリダジノ部分またはチエノ部分に
結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表し、更
に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基HetまたはArのいずれかに結合さ
れたメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスル
フィニル基、スルホニル基、カルボニル基もしくは−NR
1−基（式中、 R1は水素原子またはC1-5−アルキル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-3−アルキル基また
は生体内で開裂し得る基を表す） を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
子またはトリフルオロメチル基、C1-3−アルキル基もし
くはC1-3−アルコキシ基により置換されていてもよいフ
ェニレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3−アルキル基により置換さ
れていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジ
ニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピ
リダジニレン基を表し、 Hetが式 のニ環式複素環を表し、 式中、 Ｘが窒素原子であり、かつ Ｙが酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりC1-6
−アルキル基もしくはC3-7−シクロアルキル基により置
換されていてもよい窒素原子であり、更に上記ニ環式複
素環のフェニル部分中の１個または２個の角ではないメ
チン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、ま
たは Ｘが必要により基R1（式中、R1は先に定義された通り
である）により置換されていてもよいメチン基を表し、
かつ Ｙが必要によりC1-6−アルキル基またはC3-7−シクロ
アルキル基により置換されていてもよい窒素原子を表
し、または Hetが式 の基を表し、 式中、 R1は先に定義されたとおりであり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、 基ＤまたはＧの一つが窒素原子を表し、かつその他の
基ＤまたはＧがメチン基を表し、かつ RaがC1-6−アルキル基、必要によりC1-3−アルキル基
により置換されていてもよいC3-7−シクロアルキル基
（そのC1-3−アルキル基は更にカルボキシル基または生
体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されてい
てもよい）、またはR2NR3−基〔式中、 R2はC1-4−アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6−
アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、C1-3−アルキルスルホニルアミノカルボニル基、
フェニルスルホニルアミノカルボニル基、トリフルオロ
スルホニルアミノ基、トリフルオロスルホニルアミノカ
ルボニル基または1H−テトラゾリル基により置換されて
いてもよい）、 ヒドロキシ基、フェニル−C1-3−アルコキシ基、カル
ボキシ−C1-3−アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカ
ルボニル−C1-3−アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アル
キル）−カルボキシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ
−（C1-3−アルキル）−C1-3−アルコキシカルボニル−
C1-3アルキルアミノ基により置換されたC2-4−アルキル
基（上記基中、隣接窒素原子に対しα−位の炭素原子は
置換されていなくてもよい）、または 必要によりC1-3−アルキル基により置換されていても
よいピペリジニル基を表し、かつ R3は水素原子、C1-6−アルキル基、必要によりC1-3−
アルキル基により置換されていてもよいC3-7−シクロア
ルキル基、C3-6−アルケニル基またはアルキニル基（そ
の不飽和部分はR2NR3−基の窒素原子に直接結合されて
いなくてもよい）、 必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子ま
たはC1-3−アルキル基もしくはC1-3−アルコキシ基によ
り置換されていてもよいフェニル基、必要によりC1-3−
アルキル基により置換されていてもよいベンジル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チエニル
基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピ
リダジニル基、イミダゾリル基又はピペリジニル基を表
し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要
によりカルボキシ基またはC1-4−アルコキシカルボニル
基により置換されていてもよい５員〜７員シクロアルキ
レンイミノ基（これにフェニル環が更に縮合されていて
もよい）を表す〕 を表す化合物、特に Hetが上記ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾチアゾリレ
ン基、ベンゾオキサゾリレン基、インドリレン基、キナ
ゾリニレン基、キノキサゾリノニレン基、イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジニレン基、イミダゾ［1,2−ａ］ピリジニ
レン基、チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジニレン基またはチ
エノ［2,3−ｄ］イミダゾリレン基の一つを表す化合
物、これらの互変異性体、プロドラッグ、二重プロドラ
ッグ、立体異性体及び塩である。
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部
分、ピラジノ部分、ピリダジノ部分またはチエノ部分に
結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表し、更
に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は
酸素原子もしくは硫黄原子または−NR1−基（式中、 R1は水素原子またはC1-4−アルキル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-9−アルコキシカル
ボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニ
ル−C1-3−アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ
−C1-3−アルキル−ベンゾイル基またはピリジノイル基
を表し、上記C1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエ
トキシ部分は更にC1-3−アルキルスルホニル基または２
−（C1-3−アルコキシ）−エチル基により置換されてい
てもよい）を表し、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基も
しくはメトキシ基により置換されていてもよい1,4−フ
ェニレン基を表し、またはそれが2,5−チエニレン基を
表し、 Hetが１−（C1-3−アルキル）−2,5−ベンゾイミダゾ
リレン基、１−シクロプロピル−2,5−ベンゾイミダゾ
リレン基、2,5−ベンゾチアゾリレン基、１−（C1-3−
アルキル）−2,5−インドリレン基、１−（C1-3−アル
キル）−2,5−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニレン基、３
−（C1-3−アルキル）−2,7−イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジニレン基または１−（C1-3−アルキル）−2,5−チエ
ノ［2,3−ｄ］イミダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3−基〔式中、 R2はカルボキシ基、C1-6−アルキルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-3−アルキルスル
ホニルアミノカルボニル基または1H−テトラゾール−５
−イル基により置換されたC1-4−アルキル基、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−C1-3
−アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカルボニル−C
1-3−アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アルキル）−カ
ルボキシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ−（C1-3−
アルキル）−C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3−アル
キルアミノ基により置換されたC2-4−アルキル基（上記
基中、隣接窒素原子に対しα−位の炭素原子は置換され
ていなくてもよい）を表し、 R3はC3-7−シクロアルキル基、プロパルギル基（その
不飽和部分はR2NR3基の窒素原子に直接結合されていな
くてもよい）、必要によりフッ素原子もしくは塩素原
子、またはメチル基もしくはメトキシ基により置換され
ていてもよいフェニル基、必要によりメチル基により置
換されていてもよいピラゾリル基、ピリダゾリル基また
はピリジニル基を表し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要
によりカルボキシ基またはC1-4−アルコキシカルボニル
基により置換されていてもよい５員〜７員シクロアルキ
レンイミノ基（これにフェニル環が更に縮合されていて
もよい）を表す〕を表す化合物、これらの互変異性体、
立体異性体及び塩である。
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分またはチエノ部
分に結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表
し、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は
酸素原子もしくは硫黄原子または−NR1−基（式中、 R1は水素原子またはメチル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基（式中、 Rbは水素原子またはヒドロキシ基、C1-9アルコキシカ
ルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−C1-3−ア
ルキル−ベンゾイル基もしくはニコチノイル基を表し、
上記C1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエトキシ部
分は更にC1-3−アルキルスルホニル基または２−（C1-3
−アルコキシ）−エチル基により置換されていてもよ
く、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基も
しくはメトキシ基により置換されていてもよい1,4−フ
ェニレン基を表し、またはそれが2,5−チエニレン基を
表し、 Hetが１−メチル−2,5−ベンゾイミダゾリレン基、１
−シクロプロピル１−2,5−ベンゾイミダゾリレン基、
2,5−ベンゾチアゾリレン基、１−メチル−2,5−インド
リレン基、１−メチル−2,5−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジニレン基、３−メチル−2,7−イミダゾ［1,2−ａ］ピ
リジニレン基または１−メチル−2,5−チエノ［2,3−
ｄ］イミダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3−基〔式中、 R2はC1-3−アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6−
アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基または1H−
テトラゾール−５−イル基により置換されていてもよ
い）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−C1-3
−アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカルボニル−C
1-3−アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アルキル）−カ
ルボキシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ−（C1-3−
アルキル）−C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3−アル
キルアミノ基により置換されたC2-3−アルキル基（上記
基中、隣接窒素原子に対しα−位の炭素原子は置換され
ていなくてもよい）を表し、かつ R3はプロパルギル基（この不飽和部分はR2NR3基の窒
素原子に直接結合されていなくてもよい）、必要により
フッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基もしくは
メトキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表
し、またはピリジニル基を表す〕 を表す化合物、特に Ａが基Hetのベンゾ部分またはチエノ部分に結合され
たカルボニル基を表し、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は
−NR1基（式中、 R1は水素原子またはメチル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-9−アルコキシカル
ボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−C1-3−アル
キル−ベンゾイル基またはニコチノイル基であり、上記
C1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエトキシ部分は
更にメチルスルホニル基または２−エトキシ−エチル基
により置換されていてもよい）を表し、 Arが必要によりメトキシ基により置換されていてもよ
い1,4−フェニレン基を表し、または2,5−チエニレン基
を表し、 Hetが１−メチル−2,5−ベンゾイミダゾリレン基、2,
5−ベンゾチアゾリレン基、１−メチル−2,5−インドリ
レン基または１−メチル−2,5−チエノ［2,3−ｄ］イミ
ダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3−基〔式中、 R2はC1-3−アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6−
アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基または1H−
テトラゾール−５−イル基により置換されていてもよ
い）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−C1-3
−アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカルボニル−C
1-3−アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アルキル）−カ
ルボキシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ−（C1-3−
アルキル）−C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3−アル
キルアミノ基により置換されたC2-3−アルキル基（上記
基中、隣接窒素原子に対しα−位の炭素原子は置換され
ていなくてもよい）を表し、かつ R3は必要によりフッ素原子により置換されていてもよ
いフェニル基を表し、または２−ピリジニル基を表す〕 を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩
である。
下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げら
れる。
（ａ）２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメ
チル］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−アミド， （ｂ）２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチ
ル−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボ
ニルエチル）−アミド， （ｃ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
ルボニルエチル）アミド， （ｄ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ヒドロキシカ
ルボニルプロピル１）−アミド， （ｅ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（ヒドロキ
シカルボニルメチル）−アミド， （ｆ）１−メチル−２−［２−（２−アミジノチオフェ
ン−５−イル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｇ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｈ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニ
ル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
ルボニルエチル）−アミド， （ｉ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニ
ル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニル
エチル）−アミド， （ｊ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニ
ル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラゾール−
５−イル）エチル］−アミド， （ｋ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）エチル］−アミド， （ｌ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｍ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｎ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｏ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシ
カルボニルエチル−Ｎ−メチル）−２−アミノエチル］
−アミド， （ｐ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド． （ｑ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｒ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メ
トキシ−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｓ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メ
トキシ−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド， （ｔ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）アミノメチル］−インドール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−アミド及び （ｕ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）アミノメチル］−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシカルボニルエチル）−アミド， これらの互変異性体、プロドラッグ、二重プロドラッ
グ、立体異性体及び塩。
新規化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下
記の方法により調製し得る。
a.一般式Ｉの化合物（式中、ＥはRbNH−Ｃ（＝NH）−基
（式中、Rbは水素原子、ヒドロキシ基またはC1-3−アル
キル基である）を表す）を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 Ra−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｃ（＝NH）−Z1 ，（II） （式中、 Ａ、Ｂ、Ar、Het及びRaは先に定義されたとおりであ
り、かつ Z1はアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポ
キシ基もしくはベンジルオキシ基またはアルキルチオ基
もしくはアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エ
チルチオ基、ｎ−プロピルチオ基もしくはベンジルチオ
基を表す）の化合物を一般式 H2N−Rb′ ，（III） （式中、 Rb′は水素原子またはヒドロキシ基もしくはC1-3−アル
キル基を表す）のアミンと反応させることによる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、水、メタノール／水、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン中で０〜150℃の温度、好まし
くは20〜120の温度で一般式IIIの化合物または相当する
酸付加塩、例えば、炭酸アンモニウムを用いて都合良く
行われる。
一般式IIの化合物は、例えば、塩酸の如き酸の存在下
で一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはシアノ基を表す）を相
当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはベンジル
アルコールと反応させることにより、または相当するア
ミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ンもしくはジオキサン中で０〜50℃の温度、好ましくは
20℃でトリエチルオキソニウム−テトラフルオロボレー
トの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応させること
により、もしくは相当するニトリルを適当に溶媒、例え
ば、ピリジンもしくはジメチルホルムアミド中でトリエ
チルアミンの如き塩基の存在下で反応させ、続いて得ら
れるチオアミドを相当するアルキルハライドもしくはア
ラルキルハライドでアルキル化することにより得られ
る。
b.一般式Ｉの化合物（式中、Ra−Ａ−基及びＥは先に定
義されたとおりであり、但し、Ra−Ａ−基がカルボキシ
基を含み、かつＥが先に定義されたとおりであることを
条件とし、またはRa−Ａ−基が先に定義されたとおりで
あり、かつＥがNH2−Ｃ（＝NH）−基を表すことを条件
とし、またはRa−Ａ−基がカルボキシ基を含み、かつＥ
がNH2−Ｃ（＝NH）−基を表すことを条件とする）を調
製するために、 一般式の化合物 Ra′−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｃ−Ｅ′ ，（IV） （式中、 Ａ、Ｂ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、か
つ Ra′−Ａ−基及びＥ′は前記Ra−Ａ−基及びＥについて
示された意味を有し、但し、Ra′−Ａ−基は加水分解、
酸もしくは塩基による処理、熱分解または水添分解によ
りカルボキシル基に変換し得る基を含み、かつＥが先に
定義されたとおりであり、またはＥ′が加水分解、酸も
しくは塩基による処理、熱分解または水添分解によりNH
2−Ｃ（＝NH）−基に変換し得る基を表し、かつRa′−
Ａ−基が前記Ra−Ａ−基について示された意味を有し、
またはRa′−Ａ−基が加水分解、酸もしくは塩基による
処理、熱分解または水添分解によりカルボキシル基に変
換し得る基を含み、かつＥ′が加水分解、酸もしくは塩
基による処理、熱分解または水添分解によりNH2−Ｃ
（＝NH）−基に変換し得る基を表すことを条件とする）
の変換が、加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分
解または水添分解により一般式Ｉの化合物（式中、Ra−
Ａ−基及びＥは先に定義されたとおりであり、但し、Ra
−Ａ−基がカルボキシ基を含み、かつＥが先に定義され
たとおりであり、またはRa−Ａ−基が先に示された意味
を有し、かつＥがNH2−Ｃ（＝NH）−基を表し、またはR
a−Ａ−基がカルボキシ基を含み、かつＥがNH2−Ｃ（＝
NH）−基を表すことを条件とする）に変換される。
カルボキシ基に変換し得る基の例として、保護基によ
り保護されたカルボキシル基及びその官能性誘導体、例
えば、加水分解によりカルボキシル基に都合良く変換し
得る未置換または置換アミド、エステル、チオエステ
ル、トリメチルシリルエステル、オルトエステルまたは
イミノエステル、 三級アルコールとのそのエステル、例えば、tert.ブ
チルエステル（これらは酸による処理または熱分解によ
りカルボキシル基に都合良く変換される）、及び アラルカノールとのそのエステル、例えば、ベンジル
エステル（これらは水添分解によりカルボキシル基に都
合良く変換される）が挙げられる。
その加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれら
の混合物の存在下または塩基、例えば、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下
で好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタ
ノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノー
ル、水／テトラヒドロフランまたは水／ジオキサン中で
−10〜120℃の温度、例えば、室温〜反応混合物の沸騰
温度の温度で適当に行われる。
一般式IVの化合物中のRa′−Ａ−基及び／またはＥ′
が例えばtert.−ブチル基またはtert.−ブチルオキシカ
ルボニル基を含む場合、これらはまた必要により不活性
溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジオキサン中で、好ましくは−10〜120℃の温
度、例えば、０〜60℃の温度で酸、例えば、トリフルオ
ロ酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、
リン酸またはポリリン酸で処理することにより開裂され
てもよく、または必要により不活性溶媒、例えば、塩化
メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサン中で、好ましくは触媒量
の酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸
またはポリリン酸の存在下で、好ましくは使用される溶
媒の沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度で熱により開
裂されてもよい。
式IVの化合物中のRa′−Ａ−基及び／またはＥ′が例
えばベンジルオキシ基またはベンジルオキシカルボニル
基を含む場合、これらはまた水素化触媒、例えば、パラ
ジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチ
ル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、好ま
しくは０〜50℃の温度、例えば、室温で、１〜５バール
の水素圧のもとに水添分解により開裂されてもよい。
c.一般式Ｉの化合物（式中、Ra−Ａ−基は前記Ra−Ａ−
基の定義に記載されたエステル基の一つを含む）を調製
するために、 一般式の化合物 Ra″−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｅ ，（Ｖ） （式中、 Ｂ、Ｅ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、か
つ Ra″−Ａ−基は前記Ra−Ａ−基について示された意味を
有し、但し、Ra″−Ａ−基がカルボキシル基またはアル
コールにより相当するエステル基に変換し得る基を含む
ことを条件とする）と 一般式のアルコール HO−R7 ，（VI） （式中、 R7は生体内で開裂し得る上記基の一つ（カルボキシル基
についてR4−CO−Ｏ−（R5CR6）−基を除く）のアルキ
ル部分である）、 もしくはそのホルムアミドアセタール、または 一般式の化合物 Z2−R8 ，（VII） （式中、 R8は生体内で開裂し得る上記基の一つ（カルボキシル基
についてR4−CO−Ｏ−（R5CR6）−基を除く）のアルキ
ル部分を表し、かつ Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子
または臭素原子を表す） の反応。
一般式VIのアルコールとの反応は溶媒または溶媒の混
合物、例えば、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ク
ロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラ
ヒドロフランまたはジオキサン中で、好ましくは一般式
VIのアルコール中で、必要により塩酸の如き酸の存在下
または脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホル
メート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、N,N′−カルボ
ニルジイミダゾールまたはN,N′−チオニルジイミダゾ
ール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素またはトリ
フェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート
の存在下で、必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、
Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンまたはN,N−ジメチ
ルアミノ−ピリジンの存在下で、都合よくは０〜150℃
の温度、好ましくは０〜80℃の温度で都合よく行われ
る。
一般式VIIの化合物との反応は溶媒、例えば、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはアセトン中
で、必要によりヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム
の如き反応促進剤の存在下で、好ましくは炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムの如き塩基の存在下または三級
有機塩基、例えば、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
もしくはＮ−メチル−モルホリン（これらは同時に溶媒
として作用し得る）または必要により炭酸銀もしくは酸
化銀の存在下で−30〜100℃の温度、好ましくは−10〜8
0℃の温度で行われることが有益である。
d.一般式Ｉの化合物（式中、Rbは生体内で開裂し得る基
を表す）を調製するために、 一般式の化合物 Ra−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｃ（＝NH）−NH2 ，（VIII） （式中、 Ra、Ａ、Het、Ｂ及びArは先に定義されたとおりであ
る） を一般式の化合物 Z2−R7 ，（IX） （式中、 R7は生体内で開裂し得る基を表し、かつ Z2は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を表す） と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミ
ド中で、必要により無機塩基または三級有機塩基の存在
下で、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温
度で行われることが好ましい。
一般式IXの化合物（式中、Z2は核脱離基を表す）との
反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例
えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムter
t.−ブトキシドまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミ
ンの存在下で０〜60℃の温度で行われることが好まし
い。
e.一般式Ｉの化合物（式中、Ｂはエチレン基（その中の
メチレン基はスルフィニル基またはスルホニル基により
置換されている）を表す）を調製するために、 一般式の化合物 Ra−Ａ−Het−Ｂ′−Ar−Ｅ ，（Ｘ） （式中、 Ａ、Ｅ、Ar、Het及びRaは先に定義されたとおりであ
り、かつ Ｂ′はエチレン基（その中のメチレン基はスルフェニル
基またはスルフィニル基により置換されている）を表
す） の酸化。
その酸化は溶媒または溶媒の混合物、例えば、水、水
／ピリジン、アセトン、塩化メチレン、氷酢酸、氷酢酸
／無水酢酸、希硫酸またはトリフルオロ酢酸中で、使用
される酸化剤に応じて、−80〜100℃の温度で行われる
ことが好ましい。
一般式Ｉの相当するスルフィニル化合物を調製するた
めに、酸化は１当量の酸化剤を使用して、例えば、過酸
化水素を用いて氷酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸中
で０〜20℃で、またはアセトン中で０〜60℃で、また過
ギ酸の如き過酸を用いて氷酢酸またはトリフルオロ酢酸
中で０〜50℃で、またｍ−クロロ過安息香酸を用いて塩
化メチレン、クロロホルムまたはジオキサン中で−20〜
80℃で、またメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて水性メ
タノールまたはエタノール中で−15〜25℃で、また臭素
を用いて氷酢酸または酢酸水溶液中で、必要により酢酸
ナトリウムの如き弱塩基の存在下で、またＮ−ブロモス
クシンイミドを用いてエタノール中で、また次亜塩素酸
tert.−ブチルを用いてメタノール中で−80〜−30℃
で、またヨードベンゼンジクロリドを用いてピリジン水
溶液中で０〜50℃で、また硝酸を用いて氷酢酸中で０〜
20℃で、またクロム酸を用いて氷酢酸またはアセトン中
で０〜20℃で、また塩化スルフリルを用いて塩化メチレ
ン中で−70℃で都合よく行われ、得られるチオエーテル
塩素錯体がエタノール水溶液で都合よく加水分解され
る。
一般式Ｉのスルホニル化合物を調製するために、酸化
は相当するスルフィニル化合物から出発して、都合よく
は１当量以上の酸化剤を使用して、または相当するスル
フェニル化合物から出発して、都合よくは２当量以上の
酸化剤を使用して、例えば、過酸化水素を用いて氷酢酸
／無水酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸中で20〜100
℃で、またはアセトン中で０〜60℃で、また過ギ酸の如
き過酸を用いて、またはｍ−クロロ過安息香酸を用いて
氷酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチレンまたはクロロ
ホルム中で０〜60℃で、また硝酸を用いて氷酢酸中で０
〜20℃で、またクロム酸または過マンガン酸カリウムを
用いて氷酢酸、水／硫酸またはアセトン中で０〜20℃で
行われる。こうして、例えば、相当するスルフェニル化
合物から出発して、好ましくは塩化メチレン中で、20℃
〜反応混合物の還流温度の温度で相当する量のｍ−クロ
ロ過安息香酸で処理することにより酸化を行うことによ
り、一般式Ｉの相当するスルホニル化合物が得られ、こ
れは依然として少量の相当するスルフィニル化合物を含
み得る。
f.一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはシアノ基であり、かつ
Ｂはエチレン基（基HetまたはArに結合されたメチレン
基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、
スルホニル基、カルボニル基もしくは−NR1−基により
置換されている）である）を調製するために、 一般式の化合物 Ra−Ａ−Het−Ｕ ，（XI） を一般式の化合物 Ｖ−Ar−CN ，（XII） と反応させる。
式中、 Ra、Ａ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、 基ＵまたはＶの一つはHO−基、HS−基、HOSO−基、HOSO
2−基またはHNR1−基を氷し、かつ別の基はZ3CH2−基
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつZ3は核
脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子を表す）を表す。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミ
ド中で、必要により無機塩基または三級有機塩基の存在
下で、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温
度で行われることが好ましい。
g.一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはシアノ基であり、かつ
RaはR2NR3−基を表す）を調製するために、 一般式の化合物 Ｈ−Ａ−Het−Ｂ−Ar−CN ，（XIII） （式中、Ａ、Ｂ、Het及びArは先に定義されたとおりで
ある） を一般式のアミン （式中、 R2及びR3は先に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させる。
一般式XIIIの酸の反応は必要により溶媒または溶媒の
混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフランまたはジオキ
サン中で、または一般式IIIの相当するアミン中で、必
要により脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホ
ルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチ
ルオルトアセテート、2,2−ジメトキシプロパン、テト
ラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシ
ラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシ−ベンゾト
リアゾール、２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフル
オロボレート、２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフル
オロボレート/1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,
N′−カルボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホ
スフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例
えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メ
チル−モルホリンまたはトリエチルアミンを添加して、
都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温
度で行われる。
一般式XIIIの相当する反応性化合物、例えば、そのエ
ステル、イミダゾリドまたはハライドと一般式XIVのア
ミノの反応は溶媒としての相当するアミン中で、必要に
より別の溶媒、例えば、塩化メチレンまたはエーテルの
存在下で、好ましくは三級有機塩基、例えば、トリエチ
ルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンまたはＮ
−メチル−モルホリンの存在下で０〜150℃の温度、好
ましくは50〜100℃の温度で行われることが好ましい。
h.一般式Ｉ（式中、Ｂはエチレン基を表す）のベンゾイ
ミダゾリル化合物、ベンゾチアゾリル化合物またはベン
ゾオキサゾリル化合物を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ra、Ａ及びＹは先に定義されたとおりである） を一般式の化合物 HO−CO−CH2CH2−Ar−Ｅ ，（XVI） （式中、 Ar及びＥは先に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させる。
その反応は溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、
クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テト
ラヒドロフランまたはジオキサン中で、必要により脱水
剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホルメート、テ
トラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセ
テート、2,2−ジメトキシプロパン、テトラメトキシシ
ラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化
リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−
ヒドロキシスクシンイミド、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド/1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート、
２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート/1
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,N′−カルボニ
ルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩
化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチル−モルホ
リンまたはトリエチルアミンを添加して、適当に０〜15
0℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で都合よく行わ
れる。
一般式XVIの相当する反応性化合物、例えば、そのエ
ステル、イミダゾリドまたはハライドと一般式XVのアミ
ンの反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテルまた
はテトラヒドロフラン中で、好ましくは三級有機塩基、
例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピ
ルアミンまたはＮ−メチル−モルホリン（これらは同時
に溶媒として使用し得る）の存在下で０〜150℃の温
度、好ましくは50〜100℃の温度で行われることが好ま
しい。
i.一般式のキノキサリン−２−オン化合物を調製するた
めに、 一般式の化合物 （式中、 Ra、R1及びＡは先に定義されたとおりである） を一般式の化合物 HO−CO−COCH2−Ar−Ｅ ，（XVIII） （式中、 Ar及びＥは先に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させる。
その反応は溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、
クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テト
ラヒドロフラン、エタノールまたはジオキサン中で、必
要により脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホ
ルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチ
ルオルトアセテート、2,2−ジメトキシプロパン、テト
ラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシ
ラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシ−ベンゾト
リアゾール、２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフル
オロボレート、２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフル
オロボレート/1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,
N′−カルボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホ
スフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例
えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メ
チル−モルホリンまたはトリエチルアミンを添加して、
適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で
都合よく行われる。
しかしながら、一般式XVIIIの相当する反応性化合
物、例えば、そのエステル、イミダゾリドまたはハライ
ドと一般式XVIIのアミンの反応を溶媒、例えば、塩化メ
チレン、エーテル、エタノールまたはテトラヒドロフラ
ン中で、必要により三級有機塩基、例えば、トリエチル
アミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンまたはＮ−
メチル−モルホリン（これらは同時に溶媒として利用で
きる）の存在下で０〜150℃の温度、好ましくは50〜100
℃の温度で行うことが特に好ましい。
j.一般式Ｉの化合物（式中、R2はアルキルスルホニルア
ミノカルボニル基により置換されたC1-4−アルキル基を
表す）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 R3、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びHetは先に定義されたとおりであ
り、かつ R2′はカルボキシ基により置換されたC1-4−アルキル基
を表す） またはその反応性誘導体を一般式 C1-3−アルキル−SO2−NH2 （XX）． の化合物の塩と反応させる。
その反応は一般式IXXの相当する反応性化合物、例え
ば、そのエステル、イミダゾリドまたはハライドと一般
式XXの化合物の塩、好ましくはナトリウム塩の如きその
アルカリ金属塩を用いて、溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、エーテル、エタノール、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミド中で０〜150℃の温度、好ましく
は50〜100℃の温度で行われることが好ましい。
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基
またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に
開裂により除去される）により反応中に保護されてもよ
い。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル
基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.ブチル基、トリ
チル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であ
ってもよく、 カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル
基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基またはテト
ラヒドロピラニル基であってもよく、またアミノ基、ア
ルキルアミノ基またはイミノ基の保護基はアセチル基、
トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカル
ボニル基、tert.−ブトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基ま
たは2,4−ジメトキシベンジル基であってもよく、また
アミノ基についてフタリル基がまた考えられる。
保護基の任意のその後の開裂は、例えば、水性溶媒、
例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラ
ン／水またはジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフ
ルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、またはアル
カリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解によ
り、または、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下
でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは1
0〜50℃の温度で行い得る。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基は、水添分解に
より、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で
溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセト
ンまたは氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加し
て、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バー
ル、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使
用して開裂し得る。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム（IV）アン
モニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メ
チレン、アセトニトリルまたはアセトニトリル／水中で
０〜50℃の温度、好ましくは室温で開裂し得る。
しかしながら、2,4−ジメトキシベンジル基はアニソ
ールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが
好ましい。
tert.ブチル基またはtert.ブチルオキシカルボニル基
は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン
またはエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸または塩
酸の如き酸による処理により開裂されることが好まし
い。
フタリル基はヒドラジンまたは一級アミン、例えば、
メチルアミン、エチルアミンもしくはｎ−ブチルアミン
の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、トルエン／水またはジオキサン中で20
〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒド
ロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例え
ば、モルホリンまたは1,3−ジメドンの存在下で０〜100
℃の温度、好ましくは室温で不活性ガスの雰囲気下で触
媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラ
ジウム（Ｏ）で処理することにより、または水性エタノ
ールの如き溶媒中で、必要により1,4−ジアザビシクロ
［2.2.2］オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の
温度で触媒量のトリス−（トリフェニルホスフィン）−
ロジウム（Ｉ）−クロリドで処理することにより開裂さ
れる。
出発物質として使用される一般式II〜XXの化合物（こ
れらの幾つかが文献により知られている）は、文献によ
り知られている方法により得られてもよく、更にそれら
の製造が実施例に記載される。
こうして、例えば、一般式IIの化合物は相当するニト
リル（これは順に方法ｆ〜ｈにより都合よく得られる）
を塩化水素または臭化水素の存在下で相当するチオール
またはアルコールと反応させることにより得られる。
出発物質として使用される一般式IV、Ｖ、VIII、Ｘ及
びIXXの化合物は本発明の方法に従って都合よく得られ
る。
一般式XI（式中、Ｕはハロメチル基を表す）の出発化
合物は相当するエステル（これはｏ−位で好適なハロゲ
ン原子及びメトキシアセトアミド基により置換されてい
る）を環化して相当するニ環式２−アルコキシメチル化
合物を生成し、必要によりその後に加水分解し、そして
必要によりその後に得られるカルボン酸を相当するアミ
ンでアミド化し、こうして得られたアルコキシメチル化
合物を相当するハロメチル化合物に変換することにより
都合よく得られ、これは必要により続いて好適な化合物
により所望の化合物に変換し得る。環化が好適な炭酸誘
導体を用いて行われる場合、一般式XI（式中、Ｕはヒド
ロキシ基、メルカプト基またはアミノ基を表す）の出発
化合物が得られる。
一般式XIIIの出発化合物は相当するｏ−二置換エステ
ルの環化、続いて得られるエステルのケン化そしてその
後の相当するアミンによるこうして得られたカルボン酸
のアミド化により得られる。
更に、環化により得られた５位でメチル基により置換
されたイミダゾピリジンは、相当するＮ−オキシドを経
て相当するヒドロキシメチル化合物に変換でき、これが
酸化により一般式XIIIの所望のカルボン酸に変換され
る。
出発物質として使用される一般式III、VI、VII、IX、
及びXIIの化合物は通常の方法により、例えば、ｏ−位
で必要により置換されていてもよいアミノ基及びニトロ
基により置換された芳香族エステルを還元し、必要によ
り得られるｏ−ジアミノ化合物を相当するカルボン酸で
環化することにより得られる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及
び／またはジアステレオマーに分離されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体形態で生じる得られた一
般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法（Allinger
N.L.及びEliel E.L.著“Topics in Stereochemistry",
Vol.6,Wiley Interscience,1971を参照のこと）により
それらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくと
も２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は既知
の方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／
または分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に
基いてそれらのジアステレオマーに分離されてもよく、
それらがラセミ形態で生じる場合には、それらが続いて
上記のように鏡像体に分離されてもよい。
鏡像体の分離はキラル相によるカラム分離もしくは光
学活性溶媒による再結晶により、または光学活性物質、
特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応さ
せ（これはラセミ化合物と塩または誘導体、例えば、エ
ステルまたはアミドを生成する）、こうして得られたジ
アステレオマー塩混合物または誘導体を、例えば、それ
らの異なる溶解性に基いて分離することにより行われる
ことが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用
により純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出
し得る。特に普通の光学活性酸は、例えば、酒石酸、及
びジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ
酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸及びキナルジン酸のＤ−形態及びＬ
−形態である。光学活性アルコールの例として、例え
ば、（＋）−メントールまたは（−）−メントールが挙
げられ、またアミド中の光学活性アシル基の例として、
例えば、（＋）−または（−）−メンチルオキシカルボ
ニルが挙げられる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの塩、特に
医薬用のために無機酸または有機酸とのそれらの生理学
上許される塩に変換し得る。好適な酸の例として、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハ
ク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が挙げ
られる。
加えて、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、それ
らがカルボキシル基を含む場合、続いて、所望により、
無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬
用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得
る。好適な塩基の例として、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミ
ンが挙げられる。
既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びそれ
らの塩は有益な性質を有する。こうして、一般式Ｉ（式
中、Ｅはシアノ基を表す）の化合物は一般式Ｉのその他
の化合物を調製するのに有益な中間体生成物であり、一
般式Ｉ（式中、ＥはRbNH−Ｃ（＝NH）−基を表す）の化
合物並びにそれらの互変異性体、立体異性体及び生理学
上許される塩は有益な薬理学的性質、特にトロンビン抑
制効果、トロンビン時間を延長する効果及び関連セリン
プロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ因子
VII a、因子X a、因子IX、因子XI及び因子XIIに対する
抑制効果を有し、一方、三の化合物、例えば、実施例16
の化合物は同時にまた血小板凝集に対するわずかな抑制
効果を有する。
例えば、下記の化合物： Ａ＝２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチ
ル］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−アミド， Ｂ＝１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）
エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ヒドロキシカルボニルプロ
ピル１）−アミド， Ｃ＝１−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキ
シメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチ
ル）−アミド， Ｄ＝１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボ
ニルエチル）−アミド， Ｅ＝１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（ヒドロキシカ
ルボニルメチル）−アミド， Ｆ＝１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）
エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラゾール−５−
イル）エチル］−アミド及び Ｇ＝１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シカルボニルエチル）−アミド をトロンビン時間に対するそれらの効果について以下の
ように調べた。
物質：ヒトのクエン酸処理した血液からの血漿 試験トロンビン（ウシ）,30U/ml,Behring Werke,
Marburg ジエチルバルビツレートアセテート緩衝液,ORWH
60/61,Behring Werke,Marburg バイオマチックB10コアギュロメーター,Sarstedt 方法： Sarstedt社により製造されたバイオマチックB10コア
ギュロメーターを使用して、トロンビン時間を測定し
た。
試験物質として、ヒトのクエン酸処理した血漿0.1ml
及びジエチルバルビツレート緩衝液（DBA緩衝液）0.1ml
を製造業者により規定された試験ストリップに添加し
た。その混合物を37℃で１分間インキュベートした。凝
固反応をDBA緩衝液0.1ml中の0.3Uの試験トロンビンの添
加により開始した。その装置を使用して、トロンビンの
添加から混合物の凝固までの時間を測定する。DBA緩衝
液0.1mlを添加した混合物を対照として使用した。
定義に従って、用量−活性曲線を使用して物質の有効
濃度、即ち、トロンビン時間が対照と較べて２倍である
濃度を測定した。
下記の表は実測された結果を含む。
例えば、化合物Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧを10mg/kg i.vまで
の用量でラットに投与した場合、急性毒性副作用が観察
されなかった。こうして、これらの化合物は良く寛容さ
れる。
それらの薬理学的性質に鑑みて、新規化合物及びそれ
らの生理学上許される塩は静脈及び動脈の血栓症の予防
及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、バイパス
手術または血管形成（PT（Ｃ）Ａ）後の再閉塞、及び末
梢動脈疾患、例えば、肺塞栓症、播種性血管内凝固にお
ける閉塞の予防、環状動脈血栓症、卒中及びシャントま
たはステントの閉塞の予防に適している。加えて、本発
明の化合物は血栓崩壊治療、例えば、rt−PAまたはスト
レプトキナーゼによる治療における抗血栓支持、PT
（Ｃ）Ａ後の長期再狭窄の予防、血餅依存性腫瘍の転移
及び増殖並びにフィブリン依存性炎症プロセスの予防に
適している。
このような効果を得るのに必要とされる用量は静脈内
経路によると約0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kg
であり、また経口経路によると0.1〜50mg/kg、好ましく
は0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与
される。この目的のために、本発明に従って調製された
式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒
に、一種以上の不活性の通常の担体及び／または希釈
剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコー
ス、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチ
ルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース
または脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの好適
な混合物とともに製剤化されて通常のガレン製剤、例え
ば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁
液または座薬を製造し得る。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
備考 特に明記しない限り、ダルムスタットのE.メルク社に
より製造されたポリグラムシリカゲルプレートを使用し
て常にRf値を測定した。
EKA質量スペクトル（陽イオンの電子噴霧質量スペク
トル）は、例えば、″Chemie unserer Zeit ６,308−31
6（1991）に記載されている。
実施例１ ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド ａ）メチル６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチネー
ト メチル６−クロロ−５−ニトロ−ニコチネート（Bern
ieら著、J.Chem.Soc.1951,2590を参照のこと）1.6g（7.
4ミリモル）を40％メチルアミン水溶液20ml中で室温で3
0分間攪拌した。次いでその反応混合物を氷水で希釈
し、生成した黄色の沈殿を濾別し、乾燥させた。
収量:1.2g（理論値の80％）， Rf値:0.66（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／氷
酢酸＝90:5:5） ｂ）メチル５−アミノ−６−メチルアミノ−ニコチネー
ト エタノール／ジクロロメタン（3:1）100ml中のメチル
６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチネート3.1g（15
ミリモル）の溶液に、パラジウム／木炭（10％）1gを添
加し、得られる懸濁液を室温で５バールの水素圧のもと
に1.5時間にわたって水素化した。次いで触媒を濾別
し、溶媒を真空で蒸留して除いた。得られた油状の粗生
成物を更に直接反応させた。
収量:2.4g（理論値の92％）， Rf値:0.44（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｃ）メチル５−［２−（４−シアノフェニル）エチルカ
ルボニルアミノ］−６−メチルアミノ−ニコチネート 無水テトラヒドロフラン25ml中の３−（４−シアノフ
ェニル）プロピオン酸2.6g（15ミリモル）の溶液をN,
N′−カルボニルジイミダゾール2.4g（15ミリモル）と
混合し、室温で20分間攪拌した。次いでそのイミダゾリ
ドをジメチルホルムアミド25ml中のメチル５−アミノ−
６−メチルアミノ−ニコチネート2.3g（13ミリモル）の
溶液と混合し、３時間にわたって100℃に加熱した。溶
媒を真空で除去した後、得られた粗生成物を酢酸エチル
に吸収させ、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後に、それから再度溶媒を除いた。得られた残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ジ
クロロメタン〜ジクロロメタン／エタノール＝19:1）に
より精製した。
収量：ベージュ色の固体2.1g（理論値の50％） Rf値:0.54（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｄ）メチリル３−メチル−２−［２−（４−シアノフェ
ニル）エチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−
カルボキシレート 氷酢酸50ml中のメチル５−［２−（４−シアノフェニ
ル）エチルカルボニルアミノ］−６−メチルアミノ−ニ
コチネート2.0g（5.9ミリモル）の溶液を１時間にわた
って100℃に加熱した。溶媒の除去後に、残渣をジクロ
ロメタンに吸収させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を再度蒸留して除
いた。
収量：茶色の固体1.7g（理論値の89％）， Rf値:0.50（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｅ）３−メチル−２−［２−（４−シアノフェニル）エ
チル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−カルボン
酸 メタノール150ml中のメチル３−メチル−２−［２−
（４−シアノフェニル）エチル］−イミダゾ［4.5−
ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート3.2g（10ミリモ
ル）の溶液を水20ml中の水酸化リチウム1.5gの溶液と混
合し、室温で24時間攪拌した。次いでその混合物を水50
mlで希釈し、アルコールを蒸留して除き、水相を酢酸エ
チルで洗浄した。希塩酸で酸性にした後、その混合物を
ジクロロメタン／メタノール（9:1）で数回抽出し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除い
た。
収量：ベージュ色の固体2.1g（理論値の70％）， Rf値:0.38（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） ｆ）３−メチル−２−［２−（４−シアノフェニル）エ
チル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド ジクロロメタン100ml中の３−メチル−２−［２−
（４−シアノフェニル）エチル］−イミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン−６−カルボン酸2.0g（6.5ミリモル）の
溶液を塩化チオニル20mlと混合し、２時間還流させた。
液体成分を蒸留して除いた後に、粗生成物をジクロロメ
タンにもう２回吸収させ、溶媒を毎回蒸留して除いた。
こうして得られた粗酸塩化物（2g）をテトラヒドロフラ
ン100ml中で懸濁させ、Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）アニリン1.2g（6.5ミリモル）と混合した。次
いで５分以内に、トリエチルアミン0.73g（7.2ミリモ
ル）を滴下して添加した。１時間攪拌した後、溶媒を真
空で蒸留して除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、有機
相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸留
し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジク
ロロメタン〜ジクロロメタン／エタノール＝49:1）にか
けた後に、所望の化合物を褐色を帯びた油として単離し
た。
収量:1.9g（理論値の65％）， Rf値:0.44（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｇ）３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）
エチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］−ピリジン−６−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド ３−メチル−２−［２−（４−シアノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド1.8g（3.7ミリモル）を塩化水素で飽和し
たエタノール100l中で最初に０℃で16時間攪拌し、次い
で出発物質が薄層クロマトグラフィーにより最早検出さ
れなくなるまで室温で攪拌した。次いで溶媒を蒸留して
除き、油状残渣を無水エタノール50mlに吸収させ、炭酸
アンモニウム3.6g（37ミリモル）と混合した。４時間
後、溶媒を真空で蒸留して除き、得られた粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ジク
ロロメタン／エタノール19:1〜4:1）により精製し、再
度蒸発させた。
収量：ベージュ色の固体1.6g（理論値の80％）， Rf値:0.30（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:5:5） 実施例２ ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチ
ル）−アミド エタノール10ml中の３−メチル−２−［２−（４−ア
ミジノフェニル）エチル］４−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−６−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−アミド535mg（1.0ミリモ
ル）の溶液を2N水酸化ナトリウム溶液5mlと混合し、室
温で２時間攪拌した。次いでその混合物を水10mlで希釈
し、そのアルコールを蒸留して除き、水相を酢酸エチル
20mlで洗浄し、濃塩酸で酸性にし、その後に所望の化合
物を白色の結晶の形態で沈殿させた。
収量:375mg（理論値の74％）， Rf値:0.23（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:5:5） C26H26N6O3（470.54） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝471 実施例３ ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−イル−カル
ボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例１と同様にして３−メチル−２−［２−（４−
シアノフェニル）エチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジン）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド、メタ
ノール性塩酸、メタノール及び炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の75％， C26H27N7O3（485.55） Rf値:0.31（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝486 実施例４ ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−アミド−塩酸塩 実施例１と同様にして３−メチル−２−［２−（４−
シアノフェニル）エチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチル−アミド、エタノール性塩酸、エ
タノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の84％， C27H28N6O3（484.56） Rf値:0.44（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝485 実施例５ ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチ
ル−アミド−塩酸塩 実施例２と同様にして３−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−エ
トキシカルボニルメチル−アミド−塩酸塩及び水酸化ナ
トリウム溶液から調製した。
収率：理論値の85％， C25H24N6O3（456.51） Rf値:0.19（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝457 実施例６ ２−［２−（４−アミジノフェニル）エチル］−３−メ
チル−６−（２−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ
インドール−１−イル−カルボニル）−イミダゾ［4,5
−ｂ］ピリジン−塩酸塩 実施例１と同様にして２−［２−（４−シアノフェニ
ル）エチル］−３−メチル−６−（２−メトキシカルボ
ニル−2,3−ジヒドロインドール−１−イル−カルボニ
ル）−イミダソ［4,5−ｂ］ピリジン、メタノール性塩
酸、メタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の20％， C27H26N6O3（482.54） Rf値:0.30（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝483 実施例７ ２−［２−（４−アミジノフェニル）エチル］−３−メ
チル−６−（２−カルボキシ−2,3−ジヒドロインドー
ル−１−イル−カルボニル）−イミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン−塩酸塩 実施例２と同様にして２−［２−（４−アミジノフェ
ニル）エチル］−３−メチル−６−（２−メトキシカル
ボニル−2,3−ジヒドロインドール−１−イル−カルボ
ニル）−イミダソ［4,5−ｂ］ピリジン−塩酸塩及び水
酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の90％， C26H24N6O3（468.52） Rf値:0.24（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝469 （Ｍ＋Na）＋＝491 実施例８ １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−アミド ａ）２−アミノ−３−メチルアミノ−６−メチル−ピリ
ジン ２−メチル−５−メチルアミノ−６−ニトロ−ピリジ
ン（Heterocycles 38,529（1994））8.35g（50ミリモ
ル）を酢酸エチル300lに溶解し、室温で3.5時間にわた
ってラネーニッケル1.5gで水素化した。次いで触媒を濾
別し、濾液を蒸発させた。得られる残渣を石油エーテル
で結晶化した後、5.75g（理論値の84％）をオリーブ−
グリーンの結晶として得た。
C7H11N3（137.20） 融点:112−113℃ ｂ）1,5−ジメチル−２−［（４−シアノフェニル）オ
キシメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］−ピリジン ４−シアノ−フェノキシ酢酸11.4g（63ミリモル）を
無水テトラヒドロフラン200mlに溶解し、室温でN,N′−
カルボニルジイミダゾール10.2g（63ミリモル）と混合
した。60℃で15分後に、２−アミノ−３−メチルアミノ
−６−メチル−ピリジン5.70g（41.5ミリモル）を添加
した。60℃で２時間後に、溶媒を蒸留して除き、結晶性
残渣を水と混合し、水洗し、乾燥させた。エタノールで
結晶化した後、9.95g（理論値の91％）を白色の結晶の
形態で得た。
C16H14N4O（278.32） 質量スペクトル:M+＝278 ｃ）1,5−ジメチル−２−［（４−シアノフェニル）オ
キシメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−４−Ｎ
−オキサイド 1,5−ジメチル−２−［（４−シアノフェニル）オキ
シメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン2.62g（10ミ
リモル）をジクロロメタン125ml中で懸濁させ、ｍ−ク
ロロ過安息香酸2.62g（12.7ミリモル）と混合し、その
後に透明溶液を得た。室温で２時間後に、溶媒を蒸留し
て除き、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム溶液と混合
した。30分後に、得られた白色の結晶性生成物を吸引濾
過し、水洗し、40℃で乾燥させた。
収量:2.45g（理論値の83％）， C16H14N4O2（294.30） 質量スペクトル:M+＝294 ｄ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシ
メチル］−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン 1,5−ジメチル−２−［（４−シアノフェニル）オキ
シメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−４−Ｎ−
オキサイド2.40g（8.2ミリモル）をジクロロメタン75ml
中で懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸2.4ml（16.9ミリ
モル）と混合し、その後に透明溶液を得た。室温で16時
間後に、溶媒を蒸留して除き、得られた粘稠な残渣をジ
クロロメタン50mlに吸収させ、2M炭酸水素ナトリウム溶
液50mlで覆った。３時間激しく攪拌した後、生成した沈
殿を吸引濾過し、水洗し、40℃で乾燥させた。
収量：白色の粉末1.85g（理論値の78％）， C16H14N4O2（294.30） 融点:172℃ ｅ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシ
メチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］−ピリジン−５−カル
ボアルデヒド １−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシメ
チル］−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン3.65g（12.5ミリモル）をジクロロメタン500ml
に溶解し、二酸化マンガン15.0gと混合した。室温で96
時間後に、その混合物をケイソウ土で濾過し、溶媒を蒸
留して除いた。得られた濾液を蒸発させ、結晶性沈殿を
エーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：白色の粉末3.05g（理論値の84％）， C16H12N4O2（292.30） 融点:231−234℃ ｆ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシ
メチル］−５−カルボキシ−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン １−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシメ
チル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−５−カルボア
ルデヒド1.25g（4.3ミリモル）をギ酸10mlに溶解し、０
℃で過酸化水素1.0ml（33％濃度）と混合した。４℃で1
2時間後に、生成した白色の沈殿を吸引濾過し、水洗
し、40℃で乾燥させた。
収量:0.81g（理論値の61％）， C16H12N4O3（308.7） ｇ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシ
メチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−５−イル−
カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−アミド １−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシメ
チル］−５−カルボキシ−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
ン308mg（1.0ミリモル）をジメチルホルムアミド5ml中
で懸濁させ、Ｎ−メチル−モルホリン303mg（3.0ミリモ
ル）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,
N′,N′−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボ
レート321mg（1.0ミリモル）と混合した。室温で10分後
に、ジメチルホルムアミド2ml中のメチルＮ−（２−ピ
リジル）−３−アミノ−プロピオネート215mg（1.2ミリ
モル）の溶液を添加し、その後に透明溶液を得た。室温
で12時間後に、その反応溶液を氷水中で攪拌した。酢酸
エチルで３回抽出した後、合わせた有機抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得
られた残渣をジクロロメタン／エタノール（90:1〜25:
1）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
た。
収量：白色の粉末165mg（理論値の35％）， C25H12N6O4（407.50） 融点:139−140℃ ｈ）１−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキ
シメチル］−イミダゾ［4.5−ｂ］ピリジン−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニル−エチル）−アミド １−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシメ
チル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−アミド140mg（0.3ミリモル）を実
施例1gと同様にして塩化水素で飽和したエタノール及び
炭酸アンモニウム／エタノールと反応させることにより
調製した。得られる生成物をジクロロメタン／エタノー
ル（19:1〜4:1）を用いてシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製した。
収量：白色の粉末48mg（理論値の36％）， C26H27N7O4（501.57） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝502 実施例９ ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェニル−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド ａ）エチル４−フルオロ−３−メトキシアセトアミド−
ベンゾエート クロロベンゼン50ml中のエチル３−アミノ−４−フル
オロ−ベンゾエート（cf.L.S.Fosdick,A.F.Dodds著J.Am
er.Chem.Soc.65,2305（1943））2.8g（15.3ミリモル）
及びメトキシアセチルクロリド1.56ml（1.85g＝17.0ミ
リモル）の溶液を50℃で１時間攪拌し、ついで15分間還
流させた。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、得られた
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；ジクロロメタン／エタノール＝100:1）により精製
した。初期に油状の所望の化合物が三日以内に固化し
た。
収量:3.8g（理論値の98％）， Rf値:0.38（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｂ）エチル−２−メトキシメチル−ベンゾチアゾール−
５−カルボキシレート ４−フルオロ−３−メトキシアセトアミド−安息香酸
3.0g（11.7ミリモル）及びロウエッセン試薬2.1g（5.2
ミリモル）の混合物をトルエン90ml中で６時間還流さ
せ、ロウエッセン試薬1.0gと混合し、更に６時間にわた
って120℃に加熱した。溶媒をキシレンと交換した後、
その混合物を加圧容器中で更に８時間にわたって180℃
に加熱した。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、得られ
た組成物生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝5:95）により精製
し、再度蒸発させた。
収量：黄色の結晶2.1g（理論値の72％）， Rf値:0.55（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
3:7） ｃ）２−メトキシメチル−ベンゾチアゾール−５−カル
ボン酸 エチル２−メトキシメチル−ベンゾチアゾール−５−
カルボキシレート2.1g（8.36ミリモル）及び2N水酸化ナ
トリウム溶液16mlの混合物をエタノール60ml中で室温で
１時間攪拌した。次いでそのアルコールを蒸留して除
き、粗生成物を水20mlに吸収させ、ジエチルエーテル50
mlで洗浄し、水相を氷で冷却しながら濃塩酸で酸性にし
た。それにより沈殿したピンク色を帯びたベージュ色の
化合物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量:1.6g（理論値の86％）， Rf値:0.12（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝29:1） ｄ）２−メトキシメチル−ベンゾチアゾール−５−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド ジクロロメタン60ml中の２−メトキシメチル−ベンゾ
チアゾール−５−カルボン酸1.6g（7.2ミリモル）の懸
濁液を塩化チオニル1.6ml（22ミリモル）と混合し、１
時間還流させた。固体が20分後に溶解した。液体成分の
蒸留後に、粗生成物をジクロロメタンにもう２回吸収さ
せ、毎回溶媒を蒸留して除いた。こうして得られた粗酸
塩化物をテトラヒドロフラン50mlに吸収させ、テトラヒ
ドロフラン50ml中のＮ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）アニリン1.4g（7.2ミリモル）及びトリエチルアミ
ン3.0ml（21ミリモル）の混合物に滴下して添加し、室
温で一夜攪拌した。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、
残渣をジクロロメタン30mlに吸収させ、この溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸留及びフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ジクロ
ロメタン／エタノール98.5:1.5〜80:20）後に、所望の
化合物を茶色を帯びた油として単離した。
収量:2.05（理論値の72％）， Rf値:0.40（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
1:1） ｅ）２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−アミノメチ
ル］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド ２−メトキシメチル−ベンゾチアゾール−５−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド2.05g（5.14ミリモル）及びジクロロメ
タン中の三臭化ホウ素の1M溶液5.7ml（5.7ミリモル）の
混合物をジクロロメタン更に60mlに溶解し、室温で16時
間攪拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液40mlで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を蒸留して除いた。こうして得られた粗２−ブロモ
メチル−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
（2.4g）をN,N−ジイソプロピル−エチルアミン5.0mlに
吸収させ、４−アミノ−ベンゾニトリル0.64g（5.4ミリ
モル）と混合した。１時間にわたって130℃に加熱した
後、溶媒を真空で蒸留して除き、得られた粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：酢酸
エチル／石油エーテル＝1:3〜1:1）により精製し、その
間に溶離剤を蒸発させた時にオレンジ色のフォームを得
た。
収量:1.1g（理論値の44％）， Rf値:0.35（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
7:3） ｆ）２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチ
ル］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド ２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェニル−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド1.1g
（2.27ミリモル）を塩化水素で飽和したエタノール100m
l中で最初に５時間にわたって０℃で攪拌し、次いで出
発物質が薄層クロマトグラフィーにより最早検出できな
くなるまで室温で攪拌した。次いで溶媒を30℃の最高浴
温度で蒸留して除き、油状残渣を無水エタノール100ml
に吸収させ、炭酸アンモニウム1.6g（22ミリモル）と混
合した。室温で18時間攪拌した後、溶媒を真空で蒸留し
て除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル；勾配：水／メタノール＝19:1〜4:1）により
精製した。溶離剤を蒸発させる時、所望の化合物を白色
のフォームとして得る。
収量:0.77g（理論値の63％）， Rf値:0.19（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝3:7） C27H27N5O3S（501.60） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝502 実施例10 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェニル−
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−アミド ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチ
ル］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド0.
45g（0.84ミリモル）をエタノール15mlに溶解し、2N水
酸化ナトリウム溶液2mlと混合し、室温で４時間攪拌し
た。次いでその混合物を2N塩酸3mlで酸性にし、溶媒を
蒸留して除いた。得られた粗生成物をジクロロメタン／
エタノール（2:1）5mlに吸収させ、濾過して不溶性塩化
ナトリウムを除去した。溶媒の蒸留後に、所望の化合物
を黄色のフォームとして得た。
収量:0.26g（理論値の67％）， Rf値:0.47（シリカゲル；メタノール/5％塩化ナトリウ
ム水溶液＝6:4） C25H23N5O3S（473.55） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝474 実施例11 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
アミド−ニ塩酸塩 実施例９と同様にして２−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−アミノメチル］ベンゾチアゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−アミド、メタノール性塩酸、メタ
ノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の68％， C25H24N6O3S（488.57） Rf値:0.13（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝489 実施例12 ２−［２−（４−アミジノフェニル）エチル］−ベンゾ
チアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミド−ニ
塩酸塩 実施例９と同様にして２−［２−（４−シアノフェニ
ル）エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニル
メチル）−アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び
炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の95％， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.20（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝488 実施例13 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−ア
ミド−ニ塩酸塩 実施例９と同様にして２−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−
カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカ
ルボニルメチル）−アミド、エタノール性塩酸、エタノ
ール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の68％， C25H24N6O3S（488.57） Rf値:0.14（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝489 実施例14 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−
アミド−ニ塩酸塩 実施例10と同様にして２−［Ｎ−（４−アミジノフェ
ニル）−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシ
カルボニルメチル）−アミド−ニ塩酸塩及び水酸化ナト
リウム溶液から調製した。
収率：理論値の90％， C23H20N6O3S（460.52） Rf値： EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝461 （Ｍ＋Na）＋＝483 （Ｍ＋2Na）++＝253 実施例15 ２−［Ｎ−（４−アミノジフェニル）−Ｎ−メチル−ア
ミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩 ａ）２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−
アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド 実施例9eと同様にして４−シアノ−Ｎ−メチル−アニ
リン及び２−メトキシメチル−ベンゾチアゾール−５−
カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミドから調製した。
収率：理論値の57％， Rf値:0.46（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1）． ｂ）２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチル
−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩 実施例９と同様にして２−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾチアゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−アミド、エタノール性塩
酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の73％， C28H29N5O3S（515.64） Rf値:0.29（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝516 実施例16 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−ア
ミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩 実施例10と同様にして２−［Ｎ−（４−アミジノフェ
ニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾチアゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水酸
化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の96％， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.48（メルクRP＝８、メタノール/5％NaCl溶液＝
6:4） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝488 （Ｍ＋2Na）++＝266.5 実施例17 ２−［（４−アミジノフェニル）チオメチル］−ベンゾ
チアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例９と同様にして２−［（４−シアノフェニル）
チオメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸
アンモニウムから調製した。
収率：理論値の61％， C27H26N4O3S2（518.66） Rf値:0.27（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝519 実施例18 ２−［（４−アミジノフェニル）チオメチル］−ベンゾ
チアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ
−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩 実施例10と同様にして２−［（４−アミジノフェニ
ル）チオメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液か
ら調製した。
収率：理論値の95％， C25H22N4O3S2（490.61） Rf値:0.25（メルクRP−8,メタノール/5％NaCl溶液＝6:
4） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝491 （Ｍ＋Na）＋＝513 実施例19 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミド−塩
酸塩 実施例９と同様にして２−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−
カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシカルボニル
メチル）−アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び
炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の82％， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.21（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝488 実施例20 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−アミド−
塩酸塩 実施例10と同様にして２−［Ｎ−（４−アミジノフェ
ニル）−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシカルボニ
ルメチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液
から調製した。
収率：理論値の75％， C24H21N5O3S（459.53） Rf値:0.14（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝460 （Ｍ＋Na）＋＝482 実施例21 ２−［２−（４−アミジノフェニル）エチル］−ベンゾ
チアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例９と同様にして２−［２−（４−シアノフェニ
ル）エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸
アンモニウムから調製した。
収率：理論値の80％， C28H28N4O3S（500.62） Rf値:0.30（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝501 実施例22 ２−［２−（４−アミジノフェニル）エチル］−ベンゾ
チアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ
−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩 実施例10と同様にして２−［２−（４−アミジノフェ
ニル）エチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から
調製した。
収率：理論値の77％， C26H24N4O3S（472.57） Rf値:0.16（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝473 （Ｍ＋Na）＋＝495 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝259 実施例23 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（ｎ
−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド−塩酸塩 実施例９と同様にして２−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−
カルボン酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド、エタノール性塩酸、エ
タノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の83％， C24H29N5O3（467.59） Rf値:0.31（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝468 （2M＋Ｈ）＋＝935 実施例24 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（ｎ
−プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩 実施例10と同様にして２−［Ｎ−（４−アミジノフェ
ニル）−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナ
トリウム溶液から調製した。
収率：理論値の75％， C22H25N5O3S（439.54） Rf値:0.14（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝440 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝231.6 実施例25 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩 ａ）４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（２−エトキシ−カルボニルエチル）−ア
ミド テトラヒドロフラン300ml中の４−メチルアミノ−３
−ニトロ−安息香酸クロリド24.7g（0.115モル）及びＮ
−（２−エトキシ−カルボニルエチル）−アニリン22.3
g（0.115モル）の溶液に、トリエチルアミン13.1g（0.1
3モル）を室温で攪拌しながら15分間で滴下して添加し
た。２時間攪拌した後、溶媒を水ジェット真空で蒸留し
て除き、残渣を攪拌しながら水700mlと混合した。その
混合物をジクロロメタン200mlで３回抽出し、有機抽出
物を2N塩酸200mlで２回そして水300mlで２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を蒸留して除
き、こうして得られた油状生成物をカラムクロマトグラ
フィー（1kgシリカゲル；溶離剤：石油エーテル／酢酸
エチル＝2:1）により精製した。
収量:35.0g（理論値の82％）， Rf値:0.28（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝50:1） ｂ）３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（２−エトキシ−カルボニルエチル）−ア
ミド ４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
12.1g（0.0326モル）をエタノール300ml及びジクロロメ
タン150ml中でパラジウム／木炭（10％）約4gの添加後
に室温で５バールの水素圧のもとに水素化した。次いで
触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。こうして得られた粗
生成物を更に精製しないで反応させた。
収量:10.6g（理論値の95％）， Rf値:0.19（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝50:1） ｃ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド Ｎ−（４−シアノフェニル）グリシン6.17g（0.035モ
ル）及びN,N′−カルボニルジイミダゾール5.68g（0.03
5モル）をテトラヒドロフラン300ml中で30分間還流さ
せ、次いで３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド10.6g（0.032モル）を添加し、その混合物を更
に５時間還流させた。次いで溶媒を真空で蒸留して除
き、残渣を氷酢酸150mlに溶解し、１時間還流させた。
次いで氷酢酸を真空で蒸留して除き、残渣をジクロロメ
タン約300mlに溶解し、その溶液を水約150mlで２回洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後
に、こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（800gシリカゲル；溶離剤:1−２％エタノールを含
むジクロロメタン）により精製した。
収量:8.5g（理論値の57％）， Rf値:0.51（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｄ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 １−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド1.2g（2.49ミリモル）を６時間にわたっ
て室温で飽和エタノール性塩酸100ml中で攪拌した。次
いでその混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣をエタノ
ール100mlに溶解し、炭酸アンモニウム2.5g（26ミリモ
ル）と混合し、室温で一夜攪拌した。溶媒の蒸留後に、
こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（100gシリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／エタノー
ル＝4:1）により精製した。溶離剤を濃縮することによ
り、所望の化合物を白色の無定形固体として得た。
収量:1.10g（理論値の83％）， Rf値:0.18（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C28H30N6O3 x HCl（498.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝499 （Ｍ＋2H）++＝250 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝261 実施例26 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニル
エチル）−アミド １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩300mg（0.56ミリモル）、エ
タノール15ml、水4ml及び水酸化ナトリウム120mg（3.0
ミリモル）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、
その混合物を水約20mlで希釈し、氷酢酸で弱アルカリ性
にした。結晶化した生成物を吸引濾過し、水洗し、真空
で60℃で乾燥させた。
収量:250mg（理論値の95％）， C26H26N6O3（470.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）++＝471 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝247 （Ｍ＋2Na）++＝258 実施例27 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）チオメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩 ａ）４−メチルアミノ−３−クロロアセトアミド−安息
香酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミド テトラヒドロフラン75ml中の３−アミノ−４−メチル
アミノ−安息香酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド［３−アミノ−４
−エチルアミノ−安息香酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミドと同様にして調製
した］1.8g（5.9ミリモル）、N,N′−カルボニルジイミ
ダゾール1.1g（6.8ミリモル）及びクロロ酢酸0.65g（6.
9ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで溶
媒を真空で蒸留して除き、粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
＝49:1）により精製した。
収量：黄色の油1.7g（理論値の77％）， Rf値:0.58（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｂ）２−クロロメチル−１−メチル−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド ４−メチルアミノ−３−クロロアセトアミド−安息香
酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミド1.6g（4.3ミリモル）を酢酸25ml
中で30分間にわたって100℃に加熱した。次いで溶媒を
蒸留して除き、粗生成物を塩化メチレン／エタノール
（9:1）40mlに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液2
0mlで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発させた。
収量：褐色の油1.5g（理論値の100％）， Rf値:0.63（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｃ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）チオメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド ２−クロロメチル−１−メチル−ベンゾイミダゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド1.5g（4.1
ミリモル）及びｐ−シアノチオフェノール0.65g（4.8ミ
リモル）の混合物をジメチルホルムアミド10ml及びジイ
ソプロピルエチルアミン10ml中で１時間にわたって100
℃に加熱した。溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物を
酢酸エチル30mlに溶解し、水30mlで洗浄し、濃縮後にフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレ
ン／エタノール（49:1〜19:1）により精製した。
収量：褐色の油1.5g（理論値の79％）， Rf値:0.65（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｄ）１−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）チオ
メチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸
−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 １−メチル−２−［（４−シアノフェニル）チオメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド1.4g（3.01ミリモル）を、出発物質が薄
層クロマトグラフィーにより最早検出できなくなるま
で、塩化水素で飽和したエタノール50ml中で最初に０℃
で５時間、その後に室温で攪拌した。次いで溶媒を30℃
の最高浴温度で蒸留して除き、油状残渣を無水エタノー
ル40mlに吸収させ、炭酸アンモニウム2.8gと混合した。
18時間後に、溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレ
ン／エタノール＝19:1〜4:1）により精製した。
収量：明るいベージュ色の固体1.3g（理論値の83％）， Rf値:0.29（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） C25H31N6O3S（481.62） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝482 実施例28 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）チオメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）チオメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩0.52g（1.0ミリモル）をエタ
ノール15mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液5mlと混
合し、室温で２時間攪拌した。次いで水5mlを添加し、
アルコールを蒸留して除き、それを濃塩酸で酸性にし
た。水を真空で蒸留して除き、粗生成物をエタノール5m
lに吸収させ、濾過して不溶性塩化ナトリウムを除去し
た。溶媒を蒸留して除いた後、標題化合物を白色の固体
として得た。
収量:0.43g（理論値の88％）， Rf値:0.19（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） C23H27N5O3S（453.57） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝454 （Ｍ＋Na）＋＝476 実施例29 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）チオメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例27と同様にして１−メチル−２−［（４−シア
ノフェニル）チオメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−（Ｎ−（２−メチルプロピル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド、エタノー
ル性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の83％， C25H31N6O3S（495.65） Rf値:0.30（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5）： EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝496 実施例30 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）チオメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩 実施例27と同様にして１−メチル−２−［（４−シア
ノフェニル）チオメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−アミド、及びエタノール性塩酸、
エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の90％， C28H29N5O3S（515.64） Rf値:0.24（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝516 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝269.7 実施例31 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）チオメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）
−アミド−塩酸塩 実施例28と同様にして１−メチル−２−［（４−アミ
ジノフェニル）チオメチル−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリ
ウム溶液から調製した。
収率：理論値の76％， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.31（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝488 （Ｍ＋Na）＋＝510 実施例32 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホン酸−
Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチ
ル−アミド−塩酸塩 ａ）４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸−Ｎ−
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−
アミド ピリジン60ml中の１−メチル−４−メチルアミノ−ピ
ペリジン2.2ml（15ミリモル）の溶液に、４−クロロ−
３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸クロリド3.8g（15ミリ
モル）を氷で冷却しながら数回に分けて添加した。次い
でその混合物を冷却しながら２時間攪拌し、次いで蒸
発、乾燥させ、残渣を水約50mlと混合し、激しく攪拌し
ながら濃アンモニアでアルカリ性にした。沈殿した粗生
成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー（250gシ
リカゲル、溶離剤:1.5％エタノールを含むジクロロメタ
ン）により精製した。
収量:1.6g（理論値の31％）， C13H18ClN3O4S（347.8） Rf値:0.19（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｂ）４−メチルアミノ−３−ニトロベンゼンスルホン酸
−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）−アミド ４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ア
ミド1.6g（4.6ミリモル）を40％メチルアミン溶液30ml
と混合し、シールしたフラスコ中で室温で４時間攪拌し
た。次いでその混合物を水約40mlで希釈し、沈殿した生
成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量:1.5g（理論値の95％）， C14H22N4O4S（343.4） Rf値:0.45（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） ｃ）３−アミノ−４−メチルアミノベンゼンスルホン酸
−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）−アミド ４−メチルアミノ−３−ニトロベンゼンスルホン酸−
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イ
ル）−アミド1.5g（4.4ミリモル）をメタノール100mlに
溶解し、室温で５バールの水素圧のもとに接触水素化し
た（10％パラジウム／木炭）。次いで触媒を濾別し、濾
液を蒸発させた。得られる油状生成物を精製しないで更
に反応させた。
収量:1.4g（理論値の100％）， C14H24N4O2S（312.4） Rf値:0.33（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） ｄ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシ
メチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホン酸
−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イ
ル）−アミド ４−シアノフェニルオキシ酢酸532mg（3.0ミリモル）
及び1,1′−カルボニルジイミダゾール486mg（3.0ミリ
モル）をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、15分間還流
させた。次いで３−アミノ−４−メチルアミノベンゼン
スルホン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジ
ン−４−イル）−アミド700mg（2.24ミリモル）を添加
し、沸騰を更に８時間続けた。次いで混合物を蒸発さ
せ、得られる油状残渣を１時間にわたって氷酢酸30ml中
で還流させた。氷酢酸を蒸留して除き、残渣を水約30ml
と混合し、濃アンモニアでアルカリ性にし、その溶液を
ジクロロメタン約20mlで３回抽出した。有機相を乾燥さ
せ、蒸発させた。得られる生成物を精製しないで更に反
応させた。
収量:400mg（理論値の39％）， C23H27N5O3S（453.6） Rf値:0.37（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） ｅ）１−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキ
シメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホン
酸−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［（４−シ
アノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−スルホン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）−アミド400mgとエタノール性
塩酸及び炭酸アンモニウムから調製した。
収量:370mg（理論値の83％）， C23H30N6O3S（470.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝471 （Ｍ＋2H）++＝236 実施例33 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホン酸−
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミド−塩酸塩 実施例32と同様にして１−メチル−２−［（４−シア
ノフェニル）−オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−スルホン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ア
ミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アン
モニウムから調製した。
収率：理論値の46％， C23H23N5O3S（449.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝450 （Ｍ＋Ｈ＋メタノール）＋＝482 （Ｍ＋2H）++223 実施例34 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホン酸−
Ｎ−（３−エトキシカルボニル−ｎ−プロピル）−Ｎ−
フェニル−アミド−塩酸塩 実施例32と同様にして１−メチル−２−［（４−シア
ノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−スルホン酸−Ｎ−（３−エトキシカルボニル−
ｎ−プロピル）−Ｎ−フェニル−アミド、エタノール性
塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の57％， C28H31N5O5S（549.7） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝550 実施例35 １−メチル−２−［（３−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホン酸−
ピロリジド−塩酸塩 実施例32と同様にして１−メチル−２［（３−シアノ
フェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−スルホン酸−ピロリジド、エタノール性塩酸、エ
タノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の71％， C20H23N5O3S（413.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝414 実施例36 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）
−アミド−ニ塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−tert.
ブチルオキシカルボニルプロピル）−アミド及びメタノ
ール性塩酸、メタノール並びに炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の83.5％， Rf値:0.17（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C29H31N5O3（497.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝498 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝260.7 実施例37 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−（３−ヒドロキシカルボニルプロピル）−
アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［（４−アミ
ジノフェニル）アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピル）−アミド−ニ塩酸塩及び水酸
化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の92％， Rf値:0.09（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C28H29N5O3（483.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝484 （Ｍ＋Na）＋＝506 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝253.7 実施例38 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルプ
ロピル）−アミド−ニ塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
アミノメチル］ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−tert.ブチルオキシカ
ルボニルプロピル）−アミド 実施例25cと同様にしてＮ−（４−シアノフェニル）
−グリシン及び３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−tert.ブチルオキシカル
ボニルプロピル）−アミドから調製した。
収率：理論値の65％， Rf値:0.17（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝19:1） ｂ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−アミド−ニ塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３
−tert.ブチルオキシカルボニルプロピル）−アミド及
びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウ
ムから調製した。
収率：理論値の68％， Rf値:0.12（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C29H32N6O3（512.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝513 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝268 実施例39 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ヒドロキシカルボニル
プロピル）−アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３
−エトキシカルボニルプロピル）−アミド−ニ塩酸塩及
び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の73.5％， C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝485 （Ｍ＋2H）++＝243 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254 実施例40 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミ
ド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシカ
ルボニルメチル）−アミド及びエタノール性塩酸、エタ
ノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の73％， Rf値:0.15（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C28H29N5O3（483.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝484 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝253.7 実施例41 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ア
ミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシカル
ボニルメチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム
溶液から調製した。
収率：理論値の97％， C26H25N5O3（455.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝456 （Ｍ＋Na）＋＝478 （Ｍ＋2Na）++＝250.6 実施例42 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−ア
ミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［（４−シ
アノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシ
カルボニルメチル）−アミド及びエタノール性塩酸、エ
タノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の76％， Rf値:0.17（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C27H27N5O4（485.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝486 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254.7 実施例43 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−
アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［（４−アミ
ジノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシ
カルボニルメチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリ
ウム溶液から調製した。
収率：理論値の58％， C25H23N5O4（457.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝458 （Ｍ＋Na）＋＝480 （Ｍ＋2Na）++＝251.6 実施例44 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチ
ル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エ
トキシカルボニルメチル）−アミド及びエタノール性塩
酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の74％， Rf値:0.12（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝485 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254 実施例45 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチ
ル）−アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（エ
トキシカルボニルメチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化
ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の84％， C25H24N6O3（456.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝457 （Ｍ＋Na）＋＝479 （Ｍ＋2Na）++＝251 実施例46 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−（４−ピリミジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［（４−シ
アノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（４−ピリミジル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエタノ
ール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の14％， C26H27N7O4（501.6） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝502 実施例47 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチ
ル）−アミド−ニ塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［（４−シ
アノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（エトキシカルボニルメチル）−アミド及びエタノール
性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の44％， Rf値:0.12（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C26H26N6O4（486.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝487 （Ｍ＋2H）++＝244 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝255 実施例48 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメ
チル）−アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［（４−アミ
ジノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（エトキシカルボニルメチル）−アミド−ニ塩酸塩及び
水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の85％， C24H22N6O4（458.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝459 （Ｍ＋Na）＋＝481 （Ｍ＋2Na）++＝252 実施例49 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニ
ルメチル）−アミド−ニ塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−エトキシカルボニ
ルメチル−アミド 実施例25cと同様にしてＮ−（４−シアノフェニル）
−グリシン及び３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香
酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル−アミドから調製した。
収率：理論値の24％， Rf値:0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝4:1） ｂ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカル
ボニルメチル）−アミド−ニ塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミド及びエタノ
ール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の70％， Rf値:0.16（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝486 （Ｍ＋2H）++＝243.7 （Ｍ＋Ｈ−Na）++＝254.6 実施例50 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（ヒドロキシカルボ
ニルメチル）−アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミド−ニ塩酸塩
及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の91％， C24H23N7O3（457.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝458 （Ｍ＋Na）＋＝480 （Ｍ＋2Na）++＝251.7 実施例51 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチ
ル）−アミド−ニ塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エ
トキシカルボニルメチル）−アミド、エタノール性塩
酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の90％， Rf値:0.17（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝485 （Ｍ＋2H）++＝243 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254 実施例52 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチ
ル）−アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エ
トキシカルボニルメチル）−アミド−ニ塩酸塩及び水酸
化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の89％， C25H24N6O3（456.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝457 （Ｍ＋Na）＋＝479 実施例53 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びメタノール
性塩酸、メタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の87％， Rf値:0.11（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） C27H26N6O3（484.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝485 （Ｍ＋2H）++＝243 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254 実施例54 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［（４−シ
アノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド及びエタノール性塩
酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の79.5％， C28H29N5O4（499.6） Rf値:0.15（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝500.0 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝261.7 実施例55 １−メチル−２［（４−アミジノフェニル）オキシメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）
−アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［（４−アミ
ジノフェニル）オキシメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナ
トリウム溶液から調製した。
収率：理論値の82％， C26H25N5O4（471.5） Rf値:0.11（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝472 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝247.6 （Ｍ＋Na）＋＝494 （Ｍ＋2Na）++＝258.6 実施例56 １−メチル−２−［２−（２−アミジノチオフェン−５
−イル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［２−（２−シアノチオフェン−
５−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド 実施例25cと同様にして３−（２−シアノチオフェン
−５−イル）−プロピオン酸及び３−アミノ−４−メチ
ルアミノ−安息香酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）アミドから調製した。
収率：理論値の18％， Rf値:0.66（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） ｂ）１−メチル−２−［２−（２−アミジノチオフェン
−５−イル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（２
−シアノチオフェン−５−イル）エチル］−ベンゾイミ
ダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニ
ウムから調製した。
収率：理論値の53％， C26H28N6O3S（504.6） Rf値:0.22（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝505 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝264 実施例57 １−メチル−２−［２−（２−アミジノチオフェン−５
−イル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［２−（２−
アミジノチオフェン−５−イル）エチル］−ベンゾイミ
ダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の98％， C24H24N6O3S（476.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝477 （Ｍ＋2Na）＋＝499 （Ｍ＋2H）++＝239 実施例58 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミド 実施例25cと同様にしてＮ−（４−シアノフェニル）
−グリシン及び３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香
酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミドから調製した。
収率：理論値の61％， Rf値:0.62（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝19:1） ｂ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエ
タノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムか
ら調製した。
収率：理論値の71％， C27H29N7O3（499.6） Rf値:0.28（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝500 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝261.8 （Ｍ＋2H）++＝250.8 実施例59 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
ルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の91％， C25H25N7O3（471.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝472 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝247.6 （Ｍ＋2H）++＝236.7 （Ｍ＋2Na）++＝258.6 実施例60 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［２−（４−シアノフェニル）−
エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸
−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド 実施例149aと同様にして３−（４−シアノフェニル）
−プロピオン酸及び３−アミノ−４−メチルアミノ−安
息香酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミドから調製した。
収率：理論値の22％， Rf値:0.68（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝19:1） ｂ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）
エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸
−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエタノール
性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の85％， C28H30N6O3（498.6） Rf値:0.30（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝499 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝261 実施例61 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニル
エチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水
酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の97％， C26H26N6O3（470.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝471 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝247 （Ｍ＋Na）＋＝493 実施例62 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド及びエタノール性塩酸、
エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の86％， C29H31N5O3（497.6） Rf値:0.11（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝498 （Ｍ＋2H）++＝249.8 実施例63 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）
−アミド−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナト
リウム溶液から調製した。
収率：理論値の71％， C27H27N5O3（469.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝470 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝246.6 （Ｍ＋Na）＋＝492 （Ｍ＋2H）++＝235.6 実施例64 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（メトキシカルボニ
ルメチル）−アミド−ニ塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−アミド及びメタノ
ール性塩酸、メタノール並びに炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の73％， C25H25N7O3（471.5） Rf値:0.12（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝472 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝247.8 実施例65 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド及びメ
タノール性塩酸、メタノール並びに炭酸アンモニウムか
ら調製した。
収率：理論値の78％， C26H27N7O3（485.6） Rf値:0.31（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝486 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254.8 実施例66 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［２−（４−シアノフェニル）エ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−1H−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］−アミド 実施例25cと同様にして３−（４−シアノフェニル）
−プロピオン酸及び３−アミノ−４−メチルアミノ−安
息香酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラゾール
−５−イル）エチル］−アミドから調製した。
収率：理論値の67％， IR質量スペクトル（KBr）：特徴的なバンド 3439.5cm-1（Ｎ−Ｈ）;2235.5cm-1 C＝Ｎ）； 1631.6cm-1（Ｃ＝Ｏ） ｂ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）
エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラゾール−５−
イル）エチル］−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−
テトラゾール−５−イル）エチル］−アミド及びエタノ
ール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の92％， C27H27N9O（493.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝494 （Ｍ＋Na）＋＝516 （Ｍ＋2H）++＝258.7 実施例67 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラゾール−
５−イル）エチル］−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２
−（1H−テトラゾール−５−イル）エチル］−アミド及
びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウ
ムから調製した。
収率：理論値の29％， C26H26N10O（494.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝495 実施例68 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ｎ−ヘキシル
オキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミド−塩酸塩0.60g（1.1ミリモ
ル）を塩化水素で飽和したｎ−ヘキサノール約30mlに添
加し、その混合物を室温で19時間攪拌した。次いでヘキ
サノールを真空で蒸留して除き、残渣を攪拌しながら1N
アンモニア溶液約5mlと混合し、もう一度蒸発させた。
こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝5:1）に
より精製した。
収率：理論値の53％， C31H37N7O3（555.7） Rf値:0.36（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝556 実施例69 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例25cと同様にしてＮ−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−メチルグリシン及び３−アミノ−４−メチルアミ
ノ−安息香酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミドから調製した。
収率：理論値の71％， Rf値:0.66（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝19:1） ｂ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸ア
ンモニウムから調製した。
収率：理論値の77％， C28H31N7O3（513.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝514 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝268.7 実施例70 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製し
た。
収率：理論値の66％， C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝486 （Ｍ＋Na）＋＝508 （Ｍ＋2Na）++＝265.6 実施例71 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−シクロペンチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエタノール性
塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の65％， C28H35N5O3（489.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝490 実施例72 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエ
チル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水酸
化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の89％， C26H31N5O3（461.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝462 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝242.6 （Ｍ＋Na）＋＝484 （Ｍ＋2H）++＝231.6 実施例73 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエタ
ノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから
調製した。
収率：理論値の60％， C27H34N6O3（490.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝491 実施例74 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシカル
ボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩
及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の45％， C25H30N3O4（462.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝463 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝243 （Ｍ＋Na）＋＝485 （Ｍ＋2Na）++＝254 実施例75 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（エト
キシカルボニルメチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミ
ド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ
ニウムから調製した。
収率：理論値の54％， C27H29N7O3（499.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝500 （Ｍ＋2H）++＝250.7 実施例76 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（ヒド
ロキシカルボニルメチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミ
ド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の68％， C25H25N7O3（471.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝472 （Ｍ＋Na）＋＝494 （Ｍ＋2Na）++＝258.6 実施例77 １−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）−エ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエタノ
ール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の91％， C28H30N6O3（498.6） Rf値:0.19（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝499 実施例78 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミド−ニ塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエ
タノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムか
ら調製した。
収率：理論値の86％， C27H29N7O3（499.6） Rf値:0.09（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝500 実施例79 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
ルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−ニ塩
酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の85％， C25H25N7O3（471.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝472 （Ｍ＋2H）++＝236.6 （Ｍ＋2Na）++＝258.6 実施例80 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸ア
ンモニウムから調製した。
収率：理論値の64％， C28H31N7O3（513.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝514 実施例81 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製し
た。
収率：理論値の70％， C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝486 （Ｍ＋Na）＋＝508 （Ｍ＋2Na）++＝265.6 実施例82 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例25cと同様にしてＮ−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−メチルグリシン及び３−アミノ−４−メチルアミ
ノ−安息香酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミドから調製した。
収率：理論値の71％， Rf値:0.38（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝19:1） ｂ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド及
びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウ
ムから調製した。
収率：理論値の74％， C29H32N6O3（512.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝513 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝268 （Ｍ＋2H）++＝257 実施例83 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキ
シカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−
塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の80％， C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝485 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254 （Ｍ＋Na）＋＝507 （Ｍ＋2Na）＋＝265 実施例84 １−エチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−エチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエ
タノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムか
ら調製した。
収率：理論値の85％， C28H31N7O3（513.6） Rf値:0.21（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝514 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝268.6 （Ｍ＋2H）++＝257.7 実施例85 １−エチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
ルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−エチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及び2N水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の49％， C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝486 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254.6 （Ｍ＋2H）++＝243.6 （Ｍ＋2Na）++＝265.7 実施例86 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ
ニウムから調製した。
収率：理論値の88％， C28H29FN6O3（516.6） Rf値:0.08（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝517 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝270 （Ｍ＋2H）++＝259 実施例87 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の45％， C26H25FN6O3（488.5） Rf値:0.05（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝489 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝267 （Ｍ＋2H）++＝256 実施例88 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−メチルフェニ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニ
ウムから調製した。
収率：理論値の79％， C29H32N6O3（512.6） Rf値:0.10（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝513 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝268 実施例89 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロ
キシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−メチルフェニ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の62％， C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝485 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝254 （Ｍ＋Na）＋＝507 （Ｍ＋2Na）++＝265 実施例90 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩1.1g（2.06ミリモル）をテト
ラヒドロフラン40ml及び水10mlの混合物に溶解し、次い
で炭酸カリウム570mg（4.12ミリモル）及びｎ−ヘキシ
ルクロロホルメート362mg（2.2ミリモル）を添加し、室
温で２時間攪拌した。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣
を飽和食塩水約50mlと混合し、得られる溶液をジクロロ
メタン20mlで３回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（100gシリカゲル；ジクロロメ
タン＋５％エタノール）により精製した。
収率：理論値の78％， C35H42N6O5（626.8） Rf値:0.49（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝627 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝325 （Ｍ＋2H）++＝314 実施例91 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−メトキシカルボニ
ルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミ
ダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びメ
チルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の41％， C30H32N6O5（556.6） Rf値:0.85（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝557 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝290 （Ｍ＋Na）＋＝579 実施例92 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミ
ダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びエ
チルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の62％， C30H32N6O5（556.6） Rf値:0.51（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝557 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝290 （Ｍ＋2H）++＝279 実施例93 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルオ
キシカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミ
ド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びシ
クロヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の25％， C34H38N6O5（610.7） Rf値:0.44（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝611 （Ｍ＋2H）++＝306 実施例94 １−メチル−２−［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（メチルス
ルホニル）エチルオキシカルボニル］−アミジノ］フェ
ニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び２
−（メチルスルホニル）−エチルクロロホルメートから
調製した。
収率：理論値の66％， C32H36N6O7S（648.8） Rf値:0.44（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝649 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝336 （Ｍ＋2H）++＝325 実施例95 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−オクチルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びｎ
−オクチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の41％， C36H44N6O5（640.8） Rf値:0.43（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝641 （Ｍ＋Na）＋＝663 実施例96 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジ
ノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−アミド １−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド1.44g（3.0ミリモル）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩0.625g（9.0ミリモル）及び炭酸ナトリウム
0.425g（4.0ミリモル）をエタノール80mlに溶解し、７
時間還流させた。次いでヒドロキシルアミン塩酸塩更に
210mg及び炭酸ナトリウム170mgを添加し、その混合物を
更に５時間沸騰させ、次いで真空で蒸発させた。残渣を
ジクロロメタン約30mlに溶解し、得られた溶液を水20ml
で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。こうして得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（200gシリ
カゲル，ジクロロメタン＋４％エタノール）により精製
した。
収率：理論値の39％， C28H30N6O4（514.6） Rf値:0.15（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝515 （Ｍ＋Na）＋＝537 （2M＋Ｈ）＋＝1029 （2M＋Na）＋＝1051 実施例97 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘプチルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びｎ
−ヘプチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の43％， C35H42N6O5（626.8） Rf値:0.40（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝627 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝325 （Ｍ＋Na）＋＝649 実施例98 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンゾイルアミジ
ノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び塩
化ベンゾイルから調製した。
収率：理論値の88％， C34H32N6O4（588.7） Rf値:0.37（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1）1 H−NMRスペクトル（D6−DMSO）:2.61（t,2H）,3.54
（s,3H）,3.76（s,3H）,4.10（t,2H）,4.61（d,2H）,6.
83（d,2H）,7.05〜7.55（m,12H）,8.03（d,2H）,8.25
（dd,2H）,8.98（s,1H）,10.48（s,1H） 実施例99 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びｎ
−ヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の54％， C34H40N6O5（612.7） Rf値:0.45（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝613 実施例100 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−ｎ−プロピルオキシカルボニルエチ
ル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−ｎ−プロピルオキシカルボニルエチル）−アミド−塩
酸塩及びｎ−ヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の31％， C36H44N6O5（640.8） Rf値:0.42（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝641 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝332 （Ｍ＋Na）＋＝663 実施例101 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミ
ダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びエチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の72％， C29H31N7O5（557.6） Rf値:0.58（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝558 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝290.8 （Ｍ＋Na）＋＝580 実施例102 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−オクチルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−オクチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の57％， C35H43N7O5（641.8） Rf値:0.60（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝642 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝332.8 （Ｍ＋Na）＋＝664 実施例103 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−メトキシカルボニ
ルアミジノ）フェニル］−アミノ−メチル］−ベンゾイ
ミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びメチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の48％， C29H31N7O5（557.6） Rf値:0.62（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝558 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝290.7 （Ｍ＋Na）＋＝580 実施例104 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−オクチルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル）−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチ
ル）−アミド １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−オクチルオ
キシカルボニルアミジノ）−フェニル］−アミノメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−アミド0.7g（1.1ミリモル）を水酸化ナトリウ
ム0.12g（3.0ミリモル）、水5ml及びメタノール10mlの
混合物中で室温で１時間攪拌した。次いでその混合物を
水20mlで希釈し、氷酢酸でpH6に調節した。次いでジエ
チルエーテル約5mlを添加し、その混合物を１時間にわ
たって激しく攪拌した。こうして沈殿した生成物を吸引
濾過し、少量の水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥させた。
収率：理論値の80％， C34H41N7O5（627.8） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝628 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝325.7 （Ｍ＋Na）＋＝650 （Ｍ＋2Na）++＝337.7 実施例105 １−メチル−２−［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メチルスル
ホニル−エチルオキシカルボニル）アミジノ］−フェニ
ル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及び２−（メチルスルホニル）−エチルクロロホルメ
ートから調製した。
収率：理論値の65％， C31H35N7O7S（649.7） Rf値:0.54（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝650 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝336.6 （Ｍ＋Na）＋＝672 （Ｍ＋2Na）++＝347.6 実施例106 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルオキシ
カルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−ブチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の30％， C31H35N7O5（585.7） Rf値:0.62（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝586 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝304.7 （Ｍ＋2H）++＝293.7 実施例107 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−ヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の51％， C33H39N7O5（613.7） Rf値:0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝614 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝318.7 （Ｍ＋2H）++＝307.6 実施例108 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘプチルオキ
シカルボニルアミジノ）−フェニル］−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−ヘプチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の21％， C34H41N7O5（627.8） Rf値:0.60（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝628 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝325.7 （Ｍ＋2H）++＝314.7 実施例109 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ペンチルオキ
シカルボニルアミジノ）−フェニル］−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−ペンチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の66％， C32H37N7O5（599.7） Rf値:0.58（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝600 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝311.7 （Ｍ＋Na）＋＝622 実施例110 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ノニルオキシ
カルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−ノニルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の60％， C36H45N7O5（655.8） Rf値:0.48（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝656 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝339.8 （Ｍ＋Na）＋＝678 実施例111 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンゾイルアミジ
ノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及び塩化ベンゾイルから調製した。
収率：理論値の62％， C33H31N7O4（589.7） Rf値:0.50（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝590 （Ｍ＋Na）＋＝612 実施例112 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ニコチノイルアミ
ジノ）−フェニル］アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びニコチン酸クロリドから調製した。
収率：理論値の40％， C32H30N8O4（590.7） Rf値:0.47（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝591 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝307 （Ｍ＋Na）＋＝613 実施例113 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−ヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の51％， C34H41N7O5（627.8） Rf値:0.53（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝628 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝325.7 （Ｍ＋2H）++＝314.7 実施例114 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−オクチルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−オクチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の57％， C36H45N7O5（655.8） Rf値:0.46（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝656 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝339.7 （Ｍ＋2H）++＝328.7 実施例115 １−メチル−２−［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−メチルスル
ホニル−エチルオキシカルボニル）アミジノ］−フェニ
ル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチル−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−アミド−塩酸塩及び２
−（メチルスルホニル）−エチルクロロホルメートから
調製した。
収率：理論値の72％， C30H33N7O7S（635.7） Rf値:0.23（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝636 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝329.8 実施例116 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルオ
キシカルボニルアミジノ）−フェニル］アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−ア
ミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−アミド−塩酸塩及びシ
クロヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の40％， C32H35N7O5（597.7） Rf値:0.26（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝598 （Ｍ＋Na）＋＝620 実施例117 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−メトキシカルボニ
ルアミジノ）−フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイ
ミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−アミド−塩酸塩及びメ
チルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の62％， C28H29N7O5（543.6） Rf値:0.19（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝544 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝283.8 （Ｍ＋Na）＋＝566 実施例118 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルアミジノ）−フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイ
ミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−アミド−塩酸塩及びエ
チルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の42％， C28H29N7O5（543.6） Rf値:0.20（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝544 実施例119 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−オクチルオキ
シカルボニル−アミジノ）−フェニル］アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（３−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びｎ−オクチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の35％， C36H45N7O5（655.8） Rf値:0.28（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝656 （Ｍ＋2H）++＝328.7 実施例120 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩及びｎ−ヘキシルクロロホルメートから
調製した。
収率：理論値の58％， C35H43N7O5（641.2） Rf値:0.42（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝642 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝332.7 実施例121 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−オクチルオキ
シカルボニルアミジノ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩及びｎ−オクチルクロロホルメートから
調製した。
収率：理論値の36％， C37H47N7O5（669.8） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝670 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝346.8 （Ｍ＋2H）++＝335.6 実施例122 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルオキシ
カルボニルアミジノ）−フェニル］−Ｎ−メチル−アミ
ノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩及びｎ−ブチルクロロホルメートから調
製した。
収率：理論値の34％， C33H39N7O5（613.7） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝614 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝318.7 （Ｍ＋Na）＋＝636 実施例123 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンゾイルアミジ
ノ）フェニル］−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾ
イミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩及び塩化ベンゾイルから調製した。
収率：理論値の63％， C35H35N7O4（617.7） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝618 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝320.7 （Ｍ＋Na）＋＝640 実施例124 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキシメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−（１−エトキ
シカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケト
ン−塩酸塩 ａ）４−クロロフェニル−（１−ヒドロキシカルボニル
メチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケトン ３−（４−クロロベンゾイル）−プロピオン酸8.4g
（40ミリモル）をテトラヒドロフラン300mlに溶解し、
水素化ナトリウム（パラフィン油中50−60％懸濁液）5.
8g（120ミリモル）を数回に分けて添加した。次いでそ
の混合物を攪拌しながら1.5時間還流させ、その後に1,5
−ジヨードペンタン8.9ml（60ミリモル）を滴下して添
加し、沸騰を更に３時間続けた。冷却後に、その溶液を
氷−水200ml中で攪拌し、次いでテトラヒドロフランを
真空で蒸留して除き、得られる水溶液を2N塩酸で酸性に
し、ジクロロメタン150mlで３回抽出した。有機相を乾
燥させ、蒸発させ、こうして得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（500gシリカゲル；溶離剤:1−２％
エタノールを含むジクロロメタン）により精製した。
収量：油状生成物6.2g（理論値の55％）， C15H17ClO3（280.8） Rf値:0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｂ）４−クロロ−３−ニトロフェニル−（１−ヒドロキ
シカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケト
ン ４−クロロフェニル−（１−ヒドロキシカルボニルメ
チルシクロヘキサ−１−イル）−ケトン7.0g（25ミリモ
ル）を−５〜−10℃で攪拌しながら発煙硝酸80mlに数回
に分けて添加した。次いでその溶液を更に10分間攪拌
し、次いで氷−水200ml中で攪拌し、沈殿した生成物を
水洗し、乾燥させた。
収量:7.8g（理論値の96％）， C15H16ClNO5（325.8） Rf値:0.41（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル4:
6） ｃ）４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル−（１−ヒ
ドロキシカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）
−ケトン ４−クロロ−３−ニトロフェニル−（１−ヒドロキシ
カルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケトン
7.8g（23.9ミリモル）を室温で14時間にわたって40％メ
チルアミン水溶液100ml中で攪拌し、次いで水約150mlで
希釈し、氷酢酸でわずかに酸性にした。沈殿した生成物
を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量:7.1g（理論値の93％）， C16H20N2O5（320.4） Rf値:0.34（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｄ）４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル−（１−メ
トキシカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−
ケトン ４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル−（１−ヒド
ロキシカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−
ケトン4.9g（15ミリモル）をテトラヒドロフラン100ml
に溶解し、1,1′−カルボニル−ジイミダゾール2.4g（1
5ミリモル）を添加し、その混合物を15分間還流させ
た。次いで溶媒を蒸発させて除き、メタノール30mlを添
加し、その混合物を３時間にわたって攪拌しながら沸騰
させた。メタノールを蒸留して除いた後に、こうして得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（250gシリ
カゲル，溶離剤:1〜５％エタノールを含むジクロロメタ
ン）により精製した。
収量:2.4g（理論値の48％）， C22H22N2O5（334.4） Rf値:0.76（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｅ）３−アミノ−４−メチルアミノフェニル−（１−メ
トキシカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−
ケトン ４−メチルアミノ−３−ニトロフェニル−（１−メト
キシカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケ
トン2.4g（7.2ミリモル）をメタノール100ml中で室温で
５バールの水素圧のもとに接触水素化した（10％パラジ
ウム／木炭）。こうして得られた粗生成物を精製しない
で更に反応させた。
収量:2.1g（理論値の96％）， Rf値:0.34（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｆ）３−（４−シアノフェニルオキシアセチルアミノ）
−４−メチルアミノフェニル−（１−メトキシカルボニ
ルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケトン ４−シアノフェニルオキシ酢酸620mg（3.5ミリモル）
及び1,1′−カルボニル−ジイミダゾール570mg（3.5ミ
リモル）を15分間にわたってテトラヒドロフラン50ml中
で還流させた。次いで３−アミノ−４−メチルアミノフ
ェニル−（１−メトキシカルボニルメチル−シクロヘキ
サ−１−イル）−ケトン1.0g（3.28ミリモル）を添加
し、その混合物を更に４時間にわたって沸騰させた。次
いで溶媒を蒸発させて除き、こうして得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（150gシリカゲル；溶離
剤:0〜２％エタノールを含むジクロロメタン）により精
製した。
収量:1.4g（理論値の93％）， C26H29N3O5（463.5） Rf値:0.44（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） ｇ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）オキシ
メチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−（１−メト
キシカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケ
トン ３−（４−シアノフェニルオキシアセチルアミノ）−
４−メチルアミノフェニル−（１−メトキシカルボニル
メチル−シクロヘキサ−１−イル）−ケトン1.4g（3.02
ミリモル）を１時間にわたって氷酢酸50ml中で還流させ
た。次いで氷酢酸を蒸留して除き、残渣を水20mlと混合
し、濃アンモニアでアルカリ性にした。この溶液をジク
ロロメタン20mlで３回抽出し、有機抽出液を乾燥させ、
蒸発させた。こうして得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（100gシリカゲル；溶離剤:0〜２％エタノ
ールを含むジクロロメタン）により精製した。
収量:700mg（理論値の52％）， C26H27N3O4（445.5） ｈ）１−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）オキ
シメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−（１−エ
トキシカルボニルメチル−シクロヘキサ−１−イル）−
ケトン−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−（４−シア
ノフェニルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−
イル−（１−メトキシカルボニルメチル−シクロヘキサ
−１−イル）−ケトン700mg（1.57ミリモル）とエタノ
ール性塩酸及び炭酸アンモニウムから調製した。
収量:390mg（理論値の50％）， C27H32N4O4（476.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝4771 H−NMRスペクトル（d6−DMSO）:1.10（t,3H）;1.0−2.
15（m,10H）;3.36（s,3H）;3.90（s,2H）;3.94（q,2
H）;5.60（s,2H）;7.25−7.40（m,3H）;7.56−7.75（m,
2H）;7.90（d,2H）;9.20（ブロードs,4H）ppm. 実施例125 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−tert.
ブチル−ケトン−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−tert.ブチル−ケトン、エタノール性
塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の59％， C21H25N5O（363.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝364 実施例126 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−（１−
メチルシクロペンタ−１−イル）−ケトン−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−（１−メチルシクロペンタ−１−イ
ル）−ケトン、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸
アンモニウムから調製した。
収率：理論値の63.5％， C23H27N5O（389.5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝390 実施例127 ２−［（４−アミジノフェニル）スルフィニルメチル］
−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
−塩酸塩 酢酸10ml中の２−［（４−アミジノフェニル）チオメ
チル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩0.15g（0.27ミリモル）の溶液を30％過
酸化水素溶液0.09ml（約0.81ミリモル）と混合し、室温
で攪拌した。４日後に、過酸化水素溶液更に0.18mlを添
加し、得られる混合物を更に２日攪拌した。真空で溶媒
を除去した後、得られた粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
10:1〜4:1）により精製した。
収率：理論値の58％， C27H26N4O4S2（534.66） Rf値:0.24（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝535 実施例128 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）スルホニ
ルメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン
酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミド−塩酸塩 ギ酸10ml中の１−メチル−２−［（４−アミジノフェ
ニル）チオメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−
カルボン酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩0.40g（0.70ミ
リモル）の溶液を30％過酸化水素溶液2mlと混合し、そ
の混合物を16時間にわたって室温で攪拌した。次いで溶
媒を真空で蒸留して除き、その後に所望の化合物をベー
ジュ色の固体（若干の１−メチル−２−［（４−アミジ
ノフェニル）スルフィニルメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩
で汚染された）として得た。
収率：理論値の95％， C25H31N6O5S（513.62） Rf値:0.50（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール/1N塩
酸＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝514 実施例129 ２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］
−チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジン−６−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩 ａ）メチル５−アミノ−６−クロロ−ニコチネート 無水エタノール25ml中のメチル６−クロロ−５−ニト
ロ−ニコチネート（A.H.Berrie,G.T.Newbold.F.S.Sprin
g著J.Chem.Soc.,2590,1951を参照のこと）1.08g（5.00
ミリモル）の溶液を水0.53ml（29ミリモル）、鉄粉末3.
2g（57ミリモル）及び濃塩酸0.030mlと連続して混合
し、１時間にわたって加熱、沸騰させた。次いで等しい
量の水、鉄粉末及び塩酸を添加し、その混合物を30分間
にわたって加熱、沸騰させた。冷却後に生成した沈殿を
濾別し、エタノールで洗浄し、溶媒を真空で蒸留して除
いた。
収量：黄緑色の固体0.75g（理論値の81％）， Rf値:0.31（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
1:4） C7H7ClN2O2（186.60） YEF−質量スペクトル:M+＝186及び188（塩素同位元
素）． ｂ）メチル６−クロロ−５−メトキシアセトアミド−ニ
コチネート クロロベンゼン20ml中のメチル５−アミノ−６−クロ
ロ−ニコチネート0.75g（4.02ミリモル）及びメトキシ
アセチルクロリド0.43g＝0.35ml（4.5ミリモル）の溶液
を110℃で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去した後
に、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝100:1）に
より精製し、真空で再度蒸発させ、次いで石油エーテル
で蒸解した。
収量：明黄色の無定形固体0.55g（理論値の53％）， Rf値:0.33（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
1:4） ｃ）メチル２−メトキシメチル−チアゾロ［5,4−ｂ］
ピリジン−６−イル−カルボキシレート メチル６−クロロ−５−メトキシアセトアミド−ニコ
チネート0.53g（2.05ミリモル）及びロウエッセン試薬
0.42g（1.0ミリモル）の混合物をキシレン25ml中で16時
間還流させた。溶媒を真空で除去した後、得られた粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩
化メチレン／エタノール＝100:1）により精製し、真空
で再度蒸発させた。
収量：黄色の無定形固体0.33g（理論値の67％）， Rf値:0.52（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
1:4） ｄ）２−メトキシメチル−チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジ
ン−６−イル−カルボン酸 メチル２−メトキシメチル−チアゾロ［5,4−ｂ］ピ
リジン−６−カルボキシレート1.1g（4.62ミリモル）及
び2N水酸化ナトリウム溶液9.2mlの混合物を１時間にわ
たって室温でエタノール50ml中で攪拌した。次いで2N塩
酸9.2mlを添加し、アルコールを蒸留して除き、それを
水20mlで希釈した。水相を氷で冷却しながら濃塩酸で酸
性にし、生成したベージュ色の沈殿を濾別し、次いで水
洗し、乾燥させた。
収量:1.03g（理論値の100％）， Rf値:0.10（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
3:7） ｅ）２−メトキシメチル−チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジ
ン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド 塩化メチレン40ml中の２−メトキシメチル−チアゾロ
［5,4−ｂ］ピリジン−６−イル−カルボン酸1.03g（4.
62ミリモル）の懸濁液を塩化チオニル1.6g＝1.0ml（13.
5ミリモル）と混合し、90分間還流させ、その時間中に
固体が徐々に溶解した。液体成分を蒸留して除いた後、
粗生成物を塩化メチレンにもう２回吸収させ、再度濃縮
した。得られる粗酸塩化物（1.2g）をテトラヒドロフラ
ン40mlに吸収させ、テトラヒドロフラン30ml中のＮ−
（２−エトキシカルボニルエチル）アニリン0.94g（4.8
6ミリモル）及びトリエチルアミン2.1ml（13.8ミリモ
ル）の混合物に滴下して添加し、室温で２時間攪拌し
た。次いでそれを酢酸エチル200mlで希釈し、14％食塩
溶液100mlで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を真空で除去した後、得られた粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレ
ン／エタノール＝100:1）により精製した。
収量：黄色の油1.57g（理論値の87％）， Rf値:0.55（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝1
9:1） ｆ）２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−アミノメチ
ル］−チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジン−６−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド ２−メトキシメチル−チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジン
−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−アミド1.54g（3.85ミリモ
ル）及び塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１モル溶液4.
3ml（4.3ミリモル）の混合物を塩化メチレン更に30mlに
溶解し、室温で５時間攪拌した。次いでその混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液40mlで洗浄し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除いた。粗生成
物（1.9g）をN,N−ジイソプロピル−エチルアミン15.0m
lに吸収させ、４−アミノベンゾニトリル0.50g（4.2ミ
リモル）と混合し、１時間にわたって加熱、沸騰させ
た。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物を塩化
メチレン100mlに吸収させ、有機相を水100mlで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した後
に、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝35:65〜1:
1）により精製し、真空で再度蒸発させた。
収量：黄色の無定形固体0.45g（理論値の24％）， Rf値:0.34（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
1:1） ｇ）２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−アミノメチ
ル］−チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジン−６−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩 ２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−アミノメチル］
−チアゾロ［5,4−ｂ］ピリジン−６−イル−カルボン
酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド0.39g（0.803ミリモル）を、出発物質が薄
層クロマトグラフィーにより最早検出できなくなるま
で、塩化水素で飽和したエタノール40ml中で最初に０℃
で、次いで室温で５時間攪拌した。次いで溶媒を30℃の
最高浴温度で蒸留して除き、油状残渣を無水エタノール
40mlに吸収させ、炭酸アンモニウム0.5gと混合した。18
時間後に、溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレ
ン／エタノール＝9:1〜4:1）により精製した。
収率：理論値の78％の黄色のフォーム， C26H26N6O3S（502.60） Rf値:0.19（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝503 実施例130 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）メチルチ
オ］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２−メルカプト−ベンゾイミダゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−アミド ３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド
6.5g（19ミリモル）及びN,N′−チオカルボニルジイミ
ダゾール4.5g（22.8ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で
テトラヒドロフラン100mlに溶解し、その溶液を４時間
にわたって90℃に加熱し、室温で16時間放置した。溶媒
を真空で除去した後、得られた粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エ
チル＝100:0〜65:35）により精製した。
収量：ベージュ色の結晶性固体6.8g（理論値の93％）， Rf値:0.55（シリカゲル；酢酸エチル） ｂ）１−メチル−２−［（４−シアノフェニル）メチル
チオ］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド １−メチル−２−メルカプト−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド1.30g（3.4ミリモ
ル）、炭酸カリウム0.52g（3.74ミリモル）及び４−ブ
ロモメチルベンゾニトリル0.66g（3.4ミリモル）の溶液
を無水エタノール40mlに溶解し、60℃で４時間そして室
温で16時間攪拌した。次いで溶媒を真空で蒸留して除
き、粗生成物を塩化メチレン30mlに吸収させ、水40mlで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び溶媒の
蒸留後に、所望の化合物をベージュ−白色の固体として
得た。
収量:1.8g（理論値の100％）， Rf値:0.64（シリカゲル；酢酸エチル） ｃ）１−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）メチ
ルチオ］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩 １−メチル−２−［（４−シアノフェニル）メチルチ
オ］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド1.5g（3.0ミリモル）を、出発物質が薄層クロマ
トグラフィーにより最早検出できなくなるまで、最初に
０℃で、次いで室温で6.5時間にわたって塩化水素で飽
和したエタノール80ml中で攪拌した。次いで溶媒を30℃
の最高浴温度で蒸留して除き、油状残渣を無水エタノー
ル80mlに吸収させ、炭酸アンモニウム1.0g（10.5ミリモ
ル）と混合した。18時間後に、溶媒を真空で蒸留して除
き、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝19:1〜10:
1）により精製した。
収率：理論値の78％の明るいベージュ色の固体， C28H29N5O3S（515.63） Rf値:019（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝4:
1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝516 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝269.7 （Ｍ＋2H）++＝258.7 実施例131 １−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）メチルチ
オ］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）
−アミド−塩酸塩 実施例10と同様にして１−メチル−２−［（４−アミ
ジノフェニル）メチルチオ］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナト
リウム溶液から調製した。
収率：理論値の57％， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.23（逆相シリカゲルRP−8;メタノール/5％食塩
溶液＝6:4） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝488 （Ｍ＋Na）＋＝510 （Ｍ＋Na＋Ｈ）++＝255.6 実施例132 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−プロパルギル−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−プロパルギル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド、エタノー
ル性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の81％， C25H28N6O3（460.6） Rf値:0.094（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝461 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝242 （Ｍ＋2H）++＝231 実施例133 １−メチル−２−［２−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］エチル］−ベンゾイ
ミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びｎ
−ヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の72％， C35H42N6O5（626.8） Rf値:0.54（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝627 （Ｍ＋Na）＋＝649 実施例134 １−メチル−２−［２−［４−（Ｎ−ベンゾイルアミジ
ノ）フェニル］エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び塩
化ベンゾイルから調製した。
収率：理論値の79％， C35H34N6O4（602.7） Rf値:0.52（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝603 （Ｍ＋Na）＋＝625 実施例135 １−メチル−２−［２−［４−（Ｎ−ニコチノイルアミ
ジノ）フェニル］エチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びニ
コチン酸クロリドから調製した。
収率：理論値の56％， C34H33N7O4（603.7） Rf値:0.52（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝604 （Ｍ＋Na）＋＝626 実施例136 １−シクロプロピル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−シクロプロピル−２−
［Ｎ−（４−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベン
ゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル
−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド、エ
タノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから
調製した。
収率：理論値の31％， C30H33N6O3（524.6） Rf値:0.40（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝525 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝274 （Ｍ＋2H）++＝263 実施例137 １−シクロプロピル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
ルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−シクロプロピル−２−［Ｎ
−（４−アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾ
イミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の64％， C28H28N6O3（496.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝497 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝260 （Ｍ＋Na）＋＝519 （Ｍ＋2Na）++＝271 実施例138 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ
−（ｎ−ブチル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−アミノメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモ
ニウムから調製した。
収率：理論値の62％， C32H38N6O3（554.7） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝555 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝289 （Ｍ＋2H）++＝278 実施例139 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロ−
フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノ−２−クロロ−フェニル）−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウ
ムから調製した。
収率：理論値の82％， C28H29ClN6O3（533.1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝533/5 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝278/9 実施例140 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（ｎ−オクチルオキシカ
ルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベン
ゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル
−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及びｎ
−オクチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の34％， C37H46N6O5（654.8） Rf値:0.15（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝19:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝655 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝339 （Ｍ＋Na）＋＝677 実施例141 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−エチル−
フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノ−２−エチル−フェニル）−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウ
ムから調製した。
収率：理論値の61％， C30H34N6O3（526.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝527 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝275 （Ｍ＋2H）++＝264 実施例142 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−ベンジルアミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−ベンジルアミンド、エタ
ノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の63％， C24H24N6O（412.5） Rf値:0.76（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝413 実施例143 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−（２−（２−エト
キシエトキシ）エチルオキシ）−カルボニルアミジノ）
−フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びジエチレングリコールモノエチルエーテルクロロ
ホルメートから調製した。
収率：理論値の43％， C34H41N7O7（659.8） Rf値:0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝660 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝341.7 実施例144 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド、エタ
ノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の60％， C26H30N8O3（502.6） Rf値:0.13（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝503 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝263 （Ｍ＋2H）++＝252 実施例145 ３−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）−チオメ
チル］−イミダゾ［4,5−ｂ］−ピリジン−６−イル−
カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例１と同様にして３−メチル−２−［（４−シア
ノフェニル）チオメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド、エタノール性
塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の88％， C27H28N6O3S（516.63） Rf値:0.23（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝517 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝270 実施例146 ３−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例１と同様にして３−メチル−２−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）−アミノメチル］−イミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド、エタ
ノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調
製した。
収率：理論値の82％， C27H29N7O3（499.58） Rf値:0.20（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝500 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝261.7 実施例147 ３−メチル−２−［（４−アミジノフェニル）−チオメ
チル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボ
ニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例２と同様にして３−メチル−２−［（４−アミ
ジノフェニル）−チオメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及
び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の88％， C25H24N6O3S（488.56） Rf値:0.21（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝489 （Ｍ＋Na）＋＝511 実施例148 ３−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−６−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
カルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例２と同様にして３−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−イミダゾ［4,5
−ｂ］ピリジン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル
−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩
酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の80％， C25H25N7O3（471.52） Rf値:0.19（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝472 （Ｍ＋Na）＋＝494 （Ｍ＋2Na）++＝258.6 実施例149 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−２［Ｎ−（４−シアノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド ３−ニトロ−４−メチルアミノ−ベンゼンスルホン酸
−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド2.54g（6,2ミリモル）を室温で５バールの
水素圧のもとにエタノール75ml及びジクロロメタン75ml
の混合物中でパラジウム／木炭（10％）で水素化した。
得られる粗３−アミノ−４−メチルアミノ−ベンゼンス
ルホン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミドを精製しないでオキシ塩化リン30ml
に吸収させ、次いでＮ−（４−シアノフェニル）−グリ
シン1.1g（6,2ミリモル）を添加し、その混合物を２時
間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を冷却し
ながら水約70mlに添加し、この方法で過剰のオキシ塩化
リンを分解した。得られる溶液を固体炭酸ナトリウムで
中和し、酢酸エチル30mlで３回抽出した。溶媒の蒸発後
に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（100gシリカ
ゲル；溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝2:3）に
より精製した。
収量:860g（理論値の26.8％）， 融点:188−191℃ C27H27N5O3S（517.6） Rf値:0.52（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝518 （Ｍ＋Na）＋＝540 ｂ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−ス
ルホン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−スルホン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド、エタノール性
塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の87％， C27H30N6O4S（534.6） Rf値:0.13（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝535 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝279 実施例150 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホ
ン酸−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−スルホン酸−Ｎ−（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸
アンモニウムから調製した。
収率：理論値の38％， C25H30N8O4S（538.6） Rf値:0.09（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝539 実施例151 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−５−（2.3−ジヒドロインドール−１−
イル−スルホニル）−ベンゾイミダゾール−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−５−（2.3−ジ
ヒドロインドール−１−イル−スルホニル）−ベンゾイ
ミダゾール及びエタノール塩酸、エタノール並びに炭酸
アンモニウムから調製した。
収率：理論値の15％， Rf値:0.36（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝4:1） C24H24N6O2S（460.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝461 実施例152 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルホ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニル
エチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−スルホン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及び水
酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の24％， Rf値:0.55（逆相RP−18シリカゲル；メタノール/5％食
塩溶液＝3:2） C25H26N6O4S（506.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝507 （Ｍ＋Na）＋＝529 （Ｍ＋2Na）++＝276 実施例153 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−５−（イソインドリン−２−イル−スル
ホニル）−ベンゾイミダゾール−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−５−（イソイン
ドリン−２−イル−スルホニル）−ベンゾイミダゾール
及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニ
ウムから調製した。
収率：理論値の33％， Rf値:0.32（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝4:1） C24H24N6O2S（460.6） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝461 実施例154 ２−［２−（４−アミジノフェニル）−エチル］−キナ
ゾリン−７−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 a.エチル４−メチル−３−ニトロ−ベンゾエート 濃塩酸3ml及び濃硫酸4mlの溶液に、エチルｐ−トリレ
ート4.9g（0.03モル）を５℃で攪拌しながら滴下して添
加し、氷浴中で冷却しながら１時間攪拌した。周囲温度
に加熱した後、その混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥させ、蒸発させた。
収量:5.7g（理論値の90％）， Rf値:0.81（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:1） b.メチル４−（２−ジメチルアミノビニル）−３−ニト
ロ−ベンゾエート エチル４−メチル−３−ニトロ−ベンゾエート1.0g
（4.8ミリモル）、ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.74g（6.2ミリモル）及びジメチルホルムアミド
2mlを３時間にわたって攪拌しながら140℃に加熱した。
次いで溶媒を蒸留して除き、こうして得られた粗生成物
を更に精製しないで反応させた。
収量:1.2g（理論値の100％）， Rf値:0.54（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:1） c.メチル４−ホルミル−３−ニトロ−ベンゾエート メチル４−（２−ジメチルアミノビニル）−３−ニト
ロ−ベンゾエート1.2g（4.8ミリモル）をテトラヒドロ
フラン／水（1:1）120mlに溶解し、メタ過ヨウ素酸ナト
リウム3.0g（14.3ミリモル）の添加後に、その混合物を
周囲温度で20時間攪拌した。次いでその懸濁液を水及び
塩化メチレンで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わ
せた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（1:3）で
溶離した。
収量:0.6g（理論値の63％）， Rf値:0.63（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:1） d.メチル３−アミノ−４−ホルミル−ベンゾエート エタノール／氷酢酸／水（2:2:1）25mlの溶液に、メ
チル４−ホルミル−３−ニトロ−ベンゾエート0.6g（2.
9ミリモル）、鉄粉末1.2g（21.4ミリモル）及び濃塩酸
0.01mlを添加し、その混合物を15分間にわたって攪拌し
ながら還流させた。次いで鉄を分離し、溶液を水で希釈
し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を水
洗し、乾燥させ、蒸発させた。
収量:0.3g（理論値の58％）， Rf値:0.74（シリカゲル，塩化メチレン／メタノール＝
9.5:0.5） e.メチル３−［３−（４−シアノフェニル）−プロピオ
ニルアミノ］−４−ホルミル−ベンゾエート メチル３−アミノ−４−ホルミル−ベンゾエート1.0g
（5.6ミリモル）及び４−シアノフェニルプロピオン酸
クロリド1.1g（5.6ミリモル）を塩化メチレン50mlに溶
解し、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン0.7g（5.6ミ
リモル）の添加後に、その混合物を周囲温度で24時間攪
拌した。次いでそれを炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
し、合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣
をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／シクロヘキサン（1:3）で溶離した。
収量:0.6g（理論値の32％）， Rf値:0.60（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:1） i.メチル２−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］
−キナゾリン−７−カルボキシレート エチル３−［３−（４−シアノフェニル）−プロピオ
ニルアミノ］−４−ホルミル−ベンゾエート0.6g（1.8
ミリモル）及びメタノール性アンモニア溶液10mlを加圧
容器中で36時間攪拌した。次いで溶媒を蒸留して除き、
残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、０〜１
％のメタノールを含む塩化メチレンで溶離した。
収量:0.35g（理論値の62％）， Rf値:0.38（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:1） g.2−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］−キナ
ゾリン−７−カルボン酸 メチル２−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］
−キナゾリン−７−カルボキシレート0.3g（0.94ミリモ
ル）を1N水酸化リチウム溶液4.7ml及びテトラヒドロフ
ラン4mlに溶解し、周囲温度で３時間攪拌した。次いで1
N塩酸4.7mlを添加し、その混合物を30分間攪拌した。沈
殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量:0.30g（理論値の100％）， Rf値:0.1（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1） h.2−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］−キナ
ゾリン−７−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド ２−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］−キナ
ゾリン−７−カルボン酸0.4g（1.3ミリモル）及び塩化
チオニル5mlを50℃で60分間攪拌した。次いで塩化チオ
ニルを蒸留して除き、残渣を塩化メチレンに溶解し、メ
チル３−（Ｎ−フェニルアミノ）−プロピオネート0.24
g（1.3ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン
0.22ml（1.3ミリモル）と混合し、周囲温度で18時間攪
拌した。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけ、１％のメタノールを含む
塩化メチレンで溶離した。
収量:230mg（理論値の37％）， Rf値:0.64（シリカゲル，塩化メチレン／メタノール＝
9:1） f.2−［２−（４−アミジノフェニル）−エチル］−キ
ナゾリン−７−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 ２−［２−（４−シアノフェニル）−エチル］−キナ
ゾリン−７−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド230mg（0.5
ミリモル）を飽和エタノール性塩酸30ml中で周囲温度で
８時間攪拌した。次いでその混合物を真空で蒸発、乾燥
させ、残渣をエタノール20mlに吸収させ、炭酸アンモニ
ウム0.5g（5.0ミリモル）と合わせ、周囲温度で一夜攪
拌した。溶媒の蒸発後に、粗生成物をシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール（4:
1）で溶離した。
収量:100mg（理論値の39％）， Rf値:0.5（シリカゲル，塩化メチレン／エタノール＝4:
1） C29H29N5O3（495.59） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝496 実施例155 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−スル
ホン酸−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−スルホン酸−Ｎ−（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調
製した。
収率：理論値の95％， C23H26N8O4S（510.6） Rf値:0.53（逆相シリカゲルRP−18,メタノール＋５％食
塩溶液） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝511 （Ｍ＋Na）＋＝533 （Ｍ＋2Na）++＝278 実施例156 １−メチル−２−［Ｎ−（３−アミジノ−ピリジン−６
−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 ａ）３−［（Ｎ−tert.ブトキシカルボニル−アミノ）
アセチルアミノ］−４−メチルアミノ−安息香酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン19.2g（0.
11モル）をジメチルホルムアミド175mlに溶解し、ｏ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N′,N′−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート35.2g（0.1
1モル）、トリエチルアミン11.0g及び３−アミノ−４−
メチルアミノ−安息香酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド34.2g（0.1
0モル）と混合し、周囲温度で2.5時間攪拌した。次いで
その反応溶液を氷水５リットルと混合し、２時間攪拌し
た。生成した灰色の沈殿を濾別し、水洗し、乾燥させ、
活性炭を添加した酢酸エチルで再結晶した。
収量:39.85g（理論値の80％）， C25H33N5O6（499.6） Rf値:0.55（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝1
9:1） ｂ）１−メチル−２−（Ｎ−tert.ブトキシカルボニル
−アミノメチル）−ベンゾイミダゾール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−アミド ３−［（Ｎ−tert.ブトキシカルボニル−アミノ）ア
セチルアミノ］−４−メチルアミノ−安息香酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド10.0g（0.02モル）を氷酢酸50mlに溶解
し、１時間還流させた。次いで溶媒を蒸留して除き、残
渣を氷水と混合し、2Nアンモニアの添加によりpH8に調
節した。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相
を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒の蒸発後に、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけ、最初に塩化メチレン、次いで塩化メチレン
／エタノール（50:1）及び（25:1）で溶離した。所望の
フラクションを合わせ、蒸発させた。
収量:5.85g（理論値の61％）， C25H31N5O5（481.6） Rf値:0.70（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
9:1） ｃ）１−メチル−２−アミノメチル−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−トリフ
ルオロアセテート １−メチル−２−（Ｎ−tert.ブトキシカルボニル−
アミノメチル）−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミド4.81g（0.10モル）を塩化メ
チレン25mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlと混合し、
周囲温度で５時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残
渣をエーテルとともに攪拌した。こうして生成した結晶
を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量:3.15g（理論値の68％）， C20H23N5O3（381.4） Rf値:0.18（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
9:1） ｄ）１−メチル−２−［Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−
６−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド １−メチル−２−アミノメチル−ベンゾイミダゾール
−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−トリフル
オロアセテート1.5g（3.25ミリモル）をＮ−エチル−ジ
イソプロピルアミン10ml中で攪拌し、15分間にわたって
100℃に加熱した。２−クロロ−５−シアノ−ピリジン7
20mg（5.25ミリモル）の添加後に、その反応混合物を２
時間にわたって125℃に加熱した。周囲温度に冷却し、
水約20mlとともに攪拌した後、pHを1N塩酸の添加により
４に調節し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。
合わせた有機相を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒の蒸発後に、粗生成物をシリカゲルで
クロマトグラフィーにかけ、最初に塩化メチレン、その
後に塩化メチレン／エタノール（25:1）及び（19:1）で
溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させた。
収量:1.05g（理論値の67％）， C26H25N7O（483.6） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝484 ｅ）１−メチル−２［Ｎ−（３−アミジノ−ピリジン−
６−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（３
−シアノ−ピリジン−６−イル）−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸ア
ンモニウムから調製した。
収率：理論値の38％， C28H28N8O3（500.6） 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝501 実施例157 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）アミ
ノメチル］−インドール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−ア
ミド−ヨウ化水素酸塩 ａ）４−ニトロ−安息香酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）アミド ４−ニトロ安息香酸16.7g（0.1モル）を塩化チオニル
50ml及び３滴のジメチルホルムアミド中で１時間還流さ
せた。溶媒を真空で蒸留して除いた後、粗生成物をテト
ラヒドロフラン150mlに溶解し、テトラヒドロフラン250
ml及びトリエチルアミン42ml（0.3モル）中のＮ−（２
−メトキシカルボニルエチル）アニリン18g（0.1モル）
の溶液に滴下して添加した。周囲温度で１時間攪拌した
後、その反応混合物を酢酸エチル250mlで希釈し、14％
食塩溶液200mlで２回洗浄した。溶媒を蒸留して除き、
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレ
ン）にかけた後、黄色の油を得、これは徐々に固化し
た。
収量:32.6g（理論値の100％）， Rf値:0.37（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝5
0:1） ｂ）４−アミノ−安息香酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）アミド ４−ニトロ−安息香酸−Ｎ−フェニル−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−アミド22g（67ミリモル）をメ
タノール500ml中で３バールの水素圧のもとに３時間に
わたって2gの10％パラジウム／木炭で水素化した。濾過
そして溶媒の蒸留後に、その反応混合物をエーテル100m
lて洗浄し、白色の結晶性生成物を更に直接反応させ
た。
収量:18.6g（理論値の94％）， Rf値:0.70（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝1
9:1） ｃ）２−メチル−３−チオメチル−インドール−５−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−アミド ４−アミノ−安息香酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−−（２−
メトキシカルボニルエチル）アミド26.8g（91ミリモ
ル）を塩化メチレン500mlに溶解し、−70℃に冷却し、3
0分以内に新たに調製したtert.ブチルハイポクロリト
（M.J.Mintzら,Organic Synthesis,Coll.Vol.5,184頁）
と混合した。その混合物を−70℃で２時間攪拌し、次い
で塩化メチレン40ml中のメチルチオアセトン9.46g（91
ミリモル）を10分以内に滴下して添加し、攪拌を更に1.
5時間続けた。次いで塩化メチレン25ml中のトリエチル
アミン12.7ml（9.1g,91ミリモル）を添加した。その混
合物を−78℃で30分間放置し、次いで一夜にわたって周
囲温度に徐々に温めた。水50mlで２回洗浄した後、有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒
を除去した後、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸
エチル／石油エーテル＝2:8〜3:7）による精製後に白色
の無定形物質を得る。
収量:24.1g（理論値の69％）， Rf値:0.58（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
1:1） C21H22N2O3（382.49） 質量スペクトル：（Ｍ）＋＝382 ｄ）１−tert−ブトキシカルボニル−２−メチル−イン
ドール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド ２−メチル−３−チオメチル−インドール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−アミド8.9g（23ミリモル）をエタノー
ル600mlに溶解し、ラネーニッケル約150mgと混合し、周
囲温度で２時間攪拌した（P.G.Gassmanら,Organic Synt
hesis Coll.Vol.6,601頁と同様にして）。次いでその混
合物を濾過し、溶媒を真空で除いた。こうして得られた
粗生成物（8g）を無水テトラヒドロフラン200mlに溶解
し、ジメチルアミノピリジン150mg及びジ−tert.ブチル
ピロカーボネート6.84g（32ミリモル）と混合し、50℃
で2.5時間攪拌した。次いで溶媒を真空で蒸留して除
き、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸
エチル／石油エーテル＝1:4）により精製した。
収量:10.0g（理論値の98％）， Rf値:0.40（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
3:7） ｅ）２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル］
−インドール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド １−tert.ブトキシカルボニル−２−メチル−インド
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミド3.5g（８ミリモ
ル）を四塩化炭素80mlに溶解し、Ｎ−ブロモ−スクシン
イミド1.5g（8.4ミリモル）及びアゾビスイソブチロニ
トリル20mgと混合し、2.5時間還流させた。次いで未だ
温かい溶液を濾過し、得られた濾液を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒の蒸留後に、粗生成物をＮ−エチル−ジイソプロピル
アミン30mlに溶解し、４−アミノベンゾニトリル1.0g
（８ミリモル）と混合し、2.5時間還流させた。溶媒を
真空で蒸留して除き、得られた残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝1:4〜1:
1）により精製した。
収率:1.1g（理論値の30％）， Rf値:0.21（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝
1:1） f.1−メチル−２−［Ｎ−（４−チオカルバモイル−フ
ェニル）アミノメチル］−インドール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−アミド ２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル］−
インドール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド1.5g（3.
3ミリモル）をキシレン60mlに溶解し、炭酸カリウム0.4
5g（3.3ミリモル）及びメチルｐ−トルエンスルホネー
ト0.5ml（3.3ミリモル）と混合し、４時間還流させた。
次いで同じ量の炭酸カリウム及びメチルトルエンスルホ
ネートをまた添加し、その混合物を一夜還流させた。そ
れを濾過し、アセトンで洗浄した。こうして得られた濾
液の濃縮後に、得られた残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝1:4〜2:3）によ
り精製した。得られたＮ−メチル化インドール（収量:
0.64g,理論値の41％）をピリジン20mlに溶解し、トリエ
チルアミン0.67ml（1.37ミリモル）と混合した。次いで
硫化水素ガスをこうして得られた溶液に導入した。4.5
日後に、窒素を反応溶液に30分間通し、溶媒を蒸留して
除き、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；塩化メチレン／エタノール99:1〜98:2）により精製
した。
収量:0.30g（理論値の43％）， C28H28N4O3S（500.62） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝501 （Ｍ＋Na）＋＝523 ｇ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
アミノメチル］−インドール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−アミド−ヨウ化水素酸塩 １−メチル−２−［Ｎ−（４−チオカルバモイル）−
フェニル）アミノメチル］−インドール−５−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−アミド0.30g（0.60ミリモル）をヨウ化メ
チル0.75ml（12ミリモル）と一緒にアセトン20mlに溶解
し、周囲温度で２時間攪拌した。次いで溶媒を蒸留して
除き、粗生成物を酢酸アンモニウム1.0gと一緒にエタノ
ール12ml及び塩化メチレン5ml中で40℃で20時間攪拌し
た。溶媒を真空で蒸留して除き、得られた残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
＝9:1〜4:1）により精製した。
収率：理論値の55％， C28H29N5O3（483.58） Rf値:0.20（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋１滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝484 実施例158 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）アミ
ノメチル］−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 ａ）イミノエチルメトキシアセテート塩酸塩 エタノール29ml（23g,0.50モル）及び無水ジエチルエ
ーテル30ml中のメトキシアセトニトリル35.5g（0.50モ
ル）の溶液を０℃に冷却し、１時間にわたって塩化水素
ガス22.5g（0.62モル）を導入し、その間にガスの導入
の終了に向けて反応生成物が結晶化した。沈殿を完結す
るために、ジエチルエーテル130mlを添加し、無色の針
状体を濾別した。
収量:66.4g（理論値の86％）， 融点:117−118℃． ｂ）４−ヒドロキシメチル−２−メトキシメチル−イミ
ダゾール イミノエチルメトキシアセテート−塩酸塩30.6g（0.2
0モル）、1.3−ジヒドロキシアセトン18g（0.20モル）
及び液体アンモニア200mlの混合物を攪拌したオートク
レーブ中で27バールの圧力で３時間にわたって68℃に加
熱した（P.Dziuronら.Arch.Pharm.307,1974,470頁と同
様にして）。次いでアンモニアを除き、塩化メチレン20
0mlを添加した。生成した白色の沈殿を濾別し、塩化メ
チレンで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をク
ロマトグラフィー（酸化アルミニウム；塩化メチレン／
エタノール＝90:10〜85:15）により精製した。
収量:26.7g（理論値の94％）， Rf値:0.43（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
9:1） C6H10N2O2（142.20） 質量スペクトル：（Ｍ）＋＝142 ｃ）５−ヒドロキシメチル−２−メトキシメチル−１−
メチル−イミダゾールとの1:1混合物としての４−ヒド
ロキシメチル−２−メトキシメチル−１−メチル−イミ
ダゾール ４−ヒドロキシメチル−２−メトキシメチルイミダゾ
ール7.1g（50ミリモル）、粉末水酸化カリウム3.0g（53
ミリモル）及びヨウ化メチル3.4ml（0.55ミリモル）の
混合物をジメチルホルムアミド100ml中で４時間にわた
って50℃に加熱した（I.Sinclairら,J.Med.Chem.,29,19
86,261と同様にして）。次いで溶媒を真空で蒸留して除
き、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミ
ニウム；塩化メチレン／エタノール＝99:1〜95:5）によ
り精製した。
収量:6.1g（理論値の78％;2種の位置異性体の1:1混合
物） Rf値:0.32（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝1
9:1） ｄ）５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ
メチル−１−メチル−イミダゾール ４−ヒドロキシメチル−２−メトキシメチル−１−メ
チル−イミダゾール及び５−ヒドロキシメチル−２−メ
トキシメチル−１−メチル−イミダゾールの1:1混合物
7.7g（49ミリモル）並びにＮ−クロロ−スクシンイミド
7.3g（55ミリモル）をエチレングリコールモノエチルエ
ーテル48ml及びジオキサン70ml中で10時間にわたって50
℃に加熱した。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、粗生
成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン
／エタノール＝99:1〜90:10）により精製して異性体上
純粋な標題化合物を得た。
収量:3.4g（理論値の36％）， Rf値:0.40（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝1
9:1） ｅ）５−クロロ−４−ホルミル−２−メトキシメチル−
１−メチル−イミダゾール ５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−２−メトキシメ
チル−１−メチル−イミダゾール3.4g（18ミリモル）を
塩化メチレン100mlに溶解し、２時間間隔で二酸化マン
ガンを添加した（2 x 6.0g,合計0.14モル）。４時間後
に、無機成分を濾別し、溶媒を除き、得られた粗生成物
を更に精製しないで更に反応させた。
収量:3.0g（理論値の89％）， Rf値:0.44（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝5
0:1） ｆ）エチル１−メチル−２−メトキシメチル−チエノ
［2.3−ｄ］イミダゾ１−５−イル−カルボキシレート エタノール15ml中の新たに調製したナトリウムエトキ
シド溶液（ナトリウム391mg,17ミリモルから）に、エチ
ルチオグリコレート1.9ml（2.1g,17ミリモル）を滴下し
て添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、無水エタノ
ール20ml中の５−クロロ−４−ホルミル−２−メトキシ
メチル−１−メチル−イミダゾール1.6g（8.5ミリモ
ル）を添加し、その混合物を80℃に加熱した（B.Iddon
ら,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1987,1457と同様にし
て）。５時間後に、溶媒を蒸留して除き、残渣を塩化メ
チレン50mlに吸収させ、水20mlで洗浄した。水相を塩化
メチレン20mlで再度洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去した後、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニ
ウム；塩化メチレン）により精製した。
収量:1.0g（理論値の46％）， Rf値:0.48（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝5
0:1） C11H14N2O3S（254.31） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝255 （Ｍ＋Na）＋＝277 ｇ）１−メチル−２−メトキシメチル−チエノ［2.3−
ｄ］イミダゾ１−５−イル−カルボン酸 エタノール30ml中のエチル１−メチル−２−メトキシ
メチル−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５−イル−
カルボキシレート0.90g（3.54ミリモル）の溶液に、2N
水酸化ナトリウム溶液5mlを滴下して添加し、その混合
物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで溶媒を真空で蒸
留して除き、残渣を水5mlに吸収させ、ジエチルエーテ
ル10mlで洗浄した。水相を2N塩酸6mlで酸性にし、０℃
に冷却し、沈殿した結晶を濾別した。
収量:0.50g（理論値の63％） Rf値:0.21（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
9:1＋ニ三滴の酢酸） C9H10N2O3S（226.26） 質量スペクトル：（Ｍ）＋＝226 ｈ）１−メチル−２−メトキシメチル−チエノ［2.3−
ｄ］イミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド 塩化メチレン20ml中の１−メチル−２−メトキシメチ
ル−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５−イル−カル
ボン酸0.50g（2.2ミリモル）の懸濁液を塩化チオニル2.
0ml（3.2g,27ミリモル）と混合し、60分間還流させ、そ
の時間中に固体が徐々に溶解した。液体成分の蒸留後
に、粗生成物を塩化メチレンにもう２回吸収させた。溶
媒をもう一度除去した後に、粗酸塩化物をテトラヒドロ
フラン20mlに吸収させ、テトラヒドロフラン30ml中のＮ
−（２−メトキシカルボニルエチル）アニリン0.42g
（2.3ミリモル）及びトリエチルアミン0.92ml（6.6ミリ
モル）の混合物に滴下して添加した。50℃で16時間攪拌
した後、溶媒を除去し、得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝10
0:1）により精製した。
収量:0.66g（理論値の77％）， Rf値:0.47（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝1
9:1） ｉ）１−メチル−２−（Ｎ−４−シアノフェニルアミノ
メチル）−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−アミド 塩化メチレン30ml中の１−メチル−２−メトキシメチ
ル−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−アミド0.73g（1.88ミリモル）の溶液に、５
℃で塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１モル溶液2.9ml
（2.9ミリモル）を滴下して添加した。周囲温度で16時
間攪拌した後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液20mlで洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過した。濾液をＮ−エチル−ジイソプロピル
アミン14ml及び４−アミノベンゾニトリル0.43g（3.64
ミリモル）と混合した。次いで塩化メチレンを真空で蒸
留して除き、得られた残渣を１時間にわたって50℃に加
熱し、次いで残留溶媒を真空で蒸留して除いた。クロマ
トグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
＝99:1〜97:3）後に、黄色の油を得、これが徐々に固化
した。
収量:0.37g（理論値の42％）， Rf値:0.29（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝5
0:1＋ニ三滴のアンモニア） ｊ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
アミノメチル］−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 １−メチル−２−（Ｎ−４−シアノフェニルアミノメ
チル）−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５−イル−
カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−アミド0.38g（0.80ミリモル）を塩化水
素で飽和したエタノール40ml中で５時間にわたって最初
に０℃で、次いでその後に周囲温度で出発物質が薄層ク
ロマトグラフィーにより最早検出できなくなるまで攪拌
した。次いで溶媒を最高28℃の浴温度で蒸留して除き、
油状残渣を無水エタノール40mlに吸収させ、炭酸アンモ
ニウム1.1gと混合した。18時間後に、溶媒を真空で蒸留
して除き、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；塩化メチレン／エタノール＝9:1〜4:1）により精製
した。
収率：理論値の57％， C26H28N6O3S（504.62） Rf値:0.21（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝
4:1＋ニ三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝505 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝264 実施例159 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）アミ
ノメチル］−チエノ［2.3−ｄ］イミダゾール−５−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
カルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例２と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）アミノメチル］−チエノ［2.3−
ｄ］イミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−
塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の85％， C24H24N6O3S（476.56） Rf値:0.36（逆相シリカゲルRP−R;メタノール＋５％食
塩溶液） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝477 （Ｍ＋Na）＋＝499 （Ｍ＋2Na）++＝250 実施例160 １−メチル−３−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）チオ
メチル］−キノキサリン−２−オン−６−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド−塩酸塩 ａ）１−メチル−３−［Ｎ−（４−シアノフェニル）チ
オメチル］−キノキサリン−２−オン−６−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−アミド ３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド
2.5g（7.6ミリモル）及びエチル３−（４−シアノフェ
ニル）チオ−２−オキソ−プロピオネート2.4g（9.6ミ
リモル）の溶液をエタノール50ml中で30分間にわたって
加熱、沸騰させた。溶媒の除去後に、得られた粗生成物
をクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン）に
より精製した。
収量:1.6g（理論値の40％）， Rf値:0.63（シリカゲル;EtOAc/EtOH/アンモニア＝90:1
0:1） ｂ）１−メチル−３−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
チオメチル］−キノキサリン−２−オン−６−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例１と同様にして１−メチル−３−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）チオメチル］−キノキサリン−２−オ
ン−６−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエタノール性
塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の23％， C28H27N5O4S（543.64） Rf値:0.25（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝544 （Ｍ＋Na）＋＝566 実施例161 ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピリジン−７−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド−塩酸塩 ａ）３−メチル−２−［２−（４−シアノフェニル）エ
チル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピリジン−７−イル−カ
ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−アミド 1.4g（4.6ミリモル）の３−メチル−２−［２−（４
−シアノフェニル）エチル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピ
リジン−７−イル−カルボン酸（Y.Katsuraら.Chem.Pha
rm.Bull.1992,40,1424−1438と同様にして４−ブロモ−
１−（４−シアノフェニル）−１−ペンテン−３−オン
及びメチル２−アミノピリジン−４−カルボキシレート
から調製した）を塩化チオニル15ml中で懸濁させ、十分
に溶解するまで１時間にわたって加熱、沸騰させた。塩
化チオニルを蒸留して除いた後、その酸塩化物を更に精
製しないでピリジン15mlに溶解し、０℃でＮ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−アニリン1.0g（5.2ミリモ
ル）と混合した。１時間後に溶媒を蒸留して除き、残渣
を塩化メチレン30mlに吸収させ、1N塩酸15mlで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸留そしてクロマ
トグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
＝０〜２％）後に、褐色の油を得た。収量:1.48g（理論
値の64％）， Rf値:0.73（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝90:10:1） ｂ）３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）
エチル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピリジン−７−イル−
カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例１と同様にして３−メチル−２−［２−（４−
シアノフェニル）エチル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピリ
ジン−７−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド及びエタノール
性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し
た。
収率：理論値の62％， C29H31N5O3（497.60） Rf値:0.23（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝498 実施例162 ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピリジン−７−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニ
ルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例２と同様にして３−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）エチル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピ
リジン−７−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩及
び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の92％， C27H27N5O3（469.55） Rf値:0.19（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝470 （Ｍ＋Na）＋＝492 （Ｍ＋2H）++＝235.7 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝246.7 （Ｍ＋2Na）++＝257.7 実施例163 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（Ｎ−エトキシカルボニル
エチル−Ｎ−メチル）−２−アミノエチル］−アミド−
二塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
［（Ｎ−エトキシカルボニルエチル−Ｎ−メチル）−２
−アミノエチル］−アミド及びエタノール性塩酸、エタ
ノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の80％， C31H37N7O3（555.7） Rf値:0.24（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝556 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝289.8 （Ｍ＋2H）++＝278.8 実施例164 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシカルボニ
ルエチル−Ｎ−メチル）−２−アミノエチル］−アミド
−塩酸塩 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−
［（Ｎ−エトキシカルボニルエチル−Ｎ−メチル）−２
−アミノエチル］−アミド−二塩酸塩及び水酸化ナトリ
ウム溶液から調製した。
収率：理論値の79％， C29H33N7O3（527.6） Rf値:0.43（逆相シリカゲルRP−18;メタノール/5％食塩
水溶液＝6:4） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝528 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝275.6 （Ｍ＋2H）++＝264.6 実施例165 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ピル）−アミド−塩酸塩 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−
アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カル
ボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−ｎ
−プロピル）−アミド−塩酸塩からパラジウム／木炭
（10％）で５バールの水素圧で周囲温度で水素化により
調製した。
収率：理論値の61％， C26H28N6O2（456.6） Rf値:0.70（逆相シリカゲルRP−18;メタノール/5％食塩
水溶液＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝457 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝240 実施例166 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチ
ル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−［４−
（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニ
ル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド及び水酸化ナトリウム
溶液から調製した。
収率：理論値の97％， C32H37N7O5（599.7） Rf値:0.22（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝600 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝311.7 （Ｍ＋2H）++＝300.8 （Ｍ＋2Na）++＝322.8 実施例167 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−アミド 実施例165と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−［４
−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェ
ニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イ
ル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ベンジルオ
キシ−ｎ−プロピル）−アミドから接触脱ベンジル化に
より調製した。
収率：理論値の26％， C33H40N6O4（584.7） Rf値:0.39（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝585 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝304 （Ｍ＋Na）＋＝607 実施例168 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ
ニウムから調製した。
収率：理論値の42％， C28H29FN6O3（516.6） Rf値:0.31（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝517 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝270 実施例169 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（４−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ
ニウムから調製した。
収率：理論値の90％， C28H29FN6O3（516.6） Rf値:0.29（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝5:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝517 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝270 実施例170 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の97％， C26H25FN6O3（488.5） Rf値:0.13（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝489 （Ｍ＋Na）＋＝511 （Ｍ＋2Na）++＝267 実施例171 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（４−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の89％， C26H25FN6O3（488.5） Rf値:0.15（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝489 （Ｍ＋Na）＋＝511 （Ｍ＋2Na）++＝267 実施例172 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メトキシ
−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ
ニウムから調製した。
収率：理論値の89％， C29H32N6O4（528.6） Rf値:0.13（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝529 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝276 （Ｍ＋2H）++＝265 実施例173 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−４−エチルベンゾ
イルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイ
ミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及び４−エチルベンゾイルクロリドから調製した。
収率：理論値の64％， C36H37N7O4（631.7） Rf値:0.78（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝632 （Ｍ＋Ｈ＋Na）＋＝327.8 （Ｍ＋Na）＋＝654 実施例174 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベン
ゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピ
リジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−ア
ミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びベンジルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の64％， C35H35N7O5（633.6） Rf値:0.60（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝634 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝328.8 （Ｍ＋Na）＋＝656 実施例175 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メトキシ
−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の71％， C27H28N6O4（500.6） Rf値:0.15（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝501 （Ｍ＋Na）＋＝523 （Ｍ＋2Na）++＝273 実施例176 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メトキシ
−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４
−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに
炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の67％， C28H31N7O4（529.6） Rf値:0.16（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝530 実施例177 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メトキシ
−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調
製した。
収率：理論値の78％， C26H27N7O4（501.6） Rf値:0.12（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝502 実施例178 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベン
ゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピ
リジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−
アミド 実施例104と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−［４
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）フェニ
ル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エト
キシカルボニルエチル）−アミド及び水酸化ナトリウム
溶液から調製した。
収率：理論値の62％， C33H31N7O5（605.7） Rf値:0.26（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝606 （Ｍ＋Na）＋＝628 （Ｍ−Ｈ＋2Na）＋＝650 （Ｍ＋2H）++＝303.8 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝314.8 （Ｍ＋2Na）++＝325.7 実施例179 １−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−ｎ−
プロピル）−アミド−塩酸塩 実施例25と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−
ベンジルオキシ−ｎ−プロピル）−アミド及びエタノー
ル性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製
した。
収率：理論値の61％， C33H34N6O2（546.7） Rf値:0.19（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝4:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝547 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝285 実施例180 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−ｎ−プロピル）−ア
ミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３
−ベンジルオキシ−ｎ−プロピル）−アミド−塩酸塩及
びｎ−ヘキシルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の73％， C40H46N6O4（674.9） Rf値:0.46（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝675 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝349 （Ｍ＋Na）＋＝697 （Ｍ＋Ｋ）＋＝713 実施例181 ３−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニル）エチ
ル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピリジン−７−イル−カル
ボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例１と同様にして３−メチル−２−［２−（４−
シアノフェニル）エチル］−イミダゾ［1.2−ａ］ピリ
ジン−７−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸
塩及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ
ニウムから調製した。
収率：理論値の53％， C28H30N6O3（498.59） Rf値:0.42（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア＝50:45:5） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝499 （Ｍ＋2Na）++＝272 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝261 （Ｍ＋2H）++＝250 実施例182 １−メチル−２−［Ｎ−（３−アミジノ−ピリジン−６
−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（３−
シアノピリジン−６−イル）−アミノメチル］−ベンゾ
イミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−ア
ミド及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の40％， C24H24N8O3（472.9） Rf値:0.67（逆相シリカゲルRP−8;メタノール/5％食塩
溶液＝1:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝473 実施例183 １−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシルアミ
ジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ
−［２−（メタンスルホニルアミノカルボニル）−エチ
ル］−アミド a.1−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−［２−（メタンスル
ホニルアミノカルボニル）−エチル］−アミド １−メチル−２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−ア
ミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
ルボニルエチル）−アミド2.0g（4.5ミリモル）及びカ
ルボニルイミダゾール0.73g（4.7ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン80ml及びジメチルホルムアミド5mlに溶解
し、周囲温度で30分間そして90℃で２時間攪拌した。平
行してメタンスルホン酸アミド0.55g（5.8ミリモル）及
び水素化ナトリウム0.28g（5.8ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド15ml中で懸濁させ、周囲温度で２時間攪拌し
た。次いでこの懸濁液を周囲温度でテトラヒドロフラン
溶液に添加した。周囲温度で12時間後に、水50mlを添加
し、pH値を6.8に調節した。その溶液を塩化メチレンで
４回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／エタノール（40:1））にかけ
た。所望のフラクションを合わせ、蒸発させた。収量:
1.05g（理論値の44％）， C26H25N7O4S（531.6） Rf値:0.72（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝9:1） b.1−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシルア
ミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
Ｎ−［２−（メタンスルホニルアミノカルボニル）−エ
チル］−アミド 実施例96と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ
−［２−（メタンスルホニルアミノカルボニル）−エチ
ル］−アミド及びヒドロキシルアミンから調製した。
収率：理論値の27％， C26H28N8O5S（564.6） Rf値:0.75（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝7:3＋１％氷酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝565 （Ｍ＋Na）＋＝587 実施例184 １−メチル−２−［Ｎ−（５−アミジノ−チアゾール−
２−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（５
−シアノ−チアゾール−２−イル）−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸
アンモニウムから調製した。
実施例185 １−メチル−２−［Ｎ−（５−アミジノ−チアゾール−
２−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５
−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２
−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（５−
アミジノ−チアゾール−２−イル）−アミノメチル］−
ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２
−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製し
た。
実施例186 １−メチル−２−［Ｎ−（２−アミジノ−ピラジン−５
−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−アミド−塩酸塩 実施例25dと同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（２
−シアノ−ピラジン−５−イル）−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸ア
ンモニウムから調製した。
収率：理論値の19％， C25H27N9O3（501.6） Rf値:0.28（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
＝4:1＋１％氷酢酸） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝502 （Ｍ＋Ｈ＋Na）＋＝262.5 実施例187 １−メチル−２−［Ｎ−（２−アミジノ−ピラジン−５
−イル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド 実施例26と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（２−
アミジノ−ピラジン−５−イル）−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド−塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製し
た。
収率：理論値の11％， C23H23N9O3（473.5） Rf値:0.55（逆相シリカゲルRP−R;5％食塩溶液／メタノ
ール＝6.4） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝474 （Ｍ＋Ｈ＋Na）＋＝496.6 実施例188 １−メチル−２−［２−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］−エチル］−ベンゾ
イミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−
Ｎ−［２−（1H−テトラゾール−５−イル）−エチル］
−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［２−（４−
アミジノフェニル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−
５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H
−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド及びｎ
−ヘキシルクロロホルメートから調製した。
実施例189 １−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−４−ｎ−ペン
トキシカルボニルアミジノ−フェニル）−アミノメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド−塩酸塩及びｎ−ペンチルクロロホルメートから調製
した。
収率：理論値の53％， C35H42N6O6（642.7） Rf値:0.54（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝643 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝333.4 実施例190 １−メチル−２−［Ｎ−（４−ｎ−ヘプチルオキシカル
ボニルアミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ド−塩酸塩及びｎ−ヘプチルクロロホルメートから調製
した。
収率：理論値の68％， C37H46N6O6（670.8） Rf値:0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝671 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝347.4 実施例191 １−メチル−２−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルアミ
ジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−
ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−
アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩及びエチルクロロホルメートから
調製した。
収率：理論値の43％， C31H35N7O6（601.7） Rf値:0.44（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝602 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝312.8 実施例192 １−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−４−ｎ−ペン
トキシカルボニルアミジノ−フェニル）−アミノメチ
ル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ
−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩及びｎ−ペンチルクロロホルメー
トから調製した。
収率：理論値の72％， C34H41N7O6（643.7） Rf値:0.49（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝644 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝333.9 実施例193 １−メチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ−４−ｎ−ヘプ
チルオキシカルボニルアミジノ−フェニル）−アミノメ
チル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−
Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミド 実施例90と同様にして１−メチル−２−［Ｎ−（４−
アミジノ−２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］
−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−
（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−アミド−塩酸塩及びｎ−ヘプチルクロロホルメー
トから調製した。
収率：理論値の55％， C36H45N7O6（671.8） Rf値:0.54（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール
＝9:1） EKA質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝672 （Ｍ＋Ｈ＋Na）++＝347.9 実施例194 10ml当り活性物質75mgを含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 75.0mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 10.0mlまで添加 調製： 活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後
に、溶液を凍結乾燥する。使用に供する溶液を製造する
ために、その生成物を注射用の水に溶解する。
実施例195 2ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加 調製： 活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後
に、溶液を凍結乾燥する。使用に供する溶液を製造する
ために、その生成物を注射用の水に溶解する。
実施例196 活性物質50mgを含む錠剤 組成： （１）活性物質 50.0mg （２）ラクトース 98.0mg （３）トウモロコシ澱粉 50.0mg （４）ポリビニルピロリドン 15.0mg （５）ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 215.0mg 調製： （１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の
水溶液でグラニュールする。（５）を乾燥したグラニュ
ール物質に添加する。この混合物から、ニ層の、両面で
刻まれ、一面に分割するノッチを有する錠剤を圧縮す
る。
錠剤の直径:9mm. 実施例197 活性物質350mgを含む錠剤 調製： （１）活性物質 350.0mg （２）ラクトース 136.0mg （３）トウモロコシ澱粉 80.0mg （４）ポリビニルピロリドン 30.0mg （５）ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 600.0mg 調製： （１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の
水溶液でグラニュールにする。（５）を乾燥したグラニ
ュール物質に添加する。この混合物から、ニ層の、両面
で刻まれ、一面に分割するノッチを有する錠剤を圧縮す
る。
錠剤の直径:12mm. 実施例198 活性物質50mgを含むカプセル 組成： （１）活性物質 50.0mg （２）乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg （３）粉末ラクトース 50.0mg （４）ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 160.0mg 調製： （１）を（３）ですり砕く。このすり砕いたものを激
しく混合しながら（２）及び（４）の混合物に添加す
る。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼ
ラチンカプセルに詰める。
実施例199 活性物質350mgを含むカプセル 組成： （１）活性物質 350.0mg （２）乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg （３）粉末ラクトース 30.0mg （４）ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 430.0mg 調製： （１）を（３）ですり砕く。このすり砕いたものを激
しく混合しながら（２）及び（４）の混合物に添加す
る。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼ
ラチンカプセルに詰める。
実施例200 活性物質100mgを含む座薬 １個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質 100.0mg ポリエチレングリコール（M.W.1500） 600.0mg ポリエチレングリコール（M.W.6000） 460.0mg ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg 2,000.0mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/444 31/444 31/454 31/454 31/465 31/465 31/498 31/498 31/501 31/501 31/506 31/506 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 235/14 Ｃ０７Ｄ 235/14 235/28 235/28 239/74 239/74 241/44 241/44 277/64 277/64 401/14 401/14 403/12 403/12 409/14 409/14 417/12 417/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｅ １０８ １０８Ｅ 495/04 １０３ 495/04 １０３ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者 プリープケ ヘニング ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァル トハウゼン ビルケンハンデル シュト ラーセ 11 (72)発明者 ヴィーネン ヴォルフガング ドイツ連邦共和国 デー88440 ビベラ ッハ キルシェンヴェーク 27 (72)発明者 シュタッセン ジャン マリー ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァル トハウゼン ベルクグルーベンヴェーク 11 (56)参考文献 特開 平７−188165（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 Ra−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｅ （Ｉ） の二置換二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立
    体異性体、混合物及びこれらの塩。 〔式中、 Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部分、
    ピラジノ部分、ピリダジノ部分またはチエノ部分に結合
    されたカルボニル基またはスルホニル基を表し、更に基
    Hetの上記部分はR1基を含んでいてもよく（R1は水素原
    子またはC1-4−アルキル基を表す）、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は酸
    素原子もしくは硫黄原子または−NR1−基（式中、R1は
    水素原子またはC1-4−アルキル基を表す）により置換さ
    れていてもよい）を表し、 ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基（式中、Rbは水素原子、ヒド
    ロキシ基、C1-9−アルコキシカルボニル基、シクロヘキ
    シルオキシカルボニル基、フェニル−C1-3−アルコキシ
    カルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−C1-3−アルキル−ベ
    ンゾイル基またはピリジノイル基を表し、上記C1-9−ア
    ルコキシカルボニル基の２位のエトキシ部分は更にC1-3
    −アルキルスルホニル基または２−（C1-3−アルコキ
    シ）−エチル基により置換されていてもよい）を表し、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基もし
    くはメトキシ基により置換されていてもよい1,4−フェ
    ニレン基を表し、またはそれが2,5−チエニレン基を表
    し、 Hetが１−（C1-3−アルキル）−2,5−ベンゾイミダゾリ
    レン基、１−シクロプロピル−2,5−ベンゾイミダゾリ
    レン基、2,5−ベンゾチアゾリレン基、１−（C1-3−ア
    ルキル）−2,5−インドリレン基、１−（C1-3−アルキ
    ル）−2,5−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニレン基、３−
    （C1-3−アルキル）−2,7−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジ
    ニレン基または１−（C1-3−アルキル）−2,5−チエノ
    ［2,3−ｄ］イミダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3−基 〔式中、R2はカルボキシ基、C1-6−アルキルオキシカル
    ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-3−アルキ
    ルスルホニルアミノカルボニル基または1H−テトラゾー
    ル−５−イル基により置換されたC1-4−アルキル基、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−C1-3−
    アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3
    −アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アルキル）−カルボ
    キシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ−（C1-3−アル
    キル）−C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3−アルキル
    アミノ基により置換されたC2-4−アルキル基であり、 R3はC3-7−シクロアルキル基、プロパルギル基、必要に
    よりフッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基もし
    くはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル
    基、必要によりメチル基により置換されていてもよいピ
    ラゾリル基、ピリダゾリル基またはピリジニル基を表
    し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要に
    よりカルボキシ基またはC1-4−アルコキシカルボニル基
    により置換されていてもよい５員〜７員シクロアルキレ
    ンイミノ基（これにフェニル環が更に縮合されていても
    よい）を表す〕
  2. 【請求項２】Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分また
    はチエノ部分に結合されたカルボニル基またはスルホニ
    ル基を表し、更に基Hetの上記部分はR1基を含んでいて
    もよく、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は酸
    素原子もしくは硫黄原子または−NR1−基（式中、R1は
    水素原子またはメチル基を表す）により置換されていて
    もよい）を表し、 ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基 （式中、Rbは水素原子またはヒドロキシ基、C1-9−アル
    コキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル
    基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−
    C1-3−アルキル−ベンゾイル基もしくはニコチノイル基
    を表し、上記C1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエ
    トキシ部分は更にC1-3−アルキルスルホニル基または２
    −（C1-3−アルコキシ）−エチル基により置換されてい
    てもよい）を表し、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基もし
    くはメトキシ基により置換されていてもよい1,4−フェ
    ニレン基を表し、またはそれが2,5−チエニレン基を表
    し、 Hetが１−メチル−2,5−ベンゾイミダゾリレン基、１−
    シクロプロピル−2,5−ベンゾイミダゾリレン基、2,5−
    ベンゾチアゾリレン基、１−メチル−2,5−インドリレ
    ン基、１−メチル−2,5−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニ
    レン基、３−メチル−2,7−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジ
    ニレン基または１−メチル−2,5−チエノ［2,3−ｄ］イ
    ミダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3−基 〔式中、R2はC1-3−アルキル基（これはカルボキシ基、
    C1-6−アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
    ルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基また
    は1H−テトラゾール−５−イル基により置換されていて
    もよい）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−C1-3−
    アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3
    −アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アルキル）−カルボ
    キシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ−（C1-3−アル
    キル）−C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3−アルキル
    アミノ基により置換されたC2-3−アルキル基を表し、か
    つ R3はプロパルギル基、必要によりフッ素原子もしくは塩
    素原子、またはメチル基もしくはメトキシ基により置換
    されていてもよいフェニル基を表し、またはそれはピリ
    ジニル基を表す〕 を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの二置換二環
    式複素環、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
  3. 【請求項３】Ａが基Hetのベンゾ部分またはチエノ部分
    に結合されたカルボニル基を表し、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は−
    NR1基（式中、R1は水素原子またはメチル基を表す）に
    より置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基（式中、Rbは水素原子、ヒド
    ロキシ基、C1-9−アルコキシカルボニル基、シクロヘキ
    シルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
    基、ベンゾイル基、ｐ−C1-3−アルキル−ベンゾイル基
    もしくはニコチノイル基であり、上記C1-9−アルコキシ
    カルボニル基の２位のエトキシ部分は更にメチルスルホ
    ニル基または２−エトキシ−エチル基により置換されて
    いてもよい）を表し、 Arが必要によりメトキシ基により置換されていてもよい
    1,4−フェニレン基を表し、またはそれが2,5−チエニレ
    ン基を表し、 Hetが１−メチル−2,5−ベンゾイミダゾリレン基、2,5
    −ベンゾチアゾリレン基、１−メチル−2,5−インドリ
    レン基または１−メチル−2,5−チエノ［2,3−ｄ］イミ
    ダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3−基〔式中、R2はC1-3−アルキル基（これは
    カルボキシ基、C1-6−アルキルオキシカルボニル基、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカ
    ルボニル基または1H−テトラゾール−５−イル基により
    置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ−C1-3−
    アルキルアミノ基、C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3
    −アルキルアミノ基、Ｎ−（C1-3−アルキル）−カルボ
    キシ−C1-3−アルキルアミノ基またはＮ−（C1-3−アル
    キル）−C1-3−アルコキシカルボニル−C1-3−アルキル
    アミノ基により置換されたC2-3−アルキル基を表し、か
    つ R3は必要によりフッ素原子により置換されていてもよい
    フェニル基を表し、またはそれは２−ピリジニル基を表
    す〕 を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの二置換二環
    式複素環、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
  4. 【請求項４】（ａ）２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−カルボ
    ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−
    アミド、 （ｂ）２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチ
    ル−アミノメチル］−ベンゾチアゾール−５−イル−カ
    ルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボ
    ニルエチル）−アミド、 （ｃ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
    ルボニルエチル）−アミド、 （ｄ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ヒドロキシカ
    ルボニルプロピル）−アミド、 （ｅ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（ヒドロキ
    シカルボニルメチル）−アミド、 （ｆ）１−メチル−２−［２−（２−アミジノチオフェ
    ン−５−イル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イ
    ル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒ
    ドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｇ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒド
    ロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｈ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニ
    ル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
    ン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカ
    ルボニルエチル）−アミド、 （ｉ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニ
    ル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
    ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニル
    エチル）−アミド、 （ｊ）１−メチル−２−［２−（４−アミジノフェニ
    ル）エチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボ
    ン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラゾール−
    ５−イル）エチル］−アミド、 （ｋ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（1H−テトラ
    ゾール−５−イル）エチル］−アミド、 （ｌ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
    ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ
    −（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｍ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
    ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ
    −（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｎ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ベンゾイミダゾー
    ル−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−
    ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｏ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシ
    カルボニルエチル−Ｎ−メチル）−２−アミノエチル］
    −アミド、 （ｐ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−
    （２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｑ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル
    −カルボン酸−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
    （２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｒ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メ
    トキシ−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
    ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２
    −ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｓ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−２−メ
    トキシ−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾ
    ール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−
    Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド、 （ｔ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）アミノメチル］−インドール−５−イル−カルボン
    酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
    ル）−アミド及び （ｕ）１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
    ル）アミノメチル］−チエノ［2,3−ｄ］イミダゾール
    −５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒ
    ドロキシカルボニルエチル）−アミド である一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異
    性体及び塩。
  5. 【請求項５】１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフ
    ェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
    イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキ
    シカルボニルエチル）−アミド及びその塩。
  6. 【請求項６】１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフ
    ェニル）−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−
    イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−
    ヒドロキシカルボニルエチル）−アミド及びその塩。
  7. 【請求項７】１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノ−
    ２−メトキシ−フェニル）−アミノメチル］−ベンゾイ
    ミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジ
    ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミ
    ド及びその塩。
  8. 【請求項８】１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−
    ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］−アミ
    ノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン
    酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボ
    ニルエチル）−アミド及びその塩。
  9. 【請求項９】ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基を表す請求の範
    囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の化合物の生理
    学上許される塩。
  10. 【請求項１０】必要により一種以上の不活性担体及び／
    または希釈剤と一緒に、ＥがRbNH−Ｃ（＝NH）−基を表
    す請求の範囲第１項〜第８項の少なくとも１項に記載の
    化合物、または請求の範囲第９項に記載の塩を含む医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】トロンビン時間を延長する効果、トロン
    ビン抑制効果及び関連セリンプロテアーゼに関する抑制
    効果を有する医薬組成物を調製するための、ＥがRbNH−
    Ｃ（＝NH）−基を表す請求の範囲第１項〜第８項の少な
    くとも１項に記載の化合物、または請求の範囲第９項に
    記載の塩の使用。
  12. 【請求項１２】a.一般式Ｉの化合物（式中、ＥはRbNH−
    Ｃ（＝NH）−基（式中、Rbは水素原子またはヒドロキシ
    基もしくはC1-3−アルキル基である）を表す）を調製す
    るために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 Ra−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｃ（＝NH）−Z1 （II） （式中、 Ａ、Ｂ、Ar、Het及びRaは請求の範囲第１項に定義され
    たとおりであり、かつ Z1はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基ま
    たはアラルキルチオ基を表す）の化合物を一般式 H2N−Rb' （III） （式中、 Rb'は水素原子、ヒドロキシ基またはC1-3−アルキル基
    を表す）のアミンと反応させ、または b.一般式Ｉの化合物（式中、Ra−Ａ−基及びＥは請求の
    範囲第１項に定義されたとおりであり、但し、Ra−Ａ−
    基がカルボキシ基を含み、かつＥが請求の範囲第１項に
    定義されたとおりであるか、またはRa−Ａ−基が請求の
    範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＥがNH2−
    Ｃ（＝NH）−基を表すか、またはRa−Ａ−基がカルボキ
    シ基を含み、かつＥがNH2−Ｃ（＝NH）−基を表すこと
    を条件とする）を調製するために、 一般式の化合物 Ra'−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｃ−E' （IV） （式中、 Ａ、Ｂ、Ar及びHetは請求の範囲第１項に定義されたと
    おりであり、かつ Ra'−Ａ−基及びE'は請求の範囲第１項でRa−Ａ−基及
    びＥについて示された意味を有し、 但し、Ra'−Ａ−基は加水分解、酸もしくは塩基による
    処理、熱分解または水添分解によりカルボキシル基に変
    換し得る基を含み、かつＥが請求の範囲第１項に定義さ
    れたとおりであり、またはE'が加水分解、酸もしくは塩
    基による処理、熱分解または水添分解によりNH2−Ｃ
    （＝NH）−基に変換し得る基を表し、かつRa'−Ａ−基
    が請求の範囲第１項でRa−Ａ−基について示された意味
    を有し、 またはRa'−Ａ−基が加水分解、酸もしくは塩基による
    処理、熱分解または水添分解によりカルボキシル基に変
    換し得る基を含み、かつE'が加水分解、酸もしくは塩基
    による処理、熱分解または水添分解によりNH2−Ｃ（＝N
    H）−基に変換し得る基を表すことを条件とする） を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解または
    水添分解により一般式Ｉの化合物 （式中、 Ra−Ａ−基及びＥは上記のとおりである。） に変換し、または c.一般式Ｉの化合物（式中、Ra−Ａ−基は請求の範囲第
    １項でRa−Ａ−基の定義に記載されたエステル基の一つ
    を含む）を調製するために、 一般式の化合物 Ra"−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｅ （Ｖ） （式中、 Ｂ、Ｅ、Ar及びHetは請求の範囲第１項に定義されたと
    おりであり、かつ Ra"−Ａ−基は請求の範囲第１項でRa−Ａ−基について
    示された意味を有し、 但し、Ra"−Ａ−基がカルボキシル基またはアルコール
    により相当するエステル基に変換し得る基を含むことを
    条件とする） を、一般式のアルコール HO−R7 （VI） （式中、 R7は請求の範囲第１項に記載のC1-9−アルコキシカルボ
    ニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニル
    −C1-3−アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−
    C1-3−アルキル−ベンゾイル基またはピリジノイル基を
    表し、上記C1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエト
    キシ部分は更にC1-3−アルキルスルホニル基または２−
    （C1-3−アルコキシ）−エチル基により置換されていて
    もよい基の一つのアルキル部分を表す）、もしくはその
    ホルムアミドアセタール、または 一般式の化合物 Z2−R8 （VII） （式中、 R8は請求の範囲第１項に記載のC1-9−アルコキシカルボ
    ニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニル
    −C1-3−アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−
    C1-3−アルキル−ベンゾイル基またはピリジノイル基を
    表し、上記C1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエト
    キシ部分は更にC1-3−アルキルスルホニル基または２−
    （C1-3−アルコキシ）−エチル基により置換されていて
    もよい基の一つのアルキル部分を表し、かつ Z2は脱離基を表す） と反応させ、または d.一般式Ｉの化合物（式中、RbはC1-9−アルコキシカル
    ボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニ
    ル−C1-3−アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ
    −C1-3−アルキル−ベンゾイル基またはピリジノイル基
    を表し、上記C1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエ
    トキシ部分は更にC1-3−アルキルスルホニル基または２
    −（C1-3−アルコキシ）−エチル基により置換されてい
    てもよい）を調製するために、 一般式の化合物 Ra−Ａ−Het−Ｂ−Ar−Ｃ（＝NH）−NH2 （VIII） （式中、 Ra、Ａ、Het、Ｂ及びArは請求の範囲第１項に定義され
    たとおりである）を一般式の化合物 Z2−R7 （IX） （式中、 R7はC1-9−アルコキシカルボニル基、シクロヘキシルオ
    キシカルボニル基、フェニル−C1-3−アルコキシカルボ
    ニル基、ベンゾイル基、ｐ−C1-3−アルキル−ベンゾイ
    ル基またはピリジノイル基を表し、上記C1-9−アルコキ
    シカルボニル基の２位のエトキシ部分は更にC1-3−アル
    キルスルホニル基または２−（C1-3−アルコキシ）−エ
    チル基により置換されていてもよい、かつ Z2は核脱離基を表す） と反応させ、または e.一般式Ｉの化合物（式中、Ｂはエチレン基（その中の
    メチレン基はスルフィニル基またはスルホニル基により
    置換されている）を表す）を調製するために、 一般式の化合物 Ra−Ａ−Het−B'−Ar−Ｅ （Ｘ） （式中、 Ａ、Ｅ、Ar、Het及びRaは請求の範囲第１項に定義され
    たとおりであり、かつ B'はエチレン基（その中のメチレン基はスルフェニル基
    またはスルフィニル基により置換されている）を表す） を酸化し、または f.一般式Ｉの化合物（式中、R2はアルキルスルホニルア
    ミノカルボニル基により置換されたC1-4−アルキル基を
    表す）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 R3、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びHetは請求の範囲第１項に定義さ
    れたとおりであり、かつ R2'はカルボキシ基により置換されたC1-4−アルキル基
    を表す） またはその反応性誘導体を一般式 C1-3−アルキル−SO2−NH2 （XX） の化合物の塩と反応させ、 そして、必要により反応性基を保護するために反応中に
    使用された保護基を開裂し、かつ／または 続いて、所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合
    物をその立体異性体に分割し、かつ／または こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機または有機の
    酸または塩基とのその塩、更に特別には医薬上の使用の
    ためにその生理学上許される塩に変換することを特徴と
    する請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の
    化合物の調製方法。
  13. 【請求項１３】一般式Ｉ（式中、Ｂはエチレン基を表
    す）のベンゾイミダゾリル化合物、ベンゾチアゾリル化
    合物またはベンゾオキサゾリル化合物を調製するため
    に、 一般式の化合物 （式中、 Ra、Ａ及びＹは請求の範囲第１項に定義されたとおりで
    ある） を一般式の化合物 HO−CO−CH2CH2−Ar−Ｅ （XVI） （式中、 Ar及びＥは請求の範囲第１項に定義されたとおりであ
    る） またはその反応性誘導体と反応させ、 そして、必要により反応性基を保護するために反応中に
    使用された保護基を開裂し、かつ／または 続いて、所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合
    物をその立体異性体に分割し、かつ／または こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機または有機の
    酸または塩基とのその塩、更に特別には医薬上の使用の
    ためにその生理学上許される塩に変換することを特徴と
    する請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の
    化合物の調製方法。
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Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
CA2319494A1 (en) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-membered heterocyclic condensed benzoderivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceuticals
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
EP1054886B1 (en) * 1998-02-09 2002-09-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
EA200100882A1 (ru) * 1999-02-09 2002-04-25 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. Гетероарильные производные амидина, метиламидина и гуанидина (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования протеазы (варианты) и способ лечения различных заболеваний (варианты)
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
AU7288900A (en) * 1999-09-24 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aryl sulfonamide-substituted benzimidazol derivatives thereof as tryptase inhibitors
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
DE60231608D1 (de) * 2001-04-19 2009-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Cyclische amidinderivate
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CA2476054C (en) * 2002-03-07 2011-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for the oral administration of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino)-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004014844A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1602646A4 (en) 2003-02-19 2010-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PREPARING CYCLIC BENZAMIDINE DERIVATIVES
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006524203A (ja) * 2003-04-24 2006-10-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トロンビンの過剰形成及び／又はトロンビンレセプターの発現上昇により生じる血栓塞栓性疾病及び疾患の治療及び予防のためのジピリダモール又はモピダモールの使用
WO2005014534A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US8044242B2 (en) 2006-03-09 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
EP2061756B1 (en) 2006-06-08 2013-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenilacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
JP2009543843A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 直接トロンビン阻害剤に関する新規適応
AU2007276205A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
US20100087488A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmgh Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
US8410155B2 (en) 2006-12-15 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIA inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
AU2008241091B2 (en) 2007-04-23 2013-05-09 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists
US8350032B2 (en) 2007-07-31 2013-01-08 Medibeacon Development, Llc Integrated photoactive agents for real-time monitoring of hemostasis
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
AR072557A1 (es) 2008-07-14 2010-09-08 Boehringer Ingelheim Int Proceso para preparar composiciones de medicamentos que contienen dabigatran
CA2734804A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
EA020194B1 (ru) * 2009-02-02 2014-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лиофилизированный дабигатран
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
MX2012001767A (es) 2009-08-24 2012-02-29 Boehringer Ingelheim Int Intervenciones de urgencia de carbon vegetal activo con.
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
TWI513466B (zh) 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
KR101843542B1 (ko) 2010-02-11 2018-03-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 ＸＩａ 억제제로서의 마크로사이클
PL2542224T3 (pl) 2010-03-01 2014-12-31 Ratiopharm Gmbh Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteksylan dabigatranu
EP2545044A1 (en) 2010-03-08 2013-01-16 ratiopharm GmbH Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
PT2588090T (pt) 2010-07-01 2017-06-26 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Formas de dosagem oral farmacêuticas compreendendo dabigatrano etexilato e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
EP2590947A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Esteve Química, S.A. Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
US8981105B2 (en) 2010-07-09 2015-03-17 Esteve Quimica, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
EP2649060B1 (en) 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
WO2012105594A1 (ja) 2011-02-01 2012-08-09 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
BR112013025031A2 (pt) 2011-03-30 2017-08-01 Boehringer Ingelheim Int antídotos anticoagulantes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
HUE032862T2 (en) * 2011-07-25 2017-11-28 Dritte Patentportfolio Beteili Dabigatran amidoxime acid esters as prodrug forms and their use as medicaments
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
JP6033317B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
UY34393A (es) 2011-10-14 2013-04-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
BR112014014795A2 (pt) 2011-12-22 2017-06-13 Boehringer Ingelheim Int sistema de pélete de multiunidade de liberação imediata
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
RS62566B1 (sr) 2012-02-21 2021-12-31 Towa Pharmaceutical Europe S L Oralne farmaceutske kompozicije dabigatran eteksilata
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
EP2834224B1 (en) 2012-04-02 2018-06-06 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
WO2014001220A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
JP2015522596A (ja) * 2012-07-16 2015-08-06 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
US9540366B2 (en) 2012-07-31 2017-01-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic compound
BR112015002081A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co di-hidropiridona p1 como inibidores de fator xia
EA025392B1 (ru) 2012-08-03 2016-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
EP2722034B1 (en) 2012-10-19 2020-09-16 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
US20160108027A1 (en) 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzoxazoles
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
UY35971A (es) 2014-01-31 2015-07-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Macrociclos con grupos p2? aromáticos como inhibidores del factor xia
NO2760821T3 (ja) 2014-01-31 2018-03-10
IN2014MU00675A (ja) 2014-02-26 2015-10-23 Megafine Pharma P Ltd
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (ja) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (ja) 2014-10-01 2018-10-20
CA3001495C (en) 2014-11-03 2021-07-20 Solipharma Llc Formulations of dabigatran etexilate or dabigatran etexilate salts and preparation methods thereof
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
CN108026083B (zh) 2015-06-19 2021-08-27 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
MA42480A (fr) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Préparations pharmaceutiques de dabigatran sous forme de base libre
EP3868753B1 (en) 2015-07-29 2022-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia macrocyclic inhibitors bearing a non-aromatic p2' group
KR102697816B1 (ko) 2015-08-05 2024-08-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (ja) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN116102536A (zh) * 2022-10-25 2023-05-12 浙江燎原药业有限公司 一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

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