JP4224215B2 - ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents

ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式
【０００２】
【化１１】
Figure 0004224215
【０００３】
のベンゾイミダゾール、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、それらのプロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される基を含むこれらの誘導体、及び無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの塩、特に生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
Rcがシアノ基を表す上記一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物を調製するのに有益な中間体であり、またRcが下記のアミジノ基の一つを表す上記一般式Ｉの化合物、並びにそれらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物、それらのプロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される基を含むこれらの誘導体、及び無機又は有機の酸とのそれらの塩、特に生理学上許される塩、及びこれらの立体異性体は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有する。
こうして、本発明は上記一般式Ｉの新規化合物並びにそれらの調製、薬理学的に活性な化合物を含む医薬組成物、その調製及び使用に関する。
【０００４】
上記式において、
Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニレン基又はナフチレン基、
必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基又はピリダジニレン基を表し、
ＡはC1-3-アルキレン基を表し、
Ｂは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により一置換又は二置換されていてもよい）を表し、
RaはR1-CO-C3-5-シクロアルキル基
（式中、
R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい）、
【０００５】
４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基又はシクロアルケニレンイミノ基（これらはヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
ヒドロキシ基により置換された４員〜７員シクロアルケニレンイミノ基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロアルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合されている）、
モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、
【０００６】
R2-CX-C3-5-シクロアルキル基
（式中、
R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、また上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ
Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基、C1-3-アルキルヒドラジノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-ヒドラジノ基、C2-4-アルカノイル-ヒドラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルヒドラジノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分もしくはアルカノイル部分又はアルキル部分とアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい）を表す）、
【０００７】
イミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基
（そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また
そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また
更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、
【０００８】
イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置換されていてもよい）、
C1-4-アルキル基（これは
C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2基、R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイソオキサゾリジニルカルボニル基、ピロリジノ-カルボニル基、3,4-デヒドロ-ピペリジノカルボニル基、ピロール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基
により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよく、
【０００９】
式中、
R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、又は
R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、
Y1は炭素-炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ
Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基、イミノ基もしくは-NH-CO-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されており、また基Y1及びY2の定義に現れるイミノ基は夫々C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい）、
【００１０】
R5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中、
R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ
R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基を表す）、
C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アルキル基により置換されている）
を表し、
Rbは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
Rcはシアノ基又は必要により１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す。
【００１１】
（発明を実施するための最良の形態）
上記基の定義に記載されたカルボキシ基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理条件下で負に荷電される基に変換し得る基により置換されてもよく、また上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されてもよい。この種の基が、例えば、WO 98/46576及びN.M. Nielsonら, International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載されている。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基であってもよく、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位の１個のメチレン基が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を含むビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式
【００１２】
RdCO-O-(ReCRf)-OH
（式中、
RdはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Reは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rfは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールであることが好ましい。
【００１３】
生理条件下で負に荷電される基はテトラゾール-5-イル基、フェニルカルボニルアミノカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル基、C1-6-アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ベンジルスルホニルアミノカルボニル基又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基であってもよく、また生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）により一置換又は二置換されていてもよいベンゾイル基、ピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニル基又はアリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基（水素原子がフッ素原子又は塩素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、
【００１４】
ヘキソキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、ヘキサデシルオキシカルボニル基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、tert.ブチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基、オクチルカルボニルオキシ基、ノニルカルボニルオキシ基、デシルカルボニルオキシ基、ウンデシルカルボニルオキシ基、ドデシルカルボニルオキシ基又はヘキサデシルカルボニルオキシ基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、3-アミノ-プロピオニル基（そのアミノ基はC1-6-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基、Rd-CO-O-(RdCRf)-O-CO-基、C1-6-アルキル-CO-NH-(RgCRh)-O-CO-基又はC1-6-アルキル-CO-O-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-基（式中、Rd〜Rfは先に定義されたとおりであり、Rg及びRh（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）であってもよい。
更に、上記定義に記載された２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及び飽和アルコキシ部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
好ましい化合物は一般式
【００１５】
【化１２】
Figure 0004224215
【００１６】
の化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
式中、
ＡはC1-3-アルキレン基を表し、
Ｂは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により一置換又は二置換されていてもよい）を表し、
RaはR1-CO-C3-5-シクロアルキル基
（式中、
R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい）、
４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基又はシクロアルケニレンイミノ基（これらは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
【００１７】
ヒドロキシ基により置換された４員〜７員シクロアルケニレンイミノ基、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロアルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合されている）、
モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、
【００１８】
R2-CX-C3-5-シクロアルキル基
（式中、
R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、また上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ
Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基、C1-3-アルキルヒドラジノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-ヒドラジノ基、C2-4-アルカノイル-ヒドラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルヒドラジノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分もしくはアルカノイル部分又はアルキル部分とアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい）を表す）、
【００１９】
イミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基
（そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また
そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また
更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、
【００２０】
イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置換されていてもよい）、
C1-4-アルキル基（これは
C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2基、R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイソオキサゾリジニルカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、3,4-デヒドロ-ピペリジノカルボニル基、ピロール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基
により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよく、
【００２１】
式中、
R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、又は
R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、
Y1は炭素-炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ
Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基、イミノ基もしくは-NH-CO-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されており、また基Y1及びY2の定義に現れるイミノ基は夫々C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい）、
【００２２】
R5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中、
R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ
R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基を表す）、
C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アルキル基により置換されている）
を表し、
Rbは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
Rcはシアノ基又はヒドロキシ基、１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１個もしくは２個のC1-8-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、
上記基の定義に記載されたカルボキシ基、アミノ基及びイミノ基はまた生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。
【００２３】
上記一般式Iaの特に好ましい化合物は
ＡがC1-3-アルキレン基を表し、
Ｂが酸素原子、メチレン基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい）を表し、
Raが１位でR1-CO基により置換されたC3-5-シクロアルキル基
（式中、
R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい）、
４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基（これはヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロアルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合されている）、
モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、
【００２４】
１位でR2-CX-基により置換されたC3-5-シクロアルキル基
（式中、
R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、また上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ
Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分又はアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい）を表す）、
【００２５】
１位でイミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基（そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また
そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また
更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、
【００２６】
イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置換されていてもよい）、
C1-4-アルキル基（これは１位で
R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また
ピロリジノカルボニル基、2,3-デヒドロ-ピペリジノカルボニル基、イミダゾール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル基又は４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基
により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよく、
【００２７】
式中、
R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、又は
R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要により１位でカルボキシ基、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、
Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、イミノ基もしくは-NH-CO-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されており、また基Y2の定義に現れるイミノ基はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい）、
【００２８】
１位でR5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中、
R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ
R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基を表す）、
C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アルキル基により置換されている）
を表し、
RbがC1-3-アルキル基を表し、かつ
Rcが必要により2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、C1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、そのベンゾイル部分はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい、化合物、それらのC1-3-アルカノールエステル、互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００２９】
一般式Ｉの特に最も好ましい化合物は
Ａがメチレン基を表し、
Ｂが酸素原子又はイミノ基を表し、
Raが１位でR1-CO-基により置換されたシクロプロピル基
（式中、
R1は必要によりメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
１位でR2-CX-基により置換されたシクロプロピル基
（式中、
R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基を表し、かつ
Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されている）を表す）、
１位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基
（そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環に縮合されていてもよい）、
【００３０】
１位でベンゾイミダゾロン-1-イル基により置換されたC1-2-アルキル（そのイミダゾロン環は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいメチル基又はエチル基により置換されていてもよい）、
メチル基又はエチル基（これは１位で
R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル基、C1-3-アルキル基により置換されたピロリジノ-カルボニル基又はピペリジノ-カルボニル基
により置換されており、上記基中、上記基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、
式中、
R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、又は
R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基により置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、
Y2は炭素-窒素結合、カルボニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を表す）、
【００３１】
１位でR5NR6-基により置換されたC1-2-アルキル基（式中、
R5はピリジニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基を表し、かつ
R6はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基を表す）、
３位で塩素原子により置換されたn-プロピル基（これは１位でシクロペンチルカルボニル基により置換されている）
１位でシクロペンチルアミノ基により置換されたシクロプロピル基（これはその窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されている）
を表し、
Rbがメチル基を表し、かつ
Rcが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、化合物、
【００３２】
特に、
Ａがメチレン基を表し、
Ｂがイミノ基を表し、
Raが１位でR1-CO-基により置換されたシクロプロピル基
（式中、
R1は必要によりメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
１位でR2-CX基により置換されたシクロプロピル基
（式中、
R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基を表し、かつ
Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されている）を表す）、
【００３３】
１位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基
（そのイミダゾール環は１〜３個のメチル基又は２個のメチル基及びエチル基により置換されていてもよく、更に上記メチル置換基又はエチル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよい）、
メチル基又はエチル基（これは１位で
R3NR4-基又はR3NR4-CH2-基また
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基
により置換されており、上記基中、夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、
式中、
R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R4はC1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、
Y2は炭素-窒素結合、カルボニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を表す）、
を表し、
Rbがメチル基を表し、かつ
Rcが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、一般式Iaの化合物（基Raが５位にある上記化合物が特に好ましい）、それらのC1-3-アルカノールエステル、互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００３４】
下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。
(a) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、
(b) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-2-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、
(c) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-カルボキシエチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール、
(d) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔2-(2-カルボキシエチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、
(e) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔2-(2-カルボキシエチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル〕-ベンゾイミダゾール、
(f) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び
(g) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノメチル)-1-メチル-1-（ピロリジン-1-イル-カルボニル）-エチル〕-ベンゾイミダゾール
並びにそれらのC1-3-アルカノールエステル、N-(C1-8-アルコキシカルボニル)アミジン、N-ベンジルオキシカルボニルアミジン及びN-ベンゾイルアミジン、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【００３５】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下記の方法により調製される。
a)Rcがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００３６】
【化１３】
Figure 0004224215
【００３７】
（式中、
Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、
Z1及びZ2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は必要により１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を表し、又は
Z1及びZ2は一緒になって酸素原子又は硫黄原子、必要により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよいイミノ基、２個もしくは３個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基もしくはアルキレンジチオ基を表す）の化合物を環化する。
その環化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、エタノール、イソプロパノール、氷酢酸、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、テトラリン中で、又は一般式IIの化合物を調製するのに使用された過剰のアシル化剤、例えば、相当するニトリル、酸無水物、酸ハライド、エステル又はアミド中で、例えば、０〜250℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で、必要により縮合剤、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、無水酢酸、N,N-ジシクロヘキシル-カルボジイミドの存在下で、又は必要により塩基、例えば、カリウムエトキシドもしくはカリウムtert.ブトキシドの存在下で適当に行われる。しかしながら、環化はまた溶媒及び／又は縮合剤を使用しないで行われてもよい。
【００３８】
必要により一般式
HO-CO-A-B-Ar-CN (III)
（式中、
Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりである）
のカルボン酸の存在下で相当するo-ニトロ化合物の還元、必要により反応混合物中で生成されてもよい相当するアミノ化合物のアシル化により一般式IIの化合物を反応混合物中で調製することによりその反応を行うことが特に有利である。
b)RaがR2-CX'-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつX'は先にＸについて記載されたイミノ基の一つを表す）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００３９】
【化１４】
Figure 0004224215
【００４０】
（式中、
Rb、Rc、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ
Ra'はR2-CO-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりである）を表す）
の化合物を一般式
H2X' (V)
（式中、
X'は先にＸについて記載されたイミノ基の一つを表す）
のアミンと反応させる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール／トルエン、エタノール、イソプロパノール又はキシレン中で適当に脱水剤、例えば、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム又は塩化カルシウムの存在下で必要により塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で50〜100℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われることが好ましい。
c)RaがR2-CX"-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつX"は先にＸについて記載されたアルキリデン基の一つを表す）の化合物を調製するために、
一般式
【００４１】
【化１５】
Figure 0004224215
【００４２】
（式中、
Rb、Rc、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ
Ra'はR2-CO-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりである）を表す）
の化合物を一般式
Z3-HX" (VI)
（式中、
X"は先にＸについて記載されたアルキリデン基の一つを表し、かつ
Z3はトリフェニルホスホノ基又はジ-(C1-3-アルコキシ)ホスホノ基、例えば、トリエトキシホスホノ基を表す）
のホスホンと反応させる。
その反応は保護ガスの下で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジエチルエーテル又はジメチルスルホキシド中で塩基、例えば、カリウムtert.ブトキシド、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムの存在下で-25〜50℃の温度、好ましくは-15℃〜周囲温度の温度で行われることが好ましい。
d)Rcが１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００４３】
【化１６】
Figure 0004224215
【００４４】
（式中、
Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ
Z4はアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基又はアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基もしくはベンジルチオ基を表す）
の化合物を一般式
H-R7NR8 (VIII)
（式中、
R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアミン、又はその塩と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で、一般式VIIIのアミン又は相当する酸付加塩、例えば、炭酸アンモニウムもしくは酢酸アンモニウムを用いて適当に行われる。
【００４５】
一般式VIIの化合物は、例えば、相当するシアノ化合物を塩酸の如き酸の存在下で相当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールもしくはベンジルアルコールと反応させることにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で０〜50℃の温度、好ましくは20℃でトリアルキルオキソニウム塩、例えば、トリエチルオキソニウム-テトラフルオロボレートと反応させることにより、或いは相当するニトリルを適当に溶媒、例えば、ピリジンもしくはジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で硫化水素と反応させ、続いて生成されたチオアミドを相当するアルキルハライドもしくはアラルキルハライドでアルキル化することにより得られる。
e)Raがイミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基はカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００４６】
【化１７】
Figure 0004224215
【００４７】
（式中、
Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ
Ra"は３位でC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたアミノカルボニルアミノ基を表す）
の化合物を環化する。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコール中で塩酸の如き酸の存在下で０〜50℃の温度、好ましくは20℃で行われることが好ましい。
f)Rcがヒドロキシアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００４８】
【化１８】
Figure 0004224215
【００４９】
（式中、
Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりである）
のニトリルをヒドロキシルアミン又はその塩と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、水、メタノール／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン又はジオキサン／水中で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で適当に行われる。
g)Raがカルボキシ基を含み、かつRcが先に定義されたとおりであり、又はRaが先に定義されたとおりであり、かつRcが必要によりヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００５０】
【化１９】
Figure 0004224215
【００５１】
（式中、
Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ
Ra'''及びRc'はRa及びRcについて示された意味を有し、但し、Raが加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を含み、かつRcが先に定義されたとおりであり、又はRcが必要により加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されたアミジノ基に変換し得る基を表し、かつRaが先に定義されたとおりであることを条件とする）
の化合物を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解により一般式Ｉの化合物（式中、Raがカルボキシ基を含み、かつRcが先に定義されたとおりであり、又はRaが先に定義されたとおりであり、かつRcが必要によりヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す）に変換する。
カルボキシ基に変換し得る基は、例えば、保護基により保護されたカルボキシル基、例えば、その官能性誘導体、例えば、その未置換又は置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル又はイミノエステル（これらは加水分解によりカルボキシル基に適当に変換される）、三級アルコールとのそのエステル、例えば、tert.ブチルエステル（これらは酸による処理又は熱分解によりカルボキシル基に適当に変換される）、及びアラルカノールとのそのエステル、例えば、ベンジルエステル（これらは水添分解によりカルボキシル基に適当に変換される）であってもよい。
【００５２】
その加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行われる。
例えば、式XIの化合物がtert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基を含む場合、これらはまた必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で好ましくは-10〜120℃の温度、例えば、０〜60℃の温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸もしくはポリリン酸による処理により開裂されてもよく、又は、必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で好ましくは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸もしくはポリリン酸の存在下で好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度で熱により開裂されてもよい。
【００５３】
例えば、式XIの化合物がベンジルオキシ基又はベンジルオキシカルボニル基を含む場合、これらはまた水素化触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜５バールの水素圧で水添分解により開裂されてもよい。
h)Rcがアミジノ基（これは１個もしくは２個のC1-8-アルコキシカルボニル基又は生体内で開裂し得る基により置換されている）を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００５４】
【化２０】
Figure 0004224215
【００５５】
（式中、
Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ
Rc"はアミジノ基を表す）
の化合物を一般式
Z5-R9 (XIII)
（式中、
R9はC1-8-アルコキシカルボニル基又は前記の生体内で開裂し得る基の一つのアシル基を表し、かつ
Z5は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はp-ニトロフェニル基を表す）
の化合物と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。
Z5が核脱離基を表す一般式XIIIの化合物を用いて、その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン／水、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert.ブトキシド又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で０〜60℃の温度で行われることが好ましい。
【００５６】
本発明によれば、(R3NR4)-C1-3-アルキル基（式中、基R3又はR4の少なくとも一つは水素原子を表す）を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いて相当するイソシアネート又はカルバモイルハライドで一般式Ｉの相当する尿素化合物に変換されてもよく、かつ／又は
NH2-C1-3-アルキル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いて相当するアクリル酸エステルで一般式Ｉの相当する2-(C1-3-アルコキシカルボニル)-エチル化合物に変換されてもよく、かつ／又は
(R3NR4)-C1-3-アルキル基（式中、R3及びR4は夫々水素原子を表す）を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いて相当するジハロアルカンで一般式Ｉの相当する化合物（式中、R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって相当する４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表す）に変換されてもよく、かつ／又は
Rcがアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いてハロ酢酸誘導体及びその後の加水分解及び脱カルボキシル化で１個又は２個のメチル基により置換された相当するアミジノ化合物に変換されてもよく、かつ／又は
Rcがヒドロキシアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いて接触水素化により相当するアミジノ化合物に変換されてもよく、かつ／又は
Raがカルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いてエステル化により相当するエステルに変換されてもよい。
【００５７】
一般式Ｉの相当する尿素化合物のその後の調製は相当するイソシアネート又はカルバモイルクロリドを用いて、好ましくはジメチルホルムアミドの如き溶媒中で、必要によりトリエチルアミンの如き三級有機塩基の存在下で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で適当に行われる。
相当する2-(C1-3-アルコキシカルボニル)-エチル化合物のその後の調製は相当するアクリル酸エステルを用いて、好ましくは溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール中で50〜100℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われる。
一般式Ｉの相当する４員〜７員シクロアルキレンイミノ化合物のその後の調製は相当するジハロアルカンを用いて、好ましくは溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール中で炭酸ナトリウムの如き塩基の存在下で50〜100℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で適当に行われる。
【００５８】
その後のアルキル化は溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトン中で、必要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、又は三級有機塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モルホリン（これらは同時に溶媒として作用し得る）の存在下で、又は必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で都合よく行われる。
その後の加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で適当に行われ、その後に-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で前記のような酸の存在下で脱カルボキシル化が行われる。
【００５９】
その後のエステル化は相当するアルコールを用いて、都合良くは溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、好ましくは使用される過剰のアルコール中で、必要により塩酸の如き酸の存在下で、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾールもしくはN,N'-チオニルイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素もしくはトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、また必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で行われ、又は相当するハライドを用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトン中で、必要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下で、又は三級有機塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モルホリン（これらは同時に溶媒として作用し得る）の存在下で、又は必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で行われる。
【００６０】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
【００６１】
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【００６２】
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
出発物質として使用される一般式II〜XIIIの化合物（これらの幾つかが文献により知られている）は文献により知られている方法により得られてもよく、更にそれらの調製が実施例に記載される。
【００６３】
一般式IIIの化合物の化学が、例えば、J. Chem. Soc. 1941, 744にJack Robinsonにより記載され、ベンゾイミダゾールの化学がComprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984にKatritzky及びReesにより、またHetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl),第４編, Verlag Thieme, Stuttgart 1993にSchaumannにより記載されている。
こうして、例えば、一般式IIの化合物は相当するo-ジアミノ化合物を一般式IIIの化合物の相当する反応性誘導体でアシル化することにより得られる。
一般式IV、VII、IX、Ｘ、XI及びXIIの化合物は方法a)による相当する置換化合物の環化そして必要によりフェニル部分中に存在するニトロ基のその後の還元、続いてアシル化、アミド化及び／又はハロゲン化により得られる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００６４】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００６５】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシル基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びその塩は有益な性質を有する。こうして、Rcがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物を調製するのに有益な中間体生成物であり、またRcが上記アミジノ基の一つを表す一般式Ｉの化合物並びにその互変異性体、立体異性体及び生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又はXa因子に影響する活性、例えば、トロンビン抑制活性又はXa因子抑制活性、aPTT時間を延長する活性並びに関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
【００６６】
例えば、下記の化合物：
Ａ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩、
Ｂ＝(E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-2-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩、
Ｃ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-カルボキシエチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩、
Ｄ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔2-(2-カルボキシエチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩、
Ｅ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔2-(2-カルボキシエチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩、
Ｆ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩及び
Ｇ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノメチル)-1-メチル-1-（ピロリジン-1-イル-カルボニル）-エチル〕-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
をaPTT時間を延長するそれらの効果について以下のようにして調べた。
【００６７】
物質：
ヒトのクエン酸処理血液からの血漿
PTT試薬、ベーリンガー・マンハイム(524298)
カルシウム溶液(0.025モル/l)、ベーリング・ベルケ、マーブルグ(ORH 056/57)、
ジエチルバルビツレートアセテート緩衝液、ベーリング・ベルケ、マーブルグ(ORWH 60/61)
バイオマチックB10コアグロメーター、デサガ、ビーズロッチ
方法：
デサガ社製のバイオマチックB10コアグロメーターを使用して、aPTT時間を測定した。
試験物質をヒトのクエン酸処理血漿0.1ml及びPTT試薬0.1mlとともに製造業者により規定された試験容器に入れた。その混合物を37℃で３分間インキュベートした。凝固反応をカルシウム溶液0.1mlの添加により開始した。その装置の設計のために、カルシウム溶液を添加した際に、混合物が凝固するのに要した時間を測定した。DBA緩衝液0.1mlを添加した混合物を対照として使用した。
定義に従って、aPTT時間が対照の２倍である物質の有効濃度濃度を投薬量−活性曲線により測定した。
下記の表は実測された結果を含む。
【００６８】
【表１】
Figure 0004224215
【００６９】
毒性副作用が治療投薬量で検出されなかったので、本発明に従って調製された化合物は良く寛容される。
新規化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患、例えば、肺塞栓症、血管内凝固症候群における閉塞の予防、冠血栓症、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えば、rt-PA又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、クロット依存性腫瘍の転移及び増殖並びにフィブリン依存性炎症プロセスの予防、例えば、肺繊維症の治療に適している。
【００７０】
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、経口経路によれば、0.1〜50mg/kg、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的のために、必要によりその他の活性物質と一緒に、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００７１】
（実施例）
実施例１
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル ) シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 1-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )-1- シクロプロパンカルボン酸
発煙硝酸350mlに、-25℃で、1-(4-クロロフェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸50.0g（0.21モル）を数回に分けて添加する。その溶液を-25℃で15分間撹拌し、続いて氷水に注ぐ。沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量: 58.5 g (理論値の95 % ),
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)
b. 1-(4- メチルアミノ -3- ニトロ - フェニル )-1- シクロプロパンカルボン酸
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸20.0g（0.083モル）及びメチルアミン溶液（水中40％）100mlを加圧容器中で５時間にわたって80℃に加熱する。内容物を蒸発、乾燥させ、水に溶解し、氷酢酸で酸性にする。沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量: 16.9 g (理論値の93 % ),
Rf 値: 0.58 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)

【００７２】
c. 4- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル ) シクロプロピル〕 -2- ニトロ -N- メチル - アニリン
1-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸2.4g（0.01モル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート3.2g（0.01モル）、ピロリジン0.7g（0.01モル）及びN-メチル-モルホリン1.1g（0.01モル）の添加後に、周囲温度で20時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで溶離する。所望の画分を蒸発により濃縮し、エーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 1.8 g (理論値の61 % ),
Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
d. 4- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル ) シクロプロピル〕 -2- アミノ -N- メチル - アニリン
4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン1.8g（6.2ミリモル）をメタノール40ml及び塩化メチレン40mlに溶解し、0.4gのパラジウム／活性炭(10％)の添加後に、周囲温度で４時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、残渣を蒸発により濃縮する。
収量: 1.6 g (理論値の100 % ),
Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)

【００７３】
e. 4- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル ) シクロプロピル〕 -2-(4- シアノフェニル ) アミノメチルカルボニルアミノ -N- メチル - アニリン
実施例1cと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。
収量: 理論値の66 %
Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
f. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル ) シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール
4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリン1.7g（0.004モル）を氷酢酸7ml中で２時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣を水に溶解し、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮し、続いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン＋２〜３％のメタノールで溶離する。
収量: 1.0 g (理論値の62 % ),
Rf 値: 0.49 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)

【００７４】
g. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル ) シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール1.0g（2.5ミリモル）を飽和エタノール性塩酸50mlに溶解し、周囲温度で５時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を無水エタノール50mlに溶解し、炭酸アンモニウム2.3g（25ミリモル）と混合する。周囲温度で60時間後に、混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール(7:1)で溶離する。
収量: 700 mg (理論値の62 % ),
Rf 値: 0.61 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C24H28N6O x HCl (416.54/453.0)
質量スペクトル: (M+H)+ = 417

【００７５】
実施例１と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-メチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の45 % ,
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C26H32N6O x HCl (444.59/481.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 445
(2)2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の57 % ,
Rf 値: 0.23 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C25H30N6O x HCl (430.56/467.93)
質量スペクトル: (M+H)+ = 431
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の32 % ,
Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 2:1:0.25)
C25H31N7O x HCl (445.58/482.04)
質量スペクトル: (M+H)+ = 446
(4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2,3-ジヒドロ-インドリン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の60 % ,
Rf 値: 0.34 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C28H28N6O x HCl (464.58/501.04)
質量スペクトル: (M+H)+ = 465

【００７６】
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-((2-エトキシカルボニルエチル)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の85 % ,
Rf 値: 0.57 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
C30H38N6O3 x HCl (530.67/567.13)
質量スペクトル: (M+H)+ = 531
(6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-((2-エトキシカルボニルエチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の60 % ,
C29H36N6O3 x HCl (516.64/553.10)
質量スペクトル: (M+H)+ = 517
(M+2H)++ = 259

【００７７】
(7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-メチル-アミノメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の65 % ,
C31H41N7O3 x HCl (559.72/ 596.18)
質量スペクトル: (M+H)+ = 560
(M+2H)++ = 280.6
(8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(2-エトキシカルボニルメチルオキシメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の61 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1% 氷酢酸)
C29H36N6O4 x HCl (532.66/569.11)
質量スペクトル: (M+H)+ = 533
(M+2H)++ = 267

【００７８】
実施例２
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5-(1- シクロペンチルカルボニル -3- クロロ -n- プロピル )- ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 4- 〔 1-( シクロペンチルカルボニル ) シクロプロピル〕 - クロロベンゼン
マグネシウムチップ2.4g（0.1モル）をエーテル10ml中で懸濁させる。スパチュラ先端のヨウ素の添加後に、ブロモシクロペンタン14.9g（0.1モル）をエーテル40mlに徐々に滴下して添加し、穏やかに加熱することにより反応を最初に開始する。添加が終了した後に、混合物を30分間還流させる。次いでエーテル75ml中の1-(4-クロロフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル14.0g（0.08モル）の溶液を添加し、更に３時間還流させる。反応溶液を氷水に注ぎ、塩酸でpH 3に調節し、エーテルで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(19:1及び15:1)で溶離する。
収量: 3.0 g (理論値の12 % ),
Rf 値: 0.58 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)

【００７９】
b. 4- 〔 1-( シクロペンチルカルボニル ) シクロプロピル〕 -2- ニトロ - クロロベンゼン
実施例1aと同様にして、4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-クロロベンゼン及び発煙硝酸から調製した。
収率: 理論値の87 % ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
c. 4- 〔 1-( シクロペンチルカルボニル ) シクロプロピル〕 -2- ニトロ -N- メチル - アニリン
実施例1bと同様にして、4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-2-ニトロ-クロロベンゼン及びメチルアミン水溶液から調製した。
収率: 理論値の18 % ,
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
d. 4- 〔 1-( シクロペンチルカルボニル ) シクロプロピル〕 -2- アミノ -N- メチル - アニリン
4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)-シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン2.3g（7.9ミリモル）を酢酸エチル125ml及びエタノール25mlに溶解し、ラネーニッケッル1.0gの添加後に、周囲温度で1.5時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、残渣を蒸発により濃縮する。
収量: 2.0 g (理論値の98 % ),
Rf 値: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)

【００８０】
e. 4- 〔 1-( シクロペンチルカルボニル ) シクロプロピル〕 -2-(4- シアノフェニル - アミノメチルカルボニルアミノ )-N- メチル - アニリン
実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノフェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の96 % ,
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
f. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( シクロペンチルカルボニル )- シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェニル-アミノメチルカルボニルアミノ)-N-メチル-アニリンから調製した。
収率: 理論値の53 % ,
Rf 値: 0.46 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
g. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5-(1- シクロペンチルカルボニル -3- クロロ -n- プロピル )- ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-（1-シクロペンチルカルボニル-3-クロロ-n-プロピル）-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の61 % ,
C25H30ClN5O x HCl (452.00/488.56)
質量スペクトル: (M+H)+ = 452/4 (Cl))

【００８１】
実施例３
(E/Z)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） -( エトキシカルボニルメチルオキシイミノ )- メチレン〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル - ベンゼン
エーテル125ml中の3-ブロモピリジン21.4g（0.135モル）の溶液をブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）100mlに-40〜-50℃で滴下して添加し、次いで-40℃で20分間撹拌する。次いで混合物を-60℃に冷却し、エーテル125ml中の1-フェニル-シクロプロパン-カルボニトリル20.1g（0.14モル）の溶液を滴下して添加する。それを全部添加した後、反応混合物を周囲温度に加熱し、５時間撹拌する。その懸濁液を20％の塩酸と混合し、30分間にわたって100℃に加熱する。冷却後、混合物を20％の水酸化ナトリウム溶液でpH 8に調節し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(9:1)で溶離する。
収量: 14.0 g (理論値の46 % ),
Rf 値: 0.27 (酸化アルミニウム; 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)

【００８２】
b. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 - ニトロベンゼン
実施例1aと同様にして、1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル-ベンゼン及び発煙硝酸から調製した。
収率: 理論値の53.7 % ,
Rf 値: 0.29 (酸化アルミニウム; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
c. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 - アニリン
実施例2dと同様にして、酢酸エチル／エタノール中で4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-ニトロベンゼン及びラネーニッケルから調製した。
収率: 理論値の94 % ,
Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)

【００８３】
d. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 - トリフルオロアセチルアニリン
4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-アニリン8.0g（33.5ミリモル）をクロロベンゼン100mlに溶解し、無水トリフルオロ酢酸15mlの添加後に、混合物を110℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を石油エーテル／エーテル(9:1)とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 10.0 g (理論値の88 % ),
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
e. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 -2- ニトロ - トリフルオロアセチルアニリン
4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-トリフルオロアセチルアニリン1.7g（５ミリモル）を-5℃で濃硫酸13ml及び65％の硝酸16mlに数回に分けて添加する。次いで混合物を冷却しないで更に30分間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール（50:1及び25:1）で溶離する。所望の画分を蒸発により濃縮し、エーテル／石油エーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 1.2 g (理論値の75 % ),
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)

【００８４】
f. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 -2- ニトロ -N- トリフルオロアセチル -N- メチル - アニリン
4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-トリフルオロアセチルアニリン1.15g（3.0ミリモル）をアセトン50mlに溶解し、炭酸カリウム2.0g及びヨウ化メチル0.8mlの添加後に、２時間還流させる。不溶物を濾別し、溶液を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（1:1及び1:4）で溶離する。
収量: 0.88 g (理論値の75 % ),
Rf 値: 0.38 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
g. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 -2- ニトロ -N- メチル - アニリン
4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-トリフルオロアセチル-N-メチル-アニリン7.4g（18.8ミリモル）を20％の水酸化カリウム溶液200ml中で１時間にわたって30℃で撹拌する。次いで混合物をイソプロパノールで希釈し、有機相を分離し、酸化アルミニウム10.0gを添加し、得られる混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（4:1及び1:1）で溶離する。
収量: 2.6 g (理論値の47 % ),
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)

【００８５】
h. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 -2- アミノ -N- メチル - アニリン
実施例2dと同様にして、酢酸エチル／エタノール中で4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン及びラネーニッケルから調製した。
収率: 理論値の98 % ,
Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
i. 4- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 -2-(4- シアノ - フェニル )- アミノメチルカルボニルアミノ -N- メチル - アニリン
実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の97 % ,
Rf 値: 0.48 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)

【００８６】
k. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） - カルボニル〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-（ピリジン-3-イル-カルボニル）シクロプロピル-2-(4-シアノ-フェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリンから調製した。
収率: 理論値の76 % ,
Rf 値: 0.52 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
l. (E/Z)-2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） -( カルボキシメチルオキシイミノ ) メチレン〕 - シクロプロピル〕ベンゾイミダゾール
2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール1.6g（4.0ミリモル）、カルボキシ-メトキシルアミン半水和物3.0g（12ミリモル）、トリエチルアミン0.84ml、モレキュラーシーブ3A12g及びモレキュラーシーブ4A12gをメタノール80ml及びトルエン40ml中で12時間還流させる。次いでモレキュラーシーブを濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を水とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール／氷酢酸（25:1:0及び8:2:0.2）で溶離する。
収量: 0.9 g (理論値の48 % ),
Rf 値: 0.34 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.2)

【００８７】
m. (E/Z)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔（ピリジン -3- イル） -( エトキシカルボニルメチルオキシイミノ )- メチレン〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で(E/Z)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の60 % ,
Rf 値: 0.28 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.2)
C29H31N7O3 x HCl (525.62/562.09)
質量スペクトル: (M+H)+ = 526

【００８８】
実施例３と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-2-イル)-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の52 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.2)
C29H31N7O3 x HCl (525.62/562.09)
質量スペクトル: (M+H)+ = 526
(2) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の18 % ,
C30H32N6O3 x HCl (524.63/561.09)
質量スペクトル: (M+H)+ = 525
(M-H+HCl)- = 559/61 (Cl)
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(1-メチル-ピラゾール-5-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の10 % ,
C24H25N7O x HCl (427.51/ 463.97)
質量スペクトル: (M+H)+ = 428
(M+H+HCl)- = 464/6 (Cl)

【００８９】
(4) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(1-メチル-ピラゾール-5-イル-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の80 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1% 氷酢酸)
C28H32N8O3 x HCl (528.63/565.08)
質量スペクトル: (M+H)+ = 529
(5) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(3-エトキシカルボニル-n-プロピルオキシイミノ)メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の47 % ,
Rf 値: 0.06 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
C32H36N6O3 x 2 HCl (552.69/625.60)
質量スペクトル: (M+H)+ = 553

【００９０】
実施例４
(E/Z)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔（ピリジン -2- イル） -( カルボキシメチルオキシイミノ ) メチレン〕 - シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
(E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-2-イル）-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩150mg及び2Nの水酸化ナトリウム溶液2.5mlをエタノール10ml中で周囲温度で５時間撹拌する。アルコールを蒸留して除き、残渣を塩酸でpH 5に調節する。結晶性生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収率: 理論値の46 % ,
Rf 値: 0.10 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.1)
C27H27N7O3 x HCl (497.58/534.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 498
(M+Na)+ = 520

【００９１】
実施例４と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[2-(2-カルボキシエチル)-ピペリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の94 % ,
Rf 値: 0.57 (逆相 RP 18; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 3:2)
C28H34N6O3 x HCl (502.62/539.08)
質量スペクトル: (M+H)+ = 503
(M+Na)+ = 525
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシエチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の98 % ,
Rf 値: 0.73 (逆相 RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 1:2)
C26H33N7O3 x HCl (491.60/564.54)
質量スペクトル: (M+H)+ = 492
(M+2H)++ = 247
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-カルボキシプロピオニルアミノ)-1-(エトキシカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の98 % ,
Rf 値: 0.70 (RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 1:2)
C25H30N6O5 x HCl (494.55/531.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 495
(2M+H)+ = 989

【００９２】
(4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の87 % ,
C24H29N7O3 x HCl (463.54/500.04)
質量スペクトル: (M+H)+ = 464
(M+2H)+ = 232.6
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[2-(2-カルボキシエチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の94 % ,
C27H32N6O3 x HCl (488.59/525.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 489
(M+Na)+ = 511
(6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の49 % ,
C25H29N7O4 x HCl (491.55/528.01)
質量スペクトル: (M+H)+ = 492
(M+H+Na)++ = 257.7

【００９３】
(7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の92 % ,
C26H31N7O4 x HCl (505.58/542.04)
質量スペクトル: (M+H)+ = 506
(M+H+Na)++ = 264.7
(8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-カルボキシメチル-イミダゾリン-2,4-ジオン-5-イル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の88 % ,
C22H23N7O4 x HCl (449.47/485.94)
質量スペクトル: (M+H)+ = 450
(M+2Na)++ = 247.7
(9) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-3-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の54 % ,
C27H27N7O3 x HCl (497.56/534.09)
質量スペクトル: (M+H)+ = 498
(M+Na)+ = 520

【００９４】
(10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[2-(N-(2-カルボキシエチル)-N-メチル-アミノメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の100 % ,
C29H37N7O3 x HCl (531.66/568.12)
質量スペクトル: (M+H)+ = 532
(M-H)- = 530
(11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[N-(2-カルボキシエチル)-N-(2-ピリジル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の91 % ,
C25H27N7O2 x HCl (457.54/493.96)
質量スペクトル: (M+H)+ = 458
(12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(N-ベンゼンスルホニル-N-カルボキシメチル-アミノメチル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の84 % ,
C25H26N6O4S x HCl (506.59/543.06)
質量スペクトル: (M+H)+ = 507

【００９５】
(13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[2(2-カルボキシ-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の76% ,
C27H27N7O2 x HCl (481.56/518.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 482
(M+2H)2+ = 242
(M+Na)+ = 504
(M+H+Na)2+ = 253
(M-H+2Na)+ = 526
(M+2Na)2+ = 264
(14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(2-メチル-4カルボキシ-イミダゾール-1-イル-メチル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の61% ,
C22H23N7O2 x HCl (417.47/453.92)
質量スペクトル: (M+H)+ = 418
(15) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[3-(3-カルボキシ-nプロピル)-ベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の86% ,
C28H29N7O3 x HCl (511.59/548.04)
質量スペクトル: (M+H)+ = 512
(M+Na)+ = 534
(M+H+Na)2+ = 267.7
(M+2Na)2+ = 278.8

【００９６】
(16) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[3-(2-カルボキシ-エチル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の83% ,
C26H26N8O3 x HCl (498.55/535)
質量スペクトル: (M+H)+ = 499
(M+Na)+ = 521
(M-H)- = 497
(2M-H)- = 995
(17) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[2-(2-カルボキシエチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の68% ,
Rf 値: 0.70 (逆相 RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 6:4)
C25H29N7O2 x HCl (459.56/496.01)
質量スペクトル: (M+H)+ = 460
(M+Na)+ = 482
(M+H+Na)2+ = 241
(18) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の70% ,
C28H28N6O3 x 2HCl (496.57/569.5)
質量スペクトル: (M+H)+ = 497
(M-H)- = 495

【００９７】
(19) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-3-イル)-(カルボキシメチリデン)-メチレン]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収量: 理論値の37%
Rf 値: 0.45 (逆相 RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 6:4)
C27H26N6O2 x HCl (466.55/503.0)
質量スペクトル: (M+H)+ = 467
(20) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(1-メチル-ピラゾール-5-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)-メチレン]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の30% ,
Rf 値: 0.25 (逆相 RP 8; (5% 食塩液/メタノール = 1:1)
C26H28N8O3 x HCl (500.58/537.03)
質量スペクトル: (M+H)+ = 501
(M-H)- = 499
(M+Cl)+ = 535/537 (Cl)
(21) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(3-カルボキシ-n-プロピルオキシイミノ)メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の37 % ,
Rf 値: 0.35 (逆相 RP 8; 5% 食塩液/メタノール = 3:2)
C30H32N6O3 x 2 HCl (524.64/597.55)
質量スペクトル: (M+H)+ = 525

【００９８】
実施例５
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- アミノメチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 5-(4- クロロフェニル )- イミダゾリジン -2,4- ジオン
4-クロロベンズアルデヒド15.0g（0.11モル）、炭酸アンモニウム51.3g（0.53モル）及びシアン酸カリウム7.6g（0.12モル）を水150ml及びメタノール150ml中で18時間にわたって55℃で撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量: 8.6 g (理論値の38 % ),
融点: 215℃
b. 5-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )- イミダゾリジン -2,4- ジオン
実施例1aと同様にして、5-(4-クロロフェニル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン及び発煙硝酸から調製した。
収率: 理論値の52 % ,
Rf 値: 0.63 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)

【００９９】
c. 4- クロロ -3- ニトロ - フェニルアラニン塩酸塩
5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン560mg（2.2ミリモル）を半濃塩酸20ml中で24時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣を水に溶解し、濾過して不溶物を除去し、蒸発により濃縮する。残渣をエタノールに３回溶解し、蒸発、乾燥させ、エーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 380 mg (理論値の65 % ),
融点: 186℃
d. 4- クロロ -3- ニトロ -N-tert. ブチルオキシカルボニル - フェニルアラニン
4-クロロ-3-ニトロ-フェニルアラニン塩酸塩5.7g（17.8ミリモル）をジオキサン50ml及び水25mlに溶解し、トリエチルアミン5.5ml（39.1ミリモル）及びジ-tert.ブチル-ジカルボネート4.8g（21.3ミリモル）の添加後に、周囲温度で18時間撹拌する。次いで混合物を0.5Mの硫酸水素カリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量: 6.3 g (理論値の100 % ),
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)

【０１００】
e. 2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1-( ピロリジン -1- イル )- エタノン
実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン中で4-クロロ-3-ニトロ-N-tert.ブチルオキシカルボニル-フェニルアラニン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ピロリジン及びN-エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。
収率: 理論値の68 % ,
融点: 203℃
f. 2-(4- メチルアミノ -3- ニトロ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1-( ピロリジン -1- イル )- エタノン
実施例1bと同様にして、2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノン及びメチルアミン溶液から調製した。
収率: 理論値の76 % ,
Rf 値: 0.33 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)

【０１０１】
g. 2-(4- メチルアミノ -3- アミノ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1- ピロリジン -1- イル - エタノン
実施例1dと同様にして、塩化メチレン／エタノール中で2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノン及びパラジウム／活性炭から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.12 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
h. 2- 〔 4- メチルアミノ -3-(4- シアノフェニルアミノメチルカルボニルアミノ )- フェニル〕 -2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1-( ピロリジン -1- イル )- エタノン
実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン中で2-(4-メチルアミノ-3-アミノフェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)

【０１０２】
i. 2-(4- シアノフェニルアミノカルボニル )-1- メチル -5- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- アミノメチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1fと同様にして、氷酢酸中で2-〔4-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニルアミノメチルカルボニルアミノ)-フェニル〕-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノンから調製した。
収率: 理論値の30 % ,
Rf 値: 0.19 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)
k. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- アミノメチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の27 % ,
C22H27N7O x HCl (405.50/441.96)
質量スペクトル: (M+H)+ = 406

【０１０３】
実施例５と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-N-アセチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の29 % ,
C24H29N7O2 x HCl (447.54/484.54)
質量スペクトル: (M+H)+ = 448
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の74 % ,
C28H37N7O3 x HCl (519.65/556.11)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の76 % ,
C26H33N7O3 x HCl (491.59/528.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 492
(M+2H)++ = 246.7

【０１０４】
(4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-N,N-ジ-(エトキシカルボニルメチル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の51 % ,
C30H39N7O5 x HCl (577.68/614.14)
質量スペクトル: (M+H)+ = 578
(M+Na)+ = 600
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-N-(エトキシカルボニルメチルカルボニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の29 % ,
C27H33N7O4 x HCl (519.60/556.06)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(M+2 H)++ = 260.7
(6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の84 % ,
C27H35N7O3 x HCl (505.62/542.62)
質量スペクトル: (M+H)+ = 506
(M+2H)++ = 253.7

【０１０５】
実施例６
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 N-(2- エトキシカルボニルエチル )- アミノ〕 -1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 5-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )-5- メチル - イミダゾリジン -2,4- ジオン
発煙硝酸50mlに、-25℃〜-35℃で5-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン10.0g（4.45ミリモル）を数回に分けて添加する。-25〜-20℃で45分後に、反応混合物を氷水に注ぐ。結晶性生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量: 10.5 g (理論値の100 % ),
融点: 173-178℃
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
b. 2- アミノ -2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )- プロピオン酸
5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン10.5g（0.044モル）をジオキサン200ml及び6Nの塩酸700ml中で５日間還流させる。その溶液を蒸発により濃縮し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。水相を蒸発により濃縮し、トルエンと混合し、蒸発、乾燥させる。残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 6.8 g (理論値の63 % ),
Rf 値: 0.24 (逆相 RP8, 5% 食塩液/メタノール= 1:1)
【０１０６】
c. 2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )- プロピオン酸
実施例5dと同様にして、ジオキサン中で2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸、ジ-tert.ブチルピロカーボネート及びトリエチルアミンから調製した。
収量: 9.6 g (理論値の100 % ),
Rf 値: 0.31 (逆相 RP8, 5% 食塩液/メタノール= 1:2)
d. 2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1-( ピロリジン -1- イル )- プロパノン
実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ピロリジン及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率: 理論値の94 % ,
Rf 値: 0.11 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
【０１０７】
e. 2-(4- メチルアミノ -3- ニトロ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1-( ピロリジン -1- イル )- プロパノン
実施例1bと同様にして、ジメチルホルムアミド中で160℃で2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-プロパノン及びメチルアミン溶液から調製した。
Rf 値: 0.79 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)
f. 2-(4- メチルアミノ -3- アミノ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1- ピロリジン -1- イル - プロパノン
実施例1dと同様にして、メタノール中で2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-プロパノン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.63 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)

【０１０８】
g. 2- 〔 4- メチルアミノ -3-(4- シアノフェニルアミノメチルカルボニルアミノ )- フェニル〕 -2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1-( ピロリジン -1- イル )- プロパノン
実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-プロパノン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びN-メチル-モルホリンから調製した。
収率: 理論値の37 % ,
Rf 値: 0.47 (シリカゲル; 酢酸エチル)
h. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(N-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ )-1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1fと同様にして、2-〔4-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニルアミノメチルカルボニルアミノ)-フェニル〕-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-プロパノン及び氷酢酸から調製した。
収率: 理論値の60 % ,
Rf 値: 0.37 (シリカゲル; 酢酸エチル)

【０１０９】
i. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- アミノ -1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール1.3g（2.3ミリモル）をジオキサン20mlに溶解し、半濃塩酸40mlの添加後に、周囲温度で２時間撹拌する。溶液を氷と混合し、アンモニアでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量: 0.9 g (理論値の98 % ),
Rf 値: 0.14 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)
k. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 N-(2- エトキシカルボニルエチル )- アミノ〕 -1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール0.4g（1.04ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、エチルアクリレート0.3ml（2.7ミリモル）の添加後に、95℃で24時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール（20:1及び4:1）で溶離する。
収量: 0.16 g (理論値の31 % ),
Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)

【０１１０】
l. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 N-(2- エトキシカルボニルエチル )- アミノ〕 -1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノ〕-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の96 % ,
C28H37N7O3 x HCl (519.65/556.11)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(M+Na)+ = 542

【０１１１】
実施例６と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-エトキシカルボニルプロピオニルアミノ)-1-エトキシカルボニル-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の69 % ,
C27H34N6O5 x HCl (522.62/555.08)
質量スペクトル: (M+H)+ = 523
(M+H+Na)++ = 273
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の95 % ,
C28H35N7O4 x HCl (533.64/570.10)
質量スペクトル: (M+H)+ = 534
(M+Na)+ = 556
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-エトキシカルボニルプロピオニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の20 % ,
C29H37N7O4 x HCl (547.66/584.12)
質量スペクトル: (M+H)+ = 548
(M+H+Na)++ = 285.7

【０１１２】
(4) 2-[4-アミジノフェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノメチル]-1-メチル-5-[1-ジメチルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の91 % ,
C30H41N7O3 x HCl (547.71/584.17)
質量スペクトル: (M+H)+ = 548
(M-H)- = 546
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシカルボニルエチルアミノ)-1-(ジメチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の40 % ,
Rf 値: 0.60 (逆相 RP 8; 5% 食塩液/メタノール = 1/1)
C26H35N7O3 x HCl (493.63/530.08)
質量スペクトル: (M+H)+ = 494
(M-H+2HCl)- = 564/566/568 (Cl2)
(6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の77 % ,
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 +1% 氷酢酸)
C27H35N7O3 x HCl (505.63/542.08)
質量スペクトル: (M+H)+ = 506

【０１１３】
(7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシカルボニルエチル-アミノ)-1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の85 % ,
RF 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C27H37N7O3 x HCl (507.64/544.14)
質量スペクトル: (M+H)+ = 508
(M+Cl)- = 542/4 (Cl)
(8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の99 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 1% 氷酢酸)
C26H33N7O3 x HCl (491.60/528.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 492
(M-H+HCl)- = 526/8 (Cl)
(M-H+2HCl)- = 562/4/8 (Cl2)
(9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N,N-ビス(エトキシカルボニルメチル)アミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の65 % ,
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 1% 氷酢酸)
C31H41N7O5 x HCl (591.72/628.17)
質量スペクトル: (M+H)+ = 592
(M-H+HCl)- = 626/8 (Cl)
(M-H+2HCl)- = 662/4/6 (Cl2)

【０１１４】
(10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の9% ,
Rf 値: 0.50 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2)
C26H33N7O4 x HCl (507.60/544.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 508
(11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシ-カルボニル-エチルアミノ)-1-(イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の58% ,
Rf 値: 0.70 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2)
C26H35N7O3 x 2 HCl (493.62/566.52)
質量スペクトル: (M+H)+ = 494
(M+HCl-H)- = 528/30 (Cl)

【０１１５】
(13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-((N,N-ジ-(エトキシカルボニルメチル)-アミノ)-1-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-エチル)-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の30% ,
Rf 値: 0.40 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2)
C30H41N7O5 x 2 HCl (579.71/652.62)
質量スペクトル: (M+H)+ = 580
(M-H)- = 578
(14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピペリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の82% ,
Rf 値: 0.60 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2)
C28H37N7O3 x 2 HCl (519.65/592.75)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(M-H+HCl)- = 534/6 (Cl)
(M-H+2HCl)- = 590/2/4 (Cl2)
(15) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ジエチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の88% ,
Rf 値: 0.60 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2)
C27H37N7O3 x 2 HCl (507.64/580.56)
質量スペクトル: (M+H)+ = 508
(M-H+2HCl)- = 578/580/582 (Cl2)
【０１１６】
(16) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチル-メチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の46 % ,
Rf 値: 0.43 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 1% 氷酢酸)
C28H37N7O3 x 2 HCl (519.65/592.56)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(M+Cl)- = 554/6 (Cl)
(17) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(テトラゾール-5-イル-メチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
(18) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-エトキシ-カルボニル-プロピルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の95% ,
Rf 値: 0.50 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1)
C29H39N7O3 x 2 HCl (533.68/606.58)
質量スペクトル: (M+H)+ = 534

【０１１７】
実施例７
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 N- シクロペンチル -N-(3- エトキシカルボニルプロピオニル )- アミノ〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 4-((1-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ ) シクロプロピル )-2- ニトロ -N- メチル - アニリン
4-((1-カルボキシ)シクロプロピル)-2-ニトロ-N-メチル-アニリン15.0g（63.5ミリモル）及びトリエチルアミン17.6ml（127ミリモル）をジクロロメタン250mlに溶解し、エチルクロロホルメート8.3g（76ミリモル）を０℃で添加する。周囲温度で１時間後に、テトラブチルアンモニウムブロミド0.75gを添加する。次いで水20ml中のアジ化ナトリウム6.3g（96ミリモル）の溶液を滴下して添加する。０℃で１時間後に、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をtert.ブタノール200mlに溶解し、２時間還流させる。溶媒を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで溶離する。
収量: 15.5 g (理論値の77 % ),
Rf 値: 0.83 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)

【０１１８】
b. 4-((1- アミノ ) シクロプロピル )-2- ニトロ -N- メチル - アニリン塩酸塩
4-〔(1-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン15.5g（0.05モル）をエタノール50ml及びエタノール性塩酸50mlに溶解し、周囲温度で７時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収率: 理論値の98 % ,
Rf 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)
c. 4- 〔 N-(1- シクロペンチルアミノ ) シクロプロピル〕 -2- ニトロ -N- メチル - アニリン
4-〔(1-アミノ)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン塩酸塩12.0g（0.05モル）をテトラヒドロフラン500mlに溶解し、シクロペンタノン4.1g（0.05モル）及び氷酢酸3.2mlの添加後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム13.6g（0.064モル）を窒素雰囲気下で数回に分けて添加する。周囲温度で16時間後に、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン(1:1)で溶離する。
収量: 10.8 g (理論値の80 % )
Rf 値: 0.56 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)

【０１１９】
d. 4- 〔 1-(N-(3- エトキシカルボニルプロピオニル )-N- シクロペンチル - アミノ ) - シクロプロピル〕 -2- ニトロ -N- メチル - アニリン
4-〔(1-シクロペンチルアミノ)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン1.0g（3.6ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、トリエチルアミン0.45g（4.4ミリモル）の添加後に、エチルスクシネートクロリド0.65g（4.4ミリモル）を添加し、得られる混合物を周囲温度で４時間撹拌する。次いでそれを酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン(1:1)で溶離する。
収量: 1.3 g (理論値の90 % ),
Rf 値: 0.46 (シリカゲル; 酢酸エチル/シクロヘキサン = 1:1)
e. 4- 〔 1-(N-(3- エトキシカルボニルプロピオニル )-N- シクロペンチル - アミノ )- シクロプロピル〕 -2- アミノ -N- メチル - アニリン
実施例1dと同様にして、塩化メチレン／エタノール中で4-〔1-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)-シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.18 (シリカゲル; 酢酸エチル/シクロヘキサン = 1:1)

【０１２０】
f. 4- 〔 1-(N-(3- エトキシカルボニルプロピオニル )-N- シクロペンチル - アミノ )- シクロプロピル〕 -2-(4- シアノフェニル )- アミノメチルカルボニルアミノ -N- メチル - アニリン
実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で4-〔1-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)-シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の96 % ,
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)
g. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 N- シクロペンチル -N -(3- エトキシカルボニルプロピオニル )- アミノ〕 - シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-〔1-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリンから調製した。
収率: 理論値の52 % ,
Rf 値: 0.81 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)

【０１２１】
h. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 N- シクロペンチル -N-(3- エトキシカルボニルプロピオニル )- アミノ〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-シクロペンチル-N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-アミノ〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の36 % ,
C30H38N6O3 x HCl (530.68/567.14)
質量スペクトル: (M+H)+ = 531

【０１２２】
実施例８
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5-(5- メチル -3- エトキシカルボニルメチル - イミダゾリジン -2,4- ジオン -5- イル ) ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノ )-1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール1.0g（2.5ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、エチルイソシアネートアセテート0.9ml（7.9ミリモル）の添加後に、周囲温度で45分間撹拌する。その溶液を氷水に注ぎ、結晶性生成物を吸引濾過し、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール／アンモニア（20:1:0.01及び10:1:0.01）で溶離する。
Rf 値: 0.77 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/アンモニア
= 9:1:0.01)
b. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5-(5- メチル -3- エトキシカルボニルメチル - イミダゾリジン -2,4- ジオン -5- イル ) ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の68 % ,
C24H27N7O4 x HCl (477.52/513.99)
質量スペクトル: (M+H)+ = 478

【０１２３】
実施例９
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 N-(2- ピリジル )-N-(2- エトキシカルボニルエチル )- アミノメチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 4-(2-tert. ブチルオキシカルボニルエチル )-2-( ピリジルアミノメチル )-2- ニトロ - クロロベンゼン
4-クロロ-3-ニトロ-ベンジルブロミド13.4g（0.053モル）及び2-tert.ブチルオキシカルボニルエチルアミノ-ピリジン11.8g（0.053モル）をN-エチル-ジイソプロピルアミン80ml中で90℃で３時間撹拌する。その溶液を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（8:2及び7:3）で溶離する。
収量: 8.2 g (理論値の40 % ),
Rf 値: 0.64 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 8:2)
b. 4-(2-tert. ブチルオキシカルボニルエチル )-2-( ピリジルアミノメチル )-2- ニトロ -N- メチル - アニリン
実施例1bと同様にして、4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-ニトロ-クロロベンゼン及びメチルアミン溶液から調製した。
収率: 理論値の20 % ,
Rf 値: 0.65 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)

【０１２４】
c. 4-(2-tert. ブチルオキシカルボニルエチル )-2-( ピリジルアミノメチル )-2- アミノ -N- メチル - アニリン
4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-ニトロ-N-メチル-アニリン1.6g（４ミリモル）をメタノール200mlに溶解し、ラネーニッケル2gの添加後に、ヒドラジン水和物1mlと合わせる。その溶液を周囲温度で30分間撹拌し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール(95:5)で溶離する。
収量: 1.2 g (理論値の82 % ),
Rf 値: 0.33 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
d. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 N-(2- ピリジル )-N-(2- エトキシカルボニルエチル )- アミノメチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン及び氷酢酸中で4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシンから調製した。
収率: 理論値の72 % ,
Rf 値: 0.36 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)

【０１２５】
e. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 N-(2- ピリジル )-N-(2- エトキシカルボニルエチル )- アミノメチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で4-〔(5-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-ピリジルアミノメチル-1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ〕-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の59 % ,
C27H31N7O2 x HCl (485.59/522.1)
質量スペクトル: (M+H)+ = 486

【０１２６】
実施例９と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[N-(エトキシカルボニルメチル)-ベンゼンスルホニルアミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の53 % ,
C27H30N6O4S x HCl (534.64/571.1)
質量スペクトル: (M+H)+ = 535
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(N-メチル-フェニルカルボニルアミノメチル)]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の42 % ,
C25H26N6O x HCl (426.53/462.96)
質量スペクトル: (M+H)+ = 427

【０１２７】
実施例 10
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 (2- メチル - ベンゾイミダゾール -1- イル ) メチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 1-(4- クロロ -3- ニトロベンジル )-2- メチル - ベンゾイミダゾール
実施例9aと同様にして、ジメチルスルホキシド中で2-メチル-ベンゾイミダゾール及び4-クロロ-3-ニトロベンジルクロリドから調製した。
収率: 理論値の78% ,
C15H12ClN3O2 (301.7)
質量スペクトル: M+ = 301/303
b. 1-(4- メチルアミノ -3- ニトロベンジル )-2- メチル - ベンゾイミダゾール
実施例1bと同様にして、1-(4-クロロ-3-ニトロベンジル)-2-メチル-ベンゾイミダゾール及びメチルアミンから調製した。
収率: 理論値の96% ,
Rf 値: 0.56 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)

【０１２８】
c. 1-(4- メチルアミノ -3- アミノベンジル )-2- メチル - ベンゾイミダゾール
実施例1cと同様にして、1-(4-メチルアミノ-3-ニトロベンジル)-2-メチル-ベンゾイミダゾール及び水素／ラネーニッケルから調製した。
収率: 理論値の100% ,
Rf 値: 0.34 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
d. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 (2- メチル - ベンゾイミダゾール -1- イル ) メチル〕 - ベンゾイミダゾール
N-(4-シアノフェニル)-グリシン1.94g（11.0ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール1.78g（11.0ミリモル）の混合物を無水テトラヒドロフラン80ml中で15分間還流させる。1-(4-メチルアミノ-3-アミノベンジル)-2-メチル-ベンゾイミダゾール2.7g（10.46ミリモル）の添加後に、その混合物を更に16時間還流させる。次いでその溶液を蒸発、乾燥させ、残渣を氷酢酸80mlと混合し、１時間にわたって再度還流させる。次いでそれをもう一度蒸発、乾燥させ、こうして得られた残渣を水50mlと混合し、濃アンモニアでアルカリ性にする（pH約10）。結晶化する生成物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させる。
収量: 4.1 g (理論値の96% ),
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
C25H22N6 (406.5)
質量スペクトル: M+ = 406

【０１２９】
e. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 (2- メチル - ベンゾイミダゾール -1- イル ) メチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の59% ,
C25H25N7 x HCl (423.5/459.9)
質量スペクトル: (M+H)+ = 424
(M+2H)2+ = 217.7
【０１３０】
実施例10と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルオキシメチル)-1-メチル-5-[(イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の30% ,
C20H20N6O x HCl (360.4/396.9)
質量スペクトル: (M+H)+ = 361
(M+2H)2+ = 181
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(イミダゾール-1-イル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の70% ,
C21H23N7 x HCl (373.46/410)
質量スペクトル: (M+H)+ = 374
(M+2H)2+ = 187.6
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エチル-4メチル-イミダゾール-1-イル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の18% ,
C24H29N7 x 2HCl (415.55/488.46)
質量スペクトル: (M+H)+ = 416
(M+2H)2+ = 208.7
【０１３１】
(4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-エチル-4-メチル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の36% ,
C23H27N7 x 2HCl (401.52/437.97)
質量スペクトル: (M+H)+ = 402
(M+2H)2+ = 201.7
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[N-(ピリジン-2-イル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の78% ,
C23H25N7 x 2HCl (399.5/435.95)
質量スペクトル: (M+H)+ = 400
(M+2H)2+ = 200.6
(6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2(2-エトキシ-カルボニル-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の61% ,
C29H31N7O2 x HCl (509.62/546.07)
質量スペクトル: (M+H)+ = 510
(M+2H)2+ = 255.7
(M+H+Na)2+ = 266.7

【０１３２】
(7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の35% ,
C20H21N7 x HCl (359.44/395.89)
質量スペクトル: (M+H)+ = 360
(M+2H)2+ = 180.6
(8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-(2-アセチル-アミノ-エチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の42% ,
C26H32N8O x 2HCl (472.6/545.51)
質量スペクトル: (M+H)+ = 473
(M+2H)2+ = 237
(M+H+Na)2+ = 248
(9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-(2-アミノカルボニル-エチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の68% ,
C25H30N8O x 2HCl (458.6/531.51)
質量スペクトル: (M+H)+ = 459
(M+2H)2+ = 230
【０１３３】
(10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2メチル-4-エトキシカルボニル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の34% ,
C24H27N7O2 x HCl (445.53/481.98)
質量スペクトル: (M+H)+ = 446
(M+2H)2+ = 223.5
(M+H+Na)2+ = 234.5
(11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(3-(3-エトキシ-カルボニル-n-プロピル)-ベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の58% ,
C30H33N7O3 x HCl (539.64/576.09)
質量スペクトル: (M+H)+ = 540
(M+H+Na)2+ = 281.7
(12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(3-(2-エトキシ-カルボニル-エチル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の29% ,
C28H30N8O3 x HCl (526.6/563.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 527
(M+2H)2+ = 264
(M+H+Na)2+ = 275

【０１３４】
(13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-フェニル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の58% ,
C26H25N7 x HCl (435.54/472)
質量スペクトル: (M+H)+ = 436
(M+Na)+ = 218.6
(14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(4,5-ジメチル-2-(2-エトキシカルボニルエチル)-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の52% ,
C27H33N7O2 x 2HCl (487.61/560.52)
質量スペクトル: (M+H)+ = 488
(M+2H)2+ = 244.6
【０１３５】
実施例 11
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(2- エトキシカルボニルアゼチジン -1- イル )-1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(2-tert. ブチルオキシカルボニル - アゼチジン -1- イル )-1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール0.8g（1.86ミリモル）及びtert.ブチル2,4-ジブロモブチレート1.65g（5.5ミリモル）をエタノール5mlに溶解し、炭酸ナトリウム0.2g（1.86ミリモル）と混合し、窒素雰囲気下で55℃で30時間撹拌する。冷却後、白色沈殿を濾別し、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及び酢酸エチル／エタノール／アンモニア（20:1:0.01）で溶離する。所望の画分を合わせ、蒸発により濃縮する。
収量: 0.44 g (理論値の44% ) ジアステレオマーの混合物として
C31H38N6O3 (542.69)
質量スペクトル: (M+H)+ = 543
b. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(2- エトキシカルボニル - アゼチジン -1- イル )-1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩（ジアステレオマーの混合物）
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-tert.ブチルオキシカルボニル-アゼチジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の12 % ,
C29H37N7O3 x HCl (531.66/568.12)
質量スペクトル: (M+H)+ = 532
(M+H+HCl)2+ = 568/70 (Cl)

【０１３６】
実施例 12
(E/Z)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 ( ピリジン -3- イル )- エトキシカルボニルメチリデン〕 - メチレン〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. (E/Z)-2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 ( ピリジン -3- イル )- エトキシカルボニルメチリデン〕 - メチレン〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール
トリエチルホスホノアセテート897mg（4.0ミリモル）をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン30mlに溶解する。-15℃でカリウムtert.ブトキシド449mg（4.0ミリモル）を添加する。30分後に、2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピリジン-3-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール815mg（2.0ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその溶液を更に６時間還流させ、蒸発により濃縮する。残渣を塩化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、５％のエタノールを含むジクロロメタンで溶離する。所望の画分を蒸発により濃縮し、残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 365 mg (理論値の38% ).

【０１３７】
b. (E/Z)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- 〔 ( ピリジン -3- イル )- エトキシカルボニルメチリデン〕 - メチレン〕シクロプロピル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で(E/Z)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-3-イル)-エトキシカルボニルメチリデン〕-メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の58 % ,
C29H30N6O2 x HCl (494.60/531.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 495
実施例12と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-2-イル)-エトキシカルボニルメチリデン)-メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の72 % ,
C29H30N6O2 x HCl (494.60/531.05)
質量スペクトル: (M+H)+ =495
【０１３８】
実施例 13
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(2- カルボキシ - アゼチジン -1- イル )-1-( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール 塩酸塩（ジアステレオマーの混合物）
2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-エトキシカルボニル-アゼチジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩200mg（0.35ミリモル）を6Nの塩酸30mlに溶解し、周囲温度で13時間撹拌する。その反応混合物をトルエンの添加とともに蒸発により濃縮し、残渣をアセトン／エーテルですり砕き、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 200 mg (理論値の>100 %、塩化アンモニウムを含む),
C27H33N7O3 x HCl (503.62/540.07)
質量スペクトル: (M+H)+ = 504

【０１３９】
実施例13と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチルアミノ)-1-(ジメチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩収率: 理論値の91% ,
Rf 値: 0.75 (逆相; 5% 食塩液/メタノール = 1:1)
C24H31N7O3 x HCl (465.56/502.01)
質量スペクトル: (M+H)+ = 466
(M-H+2HCl)- = 537/539 (Cl2)
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシ-メチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の70 % ,
RF 値: 0.51 (逆相; 5% 食塩液/メタノール = 3:2)
C25H31N7O3 x 2 HCl (477.57/550.48)
質量スペクトル: (M+H)+ = 478
(3) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-2-イル)-カルボキシメチリデン]-メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の65 % ,
C27H26N6O2 x HCl (466.55/503.0)
質量スペクトル: (M+H)+ = 467
(M+Cl)+ = 501/503 (Cl)

【０１４０】
(4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の99 % ,
Rf 値: 0.55 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1)
C28H35N7O4 x 2 HCl (533.64/606.64)
質量スペクトル: (M+H)+ = 534
(M-H)- = 532
(M-H+HCl)- = 568/70 (Cl)
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチル-アミノ)-1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の75 % ,
Rf 値: 0.54 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1)
C25H33N7O3 x 2 HCl (479.59/552.59)
質量スペクトル: (M+H)+ = 480

【０１４１】
実施例 14
2- 〔 4-(N- ヘキシルオキシカルボニルアミジノ )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1-(2- エトキシカルボニルエチルアミノ )-1-( ジメチルアミノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-エトキシカルボニルエチルアミノ)-1-(ジメチルアミノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩1.5g（2.8ミリモル）を水14ml及びテトラヒドロフラン55mlに溶解し、炭酸カリウム2.0g及びヘキシルクロロホルメート1.0ml（６ミリモル）と混合し、周囲温度で４時間撹拌する。真空で溶媒の除去後に、残渣を食塩液と混合し、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を少量の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し、塩化メチレン＋２〜7.5％のエタノールで溶離する。一様の画分を合わせ、蒸発により濃縮し、少量の酢酸エチルに溶解し、石油エーテルと混合する。固体形態を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 0.8 g (理論値の43 % ),
C33H47N7O5 (621.79)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル: (M+H)+ = 622
(M+Na)+ = 644

【０１４２】
実施例 15
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(N- エトキシカルボニルメチルカルボニル - メチルアミノ )-2-( ピロリジノカルボニル )- プロパ -2- イル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. メチル 2-(4- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ -2- メチル - プロピオネート
ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6モル溶液35ml（61ミリモル）を-78℃でテトラヒドロフラン20ml中のジイソプロピルアミン8.1mlの溶液（85ミリモル）に滴下して添加する。次いでテトラヒドロフラン30ml中のメチル2-(4-クロロ-フェニル)-プロピオネート10.0g（50ミリモル）の溶液を-78℃で滴下して添加する。次いでホルムアルデヒドガスを-20℃で30分間にわたって反応混合物にパイプ輸送する。５％のクエン酸及び氷酢酸の添加後に、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を1Nの硫酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物をシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（19:1；9:1；4:1；1:1及び0:1）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発により濃縮する。
収量: 9.7 g (理論値の84% ) 黄色の油,
RF 値: 0.25 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)

【０１４３】
b. 2-(4- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ -2- メチル - プロピオン酸
実施例４と同様にして、エタノール中でメチル2-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオネート及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の83% ,
RF 値: 0.55 (シリカゲル; 酢酸エチル/シクロヘキサン = 2:1 + 氷酢酸)
c. 2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )-2- メチル -3- ニトロキシ - プロピオン酸
実施例1aと同様にして、2-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸及び硝酸から調製した。
収率: 理論値の90% ,
融点: 129-132℃
C10H9ClN2O7 (304.64)

【０１４４】
d. 2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )-2- メチル -3- ヒドロキシ - プロピオン酸
実施例６と同様にして、ジオキサン中で2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-ニトロオキシ-2-メチル-プロピオン酸及び6Nの塩酸から調製した。
収率: 理論値の98% ,
C10H10ClNO5 (259.65)
質量スペクトル: (M-H)- = 258/60 (Cl)
(2M-H)- = 517/9 (Cl2)
e. 2- 〔 4-(N- ベンジル - メチルアミノ )-3- ニトロ - フェニル〕 -2- メチル -3- ヒドロキシ - プロピオン酸
実施例1bと同様にして、2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸及びN-メチル-ベンジルアミンから調製した。
収率: 理論値の81% ,
C18H20ClN2O5 (344.37)
質量スペクトル: M+ = 344

【０１４５】
f. 2- 〔 4-(N- ベンジル - メチルアミノ )-3- ニトロ - フェニル〕 -2- メチル -3- ヒドロキシ -1- ピロリジン -1- イル - プロパン -1- オン
実施例1cと同様にして、2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸及びN-メチル-ベンジルアミンから調製した。
収率: 理論値の96% ,
C22H27N3O4 (397.48)
質量スペクトル: M+ = 398
(M+Na)+ = 420
g. 2- 〔 4-(N- ベンジル - メチルアミノ )-3- ニトロ - フェニル〕 -2- メチル -3- メタンスルホニルオキシ -1- ピロリジン -1- イル - プロパン -1- オン
テトラヒドロフラン20ml中の2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-ヒドロキシ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン1.2g（3.0ミリモル）の溶液を周囲温度でトリエチルアミン1.3ml（9.3ミリモル）と混合する。次いでメタンスルホニルクロリド0.27ml（3.5ミリモル）を2-5℃で滴下して添加する。周囲温度で２時間後に、生成した沈殿を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 1.4 g (理論値の98% )

【０１４６】
h. 2- 〔 4-(N- ベンジル - メチルアミノ )-3- ニトロ - フェニル〕 -2- メチル -3- メチルアミノ -1- ピロリジン -1- イル - プロパン -1- オン
ジメチルホルムアミド10ml中の2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-メタンスルホニルオキシ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン1.4g（2.9ミリモル）の溶液を40％のメチルアミン水溶液20mlと合わせ、70分間にわたって100℃に加熱する。冷却後、反応混合物を氷水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、食塩液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し、酢酸エチル／エタノール（10:1、9:1、4:1＋１％の濃アンモニア）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発により濃縮する。
収量: 740 mg (理論値の61% ),
RF 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア)

【０１４７】
i. 2- 〔 4-( ベンジル - メチルアミノ )-3- ニトロ - フェニル〕 -2- メチル -3-(N- メトキシカルボニルメチルカルボニル - メチルアミノ )-1- ピロリジン -1- イル - プロパン -1- オン
実施例7dと同様にして、2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-メチルアミノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン及びメチルマロネートクロリドから調製した。
収率: 理論値の84% ,
RF 値: 0.65 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + アンモニア)
C27H34N4O6 (510.60)
質量スペクトル: (M-H)- = 509
(M+Na)+ = 533
j. 2-(4- メチルアミノ -3- アミノ - フェニル )-2- メチル -3-(N- メトキシカルボニルメチルカルボニル - メチルアミノ )-1- ピロリジン -1- イル - プロパン -1- オン
実施例1dと同様にして、2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン及び水素／パラジウム／活性炭から調製した。
収率: 理論値の100% ,
RF 値: 0.40 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア)
C20H30N4O4 (390.49)
質量スペクトル: M+ = 390

【０１４８】
k. 4- 〔 2-(3-(N- メトキシカルボニルメチルカルボニル - メチルアミノ ))-2- メチル -1- ピロリジン -1- イル - プロパン -1- オン -2- イル〕 -2-(4- シアノフェニル )- アミノメチルカルボニルアミノ -N- メチル - アニリン
実施例1eと同様にして、ジメチルホルムアミド中で2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-3-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の95% ,
RF 値: 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア)l. 2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(N- エトキシカルボニルメチルカルボニル - メチルアミノ )-2-( ピロリジノカルボニル )- プロパ -2- イル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-〔2-(3-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ))-2-メチル-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン-2-イル〕-2-(4-シアノフェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリンから調製した。
収率: 理論値の47 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)
C29H34N6O4 (530.63)
質量スペクトル: (M+H)+ = 531
(M+Na)+ = 553

【０１４９】
m. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(N- エトキシカルボニルメチルカルボニル - メチルアミノ )-2-( ピロリジノカルボニル )- プロパ -2- イル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の65 % ,
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 氷酢酸)
C30H39N7O4 x HCl (561.69/598.19)
質量スペクトル: (M+H)+ = 562
(M+Cl)- = 596/8 (Cl)

【０１５０】
実施例15と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-メトキシ-カルボニルメチル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の89 % ,
Rf 値: 0.35 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2)
C28H37N7O3 x HCl (519.66/556.11)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(M-H+HCl)- = 554/6 (Cl)
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール酢酸塩
収率: 理論値の45% ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1 % 酢酸エチル)
C29H37N7O4 x CH3COOH (547.66/607.71)
質量スペクトル: (M+H)+ = 548
(M-H)- = 546
(M-H+CH3COOH)- = 606
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(N-メチル-エチルアミノ-カルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
【０１５１】
(4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボニルメチル-メチルアミノ)-2-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボニルメチルスルホニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-メトキシ-カルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール酢酸塩
収率: 理論値の72% ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1 % 氷酢酸)
C29H37N7O4 x CH3COOH (547.66/607.71)
質量スペクトル: (M+H)+ = 548
(M-H)- = 546

【０１５２】
(8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシ-カルボニル-エチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルスルホニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の14 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2)
C28H37N7O5S x HCl (583.65/620.17)
質量スペクトル: (M+H)+ = 584
(M+Na)+ = 606
(10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)-メチルカルボニルアミノ]-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の40 % ,
C28H37N7O3 x 2 HCl (519.65/592.56)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(M+Na)+ = 542
(M+HCOO)- = 564
(M+Cl)- = 554

【０１５３】
実施例 16
2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( カルボキシメチルアミノ )-1-( イソオキサゾリン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
エタノール中で水酸化ナトリウム溶液による2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩の加水分解により調製した。
収率: 理論値の90 % ,
Rf 値: 0.65 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2)
C24H29N7O4 x HCl (479.54/515.99)
質量スペクトル: (M+H)+ = 480

【０１５４】
実施例16と同様にして、下記の化合物を調製する。
(1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチルアミノ)-1-(イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の93% ,
Rf 値: 0.40 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1)
C24H31N7O3 x HCl (465.57/502.02)
質量スペクトル: (M+H)+ = 466
(M+Cl-H)- = 500/2 (Cl)
(3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の89% ,
Rf 値: 0.57 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 4:3)
C27H35N7O3 x 2 HCl (505.63/578.54)
質量スペクトル: (M+H)+ = 506
(M+2H)++ = 253
(M+H+Na)++ = 264.5

【０１５５】
(4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の90% ,
Rf 値: 0.55 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 4:6)
C27H33N7O4 x HCl (519.61/556.06)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
(M-H)- = 518
(5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチル-メチルアミノ)-2-(N-エチル-メチルアミノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(N-エチル-メチルアミノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチルスルホニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピペリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の81% ,
Rf 値: 0.40 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1)
C26H33N7O3 (491.60/528.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 492
(M-H)- = 490
【０１５６】
(10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシ-メチルスルホニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
(12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシ-メチルアミノ)-1-(ジエチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の70% ,
Rf 値: 0.50 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1)
C25H33N7O3 x HCl (479.59/516.05)
質量スペクトル: (M+H)+ = 480
(M-H)- = 478
(M-H+HCl)- = 514/516 (Cl)
【０１５７】
(13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の22 % ,
Rf 値: 0.50 (逆相 RP8; 5% 食塩液/メタノール = 1:1)
C26H33N7O3 x 2 HCl (491.60/564.51)
質量スペクトル: (M+H)+ = 492
(M-H)- = 490
(14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシメチル-メチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
Rf 値: 0.48 (逆相 RP8; 5% 食塩液/メタノール = 3:2)
C26H33N7O3 x 2 HCl (491.60/564.51)
質量スペクトル: (M+H)+ = 492
(MH)- = 490
(15) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-カルボキシ-プロピルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩
収率: 理論値の82 % ,
Rf 値: 0.73; (逆相; 5% 食塩液/メタノール = 1:1)
C27H35N7O3 x 2 HCl (505.63/578.54)
質量スペクトル: (M+H)+ = 506

【０１５８】
実施例 17
2- 〔 4-(N- フェニルカルボニルアミジノ )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1-( エトキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
N-エチル-ジイソプロピルアミン5ml及びジメチルホルムアミド2ml中の2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール二塩酸塩1.4g（2.4ミリモル）の懸濁液を4-ニトロフェニルベンゾエート1.5g（６ミリモル）と合わせ、加熱することにより透明な溶液を生成する。120℃で２時間後に、その溶液を真空で蒸発により濃縮し、冷却後に残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで精製し、最初にジクロロメタンで、後にジクロロメタン／エタノール（50:1、25:1、18:1）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発により濃縮し、水ですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 0.7 g (理論値の49% ),
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
C34H39N7O4 (609.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 610
(M+Na)+ = 632
(M-H)- = 608
【０１５９】
実施例14及び17と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の53% ,
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C34H47N7O5 (633.79)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 656
(M-H)- = 632
(2) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の46% ,
Rf 値: 0.43 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C36H51N7O5 (661.84)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 684
(M-H)- = 660
(3) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニル-アミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
【０１６０】
(4) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の32% ,
Rf 値: 0.27 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C35H49N7O5 (647.82)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 670
(M-H)- = 646
(5) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の52% ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C37H51N7O6 (689.85)
質量スペクトル: (M+H)+ = 690
(M-H)- = 688)
(M+Na)+ = 712
(M+HCl-H)- = 724/26 (Cl)
(6) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニル-アミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
【０１６１】
(7) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の21% ,
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C36H49N7O6 (675.83)
質量スペクトル: (M+H)+ = 676
(M+Na)+ = 698
(M+HCl-H)- = 724/26 (Cl)
(8) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニル-アミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
(9) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の34% .
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1 + 1 % アンモニア)
C33H37N7O4 (595.70)
質量スペクトル: (M-H)- = 594
(M+Na)+ = 618

【０１６２】
(10) 2-[4-(N-イソプロピルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の66% ,
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C34H45N7O6 (647.77)
質量スペクトル: (M+H)+ = 648
(M-H)- = 646
(M+Na)+ = 670
(11) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の23% ,
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C37H43N7O5 (665.79)
質量スペクトル: (M+H)+ = 666
(M-H)- = 664
(M+Na)+ = 688
(M+H+Cl)+ = 700/2 (Cl)
(12) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の67% ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C36H41N7O5 (651.76)
質量スペクトル: (M+H)+ = 652
(M-H)- = 650
(M+Na)+ = 674

【０１６３】
(13) 2-[4-(N-n-ブチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メチル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の45% ,
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C34H45N7O6 (647.77)
質量スペクトル: (M+H)+ = 648
(M-H)- = 646
(M+Na)+ = 670
(M-H+HCl)- = 682/4 (Cl)
(14) 2-[4-(N-エチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の54% ,
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C33H43N7O6 (633.75)
質量スペクトル: (M+H)+ = 634
(M-H)- = 632
(M+Na)+ = 656
(15) 2-[4-(N-エチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メチル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の53% ,
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C32H41N7O6 (619.72)
質量スペクトル: (M+H)+ = 620
(M-H)- = 618
(M+Na)+ = 642

【０１６４】
(16) 2-[4-(N-ピリジン-3-イル-カルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の16% ,
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C36H42N8O5 (666.78)
質量スペクトル: (M-H)- = 665
(M+Na)+ = 689
(17) 2-[4-(N-n-ブチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の52% ,
Rf 値: 0.42 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C32H43N7O5 (605.74)
質量スペクトル: (M+H)+ = 606
(M+Na)+ = 628
(M-H)- = 604
(18) 2-[4-(N-エチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の30% ,
Rf 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C30H39N7O5 (577.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 578
(M+Na)+ = 600
(M-H)- = 576

【０１６５】
(19) 2-[4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の51% ,
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C35H41N7O5 (639.75)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 662
(M-H)- = 638
(20) 2-[4-(N-ピリジン-3-イル-カルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の84 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 4:1)
C33H38N8O4 (610.72)
質量スペクトル: (M+H)+ = 611
(M-H)- = 609
(M-HCOO)- = 611
(21) 2-[4-(N-アセトキシメチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の42% ,
Rf 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C31H39N7O75 (621.09)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 644
(M-H)- = 620

【０１６６】
(22) 2-[4-(N-(2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル)-アミジノ)-フェニル-アミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の73% ,
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C30H36Cl3N7O5 (681)
質量スペクトル: M+ = 679/81/3 (Cl3)
(M+Na)+ = 702/4/6 (Cl3)
(M-H)- = 678/80/2 (Cl3)
【０１６７】
実施例 18
2- 〔 4-(N-n- オクチルオキシカルボニルアミジノ )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1-( カルボキシメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
テトラヒドロフラン3ml及びエタノール2.5ml中の2-〔4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール0.2g（0.3ミリモル）の溶液を1Nの水酸化ナトリウム溶液1.1mlと混合し、周囲温度で４時間撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、1Nの塩酸1mlと合わせる。周囲温度(pH 4)で12時間後に、アンモニア（33％）２滴を添加し、その後に明黄色の沈殿が生成される。生成した固体を吸引濾過した後、濾液を1Nの塩酸1mlと合わせ、トルエンを添加して蒸発により濃縮する。残渣をアセトンですり砕き、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 0.1 g (理論値の50% ),
Rf 値: 0.35 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 2:1)
C34H47N7O5 (633.79)
質量スペクトル: (M+H)+ = 634
(M+H+Na)++ = 328.5

【０１６８】
実施例 19
2- 〔 4-(N- ヒドロキシアミジノ )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1-( エトキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
エタノール50ml中の2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール0.6g（1.2ミリモル）の懸濁液をヒドロキシルアミン塩酸塩0.47g（7.8ミリモル）及び炭酸ナトリウム0.35g（3.5ミリモル）と混合し、17時間還流させる。冷却後、残渣を濾別し、濾液を蒸発により濃縮し、水に吸収させる。ジクロロメタンで２回抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン／エタノール（19/1及び7/1）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発により濃縮し、ジイソプロピルエーテルですり砕き、乾燥させる。
収量: 0.025 g (理論値の4% ),
Rf 値: 0.68 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C27H35N7O4 (521.62)
質量スペクトル: (M-H)- = 520
(M+Na)+ = 544

【０１６９】
実施例 20
2- 〔 4-(N- フェニルカルボニルアミジノ )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1-( イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
a. エチル 4-(5- メチル -1,2,4- オキサジアゾール -3- イル )- フェニルアミノ - アセテート
実施例9aと同様にして、N-エチル-ジイソプロピルアミン中で4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-アニリン及びエチルブロモアセテートから調製した。
収率: 理論値の78% ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 酢酸エチル/石油エーテル = 1:1)

【０１７０】
b. 4-(5- メチル -1,2,4- オキサジアゾール -3- イル )- フェニルアミノ - 酢酸
実施例４と同様にして、エタノール中でエチル4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノ-アセテート及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の75% ,
Rf 値: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
c. 2- 〔 4-(5- メチル -1,2,4- オキサジアゾール -3- イル )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1- アミノ -( ピロリジン -1- イル - カルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1e/fと同様にして、テトラヒドロフラン中で2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニル-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパノン、4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノ-酢酸から、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の34% ,
Rf 値: 0.10 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)

【０１７１】
d. 2- 〔 4-(5- メチル -1,2,4- オキサジアゾール -3- イル )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1-( イソプロプルオキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例11と同様にして、イソプロパノール／塩化メチレン中で2-〔4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール、イソプロピルブロモアセテート及び炭酸カリウムから調製した。
収率: 理論値の42% ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
e. 2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール - アセテート
実施例1dと同様にして、エタノール／氷酢酸中で2-〔4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-〔1-(イソプロプルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び水素／パラジウム（活性炭上で10％）から調製した。
収率: 理論値の69% ,
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 7:3)

【０１７２】
f. 2- 〔 4-(N- フェニルカルボニルアミジノ )- フェニルアミノメチル〕 -1- メチル -5- 〔 1-( イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例17と同様にして、N-エチル-ジイソプロピルアミン／ジメチルホルムアミド中で2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール-アセテート及び4-ニトロフェニルベンゾエートから調製した。
収率: 理論値の26% ,
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C35H41N7O4 (623.75)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 646
(M-H)- = 622

【０１７３】
実施例20と同様にして、下記の化合物を調製する。
(1) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(n-ブチルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
(2) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(2-フェニルエチルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
(3) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の40% ,
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C35H49N7O5 (647.82)
質量スペクトル: (M+H)+ = 648
(M-H)- = 646
(M+Na)+ = 670
(4) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の31 % ,
Rf 値: 0.48 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C37H53N7O5 (675.88)
質量スペクトル: (M+H)+ = 674
(M+Na)+ = 698

【０１７４】
(5) 2-[4-(N-(2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル)-アミジノ)-フェニル-アミノメチル]-1-メチル-5-[1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の43 % ,
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
C31H38Cl3N7O5 (695.05)
質量スペクトル: (M-H)- = 692/694/696/698 (Cl3)
(6) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(n-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の79 % ,
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)
C35H41N7O4 (623.76)
質量スペクトル: (M+H)+ = 624
(M-H)- = 622
(M+HCOO)- = 668
(7) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(n-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
収率: 理論値の53 % ,
Rf 値: 0.39 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)
C37H53N7O5 (675.88)
質量スペクトル: (M+H)+ = 676
(M+Na)+ = 698
(M-H)- = 674

【０１７５】
実施例 21
(R)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( カルボキシメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. エチル 2- アミノ -2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )- プロピオネート
5.6Nのエタノール性塩酸200ml中の2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸28g（0.11モル）の混合物を36時間還流させる。溶媒の蒸発後に、残渣を酢酸エチル300ml中で懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液300mlと混合する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、１回水洗する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量: 21.1 g (理論値の68% ) 淡褐色の油
【０１７６】
b. エチル (R)-(+)-2- アミノ -2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )- プロピオネート
エチル2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオネート17.33g（63.6ミリモル）をイソプロパノール247ml及びメタノール207mlに溶解し、L-(+)-酒石酸9.54g（63.6ミリモル）と混合する。その反応混合物を100℃に加熱し、それにより透明溶液を得る。溶液を３時間以内に27℃に冷却し、得られた沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。生成した沈殿（21.5g）を酢酸エチル400ml中で懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液400mlと混合する。抽出及び相の分離後に、有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発させる。
収量: 7.68 g (理論値の44.4% ) 明黄色の油,
[]20 = + 4.38o (酢酸エチル)
HPLC分析: ee 値 >98.6%
c. (R)-(-)-2- アミノ -2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )- プロピオン酸
実施例４と同様にして、テトラヒドロフラン中でエチル(R)-(+)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオネート及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の63% ,
[]20 = - 59.6o (メタノール/水 = 1:1)

【０１７７】
d. (R)-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -2-(4- クロロ -3- ニトロ - フェニル )- プロピオン酸
実施例5dと同様にして、ジオキサン中で(R)-(-)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸及びジ-tert.ブチルピロカーボネートから調製した。
収率：理論値の100％
e. (R)-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -2-(4- メチルアミノ -3- ニトロ - フェニル )- プロピオン酸
実施例1bと同様にして、(R)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸及びメチルアミンから調製した。
収率：理論値の69％
f. (R)-2-(4- メチルアミノ -3- ニトロ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1- ピロリジノ - プロパノン
実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン中で(R)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸、ピロリジン及びカルボニルジイミダゾールから調製した。
収率：理論値の96％
【０１７８】
g. (R)-2-(4- メチルアミノ -3- アミノ - フェニル )-2-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ -1- ピロリジノ - プロパノン
実施例1cと同様にして、メタノール中で(R)-2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ピロリジノ-プロパノン及び水素／パラジウム／木炭から調製した。
収率：理論値の99％
h. (R)-2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-(N-tert. ブチルオキシカルボニルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例1c/1fと同様にして、テトラヒドロフラン中で(R)-2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ピロリジノ-プロパノン、4-シアノフェニルグリシン、カルボニルジイミダゾールから、その後の氷酢酸中の環化により調製した。
収率：理論値の100％
i. (R)-2-(4- シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1- アミノ -1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例6iと同様にして、ジオキサン中で(R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び6Nの塩酸から調製した。
収率：理論値の76％
【０１７９】
k. (R)-2-( シアノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( エトキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール
実施例6kと同様にして、アセトン中で(R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及びエチルヨードアセテート／炭酸カリウムから調製した。
収率：理論値の75％
l. (R)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( エトキシカルボニルメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で(R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の95％
m. (R)-2-(4- アミジノフェニルアミノメチル )-1- メチル -5- 〔 1-( カルボキシメチルアミノ )-1-( ピロリジノカルボニル )- エチル〕 - ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例４と同様にして、エタノール中で(R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率: 理論値の100%
C25H31N7O3 x 2HCl(477.57/550.5)
質量スペクトル: (M+H)+ = 478
(M-H+HCl)- = 512/514 (Cl)
(M-H+2HCl)- = 448/550/552 (Cl2)

【０１８０】
実施例 22
10ml 当り活性物質 75mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用の水 10.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
実施例 23
２ ml 当り活性物質 35mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用の水 2.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。
使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
【０１８１】
実施例 24
活性物質 50mg を含む錠剤
組成：
Figure 0004224215
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【０１８２】
実施例 25
活性物質 350mg を含む錠剤
組成：
Figure 0004224215
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
【０１８３】
実施例 26
活性物質 50mg を含むカプセル
組成：
Figure 0004224215
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１８４】
実施例 27
活性物質 350mg を含むカプセル
組成：
Figure 0004224215
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１８５】
実施例 28
活性物質 100mg を含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
Figure 0004224215
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。

Claims (9)

  1. 一般式
    Figure 0004224215
    のベンゾイミダゾール、Ｒａのカルボキシル基がエステル化された C 1-3 - アルカノールエステル、それらの互変異性体、立体異性体又は塩。
    〔式中、
    ＡがC1-3-アルキレン基を表し、
    Ｂがイミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい）を表し、
    Raが下記 (i) 〜 (vii) のいずれかの基を表し、
    (i)１位でR1-CO基により置換されたC3-5-シクロアルキル基
    （式中、
    R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、ここで、夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい、
    ４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基、これはヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により置換されていてもよい、
    C1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロアルキレンイミノ基であって、これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合されている、
    モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、
    (ii)１位でR2-CX-基により置換されたC3-5-シクロアルキル基
    （式中、
    R2はC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、５員ヘテロアリール基は１個もしくは２個の窒素原子を含み、上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい、かつ
    Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基を表し、ここで、これらの夫々はそのアルキル部分又はアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい）、
    (iii)１位でイミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基、そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、異なっていてもよく、上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
    そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのアルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
    更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい、
    (iv)イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基、これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置換されていてもよい、
    (v)C1-4-アルキル基、これは１位で
    R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基、
    ピロリジノカルボニル基、2,3-デヒドロ-ピペリジノカルボニル基、イミダゾール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル基又は４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基
    により置換されており、
    式中、
    R3は水素原子、又はカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
    R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって１位でカルボキシ基、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、
    Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、イミノ基もしくは-NH-CO-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されており、基Y2の定義に現れるイミノ基はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい、
    (vi)１位でR5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中、
    R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ
    R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基を表す）、
    (vii)C1-3-アルキル基、これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル基により、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アルキル基により置換されている、
    RbがC1-3-アルキル基を表し、かつ
    Rcが2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、C1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す。]
  2. Ａがメチレン基を表し、
    Ｂがイミノ基を表し、
    Raが下記 (i) 〜 (viii) のいずれかの基を表し、
    (i)１位でR1-CO基により置換されたシクロプロピル基
    （式中、
    R1はメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
    (ii)１位でR2-CX-基により置換されたシクロプロピル基
    （式中、
    R2はC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基を表し、かつ
    Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基を表し、ここで、これらの夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されている）、
    (iii)１位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基、ここで、そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、異なっていてもよく、上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環に縮合されていてもよい、
    (iv)１位でベンゾイミダゾロン-1-イル基により置換されたC1-2-アルキル、そのイミダゾロン環はカルボキシ基により置換されていてもよいメチル基又はエチル基により置換されていてもよい、
    (v)メチル基又はエチル基、これは１位で
    R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基、
    ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル基、C1-3-アルキル基により置換されたピロリジノ-カルボニル基又はピペリジノ-カルボニル基
    により置換されており、
    式中、
    R3は水素原子、又はカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
    R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になってカルボキシ基により置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、
    Y2は炭素-窒素結合、カルボニル基、又はC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を表す）、
    (vi)１位でR5NR6-基により置換されたC1-2-アルキル基（式中、
    R5はピリジニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基を表し、かつ
    R6はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基を表す）、
    (vii)３位で塩素原子により置換されたn-プロピル基、これは１位でシクロペンチルカルボニル基により置換されている
    (viii)１位でシクロペンチルアミノ基により置換されたシクロプロピル基、これはその窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されている、
    Rbがメチル基を表し、かつ
    RcがC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、請求の範囲第１項記載の一般式Iaのベンゾイミダゾール、Ｒａのカルボキシル基がエステル化されたC1-3-アルカノールエステル、それらの互変異性体、立体異性体又は塩。
  3. Ａがメチレン基を表し、
    Ｂがイミノ基を表し、
    Raが下記 (i) 〜 (iv) のいずれかの基を表し、
    (i)１位でR1-CO基により置換されたシクロプロピル基
    （式中、
    R1はメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
    (ii)１位でR2-CX基により置換されたシクロプロピル基
    （式中、
    R2はC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基を表し、かつ
    Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基を表し、これらの夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されている）、
    (iii)１位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基、ここで、そのイミダゾール環は１〜３個のメチル基又は２個のメチル基及びエチル基により置換されていてもよく、更に上記メチル置換基又はエチル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよい、
    (iv)メチル基又はエチル基、これは１位で
    R3NR4-基又はR3NR4-CH2-基、
    ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基
    により置換されており、
    式中、
    R3は水素原子、又はカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、かつ
    R4はC1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、
    Y2は炭素-窒素結合、カルボニル基、又はC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を表す）、
    Rbがメチル基を表し、かつ
    RcがC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、請求の範囲第１項記載の一般式Iaのベンゾイミダゾール、Ｒａのカルボキシル基がエステル化されたC1-3-アルカノールエステル、それらの互変異性体、立体異性体又は塩。
  4. 基Raが５位にある請求の範囲第1項〜第３項の少なくとも一つに記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール、それらの互変異性体、立体異性体又は塩。
  5. (a) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、
    (b) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-2-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、
    (c) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-カルボキシエチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール、
    (d) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔2-(2-カルボキシエチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、
    (e) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔2-(2-カルボキシエチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル〕-ベンゾイミダゾール、
    (f) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び
    (g) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-メチル-カルボキシメチルカルボニルアミノメチル)-1-メチル-1-（ピロリジン-1-イル-カルボニル）-エチル〕-ベンゾイミダゾール、
    それらのC1-3-アルカノールエステル、N-(C1-8-アルコキシカルボニル)アミジン、N-ベンジルオキシカルボニルアミジン、N-ベンゾイルアミジン、これらの互変異性体、立体異性体又は塩である請求項１記載の一般式Iaの化合物。
  6. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール、そのC1-3-アルカノールエステル、それらのN-(C1-8-アルコキシカルボニル)アミジン、N-ベンジルオキシカルボニルアミジン、N-ベンゾイルアミジン、互変異性体、立体異性体又は塩。
  7. Rcが請求の範囲第１項〜第６項記載のアミジノ基の一つを表す請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物の生理学上許される塩。
  8. 一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでもよい、Rcが請求の範囲第１項〜第６項記載のアミジノ基の一つを表す請求の範囲第１項〜第６項の一つに記載の化合物、又は請求の範囲第７項記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. Rcが請求の範囲第１項〜第６項記載のアミジノ基の一つを表す請求の範囲第１項〜第６項の一つに記載の化合物、又は請求の範囲第７項記載の塩を有効成分として含有せしめることを特徴とするトロンビン時間延長効果、トロンビン抑制効果及びセリンプロテアーゼに対する抑制効果を有する医薬組成物を調製するためのRcが請求の範囲第１項〜第６項記載のアミジノ基の一つを表す請求の範囲第１項〜第６項の一つに記載の化合物、又は請求の範囲第７項記載の塩の使用。
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