TWI248435B - Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

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TWI248435B
TWI248435B TW088110926A TW88110926A TWI248435B TW I248435 B TWI248435 B TW I248435B TW 088110926 A TW088110926 A TW 088110926A TW 88110926 A TW88110926 A TW 88110926A TW I248435 B TWI248435 B TW I248435B
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ethyl
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Uwe Ries
Henning Priepke
Iris Kauffmann
Herbert Nar
Norbert Haue
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

1248435 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明是有關通式⑴之苯並咪唑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其互交異構物，其立體異構物，混合物，前藥，衍生物其 έ有在生理條件下呈負電荷之基團而非痠基，及其鹽類， 特別疋與無機或有機酸或驗形成之生理上可接受之鹽，具 有重要的特性。 上式I化合物，其中表示氰基，爲製備其他通式Ζ化合 物及上述通式Ϊ化合物重要的中間物，其中心表示以下脒 基之一，以及其互變異構物，及立體異構物，其混合物， 前藥，衍生物其中含一個在生理條件下呈負電荷之基團而 非幾基’及其鹽類’特別是與無機或有機酸所形成之生理 上可接受之鹽，及立體異構物，具有重要的藥理特性，特 別是抗血检活性。 本發明因此是有關上通式I新穎的化合物，以及其製 法，含有藥理活性化合物之醫藥組合物，彼之製法及用 法。 於上通式中 Ar表示伸苯基或伸萘基，視所需爲氟，氣或溴原子所取 代’爲三氟甲基，Ciy烷基或Ci 3-烷氧基所取代， 伸嗓吩基’伸嘧唑基，伸吡啶基，伸嘧啶基，伸毗畊基 或伸嗒畊基，視所需在碳骨架上爲Ci 3-烷基所取代， -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !,--------綠丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1248435 A7 B7 五、發明說明（2 ) A表示CV3-伸垸基， B表示氧或硫原子，亞甲基，羰基，亞磺醯基或續酉成 基’亞胺基視所需爲C^- fe基所取代，其中燒基部份可爲 羧基單-或二取代，
Ra表tf R1 - C 0 - C 3 _ 5 -壤坑基，其中 心表示Cw烷氧基，胺基，（^·4-烷胺基或二 烷基）-胺基，其中各烷基部份可爲羧基所取代， 4 -至7 -員伸環烷基亞胺基或伸環烯基亞胺基，可爲 羥基或一或二個C^-烷基所取代，同時烷基取代基可 同時爲下列所取代：羥基，烷氧基，羧基，幾基_ CV3_燒氧基’羧基-CV3·燒胺基，N-(CV3 -燒基）-N-(幾基_ Cw烷基）_胺基，羧基-Cu-烷基胺基羰基，烷 基）-N-(羧基-Cw虎基）-胺基羰基，叛基-(γ3-燒胺基 羰基胺基，1-(CV3-烷基>3-(羧基-Ch-烷基）-胺基羰基胺 基，3-(〇ν3-烷基）-3-(羧基-CV3-烷基）-胺基羰基胺基，或 1，3-—-(Cu -燒基）_3·(叛基·〇：1-3 -燒基）-胺基談基胺基， 4 -至7 -員伸環缔基亞胺基，爲幾基所取代， 5 -至7 -員伸環晞基亞胺基，視所需爲CV3-燒基所取 代，在苯基上經由二個相鄰的碳原子稠合， 嗎福琳基，六氫？比p井基，-院基）-六氫说_ 基’ p比洛琳基，3，4-去氫-六氫峨淀基或p比洛-1 -基， R2-CX-C3_5-環烷基，其中 R2表示苯基，莕基’或單環5-或6 -員雜芳基，視所 需爲Cw烷基所取代，其中6 -員雜芳基含有一、二或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -丨線· 經濟部智慧財雇局員工消費合作社印製 1248435
五、 發明說明（3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三個氮原子，且5 -員雜芳基含有一個亞胺基，視所需爲 Cy纟7〇基，氧或硫原子所取代，或亞胺基視所需爲Ci^_ 烷基所取代，及氧或硫原子，或一或二個氮原子，且 上述的烷基取代基可爲羧基、羧基-C13-烷氧基、羧基 -Cw燒胺基，或N-(Ci|烷基）_羧基烷胺基所取 代，且 X表示氧原子，Cl_3_烷基亞胺基，CV3-烷氧基亞胺 基’ cv3-燒基胼基，二_(Ci 3_烷基肼基，C2<烷酿 基-胼基，N-CCy烷基）_c24_烷醯基肼基，或Ci3_亞烷 基’其各自在基或貌酿基部份，或在燒基及燒醯基 部份可爲羧基所取代， CN3_燒基或C3_5·環纟完基，爲咪峻或咪峻酮基所取代，其中 咪唑環可爲苯基或羧基，及一或二個Cl 3_烷基或 一、二或三個Cy烷基所取代，其中取代基可相同或 不同’且上述燒基取代基之一可同時爲竣基所取代， 或在2或3位置上爲胺基，c2_4-烷醯基胺基，Ci-3-垸胺 基，N-(C2_4-烷醯基hCw烷胺基，或二-(Cu-烷基 胺基所取代，且 咪唑酮環可爲Cy烷基所取代，同時，烷基取代基 可爲羧基所取代，或在2或3位置上爲胺基，c2_4-烷醯 基-胺基，Cm-烷胺基，N-(C2_4-烷醯基烷胺基或 二-烷基）-胺基所取代，且 另外苯基或p比淀環可經由二個相鄰的碳原子，稠合 至上述的咪唑或咪唑酮環上， -6- 本紙張尺度適用巾國®家標準（CNS)A4規格⑵〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線· 1248435 A7 B7 五 經濟部智慧財產扃員工消費合作社印製 、發明說明（ 咪唑啶-2,4-二酮-5-基，其可爲一或二個（^_3-烷基所取 代，同時烷基取代基可爲羧基所取代， Cl_4-烷基，其可爲下列所取代 Ci-3-燒基-Yi-Cu-燒基，HOOC-Cw 燒基-Y-Cu-燒 基，四唑基-CV3-烷基_γ2，R3NR4-或RgNIVCw烷基，及 異哼唑啶基羰基，視所需爲下列所取代：Cw烷 基，吡咯啉基-羰基，3,4-去氫-六氫吡啶基羰基，吡咯 -卜基-羰基，羧基，胺基羰基，烷胺基羰基，二_ (Cy坑基）-胺基羰基或4 -至7 -員伸環烯基亞胺基羰 基，同時在上述基團中，伸環烷基亞胺基部份可爲一 或二個Cy fe基所取代，且在同時於上述q 燒基胺 基羰基’二烷基）_胺基羰基或伸環烷基亞胺基 羰基上之各烷基部份或烷基取代基，可爲幾基所取 代，且Cm-燒基上其餘的氫原子可完全或部份爲氣原 子取代，其中 &表示氫原子或CVr烷基視所需爲羧基所取代，且 R4表示氫原子，Cw烷基-Y「Cl_r烷基·^，叛夷 Cu-坑基-Yi-CV3-燒基-γ2，Cu-貌基 ， ' Cw-% 基-Υ2基，或 二 ' R3及R4加上其間之氮原子表示4 _至7 g 王/ -貝伸環烯其 亞胺基，視所需爲羧基，（^_3-烷基或幾農 土 所取代，其中 烷基 Y1表示碳-碳鍵，氧原子，次磺醯基，亞確 、窃基，石^^ 醯基，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-NH-基，且 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（5 ) Y2表示碳-氧鍵，或羰基，磺醯基，亞胺基或_NH_ CO-基，其中_NH_C〇_之羰基鏈結至r3Nr4-基之氮原子 上’且在YiKY]基定義中發生之亞胺基可另外各自爲 燒基或羧基-cv3-燒基所取代， C!·3-烷基或c3_5-環烷基，爲R5NR6-基所取代，其中 R5表示氫原子，Cu-烷基，C5_7-環烷基，苯基羰 基，苯基續醯基或吡啶基，且 h表示〇ν3-烷基，羧基-Cy烷基或羧基-Cu-烷基 羰基，
Cy燒基其可爲c2_4-烷醯基或c5_7-環烷醯基所取代，及 爲有氯，溴或破原子取代之c^-烷基所取代，
Rb表示氫原子或-烷基，且
Rc表示氰基或脒基，視所需爲一或二個Ci 3_烷基所取 代。 在上述基團定義中所提及之羧基也可爲在活體内可轉化 成羧基之基團，或在生理條件下呈負電荷之基團所取代，或 在上述基團定義中所提及之胺基及亞胺基，也可爲可在 活體内解離之基團所取代。此類基團述於如W〇 98/46576, 及Ν· M· Nielson et al·，in International Journal of Pharmaceutics 11， 75-85 (1987)。 可於活體内轉化成羧基之基團如：羥甲基，爲醇所酯化 之羧基’其中醇邵份較好是CU6-烷醇，苯基_〇ν3-烷醇，C^9-環燒醇，同時Cw環烷醇可另外爲一或二個Ci 3-烷基， C5·8-環烷醇基所取代，其中在3 -或4 -位置中之亞甲基爲 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — · I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *t-r°J. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧原子取代，或爲亞胺基取代其視所需爲下列取代：Ci 3_ ^基’苯基-C^-燒基，苯基-Ci3-烷氧羰基或C26_烷醯 基’且環烷醇部份可額外爲下列取代··一或二個C13-烷 基，c4_7-環烯醇，c3_5-烯醇，苯基_c35_烯醇，c35_炔醇 或苯基-C3_5_块醇，限制條件爲由碳原子至氧原子並無鍵 之形成，此碳原攜有雙或叁键，C3 8_環烷基-C13-烷醇， 共8至1 〇個碳原子之二環烷醇，其另外在二環烷基部份可 爲一或二個Ci·3·烷基，1，3-二氫-3-酮基-1-異苯並呋喃醇或 下式的醇所取代 R〇rCO-〇-(ReCRf)-〇H， 其中
Rd表示烷基，c5_7-環烷基，苯基或苯基-Cy烷 基，
Re表示氫原子，c w燒基，c5_7-環烷基或苯基，且 Rf表示氫原子或C 垸基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在生理條件下呈負電荷之基團可爲四唑-5_基，苯基羰基 胺基-羰基，三氟甲基羰基胺基羰基，CN6_烷基磺醯基胺 基，苯基磺醯基胺基，苄基磺醯基胺基，三氟甲基磺醯基 胺基’ Cw烷基磺醯基胺基羰基，苯基磺醯基胺基-羰 基’苄基磺醯基胺基羰基或全氟cN6-烷基磺醯基胺基羰基 且可於活體内於亞胺基或胺基中解離之基團，有如輕 基，醯基例如苄醯基，視所需爲氟，氯，溴或碘原子取 代’爲C 垸基或c y垸氧基所取代，其中取代基可相同 或不同，吡啶醯基，或Cwr烷醯基，如甲醯基，乙醯 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（7 ) 基’丙醯基，丁醯基，戊醯基或己醯基，3，3,3-三氟丙酿 基或晞丙氧羰基，CN16-烷氧羰基或Cl_16-烷羰氧基，其中 A原子可完全或邵份爲氣或氯原子所取代，如甲氧談基， 乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，第三·丁 氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸 氧羰基，十一烷基氧羰基，十二烷基氧羰基，十六烷基氧 羰基’甲基羰氧基，乙基羰氧基，2,2,2-三氯乙基羰氧 基，丙基羰氧基，異丙基羰氧基，丁基羰氧基，第三·丁 基羰基氧基，戊基羰氧基，己基羰氧基，辛基羰氧基，壬 基羰氧基’癸基羰氧基，十一垸基黢氧基，十二燒羰氧 基，或十六燒羰氧基，苯基-Cl_6-烷氧羰基，如苄氧羰基， 苯基乙氧羰基，或苯基丙氧羰基，3_胺基-丙醯基，其中 胺基可爲匚^6»貌基或（：3_7_環燒基所單-或二取代，且取代 基可相同或不同，Cl_3_烷基磺醯基_c2 4_烷氧羰基，cl·3_烷 氧基 _C2_4- fe 氧基- C2_4-燒氧談基，RfCO-O-dCRfhC). CO-，C "-烷基-CO-isiH-dCD-O-cojc i「烷基 _ c〇 办 (RgCRh)-(RgCRh)-0-C0-，其中^至^如上文般定義，
Rg及Rh，可相同或不同，表示氫原子4C 13-烷基。 再者’在上述定義中所提及之含有2個以上碳原子之飽和 的^元基及燒乳基部份’也包括其分支之異構物，如星丙 基，第三·丁基，異丁基等。 較佳化合物爲通式（la) il· % ·! (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（8 ) 其中 A表示CV3-伸燒基’ B表示氧或硫原子’亞甲基’羧基，亞續醯基或續_ 基，亞胺基視所需爲燒基所取代，其中烷基部份可爲 羧基所單-或二取代，
Ra表示R^CO-Cw-環烷基，其中 I表示cv3-炫*乳基’胺基’ Ci_4-坑胺基或二_(c 烷基）-胺基，其中各烷基部份可爲羧基所取代， 4 4 -至7 -員伸環烷基亞胺基或伸環烯基亞胺基，可爲 一或二個烷基所取代，同時烷基取代基可同時爲 下列所取代：羥基，烷氧基，羧基，羧基燒 氧基，羧基-Cu-烷胺基，N-(Ci·3-烷基）-N-(羧基-Cw燒 基）-胺基，瘦基基胺基羰基’ NJCu-燒基 (叛基-C^-烷基）-胺基羰基，幾基-CN3-烷胺基羧胺 基’ l-(Ci_3-奴基）-3 ""(知' 基-C 1 · 3 -纟元基）·胺談胺基，3 _ (Cy烷基）-3-(羧基-C^-烷基）-胺羰胺基，或i,3_二_ (CK3-燒基）-3-(瘦基-Cu·坑基）-胺談胺基， 4 -至7 -員伸環烯基亞胺基，可爲羥基所取代， 5 -至7 -員伸環烯基亞胺基，視所需爲CV3-烷基所取 代，在苯環上經由二個相鄰的碳原子稠合， 嗎福啉基，六氫吡啩基，-烷基）-六氫吡畊 基，p比洛p林基，3，4-去氫-六氫p比淀基或p比嘻-1 -基， R2-CX-C3_5-環烷基，其中 1表示苯基，莕基，或單環的5 -或6 -員雜芳基，視 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------.----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -I線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !248435
發明說明（9 五、 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 所需爲烷基所取代，其中6 -員雜芳基含有一、二 或三個氮原子，且5 -員雜芳基含有一個亞胺基，視所需 爲貌基，氧或硫原子所取代，或亞胺基視所需爲 C1 ·3-坑基及氧或硫原子或一或二個氮原子所取代，且 上述的烷基取代基可爲下列所取代：羧基、羧基-C13_ 燒氧基、羧基-(γ3-烷胺基或n-(cv3-烷基）·羧基-cN3-fe胺基，且 X表示氧原子，0^3-烷基亞胺基，Cm-烷氧基亞胺 基’ C^-烷基肼基，二-(Ci3_烷基）-肼基，c24•烷醯 基-胼基，n-(cv3-烷基）-c2_4-烷醯基胼基或cv3-亞烷 基’其各自在烷基或烷醯基部份上，或在烷基及烷醯 基部份上爲幾基所取代， -丨線·
Ci_3» fe基或C3_5-環燒基，爲咪吐或咪吐g同所取代，其中 咪唑環可爲苯基或羧基所取代，及爲一或二個C13-烷基或爲一、二或三個Cw-烷基所取代，其中取代基 可相同或不同，且燒基取代基之一可同時爲瘦基所取 代’或可在2或3位置上爲下列取代：胺基，c2_4-烷醯 基胺基’ Cu-纟見胺基’ Ν-(〇2_4-坑酿基）·Ί·3-燒胺基或 二-(CV3-烷基）-胺基，且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 咪唑酮環可爲Cy烷基所取代，同時烷基取代基可 爲羧基所取代，或在2或3位置上爲下列所取代：胺 基，C2_4-烷醯基胺基，Ci-3-烷胺基，N-(C2_4-烷醯基）-Cw烷胺基或二-(Cy烷基）-胺基，且 另外苯基或吡啶基環可經由二個相鄰的碳原子稠合 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7
五、發明說明（1〇 ) 至上述的咪峻或咪嗤酮環， 味嗤淀-2,4-二酮_5_基，其可爲一或二個Cl3-烷基所取 代，在同時烷基取代基可爲羧基所取代， C^4-烷基，其可爲下列所取代
Cl·3—燒基-Κιπ 烷基，HOOC-Cw 烷基-Y-Cw 烷 基’四吐基烷基_γ2，r3nr4-或R3NR4-CV3J充基，及 異5吨淀基羰基，視所需爲Ci 3-烷基，吡咯啉羰 基’ 3，4-去氫·六氫峨啶基羰基，吡洛-丨_基-羰基，瘦 基’胺基羰基，烷胺基羰基，二_(Cl3_烷基）_胺基 羰基或4 -至7 -員伸環烷基胺基羰基，同時在上述基團 中伸環烷基亞胺基部份可爲一或二個Ci ^烷基所取 代’且在同時於上述Ci3-烷胺基羰基，二_(Cy烷 基）-胺基羰基或伸環烷基亞胺基羰中之各烷基部份或 烷基取代基可爲羧基取代，且Ci<烷基上其餘的氫原 子可馬鼠原子完全或部份地取代，其中 I表示氫原子或Cy烷基，視所需爲叛基所取 代，且 I表示氫原子，Cl·3-烷基烷基々2，羧基_ C^-烷基-Y^Cu-烷基_γ2，Ci 3·烷基或羧基_Cy fe基-Y 2基，或 加上其之間之氮原子表示[至7_員伸環烷 基亞胺基，視所需爲叛基，CU3_燒基或叛基_c13-燒 基所取代，其中
Yi表示碳-碳鍵，氧原子，次磺醯基，亞磺醯基，磺 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -r---- — —------ — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、 發明說明（11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酉蠢基，-NH-，-NH_CO-或-NH-CO-NH·基，且 Y2表示碳-氮鍵或羰基，橫醯基，亞胺基或_NH-C〇_ 基，其中-NH-CO-基之羰基鏈結至r3Nr4-基之氮原子 上，且在¥1及丫2基定義中發生之亞胺基可各自爲匕3_ 燒基或羧基-Cy垸基所取代， Cy烷基或C3_5·環烷基，可爲r5nR6-基所取代其中 Rs表示氬原子，CV3-烷基，C5_7-環烷基，苯基羰 基，苯基續醯基或ρ比淀基，且 R6表示c^-烷基，羧基_cN3-烷基或羧基-cv3-烷基 羰基， 烷基，其可爲C2_4-烷醯基或C5_7-環烷醯基所取代， 及於有氯，溴或碘原子取代之Cm-烷基所取代， Rb表示氫原子，或C^-烷基，且 Rc表示夜基或腺基，其可爲遂基所取代，爲一或二個Ch-燒基，或爲一或二個Cw烷氧羰基所取代， 其中在上述基團定義中提及之羧基，胺基及亞胺基，也 可爲可於活體内解離之基團所取代， 其互變異構物，立體異構物及鹽類。 特佳之上通式I a化合物爲其中 A表示CN3 -伸燒基， B表示氧原子，亞甲基，亞胺基或N-(C η-烷基）-亞胺 基，其中烷基可爲羧基所取代， Ra表示C3_5-環烷基，可在1位置上爲Ri-CO基所取代’其中 Ri表示Cu-烷氧基，胺基，Cw烷胺基或二<Cl-4_ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： ;線· 1248435 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) 烷基）-胺基，其中各烷基部份可爲羧基所取代， 4 -至7 ·員伸環燒基亞胺基，其可爲輕基取代，或爲 一或二個Cw烷基所取代，同時烷基取代基可同時爲 下列所取代··經基，CN3-貌氧基，羧基，複基-Ch-垸 氧基，羧基-CV3-烷胺基，N-(CV3-烷基）-N-(羧基-c^-烷 基）-胺基，羧基-CV3-烷胺基羰基，N-(CV3-烷基）-N-(幾基·ογ3-烷基）-胺基羰基，羧基-Cw烷胺羰基胺 基’ 1-(CV3-炫*基）-3-(複基-Cu·纪基）_胺基談基胺基， 燒基）-3-(瘦基基）-胺基羰胺基，或ι，3_ —(CV3-燒基）-3-(羧基-(^_3-燒基）-胺基羰胺基， 5 ·至7 -員伸環烷基亞胺基，視所需爲（^_3-烷基所取 代’在此冬基ί尽上經由一'個相鄰的碳原子铜合， 嗎福啉基，六氫吡畊基，Ν-(<^·3-烷基）-六氫吡畊 基’ Ρ比洛淋基，3,4-去氫-六氫ρ比淀基，或批洛—丨―基， Cy環燒基，在1位置上爲R2-CX-基所取代，其中 R2表示苯基，莕基或單環的5 -或6 -員雜芳基，視所 需爲CV3·坑基所取代’其中員之雜芳基含有一、二 或二個氮原子，且5 -員雜芳基含有一個亞胺基，視所需 爲C^-烷基，氧或硫原子所取代，或亞胺基視所需爲 C^-燒基及氧或硫原子或一或二個氮原子所取代，且 上述的燒基取代基可爲下列所取代：幾基、複基_ &厂 烷氧基、羧基-c^-烷胺基或烷基卜羧基_C13_ 烷胺基，且 X表π氧原子，烷基亞胺基，Ci厂烷氧基亞胺 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 線· 1248435 A7 B7 五、發明說明（13 ) 基或C1_3_亞烷基，其各自在烷基或烷醯基部份上可爲 幾基所取代， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基，在1位置上可爲咪唑或咪唑酮基所取代，其中 咪唑環可爲苯基或羧基所取代，或爲一或二個c 燒基，或爲一、一或二個C1·3-垸基所取代，其中取代 基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時爲羧 基所取代，或在2或3位置上爲下列所取代：胺基，c - 烷醯基胺基，q·3-烷胺基，N_(C24·烷醯基）_Ci 3_燒2胺 基，或二-(Cu-坑基）-胺基，且 咪吐酮環可同Cy燒基所取代，同時烷基取代基可 爲羧基所取代，或在2或3位置上爲下列所取代··胺 基，嫁醯基胺基，烷胺基，n-(c2 4-烷醯基）_ Cy燒胺基或二-(Cu-垸》基）-胺基，且 另外冬基或P比淀％可經由二個相鄰的碳原子桐合至 上述之味吐或味嗅嗣環’ 咪唑啶-2,4-二酮-5-基，其可爲一或二個Ci 3_烷基所取 代，同時燒基取代基可爲羧基所取代， CN4_坑基，其可在1位置上爲R3NR4-或R3r4-c 13-燒基所 取代，且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可爲下列取代：吡咯啉基羰基，2，弘去氫-六氫吡啶 基羰基，咪峻-1-基-談基，幾基，胺基羰基，Cle3-、烷胺 基羰基，二-(C^3-燒基）-胺基羰基，異Τ7号峻淀基-羰 基’或4 -至7 -貝伸％燒基亞胺基談基，同時在上述基 團中，伸環统基亞胺基邵份可爲一或二個C i 3 -虎基所 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 Α7 Β7 五、發明說明（14 ) 取代，且在同時，於上述Cl3_烷基胺基羰基，二 院基）-胺基羰基或伸環烷基亞胺基羰基上之各烷基部 份或烷基取代基可爲羧基所取代，且c^烷基其餘的 氫原子可爲氟原子完全或部份地取代，其中 &表示氫原子或Cm-烷基視所需爲羧基所取代，且 I表示氫原子，（^·3-燒基-γ2或羧基_Ci 3>_燒基％基 團，或者 R3及R4加上其間之氮原子表示4 -至7 -員伸環燒基 亞胺基，視所需在1位置上爲羧基，Ci 3_烷基或羧基 -C^-烷基所取代，其中 Y2表示碳-氮鍵或羰基，亞胺基或_NH_C0_S，其中 -NH-CO-基之羰基鏈結至尺#114-基之氮原子，且在丫2基 團定義中發生之亞胺基可視所需爲（^_3-烷基或羧基 -C i _ 3 -燒基所取代， 烷基或C3_5-環烷基，在1位置爲R5NR6-基所取代，其中 R5表示氫原子，cv3-烷基，c5_7-環烷基，苯基羰 基’苯基續醯基或P比淀基，且 表示Cy烷基，羧基-c^-烷基或羧基-Cu-烷基 羰基，
Cy烷基其可爲c2_4_烷醯基或c5_7-環烷醯基取代，及爲 有氟，溴或碘原子取代之cv3-烷基所取代，
Rb表不C1 ·3·燒基，且 心表示脒基，其可視所需爲下列所取代：2,2,2-三氯乙氧 羰基，C w烷氧羰基，乙醯基甲氧羰基，苄氧羰基，或苄 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（15 ) 醯基，同時芊醯基部份可爲氟，氯，溴或碘原子所單-或 二取代’爲Cy烷基或Ci_3_烷氧基取代，且取代基可相同 或不同，
Cw燒醇醋，其互變異構物，立體異構物及鹽類。 最佳之通式I化合物爲其中 A表示亞甲基， B表示氧原子或亞胺基，
Ra表示環丙基，爲Rl_C0_基在1位置上取代，其中
Ri表示吡咯啶基或六氫吡啶基，視所需爲甲基或乙 基所取代，其中各甲基或乙基部份可爲下列所取代： 羧基’羧基-(^3-燒氧基，羧基-C^-烷胺基，或N-C^-烷基)-瘦基烷胺基， 環丙基在1位置上爲R2-CX-基所取代，其中 R2表示苯基，吡啶基，吡唑基，視所需爲c 燒基 所取代，且 X表示氫氧原子，c 1-3-烷氧基亞胺基或c i_3-亞烷 基，其各自在烷基或烷氧基部份上爲羧基所取代， C 烷基在1位置上爲咪唑基所取代，其中咪唑環 可爲苯基或羧基取，及爲一或二個C μ-烷基，或爲 一、二或三個c y燒基所取代，其中取代基可相同或 不同，且上述烷基取代基之一可同時爲羧基所取代， 或在2或3位置上爲下列所取代：胺基，c 2_4-烷醯胺 基，（^_3_烷胺基，N_(C2_4-烷醯基Xw烷胺基或二-(C 燒基）-胺基，同時另外在苯基或p比淀環上可經由 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 ) 一個相鄰的碳原子稠合至上述的咪tr坐環， C 烷基在1位置上爲苯並咪唑酮基所取代，同時咪 嗤酮環可爲視所需爲羧基取代之甲基或乙基所取代， 甲基或乙基，可在1位置上爲下列所取代 R3NR4-或R^NR^-Cu-貌基，且 爲二-(Cy烷基）-胺基羰基，異嘮唑啶-i-基羰基， 吡咯啶-羰基或六氫吡啶羰基（爲C η-烷基所取代）所取 代，同時在上述基團中，各垸基部份或燒基取代基可 爲羧基所取代，其中 R3表示氫原子或(^_3-烷基視所需爲叛基取代，且 r4表示氫原子，Cu-烷基-γ2或羧基-〇ν3-烷基-γ2 基，或 R3及R4加上其間之氮原子，表示4 -至7 -員伸環燒 基亞胺基，視所需爲羧基所取代，其中 Y2表示碳-氮鍵，羰基或亞胺基，視所需爲Ci_3-烷基 所取代， Cu-烷基，在1位置爲R5NR6-基所取代，其中 R5表示p比淀基，苯基黢基或苯基續醯基，且 R6表不Ci_3-fe基或棱基-Ci_3-丨元基’ 正丙基在3位置上爲氯原子所取代’其在1位置上爲環戊 基羰基所取代， 環丙基在1位置上爲環戊胺基所取代，其在氮原子上爲 羧基-CV3-烷羰基所取代， Rb表π甲基，且 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _% . 丨線· -19- 本紙張尺度中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435
五、發明說明（17 ) 心表示脉基，其视所需爲不列所取代烷氧羰基，乙 醯氧基甲乳羧基’ 2,2,2-三氯乙氧羰基，爷氧羰基或节醯 基， 特佳之化合物爲通式I a，其中 A表示亞甲基， B表示亞胺基，
Ra表示$尽丙基，馬Ri-CO-基取代在1位置上，其中 &表示吡咯啶基或六氫吡啶基，視所需爲甲基或乙 基所取代，其中各甲基或乙基部份可爲下列所取代： 叛基’叛基-C 烷氧基，羧基-c y烷胺基或N-(c 13_ 坑基)-叛基-C^-祝胺基， 環丙基在1位置上爲R2-CX基所取代，其中 R2表示苯基，吡啶基，吡唑基，視所需爲C 烷基 所取代，且 X表不乳原子’ Cu -坑氧基亞胺基或亞:t充基， 其各自在烷基或烷氧基部份爲羧基所取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C i—2-坑基’在1位置上爲味咬基所取代，其中味峻 基環可爲一至三個甲基或二個甲基及一個乙基所取 代，同時另外上述甲基或乙基取代基可爲羧基所同時 取代， 甲基或乙基其在1位置上爲下列所取代： R3NR4-或 R3NR4-CH2-基，且 爲二-(c 10-烷基）-胺基羰基，毗咯啶羰基或六氫吡 咯羰基取代，其可爲C 烷基所取代，同時在上述基 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（18 ) 團中各fe基邵份或fe基取代基可爲叛基所取代，其中 R3表示氫原子或CV3-烷基，視所需爲羧基所取 代，且 R4表示Cy烷基-Y2或羧基-c^·烷基_丫2基，其中 Y2表示碳-氮鍵，羰基或亞胺基視所需爲c 13-燒基所 取代，
Rb表示甲基，且 1表示脒基，其可視所需爲下列所取代：c 1-8-烷氧羰基， 乙酿氧甲氧羰基’ 2,2,2 -二氣乙氧黢基，节氧羰基或爷醯 基， 同時上述化合物以Ra在5位置者爲特佳， 其燒醇酯，互變異構物，立體異構物及鹽類。 以下爲特佳化合物之實例： (a) 2-(4-脉基本基胺基甲基）-l-甲基-5-[l-(p比略淀-l-基-羰基）-環丙基]-苯並咪唑， (b) (E/Z)-2-(4-脒基苯基胺基甲基）-1-甲基_5-[l-[(p比淀-2-基Μ羧基甲氧基亞胺基）亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑， (c) 2-(4-脒基苯基胺基甲基）-1·甲基-5-[ 1-(2-羧基-乙基胺 基）-1 - (?比-1 -基-幾^基）-乙基]-苯並味π坐， (d) 2-(4-脉基苯基胺基甲基）-l-甲基-5-[l-[2-(2-羧乙基）-吡咯啶-l-基-羰基]環丙基]-苯並咪唑， (e) 2-(4·脒基苯基胺基甲基）-1-甲基_5_[2-(2-羧乙基）·4,5- 二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯並咪唑， (f) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(叛甲胺基）比洛 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） il — — — — — — — — --— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（19 ) 淀-1-基-幾基）·乙基]-苯並味嗤，及 (g) 2-(4-脒基苯胺基甲基）_1_甲基甲基羧基甲基 羰基胺基甲基）-1-甲基-1-(吡咯啶_；!_基-羰基）_乙基]_苯 並咪峻 及其C!·3-烷醇酯，烷氧羰基），N-苄氧羰基及 Ν -芊醯基-脒，互變異構物，立體異構物及鹽類。 依據本發明，通式I化合物可以本身已知之方法製備， 如利用以下方法： a)爲了製備通式I化合物，其中R。表示氰基： 環化通式11化合物 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填雌· 頁
•CN (II), 訂 視所需在反應混合物中形成， 其中
Ra，Rb，Ar，A及B如上文般定義，
Zi&Z2可相同或不同，表示胺基，羥基或巯基，視所需爲 帶有1至6個碳原子之烷基所取代，或 心及4一起代表氧或硫原子，亞胺基視所需爲1至3個碳原 子之燒基’燒二氧基或伸燒基二硫基（有2或3個碳原子） 所取代。 環化作用預期在溶劑或溶劑之混合物中進行，如乙醇， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（2〇 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 異丙醇’冰醋酸，苯，氯苯’甲苯’二曱苯，甘醇，甘醇 單甲基醚，二乙甘醇二甲醚，嘧吩烷，二甲替甲醯胺，蕃 滿，或在用來製備通式11化合物之過量的醯化劑中，如在 相當的腈，纤，醯基鹵，S旨或醯胺，溫度在〇及2 5 〇 °C之 間，但較好在反應混合物之沸點溫度下，視所需有縮合劑 之存在，如磷醯氯，亞硫縫二氯，續醯氯，硫酸，對位_ 甲苯磺酸，甲烷磺酸，氫氯酸，磷酸，多磷酸，乙酸，醋 酐，N，N-二環己基碳化二亞胺，或視所需在鹼存在下，如 乙氧化鉀或第三·丁氧化鉀。然而，環化作用也可在無溶 劑及/或縮合劑下進行。 特別有益的是在進行反應中’於反應混合物中製備通式 11化合物，其中於下式複酸存在下視所需還原相當的鄰位 -硝基化合物 HO-CO-A-B-Ar_CN (III)， 其中
Ar，A及B如上文般定義，係醯化在反應混合物中視所需 形成之相當的胺基化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)爲了製備通式I化合物，其中Ra表示R2-CXf-C3y伸 燒基，其中R2如上文般定義，且X’表示如上文X中所提及 之亞胺基之一： 反應下通式化合物
Ά-B-Ar-Rr (IV) -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435
五、發明說明（21 ) 其中
Ra，Rb，Ar，A及B如此中卢斤 姐甘斗山 T所疋義，且I，表示R2-CO-C35-伸 環烷基，其中 3-5 π 112如上文所定義， 與下通式（V)之胺 (V) η2χ， 其中 X’表示上文對X所提及之亞胺基之一。 反應在溶劑中進行，如甲醢/田贫 ^ ^ 那Τ醉/甲苯，乙醇，異丙醇或二甲 率且合宜地在脱水劑；立丁 』八2 ΑΛ. 、、 u仔在下，如分子篩，硫酸鈉或氣化 鈣，視所需在鹼之存在下，如三乙胺，溫度在50至100<)(:之 間，較好在反應混合物之ί弗點下。 c)爲了製備通式I化合物，其中Ra表示R2_CX，，-C3 5_伸環烷 基，其中R2如上文般定義，且χ”表示上述對χ所提及之亞 院基之一： 反應下通式化合物
-A—B ——Ar——Rc (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R fe U Ar，A及B如上文般定義，且 Ra*表示R2-CO-C3_5-伸環烷基，其中 R2是如上文般定義， 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1248435 A7 B7 i、發明說明（22 ) 與下通式之磷烷 其中 Z3-HX' (VI) X”表示上文對X所述之亞烷基之一，且 Z3表TF三苯基亞鱗卷某式-,, 一 个 午灰I次一 -(C 烷氧基）亞磷羧基，： 二乙氧基亞鱗瘦基。 反應較好在保護性氣體下於溶劑中進行，如四氳呋喃， 甲：甲酿胺，二料，二乙鍵或二甲亞颯，並有驗之存/ 第一 ·丁氧化钾，乙氧化鈉或氫化鈉，溫度由至t 間，較好在-15°C，及環境溫度之間。 、d)爲了製備通式!化合物，其中、表示脒基，其可爲-或一個C L3 -燒基所取代： 反應通式（VII)化合物：
A—B —Ar-C= (NH) z. (VII), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視所需在反應混合物中形成 其中
Ra ’ Rb ’ Ar，A及B如上文般定義，且 &表示烷氧基或芳烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙壽 基’異丙氧基或苄氧基，或烷基硫基或芳烷硫基，如甲石」 基，乙硫基，正丙硫基或苄硫基，與下通式之胺 Η _ R7NR8 : ，（VIII) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 五、發明說明（23 ) 其中 R?及R8，可相同或不同，各自 Θ衣不虱原子或Γ 栌茸 與其鹽類。 丁次1卜3-垅基 反應合宜地在溶劑中進行，如甲 ^ 唉喃，或二崎烷，溫度在0及丨5 ^ 二 „ t間，較好在0及80°C之 ::與式爾之胺與相當的酸加成鹽，如碳酸按或醋酸 通式vn化合物之獲得，可利用如相當的氰基化合物血 相當的醇反應，如甲醇，乙醇，正丙醇，#丙醇或节醇，，、 ，在、酸之存在下，如氫氯酸，或反應相當的醯胺與三烷基 氧錯鹽，如二乙基氧鏘_四氟硼酸鹽，在溶劑中如二氣甲 燒，四氫呋喃或二噚烷，在〇及5 〇。(：之間，但較好在2〇(>c 下，或相當的腈與硫化氫，合宜地在溶劑中如咐淀或二甲 替甲醯胺’且有驗之存在，如三乙胺，接下來以相當的燒 基或芳烷基i烷化所形成的硫醯胺。 e)爲了製備通式I化合物，其中Ra表示咪唑咬_2 4_二酉同_ 5-基，其可爲一或二個c w烷基所取代，在同時燒基取代 基可爲羧基或C丨_3-烷氧羰基所取代： 環化下通式化合物 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾ 訂： 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
A——B -Ar-'CN (IX)
Rb . 視所需在反應混合物中形g -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435
五、發明說明（24 ) 其中
Rb，Ar，A及B如上文般定義，且 表示胺基羰胺基，在3位置上爲^厂烷氧羰基-Cir烷 基所取代。 反應在溶劑中進行，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇戒笮 醇，並有酸之存在，如氫氣酸，溫度在〇及5(rc之間，佴較 好在20°C下。 f) 爲了製備通式I化合物，其中Re表示幾脒基： 反應下通式之腈
Ra—、—A—B一Ar——CN (X)'
Rb 其中
Ra，Rb，Ar，A及B如上文般定義，與其羥基·胺或鹽類。 反應合宜地在溶劑中進行，如甲醇，乙醇，正丙醇，水， 甲醇/水，四氫呋喃，四氫呋喃/水，二嘮烷或二嘮烷/水， 溫度在0及150°C之間，較好在〇及8〇°C之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g) 爲了製備通式I化合物，其中Ra含有一個羧基，且R 如上文般定義，或Ra如上文般定義，且1表示脒基，視所 需爲經基或爲一或二個c w燒基所取代： 轉化下通式化合物
Rb -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1248435 A7 五 、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醇，水/四氳呋喃或水/二哼烷，溫度在-10及12〇。(：之 間’如環境溫度及反應混合物之沸點之間。 若式XI化合物，如含有第三·丁基或第三·丁氧羰基，這 些也可由酸處理而解離，如三氟乙酸，甲酸，對位甲苯續 酸’硫酸，氫氣酸，磷酸或多磷酸，視所需在惰性溶劑 中’如二氣甲燒，氣仿，苯，甲苯，二乙醚，四氫吱喃或 二气烷，溫度較好在_1()及12〇。(3之間，如在0及60°C之 間，或在熱溫度下，視所需在惰性溶劑中，如二氣甲烷， 氣仿，苯，甲苯，四氫呋喃或二呤烷，且較好在催化劑量 之酸存在下，如對位-曱苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸， 較好在所使用溶劑之沸點溫度下，如在4 〇及12〇°C之間。 若式XI化合物含有，如芊氧基或苄氧羰基，這些也可在 氫化催化劑存在下氫解地解離，催化劑如Pd/C，於適合的 溶劑中如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二 嘮烷或二甲替甲醯胺，溫度較好在0及5〇°C之間，如在環 境溫度下，及在1至5巴之氫壓力下。 h)爲了製備通式I化合物，其中表示脒基，其可爲一 或一個C^-坑乳談基取代’或爲可於活體内解離之基團取 代： 反應下通式I化合物： 一 A——B ——Ar- r (X工工）， (請先閱讀背面之注意事項再辑寫本頁) .¾ 太 . i線· 其中
Rb 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1248435
五、發明說明（27 ) (XIII)
Ra，Rb，Ar ’ A及B如上文般定義，且 Rc”表示脒基，與下通式化合物 Z5 - R9 其中 體内解離之基圈2 R9表示C n纪氣窥基或如上述可於、、舌 之si基，且 Z5表示離核之離去基，如鹵原子 』* U屌于，如氣，溴或碘原子， 對位-硝基苯基。 反應較好在溶劑中進行，如甲醇，乙醇，二氣甲燒，四氯 呋喃，甲苯，二噚烷，=甲亞砜或二甲替甲酿胺，視所需 在無機或二級有機鹼存在下，溫度由2(rc至所使用溶劑之 沸點溫度之間。 Θ 與通式XIII化合物物，其中乙表示離核之離去基，反應 較好在溶劑中進行，如二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，甲 苯，丙酮/水，二甲替甲醯胺或二甲亞砜，視所需有鹼之 存在，如氫化鈉，碳酸鉀，第三·丁氧化鉀或N _乙基_二異 丙胺，溫度在0及60°C之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 务依據本發明’獲得通式I化合物，其含有一個（r3nr4)_ 基’其中R3或r4至少一基團表示氫原子，此接下來 以相當的異氰酸鹽或胺甲醯基鹵轉化成通式I相當的脲化 合物及/或 右獲得通式I化合物，其含有一個NH2-C -燒基，此接 下來可以相當的丙烯酸酯轉化成通式I之相當的2-(C卜3-烷 氧幾基）-乙基化合物，及/或 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（28 ) 若獲得通式I化合物，其含有一個（r3NR4)-C i 3-烷基，其 中R3及R4各自表示氫原子，此接下來可以相當的二鹵烷轉 化成通式I相當的化合物，其中r3&R4加上其間之氮原子 表示相當的4 -至7_員伸環烷基亞胺基，及/或 若獲得通式I化合物，其中匕表示脒基，此可以鹵醋酸 衍生物反應再行水解作用及去羧化作用接續地轉化成有一 或二個甲基取代之相當的脒基化合物，及/或 若獲得式I化合物，其中Rc表示羥脒基，此可由催化氫 化作用轉化成相當的脉基化合物，及/或 若獲得式I化合物，其中Ra含有一個羧基，此可由酯化 作用轉化成相當的酯。 接下來通式I相當的I尿化合物之製備，可合宜地以相當 的異散敗鹽或胺甲醯基氟來進行，較好是在如二甲替甲醯 胺之溶劑中，並視所需有三級有機鹼之存在，如三乙胺， 溫度介於0及50°C之間，較好在環境溫度下。 接下來相當的烷氧基羰基乙基化合物之製備， 係以相當的丙晞酸酯來進行，較好在如甲醇，乙醇或異丙 醇之溶劑中，溫度介於50及l〇(TC之間，較好是在反應混 合物之沸點溫度下。 接下來相當的式14-至7-員伸環烷基亞胺基化合物，其 製備係以相當的二卣烷合宜地進行，較好在如甲醇，乙醇 或異丙醇之溶劑中，並有鹼之存在如碳酸鈉，溫度介於 50及100°C之間，較好在反應混合物之沸點溫度下。 接下來的烷化作用可合宜地在以下溶劑中進行，如：二 -31 - (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 2 X 2 ✓f\ 格 規 A4 5) N (C 準 標 家 1248435 A7 五、發明說明（29 ) 氯甲烷，四氫呋喃，二呤烷，二甲亞 Γ:視所需在反應促進劑之存在下，如：：：：Γ或 有驗《存在如碳酸_或碳酸_ 2甲’並 下，如Ν-乙基-二#丙胺或Ν_ ::有機驗之存在 作溶劑，或視所需在碳酸銀或氧化銀^;下’，7時可充 及1〇〇d，但較好在-10及80°C之間。 ，皿又在-30 接下來的水解作用可合宜地在酸之 酸，硫酸，磷酸，醋酸，三氯醋酸， 酸丁:：氫氯 物，或在驗之存在下，如氫氧化；：=其混： 卸:於適合的溶劑中，如水，水/甲醇== =甲醇^乙醇，水/四氨，夫喃或水/二号燒，且接下來： 訂 酉1在下行去羧化作用，如上文所述，溫度在，及12代 之間，如纟核境溫度及反應混合物之滞點溫度之間。 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 己 或 接下來的酯化作用則以相#的醇來進行，τ合宜地在溶 劑或溶劑/昆合物中，如二氯甲燒，苯，甲苯，氯苯，四氫 夫南苯/四氫呋喃或二噚烷，但較好所使用之醇略過 量，視所需在酸之存在下，如氫氯酸，或在脱水劑之存在 :氣甲酸異丁酯，亞硫醯二氣，三甲基氣矽烷，硫 鉍，氫氣，硫酸，甲烷續酸，對位_甲苯確酸，三氯化 磷，五氧化磷，N，N，-二環己基碳化二亞胺，N，N，_二環 基碳化二亞胺/N-羥基琥珀醯亞胺，n，n，-羰基二咪唑，
N，N’-亞硫醯基二咪唑，三苯膦/四氯化碳或三苯膦/偶氮 瘦酸二乙酯，視所需在鹼之存在下，如碳酸鉀，N -乙基-二 異丙胺或N，N_二甲基胺基-吡啶，合宜的溫度在〇及150°C -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再i 之間，較好在0及80°C之間，或是與相當的鹵化物來進 行，於溶劑中如二氯甲烷，四氫吱喃，二崎燒，二甲亞 颯，二甲替甲醯胺，或丙酮，視所需在反應促進劑之存在 下，如碘化鈉或鉀且較好有鹼之存在，如碳酸鈉或钾，或 在三級有機驗之存在下，如N -乙基-二異丙胺或N -甲基_ 嗎福琳，其可同時充作溶劑，或視所需在碳酸銀或氧化銀 之存在下，溫度在-30及100°C之間，但較好是_10&8〇°c之 間。 於上文之反應中，任何反應基如經基，幾基，胺基，燒 胺基或亞胺基，在反應中均可以傳統的保護基保護之，其 在反應後可再次解離。 例如，對羥基之保護基可有三甲基矽烷基，乙醯基，； 醯基，第三·丁基，三苯甲基，苄基或四氫吡喃基， 對羧基之保護基可有三甲基矽烷基，甲基，乙基，第三 丁基，芊基或四氫吡喃基，且 對胺基，烷胺基或亞胺基之保護基可有：乙醯基，三氣 乙醞基，苄醯基，乙氧羰基，第三·丁氧羰基，苄氧羰 基，爷基，T氧节基或2,4-二甲氧爷基，1另外對胺基而 言，可有酞醯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 所使用之任何保護基可視所需接續地解離，如在水性溶 劑中行水解作用，如在水中，異丙醇/水，四氫呋喃/水或 二物水，於酸存在下如三氟醋酸，氳氣酸或硫酸，或 在驗金屬鹼存在下，如氫氧化IS，氫氧化納或氣氧化却， 或利用醚之分裂，如在碘三甲基矽燒々左 存在下，溫度在〇 -33- 1248435 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（31 ) 及100°C之間，較好在10及50°C之間。 然而基’甲氧爷基或爷氧羰基可利用如氫解方法解 離’如以氫在催化劑如Pd/C之存在下，所使用之溶劑如： 甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二曱替甲醯胺，二甲替甲醯胺/ 丙酮’或冰醋酸，視所需加有酸，如氫氯酸，溫度在〇及 50 C之間，但較好在環境溫度下，且在1至7巴之氫壓力 下，但較好是3至5巴。 甲氧苄基也可在氧化劑存在下解離，如硝酸铯（IV)銨， 於溶劑中如二氣甲统，乙腈或乙腈/水，溫度在〇及5〇°C之 間，但較好在環境溫度下。 然而’ 2,4_二甲氧芊基較好在茴香醚存在下於三氟乙酸 中解離。 第三·丁基或第三·丁氧羰基較好以酸處理而解離，如三 氟醋酸或氫氯酸，視所需使用如二氯甲烷，二啰垸或乙醚 之溶劑。 酜醯基較好在肼或一級胺存在下解離，如甲胺，乙胺或 正丁胺，於溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯/水或二嘮 烷中，溫度在20及50°C之間。 晞丙氧羰基之解離可以催化劑量之肆_(三苯膦）_鈀（〇) 處理，較好在如四氫呋喃之溶劑中，且較好有過量鹼之存 在，如嗎福啉或丨，3_雙甲酮，溫度在〇&1〇(rc之間，較好 在環境溫度下，及在惰性氣體下，或以催化劑量之肆_(三 苯膦）-氣化鍺（I)處理，於如乙醇水溶液之溶劑中，並視 所需有驗之存在，如M-二口丫二環[2·2·2]辛燒，溫度在2〇 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再㈣寫本頁) 線」 1248435 A7 B7 五、發明說明（32 ) 及70°C之間。 通式Π至XIII化合物可充作起始物，其中某些可得知自 文獻，可得自文獻中之已知方法，且此外彼之製法述於實 例中。 通式III化合物之化學述於如Jack Robinson J. Chem. Soc. 1941，744，其中苯並咪0坐類由Katritzky及Rees述於 Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Oxford，Pergamon Press，1984，及 Schaumann 於 Hetarene III，Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)， 4th edition, Verlag Thieme，Stuttgart 1993 o 因此，例如通式11化合物可由通式（III)化合物相當的反 應性衍生物醯化相當的〇 -二胺化合物而得， 通式IV，VII，IX，X，XI及XII之化合物可依步驟a)環化 相當的經取代化合物而得，且若必要時可將存在於苯基部 份上的任何硝基再還原之，繼以醯化作用，醯胺化作用及 /或_化作用。 再者，所得之通式I化合物可如上述，解析成其對映體 及/或非對映立體異構物。 因此，例如所得之通式I化合物，其呈外消旋物型式， 可以本身已知方法分離（參見，Allinger N· L· and Eliel E· L· in "Topics in Stereochemistry"，Vol· 6，Wiley Interscience， 1971)成其光學對映體，且有至少2個不對稱碳原子之通式 I化合物，可解析成其非對映立體異構物，此就其本身已 知之物理-化學差異爲基礎，如利用層析及/或分段結晶作 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435
五、發明說明（33 —— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若所得之這些化合物呈外消旋型，其接下來可解析 成如上述之對映體。 t映體較好採管柱分離，於對掌性相上進行，或自旋光 11 /谷劑中再結晶，或與旋光性物質反應，其可形成鹽或衍 生物，如與外消旋化合物形成酯或醯胺，特別是其酸及活 化的衍生物或醇類，並將如此獲得的鹽或衍生物之非對映 互體異構混合物分離，例如，在其溶解度差異之基礎上， 同時經由適合作用劑之作用，自由態對映體可自純的非對 映互體異構鹽或衍生物中釋出。常採用之旋光性酸如，酒 石酸或二苄醯基酒石酸，二-鄰位-甲苯醯基酒石酸，蘋果 酸’杏仁酸，樟腦磺酸，穀胺酸，天冬胺酸或奎尼酸之 D -及L -型。旋光性的醇可有如（+ )或（+薄荷醇，及在醯 胺基中之旋光性醯基，如可爲)或蓋基氧基羰基。 再者，式I化合物可轉化成其鹽類，特別是於藥用時， 可轉化成與無機或有機酸形成之生理上可接受之鹽酸。可 用於此目的之酸包括有如：氫氯酸，氫溴酸，硫酸，甲烷 磺酸，磷酸，延胡索酸，琥珀酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸 或馬來酸。 再者，若式I新化合物含有一個羧基，其於必需時接下 來可以無機或有機鹼轉化成其鹽類，特別是用於藥用上可 轉化成生理上可接受之鹽。用於此目的之適合的鹼包括 如··氫氧化鈉，氫化化鉀，精胺酸，環己胺，乙醇-胺， 二乙醇胺及三乙醇胺。 如先前所述的，通式I新化合物及其鹽類具有重要的特 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |<宦 .. --線‘ 1248435 A7 B7 五、發明說明（34 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 f生因此it式J化合物，其中Rc表示氰基，爲製備通式I 其他化合物的重要的中間物產物，且通U化合物，其中 Rc表不上述脒基之一，且其互變異構物，立體異構物及生 理上可接受之鹽具有重要的藥理特性，特別是抗血栓活 性，其較好以可影響凝血酶或第^因子之活性爲基礎，例 如以凝血酶-抑制或第以因子_抑制活性爲基礎，以延長 寺門之活丨生及在相關的絲胺酸蛋白酶上具抑制作用爲 基礎，例如胰蛋白酶，脲激酶第VIIa因子，第ιχ因子，第 XI因子及第XII因子。 例如，化合物 /=2-(4一脒基苯胺基甲基）-1.甲基各淀小基·羰基） 環丙基]·苯並咪唑-鹽酸鹽， Β=(Ε/Ζ)-2-(4·脒基苯胺甲基甲基[卜[(吡啶_2_基卜 (羧基甲氧基亞胺基）亞甲基μ環丙基]_苯並咪唑_鹽酸 鹽， 〇2-(4·脒基苯胺甲基）小甲基-5-[1_(2•羧基乙胺基）_丨十比 咯淀-1-基羰基）-乙基]_苯並咪。坐-鹽酸鹽， D=2-(4-脒基苯胺甲基甲基-5_[1-[2_(孓羧基乙基）_吡咯 淀-1-基-羰基]-環丙基]-苯並咪吐-鹽酸鹽， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E=2-(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基巧-[2-(2_羧基乙基）_4,5_二 甲基-咪峻-1 -基-甲基]-苯並咪吐-鹽酸鹽， F=2-(4-脒基苯胺甲基）-1·甲基(羧基甲胺基卜丨-(吡咯 淀-1-基-羰基）-乙基]-苯並咪吐-鹽酸鹽，及 G=2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基_5_[1-(n•甲基-羧基甲基羰 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（35) 基胺甲基）-1-甲基-1-(吡咯啶-1-基-羰基）-乙基]-苯並咪唑- 二鹽酸鹽 檢視其在延長aPTT時間上之作用如下： 材料： - 血漿，來自人類經檸檬酸鹽化之血液， -PTT試劑，Boehringer Mannheim (524298)， -約溶液（0.025 莫耳 / 升），Behring Werke，Marburg (ORH 056/57)， - 二乙基巴比妥酸醋酸鹽緩衝溶液，Behring Werke， Marburg (ORWH 60/61)， -Biomatic BIO血凝度計，Desaga，Wiesloch。 方法： 利用由Messrs. Desaga出品之Biomatic BIO-血凝度計決定 aPTT時間。 將受試物質加至製造商規定之試驗容器中，其中加有0.1 毫升人類經檸檬酸鹽化之血漿及0.1毫升PTT試劑。混合物 在37°C下培育3分鐘。由加入0.1毫升鈣溶液開始凝塊反 應。因爲裝置之設計，以加入鈣溶液作爲混合物凝塊之時 間。以加入0· 1毫升DBA緩衝溶液之混合物爲對照組。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據定義，aPTT時間爲對照組兩倍時之物質的有效濃度 可利用劑量/活性曲線來決定。 下表含有所觀察到之數値： -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（36) 物質 APTT時間 — (ED2Q()，按計） A 0.12 B 0.42 C 0.31 D 0.29 E 0.29 F 0.20 G 0.17 法測及毒性副作用。 基於其藥理特性，新化合物及其生理上可接受之鹽類，適 於預防及治療靜脈及動脈血栓疾病，如可治療深部腿靜脈 血栓形成，可預防迴路手術或血管造形術（PT(C)A)後之再 阻塞，及周邊動脈疾病之阻塞，如肺插塞，瀰漫性血管内 凝血，可預防冠狀血栓形成，中風及分流的阻塞。此外， 依據本發明之化合物適合用於溶血治療中之抗血栓支持， 例如於rt-ΡΑ或鏈激酶之支持，預防PT(C)A後之長期再狹 窄，可預防與凝塊有關之腫瘤及與血纖維蛋白有關之發炎 過私之轉移及生長，如於肺纖維化之治療中。 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 達到此作用所需之劑量大約是(M至3〇亳克/公斤，以靜 脈内路徑較好是0.3_10毫克/公斤，以口服路徑是5〇毫 ^公斤，較好是0.3-30毫克/公斤，於各例予中均每天投 二至4次。基於此目的’依據本發明所製備之式工化合物 了丁以凋和，視所需加上其他活性物質，加上—種以上惰 -39- (CNS)A4 規格⑽ x 297 1248435 A7 B7 五、發明說明（37 ) ，的傳統載劑及/或稀釋劑，如加上玉米澱粉，乳糖， =糖，微晶體纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯吡咯啶酮，檸檬 酸’酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油’水/山梨醇，水： =二醇，丙二醇，鯨蠟基硬脂醯基醇，羧甲基纖維素或脂 質物質，如硬脂或其適合的混合物，以產生傳統的藥學^ 劑，如單純的或包衣錠，膠囊劑，散劑，懸液劑或检劑。 以下實例用以説明本發明： 苯胺甲基Μ-甲基-5-Π-(^環丙 基1 -笨並味唑-鹽酸鹽 L 1-(4-氣-3-硝基-苯基環丙燒羧酸 對350毫升發煙硝酸中，批次地在_25t下加入5〇〇克 (〇·21莫耳）的1-(4-氯苯基）-1_環丙烷羧酸。溶液在-25<χ：τ 攪掉1 5分鐘’再倒入冰水中。過濾吸空所沈澱之產物， 以水洗再乾燥。 產率：58·5克（理論値之95%)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rf値：0.45(矽膠；二氣甲烷/曱醇=9.5 : 〇,5) b · 1-(4-甲胺基-3-硝基-茉某）·ι·環丙烷 20.0克（0.083莫耳）的1·(4-氣-3-硝基-苯基）_1_環丙燒羧酸 及100¾升甲胺溶液（40%於Η20)於壓力容器中加熱至go °c 歷5小時。内容物蒸發至乾，溶於水中並以冰醋酸酸化。 吸空過濾所沈澱之產物，以水洗再乾燥。 產率：16.9克（理論値之93%)，
Rf値：0.58(矽膠；二氯曱烷/甲醇=9 : 1) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（38 ) 比咯啶-1-基-羰基）環丙基1-2-硝某-N-甲基-苯胺 2.4克（〇·〇ι莫耳）的1气4-甲胺基_3-硝基-苯基）_丨_環丙烷羧 酸溶於50毫升二甲替甲醯胺中，且於加入32克（〇〇1莫耳) 〇-(苯並三唑-1-基）_N，N，N，，N，-四曱基氧錯四氟硼酸鹽，〇7 克（0·01莫耳）吡咯啶及1·1克（0.01莫耳）N -甲基-嗎福啉後， 在環境溫度下授拌2 0小時。溶劑蒸餾去，且殘留物在矽 膠上層析，以二氯甲烷溶離。欲求的流份蒸發濃縮，以乙 醚研磨，吸空過濾並乾燥。 產率：1.8克（理論値之61%)，
Rf値：0.51(矽膠；二氯甲烷/甲醇=9: 〇 UdLW吡咯啶-1-某-羰基）環丙基1_2_胺基_N-甲基-苯胺 1·8克（6·2毫莫耳）4·。-(吡咯啶]基羰基）環丙基卜2_硝基 -Ν-甲基-苯胺於4〇毫升甲醇及4〇毫升二氯甲烷中，且於 加入0.4克Pd/C( 10%)後，在環境溫度下氫化4小時。之後 濾去催化劑，且殘留物蒸發濃縮。 產率：1.6克（理論値之1〇〇%)，
Rf値：0.26(碎膠；二氣甲燒/甲醇=9 : 1) \ (峨咯啶-1_基-羰基）環丙某^2-(4-氰基苯基）胺基甲 羰基胺基-N-甲某-艾脸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例lc製備自4-[1-(吡咯啶_丨_基-羰基）環丙基]-2-胺 基-N-甲基-苯胺，〇_(苯並三唑-丨_基）-N，N，N，，N，·四甲基氧 鏘四氟硼酸鹽，4 -氰基-苯基甘胺酸及三乙胺於二甲替甲 醯胺。 產率：理論値之6 6 %， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ~297公爱） A7 1248435
Rf値：0·5 1(石夕膠；二氯甲烷/甲醇=9 : j) 二(4-氰基萎基甲基甲基比味淀基 環丙基1苯並咪峻 1.7克（0.004莫耳）4-[1-(吡咯啶-1_基-羰基）環丙基]-2_(4_ 氰苯基）-胺基甲基羰基胺基-N-甲基-苯胺在冰醋酸中（7亳 升）迴流2小時。溶劑蒸餾掉，殘留物溶於水中，再以二氣 甲烷萃取。有機相乾燥，蒸發濃縮再於矽膠上層析，以二 氣甲烷加2至3 %甲醇溶離。 產率：1.0克（理論値之62%)，
Rf値：0.49(矽膠；二氯甲烷/甲醇=9 : u _5-『W吡咯 環丙基1-苯並咪峻-鹽酸鹽 1·〇克（2.5笔莫耳）2-(4·氰基苯胺基甲基•甲基巧吋丨^吡 咯啶-1-基-羰基）環丙基]_苯並咪唑溶於5〇毫升飽和的乙醇 鹽酸中，並在環境溫度下攪拌5小時。溶劑蒸餾除去，殘 留物溶於50毫升絕對乙醇中再與2·3克（25毫莫耳）碳酸銨 混合。在環境溫度下6 〇小時後，混合物蒸發至乾。殘留 物在矽膠上層析，以二氯甲烷/甲醇（7 ··丨）溶離。 產率：700毫克（理論値之62 %；)，
Rf値：0.61(矽膠；二氯甲烷/甲醇=4 ·· υ C24H28N6〇xHC1 (416.54/453.0) 質譜：（M+H)+=417 以下化合物類似實例1地獲得： (1) 2-(4-脒基苯胺甲基）]-甲基甲基六氯？比啶小基 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 訂 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42· 1248435 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) -羰基）環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之4 5 %， 心値：0.25(矽膠；二氯甲烷/甲醇=4 : 1) C26H32N6〇xHC1 (444.59/481.05) 質譜：（M+H)+=445 (2) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(六氫吡啶-1-基-羰基） 環丙基]•苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之5 7 %，
Rf値：0.23(矽膠；二氯甲烷/甲醇=4 : 1) C25H30N6〇XHC1 (430.56/467.93) 質譜··（M+H)+=431 (3) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(4-甲基六氫吡畊-1-基 -羰基）環丙基]•苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之3 2 %，
Rf値：0.26(矽膠；二氯甲烷/曱醇/氨=2:1: 0.25) C25H31N7〇xHC1 (445.58/482.04) 質譜··（M+H)+=446 (4) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(2,3-二氫吲哚啉-1-基-羰基）環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產率：理論値之6 0 %，
Rf値：0.34(矽膠；二氯甲烷/曱醇=4 : 1) C28H28N6〇xHC1 (464.58/501.04) 質譜：（M+H)+=465 (5) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1·甲基-5-[l-((2_乙氧羰基乙基）-六 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 ^____B7___ 五、發明說明（41 ) 氫哺淀-1 -基-談基）環丙基]-苯並咪峻·鹽酸鹽 產率：理論値之8 5 %，
Rf値：〇.57(矽膠；二氯甲烷/甲醇=4 : 1) C3〇H38N603 X HC1 (530.67/567.13) 質譜：（M+H)+=531 (6) 2«*(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-((2-乙氧基談基乙基）-哺咯啶-1_基-羰基）環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之6 0 %， C29H36N603 XHC1 (516.64/553.10) 質譜：（M+H)+ =517 (M+2H)++=259 (7) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-[(Ν-(2-乙氧羰基乙基）-N-甲基-胺甲基）-?比哈淀-1-基-談基）環丙基]-苯並味η坐-鹽 酸鹽 產率：理論値之6 5 %， C31H41N703 XHC1 (559.72/596.18) 質譜：（M+H)+ =560 (Μ+2Η)++=280·6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (8) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-[(2-乙氧基羰基甲氧甲 基）-Ρ比洛淀-1 -基-談基]壤丙基]-冬並味坐-鹽酸鹽 產率：理論値之6 1 %，
Rf値：0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇=8 : 2+1%冰醋酸） C29H36N604 XHC1 (532.66/569.1 1) 質譜：（M+H)+ =533 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 -- 五、發明說明（42 ) (M+2H)++=267 ZM2_ 米基苯胺甲基VI—甲基_5-(l-環戊基羰基二3-氣正j 羞）_苯並咪唑-鹽_鷂 §j_4 -『1-(〗哀戊基幾基）環丙基1-氯苯 2·4克（0.1莫耳）鎂屑懸浮在1 〇毫升乙醚。於加入一藥匙 之碘後，將14.9克（0.1莫耳）溴環戊烷逐滴緩緩加至4〇毫升 乙醚中，反應由緩緩加熱開始。於停止加入後，混合物迴 流30分鐘。再加入14.0克（〇.〇8莫耳）1-(4-氯苯基）·1_環丙 故腈於7 5毫升乙醚之溶液，並再迴流3小時。反應溶液倒 入冰水中，以鹽酸調至pH 3，再以乙醚萃取。有機萃取物 乾燥再蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析，並以石油醚/乙 酸乙酯（19 : 1及15 : 1)溶離。 產率：3·0克（理論値之12%)，
Rf値：0.58(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=4 : 1) L 4-Π -(環戊基羰基）環丙基1-2-硝基-氣苯 類似實例1 a製備自4-[1-(環戊基羰基）環丙基]-氣苯，及 發煙硝酸。 產率：理論値之8 7 %， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农
Rf値：0·60(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=9 : 1) c· 4-[1-(環戊基基）環丙基1-2-硝基-Ν-甲基-笨胺 類似實例lb製備自4-[1-(環戊基羰基）環丙基]-2-硝基-氯 苯及甲胺水溶液。 產率：理論値之1 8 %， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1248435 B7__ 五、發明說明（43 )
Rf値：0.54(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19 : 1} d· 4-[1-(環戊基羰基）環丙基1-2-胺基-N-甲基-茉胺 2.3克（7.9毫莫耳）4-[1-(環戊基羰基）環丙基]-2_硝基 甲基-苯胺溶於125毫升乙酸乙酯及2 5毫升乙醇中，於加入 1 ·0克阮來鎳後，在環境溫度下氫化1 ·5小時。再濾出催化 劑，且殘留物蒸發濃縮之。 產率·· 2.0克（理論値之9 8 %)，
Rf値：0.15(矽膠；二氣甲烷/乙醇=19 : 1) e· 4-[1-(環戊基羰基）環丙基^2-(4-氰苯基胺甲某羱胺某 N-甲基-苯胺 類似實例1 c製備自4-[1-(環戊基羰基）環丙基]-2-胺基-N-甲基-苯胺，0-(苯並三唑_1_基）-N，N，N’，N，-四曱基氧鑌四氟 硼酸鹽，4 -氰基苯基甘胺酸及三乙胺於二甲替甲醯胺。 產率：理論値之9 6 %， R〆!： ： 0·54(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19: 1) f· 2-(4 -氰苯基胺甲基）-1·甲基環戊基羰基瑗丙某1- 苯並咪口坐 類似實例If製備自4-[1-(環戊基羰基）環丙基]-2-( 4 -氰基 苯基-胺甲基羰基胺基）-N-甲基-苯胺於冰醋酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產率：理論値之5 3 %，
Rf値：0.46(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19 : 1) L 2-(4-脒基笨胺某甲基）-1-甲基-5-(1-環戊基羰基-3-氣-正 丙基笨並咪吐鹽酸鹽 類似實例lg製備自2-(4-氰苯基胺基甲基）-1-甲基-5-(1-環 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（44 ) 戊基羰基-3-氯-正丙基）-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之6 1 %， C25H30C1N5〇XHC1 (452.00/488.56) 質譜：（M+H)+=452/4 (Cl)) 實例3 (^/2)-2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-|~1-「卜比淀-3-基）-(乙負. 麗基甲氧基亞胺基）亞甲基1環丙基1-茉並咪唑-鹽酸驂 a· 1-[~(ρ比淀-3-基）-談基1環丙基-苯 21.4克（0.135莫耳）3 -溴吡啶於125亳升乙醚之溶液，在_4〇 至-50 C下逐滴加至1〇〇毫升丁基鍾（ι·6 μ於己燒），再於_4〇°C 下攪拌2 0分鐘。混合物再冷卻至_60°C，且逐滴加入於i25 毫升乙酸中之20.1克（〇·14莫耳）1-苯基-環丙燒-猜。一旦 所有的均加入後，反應混合物加熱至環境溫度，再攪拌5 小時。懸浮液與20%氫氣酸混合，再加熱至ι〇〇^歷3 〇分 鐘。於冷卻後，混合物以20%氫氧化鈉溶液調至pH 8，再 以乙酸乙酯萃取。混合的有機萃取物乾燥及蒸發濃縮。殘 留物在氧化銘上層析，以石油醚/乙酸乙醋（9 : 1)溶離。 產率：14.0克（理論値之46%)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rf値：0·27(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯=9 : J) b· 4-『1-[(吡啶-3-基）·羰基1環丙基1-硝農1 製備類似實例1 a，始自1-[(吡啶-3-基）_羰基]環丙基-苯 及發煙硝酸。 產率：理論値之53.7%，
Rf値：0.29(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯=4 : 1) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7_ 五、發明說明（45 ) 14-「1-「（吡啶-3-某）-羰基1環丙基1-苯胺 類似實例2 d製備自4-[1-[(吡啶-3-基）-羰基]環丙基]-硝基 苯及阮來鎳於乙酸乙酯/乙醇。 產率：理論値之9 4 %，
Rf値：0.51(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19 : 1) 吡啶-3-基羰基1環丙基卜三氟乙醯基1苯胺 8.0克（33·5毫升）4-[1-[(吡啶-3-基）-羰基]環丙基]-苯胺溶 於100毫升氯苯中，於加入15毫升三氟醋酐後，混合物在 110°C下授拌2小時。溶劑蒸餾除去，殘留物與石油醚/乙 醚（9 : 1)共攪掉，吸空過濾再乾燥。 產率：10.0克（理論値之8 8 %)，
Rf値：0.54(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19 : 1) g· 4-「1-「（ρ比淀-3·基）-羧基1環丙基1- 2-確基-三氟乙醯基苯胺 1.7克（5毫莫耳）4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]環丙基]_三氟乙醯 基苯胺，分批加至1 3毫升濃硫酸及1 6毫升65%硝酸在-5°C 下之溶液中。混合物在未冷卻下再攪拌3 〇分鐘，倒入冰 水中並以乙酸乙酯萃取。有機萃取物乾燥及蒸發濃縮。殘 留物在矽膠上層析並以二氯甲烷/乙醇溶離（5〇 : 1及25 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1)。欲求之流份蒸發濃縮’以乙酸/石油酸磨，吸空過減 再乾燥。 產率：1.2克（理論値之7 5 %)，
Rf値：0.70(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19: 1) f· 4-『1 -『（外I：淀-3-基）-羧基"I環丙基1 -2^^肖基三氟乙酿基_ N-甲基-苯胺 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（46 ) 1.15克（3.0¾莫耳）的4-[1-[(吡啶基）-羰基]環丙基卜2- 硝基三氟乙醯基苯胺，溶於50毫升丙酮中，於加入2 〇克 石反S艾鉀及0·8耄升甲基碘後，迴流2小時。濾出不溶物，且 蒸乾各液。殘留物在石夕膠上層析，以石油醚/乙酸乙酯（^ ·· 1及1 : 4)溶離。 產率：0.88克（理論値之75%)，
Rf値·· 0.38(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=1 : J) [_4-「1-丨（p比啶-3-基）-羧基1環丙基1 _2_硝基甲基-苯胺 7.4克（18.8¾莫耳）4-[1·[(吡啶-3-基）_羰基]環丙基]-2-硝 基-Ν-三氟乙醯基-Ν-甲基苯胺在200毫升20%氫氧化鉀溶液 中’於30°C下攪拌1小時。混合物再以異丙醇稀釋，且有 機相蒸乾，加入1〇·〇克氧化鋁且生成之混合物蒸至乾。殘 留物在氧化鋁上層析，以石油醚/乙酸乙酯（4 : 1及1 :丨）溶 離0 產率：2.6克（理論値之47%)，
Rf値：0·50(矽膠·，石油醚/乙酸乙酯=1 : u 吡啶-3_某羰基1環丙基1-2-胺某-Ν-甲基-苯胺 類似實例2d製備自4-[1-[(吡啶-3-基）-羰基]環丙基]-2-硝 基-N-甲基苯胺及朊來鎳於乙酸乙酯/乙醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產率：理論値之9 8 %，
Rf値：0·51(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19 : 1) 吡啶-3-某羰基1環丙基1-2-(4-氨某笨某I胺基甲 基羰基胺某-N-甲基-苯胺 類似實例lc製備自4-[1-[(吡啶-3-基）-羰基]環丙基]-2-胺 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435
五、發明說明（47 ) 基甲基-苯胺，〇_(苯並三唑小基）-N，N，N，，Nf-四甲基氧 鏘四氟硼酸鹽，4 -氰基-苯基甘胺酸及三乙胺於二甲替甲 醯胺。 產率··理論値之9 7 %，
Rf値：0·48(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) 基苯胺基甲基VI-甲某-5-Γ1-ΓΓ毗啶 星月基1 -笨並成唑 類似實例If製備自4-(吡啶-3-基-羰基）環丙基-2-(4-氛苯 基）-胺甲基窥基胺基-N-甲基-苯胺於冰醋酸。 產率：理論値的7 6 %，
Rf値：0.52(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19: 〇 •氰基苯基胺甲基）-i -甲某_5-「1-「（吡產二 甲氧基亞胺基）亞甲基1_環丙基1苯並味TT坐 1.6克（4.0毫莫耳）2-(4-氰苯基胺甲基）-1_甲基-5-[卜[(说症 -3·基）-羰基]環丙基]-苯並咪唑，〇84毫升的三乙胺，12 克分子篩3A及12克分子篩4A，在80毫升甲醇及40毫升 甲苯中迴流1 2小時。再濾出分子篩，且濾液蒸發濃縮。 殘留物與水攪拌，吸空過濾再乾燥。粗製產物在矽膠上層 析，以二氯甲烷/乙醇/冰醋酸（25 : 1 : 〇及8 : 2 : 〇·2)溶離。 產率：0·9克（理論値的4 8 %)，
Rf値：〇·34(矽膠；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸=8 : 2 : 〇.2) 111.(£/2)二2-(4-脒基苯胺基甲基）_1-甲基_5-|"1-「（?比喊-^^^ (垒氧羰基曱氧基亞胺基V亞甲基1瑗丙基1-笨並呋吨- 類似實例lg製備自（Ε/Ζ)-2-(4-氰苯基胺甲基）_；[-甲基_5· -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐）
1248435 A7 B7 五、發明說明（48 ) [1-[卜比淀-3-基）-(乙氧羧基甲氧基亞胺基）亞甲基]環丙基]一 苯並咪唑及氫氯酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之6 0 %，
Rf値·· 0.28(矽膠；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸=8 ·· 2 ·· 〇 2) C29H3iN7〇3 X HC1 (525.62/562.09) 質譜：（M+H)+=526 以下化合物以類似實例3方式獲得： (1) (Ε/Ζ)-2·(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基-5-[1-[(吡啶-2_基^(乙 氧羰基甲氧基亞胺基）-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之5 2 %，
Rf値：0·21(矽膠；二氣甲烷/乙醇/冰醋酸=8 : 2 : 〇·2) C29H31N703 XHC1 (525.62/562.09) 質譜：（M+H)+=526 (2) (E/Z)-2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基[苯基_(乙氧 羰基甲氧基亞胺基）-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之1 8 %， C3〇H32N6〇3 X HC1 (524.63/561.09) 質譜：（M+H)+ =525 (M-H+HC1)- =559/61 (Cl) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基-5-[l-(l-甲基-吡唑_5·基-談 基）環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之1 0 %， C24H25N70 X HC1 (427.51/463.97) 質譜：（M+H)+ =428 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（49 ) (M+H+HCl) =464/6 (C1) (4) (E/Z)-2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基- 5-[l-[(l-甲基比唆 基-(乙氧羰基甲氧基亞胺基）-亞甲基]環丙基]_苯並咪嗤 -鹽酸鹽 產率：理論値之8 0 %，
Rf値· 〇·20(碎膠，一裁I甲fe /乙醉=8 ·· 2+ 1%冰醋酸） C2bH32N8〇3 X HC1 (528.63/565.08) 質譜：（M+H)+=529 (5) (Ε/Ζ)-2·(4-脉基苯胺基甲基）_1_甲基_5-[l-[苯基（3 -乙氧羰 基-正丙氧基亞胺基）亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率··理論値之4 7 %，
Rf値：0.06(秒膠；二氣甲燒/甲醇=9 : 1) C32H36N603 X 2HC1 (552.69/625.60) 質譜：（M+H)+=553 實例4 戊/2)_2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-|"1-『(>比淀-2-基>)-(<勒甲 氧亞胺基）亞甲基1-環丙基1-苯並咪峻-鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 150毫克（Ε/Ζ)-2·(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基吡淀_2_ 基-(乙氧羰基甲氧基亞胺基）-亞甲基]環丙基p苯並咪唑_ 鹽鹽及2.5¾升2N鼠乳化納落液’在1〇毫升乙醇中以環 境溫度攪拌5小時。醇蒸館除去，且殘留物以鹽酸調至pH 5。吸空過濾晶狀產物，以水洗再乾燥。 產率：理論値之4 6 %，
Rf値·· 0.10(矽膠；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸=8 ·· 2 ·· 0.1) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) C27H27N7〇3 XHC1 (497.58/543.05) 質譜：（M+H)+ =498 (M+Na)+-520 以下化合物可類似實例4般獲得·· (1) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[l-[2-(2-羧乙基）-六氫 吡啶-1-基-羰基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之9 4 %，
Rf値：0.57(逆相RP 18 ;甲醇/5%氯化鈉溶液=3 : 2) C28H34N603 XHC1 (502.62/539.08) 質譜：（M+H)+ =503 (M+Na)+-525 (2) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(2-羧乙胺基）-1-(吡咯 啶-1-基-羰基）-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之9 8 %，
Rf値·· 0·73(逆相RP 18 ;甲醇/5%氯化鈉溶液=1 : 2) C26H33N703 XHC1 (491.60/564.54) 質譜：（M+H)+ =492 (M+2H)++=247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(3-羧基丙醯胺基）-1-(乙氧羰基）-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之9 8 %， 1値：0.70(10>8;甲醇/5%氯化鈉溶液=1:2) C25H3〇N605 XHC1 (494.55/531.05) 質譜：（M+H)+ =495 -53· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（51 ) (2M+H)+=989 (4) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基_5外丨_(羧甲胺基）―卜（吡洛 淀-1-基-談基）-甲基]-苯並味η坐-鹽酸鹽 產率：理論値之8 7 %， C24H29N7〇3 X HC1 (463.54/500.04) 質譜：（M+H)+ =464 (M+2H)+=232.6 (5) 2·(4·脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[l-[2-(2-羧乙基）_p比洛 淀-1-基-羰基]環丙基]-苯並咪吐-鹽酸鹽 產率：理論値之9 4 %， C27H32N603 XHC1 (488.59/525.05) 質譜：（M+H)+ =489 (M+Na)+=511 (6) 2-(4-脒基苯胺曱基）-1-甲基-5·[ΐ-(羧甲基羰胺基(吡 洛淀-1-基-談基）-甲基]-苯並味ΤΤ坐-鹽酸鹽 產率：理論値之49 %， C25H29N704 XHC1 (491.55/528.01) 質譜：（M+H)+ =492 (M+H+Na)++=257.7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 (7) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[ 1-(羧甲基羰胺基）-1-(吡 p各淀-1-基-談基）-乙基]-苯並味峻-鹽酸鹽 產率：理論値之9 2 %， C26H3iN704 xHC1 (505.58/542.04) 質譜：（M+H)+ =506 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（52 (M+H+Na)++=264.7 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 (8) 2-(4-脒基苯基胺甲基）-1-甲基-5-(5-甲基-3-羧甲基-咪唆 -2,4-二酮-5-基）-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率··理論値之8 8 %， C22H23N7〇4 X HC1 (449.47/485.94) 質譜··（M+H)+ =450 (M+2Na)++=247.7 (9) (E/Z)-2-(4-脒基苯胺基甲基）_1_甲基-5-[l-[(吡啶-3_基）_ (羧甲氧基亞胺基）亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之5 4 %， C27H27N703 XHC1 (497.56/534.09) 質譜：（M+H)+ =498 (M+Na)+=520 (10) 2-(4-脒基苯胺甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(Ν-(2_羧乙基)·Ν•甲 基-胺甲基）各淀-1-基-談基]-5幕丙基]-私並味嗤-鹽酸蹄 產率：理論値之100%， C29H37N703 XHC1 (531.66/568.12) 質譜：（M+H)+ =532 (M-H)- =530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (11) 2-(4-脒基苯胺甲基)-1-甲基-5-[N-(2-羧乙基比咬 基）-胺甲基]-苯並味峻-鹽酸鹽 產率：理論値之9 1 %， C25H27N702 X HC1 (457.54/493.96) 質譜：（M+H)+ =458 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（53 ) (12) 2-(4-脉基苯胺甲基)-1-甲基- 5- (N -苯續酿基-N-叛甲基_ 胺甲基）-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之8 4 %， C25H26N604SXHC1 (506.59/543.06) 質譜：（M+H)+ =507 (13) 2-(4-脒基苯胺基曱基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-苯並咪 唑-1-基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之7 6 %， C27H27N702 XHC1 (481.56/518.05) 質譜：（M+H)+ =482 (M+2H)2+ =242 (M+Na)+ =504 (M+H+Na)2+=253 (M-H+2Na)+=526 (M+2Na)2+ =264 (14) 2-(4-脒基苯胺基甲基)-1-甲基-5-(2-甲基-4-羧基-咪唑-1-基-甲基）_苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之6 1 %， C22H23N702 XHC1 (417.47/453.92) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 質譜：（M+H)+=418 (15) 2-(4-脒基苯胺基甲基)-1-甲基-5-[3-(3-羧基-正丙基）· 冬並味峻-2 -嗣-1 -基-甲基]-苯並味η坐-鹽酸鹽 產率：理論値之8 6 %， C28H29N7〇3 X HC1 (51 1.59/548.04) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 ___B7 五、發明說明（54 ) 質譜：（M+H)+ =512 (M+Na)+ -534 (M+H+Na)2+ -267.7 (M+2Na)2+ -278.8 (16) 2-(4-脒基苯胺甲基)-1-甲基-5-[3-(2-羧基乙基）-咪口坐 [4,5-b]吡啶-2-酮-1-基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率··理論値之8 3 %， C26H26N803 XHC1 (498.55/535) 質譜：（M+H)+ =499 (M+Na)+ =521 (M-H)- =497 (2M-H)- =995 (17) 2-(4-脒基苯胺甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-4,5-二甲基 -咪唑-1_基-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之6 8 %， 心値：0.70(逆相1^8;甲醇/5%氯化鈉溶液=6:4) C25H29N702 X HC1 (459.56/496.01) 質譜：（M+H)+ =460 (M+Na)+ =482 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M+H+Na)2+=241 (18) (E/Z)-2-(4-脒基苯胺基甲基)-1-甲基-5-[l-[苯基-(羧甲 氧基亞胺基）亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之7 0 %， C28H28N6〇3 X 2HC1 (496.57/569.5) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（55 ) 質譜：（M+H)+ =497 (M-H)+ =495 (19) (E/Z)-2-(4-脉基苯基胺甲基)-1-甲基-5-[1·[(ρ比淀-3 -基）_ (複基亞甲基)-亞甲基]環丙基]-苯並味峻-鹽酸鹽 產率：理論値之3 7 %， 心値：0.45(逆相1^8;甲醇/5%氯化鈉溶液=6:4) C27H26N602 X HC1 (466.55/503.0) 質譜：（M+H)+=467 (20) (E/Z)-2-(4-脉基苯胺甲基)-1-甲基-5-[l-[(l-甲基-ρ比。坐-5-基Η瘦甲氧基亞胺基）-亞甲基]環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之3 0 %， 1^値：0.25(逆相1^8;(5%食鹽水溶液/甲醇=1:1) C26H28N803 XHC1 (500.58/537.03) 質譜：（M+H)+ =501 (M-H)- =499 (M+C1)+ =535/537 (Cl) (21) (E/Z)-2-(4-脉基苯胺甲基)-1-曱基- 5-[l-[苯基- (3 -瘦基· 正-丙氧基亞胺基）亞甲基]-環丙基]-苯並咪哇-二鹽酸鹽 產率：理論値之3 7 %， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rf値·· 0.35(逆相RP 8 ; 5%食鹽水溶液/甲醇=3 : 2) C30H32N6O3x2HC1 (524.64/597.55) 質譜：（M+H)+ =525 實例5 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-541-(吡咯啶-1-基-羰基胺 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（56 ) 甲基1 -苯並咪唑-鹽酸鹽 L 5-(4-氣苯基）-咪β坐淀-2,4-二酮 15.0克（0.11莫耳）4-氣爷趁，51·3克（〇·53莫耳）碳酸銨及 7.6克（0.12莫耳）氰酸鉀在15〇毫升水及15〇毫升甲醇中，於 55°C下攪拌18小時。溶劑蒸餾除去，殘留物溶於水中，再 以乙酸乙酯萃取。混合的有機萃取物乾燥再蒸發濃縮。 產率：8.6克（理論値之38%)，
熔點：215°C L5_(4-氯-3-硝基-茉某呋^^_2,4-二酮 類似實例la製備自5-(4-氯苯基）_咪唑啶-2,4_二酮及發煙 硝酸。 a 產率：理論値之5 2 %，
Rf値：0.63(矽膠；二氯甲垸/甲醇=9 : 1) c· 4 -氯-3_硝基-笨基苯胺-鹽酸豳 560毫克（2.2毫莫耳）5-(4-氯-3-硝基-苯基）·咪唑啶_2，心二 酮在20毫升半濃縮鹽酸中迴流24小時。溶劑蒸餾除去， 殘留物溶於水中，過濾移去不溶物，再蒸發濃縮。殘留物 落解三次於乙醇中，蒸發至乾，以乙醚研磨，吸空過滤再 乾燥。 工 產率·· 3 80毫克（理論値之65 %)，
熔點：186°C d· 硝基-N-第三·丁氧羰基-苯基丙胺酉i 5.7克（17.8¾莫耳）4-氟-3-硝基-苯基丙胺酸-鹽酸鹽溶於 50毫升二噚烷及25毫升水中，於加入5.5毫升（391毫莫耳） -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 寫 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435
五、發明說明（57 三乙胺及4.8克(21.3毫莫耳)二碳酸二第三 境溫度下攪拌18小時。之後混合物以〇 ’裱 I再―混合的有機萃取物= 產率U克（理論値之100%)，
Rf値·· ο·2〇(石夕膠；二氯甲烷/甲醇=9:1) 吡咯啶- 基）_乙酮 '~~ ，類似實例lc製備自4-氣_3_硝基·N_第三丁氧羰基_苯基丙 胺酸，0-(苯並三峻小基）_n，n,n，，n,_四甲基氧鑽四氣删酸 鹽，吡咯啶及N_乙基-二異丙胺於四氫呋喃。 產率：理論値之6 8 %，
熔點：203°C 甲胺基-3-硝基-苯基）-2-笔· 丁氧羰某-胺基―丨·（吡 查啶-1-基）-乙酮 類似實例lb製備自2_(4_氯-3·硝基-苯基）-2_第三· 丁氧羰 基-胺基-1-(吡咯啶-1-基）_乙酮及甲胺溶液。 產率：理論値之7 6 %，
Rf値：0.33(碎膠；環己燒/乙酸乙酯=i : !) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L2-(4-甲胺基-3-胺基-苯基）-2-第三.丁氧羰基-胺基-1-吡 鳴^ -1 -基-乙酉同 類似實例Id製備自2-(4·甲胺基-3-硝基-苯基）-2-第三·丁 氧羰基胺基-1·(吡咯啶-1-基）-乙酮及Pd/C於二氣甲烷/乙 醇。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 _____ 五、發明說明（58 ) 產率：理論値之100%， 心値：0.12(矽膠；環己烷/乙酸乙酯=i : 1) 歷基-3-(4-氰基笨胺甲基羰基胺基）-苯基 XA羰基胺基- i-(p比洛啶-1-基）-乙酮 類似實例lc製備自2-(4-甲胺基-3-胺苯基）-2-第三· 丁氧羰 基胺基-1 -(吡咯啶-1 -基）-乙酮，〇 _ (苯並三唑-；μ基）_ Ν,Ν,Ν’,Ν1-四甲基氧鑕四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘胺酸及 一乙胺於四氯咬喃。 產率：理論値之100%，
Rf値：0.50(矽膠；二氣甲烷/甲醇=9 : u 基苯胺基甲基）-1-甲基-5-Π-(吡咯啶-1-基-羰基）- 胺甲基1 -茉祓呋吨 類似實例If製備自2-[4-甲胺基-3-(4-氰基苯胺甲基羰基胺 基）-苯基]-2-第三·丁氧羰基胺基—丨兴吡咯啶-^基）_乙酮於 冰醋酸。 產率：理論値之30%，
Rf値：0.19(碎膠；二氯甲燒/甲醇= 9.5 :〇.5) k· 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-f 1+比洛淀-1-基-羰基）- 胺甲基1 -苯並咪唑-鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例1 g製備自2-(4-氰基苯胺基甲基）_；[_甲基-5_[ι_ (p比洛淀-1 -基-談基）-胺甲基]•苯並咪峻及鹽酸/碳酸銨於 乙醇。 產率：理論値之2 7 %， C22H27N7〇XHCl (405.50/441.96) -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（59 ) 質譜：（M+H)+ =406 類似實例5獲得以下化合物： (1) 2-(4_脒基苯胺基甲基）-1·甲基-5-[1-(吡咯啶-1-基-羰基）-N-乙醯基-胺甲基卜苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之2 9 %， C24H29N702 XHC1 (447.54/484.54) 質譜：（M+H)+=448 (2) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[l-(吡咯啶-1-基-羰基）-N-(2-乙氧羰基乙基）-N-甲基-胺基甲基]-苯並咪唑·鹽酸鹽 產率：理論値之7 4 %， C28H37N7〇3 X HC1 (519.65/556.1 1) 質譜：（M+H)+=520 (3) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5·[1·(吡咯啶-1-基-羰基）-Ν-(乙氧羰基甲基）-胺甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之7 6 %， C26H33N703 XHC1 (491.59/528.05) 質譜：（M+H)+ =492 (Μ+2Η)++=246·7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1·甲基-5-[1-(吡咯啶-1-基-羰基）-N，N-二-(乙氧羰基甲基）-胺甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之5 1 %， C3〇H39N705 X HC1 (577.68/614.14) 質譜：（M+H)+ =578 (M+Na)+ =600 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（60) (5) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-Π_(吡咯啶—^基―談基）_ Ν-(乙氧羰基甲基羰基）-胺甲基]-苯並咪唑_鹽酸鹽 1 產率：理論値之2 9 %， C27H33N704 xHC1 (519.60/556.06) 質譜：（M+H)+ =520 (Μ+2Η)++=260·7 (6) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(峨洛淀_1-基-羰基）_凡_ (2-乙氧羰基乙基）-胺甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之8 4 %， C27H35N7〇3 XHC1 (505.62/542.62) 質譜：（M+H)+ =506 (Μ+2Η)++=253·7 實例6 2-(4-脉基苯胺甲基）-1-甲基-5-「1-「N-(2 -乙氧談基乙基）_脉 基M-(吡咯啶-1_基-羰基）-乙基1-笨並咪唑-鹽酸鹽 a· 5-(4 -氯-3-硝基-苯基）-5-甲基-味嗤途-2,4 -二酉同 對50毫升發煙硝酸，在-25 °C至-35 °C下分批加至ΐ〇·〇克 (4.45¾莫耳）5-(4 -氣·冬基)-5 -甲基-味0坐症-2,4 -二g同。在-25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 至-20°C下45分鐘後，反應混合物倒入冰水中，晶狀產物 吸空過滤，以水洗再乾燥。 產率：10.5克（理論値之100%)，
熔點：173-178°C
Rf値：0.30(矽膠；環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) b· 2-胺基- 2-(4 -氯-3-硝基-苯基）-丙酸 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（61 ) 10.5克（0.044莫耳）5-(4-氯-3·硝基·苯基）_5_甲基-咪峻淀_ 2,4-二酮在200¾升二嘮烷及700毫升6N鹽酸中迴流5天。 溶液蒸發濃縮，殘留物以水吸收，再以乙酸乙酯萃取。水 相以蒸發濃縮，與甲苯混合再蒸發至乾。殘留物以乙醚研 磨，吸空過濾再乾燥。 產率·· 6.8克（理論値之63 %)， 心値：0·24(逆相RP 8，5%食鹽水溶液/甲醇=1 : i) c· 2-弟二· 丁氧窥基胺基-2-(4 -氣-3-础基基丙酸 類似實例5d製備自2-胺基-2-(4-氣-3-硝基-苯基）_丙酸， 焦碳酸二第三·丁酯及三乙胺於二嘮垸。 產率：9.6克（理論値之1〇〇%)， 心値：0.31(逆相RP 8，5%食鹽水溶液/甲醇=1 : 2) d· 2-(4-氯—-j-硝:盖：苯基）-g·弟胺基小卜比 1 _基）-丙酉同 類似貫例1 C製備自2-第三·丁氧羰基胺基-2_(4-氯_3_硝基_ 苯基）-丙酸，0-(苯並三唑-1-基）_n，n，n，，n，_四甲基氧鏘四 氟硼酸鹽，吡咯啶及N -甲基嗎福啉於二甲替甲醯胺。 產率：理論値之9 4 %，
Rf値：0·11(矽膠；環己烷/乙酸乙酯=i ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e· 2-(4-甲胺基-3-硝基-_萎基）-2二羰基胺某二^^ 口各淀-l -基）_丙酉同 類似實例lb製備自2-(4-氣-3-硝基-苯基）-2_第三丁氧幾 基胺基-1 -0比咯症-1 -基）-丙酮及甲胺溶液於二甲替甲碎 胺，在160°C下。 m 64- A7 1248435 B7_____ 五、發明說明（62 )
Rf値：0.79(秒膠；乙酸乙酉旨/乙醇=9 : 1) L2-(4-甲胺基-3-硝美二苯基）-2-第三· 丁氣羰基胺某 -1 - -丙酉同 類似實例Id製備自2-(4-甲胺基-3-硝基_苯基第三丁 氧羰基胺基-1-(吡咯啶-1-基丙酮及Pd/C/氯/甲醇。 產率··理論値之100%，
Rf値：0·63(矽膠；乙酸乙酯/乙醇= 9:1) [2-[4-甲胺基苯基胺基甲基羧某脍其k苯基-第 二· 丁氧羰基胺基-1 -〇b味啥-1 _基）-丙酮 類似實例1 c製備自2-(4-甲胺基-3-硝基-苯基）_2_第三丁 氧羰基胺基-1-(吡咯啶-丨·基丙酮，〇-(苯並三唆—丨—基）_ N，N，N’，N’-四甲基氧鑕四氟硼酸鹽，4 -氰基-苯基甘胺酸及 N -甲基嗎福琳於二甲替甲酸胺。 產率：理論値之3 7 %，
Rf値：0.47(碎膠；乙酸乙酯） 11二_2-—(4-氨基苯胺甲|1：^甲基-5_[1_(沁第三丁基氲羱胺 基）-W峨哈淀-1-某-藉羞）_乙基1_苯並兔土 類似實例If製備自2-[4-甲胺基-3-(4-氰苯基胺基甲基羰胺 基）-笨基]-2-第二· 丁氧羰基胺基比哈淀-卜基）_丙酮及 冰醋酸。 產率··理論値之6 0 %，
Rf値·· 0.37(石夕膠·，乙酸乙酯） i.K.4-氰苯基胺基-5-[l-胺美二W吡咯啶-丨-某—羰 基）-乙基1 -策並咪吐 -65- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) i!裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（63 ) 1·3克（2.3耄莫耳）2-(4-氰苯基胺甲基）-1-甲基第 二· 丁氧羰基胺基）-1-(吡咯啶-1_基-羰基μ乙基苯並咪唑 落於2 0毫升二嘮烷中，且於加入4 〇毫升半濃縮鹽酸後， 在％境溫度下攪拌2小時。溶液與冰混合，加氨使驗化， 再以乙酸乙酯萃取。混合的有機萃取物乾燥再蒸發濃縮。 產率·· 0.9克（理論値之98%)，
Rf値·· 0.14(矽膠；乙酸乙酯/乙醇=9 : 1) 苯基胺甲基）-1-甲基-5-Π-「Ν-(2 -乙氧羰基乙基 —胺基1-1 -(吡咯啶-1 -基-羰基）-乙基1 -苯並咪唑 0.4克（1·〇4毫莫耳）的2-(4-氰苯胺甲基）·1·甲基-^[^胺基-各淀-1-基-談基）-乙基]•苯並味TJ坐溶於毫升乙酵 中，於加入0.3毫升（2.7毫莫耳）丙烯酸乙酯後，在95°C下 攪拌2 4小時。溶劑蒸餾除去，殘留物在矽膠上層析，以 二氯甲烷/乙醇溶離（20 : 1及4 : 1)。 產率：0.16克（理論値之3 1%)，
Rf値·· 0.26(矽膠；乙酸乙酯/乙醇=9 : 1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1· 2-_(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基乙氧羰基乙基 胺基1-1-(吡咯啶-1-基-羰基乙基1-苯並咪唑-鹽_ gj 類似實例lg製備自2-(4-氰苯基胺-甲基）-1-甲基-'[ΗΝ-(2-乙氧談基乙基）·胺基]-1-( ρ比咯淀-1-基-羰基）_乙基卜苯 並咪唑及鹽酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之9 6 %， C28H37N703 XHC1 (519.65/556.1 1) 質譜··（M+H)+ =520 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（64) (M+Na)++ =542 以下化合物類似實例6般獲得： (1) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(3-乙氧羰基丙醯胺 基）-1-乙氧羰基-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之6 9 %， C27H34N605 XHC1 (522.62/555.08) 質譜：（M+H)+ =523 (M+H+Na 广=273 (2) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(乙氧羰基甲基羰基胺 基）-1 - (p比洛淀-1 -基-談基）-乙基]-冬並味吨-鹽酸鹽 產率：理論値之9 5 %， C28H35N704 XHC1 (533.64/570.10) 質譜：（M+H)+ =534 (M++Na)+ =556 (3) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基·5·[1-(3-乙氧羰基丙醯胺 基）-1-(峨咯咬-1-基-羰基）-乙基]-苯並咪嗤-鹽酸鹽 產率：理論値之2 0 %， C29H37N7〇4 X HC1 (547.66/584.12) 質譜：（M+H)+ =548 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M+H+Na)++ =285.7 (4) 2-[4_脒基苯基-Ν·(2-乙氧羰基乙基）-胺甲基]_；μ甲基_5_ [1-二甲胺基-1_(吡咯啶-1·基-羰基)-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之9 1 %， C3〇H41N7〇3 X HC1 (547.71/584.17) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 1248435 A7 ---- B7 五、發明說明（65 ) 質譜：（M+H)+ =548 (M-H)" =546 (5) 2-(4-脉基苯胺甲基）-i-甲基乙氧羰基乙胺基）_ 1 ~( 一甲胺基談基）_乙基]-苯並味唾-鹽酸蹄 產率：理論値之4 0 %，
Rf値：0.60(逆相RP 8 ; 5%食鹽水溶液/甲醇=i / J ) C26H35N703 XHC1 (493.63/530.08) 質譜：（M+H)+ =494 (M-H+2HC1)- =564/566/568 (Cl2) (6) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(乙氧羰基甲胺基）_；[_ (吡咯啶-1 -基-羰基）-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之7 7 %， 値：0.40(石夕膠；二氣甲燒/甲醇=4 : 1 + 1 %冰醋酸） C27H35N703 X HC1 (505.63/542.08) 質譜··（M+H)+=506 (7) 2-(4-脒基苯胺基曱基）-1-甲基_5_[i_(2_乙氧羰基乙基_ 胺基）-1 -(N-乙基-N-甲胺基羰基）-乙基卜苯並咪吐-鹽酸鹽 產率：理論値之8 5 %，
Rf値：〇·44(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : 1) C27H37N7〇3 X HC1 (507.64/544.14) 質譜：（M+H)+=508 (Μ-Cl)- =542/4 (Cl) (8) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(甲氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶羰基）-乙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ^裝 繞濟部智慧財產局員X消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（66 ) 產率：理論値之9 9 %，
Rf値· 0.21(石夕膠；二氯甲燒/甲醇=4 : ι + 1〇/。冰醋酸） C26H33N703 XHC1 (491.60/528.05) 質譜：（M+H)+ =492 (M-H+HC1)· =526/8 (Cl) (M-H+2HCl)' = 562/4/8 (Cl2) (9) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-丨-甲基_5_[1-(N，N雙（乙氧羰基 甲基）胺基）-1 -(吡咯啶羰基）-乙基卜苯並咪唑_鹽酸鹽 產率：理論値之6 5 %，
Rf値：0·35(碎膠；二氣甲燒/甲醇=4 : ι + 1%冰醋酸） C31H41N705 X HC1 (591.72/628.17) 質譜：（M+H)+ =592 (M-H+HC1)- =626/8 (Cl) (M-H+2HCl) =662/4/6 (Cl2) (10) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5 _[丨_(乙氧羰基甲胺基）_ 1-(異0亏嗤淀-1-基-談基）·乙基]•苯並味吨-鹽酸鹽 產率：理論値之9 %，
Rf値：0.50(逆相RP 8 ;甲醇/5%食鹽水溶液=3 : 2) C26H33N704 XHC1 (507.60/544.05) 質譜：（M+H)+=508 (11) 2-(4-脉基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-乙胺 基）-1-(異吟峻淀-1-基-談基）-乙基]-苯並味η坐-鹽酸鹽 (12) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲胺基）_1_ (Ν -甲基-Ν-乙胺基談基）-乙基]-苯並味嗤-二鹽酸鹽 產率：理論値之5 8 %， -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項Η )裝·II .忝寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（67 )
Rf値：0.70(逆相RP 8 ;甲醇/5 °/〇食鹽水溶液=3 : 2) C26H35N7〇3 X 2HC1 (493.62/566.52) 質譜：（M+H)+ =494 (M+HC1-H)· =528/30 (Cl) (13) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(N，N-二（乙氧羰基甲 基）-胺基）-1-(N-甲基-N·乙胺基羰基）-乙基]-苯並咪唑-二 鹽酸鹽 (14) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基_5-[1·(乙氧羰基甲胺基）-1-(六氫吡啶羰基）-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之8 2 %，
Rf値·· 0·60(逆相RP 8 ;甲醇/ 5 %食鹽水溶液=3 : 2 ) C28H37N703 X 2HC1 (519.65/592.75) 質譜：（M+H)+ =520 (M-H+HC1)· =534/6 (Cl) (M-H+2HCl) =590/2/4 (Cl) (15) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-曱基乙氧羧基甲胺基）_^ (-一乙胺基談基）-乙基]-本並味σ坐-二鹽酸鹽 (16) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-曱基-5-[1-(乙氧羰基甲胺基）- ΐ-Ο比洛淀-1-基-談基 ）- 乙基]-苯並味唆-二鹽酸鹽 產率··理論値之％， C27H33N7〇3 X 2HC1 (503.61/576.51) 質譜= (17) 2-(4-脒基苯胺甲基）·1_甲基。-[丨^乙氧羰基甲基-甲胺 基）- l-(p比洛淀-1-基-談基）-乙基]-苯並咪嗤-二鹽酸鹽 產率：理論値之4 6 %， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項μ --- ^寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（68 ) 心値·· 0.43(矽膠；二氯甲烷/甲醇=4 : l + i〇/。冰醋酸） C28H37N7〇3 X 2HC1 (519.65/592.56) 質譜：（M+H)+ =520 (M+C1)- =554/6 (Cl) (18) 2-(4-脉基苯胺甲基）_1_甲基- 5- [l-(四峻_5_基-甲胺基） 1 - ( ρ比哈症-1 -基-談基）-乙基]-本並味σ坐-二鹽酸鹽 產率：理論値之％， C25H31Nu〇x2HC1 (501.60/574.5) 質譜： ' (19) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(3-乙氧羰基-丙胺 基）-1 -(被洛淀-1 -基-談基）-乙基]-苯並味17坐-二鹽酸鹽 產率：理論値之9 5 %，
Rf値：0.50(逆相RP 8 ;甲醇/5%食鹽水溶液=1 : C29H39N703 X 2HC1 (533.68/606.58) 質譜：（M+H)+=534 實例7 2-(4-脉基冬胺基甲基）-1-甲基-5-[1-(]^-環戊基-1\[-(3-乙氧羰 基丙醯基）-胺基]環丙基]-苯並咪唆-二鹽酸鹽 a · 4-((1-第三·丁氧羰基胺基）環丙基）-2-硝基-N-甲某宏脖 15.0克（63·5毫莫耳）4-(1-叛基）環丙基）-2 -硝基甲基-苯 胺及17.6毫升（127毫莫耳）三乙胺，溶於250亳升二氯甲烷 中，再於0 °C下加入8.3克（7 6毫莫耳）的氣甲酸乙酯。在環 境溫度下1小時後，加入0.75克溴化四丁銨。再逐滴加入 6.3克（9 6毫莫耳）疊氮化鈉於2 0亳升水溶液。在〇 X：下1小 時後，溶液以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。有機萃取物乾 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) I!裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69 ) 燥及蒸發濃縮。殘留物溶於200毫升第三丁醇中，再迴流 2小時。溶劑蒸發濃縮，殘留物在矽膠上層析，再以二氯 甲燒溶離。 產率：15.5克（理論値之77%)，
Rf値·· 0·83(矽膠；二氯甲烷/甲醇= 9·5 : 〇巧 b.4-((l-胺基）3衣丙基）-2•硝基-Ν-甲基-苯胺-鹽齡蹄 15.5克（0.05莫耳）的4-[(1-第三·丁氧羰基胺基）環丙基]_ 2-硝基-N-甲基-苯胺，溶於50亳升乙醇及5〇毫升乙醇性鹽 酸中’再於ί衣境溫度下揽摔7小時。溶劑蒸|留除去，殘留 物以乙醚研磨，吸空過濾再乾燥。 產率：理論値之9 8 %，
Rf値：0·44(矽膠；二氯甲烷/甲醇= 9.5 : 0.5) 戊胺基）環丙基1-2-硝基甲基-苯胺 12.0克（0.05莫耳）4-[(1-胺基）環丙基]_2_硝基-N-甲基-苯 胺-鹽酸鹽溶於500毫升四氫吱喃中，於加入4·ι克（〇〇5莫 耳）環戊酮及3.2毫升冰醋酸後，在氮大氣下分批加入13 6 克（0.064莫耳）三乙醯氧基氫硼化鈉。在環境溫度下1 6小 時後，混合物以碳酸氫鈉溶液稀釋，再以乙酸乙|旨萃取。 有機萃取物乾燥及蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析，再以 乙酸乙酯/環己烷（1 : 1 )溶離。 產率：10.8克（理論値之80%)，
Rf値：0·56(矽膠；二氣甲烷/甲醇= 9.5 : 0.5) d.4-n-(N-(3-乙氧羰基丙醯基）-Ν-環戊基-胺基）-環丙基 2-石肖基-N -甲基-苯月安 1 ·0克（3.6毫莫耳）4-[(1-環戊胺基）環丙基]-2-硝基-N-甲基 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） itT--------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) .. 1248435 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____B7_ __五、發明說明（7〇 ) -苯胺溶於30毫升四氫咬喃中，於加入0.45克（4.4毫莫耳） 三乙胺後，加入0.65克（4.4毫莫耳）丁二酸乙酯氯化物，且 所生成之混合物在環境溫度下攪拌4小時。其再以乙酸乙 酯及碳酸氫鈉水溶液稀釋，有機萃取物乾燥，再蒸發濃 縮。殘留物在矽膠上層析，以乙酸乙酯/環己烷（1 : 1)溶離。 產率·· 1.3克（理論値之90%)， Rf値：0.46(矽膠；乙酸乙酯/環己烷=1 : 1) g.4-n-(N-(3-乙氣羰基丙醯基）-N-環戊基-胺基）-環丙基1-2-胺基_N-甲某-苽胺 類似實例Id製備自4-[1-(Ν-(3-乙氧羰基-丙醯基）-N-環戊 基-胺基）-環丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺及Pd/C/氫，於二 氯甲烷/乙醇。 產率··理論値之100%， Rf値·· 0.18(矽膠；乙酸乙酯/環己烷=1 : 1) f. 4-H-(N-(3-乙氫羰基丙醯基）-N-環戊基-胺基）-環丙基1-K4-氰苯基胺甲基羰胺基-N-甲基-苯胺 類似實例lc製備自4-[1-(Ν-(3-乙氧羰基-丙醯基）-N-環戊 基-胺基）-環丙基]-2·胺基-N-甲基·苯胺，0-(苯並三唑-1-基）-Ν，Ν，：ΝΓ，>Γ-四甲基氧鏘四氟彌酸鹽，4 -氰基-苯基甘胺 酸及三乙胺於二甲替甲醯胺。 產率：理論値之9 6 %， 1値：0.54(矽膠·，二氯甲烷/甲醇= 9.5 : 0.5) g. 2-(4 -氰基茉胺甲基）_ι•甲基-5-Π4Ν-環戊基- N-(3 -乙 氧羰基丙醯某）-胺基）-環丙基1 -苯並咪唑 (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 裝 . -73- ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 Α7 __Β7__ 五、發明說明（71 ) (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 類似實例If製備自4-[1-(Ν-(3-乙氧羰基丙醯基）-Ν-環戊基 -胺基）環丙基]-2-(4-氰基苯基）-胺甲基羰基胺基-N-甲基-苯胺於冰醋酸。 產率：理論値之5 2 %，
Rf値：0.81(矽膠；二氣甲烷/甲醇=9 : 1 ) 12-(4-脒基笨胺基甲基）-1·甲基-5-Π-「Ν_環戊基-N-(3 -乙 瓦羰基丙醯基）-胺基1-環丙基1-苯並咪唑-鹽酸驂 類似實例1 g製備自2-(4 -氰基苯胺基甲基）-1-甲基_5_[1_ [N-環戊基-N_(3-乙氧羰基丙醯基）-胺基]-環丙基]_苯並咪 唑及鹽酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之36%， C30H38N6O3XHCl (530·68/567·14) 質譜：（Μ+Η)+=531 實例8 U4-脒基笨胺某甲某VI-甲基-5-(5-甲基-3-咪唑啉-2·4-二酮-5-基）苯並咪唑-鹽酸鹽 §_· 2-(4·氰基苯胺基甲基）-1-甲基-5-「1-ί己氧羰基-甲胺羰基 扭基）-1-(ρ比洛淀-1-基-談基）-乙基1·策亦味峻 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.0克（2.5毫莫耳）2-(4-1基苯胺基甲基）_ι_甲基胺基 -1-(吡咯啶-1-基-羰基）_乙基]_苯並咪唑溶於毫升二甲 替甲醯胺，且於加入〇·9毫升（7.9毫莫耳）異氰酸基醋酸乙 醋後，在環境溫度下攪拌45分鐘。溶液倒入冰水中，晶 狀產物吸空過濾再乾燥。殘留物在矽膠上層析，以二氣甲 烷 / 乙醇 / 氨（20 : 1 : 〇·〇1 及 10 : 1 : 0 01)溶離。
Rf値：0·77(石夕膠；二氣甲烷/乙醇/氨=9: 1 : -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 ___B7 _ 五、發明說明（72 ) L 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-(5-甲基-3 -乙氧羰基甲 基-味。坐p林_2,4_二酉同-5-基）-装#味π坐-鹽酸鹽 類似實例1 g製備自2-(4-氰基苯胺基甲基）甲基-5-[1-(乙 氧羰基甲胺基羧基胺基）-1 -(ρ比ρ各淀-1-基-窥基卜乙基]-苯 並咪唑及鹽酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之6 8 %， C24H27N704 xHC1 (477.52/513.99) 質譜··（M+H)+=478 實例9 1-(4-脒基苯胺基甲基VI·甲基吡啶基VN-(2-乙氧 談基乙基）-胺甲基1-苯並咪吐-鹽酸鹽 L 4-(2-第三· 丁氧羰基乙基V2-i吡啶胺基甲基V2-硝基氣苯 13.4克（0.053莫耳）4-氣-3-硝基-苄基溴及11.8克（0.053莫 耳）2 -第三·丁氧羰基乙胺基-吡啶在80毫升N -乙基-二異 丙胺中以90°C攪拌3小時。溶液蒸發濃縮，殘留物在矽膠 上層析，以石油醚/乙酸乙酯溶離（8 : 2及7 : 3 )。 產率：8.2克（理論値之40 %)，
Rf値·· 0.64(矽膠·，石油醚/乙酸乙酯=8 ·· 2) b· 4-(2-第三· 丁氧羰基乙某)_2吖吡啶胺基甲基V2-硝基-N- 甲基苯胺 類似實例lb製備自4-(2-第三· 丁氧羰基乙基）-2-(吡啶基 胺甲基）-2-硝基-氣苯及甲胺溶液。 產率：理論値之2 0 %，
Rf値：0·65(碎膠；二氣甲燒/乙醇=9 : 1) -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 ___B7___ 五、發明說明（73 ) 4-(2-一第^丁氧羰基乙基吡啶胺基甲基)-2-胺基-Ν-甲基-苯胺 1.6克（4毫莫耳）4-(2-第三· 丁氧談基乙基)-2-(吡啶基-胺 基甲基)-2-硝基-N -甲基-苯胺溶於200毫升曱醇中，於加入 2克阮來鎳後，與丨毫升水合胼混合。溶液在環境溫度下 攪拌3 0分鐘，再蒸發濃縮。殘留物在矽膠上層析，並以 二氯甲烷/乙醇（95 : 5)溶離。 產率：1·2克（理論値之82%)，
Rf値：0.33(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) ^....2_(4_氰基苯胺基甲基）-1-甲基吡啶基乙 氧羰基乙基胺甲基1-苯並咪唑 類似實例1 c製備自4-(2-第三·丁氧羰基乙基)_2-(吡啶基胺 甲基)-2·胺基-N -甲基-苯胺，〇-(苯並三唑-1-基）_n，N，N，，N，_ 四甲基氧鑌四氟硼酸鹽，4·氰基·苯基甘胺酸於四氫呋喃 及冰醋酸。 產率：理論値之7 2 %，
Rf値：0.36(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) e· 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基_5_『n-(2-吡啶基乙氧 羰基乙基）-胺甲基1-苯並咪唑-鹽酸鹽 類似實例lg製備自4-[(5-(2-第三· 丁氧羰基乙基）-2-吡啶 基胺甲基-1-甲基-苯並咪唑-2-基）-乙胺基]芊腈及鹽酸/碳 酸銨於乙醇。 產率··理論値之5 9 %， C27H31N702 XHC1 (485.59/522.1) -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
I I 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7____ 五、發明說明（74 ) 質譜··（M+H)+=486 以下化合物類似實例9獲得： (1) 2-(4-脒基苯基胺甲基）_丨_甲基-5_[N_(乙氧羰基甲基）_苯 續酿基胺甲基]-苯並味吐-鹽酸鹽 產率··理論値之5 3 %， C27H3〇N604S X HC1 (534.64/571.1) 質譜··（M+H)+=535 (2) 2-(4-脒基苯胺基甲基）_；[_甲基甲基-苯羰基胺基甲 基）-苯並咪吐-鹽酸鹽 產率：理論値之4 2 %， C25H26N60XHC1 (426.53/462.96) 質譜 _· (M+H)+=427 實例1 0 2-(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基_5_「(2_甲基苯並咪唑―丨-基）甲 基1 -苯並咪唑-鹽醢鹽 a· 1-(4-氣-3-硝芊基）-2-甲某-苯並咪唑 類似實例9 a製備自2 -甲基·苯並咪唑及4 -氯-3-硝基苄基 氣於二甲亞砜。 產率··理論値之7 8 %，
Ci5H12ClN302 (301.7) 質譜·· M+=301/303 L 1-(4-甲胺基-3-硝基芊基）-2·甲基-笨並咪唑 類似實例1 b製備自1-(4-氣-3-硝基-苄基）-2-甲基-苯並咪 唑及甲胺。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項w 裝--- Ί ^寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（75 ) 產率：理論値之9 6 %，
Rf値·· 0.56(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19 : u c· l-iiz..甲胺 13-胺芊基）-2-甲某-1_她 類似貫例1 c製備自1-(4-甲胺基_3-硝芊基）_2_甲基-苯並咪 唑及氫/阮來鎳。 產率：理論値之1〇〇〇/。
Rf値：0.34(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19 : 〇 _12-—(4-氰羞基）小甲基_5_「（2•甲基-笨並咪唑-^基） 甲基1·苯並咪吨 1·94克（11.0毫莫耳氰苯基卜甘胺酸及丨78克（u 〇 毫莫耳）羰基二咪唑之混合物，在8 〇毫升無水四氫呋喃中 迴流15分鐘。於加入2·7克（10.46毫莫耳）1-(4-甲胺基-3-胺 基苄基）-2-甲基-苯並咪唑後，混合物再迴流1 6小時。之 後’溶液蒸發至乾，殘留物與8 〇毫升冰醋酸混合，再迴 流1小時。之後蒸發至乾一次以上，殘留物獲得後與5 〇毫 升水混合，再以濃氨水使成鹼性（約pH 1〇)。結晶出之產物 吸空過濾，以少量水洗滌再乾燥。 產率：4.1克（理論値之96%)，
Rf値：0·30(碎膠；二氣甲燒/乙醇= i9: 1) C25H22N6 (406.5) 質譜：M+=406 ^1二(4-脒基笨胺甲基VI -甲基-5-[(2-甲基-笨並味也-1-基丄 甲基1-笨並吹吐·鹽酸鹽 類似實例lg製備自2-(4-氰苯基胺甲基）-1-甲基-5-[(2-甲 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項Μ )裝·-I W寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1248435 _B7_ 五、發明說明（76 ) 基-冬並味峻-1-基）甲基]-苯並味峻鹽酸/碳酸按。 產率：理論値之5 9 %， C25H25N7XHC1 (423.5/459.9) 質譜：（M+H)+ =424 (M+2H)2+ =217.7 以下化合物類似實例1 0獲得： (1) 2-(4-脒基苯氧甲基）-1-甲基-5-[(咪唑-1-基）甲基]-苯並 咪唑-鹽酸鹽 產率··理論値之3 0 %， C20H20N6〇xHC1 (360.4/396.9) 質譜：（M+H)+ =361 (M+2H)2+ =181 (2) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[l-(咪唑-1-基）-乙基]-苯並咪峻-鹽酸鹽 產率：理論値之7 0 %， C21H23N7XHC1 (373.4/410) 質譜：（M+H)+ =374 (M+2H)2+ =187.6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[l-(2-乙基-4-甲基·咪 唑-1-基）-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之1 8 %， C24H29N7 X 2HC1 (415.55/488.46) 質譜：（M+H)+ =416 (M+2H)2+ =208.7 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（π ) (4) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[(2-乙基-4-甲基-咪唑-1_ 基）-甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之3 6 %， C23H27N7 X 2HC1 (401.52/437.97) 質譜：（M+H)+ -402 (M+2H)2+ =201.7 (5) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[N-(吡啶-2-基）-N-甲基 -胺甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之7 8 %， C23H25N7 X 2HC1 (399.5/435.95) 質譜：（M+H)+ =400 (M+2H)2+ =200.6 (6) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1_甲基-5-[(2-(2-乙氧羰基-乙基）-苯並咪唑-1-基）甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之6 1 %， C29H31N702 X HC1 (509.62/546.07) 質譜：（M+H)+ =510 (M+2H)2+ =255.7 (M+H+Na)2+=266.7 (7) 2-(4-脒基苯胺甲基）_1_甲基_5·[(咪唑-1-基）-甲基]-苯並 咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之3 5 %， C20H21N7XHC1 (359.44/395.89) 質譜：（M+H)+ =360 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ^裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 _B7 五、發明說明（78 ) (M+2H)2+ =180.6 (8) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[(2-(2-乙醯基-胺基-乙 基）_4,5_二甲基-咪唑-1-基）-甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之4 2 %， C26H32N80 X 2HC1 (472.6/545.51) 質譜：（M+H)+ =473 (M+2H)2+ =237 (M+H+Na)2+=248 (9) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[(2-(2-胺羰基-乙基）-4,5-二甲基-咪唑-1-基）-甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之6 8 %， C25H30N8〇X2HC1 (458.6/531.51) 質譜：（M+H)+ =459 (M+2H)2+=230 (10) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[(2-甲基-4·乙氧羰基-咪唑-1_基）-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之3 4 %， C24H27N702 X HC1 (445.53/481.98) 質譜··（M+H)+ =446 (M+2H)2+ =223.5 (M+H+Na)2+=234.5 (11) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[(3-乙氧羰基-正丙 基）-苯並咪唑-2-酮-1-基）-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率··理論値之5 8 %， -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 Α7 Β7 五、發明說明（79 ) C30H33N7O3xHC1 (539.64/576.09) 質譜：（M+H)+ =540 (M+H+Na)2+=281.7 (12) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[(3-(2-乙氧羰基-乙基)-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮-1-基）-甲基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之2 9 %， C28H3〇N803 XHC1 (526.6/563.05) 質譜··（M+H)+ =527 (M+2H)2+ =264 (M+H+Na)2+=275 (13) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[(2-苯基-咪唑-1-基）-曱 基]-苯並咪吐-鹽酸鹽 產率：理論値之5 8 %， C26H25N7 X HC1 (435.54/472) 質譜：（M+H)+ =436 (M+Na)+=218.6 (14) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[(4,5-二甲基-2-(2-乙氧 羰基乙基)_咪唑-1 -基）·甲基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之5 2 °/〇， C27H33N702 X 2HC1 (487.61/560.52) 質譜：（M+H)+ =488 (Μ+2Η)2+=244·6 實例1 1 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-Π-(2-乙氧羰基-吖叮啶-1- -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I!裝 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) Ιΐϋ^ί吡咯啶-1-基-羰基）乙基卜苯並咪唑-鹽醢鹽 苯胺甲基VI-甲基-5-Π-(2-第三.丁氫蕤基-吖叮 吡咯啶-1-基-羰基）-乙基1-笨並呋冲 0·8克（1.86毫莫耳）2-(4-氰基苯胺甲基）-1-甲基-^[丨-胺基一 1-〇比哈淀-1-基-羰基）_乙基卜苯並咪唑及165克（5·5毫莫 耳）2,4-二溴丁酸第三·丁酯溶於5毫升乙醇，與〇·2克（186 笔莫耳）碳酸鈉混合，再於氮及55°C下攪掉3 0小時。冷卻 後’濾出白色沈澱物再以乙醇洗滌。濾液蒸發濃縮，殘留 物在矽膠上層析，以乙酸乙酯/乙醇/氨（2〇 : 1 : 〇 〇1溶 離）。混合欲求的流份並蒸發濃縮。 產率：0·44克（理論値之44 %)，呈非對映體之混合物 C3iH38N603 (542.69) 質譜：（M+H)+=543 •脒基苯胺甲基）-1-甲基-5_Γ 1-(2-乙氫羰基-口丫叮咬… - i-Jl 基）·1-(ρ比p各淀-1-基-羧基）_乙基1_笨並味峻-鹽酸鹽（ 肤立體異構物之混合物、 類似實例1 g製備自2-(4-氰基苯胺甲基甲基-5-[i_(2_ 第三·丁氧羰基-吖叮啶-1-基）_；1 •(吡咯啶-^基-羰基）_乙 基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之1 2 %， C29H37N703 XHC1 (531.66/568.12) 質譜：（M+H)+ =532 (M+H+HC1)2+ =568/70 (Cl) 實例1 2 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁} rl裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 1248435 A7 _____Β7 五、發明說明（81 ) 2_(4_脉基豕基胺基甲基）-1-甲基比喊 ^氧羰基亞甲基）-亞甲基1環丙基卜苯並咪唑-鹽_ 1^/2)-2-(4-氣基苯胺甲基）-1-甲基-5-『1-『（峨途-3-基）-广 1羰基亞甲基）-亞甲基1環丙基1-苯並咪唑 897毫克（4.0毫莫耳）亞磷羧基醋酸三乙酯溶於3〇毫升四 氫吱喃中，於氬下，在-15°C下，加入449毫克（4.0亳莫耳） 第二·丁氧化钾。30分鐘後，分批加入815毫克（2.0毫莫 耳）2-(4-氰苯胺基甲基）-1-甲基-5-[1-(吡啶_3_基-羰基）環丙 基]-苯並咪唑，且混合物在環境溫度下攪摔一夜。之後， 混合物再迴流6小時，並蒸發濃縮。殘留物與氣化鈉溶液 混合，再以乙酸乙酯萃取3 X。混合的有機相於硫酸鈉上 乾燥’並蒸發濃縮。殘留物溶於二氯甲燒中，再於攻膠上 層析，以二氣甲烷（含有5 %乙醇）溶離。欲求流份蒸發濃 縮，殘留物以乙醚研磨，吸空過濾再乾燥。 產率·· 365毫克（理論値之3 8 %)。 b· (E/Z)-2-(4-脒基笨胺甲基）-1-甲基-5-Π-Γ。比啶-3-基乙 氧羰基亞甲基）-亞甲基1環丙基1-苯並咪唑胃鹽鹼驗 類似實例1 g製備自（E/Z)-2-(4-氰苯基胺甲基）-1-甲基-5-[l-[(p比淀-3-基）-乙氧談基亞甲基）-亞甲基]環丙基]-苯並 咪唑及氳氣酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之5 8 %， C29H3〇N602 xHC1 (494.60/531.05) 質譜：（M+H)+=495 以下化合物類似實例1 2地獲得： 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) rl裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1248435 A7 B7 五、發明說明（82 ) (1) (E/Z)-2-(4-脒基苯基亞甲基）-1-甲基-5-[1-[(吡淀_2_基）_ 乙氧羰基亞甲基）-亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 產率：理論値之7 2 %， C29H30N6O2xHC1 (494.60/531.05) 質譜：（M+H)+=495 實例1 3 米基苯胺甲基）-1-甲基_ 比洛淀-1-基-談基）-乙基1-苯並味峻-鹽酸鹽「非對映立體 異構物之混合物） 200愛克（〇·35愛莫耳）2-(4-腺基苯胺甲基）_ι_甲基_5_[ι·(2_ 乙氧羰基丁淀-1-基）-1-(峨咯啶-1-基-羰基）_乙基]_苯並 咪唑-鹽酸鹽溶於30毫升6N鹽酸，並在環境溫度不揽摔 13小時。反應混合物加甲苯後蒸發濃縮，殘留物以丙酮/ 乙醚研磨，吸空過濾，以乙醚洗滌並乾燥。 產率·· 200毫克（理論値之1〇〇%以上，含有氣化銨）， C27H33N7〇3 X HC1 (503.62/540.07) 質譜：（M+H)+=504 以下化合物類似實例1 3方式獲得·· (1) 2-(4-脒基苯胺曱基）4-甲基_5_π_(2_羧基乙胺基(二 甲胺羧基）_乙基]_苯並咪嗤-鹽酸鹽 產率：理論値之9 1 %， 心値：0.75(逆相；5%食鹽水溶液/甲醇μ : ^ C24H3iN7〇3 X HC1 (465.56/502.01) 質譜：（M+H)+ =466 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) I!裳 . _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 Δ7 Α7 ___Β7 五、發明說明（83 ) (M-H+2HC1)- =537/539 (Cl2) (2) 2-(4-脒基苯胺甲基）-!-甲基(羧甲胺基）-：ι_(吨p各咬 1-基-幾基）-乙基]-苯並味峻-二鹽酸鹽 產率：理論値之7 0 %，
Rf値·· 0.51(逆相；5%食鹽水溶液/甲醇=3 : 2) C25H31N703 X 2HC1 (477.57/550.48) 質譜：（M+H)+=478 (3) (E/Z)-2_(4-脉基苯胺甲基）-1_甲基_5-[i-[(吡啶基）_声 基亞甲基）_亞甲基]-環丙基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 久 產率：理論値之6 5 %， C27H26N602 XHC1 (466.55/503.0) 質譜：（M+H)+ =467 (M+C1)+ =501/503 (Cl) (4) 2-(4-脒基苯胺甲基）_1_甲基-5-[1-(Ν-甲基羧基甲基羰基 胺基）-2-( 各淀談基）-丙-2-基]-苯並味吐-二鹽酸鹽 產率：理論値之9 9 %， 心値：0.55(逆相RP8 ;甲醇/5%食鹽水溶液: 1) C28H35N704 X 2 HC1 (533.64/606.64) 質譜：（M+H)+ =534 (M-Η)' =532 (M-H+HC1)- =568/70 (Cl) (5) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-i-甲基-5_[1-(2-羧乙基_胺基） (Ν-乙基-Ν-甲胺基羰基）-乙基]_苯並咪唑-二鹽酸鹽 產率：理論値之7 5 %， 86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項寫本頁) rl裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 _ B7_____ 五、發明說明（84 ) 1^値：0.54(逆相1^8;甲醇/5%食鹽水溶液==1:1) C25H33N703 X 2 HC1 (479.59/552.59) 質譜：（M+H)+=480 實例1 4 1:[4_(N_己氧羰基脒基卜苯胺甲基卜甲基_5_「卜乙氣^ 基乙胺基）-M二甲胺羰基乙某卜1诉蜂毗 1.5克（2.8毫莫耳）2-(4-腺基苯胺基甲基）_卜甲基_5-[1_(2一 乙氧羰基乙胺基）-1-(二甲胺羰基）_乙基卜苯並咪唑-鹽酸 鹽溶於1 4毫升水及5 5毫升四氫吱喃中，與2.0克碳酸鮮及 1 ·0 ΐ升（6毫莫耳）氣甲酸己酯混合，並在環境溫度下攪拌 4小時。於溶劑移去後（眞空下），殘留物與食鹽水溶液混 合並以二氯甲烷萃取3 X。混合的有機相以少量水洗滌， 於硫酸鎂上乾燥，再蒸發濃縮。粗製產物在矽膠上純化， 以二氣甲加2 % - 7.5%乙醇溶離。混合均勻的流份，蒸發 濃縮，溶於少量乙酸乙酯中，再與石油醚混合。所形成的 固體吸空過濾，以石油醚洗條並乾燥。 產率：0.8克（理論値之43%)， C33H47N7O5 (621.79)
Rf値：0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇: u 質譜··（M+H)+ =622 (M+Na)+ =644 實例1 5 2-(4-賊基苯胺羞基）·1_—T基彳N_乙氧羰基甲基羰基 -甲.歴.棊比哈啶基羰基）-丙-2二基苯並咪吐_鹽酸鹽 -87· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---：---------1裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（85 ) (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 氯-苯玉U-羥基-2-甲基-丙酸_甲酯 35毫升的ι·6莫耳濃度正丁基鋰於己烷（6 1毫莫耳）之溶 液，逐滴加至-78Χ：下，8.1毫升二異丙胺（85毫莫耳）於20 毫升四氫呋喃之溶液。再於-78°C下逐滴加入1〇.〇克（5 〇毫 莫耳）2-(4-氣-苯基）丙酸甲酯於3 〇毫升四氫呋喃之溶液。 再將甲路氣體於-2〇°C下吸量至反應混合物中，歷3 〇分 鐘。於加入5 %擰檬酸及冰醋酸後，混合物以乙酸乙酯萃 取。有機相以1 N硫酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液及食鹽 水溶液洗滌’並於硫酸鎂上乾燥。粗製產物在矽膠上純 化’以環己烷/乙酸乙酯（19 : 1，9 : 1，4 : 1，1 : 1及0 ·· 1) 溶離。混合均均的流份，並蒸發濃縮。 產率·· 9.7克（理論値之84〇/〇)黃色油，
Rf値：0.25(碎膠；石油醚/乙酸乙酯=4 : 1) 12-(4-氯-苯某K3-羥基-2-甲基-丙酸 類似實例4製備自2-(4-氣-苯基）-3-羥基-2-甲基-丙酸甲 酯及氫氧化鈉溶液於水。 產率：理論値之8 3 %，
Rf値：0.55(矽膠；乙酸乙酯/環己烷=2 : 1 +冰醋酸） c· 2-(4-氣-3-硝某-苯基）-2-甲基-3-硝氧基-丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例1 a製備自2-(4-氯-苯基）-3-羥基-2-甲基-丙酸及 硝酸。 產率：理論値之9 0 %， 熔點：129-132°C C10H9ClN2O7 (304.64) -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（86 ) d· 2-(4-氯—-3-硝基-苯基）-2-甲基-3-與—基-丙酸 類似實例6製備自2-(4-氯-3-硝基-苯基卜3_硝氧基甲 基-丙酸及6N鹽酸於二嘮烷。 產率··理論値之9 8 %， C10H10ClNO5 (259.65) 質譜··（M-H)· =258/60 (Cl) (2M-H)· =517/9 (C12) e· 基-甲胺基）-3-硝基-苯基1_2 -甲基- 3-#呈基-丙酸 類似實例lb製備自2-(4-氯-3-硝基-苯基）-3_羥基_2 -甲 基-丙酸及N-甲基-苄胺。 產率：理論値之8 1 %， C18H2〇C1N2〇5 (344.37) 質譜：M+=:344 f· 2-『4-(N'芊基·甲胺基）-3-硝基-苯基1-2-甲基-3-羥基-1-p比洛症 1 -基-丙 1 -酮 類似實例lc製備自2-[4-(N-苄基-甲胺基）-3-硝基-苯基]-3-羥基-2-甲基-丙酸及N -甲基·苄胺。 產率：理論値之9 6 %， C22H27N3〇4 (397.48) 質譜·· M+ =398 (M+Na)+=420 g· 2-丨4-(N-芊基-甲胺基）-3-硝基-苯基1-2-甲基-3-甲烷磺醯 氣基-1 -吡咯啶-1-基-丙-1-酮 1.2克（3.0毫莫耳）2_[4-(义苄基-甲胺基）-3-硝基-苯基]-2_ -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I!裝 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 --------B7_______ 五、發明說明（87 ) 甲基- 3-¾基_1-ϊί比洛淀-1-基-丙_ι_酮於2〇亳升四氫π夫喃之 /谷液，與L3毫升（9.3毫莫耳）三乙胺在環境溫度下混合。 再於2-5 °C下逐滴加入〇·27毫升（3.5毫莫耳）甲烷磺醯氣。 在環境溫度下2小時後，所形成之沈澱吸空過濾，且濾液 蒸發濃縮。粗製產物進一步反應勿需再純化。 產率：1·4克（理論値之98%) 基-甲胺基）-3-硝基-苯基1-2-甲基-3-甲胺基-各啶-1-基-丙-1-酮 1·4克（2.9愛莫耳）2-[4-(N -爷基-甲胺基）-3-硝基-苯基]_ 2-甲基-3 -甲烷續醯氧基-1 _吡咯啶-i_基-丙-i_酮於1 〇毫升 二甲替曱醯胺之溶液，與2〇毫升40%甲胺水溶液混合，再 加熱至100°C歷70分鐘。於反應混合物冷卻後，與冰水混 合再以乙酸乙g旨萃取。有機相以水及以食鹽水洗;;條，於硫 酸鎂上乾燥並蒸發濃縮。粗製產物在矽膠上純化，以乙酸 乙酯/乙醇（10 : 1，9 : 1，4 : 1 + 1%濃氨水）溶離。混合均勻 的流份，並蒸發濃縮。 產率：740毫克（理論値之6 1%)，
Rf値·· 0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1 + ι〇/0濃氨水） i· 2-『4-(芊基-曱胺基硇其-笑其n甲甲氧羰基 平基黢基·甲胺基各喊_1_某-丙-1_酮 類似實例7d製備自2-[4-(N-芊基-甲胺基）-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲胺基- l-p比洛淀-i_基-丙-1-酮及丙二酸甲酯氯 化物。 產率··理論値之8 4 %， -90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) rl裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 Α7 ____Β7____ 五、發明說明（88 )
Rf値：0.65(矽膠；乙酸乙酯/乙醇=9: 1 +氨） C27H34N406 (510.60) 質譜：（M-H)_ =509 (M+Na)+=533 L 2-(4-甲胺基-3-胺基-苯基）-2-甲基-3-(N-甲氧羰某甲矣游 基-甲胺基）-1-p比洛淀-1-基-丙-1-酉同 類似實例1 d製備自2-[4-(N-苄基-甲胺基）-3-硝基-苯基]-2-甲基·3-(Ν-甲氧羰基甲羰基-甲胺基）-1 -吡咯啶-1-基-丙-1_酮及氫/Pd/C。 產率··理論値之100%，
Rf値·· 0.40(矽膠；乙酸乙酯/乙醇=9 : 1 + 1 %濃氨水） C20H30N4〇4 (390.49) 質譜：M+=390 L 4-『2-(3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲胺基）)-2_甲基-1-吡 H基-丙-1-酮-2-基1-4-(4-氰苯基胺甲基羰基胺基-N-甲基-苯胺 類似實例1 e製備自2-(4-甲胺基-3-胺基-苯基）-2-甲基-3-(N-甲乳黢基甲基羰基-甲胺基比哈淀-1·基-丙-1_酮及 〇-(苯並三唑-1-基）-队：^，：^，，>1，-四甲基氧鏘四氟硼酸鹽，4-氰基-苯基甘胺酸及三乙胺於二甲替甲醯胺。 產率：理論値之9 5 %，
Rf値·· 0.35(矽膠；乙酸乙酯/乙醇=9 : i + p/。濃氨水） L_2_-(4-氰苯基）-1_甲基-5_π_(ν_乙氧羰基甲基羰基_ 芝J查棊）_2_(吡咯啶羰基）·丙_2-基卜茇並咪吐 91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) rl裝 •"口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（89 ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 類似實例1 f製備自4-[2-(3-(Ν·甲氧羰基甲基羰基-甲胺 基））-2-甲基-1·吡咯啶-1-基-丙-1-酮-2-基]-2-(4-氰苯基）-胺 基甲基羰基胺基-N-甲基-苯胺於冰醋酸。 產率：理論値之4 7 %，
Rf値：0·20(矽膠；乙酸乙酯/乙醇= 9:1) C29H34N604 (530.63) 質譜：（M+H)+ =531 (M+Na)+=533 m·笔-_(4-脒基苯胺甲基）-i-甲基-5-Γ1-(Ν-乙氧談基甲基羰基-甲胺基）-2-(吡咯啶羰基）-丙—2-基1 -苯並咪唑-鹽酸鹽 類似實例lg製備自2-(4_氰基苯胺基-甲基）甲基 (N-乙氧羰基甲基談基-甲基胺基）_2_(p比洛淀黢基）_丙_2_ 基]-苯並咪唑及鹽酸/碳酸銨於乙醇。 產率：理論値之6 5 %
Rf値：0.30(碎膠；二氣甲貌/乙醇=4 : 1 +冰醋酸） C3〇H39N704 XHC1 (561.69/598.19) 質譜··（M+H)+ =562 (M+C1)- =596/8 (Cl) 以下化合物可類似實例1 5獲得： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 2_(4_脒基苯胺基曱基）_1β甲基-5_[1β(Ν_甲氧羰基甲基-甲胺基）-2-( ρ比洛淀談基）-丙-2 -基]-苯並味吐_鹽酸鹽 產率：理論値之8 9 %， 1^値：0.35(逆相1〇>8;甲醇/5%食鹽水溶液=3:2) C28H37N703 XHC1 (519.66/556.1 1) -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435
五、發明說明（90 ) 質譜：（M+H)+ =520 (M-H-HCl) =554/6 (Cl) (2) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(Ν-乙氧羰基甲基羰胺 基）-2-(p比洛淀談基）_丙-2-基]-苯並咪峻-醋酸鹽 產率：理論値之4 5 %，
Rf値：0.20(矽膠；二氣甲烷/乙醇=8 : 2 + 1%乙酸乙酯） C29H37N704 X CH3COOH (547.66/607.71) 質譜：（M+H)+ =548 (M_H)_ =546 (M-H+CH3COOH)=606 (3) 2·(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(Ν-乙氧羰基甲基羰基 -甲胺基）-2-(N-甲基-乙胺基羰基）-丙-2-基]-苯並咪唑·鹽 酸鹽 (4) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基-甲 胺基）-2-(N-甲基-N-乙胺羰基）_丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 (5) 2-(4·脒基苯胺甲基）·1-甲基-5-[1·(Ν·乙氧羧基甲基談基 -甲胺基）-2-(六氫ρ比啶基羰基）-丙-2-基]-苯並咪峻-鹽酸鹽 (6) 2-(4_脒基苯胺甲基）·1-甲基-5-[1-(Ν-乙氧羰基甲基磺醯 基-甲胺基）-2-(六氫p比淀基談基)-丙-2-基]-苯並咪π坐-鹽酸鹽 (7) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(Ν-甲氧羰基甲基羰基 -甲胺基）-2_〇比哈淀基羰基）-丙-2-基]-苯並咪η坐-醋酸鹽 產率：理論値之72%，
Rf値：0.20(矽膠；二氣甲烷/乙醇=8 : 2+1 %冰醋酸） C29H37N7〇4 X CH3COOH (547.66/607.71) -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（91 ) 質譜：（M+H)+ =548 (M-H)- =546 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) (8) 2-(4-脒基苯胺甲基）_；[—甲基乙氧羰基-乙基羰基 胺基）-2-(吡咯啶基羰基）_丙-2-基]_苯並咪唑-鹽酸鹽 (9) 2-(4-脒基苯胺甲基）_；[_甲基·乙氧羰基甲基磺醯基 胺基）-2-(吡咯啶基羰基）_丙_2_基卜苯並咪唑_鹽酸鹽 產率：理論値之1 4 %，
Rf値：0·20(石夕膠；二氯甲烷/乙醇= 8:2) C28H37N705S XHC1 (583.65/620.17) 質譜··（M+H)+ =584 (M+Na).=606 (10) 2-(4-脒基苯胺基甲基）_ι·甲基四唑·5_基）甲 基羰基胺基）_2-(吡咯啶羰基）-丙-2-基]-苯並咪唑_鹽酸鹽 (11) 2-(4-脒基苯胺基甲基）_1_甲基-5-[1β(2-乙氧羰基甲胺 基）-2-( ρ比洛淀魏基）_丙-2 -基]-苯並味峻-鹽酸鹽 產率：理論値之40%， C28H37N703 X 2 HC1 (519.65/592.65) 質譜：（M+H)+ =520 (M+Na)+ =542 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M+HCOO)=564 (M+Cl)- =554 實例1 6 2-(4-脒基苯胺基甲基）-i_甲基_5_「丨_(複甲胺基）_ (異p号唑 啶-1-基-羰基乙基1-苯並咪唑-鹽酸鹽 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、 發明說明（92 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基_5-[1-(2-乙氧羰基甲胺 基）·1-(異噚唑啶-1-基-羰基）-乙基]苯並咪唑-鹽酸鹽以氫 氧化鈉溶液/乙醇水解而製備。 產率：理論値之9 0 %， Rf値·· 0.65(逆相RP 8 ;甲醇/5 %食鹽水溶液=3 : 2) C24H29N704 XHC1 (479.54/515.99) 質譜：（M+H)+ =480 以下化合物以類似實例1 6般製備： (1) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-i_甲基_5-[1-(2-羧基乙胺基）-；1 -(異号吐淀-1-基-羰基）-乙基]-苯並咪吐-鹽酸鹽 (2) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1_甲基_5-[1-(叛基甲胺基）-1 -(N -甲基乙胺基窥基）-乙基]-苯並味σ坐-鹽酸鹽 產率：理論値之9 3 %， 1値：0.40(逆相1^8;甲醇/5%食鹽水溶液=1:1) C24H3iN703 xHC1 (465.57/502.02) 質譜··（M+H)+ =466 (M+C1-H)· =500/2 (Cl) (3) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5_[1-(n•幾基甲基-甲胺基）_ 2-( p比p各淀黢基）_丙_2_基]-苯並味吐-二鹽酸睡 產率：理論値之8 9 %， Rf値：0.57(逆相RP 8 ;甲醇/5%食鹽水溶液=4 : 3) C27H35N703 X 2 HC1 (505.63/578.54) 質譜：（M+H)+ =506 (M+2H)++ =253 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項w 裝—— π寫本頁) 1248435 A7 B7 五、發明說明（93 ) (M+H+Na)++=264.5 (4) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(竣基甲基羰基胺基）_ 2-(p比略淀羰基）_丙_2_基]-苯並味峻-鹽酸鹽 產率：理論値之9 0 %， !^値：0.55(逆相1^8;甲醇/5%食鹽水溶液=4:6) C27H33N704 XHC1 (519.61/556.06) 質譜：（M+H)+ =520 (M-H)- =518 (5) 2-(4-脒基苯基胺甲基）·1_甲基_5-[1-(Ν-羧基甲胺基）-2- (N -乙基-甲胺基談基）_丙_2_基]-苯並味吐_鹽酸鹽 (6) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5^-(冰羧基甲基羰基-甲 胺基）-2-(N -乙基-甲胺羰基）-丙-2-基]-苯並咪唆-鹽酸鹽 (7) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l-(N-複基甲基羧基·甲 月；基）-2·(ΤΤ鼠P比淀基談基）-丙-2 -基]-苯並味tr坐-鹽酸鹽 (8) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[l_(N-羧基-甲基續醯基_ 甲胺基）-2-(六氫吡啶基羰基）_丙-2-基]-苯並咪唑-鹽酸鹽 (9) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1_甲基j羧甲胺基卜^(六氫 叶匕淀基羰基）-乙基]-苯並咪TT坐-鹽酸鹽 產率：理論値之8 1 %，
Rf値·· 0·40(逆相RP 8;甲醇/ 5%食鹽水溶液=1 : 1) C26H33N7〇3 (491.60/528.05) 質譜：（M+H)+ =492 (M-H)" =490 (10) 2-(4-脒基苯胺甲基甲基_5_[i-(2-羧基乙基羰基胺 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1 ^------------ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 Α7 ___ Β7 五、發明說明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）-2-(峨哈淀羰基）-丙-2-基]-苯並咪畔土、鹽酸鹽 (11) 2-(4-脒基苯胺甲基）-：[-甲基、 L (灰基甲基磺醯基胺基）-2-( p比卩各淀黢基）-丙-2-基]-苯並咪畔 a a、盟故鹽(⑺2-(4-脒基苯胺甲基）小甲基_5_π·(幾甲胺基）以工乙 胺基談基）_乙基]-苯並味峻-鹽酸鹽產率：理論値之7 0 %， 心値：0.50(逆相RP 8 ;甲醇/5%食鹽水溶液 C25H33N703 XHC1 (479.59/516.05) 質譜··（M+H)+ =480 (M-H)· =478 (M-H+HC1)-=514/516 (Cl) (13) 2-(4-脒基苯胺甲基）-!_甲基_5·Π_(羧甲胺基）2 (吡咯淀羧基）-丙-2-基]-苯並咪峻-鹽酸鹽 產率：理論値之2 2 %， 心値·· 0.50(逆相RP 8 ; 5%食鹽水溶液/甲醇=1 : 1) C26H33N7O3 x 2 HC1 (491.60/564.51) 質譜：（M+H)+ =492 (M-H)' =490(14) 2-(4-脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[ι_(複甲胺基）(叶匕 咯淀羰基）-乙基]-苯並咪唑-二鹽酸鹽產率：理論値之％， C25H29N703 X 2 HC1 (475.55/548.46) 質譜：(15) 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(Ν-瘦甲基-甲胺基）_ 1) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) F'裝 1 - -97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（95 ) 1-(峨咯淀羰基）-乙基]-苯並咪唾-二鹽酸_ 心値：0.48(逆相RP 8 ; 5%食鹽水溶液/甲醇=3 : 2) C26H33N703 X 2 HC1 (491.60/564.51) 質譜：（M+H)+ =492 (M-H)· =490 (16)2-(4-脉基苯胺甲基）-1-曱基_5_[1_(3_羧基丙胺基）_1_(吡 P各淀談基）_乙基]-苯並味峻-二鹽酸鹽 產率：理論値之8 2 %， 心値：0.73 ;(逆相；5%食鹽水溶液/甲醇·· 1} C27H35N703 X 2 HC1 (505.63/578.54) 質譜：（M+H)+=506 實例1 7 ?-[4-(N-苯基羰基脒基苯胺甲基1-1-甲某-5-「1-(乙氧羧基 甲胺基）-1-(吡咯啶羰基乙基μ笨並呋唑 1.4克（2.4毫莫耳）2-(4-脒基苯胺基甲基）-1_甲基(乙 氧羰基甲胺基）_1-(吡咯啶羰基）_乙基卜苯並咪唑-二鹽酸 鹽於5毫升N -乙基-二異丙胺及2亳升二甲替甲醯胺之懸浮 液’與1.5克（6毫莫耳）苯甲酸4 -硝基苯基酯混合，在加熱 下可形成澄清之溶液。在12〇°C下2小時後，溶液眞空下蒸 發濃縮，冷卻後殘留物溶於二氯甲烷中，再於矽膠上純 化’先以二氣甲燒溶離，再以二氯甲燒/乙醇（5〇 : 1，25 : 1 ’ 18 · 1)溶離。混合均勻的流份，以蒸發濃縮，以水研 磨，吸空過濾及乾燥。 產率：0.7克（理論値之4 9 %)， -98- 私紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項v 裝--- π寫本頁) «' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 Α7 Β7 五、發明說明（96 )
Rf値：0.40(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19: 1) C34H39N704 (609.73) 質譜：（M+H)+ =610 (M+Na)+=632 (M-H)- =608 可類似實例1 4及1 7獲得以下化合物·· (1) 2-[4-(N-正-己氧羰基脒基）-苯胺甲基]甲基·5·[ι_(乙 氧羰基甲胺基）-1 -(吡咯啶基羰基）-乙基]_苯並咪唑 產率：理論値之5 3 %，
Rf値：0·35(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C34H47N705 (633.79) 質譜：（M+Na)+ =656 (M-H)' =632 (2) 2·[4-(Ν-正-辛氧羰基脒基）_苯胺甲基]_1β甲基·、[丨―（乙 氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶羰基）_乙基]-苯並咪唑 產率：理論値之4 6 %，
Rf値·· 0·43(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C36H51N705 (661.84) 質譜··（M+Na)+ =684 (M-H)' =660 (3) 2-[4_(N正·己氧羰基-脒基）-苯胺甲基]-1-甲基-5-[l-(甲 氧羧基甲胺基）-1_(吡咯啶羰基乙基]_苯並咪唑 (4) 2-[4_(N-正-辛基氧羰基脒基）-苯胺甲基]-1_甲基_5-[1-(甲氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶羰基卜乙基卜苯並咪唑 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 言 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（97 ) 產率：理論値之3 2 %，
Rf値：0·27(矽膠；二氯甲烷/乙醇: C35H49N705 (647.82) 質譜：（M+Na)+ =670 (M-H)" =646 (5) 2-[4-(N-正-己氧羰基脒基）_笨胺甲基]小甲基(n 乙氧羰基曱羰基-甲胺基）-2-(吡咯啶基羰基）_丙_2_基]-苯 並咪口坐 產率：理論値之5 2 %，
Rf値：0·60(矽膠；二氯甲烷/乙醇二9 : ^ C37H51N7O6 (689.85) 質譜：（M+H)+ =690 (M-H)" =688 (M+Na)+ =712 (M+HC1-H)- =742/26 (Cl) (6) 2-[4-(N-正-辛氧羰基_脒基）_苯胺甲基卜卜甲基_5_[ι_(Ν_ 乙乳羰基甲基羰基-甲胺基）-2-( p比p各淀羰基卜丙基卜苯 並咪哇 (7) 2-[4-(N-正-己氧羰基脒基）_苯胺甲基]甲基卜(N_ 甲氧羰基甲羰基-甲胺基）_2-(吡咯啶羰基）_丙基]-苯並 咪吐 產率：理論値之2 1 %，
Rf値：0·55(石夕膠；二氯甲燒/乙醇=9 : i) C36H49N706 (675.83) -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項I^寫本頁) 裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 _ B7 五、發明說明（98 ) 質譜：（M+H)+ =676 (M+Na)+ =698 (M+HC1-H)- =724/26 (Cl) (8) 2-[4-(N-正-辛氧羰基-脒基）_笨基胺基甲基]“_甲基_5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲胺基）_2_(吡咯啶羰基）_丙_2_基]- 苯並咪峻 (9) 2-[4-(N-苯羰基脒基）_苯胺甲基]_丨_甲基_5_[卜（甲氧羰基 甲胺基）-1_〇比洛淀談基）-乙基]-苯並咪口坐 產率：理論値之3 4 %，
Rf値：0.55(矽膠；二氯甲燒/乙醇=9 : 1 + 1%氨） C33H37N7O4 (595.70) 質譜：（M-H)_ =594 (M+Na)+ =618 (10) 2-[4-(N-異丙氧羰基脒基）_苯胺甲基]β1_甲基 乙氧羧基甲幾基·甲胺基）-2-(吡哈啶羰基）_丙_2-基]-苯並 咪唑 產率··理論値之6 6 %，
Rf値：0·45(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : 1) C34H45N706 (647.77) 質譜··（M+H)+ =648 (M-H)" =644 (M+Na)+=670 (11) 2-[4-(N-苯羰基脒基）-苯基胺甲基卜丨-甲基 氧羰基甲羰基-甲胺基）-2-(吡咯啶基羰基）-丙-2-基]-苯並 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) »!裝 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（99 ) 味唾 產率：理論値之2 3 %， (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) 值：0·45(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : ^ C37H43N705 (665.79) 質譜：（M+H)+ -666 (M-Η)' =664 (M+Na)+ =688 (M+H+C1)+=700/2 (Cl) (12) 2-[4-(N-苯羰基脒基）-苯胺甲基]_丨_甲基巧_n_(N_甲氧 羰基甲羰基_甲胺基）-2-(吡咯啶基羰基)_丙基苯並咪唑 產率：理論値之6 7 %，
Rf値·· 0.60(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : 〇 C36H41N705 (651.76) 質譜：（M+H)+ =652 (M-Η)' =650 (M+Na)+=674 (13) 2-[4-(N-正丁氧羰基脒基苯胺甲基]甲基以_(N_ 甲氧羰基甲羰基-甲胺基）-2-(吡咯啶羰基卜丙_2_基]_苯並 咪峻 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產率··理論値之4 5 %，
Rf値：0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇: ^ C34H45N706 (647.77) 質譜：（M+H)+ =648 (M-H)· =646 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（loo) (M+Na)+ =670 (M-H+HC1)- =682/4 (Cl) (14) 2_[4_(N_乙氧羰基脒基）_苯胺甲基]·丨·甲基乙 氧羰基甲基羰基-甲胺基）-2-(吡咯啶基羰基）_丙_2_基卜苯 並咪吐 產率：理論値之5 4 %，
Rf値：0.40(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C33H43N706 (633.75) 質譜：（M+H)+ =634 (M-Η)' =632 (M+Na)+=656 (15) 2_[4-(N-乙氧黢基脒基）-苯胺甲基]甲基-5_[i_(n_甲 氧羰基甲基羰基-甲胺基）-2-(吡咯啶羰基）_丙-2-基]-苯並 咪峻 產率：理論値之5 3 %，
Rf値：0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C32H41N706 (619.72) 質譜：（M+H)+ =620 (M-H)· =618 (M+Na)+=642 (16) 2-[4-(N-吡啶-3-基-羰基脒基）·苯胺甲基]-1-甲基-5-[l-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲胺基）-2-(吡咯啶羰基）-丙-2-基]-苯並咪唑 產率：理論値之1 6 %， -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ri裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（1〇1 )
Rf値·· 〇·45(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 ·· 1) C36H42N8〇5 (666.78) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 質譜：（M-H)_ =665 (M+Na)+=689 (17) 2-[4-(N-正丁氧羧基脒基）-苯胺甲基]_1-甲基-弘[ι_(乙 氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶基羰基）-乙基卜苯並咪唆 產率：理論値之5 2 %，
Rf値：0.42(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : 1) C32H43N705 (605.74) 質譜：（M+H)+ =606 (M+Na)+=628 (M-H)- =604 (18) 2-[4-(N-乙氧羰基脒基）-苯胺甲基甲基乙氧 羰基甲胺基）-1 -〇比p各淀基羧基）-乙基]-苯並咪峻 產率··理論値之3 0 %，
Rf値：0.44(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : u C3〇H39N705 (577.68) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜··（M+H)+ =578 (M+Na)+=600 (M-H)" =576 (19) 2-[4-(N-芊氧羰基脒基）·苯胺甲基甲基(乙氧 羰基甲胺基）-1 比洛淀基談基）_乙基]-苯並咪口坐 產率：理論値之5 1 %，
Rf値：0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五、發明說明（1〇2) C35H41N705 (639.75) 質譜：（M+Na)+ =662 (M-Η)' =638 (20) 2-[4-(N-吡啶-3-基-羰基甲胲基苯胺甲基]_;μ甲基_5-[1、乙氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶基羰基乙基]-苯並咪唑 產率：理論値之8 4 %， R f値：0 · 2 0 (碎膠；乙敗乙酉旨/乙醇=4 : 1) 。33仏8〜〇4 (610.72) 質譜：（M+H)+ -611 (M-H)· =609 (M-HCOO 卜 611 (21) 2-[4-(N-乙醯氧基甲氧羰基脒基卜苯胺基甲基]甲基 -5-[1-(乙氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶羰基）_乙基]-苯並咪唑 產率：理論値之4 2 %，
Rf値：0.44(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : 1) C3iH39N705 (621.09) 質譜：（M+Na)+ =644 (M-Η)' =620 (22) 2-[4-(N_(2,2,2 -二氟乙乳談基）·月米基）_苯基胺甲基]_ι 甲基-5-[1-(乙氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶基談基卜乙基]-苯 並咪唑 產率：理論値之7 3 %， 1値：0.54(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C30H36Cl3N7O5 (681) -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) :裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 質譜：M+ =679/81/3 (Cl3) (M+Na)+=702/4/6 (Cl3) (M-Η)' =678/80/2 (Cl3) 1 8
HliOt正-辛氧窥基腺基策脖基^基卜^甲基 基）-1-(吡咯啶羰基）-乙基1-茉 〇·2克（0.3毫莫耳）2-[4-(N-正辛氧羰基-脒基卜苯胺甲基]_ 1- 甲基-5-[1-(乙氧羰基甲胺基）_；l_(吡咯啶羰基卜乙基]_苯 並咪唑於3毫升四氫呋喃及2.5毫升乙醇之溶液，與M毫升 1N氳氧化鈉溶液混合，再於環境溫度下攪拌4小時。反應 混合物蒸發濃縮，再混合以1毫升的1 N鹽酸。在環境溫度 下1 2小時後（pH 4)，加入2滴氨水（33%)，此時可形亮黃色 沉殿。一旦所形成之固體吸空過濾，濾液與1毫升1 N鹽酸 混合’再加甲苯蒸發濃縮。殘留物丙酮研磨，吸空過濾， 以二乙醚洗滌後乾燥。 產率：〇·1克（理論値之50%)，
Rf値：0.35(逆相RP 8 ;甲醇/5%食鹽水溶液=2 : 1) C34H47N705 (633.79) 質譜：（M+H)+ =634 (M+H+Na)++=328.5 實例1 9 2- [4_(N-羥某肤其u苯胺甲基I-〗—甲基_5-「1·(乙氧羰基甲胺 4> 1_(吡咯啶羰某）-乙基1-苯並咪唑 〇·6克（1.2毫莫耳）2-(4-氰基苯胺甲基）-1-甲基-5-[1-(乙氧 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) 言 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1248435 ________B7 五、發明說明（1〇4) 羰基甲胺基M-(吡咯啶基羰基）-乙基卜苯並咪唑於5 〇毫升 乙醇之懸浮液，與〇·47克（7·8亳莫耳）羥胺鹽酸與〇35克 (3·5毫莫耳）碳酸鈉混合，再迴流i 7小時。於冷卻後，殘 留物濾出，濾液蒸發濃縮再以水吸收。經二氯甲燒萃取二 次後’混合的有機相乾燥再蒸發濃縮。粗製產物在碎膠上 純化，以二氣甲烷/乙醇（19/1及7/1)溶離。混合均均的流 份，蒸發濃縮，以二異丙基醚研磨及乾燥。 產率：0.025克（理論値之4%)， 心値：0.68(矽膠；二氣甲烷/乙醇=4 : ^ C27H35N7O4 (521.62) 質譜··（M-H)· =520 (M+Na)+ =544 實例2 0 2-_L4-(N-苯基羰基脒基）-苯胺甲基1-1-甲基_(異丙氧羰 基甲胺基）-1-(吡咯啶基羰某）—乙基1 —苯並咮吨 甲基-1,2,4二嘮二唑-3-基笨胺基-乙酸乙酯 類似實例9a製備自4-(5-甲基-1，2,4-嘮二唑-3·基）·苯胺及 溴乙酸乙酯於N -乙基-二異丙胺。 產率：理論値之7 8 %，
Rf値：0.60(矽膠·，乙酸乙酯/石油醚=1 ·· i) b· 4_(5-甲基-H4-噚二唑-3-基笨胺基-乙_ 類似實例4製備自4-(5-甲基-l，2,4_呤二唑-3-基）·苯基胺基 -乙酸乙酯及氫化鈉溶液於乙醇。 產率：理論値之7 5 %， -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) :裝 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 1248435 _Β7__ 五、發明說明（1〇5)
Rf値：0.15(矽膠；二氯乙烷/乙醇=9 : 1) L 2-μ-(5-甲基-1,2,4-嘮二唑-3-基 胺基-(吡咯啶-1 -基-羰基）-乙基1 -笨並呋岫 類似實例le/f製備自2-(4-甲胺基-3-胺基-苯基）_2_第三 丁乳談基-胺基- l-p比淀-1-基-丙酉同’ 4-(5 -甲基-1 24 号-唑-3-基）-苯胺基乙酸及羰基二咪唑於四氫呋喃及再以冰醋 酸處理。 產率：理論値之3 4 %，
Rf値：0.10(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9 : 1) d· 2_[4-(5-甲基-1，2,4-嘮二唑-3-基）-苯胺甲 甲基 _5·η_ (異丙氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶基羰基乙基μ苯並咪吐 類似實例1 1製備自2_[4-(5_甲基-1，2,4-吟二口坐-3-基）-苯胺 甲基]-1-甲基-5-[l-胺基-(吡咯啶基羰基）_乙基μ苯並咪 唑，溴乙酸異丙酯及碳酸鉀於異丙醇/二氣甲烷。 產率：理論値之4 2 %，
Rf値·· 0.60(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) e· 2-(4-脒基苯胺甲基）-1-甲基-5-『W異丙氧基·某甲胺 基）-1 -(吡咯啶基羰基）-乙基1 -笨並呋唑-乙酸鹽^ 類似實例Id製備自2-[4-(5-甲基-1，2,4_哼二唑-3-基）-苯基 胺甲基]-1-甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲胺基）_1_(吡咯啶羰 基）-乙基]•苯並咪唑及氫/鈀（10%在活性炭上）於乙醇/冰 醋酸。 產率：理論値之6 9 %，
Rf値：0·30(矽膠；二氯甲烷/乙醇: 3 i·—·---------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項、寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ^97公釐） 1248435
、發明說明（106 ) 基羰基卜乙基1 晒苯並味口坐 一 類似實例17製備自2_(4_脒基苯胺甲基卜丨―甲基巧_[里 丙虱羰基甲胺基）4-(吡咯啶羰基）-乙基]-苯並咪唑-乙酸 鹽及苯甲酸4-硝基苯酯於N_乙基_二異丙胺/二甲替甲醯 胺0 m 產率：理論値之26%， 心値：0·50(碎膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C35H41N704 (623.75) 質譜：（M+Na)+ =646 (M-H)· =622 以下化合物類似實例2 〇地製備： (1) 2-[4-(N-苯基羰基脒基苯胺甲基卜丨·甲基·5κ正.丁 氧羰基甲胺基）-1 -(吡咯啶基羰基）_乙基]-苯並咪唑 (2) 2-[4-(Ν-苯基羰基脉基）_苯胺甲基]_ι_甲基-5-[ΐ-(2 -苯 基乙氧羰基甲胺基）· 1 -(吡咯啶基羰基）—乙基]-苯並咪唑 (3) 2-[4-(Ν-正-己氧羰基脒基）·苯胺基甲基]-ΐ·甲基 (異丙氧羰基甲胺基）-1 -(吡咯啶基羰基）-乙基]-苯並咪唑 產率：理論値之4 0 %，
Rf値：0.45(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C35H49N7O5 (647.82) 質譜：（M+H)+ =648 (M-H)" =646 (M+Na)+ =670 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) r·裝 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（107) (4) 2-[4-(N-正-辛氧羰基脒基）_苯胺甲基卜丨-甲基異 丙氧羰基甲胺基）-1 _(吡咯啶基羰基）-乙基]-苯並咪唑 產率··理論値之3 1 %，
Rf値·· 0.48(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : i) C37H53N705 (675.88) 質譜··（M+H)+ =674 (M+Na)+ =698 (5) 2-[4-(Ν·(2,2,2-三氯乙氧羰基）·脒基）_苯胺基甲基卜1_ 甲基-5-[1-(異丙氧羰基甲胺基）- ΐ-(吡哈啶羰基卜乙基]-苯 並咪峻 產率：理論値之4 3 °/〇，
Rf値：0.50(矽膠；二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C31H38C13N705 (695.05) 質譜：（M-H) =692/694/696/698 (Cl3) (6) 2-[4-(N-苯羰基脒基）-苯胺甲基卜;μ甲基-5_[1β(正-丙氧 羰基甲胺基）-1 -(吡咯啶羰基）-乙基]-苯並咪唑 產率：理論値之7 9 %，
Rf値：0.35(石夕膠；乙酸乙酉旨/乙醇=9: 1) C35H41N704 (623.76) 質譜：（M+H)+ =624 (M-H)· =622 (M+HCOO)=668 (7) 2-[4-(N-正辛氧羰基脒基）_苯胺甲基甲基(正 丙氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶基羰基卜乙基]_苯並咪唑 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J 丨·---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____B7____ 五、發明說明（1〇8) 產率：理論値之5 3 %， Rf値：〇·39(秒膠；乙酸乙酉旨/乙醇；^9 : 1) C37H53N7O5 (675.88) 質譜··（M+H)+ =676 (M+Na)+ =698 (M-H)" =674 實例2 1_ (RV2-(4-脒基苯胺基甲基甲基nr舞甲胺基）-1-卜比^ 症基羰基）-乙基1-苯並咪嗅-鹽_ ϋ a · 2 -胺基-2 - (4 -乳-3 -硝基-笨基）_丙酸乙酉旨 28克（0·11莫耳）2-胺基-2-(4-氣-3-硝基-苯基）-丙酸於200 毫升5·6Ν乙醇性鹽酸之混合物，迴流3 6小時。溶劑蒸發 後，殘留物懸浮在300毫升乙酸乙酯中，再與3〇〇毫升飽和 的碳酸氫鈉溶液混合。有機相以飽和的碳酸氫鈉溶液洗二 次，以水洗一次。所得之有機相於硫酸鈉上乾燥並蒸發。 產率·· 21 · 1克（理論値之6 8 %)淺棕色油狀。 b· (R)-(+)-2-胺基-2-(4 -氣-3-硝基·苯基）-丙酸乙酉皆 17.33克（63.3¾莫耳）2-胺基-2-(4 -氣-3-确基-苯基）_丙酸 乙酯溶於247毫升異丙醇及207毫升甲醇中，再與9.54克 (63.6 mM) L-(+)-酒石酸混合。反應混合物加熱至wyc， 由是可得澄清溶液。溶液在3小時内冷卻至27°C，所得之 沈澱物吸空過濾，以乙醇洗滌再予以乾燥。所形成之沈殿 物（21.5克）懸浮在400毫升乙酸乙酯中，再與4〇〇毫升飽和 的碳酸氫鈉溶液混合。經萃取及分相後，有機相以水洗， ----^ Γ%先閱讀背面之>i音？事項^^寫本頁) i rl裝 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 --_______B7 _ 五、發明說明（1〇9) 乾燥再蒸發。 產率：7.68克（理論値之44.4%)淺黃色油， [α ]2〇==+4.38。（乙酸乙酯） HPLC-分析：ee 値〉98 6〇/〇 胺基-2-(4-氣-3-硝某-笨基）·丙酸 類似實例4製備自（r)_(+)-2-胺基-2-(4_氯-3-硝基-苯基）-丙酸乙酯及氫氧化鈉溶液於四氫呋喃。 產率：理論値之6 3 %， |> ]20=·59·6° (曱醇/水=i : 1) 第三· 丁氧羰某胺基-2_(4-氣-3-硝基-苯基丙酸 類似實例5 d製備自（R)-(_)-2-胺基-2-(4-氯-3-硝基-苯基）-丙酸及焦碳酸二-第三·丁基酯及三乙胺/二噚烷。 產率：理論値之100%。 S·—-弟二· 丁氧幾基月安基-2_(4_甲胺基-3-硝基-苯基）-丙酸 類似實例1 b製備自（R)-2-第三· 丁氧羰基胺基-2-(4-氯-3-硝基-苯基）-丙酸及甲胺。 產率：理論値之6 9 %。 f·iK)-2-(4-甲胺__基-3-硝基·笨某V2-第三.丁氧羰基胺基-1- 叶匕咯啶基-丙酮 類似實例1 c製備自（R)-2-第三· 丁氧羰基胺基-2-(4-甲胺 基-3 -硝基-苯基）-丙酸，p比洛淀及談基二味峻於四氫咬喃。 產率：理論値之9 6 %。 g· (R)-2-(4-甲基-3-胺基-笨某V2-第三.丁氧羰基胺基-1- ρ比p各淀基-丙酮 112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 _填寫本頁) I· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 ______^B7___ 五、發明說明（11〇) 類似實例1 c製備自（R)-2-(4-甲胺基-3-硝基-苯基）-2-第三· 丁氧羰基胺基-1 -吡咯啶基-丙酮及氫/鈀/炭於甲醇。 產率：理論値之9 9 %。 ίί^ί^2·(4-氰基苯胺甲基）-卜甲羞_5_Π-(Ν-第三.丁氫羱某 座羞吡咯啶基羰基）-乙基1 -苯並咪唑 類似lc/lf製備自（R)-2-(4-甲胺基-3-胺基-苯基）-2-第三· 丁氧羰基胺基-1 -吡咯啶基-丙酮，4 -氰基苯基甘胺酸，羰 基二咪唑於四氫呋喃及接下來在冰醋酸中環化。 產率：理論値之100%。
Ljg^2-(4-氰苯胺基甲基）-1-甲基-5-Π-月米基-l-ί毗咯啶某 塞基乙基1-笨並咪唑 類似實例6i製備自（R)-2-(4-氰基苯胺基甲基）-i-甲基_5_ Π-(Ν-第三· 丁氧羰基胺基)_1_(吡咯啶基羧基）_乙基]苯並 咪峻及6 N鹽酸於二吟嫁。 產率：理論値之7 6 %。 (氰基苯胺基甲基）-i -甲基-5_Π-(乙氧魏基甲胺基 1^(吡咯啶基羰基）-乙基1 -苯並咪唑 類似實例6k製備自（R)-2-(4-氰苯基胺甲基）·！_甲基-5_π-胺基-1 -(吡洛啶基羰基）-乙基]-苯並咪唑及琪乙酸乙酯/碳 酸钾於丙自同。產率：理論値之75%。 脒基苯胺甲基甲基-^『丨-(乙氧羰基甲胺基）_ 1 ·( ?比p各淀基談基）-乙基1 -苯並味吐-鹽酸鹽 類似貫例1 g製備自（R)-2-(4-氰基苯胺基曱基）_丨_甲基_5一 [1-(乙氧羰基甲胺基）-1-(吡咯啶基羰基乙基卜苯並咪唑 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） JI*---------裝--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 75·0毫克 50.0毫克 加至10.0毫升 A7 B7 五、發明說明（111 ) 及鹽酸/碳酸銨於乙醇。產率：理論値之95%。 QL—(R)-2-(4-脉基甲基羧基甲胺吡 查淀基窥基）-乙基1-苯並咪峰-鹽酸鹽 類似實例4製備自（r)_2-(4-脒基苯胺甲基卜卜甲基 (乙氧羰基甲胺基）·1_(吡咯啶基羰基卜乙基]•苯並咪唑及 氫氧化鋼溶於乙醇。產率：理論値之1 〇〇0/〇。 C25H31N703 X 2 HC1 (477.57/550.5) 質譜：（M+H)+ =478 (M+H+HC1)- =512/514 (Cl) (M-H+2HC1)· =448/550/552 (Cl2) 實例2 2 〇毫升含有7 5亳克活性物質之無水安瓿劑 組合物： 活性物質 甘露醇 注射用水 製備： 活性物質及甘露醇溶於水。溶液包裝後予以冷;東乾燥。 爲產生即可使用之溶液，產物溶於注射用水中。 實例2 3 每2毫升含有3 5毫克活性物質之無水φ瓿劑 組合物： 活性物質 35.0毫克 甘露醇 100.0毫克 注射用水 加至2 · 0亳升 114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項Η 裝—— I寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248435 A7 B7 五、發明說明（112 ) 製備： 活性物質及甘露醇溶於水中。於包裝後，溶液予以 爲產生即可使用之溶液，產物溶於注射用水中 _ 實例2 4 ° 含有5 0毫克活性物質之錠劑 組合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 聚乙晞吡咯啶酮 (5) 硬脂酸鎂 製備： (1)，（2)及（3)—些混合，再加（4)之水溶液以制 a灰粒。加（5) 至乾燥之製粒物質中。由此可壓出混合錠劑，雙 二面均有刻印且在一側有分割刻痕。 錠劑之直徑：9毫米。 實例2 5 含有350毫克活性物質之錠劑 製備： (1) 活性物質 350.0毫克 (2) 乳糖 136.0毫克 (3) 玉米澱粉 80.0毫克 (4) 聚乙晞吡咯啶酮 30.0毫克 (5) 硬脂酸鎂 4.0毫克 50.0毫克 98.0毫克 50.0毫克 15.0毫克 2.0毫克 215.0毫克 面平坦， C請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 彝 :裝 600.0毫克 -115- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248435 A7 B7 五 、發明說明（113) Ο/ ’（2)及（3)混合在一起，並以（4)之水溶液製粒。加（5) 至乾的製粒物質中。由此混合物中可壓成錠，二面平坦， 一側均有刻印且在一側有分割刻痕。 錠劑之直徑：1 2毫米。 金亳克活性物質^發囊劑 組合物： (1) 活性物質 (2) 乾的玉米澱粉 (3) 粉末狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 50.0亳克 58.0毫克 50.0毫克 2.0毫克 160.0毫克 製備： (1)以（3)研磨。此研磨加至（2)及（4)之混合物中，並掉g 劇烈混合。 ' 此粉末混合物包裝至3號硬明膠膠囊中 機。 實例2 7 含有350亳克活性物質之膠囊 組合物： 利用膠囊充# (請先閱讀背面之注意事項巧填寫本頁) 項 ：裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 活性物質 (2) 乾的玉米澱粉 (3) 粉末狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 350.0毫克 46.0毫克 30.0毫克 4.0毫克 430.0毫克 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 100.0毫克 600.0毫克 460.0毫克 840.0毫克 1248435 A7 ______B7____ 五、發明說明（114 ) 製備： (1)以（3)研磨。此研磨加至（2)及（4)之混合物中，並拌以 劇烈混合。 此粉末混合物充填至0號硬明膠膠囊中，利用膠囊充填 機。 含有100亳克活性物質之栓劑 栓劑中含有： 活性物質 聚乙二醇（M.W· 1500) 聚乙二醇（M.W. 6000) 聚乙晞山梨聚糖單硬脂酸酯 2,000.0 毫克 方法： 聚乙一醇與聚乙晞山梨聚糖單硬脂酸@旨一起溶化。々ο°c 下，磨碎之活性物質均勻地分散在熔化物中。將其冷卻至 3 8 C，再倒入略冷卻之检劑模型中。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 Ί-δϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

Claims (1)

  1. ABC D 12484^88! 10926號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年11月) 申請專利範園 1· 一種具下通式la之苯並咪唑類
    (la), A表示伸烷基， B表示氧原子，亞胺基或烷基）_亞胺基， 中烷基可為羧基所取代， Ra表示環丙基，可為Rl-C0基在1位置上取代，其中 Ri表示吡咯啶基或六氫吡啶基，其可為甲基戋 基所取代，同時該甲基或乙基可同時為下列所: 代：致基，緩基-Cw-烷氧基，羧基_Clr烷胺基或] (Cy烷基）·Ν-(羧基-Cw烷基）-胺基， 吡咯啶基，對此苯基環經由二個相鄰的碳原子; 合， 六氫P比畊基或N^Cu-烷基）-六氫吡畊基， 環丙基，在1位置上為R2-CX-基所取代，其中 R2表示苯基，吡啶基或吼唑基，視所需為Cn i 基所取代，且 X表示氧原子，Ci-3-烷氧基亞胺基或Cl_3_亞、久 基’其各自可在烷基或烷醯基上為羧基所取代， C i—2-烧基’視所需在1位置上為咪峻或咪σ坐酮基所月 58779-941108.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1248435 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代，其中 咪°坐環可為苯基或叛基及為一或二個Ci — 3-烧基或 為一、二或三個Cu-烧基所取代，其中取代基可 相同或不同，且上述烷基取代基之一可同時為羧 基所取代，或在2或3位置上為下列取代：胺基，. Ci-4·烧酿基胺基’ Ci-3-烧胺基’ N-(C2-4_烧酿基）-Cw烷胺基或二-(Cw烷基）-胺基，且 咪唑酮環可為Cb;-烷基所取代，同時烷基取代基 可為羧基取代，且 另外，苯基或吡啶環可經由二個相鄰的碳原子稠 合至上述的味吐或13米唾嗣環， 咪唑啶-2,4-二酮-5-基，其可為一或二個烷基所 取代，同時烷基取代基可為羧基所取代， 甲基或乙基，可在1位置上為R3NR4-或R^NR^Cu-烷 基所取代，且為下列取代： 二-(Ci_3_烧基）-胺基幾基，異号。坐。定-1_基-毅基， 吡咯羰基或六氫吡啶羰基，其可為1個C i. 3 -烷基 所取代，且同時在前述的c i _ 3烷基胺基羰基、二_ (C i -3 -烷基）-胺基羰基、吡咯羰基或六氫吡啶羰 基中之各烷基部份或燒基取代基可由羧基所取 代，其中 R3表示氫原子或CL3-烷基，視所需為羧基所 取代，且 R4表示氫原子，Cw烷基-γ2或羧基_Ci_r烷基- _ 2 - 58779-941108.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248435 as B8 C8 ____D8 _ 六、申請專利範圍 Y2基，或 R3及R4加上其間之氮原子表示仁至7_員伸環 炫基亞胺基’視所需在1位置上為羧基取代， 其中 Υ2表示碳-氮鍵或羰基， 烷基，在1位置上為r5NR6_基所取代，其中 R5表示苯基羰基，苯基磺醯基或吡啶基，且 R(S表示Cn烧基或緣基-c13_烧基， 正-丙基，其係經氯原子在3位置取代，在1位置經環 戊基羰基取代 環丙基’其在1位置經環戊基胺基（其在氮原子經緩 基- C1-3-烧基魏基取代）所取代， Rb表不C 1 - 3 -烧基，且 1表示脒基，其可視所需為下列所取代：2,2,2_三氣 乙氧羰基’ C^-烷氧羰基，乙醯氧基甲氧羰基，；氧 羰基，或苄醯基， 其<31_3·烷醇酯類，互變異構物，立體異構物及鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之通式I a苯並咪峻類，其中 A表示亞甲基， B表示氧原子或亞胺基， Ra表示環丙基，為Ri-CO-基在1位置上取代，其中 I表示吡咯啶基或六氫吡啶基，視所需為曱基或 乙基所取代，其中各曱基或乙基部份可為下列所 取代：羧基，羧基-Cw烷氧基，羧基_Cl个燒胺 -3- 58779-941108.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248435 as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 基或NJCy烷基）-羧基-Cy烷胺基， 環丙基在1位置上為R2-CX-基所取代，其中 112表示苯基，吡啶基，吡唑基，視所需為C ^3-烷 基所取代，且 X表不乳原子’ Ci_3-烧氧基亞胺基或Ci-3-亞烧 基，其各自在烷基或烷氧基部份為羧基所取代， c 烷基在1位置上為咪唑基所取代，其中咪唑環可 為苯基或魏基及一或二個C!.3·烧基或一、二或三個Ci. 3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基 取代基之一可同時為羧基所取代，或可在2或3位置上 為胺基，C2-4-烷醯胺基，CK3-烷胺基，N-(C2_4-烷醯 基）-C 1 _ 3 ~烧胺基或二-(C ι_3β烧基）-胺基所取代’同時另 外苯基或吡啶環可經由二個相鄰的碳原子稠合至上述 之咪唑環， CL2-烷基，在1位置上為苯並咪唑酮-1-基所取代，同 時咪唑酮環可為甲基或乙基所取代，且乙基可視所需 為羧基所取代， 曱基或乙基，其在1位置上可為 R3NR4或RsNKw烷基所取代，及 為二-(Ci-r烷基胺基羰基所取代，為異嘮唑啶_ 1-基-羰基所取代，為吡咯啶基-羰基或六氫吡啶 基-羰基（經(^卜厂烷基取代）所取代，其中 R3表示氫原子或Ci_3-烷基，視所需為羧基所 取代，且 -4 - 58779-941108.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248435 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4表示氫原子，Cu -烷基-γ2或羧基-Cw烷基-Y2基，或 R3及R4加上其間之氮原子表示4 -至7 -員伸環 烷基亞胺基，視所需為羧基所取代，其中 表示碳·氮鍵或羰基 q·2·烷基，在1位置上為r5NR6_基所取代，其中 R5表示吡啶基，苯基羰基或苯基磺醯基，且 R6表示Cm-烷基或羧基-Cw烷基， 正-丙基在3位置上為氯原子所取代，其在1位置上為 環戊基羰基所取代， 環丙基在1位置上為環戊基胺基所取代，其在氮原子 上為魏基- Ci_3_烧基羰基所取代， Rb表示甲基，且 Rc表示脒基，其可視所需為下列所取代：C 1-8-烷氧 幾基，乙醯氧甲氧羰基，2,2,2·三氣乙氧羰基，； 氧羰基或苄醯基， 其<^·3-烷醇酯類，互變異構物，立體異構物及鹽類。 3·根據申請專利範圍第！項之通式〗a苯並咪唑類，其中 A表示亞曱基， B表示亞胺基， Ra表示環丙基，在1位置上為Rl-C〇-基所取代，其中 心表示吡咯啶基或六氫吡啶基，視所需為曱基或 乙基所取代，其中各甲基或乙基部份可為下列所 取代：羧基，羧基烷氧基，羧基烷胺基 -5- 58779-941108.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248435 A8 B8 C8 申請專利範圍 或N_(Ci_3·烧基）-叛基-Cn烧胺基’ 環丙基在1位置上為R2-cx-基所取代，其中 R2表示苯基，P比淀基，峨α坐基，視所需為C ^3-院 基所取代，且 X表不氧原子’ C 烧氧基亞胺基或C 1-3_亞燒 基，其各自在烷基或烷氧基部份為羧基所取代， c 1 ·2-烧基在1位置上為咪唾基所取代，其中喃嗤環可 為一至三個甲基或為二個甲基及一個乙基所取代，又 另外上述甲基或乙基取代基之一可同時為羧基所取 代， 甲基或乙基，可在1位置上為： R3NR4-或R3NR4-CH2_基所取代，及 為二-(Cbs-烷基）-胺基羰基所取代，為吡咯啶基 羰基或六氫吡啶基羰基（視所需為C i-3-烷基取代） 所取代，其中 R3表示氫原子或烷基，視所需為羧基所 取代，且 R4表示Cw烷基-Y2或羧基乂^烷基-Y2基，其 中 Υ2表不碳-氣鍵或幾基， Rb表示甲基，且 Rc表示脒基，其可視所需為下列所取代：c 1-8-烷氧羰 基’乙醯氧基甲氧羰基，2,2,2-三氣乙氧羰基，芊氧羰 基或苄醯基， -6 - 58779-941108.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1248435 六、申請專利範園 其…-3·烷醇酯類，互變異構物，立體異構物及鹽類。 4·根據巾請專利範圍第⑴項中任-項之通式Ia苯並咪 唾類’其中的Ra基係在5位置上， 其互變異構物，立體異構物及鹽類。 5·根據申請專利範圍第1項之通式la苯並咪唑類，其係選自 以下所組成之群： (a) 2-(4-脒基苯胺基甲基〒基_5•[卜（吡咯啶_1_基_ 羰基）環丙基]-苯並咪唑， (b) (E/Z)-2-(4-脒基苯胺基甲基）β1•甲基-5•[卜[(吡啶-2_ 基Μ羧基甲氧基亞胺基）亞甲基卜環丙基卜苯並咪唑， (c) 2-(4-脒基苯胺基甲基）_κ甲基巧_[卜（2_羧基_乙胺 基）-1-(吡咯啶-1-基-羰基）_乙基卜笨並咪唑， (d) 2-(4-脒基苯胺基甲基；·甲基羧基·乙 基）-吡略淀-1 -基-羰基]環丙基]_苯並咪唑， (e) 2-(4-脒基苯胺基甲基）·;μ甲基_5_[2_(2_羧基乙基）_ 4,5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯並咪唑， (f) 2·(4·脒基苯胺曱基）-h甲基-5-Π_(羧基曱胺基）_卜 (Ρ比洛σ定-1 -基-幾基）-乙基]-苯並σ米σ坐，及 (g) 2-(4-脒基苯胺基甲基）_1_甲基·-甲基-叛美 甲基羰基胺甲基）-1 -甲基-1 -(吡咯啶-基_幾基）_乙 基]-苯並咪唑 及其C1-3 -烧醉酉日’ N-(Cn燒氧碳基），N-爷氧罗炭芙 及N-芊酸基-脒類’其互變異構物，立體異構物^二 類0 58779-941108.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1248435 申清專利範園 6·根據申請專利範圍 以下所組成之群· /式1&苯並㈣類，其係選自 (羧甲胺其〗 -(4_脒基苯胺基甲基）-1-甲基-5-[l- 其(：土/1十比咯啶+基-羰基卜乙基l·苯並咪唑， 幾基I二St及其N-(Cl·8·烧氧基幾基)，N_芊氧 類。 丁 _脒類，互變異構物，立體異構物及鹽 7·根據申請專利範圍第 苯並味唾類H 5及6項中任一項之通式1a 8. 其為生理上可接受之鹽類，其中R表干於 申請專利範圍第⑴項中所提及之脒基之…C表不於 種用為抗血栓劑之醫藥組合物， 利範圍第1至6項中？小_ s Η很骒甲D月專 t -#· μ r m 1之化合物，其中Rc表示於 月專利扼圍苐1至3項中所提及之脎基之-，或根攄 申請專利範圍第7項之鹽類，視所需加上一種以上的惰 性載劑及/或稀釋劑。 9. 一種根據申請專利範圍第⑴、5及6項中任一項之化 其中Μ示於申請專利範圍第1至3項中所提及之 肚基之-）於製成具有凝血酶時間延長作用、凝血酶_ 抑制作用及在相關的絲胺酸蛋白酶上有抑制作用之 藥組合物之用途。 请 1〇. 一種根據申請專利範圍第7項之通式U苯並咪唾類於製 成具有凝血酶時間延長作用、凝血酶·抑制作用及在相 =的絲胺酸蛋白酶上有抑制作用之醫藥組合物之用 -8- 58779-941108.doc 本紙張尺度適用中國®家鮮(CNS) A4規格(2i〇x挪公爱)
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