JP2002519429A - ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents

ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用

Info

Publication number
JP2002519429A
JP2002519429A JP2000558106A JP2000558106A JP2002519429A JP 2002519429 A JP2002519429 A JP 2002519429A JP 2000558106 A JP2000558106 A JP 2000558106A JP 2000558106 A JP2000558106 A JP 2000558106A JP 2002519429 A JP2002519429 A JP 2002519429A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
carboxy
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000558106A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4224215B2 (ja
Inventor
ウーヴェ リース
イリス カウフマン
ノルベルト ハウエル
ヘンニング プリープケ
ヘルベルト ナル
ジャン マリー シュタッセン
ヴォルフガング ヴィーネン
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998129964 external-priority patent/DE19829964A1/de
Priority claimed from DE1998157202 external-priority patent/DE19857202A1/de
Priority claimed from DE1999112690 external-priority patent/DE19912690A1/de
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2002519429A publication Critical patent/JP2002519429A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4224215B2 publication Critical patent/JP4224215B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) 【化１】 （式中、Ra〜Rc、Ａ、Ar及びＢは請求の範囲第１項に示された意味を有する）の新規ベンゾイミダゾール、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及びプロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される基を含むこれらの誘導体、並びに有益な性質を有する、無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの塩、特にそれらの生理学上適合性の塩に関する。Rcがシアノ基を表す上記一般式(I)の化合物は一般式(I)のその他の化合物の製造に有益な中間体生成物であり、またRcが請求の範囲第１項に記載されたアミジノ基の一つを表す一般式(I)の化合物は有益な薬理学的性質、特に抗血栓効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の開示） 本発明は一般式
【０００２】
【化１１】
【０００３】 のベンゾイミダゾール、それらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混
合物、それらのプロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電され
る基を含むこれらの誘導体、及び無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの塩、特
に生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。 Rcがシアノ基を表す上記一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物を調製
するのに有益な中間体であり、またRcが下記のアミジノ基の一つを表す上記一般
式Ｉの化合物、並びにそれらの互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合
物、それらのプロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される
基を含むこれらの誘導体、及び無機又は有機の酸とのそれらの塩、特に生理学上
許される塩、及びこれらの立体異性体は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を
有する。 こうして、本発明は上記一般式Ｉの新規化合物並びにそれらの調製、薬理学的
に活性な化合物を含む医薬組成物、その調製及び使用に関する。
【０００４】 上記式において、 Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
レン基又はナフチレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
又はピリダジニレン基を表し、 ＡはC1-3-アルキレン基を表し、 Ｂは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基、スルフィニル基
又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイ
ミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により一置換又は二置換されていても
よい）を表し、 RaはR1-CO-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-ア
ルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていても
よい）、
【０００５】 ４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基又はシクロアルケニレンイミノ基（こ
れらはヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されて
いてもよく、アルキル置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カル
ボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基
、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1 -3 -アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アル
キル)-アミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ
基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミ
ノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルア
ミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカル
ボニルアミノ基により置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基により置換された４員〜７員シクロアルケニレンイミノ基、 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロア
ルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合され
ている）、 モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基
、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、
【０００６】 R2-CX-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナ
フチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリ
ール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必
要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もし
くは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミ
ノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、ま
た上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボ
キシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキル
アミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基、C1-3-ア
ルキルヒドラジノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-ヒドラジノ基、C2-4-アルカノイル-
ヒドラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルヒドラジノ基又はC1-3-ア
ルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分もしくはアルカノイル部分又は
アルキル部分とアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい
）を表す）、
【０００７】 イミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3- 5 -シクロアルキル基 （そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのア
ルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしく
は３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C 2-4 -アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基に
より置換されていてもよく、また 更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾ
ール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、
【０００８】 イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル
基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置
換されていてもよい）、 C1-4-アルキル基（これは C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル
基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2基、R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基ま
た 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイソオキサゾリジニ
ルカルボニル基、ピロリジノ-カルボニル基、3,4-デヒドロ-ピペリジノカルボニ
ル基、ピロール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1 -3 -アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は
４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基 により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個
のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミ
ノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレ
ンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ
基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ
素原子により完全又は部分置換されていてもよく、
【０００９】 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
アルキル基を表し、かつ R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-ア
ルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アル
キル-Y2基を表し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1 -3 -アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４
員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y1は炭素-炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニ
ル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基、イミノ基もしくは-NH-C
O-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されて
おり、また基Y1及びY2の定義に現れるイミノ基は夫々C1-3-アルキル基又はカル
ボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい）、
【００１０】 R5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中
、 R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニ
ル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-ア
ルキルカルボニル基を表す）、 C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル
基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アル
キル基により置換されている） を表し、 Rbは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ Rcはシアノ基又は必要により１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換
されていてもよいアミジノ基を表す。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 上記基の定義に記載されたカルボキシ基はまた生体内でカルボキシ基に変換し
得る基又は生理条件下で負に荷電される基に変換し得る基により置換されてもよ
く、また上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る
基により置換されてもよい。この種の基が、例えば、WO 98/46576及びN.M. Niel
sonら, International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載され
ている。 生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アル
コールでエステル化されたカルボキシ基であってもよく、そのアルコール部分は
C1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（
C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換され
ていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位の１個のメチレン基
が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェ
ニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルカノイル基により置換さ
れていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部
分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-
シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-
アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重
結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-
シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を含むビシクロア
ルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-ア
ルキル基により置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾ
フラノール又は式
【００１２】 RdCO-O-(ReCRf)-OH （式中、 RdはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-
アルキル基を表し、 Reは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し
、かつ Rfは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のアルコールであることが好ましい。
【００１３】 生理条件下で負に荷電される基はテトラゾール-5-イル基、フェニルカルボニ
ルアミノカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル基、C1 -6 -アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスル
ホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、C1-6-アルキルスル
ホニルアミノカルボニル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ベンジル
スルホニルアミノカルボニル基又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミ
ノカルボニル基であってもよく、また生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し
得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、必要によりフッ素原子、
塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ
基（これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）により一
置換又は二置換されていてもよいベンゾイル基、ピリジノイル基又はC1-16-アル
カノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基
、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニル基又はア
リルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基又はC1-16-アルキルカ
ルボニルオキシ基（水素原子がフッ素原子又は塩素原子により完全置換又は部分
置換されていてもよい）、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニ
ル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、
【００１４】 ヘキソキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニ
ル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオ
キシカルボニル基、ヘキサデシルオキシカルボニル基、メチルカルボニルオキシ
基、エチルカルボニルオキシ基、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ基、
プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボ
ニルオキシ基、tert.ブチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基
、ヘキシルカルボニルオキシ基、オクチルカルボニルオキシ基、ノニルカルボニ
ルオキシ基、デシルカルボニルオキシ基、ウンデシルカルボニルオキシ基、ドデ
シルカルボニルオキシ基又はヘキサデシルカルボニルオキシ基、フェニル-C1-6-
アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエト
キシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、3-アミノ-プロピオニ
ル基（そのアミノ基はC1-6-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基により一置換
又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異な
っていてもよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C 1-3 -アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基、Rd-CO-O-(RdC
Rf)-O-CO-基、C1-6-アルキル-CO-NH-(RgCRh)-O-CO-基又はC1-6-アルキル-CO-O-(
RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-基（式中、Rd〜Rfは先に定義されたとおりであり、Rg及び
Rh（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はC1 -3 -アルキル基を表す）であってもよい。 更に、上記定義に記載された２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及
び飽和アルコキシ部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、te
rt.ブチル基、イソブチル基等を含む。 好ましい化合物は一般式
【００１５】
【化１２】
【００１６】 の化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。 式中、 ＡはC1-3-アルキレン基を表し、 Ｂは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基、スルフィニル基
又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイ
ミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により一置換又は二置換されていても
よい）を表し、 RaはR1-CO-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-ア
ルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていても
よい）、 ４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基又はシクロアルケニレンイミノ基（こ
れらは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル
置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-
C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N
-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカル
ボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニ
ル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル
)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキ
ル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1- 3 -アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により
置換されていてもよい）、
【００１７】 ヒドロキシ基により置換された４員〜７員シクロアルケニレンイミノ基、 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロア
ルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合され
ている）、 モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基
、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、
【００１８】 R2-CX-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナ
フチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリ
ール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必
要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もし
くは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミ
ノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、ま
た上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボ
キシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキル
アミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基、C1-3-ア
ルキルヒドラジノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-ヒドラジノ基、C2-4-アルカノイル-
ヒドラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルヒドラジノ基又はC1-3-ア
ルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分もしくはアルカノイル部分又は
アルキル部分とアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい
）を表す）、
【００１９】 イミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3- 5 -シクロアルキル基 （そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのア
ルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしく
は３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C 2-4 -アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基に
より置換されていてもよく、また 更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾ
ール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、
【００２０】 イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル
基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置
換されていてもよい）、 C1-4-アルキル基（これは C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル
基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2基、R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基ま
た 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイソオキサゾリジニ
ルカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、3,4-デヒドロ-ピペリジノカルボニ
ル基、ピロール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1 -3 -アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は
４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基 により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個
のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミ
ノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレ
ンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ
基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ
素原子により完全又は部分置換されていてもよく、
【００２１】 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
アルキル基を表し、かつ R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-ア
ルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アル
キル-Y2基を表し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1 -3 -アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４
員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y1は炭素-炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニ
ル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基、イミノ基もしくは-NH-C
O-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されて
おり、また基Y1及びY2の定義に現れるイミノ基は夫々C1-3-アルキル基又はカル
ボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい）、
【００２２】 R5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中
、 R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニ
ル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-ア
ルキルカルボニル基を表す）、 C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル
基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アル
キル基により置換されている） を表し、 Rbは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ Rcはシアノ基又はヒドロキシ基、１個もしくは２個のC1-3-アルキル基又は１
個もしくは２個のC1-8-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいア
ミジノ基を表し、 上記基の定義に記載されたカルボキシ基、アミノ基及びイミノ基はまた生体内
で開裂し得る基により置換されていてもよい。
【００２３】 上記一般式Iaの特に好ましい化合物は ＡがC1-3-アルキレン基を表し、 Ｂが酸素原子、メチレン基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基（その
アルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい）を表し、 Raが１位でR1-CO基により置換されたC3-5-シクロアルキル基 （式中、 R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-ア
ルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていても
よい）、 ４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基（これはヒドロキシ基又は１個もしく
は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル置換基は同時
にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコ
キシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキ
シ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、
N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、カル
ボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カル
ボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カ
ルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキ
ル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により置換され
ていてもよい）、 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロア
ルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合され
ている）、 モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基
、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、
【００２４】 １位でR2-CX-基により置換されたC3-5-シクロアルキル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナ
フチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリ
ール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必
要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もし
くは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミ
ノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、ま
た上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボ
キシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキル
アミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-
アルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分又はアルカノイル部分中でカ
ルボキシ基により置換されていてもよい）を表す）、
【００２５】 １位でイミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基
（そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのア
ルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしく
は３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C 2-4 -アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基に
より置換されていてもよく、また 更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾ
ール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、
【００２６】 イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル
基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置
換されていてもよい）、 C1-4-アルキル基（これは１位で R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また ピロリジノカルボニル基、2,3-デヒドロ-ピペリジノカルボニル基、イミダゾ
ール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキ
ルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサ
ゾリジン-1-イル-カルボニル基又は４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニ
ル基 により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個
のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミ
ノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレ
ンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ
基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ
素原子により完全又は部分置換されていてもよく、
【００２７】 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
アルキル基を表し、かつ R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表
し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要により１位でカルボキシ
基、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていても
よい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、イミノ基もしくは-NH-CO-基を表し、そ
の-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されており、また基Y2
の定義に現れるイミノ基はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基に
より更に置換されていてもよい）、
【００２８】 １位でR5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基
（式中、 R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニ
ル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-ア
ルキルカルボニル基を表す）、 C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル
基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アル
キル基により置換されている） を表し、 RbがC1-3-アルキル基を表し、かつ Rcが必要により2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、C1-8-アルコキシカ
ルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、そのベンゾ
イル部分はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキ
ル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これら
の置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい、化合物、それらのC1 -3 -アルカノールエステル、互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００２９】 一般式Ｉの特に最も好ましい化合物は Ａがメチレン基を表し、 Ｂが酸素原子又はイミノ基を表し、 Raが１位でR1-CO-基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R1は必要によりメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ
基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、
カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1- 3 -アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）
、 １位でR2-CX-基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピ
リジル基、ピラゾリル基を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの
夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されて
いる）を表す）、 １位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基 （そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、更に、フェニル環又はピリ
ジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環に縮合されていてもよ
い）、
【００３０】 １位でベンゾイミダゾロン-1-イル基により置換されたC1-2-アルキル（そのイ
ミダゾロン環は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいメチル基又
はエチル基により置換されていてもよい）、 メチル基又はエチル基（これは１位で R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサゾリジン-1-イル-カル
ボニル基、C1-3-アルキル基により置換されたピロリジノ-カルボニル基又はピペ
リジノ-カルボニル基 により置換されており、上記基中、上記基中の夫々のアルキル部分又はアルキル
置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
アルキル基を表し、かつ R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表
し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基によ
り置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y2は炭素-窒素結合、カルボニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換
されていてもよいイミノ基を表す）、
【００３１】 １位でR5NR6-基により置換されたC1-2-アルキル基（式中、 R5はピリジニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基を表し、
かつ R6はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基を表す）、 ３位で塩素原子により置換されたn-プロピル基（これは１位でシクロペンチル
カルボニル基により置換されている） １位でシクロペンチルアミノ基により置換されたシクロプロピル基（これはそ
の窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されてい
る） を表し、 Rbがメチル基を表し、かつ Rcが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカル
ボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、化合物、
【００３２】 特に、 Ａがメチレン基を表し、 Ｂがイミノ基を表し、 Raが１位でR1-CO-基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R1は必要によりメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ
基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、
カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1- 3 -アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）
、 １位でR2-CX基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピ
リジル基、ピラゾリル基を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの
夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されて
いる）を表す）、
【００３３】 １位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基 （そのイミダゾール環は１〜３個のメチル基又は２個のメチル基及びエチル基に
より置換されていてもよく、更に上記メチル置換基又はエチル置換基の一つは同
時にカルボキシ基により置換されていてもよい）、 メチル基又はエチル基（これは１位で R3NR4-基又はR3NR4-CH2-基また ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりC1-3-アルキル基により
置換されていてもよいピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基 により置換されており、上記基中、夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカ
ルボキシ基により置換されていてもよく、 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
アルキル基を表し、 R4はC1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、 Y2は
炭素-窒素結合、カルボニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されて
いてもよいイミノ基を表す）、 を表し、 Rbがメチル基を表し、かつ Rcが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカル
ボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、一般式Iaの
化合物（基Raが５位にある上記化合物が特に好ましい）、それらのC1-3-アルカ
ノールエステル、互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００３４】 下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。 (a) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イ
ル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、 (b) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン
-2-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕-ベン
ゾイミダゾール、 (c) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-カルボキシエチ
ルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール、 (d) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔2-(2-カルボキシ
エチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾー
ル、 (e) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔2-(2-カルボキシエチ
ル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル〕-ベンゾイミダゾール、 (f) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチル
アミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び (g) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-メチル-カルボ
キシメチルカルボニルアミノメチル)-1-メチル-1-（ピロリジン-1-イル-カルボ
ニル）-エチル〕-ベンゾイミダゾール 並びにそれらのC1-3-アルカノールエステル、N-(C1-8-アルコキシカルボニル)ア
ミジン、N-ベンジルオキシカルボニルアミジン及びN-ベンゾイルアミジン、これ
らの互変異性体、立体異性体及び塩。
【００３５】 本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下
記の方法により調製される。 a)Rcがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００３６】
【化１３】
【００３７】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、 Z1及びZ2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は必要に
より１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよいアミノ
基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を表し、又は Z1及びZ2は一緒になって酸素原子又は硫黄原子、必要により１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基により置換されていてもよいイミノ基、２個もしくは３個
の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基もしくはアルキレンジチオ基を表す）
の化合物を環化する。 その環化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、エタノール、イソプロパノール、
氷酢酸、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコ
ールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン
、ジメチルホルムアミド、テトラリン中で、又は一般式IIの化合物を調製するの
に使用された過剰のアシル化剤、例えば、相当するニトリル、酸無水物、酸ハラ
イド、エステル又はアミド中で、例えば、０〜250℃の温度、好ましくは反応混
合物の沸騰温度で、必要により縮合剤、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル
、塩化スルフリル、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、リ
ン酸、ポリリン酸、酢酸、無水酢酸、N,N-ジシクロヘキシル-カルボジイミドの
存在下で、又は必要により塩基、例えば、カリウムエトキシドもしくはカリウム
tert.ブトキシドの存在下で適当に行われる。しかしながら、環化はまた溶媒及
び／又は縮合剤を使用しないで行われてもよい。
【００３８】 必要により一般式 HO-CO-A-B-Ar-CN (III) （式中、 Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりである） のカルボン酸の存在下で相当するo-ニトロ化合物の還元、必要により反応混合物
中で生成されてもよい相当するアミノ化合物のアシル化により一般式IIの化合物
を反応混合物中で調製することによりその反応を行うことが特に有利である。 b)RaがR2-CX'-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであ
り、かつX'は先にＸについて記載されたイミノ基の一つを表す）を表す一般式Ｉ
の化合物を調製するために、 一般式
【００３９】
【化１４】
【００４０】 （式中、 Rb、Rc、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ Ra'はR2-CO-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであ
る）を表す） の化合物を一般式 H2X' (V) （式中、 X'は先にＸについて記載されたイミノ基の一つを表す） のアミンと反応させる。 その反応は溶媒、例えば、メタノール／トルエン、エタノール、イソプロパノ
ール又はキシレン中で適当に脱水剤、例えば、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリ
ウム又は塩化カルシウムの存在下で必要により塩基、例えば、トリエチルアミン
の存在下で50〜100℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われること
が好ましい。 c)RaがR2-CX"-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであ
り、かつX"は先にＸについて記載されたアルキリデン基の一つを表す）の化合物
を調製するために、 一般式
【００４１】
【化１５】
【００４２】 （式中、 Rb、Rc、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ Ra'はR2-CO-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであ
る）を表す） の化合物を一般式 Z3-HX" (VI) （式中、 X"は先にＸについて記載されたアルキリデン基の一つを表し、かつ Z3はトリフェニルホスホノ基又はジ-(C1-3-アルコキシ)ホスホノ基、例えば、
トリエトキシホスホノ基を表す） のホスホンと反応させる。 その反応は保護ガスの下で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、ジエチルエーテル又はジメチルスルホキシド中で塩基、
例えば、カリウムtert.ブトキシド、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウ
ムの存在下で-25〜50℃の温度、好ましくは-15℃〜周囲温度の温度で行われるこ
とが好ましい。 d)Rcが１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基
を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００４３】
【化１６】
【００４４】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ Z4はアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基
、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基又はアルキルチ
オ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロ
ピルチオ基もしくはベンジルチオ基を表す） の化合物を一般式 H-R7NR8 (VIII) （式中、 R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水
素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のアミン、又はその塩と反応させる。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサン中で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度
で、一般式VIIIのアミン又は相当する酸付加塩、例えば、炭酸アンモニウムもし
くは酢酸アンモニウムを用いて適当に行われる。
【００４５】 一般式VIIの化合物は、例えば、相当するシアノ化合物を塩酸の如き酸の存在
下で相当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、
イソプロパノールもしくはベンジルアルコールと反応させることにより、又は相
当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオ
キサン中で０〜50℃の温度、好ましくは20℃でトリアルキルオキソニウム塩、例
えば、トリエチルオキソニウム-テトラフルオロボレートと反応させることによ
り、或いは相当するニトリルを適当に溶媒、例えば、ピリジンもしくはジメチル
ホルムアミド中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で硫化水素と反応さ
せ、続いて生成されたチオアミドを相当するアルキルハライドもしくはアラルキ
ルハライドでアルキル化することにより得られる。 e)Raがイミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アル
キル基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基はカルボキシ基又は
C1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）を表す一般式Ｉの
化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００４６】
【化１７】
【００４７】 （式中、 Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ Ra"は３位でC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたア
ミノカルボニルアミノ基を表す） の化合物を環化する。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプ
ロパノール又はベンジルアルコール中で塩酸の如き酸の存在下で０〜50℃の温度
、好ましくは20℃で行われることが好ましい。 f)Rcがヒドロキシアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式
【００４８】
【化１８】
【００４９】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりである） のニトリルをヒドロキシルアミン又はその塩と反応させる。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、水、メ
タノール／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン又は
ジオキサン／水中で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で適当に行わ
れる。 g)Raがカルボキシ基を含み、かつRcが先に定義されたとおりであり、又はRaが先
に定義されたとおりであり、かつRcが必要によりヒドロキシ基又は１個もしくは
２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す一般式Ｉ
の化合物を調製するために、 一般式
【００５０】
【化１９】
【００５１】 （式中、 Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ Ra'''及びRc'はRa及びRcについて示された意味を有し、但し、Raが加水分解、
酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシ基に変換し得
る基を含み、かつRcが先に定義されたとおりであり、又はRcが必要により加水分
解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりヒドロキシ基又は１
個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されたアミジノ基に変換し得る基
を表し、かつRaが先に定義されたとおりであることを条件とする） の化合物を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解により一
般式Ｉの化合物（式中、Raがカルボキシ基を含み、かつRcが先に定義されたとお
りであり、又はRaが先に定義されたとおりであり、かつRcが必要によりヒドロキ
シ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミ
ジノ基を表す）に変換する。 カルボキシ基に変換し得る基は、例えば、保護基により保護されたカルボキシ
ル基、例えば、その官能性誘導体、例えば、その未置換又は置換アミド、エステ
ル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル又はイミノエス
テル（これらは加水分解によりカルボキシル基に適当に変換される）、三級アル
コールとのそのエステル、例えば、tert.ブチルエステル（これらは酸による処
理又は熱分解によりカルボキシル基に適当に変換される）、及びアラルカノール
とのそのエステル、例えば、ベンジルエステル（これらは水添分解によりカルボ
キシル基に適当に変換される）であってもよい。
【００５２】 その加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例
えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノー
ル、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で-10〜120℃の
温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行われる。 例えば、式XIの化合物がtert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基を
含む場合、これらはまた必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン中で好ましくは-10〜120℃の温度、例えば、０〜60℃の温度で酸、例えば
、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸もしく
はポリリン酸による処理により開裂されてもよく、又は、必要により不活性溶媒
、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ランもしくはジオキサン中で好ましくは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホ
ン酸、硫酸、リン酸もしくはポリリン酸の存在下で好ましくは使用される溶媒の
沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度で熱により開裂されてもよい。
【００５３】 例えば、式XIの化合物がベンジルオキシ基又はベンジルオキシカルボニル基を
含む場合、これらはまた水素化触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適
な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチ
ル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、例
えば、周囲温度で、１〜５バールの水素圧で水添分解により開裂されてもよい。 h)Rcがアミジノ基（これは１個もしくは２個のC1-8-アルコキシカルボニル基又
は生体内で開裂し得る基により置換されている）を表す一般式Ｉの化合物を調製
するために、 一般式
【００５４】
【化２０】
【００５５】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ Rc"はアミジノ基を表す） の化合物を一般式 Z5-R9 (XIII) （式中、 R9はC1-8-アルコキシカルボニル基又は前記の生体内で開裂し得る基の一つの
アシル基を表し、かつ Z5は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくは
ヨウ素原子、又はp-ニトロフェニル基を表す） の化合物と反応させる。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルム
アミド中で必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜
使用される溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。 Z5が核脱離基を表す一般式XIIIの化合物を用いて、その反応は溶媒、例えば、
塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン／水
、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例え
ば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert.ブトキシド又はN-エチル-
ジイソプロピルアミンの存在下で０〜60℃の温度で行われることが好ましい。
【００５６】 本発明によれば、(R3NR4)-C1-3-アルキル基（式中、基R3又はR4の少なくとも
一つは水素原子を表す）を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いて
相当するイソシアネート又はカルバモイルハライドで一般式Ｉの相当する尿素化
合物に変換されてもよく、かつ／又は NH2-C1-3-アルキル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いて
相当するアクリル酸エステルで一般式Ｉの相当する2-(C1-3-アルコキシカルボニ
ル)-エチル化合物に変換されてもよく、かつ／又は (R3NR4)-C1-3-アルキル基（式中、R3及びR4は夫々水素原子を表す）を含む一
般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いて相当するジハロアルカンで一般式
Ｉの相当する化合物（式中、R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって相
当する４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表す）に変換されてもよく、かつ
／又は Rcがアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いてハロ酢
酸誘導体及びその後の加水分解及び脱カルボキシル化で１個又は２個のメチル基
により置換された相当するアミジノ化合物に変換されてもよく、かつ／又は Rcがヒドロキシアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続
いて接触水素化により相当するアミジノ化合物に変換されてもよく、かつ／又は Raがカルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは続いてエス
テル化により相当するエステルに変換されてもよい。
【００５７】 一般式Ｉの相当する尿素化合物のその後の調製は相当するイソシアネート又は
カルバモイルクロリドを用いて、好ましくはジメチルホルムアミドの如き溶媒中
で、必要によりトリエチルアミンの如き三級有機塩基の存在下で０〜50℃の温度
、好ましくは周囲温度で適当に行われる。 相当する2-(C1-3-アルコキシカルボ
ニル)-エチル化合物のその後の調製は相当するアクリル酸エステルを用いて、好
ましくは溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール中で50〜
100℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で行われる。 一般式Ｉの相当する４員〜７員シクロアルキレンイミノ化合物のその後の調製
は相当するジハロアルカンを用いて、好ましくは溶媒、例えば、メタノール、エ
タノール又はイソプロパノール中で炭酸ナトリウムの如き塩基の存在下で50〜10
0℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で適当に行われる。
【００５８】 その後のアルキル化は溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトン中で、必
要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下で
、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、又は
三級有機塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モル
ホリン（これらは同時に溶媒として作用し得る）の存在下で、又は必要により炭
酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度
で都合よく行われる。 その後の加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸
、トリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば
、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、
エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で適当に行われ、そ
の後に-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で前
記のような酸の存在下で脱カルボキシル化が行われる。
【００５９】 その後のエステル化は相当するアルコールを用いて、都合良くは溶媒又は溶媒
の混合物、例えば、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、好ましく
は使用される過剰のアルコール中で、必要により塩酸の如き酸の存在下で、又は
脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリ
メチルクロロシラン、硫酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホ
ン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-カルボ
ニルジイミダゾールもしくはN,N'-チオニルイミダゾール、トリフェニルホスフ
ィン／四塩化炭素もしくはトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシ
レートの存在下で、また必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、N-エチル-ジ
イソプロピルアミン又はN,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で適当に０〜150
℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で行われ、又は相当するハライドを用いて
溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトン中で、必要により反応促進剤、例
えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例え
ば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下で、又は三級有機塩基、例え
ば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モルホリン（これらは同
時に溶媒として作用し得る）の存在下で、又は必要により炭酸銀もしくは酸化銀
の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で行われる。
【００６０】 前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基
、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反
応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。 例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイ
ル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基で
あってもよく、 カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチ
ル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジ
メトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であって
もよい。
【００６１】 使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソ
プロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、
例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で
加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂
により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。 しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシ
カルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在
下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸
を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましく
は３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。 また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存
在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中
で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【００６２】 しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオ
ロ酢酸中で開裂されることが好ましい。 tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば
、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩
酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。 フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂され
ることが好ましい。 アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で
、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜
100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキ
ス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)で処理することにより、又は水性
エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの
如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィ
ン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。 出発物質として使用される一般式II〜XIIIの化合物（これらの幾つかが文献に
より知られている）は文献により知られている方法により得られてもよく、更に
それらの調製が実施例に記載される。
【００６３】 一般式IIIの化合物の化学が、例えば、J. Chem. Soc. 1941, 744にJack Robin
sonにより記載され、ベンゾイミダゾールの化学がComprehensive Heterocyclic
Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984にKatritzky及びReesにより、またHe
tarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl),第４編, Verlag
Thieme, Stuttgart 1993にSchaumannにより記載されている。 こうして、例えば、一般式IIの化合物は相当するo-ジアミノ化合物を一般式II
Iの化合物の相当する反応性誘導体でアシル化することにより得られる。 一般式IV、VII、IX、Ｘ、XI及びXIIの化合物は方法a)による相当する置換化合
物の環化そして必要によりフェニル部分中に存在するニトロ基のその後の還元、
続いてアシル化、アミド化及び／又はハロゲン化により得られる。 更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジ
アステレオマーに分割されてもよい。 こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自
体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereoche
mistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学
鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式
Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィ
ー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジ
アステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場
合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００６４】 鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により
、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ
（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する
）、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それら
の溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、
遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から
放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒
石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性ア
ルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、また
アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニ
ルであってもよい。
【００６５】 更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸との
それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。 更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシル基を含む場合、それらは続いて、所望
により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、そ
れらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。 既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びその塩は有益な性質を有する
。こうして、Rcがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物
を調製するのに有益な中間体生成物であり、またRcが上記アミジノ基の一つを表
す一般式Ｉの化合物並びにその互変異性体、立体異性体及び生理学上許される塩
は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又はXa因子に
影響する活性、例えば、トロンビン抑制活性又はXa因子抑制活性、aPTT時間を延
長する活性並びに関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ
因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好まし
い。
【００６６】 例えば、下記の化合物： Ａ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル
-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩、 Ｂ＝(E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-
2-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩、 Ｃ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-カルボキシエチ
ルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩
酸塩、 Ｄ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔2-(2-カルボキシ
エチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾー
ル塩酸塩、 Ｅ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔2-(2-カルボキシエチ
ル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩、 Ｆ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチル
アミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸
塩及び Ｇ＝2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-メチル-カルボキ
シメチルカルボニルアミノメチル)-1-メチル-1-（ピロリジン-1-イル-カルボニ
ル）-エチル〕-ベンゾイミダゾール二塩酸塩 をaPTT時間を延長するそれらの効果について以下のようにして調べた。
【００６７】 物質： ヒトのクエン酸処理血液からの血漿 PTT試薬、ベーリンガー・マンハイム(524298) カルシウム溶液(0.025モル/l)、ベーリング・ベルケ、マーブルグ (ORH 056/57)、 ジエチルバルビツレートアセテート緩衝液、ベーリング・ベルケ、マーブルグ(O
RWH 60/61) バイオマチックB10コアグロメーター、デサガ、ビーズロッチ 方法： デサガ社製のバイオマチックB10コアグロメーターを使用して、aPTT時間を測
定した。 試験物質をヒトのクエン酸処理血漿0.1ml及びPTT試薬0.1mlとともに製造業者
により規定された試験容器に入れた。その混合物を37℃で３分間インキュベート
した。凝固反応をカルシウム溶液0.1mlの添加により開始した。その装置の設計
のために、カルシウム溶液を添加した際に、混合物が凝固するのに要した時間を
測定した。DBA緩衝液0.1mlを添加した混合物を対照として使用した。 定義に従って、aPTT時間が対照の２倍である物質の有効濃度濃度を投薬量−活
性曲線により測定した。 下記の表は実測された結果を含む。
【００６８】
【表１】
【００６９】 毒性副作用が治療投薬量で検出されなかったので、本発明に従って調製された
化合物は良く寛容される。 新規化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、
静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、
バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患、例えば、肺
塞栓症、血管内凝固症候群における閉塞の予防、冠血栓症、卒中及びシャントの
閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えば、rt-PA又はスト
レプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭
窄の予防、クロット依存性腫瘍の転移及び増殖並びにフィブリン依存性炎症プロ
セスの予防、例えば、肺繊維症の治療に適している。
【００７０】 このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当
に0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、経口経路によれば、0.1〜50m
g/kg、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
この目的のために、必要によりその他の活性物質と一緒に、本発明に従って調製
された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、
トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノー
ル、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース
もしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化され
て通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸
濁液又は座薬を製造し得る。 下記の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００７１】 （実施例）実施例１ 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カ
ルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. 1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸 発煙硝酸350mlに、-25℃で、1-(4-クロロフェニル)-1-シクロプロパンカルボ
ン酸50.0g（0.21モル）を数回に分けて添加する。その溶液を-25℃で15分間撹拌
し、続いて氷水に注ぐ。沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収量: 58.5 g (理論値の95 % ), Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)b. 1-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸 1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸20.0g（0.083
モル）及びメチルアミン溶液（水中40％）100mlを加圧容器中で５時間にわたっ
て80℃に加熱する。内容物を蒸発、乾燥させ、水に溶解し、氷酢酸で酸性にする
。沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収量: 16.9 g (理論値の93 % ), Rf 値: 0.58 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００７２】c. 4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチ
ル-アニリン 1-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸2.4g（0
.01モル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、O-(ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート3.2g（0.01モル
）、ピロリジン0.7g（0.01モル）及びN-メチル-モルホリン1.1g（0.01モル）の
添加後に、周囲温度で20時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで溶離する。所望の画分を蒸発によ
り濃縮し、エーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量: 1.8 g (理論値の61 % ), Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)d. 4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチ
ル-アニリン 4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル
-アニリン1.8g（6.2ミリモル）をメタノール40ml及び塩化メチレン40mlに溶解し
、0.4gのパラジウム／活性炭(10％)の添加後に、周囲温度で４時間にわたって水
素化する。次いで触媒を濾別し、残渣を蒸発により濃縮する。 収量: 1.6 g (理論値の100 % ), Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００７３】 e. 4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェ
ニル)アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリン 実施例1cと同様にしてジメチルホルムアミド中で4-〔1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリア
ゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4
-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。 収量: 理論値の66 % Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)f. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール 4-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェニ
ル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリン1.7g（0.004モル）を氷
酢酸7ml中で２時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣を水に溶解し、塩化
メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮し、続いてシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン＋２〜３％のメタノールで溶離する
。 収量: 1.0 g (理論値の62 % ), Rf 値: 0.49 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００７４】g. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル -カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カ
ルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール1.0g（2.5ミリモル）を飽和エ
タノール性塩酸50mlに溶解し、周囲温度で５時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き
、残渣を無水エタノール50mlに溶解し、炭酸アンモニウム2.3g（25ミリモル）と
混合する。周囲温度で60時間後に、混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール(7:1)で溶離する。 収量: 700 mg (理論値の62 % ), Rf 値: 0.61 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1) C24H28N6O x HCl (416.54/453.0) 質量スペクトル: (M+H)+ = 417
【００７５】 実施例１と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-メチル-ピペリジ
ン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の45 % , Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1) C26H32N6O x HCl (444.59/481.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 445 (2)2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピペリジン-1-イル-
カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の57 % , Rf 値: 0.23 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1) C25H30N6O x HCl (430.56/467.93) 質量スペクトル: (M+H)+ = 431 (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(4-メチル-ピペラジ
ン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の32 % , Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール/アンモニア = 2:1:0.25) C25H31N7O x HCl (445.58/482.04) 質量スペクトル: (M+H)+ = 446 (4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2,3-ジヒドロ-イン
ドリン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の60 % , Rf 値: 0.34 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1) C28H28N6O x HCl (464.58/501.04) 質量スペクトル: (M+H)+ = 465
【００７６】 (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-((2-エトキシカルボ
ニルエチル)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾ
ール塩酸塩 収率: 理論値の85 % , Rf 値: 0.57 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1) C30H38N6O3 x HCl (530.67/567.13) 質量スペクトル: (M+H)+ = 531 (6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-((2-エトキシカルボ
ニルエチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾ
ール塩酸塩 収率: 理論値の60 % , C29H36N6O3 x HCl (516.64/553.10) 質量スペクトル: (M+H)+ = 517 (M+2H)++ = 259
【００７７】 (7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(N-(2-エトキシカル
ボニルエチル)-N-メチル-アミノメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロ
プロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の65 % , C31H41N7O3 x HCl (559.72/ 596.18) 質量スペクトル: (M+H)+ = 560 (M+2H)++ = 280.6 (8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(2-エトキシカルボ
ニルメチルオキシメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベ
ンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の61 % , Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1% 氷酢酸) C29H36N6O4 x HCl (532.66/569.11) 質量スペクトル: (M+H)+ = 533 (M+2H)++ = 267
【００７８】実施例２ 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(1-シクロペンチルカルボニ
ル-3-クロロ-n-プロピル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. 4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-クロロベンゼン マグネシウムチップ2.4g（0.1モル）をエーテル10ml中で懸濁させる。スパチ
ュラ先端のヨウ素の添加後に、ブロモシクロペンタン14.9g（0.1モル）をエーテ
ル40mlに徐々に滴下して添加し、穏やかに加熱することにより反応を最初に開始
する。添加が終了した後に、混合物を30分間還流させる。次いでエーテル75ml中
の1-(4-クロロフェニル)-1-シクロプロパンカルボニトリル14.0g（0.08モル）の
溶液を添加し、更に３時間還流させる。反応溶液を氷水に注ぎ、塩酸でpH 3に調
節し、エーテルで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣
をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(19:1及
び15:1)で溶離する。 収量: 3.0 g (理論値の12 % ), Rf 値: 0.58 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
【００７９】b. 4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-2-ニトロ-クロロベン
ゼン 実施例1aと同様にして、4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕
-クロロベンゼン及び発煙硝酸から調製した。 収率: 理論値の87 % , Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)c. 4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-
アニリン 実施例1bと同様にして、4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕
-2-ニトロ-クロロベンゼン及びメチルアミン水溶液から調製した。 収率: 理論値の18 % , Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)d. 4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-
アニリン 4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)-シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-ア
ニリン2.3g（7.9ミリモル）を酢酸エチル125ml及びエタノール25mlに溶解し、ラ
ネーニッケッル1.0gの添加後に、周囲温度で1.5時間にわたって水素化する。次
いで触媒を濾別し、残渣を蒸発により濃縮する。 収量: 2.0 g (理論値の98 % ), Rf 値: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
【００８０】e. 4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェニル -アミノメチルカルボニルアミノ)-N-メチル-アニリン 実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で4-〔1-(シクロペンチルカ
ルボニル)シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾ
ール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-
シアノフェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。 収率: 理論値の96 % , Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)f. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(シクロペンチルカル
ボニル)-シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール 実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-〔1-(シクロペンチルカルボニル)シクロ
プロピル〕-2-(4-シアノフェニル-アミノメチルカルボニルアミノ)-N-メチル-ア
ニリンから調製した。 収率: 理論値の53 % , Rf 値: 0.46 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)g. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(1-シクロペンチルカル
ボニル-3-クロロ-n-プロピル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1
-メチル-5-（1-シクロペンチルカルボニル-3-クロロ-n-プロピル）-ベンゾイミ
ダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率: 理論値の61 % , C25H30ClN5O x HCl (452.00/488.56) 質量スペクトル: (M+H)+ = 452/4 (Cl))
【００８１】実施例３ (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-3-
イル）-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン〕シクロプロピル〕 -ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. 1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル-ベンゼン エーテル125ml中の3-ブロモピリジン21.4g（0.135モル）の溶液をブチルリチ
ウム（ヘキサン中1.6M）100mlに-40〜-50℃で滴下して添加し、次いで-40℃で20
分間撹拌する。次いで混合物を-60℃に冷却し、エーテル125ml中の1-フェニル-
シクロプロパン-カルボニトリル20.1g（0.14モル）の溶液を滴下して添加する。
それを全部添加した後、反応混合物を周囲温度に加熱し、５時間撹拌する。その
懸濁液を20％の塩酸と混合し、30分間にわたって100℃に加熱する。冷却後、混
合物を20％の水酸化ナトリウム溶液でpH 8に調節し、酢酸エチルで抽出する。合
わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を酸化アルミニウムで
クロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(9:1)で溶離する。 収量: 14.0 g (理論値の46 % ), Rf 値: 0.27 (酸化アルミニウム; 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
【００８２】b. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-ニトロベン
ゼン 実施例1aと同様にして、1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピ
ル-ベンゼン及び発煙硝酸から調製した。 収率: 理論値の53.7 % , Rf 値: 0.29 (酸化アルミニウム; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)c. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-アニリン 実施例2dと同様にして、酢酸エチル／エタノール中で4-〔1-〔（ピリジン-3-
イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-ニトロベンゼン及びラネーニッケルから
調製した。 収率: 理論値の94 % , Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
【００８３】d. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-トリフルオ
ロアセチルアニリン 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-アニリン8.0g
（33.5ミリモル）をクロロベンゼン100mlに溶解し、無水トリフルオロ酢酸15ml
の添加後に、混合物を110℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を石
油エーテル／エーテル(9:1)とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。 収量: 10.0 g (理論値の88 % ), Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)e. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-ト
リフルオロアセチルアニリン 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-トリフルオロ
アセチルアニリン1.7g（５ミリモル）を-5℃で濃硫酸13ml及び65％の硝酸16mlに
数回に分けて添加する。次いで混合物を冷却しないで更に30分間撹拌し、氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残
渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール（50:1
及び25:1）で溶離する。所望の画分を蒸発により濃縮し、エーテル／石油エーテ
ルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量: 1.2 g (理論値の75 % ), Rf 値: 0.70 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
【００８４】f. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-N- トリフルオロアセチル-N-メチル-アニリン 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-トリ
フルオロアセチルアニリン1.15g（3.0ミリモル）をアセトン50mlに溶解し、炭酸
カリウム2.0g及びヨウ化メチル0.8mlの添加後に、２時間還流させる。不溶物を
濾別し、溶液を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石
油エーテル／酢酸エチル（1:1及び1:4）で溶離する。 収量: 0.88 g (理論値の75 % ), Rf 値: 0.38 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)g. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-N- メチル-アニリン 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-ト
リフルオロアセチル-N-メチル-アニリン7.4g（18.8ミリモル）を20％の水酸化カ
リウム溶液200ml中で１時間にわたって30℃で撹拌する。次いで混合物をイソプ
ロパノールで希釈し、有機相を分離し、酸化アルミニウム10.0gを添加し、得ら
れる混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフィー
にかけ、石油エーテル／酢酸エチル（4:1及び1:1）で溶離する。 収量: 2.6 g (理論値の47 % ), Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
【００８５】h. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-アミノ-N- メチル-アニリン 実施例2dと同様にして、酢酸エチル／エタノール中で4-〔1-〔（ピリジン-3-
イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン及びラネー
ニッケルから調製した。 収率: 理論値の98 % , Rf 値: 0.51 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)i. 4-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-(4-シアノ -フェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリン 実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で4-〔1-〔（ピリジン-3-イ
ル）-カルボニル〕シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン、O-(ベンゾ
トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。 収率: 理論値の97 % , Rf 値: 0.48 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
【００８６】k. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-3-イル
）-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール 実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-（ピリジン-3-イル-カルボニル）シクロ
プロピル-2-(4-シアノ-フェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-ア
ニリンから調製した。 収率: 理論値の76 % , Rf 値: 0.52 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)l. (E/Z)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-3
-イル）-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕ベンゾ
イミダゾール 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-
カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール1.6g（4.0ミリモル）、カル
ボキシ-メトキシルアミン半水和物3.0g（12ミリモル）、トリエチルアミン0.84m
l、モレキュラーシーブ3A12g及びモレキュラーシーブ4A12gをメタノール80ml及
びトルエン40ml中で12時間還流させる。次いでモレキュラーシーブを濾別し、濾
液を蒸発により濃縮する。残渣を水とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／エタノール
／氷酢酸（25:1:0及び8:2:0.2）で溶離する。 収量: 0.9 g (理論値の48 % ), Rf 値: 0.34 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.2)
【００８７】m. (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン -3-イル）-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン〕シクロプロピ
ル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で(E/Z)-2-(4-シアノフェニルアミノメ
チル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-3-イル）-(エトキシカルボニルメチルオキ
シイミノ)メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アン
モニウムから調製した。 収率: 理論値の60 % , Rf 値: 0.28 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.2) C29H31N7O3 x HCl (525.62/562.09) 質量スペクトル: (M+H)+ = 526
【００８８】 実施例３と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-2-
イル)-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン]シクロプロピル]-ベ
ンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の52 % , Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.2) C29H31N7O3 x HCl (525.62/562.09) 質量スペクトル: (M+H)+ = 526 (2) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(エ
トキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミ
ダゾール塩酸塩 収率: 理論値の18 % , C30H32N6O3 x HCl (524.63/561.09) 質量スペクトル: (M+H)+ = 525 (M-H+HCl)- = 559/61 (Cl) (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(1-メチル-ピラゾー
ル-5-イル-カルボニル)シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の10 % , C24H25N7O x HCl (427.51/ 463.97) 質量スペクトル: (M+H)+ = 428 (M+H+HCl)- = 464/6 (Cl)
【００８９】 (4) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(1-メチル-ピ
ラゾール-5-イル-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン)シクロプ
ロピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の80 % , Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1% 氷酢酸) C28H32N8O3 x HCl (528.63/565.08) 質量スペクトル: (M+H)+ = 529 (5) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(3-
エトキシカルボニル-n-プロピルオキシイミノ)メチレン]-シクロプロピル]-ベン
ゾイミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の47 % , Rf 値: 0.06 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1) C32H36N6O3 x 2 HCl (552.69/625.60) 質量スペクトル: (M+H)+ = 553
【００９０】実施例４ (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-2-
イル）-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩 (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔（ピリジン-2
-イル）-(エトキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン〕シクロプロピル
〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩150mg及び2Nの水酸化ナトリウム溶液2.5mlをエタ
ノール10ml中で周囲温度で５時間撹拌する。アルコールを蒸留して除き、残渣を
塩酸でpH 5に調節する。結晶性生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収率: 理論値の46 % , Rf 値: 0.10 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/氷酢酸 = 8:2:0.1) C27H27N7O3 x HCl (497.58/534.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 498 (M+Na)+ = 520
【００９１】 実施例４と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[2-(2-カルボキシエ
チル)-ピペリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩
酸塩 収率: 理論値の94 % , Rf 値: 0.57 (逆相 RP 18; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 3:2) C28H34N6O3 x HCl (502.62/539.08) 質量スペクトル: (M+H)+ = 503 (M+Na)+ = 525 (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシエチル
アミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸
塩 収率: 理論値の98 % , Rf 値: 0.73 (逆相 RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 1:2) C26H33N7O3 x HCl (491.60/564.54) 質量スペクトル: (M+H)+ = 492 (M+2H)++ = 247 (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-カルボキシプロピ
オニルアミノ)-1-(エトキシカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の98 % , Rf 値: 0.70 (RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 1:2) C25H30N6O5 x HCl (494.55/531.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 495 (2M+H)+ = 989
【００９２】 (4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルア
ミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の87 % , C24H29N7O3 x HCl (463.54/500.04) 質量スペクトル: (M+H)+ = 464 (M+2H)+ = 232.6 (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[2-(2-カルボキシエ
チル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール塩
酸塩 収率: 理論値の94 % , C27H32N6O3 x HCl (488.59/525.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 489 (M+Na)+ = 511 (6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルカ
ルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-メチル]-ベンゾイミダゾ
ール塩酸塩 収率: 理論値の49 % , C25H29N7O4 x HCl (491.55/528.01) 質量スペクトル: (M+H)+ = 492 (M+H+Na)++ = 257.7
【００９３】 (7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルカ
ルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾ
ール塩酸塩 収率: 理論値の92 % , C26H31N7O4 x HCl (505.58/542.04) 質量スペクトル: (M+H)+ = 506 (M+H+Na)++ = 264.7 (8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-カルボキシ
メチル-イミダゾリン-2,4-ジオン-5-イル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の88 % , C22H23N7O4 x HCl (449.47/485.94) 質量スペクトル: (M+H)+ = 450 (M+2Na)++ = 247.7 (9) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-3-
イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミ
ダゾール塩酸塩 収率: 理論値の54 % , C27H27N7O3 x HCl (497.56/534.09) 質量スペクトル: (M+H)+ = 498 (M+Na)+ = 520
【００９４】 (10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[2-(N-(2-カルボキ
シエチル)-N-メチル-アミノメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]シクロプロ
ピル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の100 % , C29H37N7O3 x HCl (531.66/568.12) 質量スペクトル: (M+H)+ = 532 (M-H)- = 530 (11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[N-(2-カルボキシエチ
ル)-N-(2-ピリジル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の91 % , C25H27N7O2 x HCl (457.54/493.96) 質量スペクトル: (M+H)+ = 458 (12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(N-ベンゼンスルホニル
-N-カルボキシメチル-アミノメチル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の84 % , C25H26N6O4S x HCl (506.59/543.06) 質量スペクトル: (M+H)+ = 507
【００９５】 (13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[2(2-カルボキシ-エチ
ル)-ベンゾイミダゾール-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の76% , C27H27N7O2 x HCl (481.56/518.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 482 (M+2H)2+ = 242 (M+Na)+ = 504 (M+H+Na)2+ = 253 (M-H+2Na)+ = 526 (M+2Na)2+ = 264 (14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(2-メチル-4カルボキシ
-イミダゾール-1-イル-メチル)-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の61% , C22H23N7O2 x HCl (417.47/453.92) 質量スペクトル: (M+H)+ = 418 (15) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[3-(3-カルボキシ-nプ
ロピル)-ベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸
塩 収率: 理論値の86% , C28H29N7O3 x HCl (511.59/548.04) 質量スペクトル: (M+H)+ = 512 (M+Na)+ = 534 (M+H+Na)2+ = 267.7 (M+2Na)2+ = 278.8
【００９６】 (16) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[3-(2-カルボキシ-エチ
ル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸
塩 収率: 理論値の83% , C26H26N8O3 x HCl (498.55/535) 質量スペクトル: (M+H)+ = 499 (M+Na)+ = 521 (M-H)- = 497 (2M-H)- = 995 (17) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[2-(2-カルボキシエチ
ル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の68% , Rf 値: 0.70 (逆相 RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 6:4) C25H29N7O2 x HCl (459.56/496.01) 質量スペクトル: (M+H)+ = 460 (M+Na)+ = 482 (M+H+Na)2+ = 241 (18) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(
カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール
二塩酸塩 収率: 理論値の70% , C28H28N6O3 x 2HCl (496.57/569.5) 質量スペクトル: (M+H)+ = 497 (M-H)- = 495
【００９７】 (19) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-3
-イル)-(カルボキシメチリデン)-メチレン]シクロプロピル]-ベンゾイミダゾー
ル塩酸塩 収量: 理論値の37% Rf 値: 0.45 (逆相 RP 8; メタノール/5% 塩化ナトリウム溶液 = 6:4) C27H26N6O2 x HCl (466.55/503.0) 質量スペクトル: (M+H)+ = 467 (20) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(1-メチル-
ピラゾール-5-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)-メチレン]シクロプロピ
ル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の30% , Rf 値: 0.25 (逆相 RP 8; (5% 食塩液/メタノール = 1:1) C26H28N8O3 x HCl (500.58/537.03) 質量スペクトル: (M+H)+ = 501 (M-H)- = 499 (M+Cl)+ = 535/537 (Cl) (21) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[フェニル-(3
-カルボキシ-n-プロピルオキシイミノ)メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の37 % , Rf 値: 0.35 (逆相 RP 8; 5% 食塩液/メタノール = 3:2) C30H32N6O3 x 2 HCl (524.64/597.55) 質量スペクトル: (M+H)+ = 525
【００９８】実施例５ 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カ
ルボニル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. 5-(4-クロロフェニル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン 4-クロロベンズアルデヒド15.0g（0.11モル）、炭酸アンモニウム51.3g（0.53
モル）及びシアン酸カリウム7.6g（0.12モル）を水150ml及びメタノール150ml中
で18時間にわたって55℃で撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を水に溶解し、
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。 収量: 8.6 g (理論値の38 % ), 融点: 215℃b. 5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン 実施例1aと同様にして、5-(4-クロロフェニル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン及
び発煙硝酸から調製した。 収率: 理論値の52 % , Rf 値: 0.63 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００９９】c. 4-クロロ-3-ニトロ- フェニルアラニン塩酸塩 5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン560mg（2.2ミリ
モル）を半濃塩酸20ml中で24時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣を水に
溶解し、濾過して不溶物を除去し、蒸発により濃縮する。残渣をエタノールに３
回溶解し、蒸発、乾燥させ、エーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量: 380 mg (理論値の65 % ), 融点: 186℃d. 4-クロロ-3-ニトロ-N-tert.ブチルオキシカルボニル-フェニルアラニン 4-クロロ-3-ニトロ-フェニルアラニン塩酸塩5.7g（17.8ミリモル）をジオキサ
ン50ml及び水25mlに溶解し、トリエチルアミン5.5ml（39.1ミリモル）及びジ-te
rt.ブチル-ジカルボネート4.8g（21.3ミリモル）の添加後に、周囲温度で18時間
撹拌する。次いで混合物を0.5Mの硫酸水素カリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。 収量: 6.3 g (理論値の100 % ), Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【０１００】e. 2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1
-(ピロリジン-1-イル)-エタノン 実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン中で4-クロロ-3-ニトロ-N-tert.
ブチルオキシカルボニル-フェニルアラニン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N
,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ピロリジン及びN-
エチル-ジイソプロピルアミンから調製した。 収率: 理論値の68 % , 融点: 203℃f. 2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルア
ミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノン 実施例1bと同様にして、2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキ
シカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノン及びメチルアミン溶液か
ら調製した。 収率: 理論値の76 % , Rf 値: 0.33 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
【０１０１】g. 2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルア
ミノ-1-ピロリジン-1-イル-エタノン 実施例1dと同様にして、塩化メチレン／エタノール中で2-(4-メチルアミノ-3-
ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イ
ル)-エタノン及びパラジウム／活性炭から調製した。 収率: 理論値の100 % , Rf 値: 0.12 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)h. 2-〔4-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニルアミノメチルカルボニルアミノ)- フェニル〕-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ -1-(ピロリジン-1-イル)-エ
タノン 実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン中で2-(4-メチルアミノ-3-アミノ
フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタ
ノン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチルアミンから調
製した。 収率: 理論値の100 % , Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【０１０２】i. 2-(4-シアノフェニルアミノカルボニル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン -1-イ
ル-カルボニル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダゾール 実施例1fと同様にして、氷酢酸中で2-〔4-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニル
アミノメチルカルボニルアミノ)-フェニル〕-2-tert.ブチルオキシカルボニルア
ミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-エタノンから調製した。 収率: 理論値の30 % , Rf 値: 0.19 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)k. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル -カルボニル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1
-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダ
ゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率: 理論値の27 % , C22H27N7O x HCl (405.50/441.96) 質量スペクトル: (M+H)+ = 406
【０１０３】 実施例５と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)-N-アセチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の29 % , C24H29N7O2 x HCl (447.54/484.54) 質量スペクトル: (M+H)+ = 448 (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の74 % , C28H37N7O3 x HCl (519.65/556.11) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾー
ル塩酸塩 収率: 理論値の76 % , C26H33N7O3 x HCl (491.59/528.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 492 (M+2H)++ = 246.7
【０１０４】 (4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)-N,N-ジ-(エトキシカルボニルメチル)-アミノメチル]-ベンゾイミダ
ゾール塩酸塩 収率: 理論値の51 % , C30H39N7O5 x HCl (577.68/614.14) 質量スペクトル: (M+H)+ = 578 (M+Na)+ = 600 (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)-N-(エトキシカルボニルメチルカルボニル)-アミノメチル]-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の29 % , C27H33N7O4 x HCl (519.60/556.06) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (M+2 H)++ = 260.7 (6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(ピロリジン-1-イル-
カルボニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ
ール塩酸塩 収率: 理論値の84 % , C27H35N7O3 x HCl (505.62/542.62) 質量スペクトル: (M+H)+ = 506 (M+2H)++ = 253.7
【０１０５】実施例６ 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-(2-エトキシカルボ
ニルエチル)-アミノ〕-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩 a. 5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン 発煙硝酸50mlに、-25℃〜-35℃で5-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-イミダゾ
リジン-2,4-ジオン10.0g（4.45ミリモル）を数回に分けて添加する。-25〜-20℃
で45分後に、反応混合物を氷水に注ぐ。結晶性生成物を吸引濾過し、水洗し、乾
燥させる。 収量: 10.5 g (理論値の100 % ), 融点: 173-178℃ Rf 値: 0.30 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1) b. 2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸 5-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン10.5g
（0.044モル）をジオキサン200ml及び6Nの塩酸700ml中で５日間還流させる。そ
の溶液を蒸発により濃縮し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。水相
を蒸発により濃縮し、トルエンと混合し、蒸発、乾燥させる。残渣をエーテルで
すり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量: 6.8 g (理論値の63 % ), Rf 値: 0.24 (逆相 RP8, 5% 食塩液/メタノール= 1:1)
【０１０６】c. 2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ -2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-
プロピオン酸 実施例5dと同様にして、ジオキサン中で2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェ
ニル)-プロピオン酸、ジ-tert.ブチルピロカーボネート及びトリエチルアミンか
ら調製した。 収量: 9.6 g (理論値の100 % ), Rf 値: 0.31 (逆相 RP8, 5% 食塩液/メタノール= 1:2) d. 2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1
-(ピロリジン-1-イル)-プロパノン 実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で2-tert.ブチルオキシカル
ボニルアミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸、O-(ベンゾトリ
アゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
、ピロリジン及びN-メチルモルホリンから調製した。 収率: 理論値の94 % , Rf 値: 0.11 (シリカゲル; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
【０１０７】e. 2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルア
ミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-プロパノン 実施例1bと同様にして、ジメチルホルムアミド中で160℃で2-(4-クロロ-3-ニ
トロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)
-プロパノン及びメチルアミン溶液から調製した。 Rf 値: 0.79 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1) f. 2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルア
ミノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパノン 実施例1dと同様にして、メタノール中で2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニ
ル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-プロパノン
及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。 収率: 理論値の100 % , Rf 値: 0.63 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)
【０１０８】g. 2-〔4-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニルアミノメチルカルボニルアミノ)- フェニル〕-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ -1-(ピロリジン-1-イル)-プ
ロパノン 実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で2-(4-メチルアミノ-3-アミ
ノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル)-
プロパノン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びN-メチル-モルホリ
ンから調製した。 収率: 理論値の37 % , Rf 値: 0.47 (シリカゲル; 酢酸エチル)h. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-tert.ブチルオキシ
カルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダ
ゾール 実施例1fと同様にして、2-〔4-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニルアミノメチ
ルカルボニルアミノ)-フェニル〕-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-(ピ
ロリジン-1-イル)-プロパノン及び氷酢酸から調製した。 収率: 理論値の60 % , Rf 値: 0.37 (シリカゲル; 酢酸エチル)
【０１０９】i. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジン -1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-tert.ブチルオキシカ
ルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾ
ール1.3g（2.3ミリモル）をジオキサン20mlに溶解し、半濃塩酸40mlの添加後に
、周囲温度で２時間撹拌する。溶液を氷と混合し、アンモニアでアルカリ性にし
、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する
。 収量: 0.9 g (理論値の98 % ), Rf 値: 0.14 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)k. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-(2- エトキシカル
ボニルエチル)-アミノ〕-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾ
イミダゾール 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジン-1
-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール0.4g（1.04ミリモル）をエタ
ノール10mlに溶解し、エチルアクリレート0.3ml（2.7ミリモル）の添加後に、95
℃で24時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン／エタノール（20:1及び4:1）で溶離する。 収量: 0.16 g (理論値の31 % ), Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1)
【０１１０】l. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-(2-エトキシカ
ルボニルエチル)-アミノ〕-1-(ピロリジン -1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベン
ゾイミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1
-メチル-5-〔1-〔N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノ〕-1-(ピロリジン-1-
イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムか
ら調製した。 収率: 理論値の96 % , C28H37N7O3 x HCl (519.65/556.11) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (M+Na)+ = 542
【０１１１】 実施例６と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-エトキシカルボニ
ルプロピオニルアミノ)-1-エトキシカルボニル-エチル]-ベンゾイミダゾール塩
酸塩 収率: 理論値の69 % , C27H34N6O5 x HCl (522.62/555.08) 質量スペクトル: (M+H)+ = 523 (M+H+Na)++ = 273 (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニル
メチルカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の95 % , C28H35N7O4 x HCl (533.64/570.10) 質量スペクトル: (M+H)+ = 534 (M+Na)+ = 556 (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-エトキシカルボニ
ルプロピオニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の20 % , C29H37N7O4 x HCl (547.66/584.12) 質量スペクトル: (M+H)+ = 548 (M+H+Na)++ = 285.7
【０１１２】 (4) 2-[4-アミジノフェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノメチル]-1
-メチル-5-[1-ジメチルアミノ-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベ
ンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の91 % , C30H41N7O3 x HCl (547.71/584.17) 質量スペクトル: (M+H)+ = 548 (M-H)- = 546 (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシカルボニ
ルエチルアミノ)-1-(ジメチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
塩酸塩 収率: 理論値の40 % , Rf 値: 0.60 (逆相 RP 8; 5% 食塩液/メタノール = 1/1) C26H35N7O3 x HCl (493.63/530.08) 質量スペクトル: (M+H)+ = 494 (M-H+2HCl)- = 564/566/568 (Cl2) (6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニル
メチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾー
ル塩酸塩 収率: 理論値の77 % , Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 +1% 氷酢酸) C27H35N7O3 x HCl (505.63/542.08) 質量スペクトル: (M+H)+ = 506
【０１１３】 (7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシカルボニ
ルエチル-アミノ)-1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の85 % , RF 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C27H37N7O3 x HCl (507.64/544.14) 質量スペクトル: (M+H)+ = 508 (M+Cl)- = 542/4 (Cl) (8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(メトキシカルボニル
メチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の99 % , Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 1% 氷酢酸) C26H33N7O3 x HCl (491.60/528.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 492 (M-H+HCl)- = 526/8 (Cl) (M-H+2HCl)- = 562/4/8 (Cl2) (9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N,N-ビス(エトキシ
カルボニルメチル)アミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾ
ール塩酸塩 収率: 理論値の65 % , Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 1% 氷酢酸) C31H41N7O5 x HCl (591.72/628.17) 質量スペクトル: (M+H)+ = 592 (M-H+HCl)- = 626/8 (Cl) (M-H+2HCl)- = 662/4/6 (Cl2)
【０１１４】 (10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニ
ルメチルアミノ)-1-(イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の9% , Rf 値: 0.50 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2) C26H33N7O4 x HCl (507.60/544.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 508 (11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシ-カルボ
ニル-エチルアミノ)-1-(イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベン
ゾイミダゾール塩酸塩 (12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニ
ルメチルアミノ)-1-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の58% , Rf 値: 0.70 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2) C26H35N7O3 x 2 HCl (493.62/566.52) 質量スペクトル: (M+H)+ = 494 (M+HCl-H)- = 528/30 (Cl)
【０１１５】 (13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-((N,N-ジ-(エトキシ
カルボニルメチル)-アミノ)-1-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-エチル)-
ベンゾイミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の30% , Rf 値: 0.40 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2) C30H41N7O5 x 2 HCl (579.71/652.62) 質量スペクトル: (M+H)+ = 580 (M-H)- = 578 (14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニ
ルメチルアミノ)-1-(ピペリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩
酸塩 収率: 理論値の82% , Rf 値: 0.60 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2) C28H37N7O3 x 2 HCl (519.65/592.75) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (M-H+HCl)- = 534/6 (Cl) (M-H+2HCl)- = 590/2/4 (Cl2) (15) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニ
ルメチルアミノ)-1-(ジエチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール
二塩酸塩 収率: 理論値の88% , Rf 値: 0.60 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2) C27H37N7O3 x 2 HCl (507.64/580.56) 質量スペクトル: (M+H)+ = 508 (M-H+2HCl)- = 578/580/582 (Cl2)
【０１１６】 (16) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニ
ルメチル-メチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の46 % , Rf 値: 0.43 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 1% 氷酢酸) C28H37N7O3 x 2 HCl (519.65/592.56) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (M+Cl)- = 554/6 (Cl) (17) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(テトラゾール-5-イ
ル-メチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩 (18) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-エトキシ-カルボ
ニル-プロピルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の95% , Rf 値: 0.50 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1) C29H39N7O3 x 2 HCl (533.68/606.58) 質量スペクトル: (M+H)+ = 534
【０１１７】実施例７ 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-シクロペンチル -N-(
3-エトキシカルボニルプロピオニル)-アミノ〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダ
ゾール塩酸塩 a. 4-((1-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)-2-ニトロ-N-
メチル-アニリン 4-((1-カルボキシ)シクロプロピル)-2-ニトロ-N-メチル-アニリン15.0g（63.5
ミリモル）及びトリエチルアミン17.6ml（127ミリモル）をジクロロメタン250ml
に溶解し、エチルクロロホルメート8.3g（76ミリモル）を０℃で添加する。周囲
温度で１時間後に、テトラブチルアンモニウムブロミド0.75gを添加する。次い
で水20ml中のアジ化ナトリウム6.3g（96ミリモル）の溶液を滴下して添加する。
０℃で１時間後に、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾
燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をtert.ブタノール200mlに溶解し、２時間還
流させる。溶媒を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレンで溶離する。 収量: 15.5 g (理論値の77 % ), Rf 値: 0.83 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)
【０１１８】b. 4-((1-アミノ)シクロプロピル)-2-ニトロ-N-メチル-アニリン塩酸塩 4-〔(1-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-
メチル-アニリン15.5g（0.05モル）をエタノール50ml及びエタノール性塩酸50ml
に溶解し、周囲温度で７時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をエーテルで
すり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収率: 理論値の98 % , Rf 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)c. 4-〔N-(1-シクロペンチルアミノ)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-ア
ニリン 4-〔(1-アミノ)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン塩酸塩12.0g（
0.05モル）をテトラヒドロフラン500mlに溶解し、シクロペンタノン4.1g（0.05
モル）及び氷酢酸3.2mlの添加後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム13.6g
（0.064モル）を窒素雰囲気下で数回に分けて添加する。周囲温度で16時間後に
、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出
液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル／シクロヘキサン(1:1)で溶離する。 収量: 10.8 g (理論値の80 % ) Rf 値: 0.56 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)
【０１１９】d. 4-〔1-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)
-シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリン 4-〔(1-シクロペンチルアミノ)シクロプロピル〕-2-ニトロ-N-メチル-アニリ
ン1.0g（3.6ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、トリエチルアミン0
.45g（4.4ミリモル）の添加後に、エチルスクシネートクロリド0.65g（4.4ミリ
モル）を添加し、得られる混合物を周囲温度で４時間撹拌する。次いでそれを酢
酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、有機抽出液を乾燥させ、蒸発に
より濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シ
クロヘキサン(1:1)で溶離する。 収量: 1.3 g (理論値の90 % ), Rf 値: 0.46 (シリカゲル; 酢酸エチル/シクロヘキサン = 1:1)e. 4-〔1-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)
-シクロプロピル〕-2-アミノ-N-メチル-アニリン 実施例1dと同様にして、塩化メチレン／エタノール中で4-〔1-(N-(3-エトキシ
カルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)-シクロプロピル〕-2-ニト
ロ-N-メチル-アニリン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。 収率: 理論値の100 % , Rf 値: 0.18 (シリカゲル; 酢酸エチル/シクロヘキサン = 1:1)
【０１２０】f. 4-〔1-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)
-シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メ
チル-アニリン 実施例1cと同様にして、ジメチルホルムアミド中で4-〔1-(N-(3-エトキシカル
ボニルプロピオニル)-N-シクロペンチル-アミノ)-シクロプロピル〕-2-アミノ-N
-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシン及びトリエチル
アミンから調製した。 収率: 理論値の96 % , Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9.5:0.5)g. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-シクロペンチル-N
-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-アミノ〕-シクロプロピル〕-ベンゾイミ
ダゾール 実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-〔1-(N-(3-エトキシカルボニルプロピオ
ニル)-N-シクロペンチル-アミノ)シクロプロピル〕-2-(4-シアノフェニル)-アミ
ノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリンから調製した。 収率: 理論値の52 % , Rf 値: 0.81 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【０１２１】h. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔N-シクロペンチル -N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-アミノ〕シクロプロピル〕-ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1
-メチル-5-〔1-〔N-シクロペンチル-N-(3-エトキシカルボニルプロピオニル)-ア
ミノ〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから
調製した。 収率: 理論値の36 % , C30H38N6O3 x HCl (530.68/567.14) 質量スペクトル: (M+H)+ = 531
【０１２２】実施例８ 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-エトキシカルボ
ニルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル)ベンゾイミダゾール塩酸塩
a. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニル
メチルアミノカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕- ベンゾイミダゾール 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジン-1
-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール1.0g（2.5ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解し、エチルイソシアネートアセテート0.9ml（7.9ミリ
モル）の添加後に、周囲温度で45分間撹拌する。その溶液を氷水に注ぎ、結晶性
生成物を吸引濾過し、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン／エタノール／アンモニア（20:1:0.01及び10:1:0.01）で溶離
する。 Rf 値: 0.77 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール/アンモニア = 9:1:0.01)b. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(5-メチル-3-エトキシカ
ルボニルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル)ベンゾイミダゾール塩酸塩
実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1 -メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノ)-1-(ピロリ
ジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモ
ニウムから調製した。 収率: 理論値の68 % , C24H27N7O4 x HCl (477.52/513.99) 質量スペクトル: (M+H)+ = 478
【０１２３】実施例９ 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔N-(2-ピリジル)-N-(2-エト
キシカルボニルエチル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. 4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-
ニトロ-クロロベンゼン 4-クロロ-3-ニトロ-ベンジルブロミド13.4g（0.053モル）及び2-tert.ブチル
オキシカルボニルエチルアミノ-ピリジン11.8g（0.053モル）をN-エチル-ジイソ
プロピルアミン80ml中で90℃で３時間撹拌する。その溶液を蒸発により濃縮し、
残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（8:
2及び7:3）で溶離する。 収量: 8.2 g (理論値の40 % ), Rf 値: 0.64 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 8:2)b. 4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-
ニトロ-N-メチル-アニリン 実施例1bと同様にして、4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリ
ジルアミノメチル)-2-ニトロ-クロロベンゼン及びメチルアミン溶液から調製し
た。 収率: 理論値の20 % , Rf 値: 0.65 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
【０１２４】c. 4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-
アミノ-N-メチル-アニリン 4-(2-tert.ブチルオキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-ニ
トロ-N-メチル-アニリン1.6g（４ミリモル）をメタノール200mlに溶解し、ラネ
ーニッケル2gの添加後に、ヒドラジン水和物1mlと合わせる。その溶液を周囲温
度で30分間撹拌し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン／エタノール(95:5)で溶離する。 収量: 1.2 g (理論値の82 % ), Rf 値: 0.33 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)d. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔N-(2-ピリジル)-N-(2-エ
トキシカルボニルエチル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダゾール 実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン及び氷酢酸中で4-(2-tert.ブチル
オキシカルボニルエチル)-2-(ピリジルアミノメチル)-2-アミノ-N-メチル-アニ
リン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート、4-シアノ-フェニルグリシンから調製した。 収率: 理論値の72 % , Rf 値: 0.36 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
【０１２５】e. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔N-(2-ピリジル )-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-アミノメチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で4-〔(5-(2-tert.ブチルオキシカルボ
ニルエチル)-2-ピリジルアミノメチル-1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-
メチルアミノ〕-ベンゾニトリル及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。 収率: 理論値の59 % , C27H31N7O2 x HCl (485.59/522.1) 質量スペクトル: (M+H)+ = 486
【０１２６】 実施例９と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[N-(エトキシカルボニル
メチル)-ベンゼンスルホニルアミノメチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の53 % , C27H30N6O4S x HCl (534.64/571.1) 質量スペクトル: (M+H)+ = 535 (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-(N-メチル-フェニルカル
ボニルアミノメチル)]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の42 % , C25H26N6O x HCl (426.53/462.96) 質量スペクトル: (M+H)+ = 427
【０１２７】実施例10 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔(2-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-1-イル)メチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. 1-(4-クロロ-3-ニトロベンジル)-2-メチル-ベンゾイミダゾール 実施例9aと同様にして、ジメチルスルホキシド中で2-メチル-ベンゾイミダゾ
ール及び4-クロロ-3-ニトロベンジルクロリドから調製した。 収率: 理論値の78% , C15H12ClN3O2 (301.7) 質量スペクトル: M+ = 301/303b. 1-(4-メチルアミノ-3-ニトロベンジル)-2-メチル-ベンゾイミダゾール 実施例1bと同様にして、1-(4-クロロ-3-ニトロベンジル)-2-メチル-ベンゾイ
ミダゾール及びメチルアミンから調製した。 収率: 理論値の96% , Rf 値: 0.56 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
【０１２８】c. 1-(4-メチルアミノ-3-アミノベンジル)-2-メチル-ベンゾイミダゾール 実施例1cと同様にして、1-(4-メチルアミノ-3-ニトロベンジル)-2-メチル-ベ
ンゾイミダゾール及び水素／ラネーニッケルから調製した。 収率: 理論値の100% , Rf 値: 0.34 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)d. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔(2-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-1-イル)メチル〕-ベンゾイミダゾール N-(4-シアノフェニル)-グリシン1.94g（11.0ミリモル）及びカルボニルジイミ
ダゾール1.78g（11.0ミリモル）の混合物を無水テトラヒドロフラン80ml中で15
分間還流させる。1-(4-メチルアミノ-3-アミノベンジル)-2-メチル-ベンゾイミ
ダゾール2.7g（10.46ミリモル）の添加後に、その混合物を更に16時間還流させ
る。次いでその溶液を蒸発、乾燥させ、残渣を氷酢酸80mlと混合し、１時間にわ
たって再度還流させる。次いでそれをもう一度蒸発、乾燥させ、こうして得られ
た残渣を水50mlと混合し、濃アンモニアでアルカリ性にする（pH約10）。結晶化
する生成物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させる。 収量: 4.1 g (理論値の96% ), Rf 値: 0.30 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1) C25H22N6 (406.5) 質量スペクトル: M+ = 406
【０１２９】e. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔(2-メチル-ベンゾイミ
ダゾール-1-イル)メチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔(2
-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／
炭酸アンモニウムから調製した。 収率: 理論値の59% , C25H25N7 x HCl (423.5/459.9) 質量スペクトル: (M+H)+ = 424 (M+2H)2+ = 217.7
【０１３０】 実施例10と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルオキシメチル)-1-メチル-5-[(イミダゾール-1-イル)
-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の30% , C20H20N6O x HCl (360.4/396.9) 質量スペクトル: (M+H)+ = 361 (M+2H)2+ = 181 (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(イミダゾール-1-イ
ル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の70% , C21H23N7 x HCl (373.46/410) 質量スペクトル: (M+H)+ = 374 (M+2H)2+ = 187.6 (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エチル-4メチル-
イミダゾール-1-イル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の18% , C24H29N7 x 2HCl (415.55/488.46) 質量スペクトル: (M+H)+ = 416 (M+2H)2+ = 208.7
【０１３１】 (4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-エチル-4-メチル-イ
ミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の36% , C23H27N7 x 2HCl (401.52/437.97) 質量スペクトル: (M+H)+ = 402 (M+2H)2+ = 201.7 (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[N-(ピリジン-2-イル)-N
-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の78% , C23H25N7 x 2HCl (399.5/435.95) 質量スペクトル: (M+H)+ = 400 (M+2H)2+ = 200.6 (6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2(2-エトキシ-カルボ
ニル-エチル)-ベンゾイミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸
塩 収率: 理論値の61% , C29H31N7O2 x HCl (509.62/546.07) 質量スペクトル: (M+H)+ = 510 (M+2H)2+ = 255.7 (M+H+Na)2+ = 266.7
【０１３２】 (7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(イミダゾール-1-イル)
-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の35% , C20H21N7 x HCl (359.44/395.89) 質量スペクトル: (M+H)+ = 360 (M+2H)2+ = 180.6 (8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-(2-アセチル-アミノ
-エチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール二
塩酸塩 収率: 理論値の42% , C26H32N8O x 2HCl (472.6/545.51) 質量スペクトル: (M+H)+ = 473 (M+2H)2+ = 237 (M+H+Na)2+ = 248 (9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-(2-アミノカルボニ
ル-エチル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール
二塩酸塩 収率: 理論値の68% , C25H30N8O x 2HCl (458.6/531.51) 質量スペクトル: (M+H)+ = 459 (M+2H)2+ = 230
【０１３３】 (10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2メチル-4-エトキシ
カルボニル-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の34% , C24H27N7O2 x HCl (445.53/481.98) 質量スペクトル: (M+H)+ = 446 (M+2H)2+ = 223.5 (M+H+Na)2+ = 234.5 (11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(3-(3-エトキシ-カル
ボニル-n-プロピル)-ベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル)-メチル]-ベンゾイミ
ダゾール塩酸塩 収率: 理論値の58% , C30H33N7O3 x HCl (539.64/576.09) 質量スペクトル: (M+H)+ = 540 (M+H+Na)2+ = 281.7 (12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(3-(2-エトキシ-カル
ボニル-エチル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-1-イル)-メチル]-ベンゾイミ
ダゾール塩酸塩 収率: 理論値の29% , C28H30N8O3 x HCl (526.6/563.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 527 (M+2H)2+ = 264 (M+H+Na)2+ = 275
【０１３４】 (13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(2-フェニル-イミダゾ
ール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の58% , C26H25N7 x HCl (435.54/472) 質量スペクトル: (M+H)+ = 436 (M+Na)+ = 218.6 (14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[(4,5-ジメチル-2-(2-
エトキシカルボニルエチル)-イミダゾール-1-イル)-メチル]-ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩 収率: 理論値の52% , C27H33N7O2 x 2HCl (487.61/560.52) 質量スペクトル: (M+H)+ = 488 (M+2H)2+ = 244.6
【０１３５】実施例11 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-エトキシカルボニル
アゼチジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミ
ダゾール塩酸塩 a. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-tert.ブチルオキシ
カルボニル-アゼチジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕- ベンゾイミダゾール 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジン-1
-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール0.8g（1.86ミリモル）及びter
t.ブチル2,4-ジブロモブチレート1.65g（5.5ミリモル）をエタノール5mlに溶解
し、炭酸ナトリウム0.2g（1.86ミリモル）と混合し、窒素雰囲気下で55℃で30時
間撹拌する。冷却後、白色沈殿を濾別し、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発に
より濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及び酢
酸エチル／エタノール／アンモニア（20:1:0.01）で溶離する。所望の画分を合
わせ、蒸発により濃縮する。 収量: 0.44 g (理論値の44% ) ジアステレオマーの混合物として C31H38N6O3 (542.69) 質量スペクトル: (M+H)+ = 543b. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-エトキシカルボ
ニル-アゼチジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩（ジアステレオマーの混合物） 実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1
-メチル-5-〔1-(2-tert.ブチルオキシカルボニル-アゼチジン-1-イル)-1-(ピロ
リジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アン
モニウムから調製した。 収率: 理論値の12 % , C29H37N7O3 x HCl (531.66/568.12) 質量スペクトル: (M+H)+ = 532 (M+H+HCl)2+ = 568/70 (Cl)
【０１３６】実施例12 (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-3-イ
ル)-エトキシカルボニルメチリデン〕-メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾイミ
ダゾール塩酸塩 a. (E/Z)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-3- イル)-エトキシカルボニルメチリデン〕-メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾイ
ミダゾール トリエチルホスホノアセテート897mg（4.0ミリモル）をアルゴン雰囲気下でテ
トラヒドロフラン30mlに溶解する。-15℃でカリウムtert.ブトキシド449mg（4.0
ミリモル）を添加する。30分後に、2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチ
ル-5-〔1-(ピリジン-3-イル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール
815mg（2.0ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌する
。次いでその溶液を更に６時間還流させ、蒸発により濃縮する。残渣を塩化ナト
リウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかけ、５％のエタノールを含むジクロロメタンで溶
離する。所望の画分を蒸発により濃縮し、残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過
し、乾燥させる。 収量: 365 mg (理論値の38% ).
【０１３７】b. (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔 (ピリジン-
3-イル)-エトキシカルボニルメチリデン〕- メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で(E/Z)-2-(4-シアノフェニルアミノメ
チル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン-3-イル)-エトキシカルボニルメチリデン〕-
メチレン〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウム
から調製した。 収率: 理論値の58 % , C29H30N6O2 x HCl (494.60/531.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 495 実施例12と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-2-
イル)-エトキシカルボニルメチリデン)-メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミ
ダゾール塩酸塩 収率: 理論値の72 % , C29H30N6O2 x HCl (494.60/531.05) 質量スペクトル: (M+H)+ =495
【０１３８】実施例13 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-カルボキシ-アゼチジ
ン-1-イル)-1-(ピロリジン-1- イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール
塩酸塩（ジアステレオマーの混合物） 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-エトキシカルボニ
ル-アゼチジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩200mg（0.35ミリモル）を6Nの塩酸30mlに溶解し、周囲温度で1
3時間撹拌する。その反応混合物をトルエンの添加とともに蒸発により濃縮し、
残渣をアセトン／エーテルですり砕き、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥さ
せる。 収量: 200 mg (理論値の>100 %、塩化アンモニウムを含む), C27H33N7O3 x HCl (503.62/540.07) 質量スペクトル: (M+H)+ = 504
【０１３９】 実施例13と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチ
ルアミノ)-1-(ジメチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
収率: 理論値の91% , Rf 値: 0.75 (逆相; 5% 食塩液/メタノール = 1:1) C24H31N7O3 x HCl (465.56/502.01) 質量スペクトル: (M+H)+ = 466 (M-H+2HCl)- = 537/539 (Cl2) (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシ-メチル
アミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩
酸塩 収率: 理論値の70 % , RF 値: 0.51 (逆相; 5% 食塩液/メタノール = 3:2) C25H31N7O3 x 2 HCl (477.57/550.48) 質量スペクトル: (M+H)+ = 478 (3) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-[(ピリジン-2-
イル)-カルボキシメチリデン]-メチレン]-シクロプロピル]-ベンゾイミダゾール
塩酸塩 収率: 理論値の65 % , C27H26N6O2 x HCl (466.55/503.0) 質量スペクトル: (M+H)+ = 467 (M+Cl)+ = 501/503 (Cl)
【０１４０】 (4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-メチル-カルボキ
シメチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の99 % , Rf 値: 0.55 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1) C28H35N7O4 x 2 HCl (533.64/606.64) 質量スペクトル: (M+H)+ = 534 (M-H)- = 532 (M-H+HCl)- = 568/70 (Cl) (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチ
ル-アミノ)-1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩 収率: 理論値の75 % , Rf 値: 0.54 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1) C25H33N7O3 x 2 HCl (479.59/552.59) 質量スペクトル: (M+H)+ = 480
【０１４１】実施例14 2-〔4-(N-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メチ
ル-5-〔1-(2-エトキシカルボニルエチルアミノ)-1-(ジメチルアミノカルボニル)
-エチル〕-ベンゾイミダゾール 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-エトキシカルボニ
ルエチルアミノ)-1-(ジメチルアミノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール
塩酸塩1.5g（2.8ミリモル）を水14ml及びテトラヒドロフラン55mlに溶解し、炭
酸カリウム2.0g及びヘキシルクロロホルメート1.0ml（６ミリモル）と混合し、
周囲温度で４時間撹拌する。真空で溶媒の除去後に、残渣を食塩液と混合し、塩
化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を少量の水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し、塩化メ
チレン＋２〜7.5％のエタノールで溶離する。一様の画分を合わせ、蒸発により
濃縮し、少量の酢酸エチルに溶解し、石油エーテルと混合する。固体形態を吸引
濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させる。 収量: 0.8 g (理論値の43 % ), C33H47N7O5 (621.79) Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1) 質量スペクトル: (M+H)+ = 622 (M+Na)+ = 644
【０１４２】実施例15 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-エトキシカルボニル
メチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル〕- ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. メチル2-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオネート ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6モル溶液35ml（61ミリモル）を-78℃でテ
トラヒドロフラン20ml中のジイソプロピルアミン8.1mlの溶液（85ミリモル）に
滴下して添加する。次いでテトラヒドロフラン30ml中のメチル2-(4-クロロ-フェ
ニル)-プロピオネート10.0g（50ミリモル）の溶液を-78℃で滴下して添加する。
次いでホルムアルデヒドガスを-20℃で30分間にわたって反応混合物にパイプ輸
送する。５％のクエン酸及び氷酢酸の添加後に、混合物を酢酸エチルで抽出する
。有機相を1Nの硫酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させる。粗生成物をシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／
酢酸エチル（19:1；9:1；4:1；1:1及び0:1）で溶離する。一様な画分を合わせ、
蒸発により濃縮する。 収量: 9.7 g (理論値の84% ) 黄色の油, RF 値: 0.25 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
【０１４３】b. 2-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸 実施例４と同様にして、エタノール中でメチル2-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒド
ロキシ-2-メチル-プロピオネート及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率: 理論値の83% , RF 値: 0.55 (シリカゲル; 酢酸エチル/シクロヘキサン = 2:1 + 氷酢酸)c. 2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロキシ -プロピオン酸 実施例1aと同様にして、2-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロ
ピオン酸及び硝酸から調製した。 収率: 理論値の90% , 融点: 129-132℃ C10H9ClN2O7 (304.64)
【０１４４】d. 2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-3-ヒドロキシ-プロピオン酸 実施例６と同様にして、ジオキサン中で2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-
ニトロオキシ-2-メチル-プロピオン酸及び6Nの塩酸から調製した。 収率: 理論値の98% , C10H10ClNO5 (259.65) 質量スペクトル: (M-H)- = 258/60 (Cl) (2M-H)- = 517/9 (Cl2)e. 2-〔4-(N-ベンジル- メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-ヒド
ロキシ-プロピオン酸 実施例1bと同様にして、2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-2-メ
チル-プロピオン酸及びN-メチル-ベンジルアミンから調製した。 収率: 理論値の81% , C18H20ClN2O5 (344.37) 質量スペクトル: M+ = 344
【０１４５】f. 2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-ヒド
ロキシ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン 実施例1cと同様にして、2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニ
ル〕-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸及びN-メチル-ベンジルアミンから調
製した。 収率: 理論値の96% , C22H27N3O4 (397.48) 質量スペクトル: M+ = 398 (M+Na)+ = 420g. 2-〔4-(N-ベンジル- メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-メタ
ンスルホニルオキシ-1-ピロリジン-1-イル -プロパン-1-オン テトラヒドロフラン20ml中の2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フ
ェニル〕-2-メチル-3-ヒドロキシ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン1.2g（
3.0ミリモル）の溶液を周囲温度でトリエチルアミン1.3ml（9.3ミリモル）と混
合する。次いでメタンスルホニルクロリド0.27ml（3.5ミリモル）を2-5℃で滴下
して添加する。周囲温度で２時間後に、生成した沈殿を吸引濾過し、濾液を蒸発
により濃縮する。粗生成物を精製しないで更に反応させる。 収量: 1.4 g (理論値の98% )
【０１４６】h. 2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-メチ
ルアミノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン ジメチルホルムアミド10ml中の2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-
フェニル〕-2-メチル-3-メタンスルホニルオキシ-1-ピロリジン-1-イル-プロパ
ン-1-オン1.4g（2.9ミリモル）の溶液を40％のメチルアミン水溶液20mlと合わせ
、70分間にわたって100℃に加熱する。冷却後、反応混合物を氷水と合わせ、酢
酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、食塩液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し、酢酸エチル／エ
タノール（10:1、9:1、4:1＋１％の濃アンモニア）で溶離する。一様な画分を合
わせ、蒸発により濃縮する。 収量: 740 mg (理論値の61% ), RF 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア
)
【０１４７】i. 2-〔4-(ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニル〕-2-メチル-3-(N-メト
キシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパ
ン-1-オン 実施例7dと同様にして、2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニ
ル〕-2-メチル-3-メチルアミノ-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン及びメチ
ルマロネートクロリドから調製した。 収率: 理論値の84% , RF 値: 0.65 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + アンモニア) C27H34N4O6 (510.60) 質量スペクトル: (M-H)- = 509 (M+Na)+ = 533j. 2-(4-メチルアミノ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-3-(N-メトキシカルボニ
ルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン 実施例1dと同様にして、2-〔4-(N-ベンジル-メチルアミノ)-3-ニトロ-フェニ
ル〕-2-メチル-3-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-1-ピ
ロリジン-1-イル-プロパン-1-オン及び水素／パラジウム／活性炭から調製した
。 収率: 理論値の100% , RF 値: 0.40 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア) C20H30N4O4 (390.49) 質量スペクトル: M+ = 390
【０１４８】k. 4-〔2-(3-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ))-2-メチ
ル-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン-2-イル〕-2-(4-シアノフェニル)-ア
ミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリン 実施例1eと同様にして、ジメチルホルムアミド中で2-(4-メチルアミノ-3-アミ
ノ-フェニル)-2-メチル-3-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミ
ノ)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)
-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-シアノ-フェニ
ルグリシン及びトリエチルアミンから調製した。 収率: 理論値の95% , RF 値: 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1 + 1% 濃アンモニア)
l. 2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-エトキシカルボニ
ルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル
〕-ベンゾイミダゾール 実施例1fと同様にして、氷酢酸中で4-〔2-(3-(N-メトキシカルボニルメチルカ
ルボニル-メチルアミノ))-2-メチル-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン-2-
イル〕-2-(4-シアノフェニル)-アミノメチルカルボニルアミノ-N-メチル-アニリ
ンから調製した。 収率: 理論値の47 % , Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1) C29H34N6O4 (530.63) 質量スペクトル: (M+H)+ = 531 (M+Na)+ = 553
【０１４９】m. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-エトキシカルボ
ニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イ
ル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1
-メチル-5-〔1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピ
ロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アン
モニウムから調製した。 収率: 理論値の65 % , Rf 値: 0.30 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール = 4:1 + 氷酢酸) C30H39N7O4 x HCl (561.69/598.19) 質量スペクトル: (M+H)+ = 562 (M+Cl)- = 596/8 (Cl)
【０１５０】 実施例15と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-メトキシ-カルボ
ニルメチル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾ
イミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の89 % , Rf 値: 0.35 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2) C28H37N7O3 x HCl (519.66/556.11) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (M-H+HCl)- = 554/6 (Cl) (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニ
ルメチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾ
イミダゾール酢酸塩 収率: 理論値の45% , Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1 % 酢酸エチル) C29H37N7O4 x CH3COOH (547.66/607.71) 質量スペクトル: (M+H)+ = 548 (M-H)- = 546 (M-H+CH3COOH)- = 606 (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボ
ニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(N-メチル-エチルアミノ-カルボニル)-
プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩
【０１５１】 (4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボ
ニルメチル-メチルアミノ)-2-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-プロパ-2-
イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボ
ニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イ
ル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 (6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-エトキシ-カルボ
ニルメチルスルホニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イ
ル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 (7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-メトキシ-カルボ
ニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イ
ル]-ベンゾイミダゾール酢酸塩 収率: 理論値の72% , Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2 + 1 % 氷酢酸) C29H37N7O4 x CH3COOH (547.66/607.71) 質量スペクトル: (M+H)+ = 548 (M-H)- = 546
【０１５２】 (8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-エトキシ-カルボ
ニル-エチルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベ
ンゾイミダゾール塩酸塩 (9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニル
メチルスルホニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の14 % , Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 8:2) C28H37N7O5S x HCl (583.65/620.17) 質量スペクトル: (M+H)+ = 584 (M+Na)+ = 606 (10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5
-イル)-メチルカルボニルアミノ]-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-
ベンゾイミダゾール塩酸塩 (11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニ
ルメチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩 収率: 理論値の40 % , C28H37N7O3 x 2 HCl (519.65/592.56) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (M+Na)+ = 542 (M+HCOO)- = 564 (M+Cl)- = 554
【０１５３】実施例16 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチルアミ
ノ)-1-(イソオキサゾリン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩
酸塩 エタノール中で水酸化ナトリウム溶液による2-(4-アミジノフェニルアミノメ
チル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(イソオキサゾリ
ジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩の加水分解によ
り調製した。 収率: 理論値の90 % , Rf 値: 0.65 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 3:2) C24H29N7O4 x HCl (479.54/515.99) 質量スペクトル: (M+H)+ = 480
【０１５４】 実施例16と同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチ
ルアミノ)-1-(イソオキサゾリジン-1-イル-カルボニル)-エチル]-ベンゾイミダ
ゾール塩酸塩 (2) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルア
ミノ)-1-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩
酸塩 収率: 理論値の93% , Rf 値: 0.40 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1) C24H31N7O3 x HCl (465.57/502.02) 質量スペクトル: (M+H)+ = 466 (M+Cl-H)- = 500/2 (Cl) (3) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチ
ル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩 収率: 理論値の89% , Rf 値: 0.57 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 4:3) C27H35N7O3 x 2 HCl (505.63/578.54) 質量スペクトル: (M+H)+ = 506 (M+2H)++ = 253 (M+H+Na)++ = 264.5
【０１５５】 (4) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルカ
ルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾー
ル塩酸塩 収率: 理論値の90% , Rf 値: 0.55 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 4:6) C27H33N7O4 x HCl (519.61/556.06) 質量スペクトル: (M+H)+ = 520 (M-H)- = 518 (5) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチ
ル-メチルアミノ)-2-(N-エチル-メチルアミノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベン
ゾイミダゾール塩酸塩 (6) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチ
ルカルボニル-メチルアミノ)-2-(N-エチル-メチルアミノカルボニル)-プロパ-2-
イル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 (7) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチ
ルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベン
ゾイミダゾール塩酸塩 (8) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシ-メチ
ルスルホニル-メチルアミノ)-2-(ピペリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベン
ゾイミダゾール塩酸塩 (9) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルア
ミノ)-1-(ピペリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の81% , Rf 値: 0.40 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1) C26H33N7O3 (491.60/528.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 492 (M-H)- = 490
【０１５６】 (10) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(2-カルボキシ-エチ
ルカルボニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダ
ゾール塩酸塩 (11) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシ-メチル
スルホニルアミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾ
ール塩酸塩 (12) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシ-メチル
アミノ)-1-(ジエチルアミノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール塩酸塩 収率: 理論値の70% , Rf 値: 0.50 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 1:1) C25H33N7O3 x HCl (479.59/516.05) 質量スペクトル: (M+H)+ = 480 (M-H)- = 478 (M-H+HCl)- = 514/516 (Cl)
【０１５７】 (13) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチル
アミノ)-2-(ピロリジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール二塩酸
塩 収率: 理論値の22 % , Rf 値: 0.50 (逆相 RP8; 5% 食塩液/メタノール = 1:1) C26H33N7O3 x 2 HCl (491.60/564.51) 質量スペクトル: (M+H)+ = 492 (M-H)- = 490 (14) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(N-カルボキシメチ
ル-メチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩
酸塩 Rf 値: 0.48 (逆相 RP8; 5% 食塩液/メタノール = 3:2) C26H33N7O3 x 2 HCl (491.60/564.51) 質量スペクトル: (M+H)+ = 492 (MH)- = 490 (15) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(3-カルボキシ-プロ
ピルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール二塩酸塩 収率: 理論値の82 % , Rf 値: 0.73; (逆相; 5% 食塩液/メタノール = 1:1) C27H35N7O3 x 2 HCl (505.63/578.54) 質量スペクトル: (M+H)+ = 506
【０１５８】実施例17 2-〔4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-
〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-( ピロリジノカルボニル)-エチル〕-
ベンゾイミダゾール N-エチル-ジイソプロピルアミン5ml及びジメチルホルムアミド2ml中の2-(4-ア
ミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミ
ノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール二塩酸塩1.4g（2.
4ミリモル）の懸濁液を4-ニトロフェニルベンゾエート1.5g（６ミリモル）と合
わせ、加熱することにより透明な溶液を生成する。120℃で２時間後に、その溶
液を真空で蒸発により濃縮し、冷却後に残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ
ゲルで精製し、最初にジクロロメタンで、後にジクロロメタン／エタノール（50
:1、25:1、18:1）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発により濃縮し、水です
り砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量: 0.7 g (理論値の49% ), Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1) C34H39N7O4 (609.73) 質量スペクトル: (M+H)+ = 610 (M+Na)+ = 632 (M-H)- = 608
【０１５９】 実施例14及び17と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エ
チル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の53% , Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C34H47N7O5 (633.79) 質量スペクトル: (M+Na)+ = 656 (M-H)- = 632 (2) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エ
チル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の46% , Rf 値: 0.43 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C36H51N7O5 (661.84) 質量スペクトル: (M+Na)+ = 684 (M-H)- = 660 (3) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニル-アミジノ)-フェニルアミノメチル]-1
-メチル-5-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-
エチル]-ベンゾイミダゾール
【０１６０】 (4) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)エ
チル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の32% , Rf 値: 0.27 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C35H49N7O5 (647.82) 質量スペクトル: (M+Na)+ = 670 (M-H)- = 646 (5) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1
メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロ
リジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の52% , Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C37H51N7O6 (689.85) 質量スペクトル: (M+H)+ = 690 (M-H)- = 688) (M+Na)+ = 712 (M+HCl-H)- = 724/26 (Cl) (6) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニル-アミジノ)-フェニルアミノメチル]-1
メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2(ピロリ
ジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール
【０１６１】 (7) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロ
リジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の21% , Rf 値: 0.55 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C36H49N7O6 (675.83) 質量スペクトル: (M+H)+ = 676 (M+Na)+ = 698 (M+HCl-H)- = 724/26 (Cl) (8) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニル-アミジノ)-フェニルアミノメチル]-1
-メチル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロ
リジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール (9) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5
-[1-(メトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベ
ンゾイミダゾール 収率: 理論値の34% . Rf 値: 0.55 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1 + 1 % アンモニア) C33H37N7O4 (595.70) 質量スペクトル: (M-H)- = 594 (M+Na)+ = 618
【０１６２】 (10) 2-[4-(N-イソプロピルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]
-1メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2(ピロ
リジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の66% , Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C34H45N7O6 (647.77) 質量スペクトル: (M+H)+ = 648 (M-H)- = 646 (M+Na)+ = 670 (11) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-
5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカ
ルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の23% , Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C37H43N7O5 (665.79) 質量スペクトル: (M+H)+ = 666 (M-H)- = 664 (M+Na)+ = 688 (M+H+Cl)+ = 700/2 (Cl) (12) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-
5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジノカ
ルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の67% , Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C36H41N7O5 (651.76) 質量スペクトル: (M+H)+ = 652 (M-H)- = 650 (M+Na)+ = 674
【０１６３】 (13) 2-[4-(N-n-ブチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メ
チル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリ
ジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の45% , Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C34H45N7O6 (647.77) 質量スペクトル: (M+H)+ = 648 (M-H)- = 646 (M+Na)+ = 670 (M-H+HCl)- = 682/4 (Cl) (14) 2-[4-(N-エチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メ
チル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリ
ジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の54% , Rf 値: 0.40 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C33H43N7O6 (633.75) 質量スペクトル: (M+H)+ = 634 (M-H)- = 632 (M+Na)+ = 656 (15) 2-[4-(N-エチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メチ
ル-5-[1-(N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロリジ
ノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の53% , Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C32H41N7O6 (619.72) 質量スペクトル: (M+H)+ = 620 (M-H)- = 618 (M+Na)+ = 642
【０１６４】 (16) 2-[4-(N-ピリジン-3-イル-カルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1
-メチル-5-[1-(N-エトキシカルボニルメチルカルボニル-メチルアミノ)-2-(ピロ
リジノカルボニル)-プロパ-2-イル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の16% , Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C36H42N8O5 (666.78) 質量スペクトル: (M-H)- = 665 (M+Na)+ = 689 (17) 2-[4-(N-n-ブチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1メ
チル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチ
ル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の52% , Rf 値: 0.42 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C32H43N7O5 (605.74) 質量スペクトル: (M+H)+ = 606 (M+Na)+ = 628 (M-H)- = 604 (18) 2-[4-(N-エチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メ
チル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチ
ル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の30% , Rf 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C30H39N7O5 (577.68) 質量スペクトル: (M+H)+ = 578 (M+Na)+ = 600 (M-H)- = 576
【０１６５】 (19) 2-[4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エ
チル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の51% , Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C35H41N7O5 (639.75) 質量スペクトル: (M+Na)+ = 662 (M-H)- = 638 (20) 2-[4-(N-ピリジン-3-イル-カルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1
-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-
エチル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の84 % , Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 4:1) C33H38N8O4 (610.72) 質量スペクトル: (M+H)+ = 611 (M-H)- = 609 (M-HCOO)- = 611 (21) 2-[4-(N-アセトキシメチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメ
チル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボ
ニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の42% , Rf 値: 0.44 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C31H39N7O75 (621.09) 質量スペクトル: (M+Na)+ = 644 (M-H)- = 620
【０１６６】 (22) 2-[4-(N-(2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル)-アミジノ)-フェニル
-アミノメチル]-1-メチル-5-[1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリ
ジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の73% , Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C30H36Cl3N7O5 (681) 質量スペクトル: M+ = 679/81/3 (Cl3) (M+Na)+ = 702/4/6 (Cl3) (M-H)- = 678/80/2 (Cl3)
【０１６７】実施例18 2-〔4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メ
チル-5-〔1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベ
ンゾイミダゾール テトラヒドロフラン3ml及びエタノール2.5ml中の2-〔4-(N-n-オクチルオキシ
カルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-〔1-(エトキシカル
ボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール
0.2g（0.3ミリモル）の溶液を1Nの水酸化ナトリウム溶液1.1mlと混合し、周囲温
度で４時間撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、1Nの塩酸1mlと合わせる
。周囲温度(pH 4)で12時間後に、アンモニア（33％）２滴を添加し、その後に明
黄色の沈殿が生成される。生成した固体を吸引濾過した後、濾液を1Nの塩酸1ml
と合わせ、トルエンを添加して蒸発により濃縮する。残渣をアセトンですり砕き
、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。 収量: 0.1 g (理論値の50% ), Rf 値: 0.35 (逆相 RP 8; メタノール/5% 食塩液 = 2:1) C34H47N7O5 (633.79) 質量スペクトル: (M+H)+ = 634 (M+H+Na)++ = 328.5
【０１６８】実施例19 2-〔4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-〔1-(エト
キシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル )-エチル〕-ベンゾイミ
ダゾール エタノール50ml中の2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エ
トキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイ
ミダゾール0.6g（1.2ミリモル）の懸濁液をヒドロキシルアミン塩酸塩0.47g（7.
8ミリモル）及び炭酸ナトリウム0.35g（3.5ミリモル）と混合し、17時間還流さ
せる。冷却後、残渣を濾別し、濾液を蒸発により濃縮し、水に吸収させる。ジク
ロロメタンで２回抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮する
。粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン／エタノール（19/1及び7/1
）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発により濃縮し、ジイソプロピルエーテ
ルですり砕き、乾燥させる。 収量: 0.025 g (理論値の4% ), Rf 値: 0.68 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1) C27H35N7O4 (521.62) 質量スペクトル: (M-H)- = 520 (M+Na)+ = 544
【０１６９】実施例20 2-〔4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-
〔1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)- エチル〕-ベンゾイミダゾール a. エチル4-(5-メチル-1,2,4- オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノ-アセ
テート 実施例9aと同様にして、N-エチル-ジイソプロピルアミン中で4-(5-メチル-1,2
,4-オキサジアゾール-3-イル)-アニリン及びエチルブロモアセテートから調製し
た。 収率: 理論値の78% , Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 酢酸エチル/石油エーテル = 1:1)
【０１７０】b. 4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノ-酢酸 実施例４と同様にして、エタノール中でエチル4-(5-メチル-1,2,4-オキサジア
ゾール-3-イル)-フェニルアミノ-アセテート及び水酸化ナトリウム溶液から調製
した。 収率: 理論値の75% , Rf 値: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)c. 2-〔4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノメチル
〕-1-メチル-5-〔1-アミノ -(ピロリジン-1-イル-カルボニル )-エチル〕-ベンゾ
イミダゾール 実施例1e/fと同様にして、テトラヒドロフラン中で2-(4-メチルアミノ-3-アミ
ノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニル-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-プ
ロパノン、4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノ-酢酸
から、その後の氷酢酸による処理により調製した。 収率: 理論値の34% , Rf 値: 0.10 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
【０１７１】d. 2-〔4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノメチル
〕-1-メチル-5-〔1-(イソプロプルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジ
ノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール 実施例11と同様にして、イソプロパノール／塩化メチレン中で2-〔4-(5-メチ
ル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-〔1-
アミノ-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール、イソプロピ
ルブロモアセテート及び炭酸カリウムから調製した。 収率: 理論値の42% , Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1)e. 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(イソプロピルオキ
シカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダ
ゾール-アセテート 実施例1dと同様にして、エタノール／氷酢酸中で2-〔4-(5-メチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-3-イル)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル-5-〔1-(イソプロプル
オキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイ
ミダゾール及び水素／パラジウム（活性炭上で10％）から調製した。 収率: 理論値の69% , Rf 値: 0.30 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 7:3)
【０１７２】f. 2-〔4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル〕-1-メチル -5-〔1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニ
ル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール 実施例17と同様にして、N-エチル-ジイソプロピルアミン／ジメチルホルムア
ミド中で2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(イソプロピル
オキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイ
ミダゾール-アセテート及び4-ニトロフェニルベンゾエートから調製した。 収率: 理論値の26% , Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C35H41N7O4 (623.75) 質量スペクトル: (M+Na)+ = 646 (M-H)- = 622
【０１７３】 実施例20と同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5
-[1-(n-ブチルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチ
ル]-ベンゾイミダゾール (2) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5
-[1-(2-フェニルエチルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニ
ル)-エチル]-ベンゾイミダゾール (3) 2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカル
ボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の40% , Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C35H49N7O5 (647.82) 質量スペクトル: (M+H)+ = 648 (M-H)- = 646 (M+Na)+ = 670 (4) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカル
ボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の31 % , Rf 値: 0.48 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C37H53N7O5 (675.88) 質量スペクトル: (M+H)+ = 674 (M+Na)+ = 698
【０１７４】 (5) 2-[4-(N-(2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル)-アミジノ)-フェニル-
アミノメチル]-1-メチル-5-[1-(イソプロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1
(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の43 % , Rf 値: 0.50 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 9:1) C31H38Cl3N7O5 (695.05) 質量スペクトル: (M-H)- = 692/694/696/698 (Cl3) (6) 2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5
-[1-(n-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エ
チル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の79 % , Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1) C35H41N7O4 (623.76) 質量スペクトル: (M+H)+ = 624 (M-H)- = 622 (M+HCOO)- = 668 (7) 2-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-
メチル-5-[1-(n-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボ
ニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール 収率: 理論値の53 % , Rf 値: 0.39 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール = 9:1) C37H53N7O5 (675.88) 質量スペクトル: (M+H)+ = 676 (M+Na)+ = 698 (M-H)- = 674
【０１７５】実施例21 (R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチル
アミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 a. エチル2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオネート 5.6Nのエタノール性塩酸200ml中の2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)
-プロピオン酸28g（0.11モル）の混合物を36時間還流させる。溶媒の蒸発後に、
残渣を酢酸エチル300ml中で懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液300mlと混合
する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、１回水洗する。得ら
れた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。 収量: 21.1 g (理論値の68% ) 淡褐色の油
【０１７６】b. エチル(R)-(+)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオネート
エチル2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオネート17.33g（63 .6ミリモル）をイソプロパノール247ml及びメタノール207mlに溶解し、L-(+)-酒
石酸9.54g（63.6ミリモル）と混合する。その反応混合物を100℃に加熱し、それ
により透明溶液を得る。溶液を３時間以内に27℃に冷却し、得られた沈殿を吸引
濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。生成した沈殿（21.5g）を酢酸エチ
ル400ml中で懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液400mlと混合する。抽出及び
相の分離後に、有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発させる。 収量: 7.68 g (理論値の44.4% ) 明黄色の油, []20 = + 4.38o (酢酸エチル) HPLC分析: ee 値 >98.6%c. (R)-(-)-2-アミノ-2-(4- クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸 実施例４と同様にして、テトラヒドロフラン中でエチル(R)-(+)-2-アミノ-2-(
4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオネート及び水酸化ナトリウム溶液から調
製した。 収率: 理論値の63% , []20 = - 59.6o (メタノール/水 = 1:1)
【０１７７】d. (R)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-2-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニ
ル)-プロピオン酸 実施例5dと同様にして、ジオキサン中で(R)-(-)-2-アミノ-2-(4-クロロ-3-ニ
トロ-フェニル)-プロピオン酸及びジ-tert.ブチルピロカーボネートから調製し
た。 収率：理論値の100％e. (R)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-
フェニル)-プロピオン酸 実施例1bと同様にして、(R)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-2-(4-ク
ロロ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸及びメチルアミンから調製した。 収率：理論値の69％f. (R)-2-(4-メチルアミノ-3- ニトロ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニ
ルアミノ-1-ピロリジノ-プロパノン 実施例1cと同様にして、テトラヒドロフラン中で(R)-2-tert.ブチルオキシカ
ルボニルアミノ-2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸、ピロリ
ジン及びカルボニルジイミダゾールから調製した。 収率：理論値の96％
【０１７８】g. (R)-2-(4-メチルアミノ-3- アミノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニ
ルアミノ-1-ピロリジノ-プロパノン 実施例1cと同様にして、メタノール中で(R)-2-(4-メチルアミノ-3-ニトロ-フ
ェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ピロリジノ-プロパノン及び
水素／パラジウム／木炭から調製した。 収率：理論値の99％h. (R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-tert.ブチルオ
キシカルボニルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾー
ル 実施例1c/1fと同様にして、テトラヒドロフラン中で(R)-2-(4-メチルアミノ-3
-アミノ-フェニル)-2-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ピロリジノ-プロ
パノン、4-シアノフェニルグリシン、カルボニルジイミダゾールから、その後の
氷酢酸中の環化により調製した。 収率：理論値の100％i. (R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリ
ジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール 実施例6iと同様にして、ジオキサン中で(R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチ
ル)-1-メチル-5-〔1-(N-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(ピロリジノカ
ルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び6Nの塩酸から調製した。 収率：理論値の76％
【０１７９】k. (R)-2-(シアノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニ
ルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール 実施例6kと同様にして、アセトン中で(R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチル)
-1-メチル-5-〔1-アミノ-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾ
ール及びエチルヨードアセテート／炭酸カリウムから調製した。 収率：理論値の75％l. (R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカル
ボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール
塩酸塩 実施例1gと同様にして、エタノール中で(R)-2-(4-シアノフェニルアミノメチ
ル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボ
ニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した
。 収率：理論値の95％m. (R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメ
チルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例４と同様にして、エタノール中で(R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメ
チル)-1-メチル-5-〔1-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカル
ボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び水酸化ナトリウム溶液から調製した
。 収率: 理論値の100% C25H31N7O3 x 2HCl(477.57/550.5) 質量スペクトル: (M+H)+ = 478 (M-H+HCl)- = 512/514 (Cl) (M-H+2HCl)- = 448/550/552 (Cl2)
【０１８０】実施例22 10ml当り活性物質75mgを含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 75.0mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 10.0mlまで添加 調製： 活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。
使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。実施例23 ２ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加 調製： 活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。 使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
【０１８１】実施例24 活性物質50mgを含む錠剤 組成： (1)活性物質 50.0mg (2)ラクトース 98.0mg (3)トウモロコシ澱粉 50.0mg (4)ポリビニルピロリドン 15.0mg (5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 215.0mg 調製： (1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を
乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面
で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。 錠剤の直径：9mm。
【０１８２】実施例25 活性物質350mgを含む錠剤 組成： (1)活性物質 350.0mg (2)ラクトース 136.0mg (3)トウモロコシ澱粉 80.0mg (4)ポリビニルピロリドン 30.0mg (5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 600.0mg 調製： (1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を
乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面
で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。 錠剤の直径：12mm。
【０１８３】実施例26 活性物質50mgを含むカプセル 組成： (1)活性物質 50.0mg (2)乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg (3)粉末ラクトース 50.0mg (4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 160.0mg 調製： (1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の
混合物に添加する。 この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める
。
【０１８４】実施例27 活性物質350mgを含むカプセル 組成： (1)活性物質 350.0mg (2)乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg (3)粉末ラクトース 30.0mg (4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 430.0mg 調製： (1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の
混合物に添加する。 この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める
。
【０１８５】実施例28 活性物質100mgを含む座薬 １個の座薬は下記の成分を含む： 活性物質 100.0mg ポリエチレングリコール(M.W. 1500) 600.0mg ポリエチレングリコール(M.W. 6000) 460.0mg ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg 2000.0mg 調製： ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に
溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。それを38
℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/08 Ｃ０７Ｄ 401/08 401/12 401/12 403/04 403/04 403/06 403/06 403/08 403/08 403/12 403/12 413/06 413/06 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ (31)優先権主張番号 １９９ １２ ６９０．９ (32)優先日 平成11年３月20日(1999．3．20) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ハウエル ノルベルト ドイツ連邦共和国 デー88433 シェンメ ルホッフェン マルデルヴェーク 12 (72)発明者 プリープケ ヘンニング ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン ビルケンハルデル シュトラー セ 11 (72)発明者 ナル ヘルベルト ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ ウルリカ ニッシュ シュト ラーセ ８ (72)発明者 シュタッセン ジャン マリー ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン ベルッグルーベンヴェーク 11 (72)発明者 ヴィーネン ヴォルフガング ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ キルシェンヴェーク 27 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB05 BB09 CC26 CC51 CC52 DD03 DD12 DD22 DD26 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH08 JJ04 KK01 PP09 4C086 AA03 BC07 BC17 BC21 BC36 BC39 BC50 BC67 BC69 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA53

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 のベンゾイミダゾール、それらの互変異性体、立体異性体、混合物、それらのプ
    ロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される基を含むそれら
    の誘導体、及びそれらの塩。 〔式中、 Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル
    基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニ
    レン基又はナフチレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニ
    レン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基
    又はピリダジニレン基を表し、 ＡはC1-3-アルキレン基を表し、 Ｂは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基、スルフィニル基
    又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイ
    ミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により一置換又は二置換されていても
    よい）を表し、 RaはR1-CO-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-ア
    ルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていても
    よい）、 ４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基又はシクロアルケニレンイミノ基（こ
    れらはヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよく、アルキル置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カル
    ボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基
    、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1 -3 -アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アル
    キル)-アミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ
    基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミ
    ノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルア
    ミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカル
    ボニルアミノ基により置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基により置換された４員〜７員シクロアルケニレンイミノ基、 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロア
    ルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合され
    ている）、 モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基
    、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、 R2-CX-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナ
    フチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリ
    ール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必
    要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もし
    くは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミ
    ノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、ま
    た上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボ
    キシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキル
    アミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基、C1-3-ア
    ルキルヒドラジノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-ヒドラジノ基、C2-4-アルカノイル-
    ヒドラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルヒドラジノ基又はC1-3-ア
    ルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分もしくはアルカノイル部分又は
    アルキル部分とアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい
    ）を表す）、 イミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3- 5 -シクロアルキル基 （そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
    また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
    く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
    アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのア
    ルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしく
    は３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C 2-4 -アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基に
    より置換されていてもよく、また 更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾ
    ール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、 イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル
    基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置
    換されていてもよい）、 C1-4-アルキル基（これは C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル
    基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2基、R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基ま
    た 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイソオキサゾリジニ
    ルカルボニル基、ピロリジノ-カルボニル基、3,4-デヒドロ-ピペリジノカルボニ
    ル基、ピロール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1 -3 -アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は
    ４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基 により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個
    のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミ
    ノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレ
    ンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ
    基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ
    素原子により完全又は部分置換されていてもよく、 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
    アルキル基を表し、かつ R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-ア
    ルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アル
    キル-Y2基を表し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1 -3 -アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４
    員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y1は炭素-炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニ
    ル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基、イミノ基もしくは-NH-C
    O-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されて
    おり、また基Y1及びY2の定義に現れるイミノ基は夫々C1-3-アルキル基又はカル
    ボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい）、 R5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中
    、 R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニ
    ル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-ア
    ルキルカルボニル基を表す）、 C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル
    基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アル
    キル基により置換されている） を表し、 Rbは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ Rcはシアノ基又は必要により１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換
    されていてもよいアミジノ基を表す〕
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 のベンゾイミダゾール、それらの互変異性体、立体異性体及び塩。 〔式中、 ＡはC1-3-アルキレン基を表し、 Ｂは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基、スルフィニル基
    又はスルホニル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイ
    ミノ基（そのアルキル部分はカルボキシ基により一置換又は二置換されていても
    よい）を表し、 RaはR1-CO-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-ア
    ルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていても
    よい）、 ４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基又はシクロアルケニレンイミノ基（こ
    れらは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル
    置換基は同時にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-
    C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N
    -(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカル
    ボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニ
    ル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル
    )-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキ
    ル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1- 3 -アルキル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により
    置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基により置換された４員〜７員シクロアルケニレンイミノ基、 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロア
    ルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合され
    ている）、 モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基
    、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、 R2-CX-C3-5-シクロアルキル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナ
    フチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリ
    ール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必
    要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もし
    くは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミ
    ノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、ま
    た上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボ
    キシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキル
    アミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基、C1-3-ア
    ルキルヒドラジノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-ヒドラジノ基、C2-4-アルカノイル-
    ヒドラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルヒドラジノ基又はC1-3-ア
    ルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分もしくはアルカノイル部分又は
    アルキル部分とアルカノイル部分中でカルボキシ基により置換されていてもよい
    ）を表す）、 イミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3- 5 -シクロアルキル基 （そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
    また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
    く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
    アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのア
    ルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしく
    は３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C 2-4 -アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基に
    より置換されていてもよく、また 更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾ
    ール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、 イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル
    基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置
    換されていてもよい）、 C1-4-アルキル基（これは C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル基、HOOC-C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル
    基、テトラゾリル-C1-3-アルキル-Y2基、R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基ま
    た 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイソオキサゾリジニ
    ルカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、3,4-デヒドロ-ピペリジノカルボニ
    ル基、ピロール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1 -3 -アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は
    ４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基 により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個
    のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミ
    ノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレ
    ンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ
    基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ
    素原子により完全又は部分置換されていてもよく、 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
    アルキル基を表し、 R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、カルボキシ-C1-3-ア
    ルキル-Y1-C1-3-アルキル-Y2基、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アル
    キル-Y2基を表し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基、C1 -3 -アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい４
    員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y1は炭素-炭素結合、酸素原子、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニ
    ル基、-NH-基、-NH-CO-基又は-NH-CO-NH-基を表し、かつ Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、スルホニル基、イミノ基もしくは-NH-C
    O-基を表し、その-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されて
    おり、また基Y1及びY2の定義に現れるイミノ基は夫々C1-3-アルキル基又はカル
    ボキシ-C1-3-アルキル基により更に置換されていてもよい）、 R5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基（式中
    、 R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニ
    ル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-ア
    ルキルカルボニル基を表す）、 C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル
    基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アル
    キル基により置換されている） を表し、 Rbは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ Rcはシアノ基又はヒドロキシ基、１個もしくは２個のC1-3-アルキル基、もし
    くは１個もしくは２個のC1-8-アルコキシカルボニル基により置換されていても
    よいアミジノ基を表し、 上記基の定義に記載されたカルボキシ基、アミノ基及びイミノ基はまた生体内
    で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
  3. 【請求項３】 ＡがC1-3-アルキレン基を表し、 Ｂが酸素原子、メチレン基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基（その
    アルキル部分はカルボキシ基により置換されていてもよい）を表し、 Raが１位でR1-CO基により置換されたC3-5-シクロアルキル基 （式中、 R1はC1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-ア
    ルキル)-アミノ基（夫々のアルキル部分はカルボキシ基により置換されていても
    よい）、 ４員〜７員のシクロアルキレンイミノ基（これはヒドロキシ基又は１個もしく
    は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル置換基は同時
    にヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコ
    キシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキ
    シ-C1-3-アルキル)-アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、
    N-(C1-3-アルキル)-N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、カル
    ボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、1-(C1-3-アルキル)-3-(カル
    ボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基、3-(C1-3-アルキル)-3-(カ
    ルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基又は1,3-ジ-(C1-3-アルキ
    ル)-3-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アミノカルボニルアミノ基により置換され
    ていてもよい）、 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロア
    ルキレンイミノ基（これに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合され
    ている）、 モルホリノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピロリノ基
    、3,4-デヒドロ-ピペリジノ基又はピロール-1-イル基を表す）、 １位でR2-CX-基により置換されたC3-5-シクロアルキル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ナ
    フチル基又は単環式の５員もしくは６員ヘテロアリール基（その６員ヘテロアリ
    ール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また５員ヘテロアリール基は必
    要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もし
    くは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミ
    ノ基及び酸素原子もしくは硫黄原子又は１個もしくは２個の窒素原子を含み、ま
    た上記アルキル置換基はカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボ
    キシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキル
    アミノ基により置換されていてもよい）を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルキルイミノ基、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-
    アルキリデン基（これらの夫々はそのアルキル部分又はアルカノイル部分中でカ
    ルボキシ基により置換されていてもよい）を表す）、 １位でイミダゾール基又はイミダゾロン基により置換されたC1-3-アルキル基
    （そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
    また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
    く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
    アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、また そのイミダゾロン環はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、そのア
    ルキル置換基はカルボキシ基により置換されていてもよく、又はその２位もしく
    は３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、N-(C 2-4 -アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基に
    より置換されていてもよく、また 更に、フェニル環又はピリジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾ
    ール環又はイミダゾロン環に縮合されていてもよい）、 イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル
    基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基がカルボキシ基により置
    換されていてもよい）、 C1-4-アルキル基（これは１位で R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また ピロリジノカルボニル基、2,3-デヒドロ-ピペリジノカルボニル基、イミダゾ
    ール-1-イル-カルボニル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキ
    ルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサ
    ゾリジン-1-イル-カルボニル基又は４員〜７員シクロアルキレンイミノカルボニ
    ル基 により置換されており、上記基中、シクロアルキレンイミノ部分は１個又は２個
    のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、同時に上記C1-3-アルキルアミ
    ノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はシクロアルキレ
    ンイミノカルボニル基中の夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカルボキシ
    基により置換されていてもよく、またC1-4-アルキル基の残りの水素原子はフッ
    素原子により完全又は部分置換されていてもよく、 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
    アルキル基を表し、 R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表
    し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要により１位でカルボキシ
    基、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていても
    よい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y2は炭素-窒素結合又はカルボニル基、イミノ基もしくは-NH-CO-基を表し、そ
    の-NH-CO-基のカルボニル基はR3NR4-基の窒素原子に結合されており、また基Y2
    の定義に現れるイミノ基はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基に
    より更に置換されていてもよい）、 １位でR5NR6-基により置換されたC1-3-アルキル基又はC3-5-シクロアルキル基
    （式中、 R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニルカルボニ
    ル基、フェニルスルホニル基又はピリジニル基を表し、かつ R6はC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-ア
    ルキルカルボニル基を表す）、 C1-3-アルキル基（これはC2-4-アルカノイル基又はC5-7-シクロアルカノイル
    基により、また塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたC1-3-アル
    キル基により置換されている） を表し、 RbがC1-3-アルキル基を表し、かつ Rcが必要により2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、C1-8-アルコキシカ
    ルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
    基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、そのベンゾ
    イル部分はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキ
    ル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これら
    の置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい、請求の範囲第２項記
    載の一般式Iaのベンゾイミダゾール、それらのC1-3-アルカノールエステル、互
    変異性体、立体異性体及び塩。
  4. 【請求項４】 Ａがメチレン基を表し、 Ｂが酸素原子又はイミノ基を表し、 Raが１位でR1-CO基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R1は必要によりメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ
    基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、
    カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1- 3 -アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）
    、 １位でR2-CX-基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピ
    リジル基、ピラゾリル基を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの
    夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されて
    いる）を表す）、 １位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基 （そのイミダゾール環はフェニル基又はカルボキシ基及び１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基又は１個、２個もしくは３個のC1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
    また上記アルキル置換基の一つは同時にカルボキシ基により置換されていてもよ
    く、又はその２位もしくは３位でアミノ基、C2-4-アルカノイルアミノ基、C1-3-
    アルキルアミノ基、N-(C2-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、更に、フェニル環又はピリ
    ジン環が２個の隣接炭素原子を介して上記イミダゾール環に縮合されていてもよ
    い）、 １位でベンゾイミダゾロン-1-イル基により置換されたC1-2-アルキル（そのイ
    ミダゾロン環は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいメチル基又
    はエチル基により置換されていてもよい）、 メチル基又はエチル基（これは１位で R3NR4-基又はR3NR4-C1-3-アルキル基また ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、イソオキサゾリジン-1-イル-カル
    ボニル基、C1-3-アルキル基により置換されたピロリジノ-カルボニル基又はピペ
    リジノ-カルボニル基 により置換されており、上記基中、上記基中のアルキル部分又はアルキル置換基
    はカルボキシ基により置換されていてもよく、 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
    アルキル基を表し、 R4は水素原子、C1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表
    し、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基によ
    り置換されていてもよい４員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、 Y2は炭素-窒素結合、カルボニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換
    されていてもよいイミノ基を表す）、 １位でR5NR6-基により置換されたC1-2-アルキル基（式中、 R5はピリジニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基を表し、
    かつ R6はC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基を表す）、 ３位で塩素原子により置換されたn-プロピル基（これは１位でシクロペンチル
    カルボニル基により置換されている） １位でシクロペンチルアミノ基により置換されたシクロプロピル基（これはそ
    の窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基により置換されてい
    る） を表し、 Rbがメチル基を表し、かつ Rcが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカル
    ボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
    基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、請求の範囲
    第２項記載の一般式Iaのベンゾイミダゾール、それらのC1-3-アルカノールエス
    テル、互変異性体、立体異性体及び塩。
  5. 【請求項５】 Ａがメチレン基を表し、 Ｂがイミノ基を表し、 Raが１位でR1-CO基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R1は必要によりメチル基又はエチル基により置換されていてもよいピロリジノ
    基又はピペリジノ基を表し、夫々のメチル部分又はエチル部分はカルボキシ基、
    カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1- 3 -アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）
    、 １位でR2-CX基により置換されたシクロプロピル基 （式中、 R2は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピ
    リジル基、ピラゾリル基を表し、かつ Ｘは酸素原子、C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルキリデン基（これらの
    夫々はそのアルキル部分又はアルコキシ部分中でカルボキシ基により置換されて
    いる）を表す）、 １位でイミダゾール基により置換されたC1-2-アルキル基 （そのイミダゾール環は１〜３個のメチル基又は２個のメチル基及びエチル基に
    より置換されていてもよく、更に上記メチル置換基又はエチル置換基の一つは同
    時にカルボキシ基により置換されていてもよい）、 メチル基又はエチル基（これは１位で R3NR4-基又はR3NR4-CH2-基また ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、必要によりC1-3-アルキル基により
    置換されていてもよいピロリジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基 により置換されており、上記基中、夫々のアルキル部分又はアルキル置換基はカ
    ルボキシ基により置換されていてもよく、 式中、 R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-
    アルキル基を表し、かつ R4はC1-3-アルキル-Y2基又はカルボキシ-C1-3-アルキル-Y2基を表し、 Y2は
    炭素-窒素結合、カルボニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよいイミノ基を表す）、 を表し、 Rbがメチル基を表し、かつ Rcが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカル
    ボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
    基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、請求の範囲
    第２項記載の一般式Iaのベンゾイミダゾール、それらのC1-3-アルカノールエス
    テル、互変異性体、立体異性体及び塩。
  6. 【請求項６】 基Raが５位にある請求の範囲第1項〜第５項の少なくとも一
    つに記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール、それらの互変異性体、立体異性体及
    び塩。
  7. 【請求項７】 (a) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(ピロリジン-1-イ
    ル-カルボニル)シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾール、 (b) (E/Z)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔(ピリジン
    -2-イル)-(カルボキシメチルオキシイミノ)メチレン〕-シクロプロピル〕-ベン
    ゾイミダゾール、 (c) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(2-カルボキシエチ
    ルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール、 (d) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-〔2-(2-カルボキシ
    エチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル〕シクロプロピル〕-ベンゾイミダゾー
    ル、 (e) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔2-(2-カルボキシエチ
    ル)-4,5-ジメチル-イミダゾール-1-イル-メチル〕-ベンゾイミダゾール、 (f) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カルボキシメチル
    アミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイミダゾール及び (g) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(N-メチル-カルボ
    キシメチルカルボニルアミノメチル)-1-メチル-1-（ピロリジン-1-イル-カルボ
    ニル）-エチル〕-ベンゾイミダゾール 並びにそれらのC1-3-アルカノールエステル、N-(C1-8-アルコキシカルボニル)ア
    ミジン、N-ベンジルオキシカルボニルアミジン及びN-ベンゾイルアミジン、これ
    らの互変異性体、立体異性体及び塩である一般式Iaの化合物。
  8. 【請求項８】 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-〔1-(カ
    ルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-エチル〕-ベンゾイ
    ミダゾール、そのC1-3-アルカノールエステル、並びにそれらのN-(C1-8-アルコ
    キシカルボニル)アミジン、N-ベンジルオキシカルボニルアミジン及びN-ベンゾ
    イルアミジン、互変異性体、立体異性体及び塩。
  9. 【請求項９】 Rcが請求の範囲第１項〜第８項記載のアミジノ基の一つを表
    す請求の範囲第１項〜第８項記載の化合物の生理学上許される塩。
  10. 【請求項１０】 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒
    に、Rcが請求の範囲第１項〜第８項記載のアミジノ基の一つを表す請求の範囲第
    １項〜第８項の少なくとも一つに記載の化合物、又は請求の範囲第９項記載の塩
    を含むことを特徴とする医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 トロンビン時間延長効果、トロンビン抑制効果及び関連セ
    リンプロテアーゼに対する抑制効果を有する医薬組成物を調製するためのRcが請
    求の範囲第１項〜第８項記載のアミジノ基の一つを表す請求の範囲第１項〜第８
    項の少なくとも一つに記載の化合物、又は請求の範囲第９項記載の塩の使用。
  12. 【請求項１２】 Rcが請求の範囲第１項〜第８項記載のアミジノ基の一つを
    表す請求の範囲第１項〜第８項の少なくとも一つに記載の化合物、又は請求の範
    囲第９項記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤
    に混入することを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物の調製方法。
  13. 【請求項１３】 a)Rcがシアノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 【化３】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり
    、 Z1及びZ2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は必要に
    より１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよいアミノ
    基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を表し、又は Z1及びZ2は一緒になって酸素原子又は硫黄原子、必要により１〜３個の炭素原
    子を有するアルキル基により置換されていてもよいイミノ基、２個もしくは３個
    の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基もしくはアルキレンジチオ基を表す）
    の化合物を環化し、又は b)RaがR2-CX'-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであ
    り、かつX'は先にＸについて記載されたイミノ基の一つを表す）を表す一般式Ｉ
    の化合物を調製するために、 一般式 【化４】 （式中、 Rb、Rc、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり
    、かつ Ra'はR2-CO-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は請求の範囲第１項〜第８項
    に定義されたとおりである）を表す） の化合物を一般式 H2X' (V) （式中、 X'は先にＸについて記載されたイミノ基の一つを表す） のアミンと反応させ、又は c)RaがR2-CX"-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は先に定義されたとおりであ
    り、かつX"は先にＸについて記載されたアルキリデン基の一つを表す）の化合物
    を調製するために、 一般式 【化５】 （式中、 Rb、Rc、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり
    、かつ Ra'はR2-CO-C3-5-シクロアルキレン基（式中、R2は請求の範囲第１項〜第８項
    に定義されたとおりである）を表す） の化合物を一般式 Z3-HX" (VI) （式中、 X"は請求の範囲第１項〜第８項でＸについて記載されたアルキリデン基の一つ
    を表し、かつ Z3はトリフェニルホスホノ基又はジ-(C1-3-アルコキシ)ホスホノ基を表す） のホスホンと反応させ、又は d)Rcが１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基
    を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 【化６】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり
    、かつ Z4はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基又はアラルキルチオ基を
    表す） の化合物を一般式 H-R7NR8 (VIII) （式中、 R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水
    素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のアミン、又はその塩と反応させ、又は e)Raがイミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル基（これは１個又は２個のC1-3-アル
    キル基により置換されていてもよく、同時にアルキル置換基はカルボキシ基又は
    C1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）を表す一般式Ｉの
    化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 【化７】 （式中、 Rb、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり、か
    つ Ra"は３位でC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたア
    ミノカルボニルアミノ基を表す） の化合物を環化し、又は f)Rcがヒドロキシアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化８】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりである
    ） のニトリルをヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、又は g)Raがカルボキシ基を含み、かつRcが請求の範囲第１項〜第８項に定義されたと
    おりであり、又はRaが請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり、か
    つRcが必要によりヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により
    置換されていてもよいアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化９】 （式中、 Rb、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり、か
    つ Ra'''及びRc'は請求の範囲第１項〜第８項でRa及びRcについて示された意味を
    有し、但し、Raが加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解に
    よりカルボキシ基に変換し得る基を含み、かつRcが請求の範囲第１項〜第８項に
    定義されたとおりであり、又はRcが必要により加水分解、酸もしくは塩基による
    処理、熱分解又は水添分解によりヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1-3-ア
    ルキル基により置換されたアミジノ基に変換し得る基を表し、かつRaが請求の範
    囲第１項〜第８項に定義されたとおりであることを条件とする） の化合物を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解により一
    般式Ｉの化合物（式中、Raがカルボキシ基を含み、かつRcが請求の範囲第１項〜
    第８項に定義されたとおりであり、又はRaが請求の範囲第１項〜第８項に定義さ
    れたとおりであり、かつRcが必要によりヒドロキシ基又は１個もしくは２個のC1 -3 -アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す）に変換し、又は
    h)Rcがアミジノ基（これは１個もしくは２個のC1-8-アルコキシカルボニル基又
    は生体内で開裂し得る基により置換されている）を表す一般式Ｉの化合物を調製
    するために、 一般式 【化１０】 （式中、 Ra、Rb、Ar、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第８項に定義されたとおりであり
    、かつ Rc"はアミジノ基を表す） の化合物を一般式 Z5-R9 (XIII) （式中、 R9はC1-8-アルコキシカルボニル基又は前記の生体内で開裂し得る基の一つの
    アシル基を表し、かつ Z5は核脱離基を表す） の化合物と反応させ、そして 続いて所望により、(R3NR4)-C1-3-アルキル基（式中、基R3又はR4の少なくと
    も一つは水素原子を表す）を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を相当する
    イソシアネート又はカルバモイルハライドで一般式Ｉの相当する尿素化合物に変
    換し、かつ／又は NH2-C1-3-アルキル基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を相当するア
    クリル酸エステルで一般式Ｉの相当する2-(C1-3-アルコキシカルボニル)-エチル
    化合物に変換し、かつ／又は (R3NR4)-C1-3-アルキル基（式中、R3及びR4は夫々水素原子を表す）を含むこ
    うして得られた一般式Ｉの化合物を相当するジハロアルカンで一般式Ｉの相当す
    る化合物（式中、R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって相当する４員
    〜７員シクロアルキレンイミノ基を表す）に変換し、かつ／又は Rcがアミジノ基を表すこうして得られた一般式Ｉの化合物をハロ酢酸誘導体及
    びその後の加水分解及び脱カルボキシル化で１個又は２個のメチル基により置換
    された相当するアミジノ化合物に変換し、かつ／又は Rcがヒドロキシアミジノ基を表すこうして得られた一般式Ｉの化合物を接触水
    素化により相当するアミジノ化合物に変換し、かつ／又は Raがカルボキシ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物をエステル化によ
    り相当するエステルに変換し、かつ／又は 反応性基を反応中に保護するのに使用された保護基を開裂し、かつ／又は こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機又は有機の酸又は塩基とのその塩、
    更に特別には医薬上の使用のためにその生理学上許される塩に変換することを特
    徴とする請求の範囲第１項〜第９項記載の化合物の調製方法。
JP2000558106A 1998-07-04 1999-07-01 ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 Expired - Fee Related JP4224215B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19829964.8 1998-07-04
DE1998129964 DE19829964A1 (de) 1998-07-04 1998-07-04 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19857202.6 1998-12-11
DE1998157202 DE19857202A1 (de) 1998-12-11 1998-12-11 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1999112690 DE19912690A1 (de) 1999-03-20 1999-03-20 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19912690.9 1999-03-20
PCT/EP1999/004531 WO2000001704A2 (de) 1998-07-04 1999-07-01 Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002519429A true JP2002519429A (ja) 2002-07-02
JP4224215B2 JP4224215B2 (ja) 2009-02-12

Family

ID=27218486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000558106A Expired - Fee Related JP4224215B2 (ja) 1998-07-04 1999-07-01 ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1095025B1 (ja)
JP (1) JP4224215B2 (ja)
KR (1) KR20010083087A (ja)
CN (1) CN1152866C (ja)
AR (1) AR019222A1 (ja)
AT (1) ATE229511T1 (ja)
AU (1) AU763094C (ja)
BG (1) BG105111A (ja)
BR (1) BR9911826A (ja)
CA (1) CA2337804C (ja)
CO (1) CO5080729A1 (ja)
DE (1) DE59903765D1 (ja)
DK (1) DK1095025T3 (ja)
EA (1) EA003947B1 (ja)
EE (1) EE04236B1 (ja)
ES (1) ES2188192T3 (ja)
HK (1) HK1036976A1 (ja)
HR (1) HRPK20010007B1 (ja)
HU (1) HUP0200710A3 (ja)
ID (1) ID26774A (ja)
IL (1) IL140060A0 (ja)
MX (1) MXPA00012819A (ja)
MY (1) MY123310A (ja)
NO (1) NO20010028D0 (ja)
NZ (1) NZ509625A (ja)
PE (1) PE20000754A1 (ja)
PL (1) PL345852A1 (ja)
PT (1) PT1095025E (ja)
SK (1) SK283744B6 (ja)
TR (1) TR200100148T2 (ja)
TW (1) TWI248435B (ja)
UA (1) UA70951C2 (ja)
WO (1) WO2000001704A2 (ja)
YU (1) YU84700A (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004512280A (ja) * 2000-09-30 2004-04-22 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用
JP2007536252A (ja) * 2004-05-07 2007-12-13 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
JP2009520765A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（ベンゾイミダゾリルメチルアミノ）−ベンゾアミド及びその塩の改良された製造方法
JP2009520766A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（ベンゾイミダゾリルメチルアミノ）−ベンゾアミドの塩の改良された製造方法
JP2012502034A (ja) * 2008-09-09 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アザ−ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害剤

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
DE19962329A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7169934B2 (en) 2002-06-20 2007-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh (R) 2-(4-amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1 (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazole, the monohydrochloride thereof, preparation thereof and the use as pharmaceutical composition
DE10227666A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol, dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung als Arzneimittel
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
WO2004010996A1 (ja) * 2002-07-29 2004-02-05 Shizuoka Coffein Co., Ltd. 1,3アゾール誘導体及び同誘導体を含む血栓症治療のための医薬組成物
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10359797A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-Carbonyldiazolen
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
DE102004027821A1 (de) * 2004-06-08 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1609784A1 (de) 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US20110301192A1 (en) * 2008-10-01 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of Cyclin Kinase Inhibitor p21
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
BR112013001571A2 (pt) * 2010-07-23 2016-05-10 Connexios Life Sciences Pvt Ltd composto, composição farmacêutica, uso e método de prevenção ou tratamento de uma condição associada com a função do receptor gpr40
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
US9533971B2 (en) 2012-10-29 2017-01-03 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN103214422B (zh) * 2013-05-07 2015-07-15 南通大学 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用
CN110343089A (zh) * 2018-04-02 2019-10-18 上海美悦生物科技发展有限公司 苯并咪唑类衍生物及其药学用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
CA2259573A1 (en) * 1996-07-08 1998-01-15 Ruth Richmond Wexler Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004512280A (ja) * 2000-09-30 2004-04-22 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用
JP2007536252A (ja) * 2004-05-07 2007-12-13 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
JP2013151519A (ja) * 2004-05-07 2013-08-08 Incyte Corp アミド化合物およびその医薬としての使用
JP2009520765A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（ベンゾイミダゾリルメチルアミノ）−ベンゾアミド及びその塩の改良された製造方法
JP2009520766A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（ベンゾイミダゾリルメチルアミノ）−ベンゾアミドの塩の改良された製造方法
JP2012502034A (ja) * 2008-09-09 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アザ−ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
MY123310A (en) 2006-05-31
CA2337804A1 (en) 2000-01-13
AU763094C (en) 2004-01-08
UA70951C2 (uk) 2004-11-15
DE59903765D1 (de) 2003-01-23
EP1095025B1 (de) 2002-12-11
NZ509625A (en) 2003-08-29
HRPK20010007B1 (en) 2003-04-30
ID26774A (id) 2001-02-08
SK82001A3 (en) 2001-08-06
EP1095025A2 (de) 2001-05-02
WO2000001704A2 (de) 2000-01-13
CN1308614A (zh) 2001-08-15
JP4224215B2 (ja) 2009-02-12
AR019222A1 (es) 2001-12-26
DK1095025T3 (da) 2003-04-07
PL345852A1 (en) 2002-01-14
IL140060A0 (en) 2002-02-10
KR20010083087A (ko) 2001-08-31
CA2337804C (en) 2008-12-09
CN1152866C (zh) 2004-06-09
EE200100009A (et) 2002-06-17
ATE229511T1 (de) 2002-12-15
PE20000754A1 (es) 2000-08-25
HK1036976A1 (en) 2002-01-25
TR200100148T2 (tr) 2001-09-21
MXPA00012819A (es) 2004-06-03
EE04236B1 (et) 2004-02-16
AU4903399A (en) 2000-01-24
HUP0200710A3 (en) 2003-05-28
HRP20010007A2 (en) 2001-12-31
ES2188192T3 (es) 2003-06-16
YU84700A (sh) 2003-02-28
PT1095025E (pt) 2003-04-30
NO20010028L (no) 2001-01-03
SK283744B6 (sk) 2003-12-02
CO5080729A1 (es) 2001-09-25
EA003947B1 (ru) 2003-10-30
AU763094B2 (en) 2003-07-10
BG105111A (en) 2001-12-29
EA200100042A1 (ru) 2001-06-25
WO2000001704A3 (de) 2000-04-06
HUP0200710A2 (en) 2002-06-29
TWI248435B (en) 2006-02-01
BR9911826A (pt) 2001-03-27
NO20010028D0 (no) 2001-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002519429A (ja) ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
JP3343359B2 (ja) 二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用
US20080132496A1 (en) Carboxylic acid amides, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
NZ243713A (en) Amidine, amino and cyano group-containing pyridazine, azole, furan, and thiophene derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
JPH06263740A (ja) 環状尿素誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
US6114532A (en) Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
US6248770B1 (en) Benzimidazoles having antithrombotic activity
US6593355B2 (en) Benzimidazoles with antithrombotic activity
JP2003519129A (ja) ベンズイミダゾール、その調製及び医薬組成物としての使用
US20020183519A1 (en) Antithrombotic carboxylic acid amides
DE19829964A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE19912690A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19857202A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040405

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040705

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070305

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070604

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070925

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080124

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20080129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080901

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081010

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20081104

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20081121

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111128

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees