JP2013151519A - アミド化合物およびその医薬としての使用 - Google Patents

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ウェンキン・ヤオ
Jincong Zhou
ジュオ・ジンコン
Meizhong Xu
シュ・メイジョン
Colin Zhang
ジャン・コリン
Brian Metcalf
ブライアン・メトカーフ
Chunhong He
ヘ・チュンホン
Ding-Quan Qian
キアン・ディン−クアン
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Abstract

【課題】１１βＨＳＤ１および/またはＭＲを標的とする新規かつ改良された薬剤の提供。
【解決手段】次式［Ｉ］
Figure 2013151519

［式中、Ｃｙは、それぞれ１，２，３，４または５の−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル等を示し、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＣ原子とともに、３−，４−，５−，６−または７−員環シクロアルキル基または３−，４−，５−，６−または７−員環ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合しているＮ原子とともに、１，２，３または４の−Ｗ’，−Ｘ’，−Ｙ’，−Ｚ’により置換されていてもよい４−１５員環ヘテロシクロアルキル基を形成する］で示される化合物。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1) および/または 鉱質コルチコイド受容体 (MR)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
発明の背景
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
アルドステロンは副腎皮質によって産生されるもう一つのホルモンである;アルドステロンは、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を調節する。５０年前、ヒト疾患におけるアルドステロン過剰の役割が、原発性アルドステロン症症候群の説明において報告された(Conn、(1955)、J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17)。現在では、アルドステロンのレベル上昇が心臓および腎臓に対する有害な効果に関連しており、心不全と高血圧との両方における罹患率と死亡率とに対する主な寄与因子であることが明らかになっている。
核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバー、即ち糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)が、コルチゾール機能をインビボで媒介している一方、アルドステロンの主な細胞内受容体はMRである。これらの受容体は「リガンド依存的転写因子」とも称される。というのは、それらの機能性は、そのリガンド(例えば、コルチゾール)に結合している受容体に依存するからである;リガンドが結合すると、これらの受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
歴史的には、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に起因するとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは糖質コルチコイド-活性化および不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) 酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりGRおよびMRの活性化を調節するプレ受容体制御酵素として作用する。現在までに、２つの異なる11-ベータ-HSDのアイソザイムがクローニングされ、特徴決定されている: 11βHSD1 (11-ベータ-HSD タイプ1、11ベータHSD1、HSD11B1、HDL、およびHSD11Lとも称される)および11βHSD2である。11βHSD1および11βHSD2はホルモン的に活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1はラットおよびヒト組織において広範に分布している; この酵素と対応するmRNAの発現は、肺、精巣において検出され、肝臓および脂肪組織においてもっとも豊富に検出されている。11βHSD1はインタクトな細胞および組織においては主にNADPH-依存的 オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、糖質コルチコイドの GRへのアクセスを調節することが報告されているが、11βHSD1は11-ベータ-脱水素および逆の11-オキソレダクション反応の両方を触媒する。逆に、11βHSD2 発現は主に腎臓、胎盤、結腸および唾液腺といった鉱質コルチコイド標的組織において見られ、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼとして作用し(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)、高レベルの受容体-活性コルチゾールなどの糖質コルチコイド過剰からMR を保護することが見いだされている(Blum、et al.、(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216)。
インビトロでは、MRは同じ親和性にてコルチゾールおよびアルドステロンに結合する。しかしアルドステロン活性の組織特異性は、11βHSD2 の発現によって与えられる(Funder et al. (1988)、Science 242: 583-585)。コルチゾールからコルチゾンへの11βHSD2によるMRの部位での不活性化により、アルドステロンがこの受容体にインビボで結合することが可能となる。アルドステロンのMRへの結合の結果、リガンドにより活性化されたMRがシャペロンタンパク質を含む複数タンパク質複合体から解離し、MRが核内に移行し、そしてそれは標的遺伝子プロモーターの調節領域におけるホルモン 応答要素に結合する。腎臓の遠位ネフロン内において、血清および糖質コルチコイド誘導性キナーゼ-1 (sgk-1) 発現の誘導により、上皮 ナトリウムチャンネルを介したNa+イオンおよび水の吸収、およびカリウム排出が導かれ、次いで、体液量過剰および高血圧がもたらされる(Bhargava et al.、(2001)、Endo 142: 1587-1594)。
ヒトにおいて、アルドステロン濃度の上昇は、内皮機能不全、心筋梗塞、左心室萎縮、および死亡に関係する。これらの悪影響を調節する試みにおいて、多数の処置戦略がアルドステロン過敏性の制御およびその結果として起こる高血圧およびそれに関連する心血管への影響の減弱に用いられている。アンジオテンシン-変換酵素 (ACE)の阻害およびアンジオテンシンタイプ1受容体 (AT1R)の遮断は、レンニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に直接に影響する２つの戦略である。しかし、ACE 阻害およびAT1R アンタゴニズムは最初にアルドステロン濃度を低下させるが、長期治療ではこのホルモンの循環濃度はベースラインレベルに戻ってしまう(「アルドステロンエスケープ」として知られる)。重要なことに、MR アンタゴニストであるスピロノラクトンまたはエプレレノンの共投与は直接的にこのエスケープ機構の有害効果を阻止し、劇的に患者の死亡率を低下させる(Pitt et al.、New England J. Med. (1999)、341: 709-719; Pitt et al.、New England J. Med. (2003)、348: 1309-1321)。それゆえ、MR アンタゴニズムは、高血圧および心血管疾患の多くの患者、特に、標的器官損傷の危険がある高血圧の患者の重要な治療戦略であり得る。
11-ベータ-HSD 酵素をコードする遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ヒトの病理と関係している。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性のMRを保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、組織特異的糖質コルチコイドバイオアベイラビリティの主要な調節因子である11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD) をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRD)を導き得、ここで、コルチゾンのコルチゾールへの活性化は起こらず、その結果、副腎皮質刺激ホルモン-媒介性アンドロゲン過剰が起こる。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す(Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439)。
糖質コルチコイド可動域（excursions)の制御におけるHPA 軸の重要性は、分泌または作用の過剰または欠損によるHPA 軸における恒常性の破壊の結果、それぞれ、クッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患) 患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は可逆的内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はリーブン(Reaven’s)メタボリック症候群(シンドロームXまたはインスリン抵抗性症候群としても知られる)と非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症が挙げられる(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、ヒト肥満に多い形態における糖質コルチコイドの役割は未だに明らかではない。というのは、循環糖質コルチコイド濃度はメタボリック症候群患者の多くにおいて上昇していないからである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイド作用は、循環レベルのみならず、細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強した糖質コルチコイドの作用がメタボリック症候群において証明されている。活性糖質コルチコイドを不活性形態から再生し、細胞内糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす11βHSD1の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇していることを示す証拠が蓄積されてきている。これは肥満およびメタボリック症候群における局所糖質コルチコイド再活性化のための役割を示唆する。
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1の選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、および/または骨格筋において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群および/または肥満の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果を有すると予測される。
C.認知および痴呆症
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。一次(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
E.高血圧
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物であるヒト一次造骨細胞および成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。
11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、急性扁桃炎、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
上記に示したように、11βHSD1および/またはMRを標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
発明の概要
本発明は、とりわけ、式I、II、III、IV、Va、Vb、VI、VII、およびVIIIの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 I
Figure 2013151519
 II
Figure 2013151519
 III
Figure 2013151519
 IV
Figure 2013151519
 Va
Figure 2013151519
 Vb
Figure 2013151519
 VI
Figure 2013151519
 VII
Figure 2013151519
 VIII
［式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである］。
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることを含む11βHSD1またはMRを調節する方法を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに本明細書に記載する化合物および組成物の治療における使用を提供する。
本発明はさらに、治療用医薬の調製のための本明細書に記載する化合物および組成物の使用を提供する。
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 I
［式中:
Cyは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい;
R1およびR2はそれらが結合しているC原子とともに、3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ1、2または3の R5により置換されていてもよい;
R3およびR4 はそれらが結合しているN原子とともに4-15 員環ヘテロシクロアルキル基を形成し、それは、1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよい;
R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
W、W’ およびW’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C1-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’はそれぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで、同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’ により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで、同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’ により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで、-W-X-Y-ZはH以外;
ここで、-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
Rbは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;および、
ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
ある態様において、R3およびR4がそれらが結合しているN原子とともにピペリジニルを形成する場合、該ピペリジニルは非置換または以下以外により置換されている:
Figure 2013151519
 ［式中:
Vは、CH2CH2、CH=CH、またはCH2O;および、
Rは、H、ハロまたはC1-5 アルキル］。
ある態様において、R3およびR4がそれらが結合しているN原子とともにピペラジニルを形成する場合、Cyは、少なくとも１つの-W-X-Y-Zにより置換されている。
ある態様において、Cyは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cyは、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールである。
ある態様において、Cyは、1、2または3の ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、またはC1-4 ハロアルコキシにより置換されていてもよいアリールである。
ある態様において、Cyは、1、2または3の ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、またはC1-4 ハロアルコキシにより置換されていてもよいフェニルである。
ある態様において、R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともに、3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基を形成する。
ある態様において、R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともにシクロプロピル 基を形成する。
ある態様において、R3およびR4 はそれらが結合しているN原子とともに、1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよい4-7 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。
ある態様において、R3およびR4 はそれらが結合しているN原子とともにそれぞれ1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいピペリジニルまたはピロリジニル 基を形成する。
ある態様において、R3およびR4 はそれらが結合しているN原子とともにそれぞれ2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されているピペリジニルまたはピロリジニル 基を形成する;ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は同じ原子に結合しており、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’ により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。
ある態様において、-W-X-Y-Zは、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-8 アルコキシ、C2-8 アルケニルオキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OC(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rd、C(O)ORa、C(O)Ra 、C(O)NRaNRcRd、S(O)2Rd、SRd、C(O)NRcRd、C(S)NRcRd、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
ここでそれぞれの該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-8 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、以下により置換されていてもよい：1、2または3の ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル-(C1-6 アルキル)、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 シアノアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、ORa、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C(O)NRcRd、C(O)ORa、C(O)Ra、(シクロアルキルアルキル)-C(O)-、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rd、C(S)NRcRd、S(O)2Rd、SRd、(C1-4 アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ハロにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル。
ある態様において、-W-X-Y-Zは、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-8 アルキル、C1-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-10 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OC(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
ここでそれぞれの該 C1-8 アルキル、C1-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-8 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは以下により置換されていてもよい： 1、2または3の ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル-(C1-6 アルキル)、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C(O)NRcRd、C(O)ORa 、NRcC(O)Rd、NRcS(O)2Rd、(C1-4 アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル。
12. 請求項 1の化合物であって、-W-X-Y-Zが、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである化合物。
ある態様において、-W-X-Y-Zは、ハロ、C1-4 アルキル、またはC1-4 アルコキシである。
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、OH、シアノ、CHO、COOH、C(O)O-( C1-4 アルキル)、C(O)-( C1-4 アルキル)、SO2-( C1-4 アルキル)、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシまたは-L-R7、ここで該 C1-4 アルキル、またはC1-4 アルコキシは１以上の ハロ、OH、COOHまたはC(O)O-( C1-4 アルキル)により置換されていてもよい;
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’ は、ハロ; C1-4 アルキル; C1-4 ハロアルキル; OH; C1-4 アルコキシ; C1-4 ハロアルコキシ; ヒドロキシアルキル; アルコキシアルキル; アリール; ヘテロアリール;ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシにより置換されたアリール;またはハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールによって置換されたヘテロアリールである。
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は同じ原子に結合しており、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’ により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。
ある態様において、-W”-X”-Y”-Z”は、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
ある態様において:
-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、OH、シアノ、CHO、COOH、C(O)O-( C1-4 アルキル)、C(O)-( C1-4 アルキル)、SO2-( C1-4 アルキル)、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシまたは-L-R7、ここで該 C1-4 アルキル、またはC1-4 アルコキシは、１以上の ハロ、OH、COOHまたはC(O)O-( C1-4 アルキル)により置換されていてもよい;
Lは、非存在、O、CH2、NHSO2、N[C(O)-( C1-4 アルキル)]; そして、
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは1、2または3の ハロ、OH、シアノ、CHO、COOH、C(O)O-( C1-4 アルキル)、C(O)-( C1-4 アルキル)、SO2-( C1-4 アルキル)、SO2-NH( C1-4 アルキル)、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシにより置換されていてもよい。
ある態様において、本発明の化合物は、式IIを有するが、その医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む:
Figure 2013151519
 II
［式中、構成可変部は上記に定義したとおりであり、qは0、1、2、3、または4である］。
ある態様において、Cyは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい。
ある態様において、qは、1、2、3、または4である。
ある態様において、qは、2、3、または4である。
ある態様において、２つの同じ原子に結合している-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
本発明はさらに、式IIIの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 III
［式中、構成可変部は上記に定義したとおりであり; そして、
rは、0、1、2、3、または4である］。
ある態様において、UがCH2の場合、-W’-X’-Y’-Z’は以下以外の基を形成する:
Figure 2013151519
 ［式中:
V は、CH2CH2、CH=CH、またはCH2O;そして、
Rは、H、ハロまたはC1-5 アルキルである］。
ある態様において、UがNHの場合、Cyは少なくとも１つの-W-X-Y-Zによって置換されている。
ある態様において、rは、1、2、3、または4である。
ある態様において、rは、2、3、または4である。
ある態様において、Uは、CH2である。
ある態様において、同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
本発明はさらに式IVの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 IV
［式中、構成可変部は上記に定義したとおりであり:
G1およびG2 はそれらが結合している炭素原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し; そして、
vは、0、1または2である］。
ある態様において、vは、0である。
ある態様において、vは、1である。
ある態様において、G1およびG2 はそれらが結合している炭素原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい9-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
ある態様において、-W”-X”-Y”-Z”は、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
本発明はさらに、式 VaまたはVbの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 Va
Figure 2013151519
 Vb
［式中、構成可変部は上記に定義したとおりであり:
環Bは、縮合5または6員環 アリールまたはヘテロアリール基である;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NHである;
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NHである;
qは、0または1である;
vは、0、1または2である;
rは、0、1または2である;
sは、0、1または2である;そして
rとsの和は0、1または2である］。
ある態様において、Q1およびQ2 は、1- 、2または3原子スペーサーを形成するよう選択される。さらなる態様において、Q1およびQ2 は共に結合した場合、O-OまたはO-S 環形成結合以外を有するスペーサー基を形成する。
ある態様において、Q1は、O、S、NH、CH2またはCOであり、ここでそれぞれの該 NH およびCH2は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1は、O、NH、CH2またはCOであり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q2は、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2であり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方はOであり、他方はCOまたはCONHであり、ここで該 CONHは、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は COであり、他方は、O、NH、または CH2であり、ここで、それぞれの該 NHおよびCH2は-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は CH2であり、他方は、O、S、NH、またはCH2であり、ここでそれぞれの該 NH および CH2は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は COである。
ある態様において、化合物は式 Vaを有し、ここでQ1およびQ2の一方はCOであり、他方は、O、NH、またはCH2であり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、化合物は式 Vaを有し、ここで Q1およびQ2 の一方はCH2であり、 他方は、O、S、NH、または CH2であり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、化合物は 式 Vbを有し、ここで Q1およびQ2 の一方は COである。
ある態様において、化合物は式 Vaを有する。
ある態様において、化合物は式 Vbを有する。
ある態様において、環Bは、フェニルまたはピリジルである。
ある態様において、環Bは、フェニルである。
ある態様において、rは0である。
ある態様において、rは0または1である。
ある態様において、sは0または1である。
本発明はさらに、式 VIの化合物、その医薬上許容される塩形態およびプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 VI
［式中、構成可変部は上記に定義したとおりであり、Q3 およびQ4 はそれぞれ独立に、CHまたはNである］。
ある態様において、Q3は、-W”-X”-Y”-Z” により置換されていてもよい CHである。
ある態様において、Q3は、Nである。
ある態様において、Q4は、-W”-X”-Y”-Z” により置換されていてもよいCHである。
ある態様において、Q4 は、Nである。
ある態様において、Q3はCHであり、Q4 はCHであり、それぞれは、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q3 はCHであり、 Q4 はNであり、ここで該 Q3は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q3 はNであり、Q4 は、-W”-X”-Y”-Z” により置換されていてもよい CHである。
ある態様において、Q1は、O、NH、CH2またはCOであり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q2は、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2であり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は、COであり、他方は、O、NH、またはCH2であり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は、CH2であり、他方は、O、S、NH、またはCH2であり、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は、 Oであり、他方は、COまたはCONHであり、ここで該 CONHは-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、rは0または1である。
ある態様において、sは0または1である。
本発明はさらに式 VIIの化合物、その医薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 VII;
［式中、構成可変部は上記に定義したとおりである］。
本発明はさらに式 VIIIを有する化合物、その医薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する:
Figure 2013151519
 VIII;
［式中、構成可変部は上記に定義したとおりである］。
ある態様において、Q1は、O、NH、CH2または CO、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は--W”-X”-Y”-Z” により置換されていてもよい。
ある態様において、Q2 は、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は、COであり、他方は、O、NH、またはCH2、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は、CH2であり、他方は、O、S、NH、またはCH2、ここでそれぞれの該 NHおよびCH2は-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q1およびQ2の一方は、O であり、他方は、COまたはCONH、ここで該 CONHは-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよい。
ある態様において、Q3は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよいCHである。
ある態様において、Q3は、Nである。
ある態様において、Q4は、-W”-X”-Y”-Z”により置換されていてもよいCHである。
ある態様において、Q4 は、Nである。
ある態様において、r は0または1である。
ある態様において、s は0または1である。
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
可変部が２回以上現れる本発明の化合物について、各可変部はその可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が同じ化合物上に同時に存在する２つのR 基を有すると記載されている場合; その２つの R基はRについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表しうる。別の例において、所望により複数の置換基は以下の形態にて命名される場合:
Figure 2013151519
 置換基 Rは環の上にs回存在し得、Rはそれぞれ異なる部分であり得ることが理解される。さらに、上記例において、可変部Qは水素を含むよう定義され、例えば、QがCH2、NH、等である場合、あらゆる浮上(floating)置換基、例えば、上記例におけるRはQ 可変部の水素および環上のその他の非可変成分における水素を置換することが出来る。
さらに本発明の化合物は安定であることに注意されたい。本明細書において用いる場合「安定」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に堅固である化合物をいい、好ましくは有効な治療薬への製剤を行うことが出来るものである。
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル結合基をいう。
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。C1アルケニレニルの例は-CH=である。
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよく、(例えば、8〜20の環形成原子を有する)2-環、3-環、4-環スピロ環系でもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾ、ピリドまたはチエノ誘導体なども含まれる。シクロアルキル基の炭素原子は酸化されていてもよく、例えば、オキソまたはスルフィド基を有してCOまたはCSを形成してもよい。
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子によって置換されている非-芳香族複素環をいう。ヘテロシクロアルキルの定義には非芳香族複素環に縮合した１以上の芳香環(即ち、非芳香族複素環と結合を共有する)を有する部分も含まれ、例えば フタリミジル、ナフタリミジル、および複素環のベンゾ誘導体、例えば、 インドレンおよびイソインドレン基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は単環または多環 (例えば、2、3、4またはそれ以上の縮合環を有するか、または2-環、3-環、4-環 スピロ系(例えば、8〜20の環形成原子を有する)を有する)であってよい。ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子または炭素原子は所望により酸化されていてもよく、例えば、１または２のオキソまたはスルフィド基を有してSO、SO2、CO、NO、などを形成してもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、および3H-イソベンゾフラン-1-オン、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン、 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾール 1,1-ジオキシドのラジカル等が挙げられる。
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2 基をいう。
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割剤」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める.
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
本明細書に記載する化合物は不斉でありうる(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、 エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り意図される。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は光学活性形態またはラセミ形態にて単離することが出来る。光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって行われる。
化合物のラセミ混合物の分割は当該技術分野において知られた多数の方法のいずれによって行ってもよい。例示的な方法には、光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤としては、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性ショウノウスルホン酸が挙げられる。ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によって行うことも出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者により決定できる。
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。
式 2の一連のシクロアルキルカルボキサミドはスキーム 1に示す方法によって調製することが出来る。カルボン酸1はカップリング試薬、例えば、BOPを用いてアミンとカップリングさせると所望の生成物 2が得られる。
スキーム 1
Figure 2013151519
式 3の一連のシクロアルキルカルボン酸はスキーム 2に示す方法によって調製することが出来る。アルファ-置換メチル 4の、アルキレンジハライド、例えば、エチレンブロミド、1,3-ジブロモプロパン、および1,4-ジブロモブタンによるモノアルキル化により、モノ-アルキル化生成物 5が得られ、次いで以下の1)または2)のいずれかによる処理によりシクロアルキルカルボン酸エステル6が得られる： 1) DMSOまたはDMF中の水素化ナトリウムまたは2) THF中のLDA。6の加水分解により対応する 酸 3が得られる。
スキーム 2
Figure 2013151519
あるいは、式 7の一連のシクロアルキルカルボン酸は、対応するニトリルからスキーム 3に説明するようにして調製することが出来る。アルファ-置換アセトニトリル 8 を、水酸化カリウムおよびアルキレンジハライド、例えば、1,3-ジブロモプロパンにより処理すると置換シクロアルキルカルボニトリル10が得られ、これを次いで加水分解すると、所望のシクロアルキルカルボン酸 7が得られる。
スキーム 3
Figure 2013151519
一連の3-置換ピロリジン10および11はスキーム 4に示す方法によって調製することが出来る (Rxは、例えば、アルキルまたはシクロアルキルであり得る)。化合物 12を有機リチウムまたはグリニャール試薬で処理すると、アルコール 13 が得られる。13のBoc 保護基は TFAでの処理により除去でき、3-置換ピロリジン 10が得られる。あるいは、13をHClで処理するとアルケン 14が得られ、次いで脱水素により3-置換ピロリジン 11が得られる。
スキーム 4
Figure 2013151519
一連の 3-置換ピロリジン11aはスキーム 5に示す方法によって調製することが出来る(Arは、例えば、アリールまたはヘテロアリールであり得る)。アルケン 15 のアリールブロミドまたはヘテロアリールブロミドによるパラジウム触媒Heck カップリング反応、次いで、水素化により、直接的に所望の 3-置換 ピロリジン 11aが得られる (Ho、C. et al Tetrahedron Lett. 2004、45、4113)。
スキーム 5
Figure 2013151519
一連の 3-ヒドロキシル、4-置換ピロリジン16は、スキーム 6に示す方法によって調製することが出来る(Arは、例えば、アリールまたはヘテロアリールであり得; Xはハロであり得る)。アルケン 15をMCPBAと反応させるとエポキシド 17が得られ、 次いで有機リチウムおよびルイス酸、例えば、 Al(Me)3で処理すると、 所望の 3-ヒドロキシル、4-置換ピロリジン 16が得られる。
スキーム 6
Figure 2013151519
一連のジ-置換ピロリジンまたはピペリジン18はスキーム 7に示す方法により調製される(Arは、例えば、アリールまたはヘテロアリールであり; nは1または2であり、mは1または2である)。 ケトン 19をWittig 試薬で処理するとビニル化合物 20が得られ、次いで Ar2CuLiと反応させると付加生成物21が得られる。21のCbz 保護基を水素化により除去すると所望のジ置換ピロリジンまたはジ置換ピペリジン 18が得られる。
スキーム 7
Figure 2013151519
一連の化合物22はスキーム 8に示す方法によって調製することが出来る(Arは、例えば、アリールまたはヘテロアリール;およびNRiRiiは、例えば、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンおよびそれらの誘導体)。カルボン酸 1はアミノアルコールとBOPまたはその他のアミド結合形成性試薬を用いてカップリングさせるとカップリング生成物 23が得られる。カップリング生成物 23のヒドロキシル基を2-ブロモアセテートによりアルキル化すると化合物 24が得られ、24のtert-ブチル基はTFAによる処理により除去でき、次いで様々なアミンとの標準的カップリング反応により化合物22が得られる。
スキーム 8
Figure 2013151519
スキーム 9によると(Arは、例えば、アリールまたはヘテロアリール)、23のヒドロキシル基を保護 2-アミノエチルブロミドによりアルキル化すると化合物 25が得られる。25の保護基はTFAにより除去できる。結果として得られた化合物 26の遊離アミノ基を当業者に知られた方法によって様々なアナログ27に変換できる。
スキーム 9
Figure 2013151519
一連の化合物28はスキーム 10に示す方法によって調製することが出来る。化合物 29 をアルキルジハライド、例えば、 1,2-ジブロモエタンまたは類似の試薬で処理すると所望のシクロアルキル生成物 30が得られる。30の両方のベンジル (Bn) 基は水素化によって除去でき、脱保護化合物 31が得られる。環状アミンNHR3R4での処理により式 32のアミドが得られる。32の遊離ヒドロキシル基は当業者に知られた方法、例えば、塩基 (例えば、NaH)および求電子試薬 (RX、ここでRは、アルキル、シクロアルキル等、Xはハロまたはその他の脱離基)を用いる置換反応により様々なエーテルアナログ28に変換できる。
スキーム 10
Figure 2013151519
一連の化合物33はスキーム 11に示す方法によって調製することが出来る(Arは、例えば、アリールまたはヘテロアリールまたはそれらの誘導体)。32の遊離ヒドロキシル基を保護すると34が得られ、これを次いでPd 触媒カップリングに供すると化合物33が得られる。
スキーム 11
Figure 2013151519
一連の化合物35はスキーム 12に示す方法によって調製することが出来る (Arは、例えば、アリールまたはヘテロアリールまたはそれらの誘導体であり得る)。32の遊離フェノール基をArB(OH)2とカップリングさせると直接的にアリールまたはヘテロアリールエーテルカップリング生成物 35が得られる(Bolm、C. et al. J. Org. Chem. 2005、70、2346)。
スキーム 12
Figure 2013151519
一連の4-ヘテロシクロ-置換エーテル化合物、36および37はスキーム 13に示す方法によって調製することが出来る (Gは例えば、O、NBoc、NMe、等)。32の遊離フェノールを様々なヘテロシクロアルキルアルキルトリフレートまたはヘテロシクロアルキルアルキルハライドで処理すると、それぞれ4-ヘテロシクロアルキル-置換エーテル化合物36および37が得られる。
スキーム 13
Figure 2013151519
スピロ-ピロリジン56はスキーム 14にしたがって調製することができる。ヨウ化アリール 54とイソプロピルマグネシウムブロミドとの間のハロゲン金属交換、次いでN-Boc-3-オキソ-ピロリジンとの反応によりスピロ-ラクトン 55が得られ、このBoc 基の酸切断により所望のピロリジン 56が得られる。
スキーム 14
Figure 2013151519
スピロ-ピロリジン59 はスキーム 15にしたがって調製することができる。カルボン酸 57のオルト-リチオ化、次いで結果として得られた有機リチウムとN-Boc-3-オキソ-ピロリジンとの反応によりスピロ-ラクトン 58が得られ、このBoc 基の酸切断により所望のピロリジン 59が得られる。
スキーム 15
Figure 2013151519
スピロ-ピロリジン 64はスキーム 16に示す方法にしたがって調製することができる。
スキーム 16
Figure 2013151519
一連の芳香族ピペラジン中間体 69はスキーム 17にしたがって、Boc-ピペラジン 65を、様々なボロン酸66と酢酸銅(II) の触媒下で反応させることにより(Combs、A. P.; Tadesse、S.; Rafalski、M.; Haque、T. S.; Lam、P. Y. S. J. Comb. Chem. 2002、4、179)または 様々なアリールまたはヘテロアリールハライド67とBuchwald/Hartwig 条件を用いて反応させることにより(Louie、J; Hart-Wig、J. F. Tetrahedron Lett. 1995、36、3609 ＆ Bolm、C. et al. J. Org. Chem. 2005、70、2346.)、調製することができる(Xは例えば、Cl、Br、I、OTf等; R’は例えば、H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等.;R’’は例えば、CO2R、CN、C(O)NR3R4等; Rは例えば、アルキル、シクロアルキル等;そしてJ は例えば、CHまたはN)。芳香族ピペラジン中間体 69は、適当に置換されたアニリンとビス-(2-クロロエチル)アミンヒドロクロリドとの塩基の存在下での古典的な閉環によって (E. Mishani、et. al. Tetrahedron Lett. 1996、37、319)、またはピペラジンの直接の求核芳香族置換によって(S. M. Dankwardt、et al.、Tetrahedron Lett. 1995、36、4923)、調製することが出来る。 Boc 基をTFAにより除いた後、二級アミン 69 を塩化スルホニル、塩化アシル、カルボン酸、ハロゲン化アルキルとカップリングさせるか、または当業者に知られた手順の使用により還元的アミノ化に供すればよい。
スキーム 17
Figure 2013151519
アミンはピリジルハライド 67とパラジウム触媒の非存在下でDMSO中で２つの試薬をスキーム 18に示すように加熱することによってカップリングさせることが出来る(X は例えば、Cl、Br等; R’は例えば、H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等; R’’は例えば、CO2R、CN、C(O)NR3R4等; Rは例えば、アルキル、シクロアルキル等; R*およびR** は独立に、例えば、H、アルキル、シクロアルキル等; von Geldern、Thomas W. et al. Biorg. ＆ Med. Chem. Lett. 2005、15、195)。
スキーム 18
Figure 2013151519
一連のアリールテトラヒドロピリジン 73は 、tert-ブトキシカルボニル-ピペリド-4-オン71を対応するエノールトリフレート 74に、スキーム 19にしたがって、LDAおよびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドを用いてまず変換することによって調製することが出来る(Mは、Li、Na、MgBr; X は例えば、Cl、Br、I、OTf等; R’は例えば、H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等;R’’は例えば、CO2R、CN、C(O)NR3R4等;R は例えば、アルキル、シクロアルキル等; JはCHまたはN)。エノールトリフレートを直接的に様々な芳香族ボロン酸66とのスズキタイプ カップリング反応に使用すると、アリールまたはヘテロアリール-テトラヒドロピリジン 76が得られる(M. G. Bursavich、D. H. Rich、Org. Lett. 2001、3、2625)。あるいは、エノールトリフレートは対応するエノールボロン酸エステル 75または酸にパラジウム媒介カップリングにより変換でき、次いで、スズキタイプ 反応によりアリールハライドとカップリングさせることができる。
TFAによる化合物 76のBoc 基の除去の後、二級アミン 73を塩化スルホニル、塩化アシル、カルボン酸、ハロゲン化アルキルとカップリングさせるか、または、当業者に知られた手順の使用による還元的アミノ化に供するとよい。
芳香族テトラヒドロピリジン73もまた、有機合成の当業者に知られた別の方法により調製することが出来、かかる方法としては、例えば、アリールまたはヘテロアリールアニオン 72のピペリドン71への直接求核付加、次いで結果として得られた アルコール化合物の脱水および脱保護が挙げられる。
スキーム 19
Figure 2013151519
一連の芳香族ピペリジン誘導体78はスキーム 20にしたがって、上記で形成したアリールまたはヘテロアリール-テトラヒドロピリジン73の触媒的水素化または4-ブロモピリジンと芳香族 ボロン酸 66 のパラジウム触媒の存在下でのカップリング、次いで、水素化により、調製することができる (Xは例えば、Cl、Br、I、OTf等; R’は例えば、H、F、Cl、Me、CF3、OCF3、等;R’’は例えば、CO2R、CN、C(O)NR3R4等; R は例えば、アルキル、シクロアルキル等; J はCHまたはN)。 結果として得られた二級アミン 78は塩化スルホニル、塩化アシル、カルボン酸、ハロゲン化アルキルとカップリングさせるかまたは、当業者に知られた手順の使用による還元的アミノ化に供すればよい。
スキーム 20
Figure 2013151519
C-N 結合の形成のための上記のBuckwald/Hartwig 条件の使用に加えて、アミンがsp2 炭素に対してαである場合、例えば、ピラゾール、オキサゾリジン-2-オン、2-オキソ-ピロリジン、イミダゾール、インダゾール、1H-ベンズイミダゾール、ピリド-2-オン、t-ブチル カルバメート等の場合、スキーム 21にしたがって銅 (I) 媒介カップリング反応を用いることが出来る(X は例えば、Cl、Br、I、OTf等; QはO、S またはCH2; R’は例えば、H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等; R’’は例えば、CO2R、CN、C(O)NR3R4等;Rは例えば、アルキル、シクロアルキル等; J はCHまたはN; R*およびR** は独立に H、アルキル、シクロアルキル等); (Woolven、James M. et al. J. Med. Chem. 2003、46、4428)。
スキーム 21
Figure 2013151519
一連の ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、およびピペラジニル誘導体82-85 は、以下のスキーム 22に示すように、二級アミン 81のスルホニル化 82、アシル化 83、アルキル化 84 または還元的アミノ化 85 により調製することが出来る(R’’は例えば、CO2R、CN、C(O)NR3R4等; R は例えば、アルキル、シクロアルキル等; QはNまたはCH; Raa、Rbb、Rcc、Rddは、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびそれらの誘導体)。
スキーム 22
Figure 2013151519
方法
本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRを、該酵素または受容体を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素または受容体(11βHSD1 および/または MR)の調節を必要とする個体において、11βHSD1 および/または MRの活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1 および/または MRの活性の調節にも利用できる。
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSD1 および/または MRの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、痴呆症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) が挙げられる。
本発明はさらに、MRと本発明の化合物、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、または組成物とを接触させることによるMR 活性の調節方法を提供する。ある態様において、 調節は阻害であり得る。さらなる態様において、アルドステロンのMR (細胞中にあるものでもよい)への結合を阻害する方法が提供される。MR 活性およびアルドステロン結合阻害の測定方法は、当該技術分野において常套的である。
本発明はさらにMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。MRの活性または発現に関連する疾患の例としては、これらに限定されないが、高血圧、および心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、急性扁桃炎、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関するものが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防(非限定的な例は、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の予防）;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)であり、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の進行の阻害、ウイルス感染の場合はウイルス量の安定化;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の重篤度の低下、またはウイルス感染の場合はウイルス量の低下。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、式Iの化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で活性であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は放射標識された本発明の化合物に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、放射標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる放射標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
「放射標識された」または「標識された」化合物は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用され、当該技術分野において周知である。
放射標識された本発明の化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。一般的に言えば、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、放射標識された本発明の化合物の酵素への結合を低下させる能力について評価されうる。したがって、酵素への結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。
実施例 1
(3S)-1-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)カルボニル)ピロリジン-3-オール
0.4 mL DMF 中の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (50 mg、0.25 mmol)、(3S)-ピロリジン-3-オール (24.4 mg、0.28 mmol)およびBOP ( 116.0 mg、 0.26 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.066 ml、0.38 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、直接的に分取HPLCにより精製し、(3S)-1-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)カルボニル)ピロリジン-3-オール (20 mg) を得た。
LCMS: m/z 266.0 (M+H)+; 553.1 (2M+Na)+
実施例 2
(3S)-1-[(1-フェニルシクロプロピル)カルボニル]ピロリジン-3-オール
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+
実施例 3
(3R)-1-[(1-フェニルシクロプロピル)カルボニル]ピロリジン-3-オール
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+
実施例 4
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2-フェニルピロリジン
0.5 mL 塩化メチレン中の30 mgの 1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸および81 mg BOP 試薬の溶液に、27 mgの 2-フェニルピロリジンを添加し、次いで53 ulの ヒューニッヒ塩基を添加した。反応混合物を室温で2 時間撹拌し、直接的に溶出溶媒としてエチル/ヘキサンを用いた フラッシュカラムにより精製し、所望の 1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2-フェニルピロリジンを得た。
LCMS (ESI): 326.1 (M+H+)
実施例 5
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 336.1 (M+H+)
実施例 6
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 340.1 (M+H+). 計算MS: 339.1 Ms(ESI): (M+H)+ = 340.1
実施例 7
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 365.0 (M+H+)
実施例 8
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェノキシピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 356.0 (M+H+)
実施例 9
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1-メチルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 395.1 (M+H+)
実施例 10
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピペリジン-4-オール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 356.1 (M+H+)
実施例 11
メチル 3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンゾエート
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 398.1 (M+H+)
実施例 12
4-ベンジル-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-オール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 370.1 (M+H+)
実施例 13
4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 403.1 (M+H+)
実施例 14
メチル 4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンゾエート
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 398.1 (M+H+)
実施例 15
tert-ブチル 1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1(2H)-カルボキシラート
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 467.1 (M+H+)
実施例 16
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-スピロ[イソキノリン-4,4’-ピペリジン]
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
(ESI): 381.1 (M+H+)
実施例 17
8-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-2-エン
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
(ESI): 395.1(M+H+)
実施例 18
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
(ESI): 408.1(M+H+)
実施例 19
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
(ESI): 423.1 (M+H+)
実施例 20
tert-ブチル 7-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシラート
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
Ms(ESI): (M+Na)+ = 441.2、363.0(M-tBu)
実施例 21
tert-ブチル 1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1H-スピロ[イソキノリン-4,4’-ピペリジン]-2(3H)-カルボキシラート
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
(ESI): 481.2 (M+H+)
実施例 22
tert-ブチル 7-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシラート
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
(ESI): 405.1 (M+H+)、349.1(M-tBu)
実施例 23
4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 327.1 (M+H+)
実施例 24
4-((3S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例 23の4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジンのキラルHPLCにより得た。
LCMS (ESI): 327.0 (M+H+)
実施例 25
4-((3R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジンのキラルHPLCにより得た。
LCMS (ESI): 327.0 (M+H+)
実施例 26
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 326.1 (M+H+)
実施例 27
2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピラジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 328.0 (M+H+)
実施例 28
3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 327.0 (M+H+)
実施例 29
(3R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 326.0 (M+H+)
実施例 30
3-(3-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 360.0 (M+H+)
実施例 31
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 394.0 (M+H+)
実施例 32
2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 327.1 (M+H+)
実施例 33
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-オール
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 342.1 (M+H+)
実施例 34
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2-ナフチル)ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 376.1 (M+H+)
実施例 35
3-ベンジル-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 340.1 (M+H+)
実施例 36
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(フェニルスルホニル)ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 390.1 (M+H+)
実施例 37
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-5-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
この化合物は実施例１に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 371.1 (M+H+)
実施例 38
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 418.0 (M+H+)
実施例 39
メチル (3S,4R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-カルボキシラート
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS (ESI): 384.1 (M+H+)
実施例 40
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 356.1 (M+H)+
実施例 41
1-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)カルボニル)-3-(4-トリフルオロフェニル)ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 394.0 (M+H)+
実施例 42
3-(4-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 360.0 (M+H)+; 382.0 (M+Na)+
実施例 43
4-(1-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 361.0 (M+); 384.0 (M+Na)+
実施例 44
4-(1-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 323.1 (M+H)+; 345.0 (M+Na)+
実施例 45
4-(1-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 307.1 (M+H)+; 329.1 (M+Na)+
実施例 46
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 340.1 (M+H)+; 362.1 (M+Na)+; 701.2 (2M+Na)+
実施例 47
3-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,2,3,4,4a,5,6,10b-オクタヒドロベンゾ[f]イソキノリン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 366.0/368.1
実施例 48
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]イソインドール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 352.1/354.0
実施例 49
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロインデノ[1,2-c]ピロール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 338.0/340.0
実施例 50
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 366.1/368.1
実施例 52
3-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノリン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 367.1/369.1
実施例 53
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 353.1/355.1
実施例 54
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[クロメン-2,4’-ピペリジン]
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 380.1/382.1
実施例 55
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 368.1/369.2
実施例 56
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 381.0/383.0
実施例 57
8-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 333.0/335.1
実施例 58
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 328.0/330.0
実施例 59
6-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 318.0/320.0
実施例 60
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}インドリン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 298.0/300.0
実施例 61
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}イソインドリン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 298.0/300.0
実施例 62
8-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 410.1/412.1
実施例 63
4-ベンジリデン-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 352.1/354.1
実施例 64
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,4’-ビピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 347.2/349.2
実施例 65
4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 341.1/343.1
実施例 66
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 344.1/346.1
実施例 67
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 344.1/346.1
実施例 68
N-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 411.2/413.2
実施例 69
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 305.2/307.1
実施例 70
4-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペラジン-1-カルバルデヒド
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 293.1/295.1
実施例 71
4-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2-メチル-1-フェニルピペラジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 355.2/357.2
実施例 72
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 356.1/358.1
実施例 73
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-(2-チエニルスルホニル)ピペラジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 411.0/412.9
実施例 74
2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-2-イル)エタノール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 308.1/310.0
実施例 75
2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エタノール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 308.1/310.0
実施例 76
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 358.1/360.1
実施例 77
4-(4-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 372.1/374.1
実施例 78
(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-2-イル)メタノール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 294.1/296.1
実施例 79
2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-2-イル)エタノール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 294.1/296.1
実施例 80
((2S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-2-イル)メタノール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 280.1/282.1
実施例 81
((2R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-2-イル)メタノール
この化合物は実施例4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 280.0/282.0
実施例 82
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[1,2-ベンズイソチアゾール-3,3’-ピロリジン] 1,1-ジオキシド
工程 1: N-(tert-ブチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
アセトニトリル (15 mL、0.29 mol)中のベンゼンスルホニルクロリド (722 μL、0.00566 mol)、炭酸カリウム (0.939 g、0.00679 mol)の溶液に、tert-ブチルアミン(0.652 mL、0.00623 mol)を添加した。結果として得られた混合物を室温で30 分間撹拌し、 次いでろ過および濃縮した。結果として得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、結果として得られた溶液を水、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで濃縮した。粗物質をヘキサン中40% AcOEtを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た(1.21g、85%収率)。
MS (ESI): 236.0 (M + Na+)
工程 2: 2-(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)-N-(tert-ブチル) ベンゼンスルホンアミドの合成
エーテル (10 mL、0.1 mol)中のN-(tert-ブチル)ベンゼンスルホンアミド (536 mg、0.00251 mol)の溶液に、窒素下で-78℃でペンタン(4.4 mL)中の1.7 Mのtert-ブチルリチウムを添加した。混合物を-78 ℃で15分間、次いで0 ℃で1 時間撹拌し、次いで再び-78 ℃に冷却した。エーテル (3 mL)中の 1-ベンジルピロリジン-3-オン(400.0 mg、0.002283 mol)の溶液を上記溶液に添加した。反応溶液を-78 ℃で2 時間撹拌し、次いでNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。残渣をヘキサン中の30% AcOEtを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た (350 mg、39%収率)。
MS (ESI): 389.1 (M + H+)
工程 3: 1’-ベンジルスピロ[1,2-ベンズイソチアゾール-3,3’-ピロリジン] 1,1-ジオキシドの合成
アセトニトリル (15 mL、0.29 mol)中の2-(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)-N-(tert-ブチル)ベンゼンスルホンアミド (350 mg、0.00090 mol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (418 mg、0.00279 mol)およびクロロトリメチルシラン(0.354 mL、0.00279 mol) を添加した。反応混合物を窒素下で1 時間還流し、室温に冷却し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (10 mL)でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機相を水次いで塩水で洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させ次にろ過した。 ろ液を濃縮して所望の化合物を得た (170 mg、60%収率)。
MS (ESI): 315.0 (M + H+)
工程 4: スピロ[1,2-ベンズイソチアゾール-3,3’-ピロリジン] 1,1-ジオキシドの合成
メタノール中の1’-ベンジルスピロ[1,2-ベンズイソチアゾール-3,3’-ピロリジン] 1,1-ジオキシド (170 mg、0.00054 mol)の溶液に、パラジウムブラック (150 mg)およびギ酸 (0.2 mL、0.005 mol) を添加した。結果として得られた反応混合物を一晩還流し、次いで室温まで冷却し、次いでろ過および濃縮して所望の化合物を得た (50 mg、42%収率)。
MS (ESI): 225.1 (M + H+)
工程 5: 1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[1,2-ベンズイソチアゾール-3,3’-ピロリジン] 1,1-ジオキシドの合成
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の0 ℃の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (40.0 mg、0.000203 mol)の溶液に、スピロ[1,2-ベンズイソチアゾール-3,3’-ピロリジン] 1,1-ジオキシド (45.6 mg、0.000203 mol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (99.0 mg、0.000224 mol) を添加した。反応混合物を3 分間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(88.6 μL、0.000508 mol)を添加した。溶液を次いで室温で一晩撹拌した。粗物質を分取HPLCにより精製し所望の化合物を得た。
MS (ESI): 404.0 (M + H+)
実施例 83
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1: tert-ブチル 3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラートの合成
テトラヒドロフラン(10 mL、0.1 mol)中の- 40 ℃のメチル-2-ヨードベンゾエート (0.952 mL、0.00648 mol)の溶液に、テトラヒドロフラン(7.6 mL)中の1.0 Mのイソプロピルマグネシウムブロミドを添加し、混合物を-40 ℃で1 時間撹拌した。THF (2mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1000 mg、0.005 mol)の溶液を上記混合物に添加し、結果として得られた混合物を室温まで昇温させ、室温で 2 時間撹拌を続けた。反応を少量の塩水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、次いで MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中40% AcOEtを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 所望の化合物を得た (0.9 g、60%収率)。
MS (ESI): 312.0 (M + Na+)
工程 2: 3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ヒドロクロリドの合成
Tert-ブチル 3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート (900 mg、0.003 mol) を1,4-ジオキサン(5 mL)中の4 MのHClに添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌し、 次いで濃縮して所望の生成物を得た (660 mg、95%収率)。
MS (ESI): 190.1 (M + H+)
工程 3: 1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンの合成
この化合物は実施例 82 (工程 5)に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 368.1 (M + H+)
実施例 84
1’-({1-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例83に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 427.1 (M + H+) 449.1 (M + Na+)
実施例 85
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例83に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 382.1(M + H+)
実施例 86
1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例83に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 348.1 (M + H+)
実施例 87
1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例83に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 364.1 (M + H+)
実施例 88
1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例83に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 402.0 (M + H+)
実施例 89
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]
工程 1: 1-ベンジル-3-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロリジン-3-オールの合成
テトラヒドロフラン(40 mL、0.5 mol)中の- 78 ℃の(2-ヨードフェニル)メタノール (5.88 g、0.0251 mol)の溶液に、ヘキサン(31.7 mL)中の1.600 M の n-ブチルリチウムを添加した。混合物を-4 ℃で1時間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。THF (2mL)中の1-ベンジルピロリジン-3-オン(3.67 mL、0.0228 mol)の溶液を上記混合物に添加し、結果として得られた混合物を-78 ℃で2時間撹拌した。反応を少量の塩水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中の70% AcOEtを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た (3.5 g、54%収率)。
MS (ESI): 284.1 (M + H+)
工程 2: 1’-ベンジル-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン] の合成
1 ml のTHF中のジエチルアゾジカルボキシラート (4.44 mL、0.0282 mol)をテトラヒドロフラン(50 mL、0.6 mol) 中の1-ベンジル-3-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール (3.50 g、0.0124 mol)およびトリフェニルホスフィン(7.40 g、0.0282 mol)の混合物に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をヘキサン中の50% AcOEtを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物を得た (1.5 g、46%収率)。
MS (ESI): 266.1 (M + H+)
工程 3: 3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン] の合成
メタノール (10 mL)中の1’-ベンジル-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン] (200 mg、0.0008 mol)の溶液に、Pd/C (150 mg)を添加し、懸濁液を一晩H2下で(50 psi) 水素化した。混合物をろ過し、次いで、濃縮して所望の化合物を得た (110 mg、92%収率)。
MS (ESI): 176.1 (M + H+)
工程 4: 1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン] の合成
この化合物は実施例 82 (工程 5)に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 354.1 (M + H+)
実施例 90
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
工程 1: 7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オンの合成
テトラヒドロフラン(5 mL、0.06 mol)中-75 ℃の2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン(0.820 mL、0.00486 mol)の溶液をヘキサン(4.05 mL)中の1.600 Mのn-ブチルリチウムに添加した。混合物を15分間撹拌した後、2-ピリジンカルボン酸 (199 mg、0.00162 mmol)の溶液を添加した。結果として得られた混合物を-75 ℃で10 分間、次いで-20 ℃で30 分間撹拌した。THF (2mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (250 mg、0.0013 mol)の溶液を上記混合物に添加した。反応混合物を-20 ℃で20 分間撹拌を続け、室温まで昇温させた。次いでさらに1 時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで濃縮してTHFを除き、次いで6M HCl水溶液を用いてpH ~1まで酸性化し、次いで 室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。水層を濃縮し、残渣を直接的に塩化メチレン中の10% メタノールを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の化合物を得た。
MS (ESI): 190.9 (M + H+)
工程 2: 1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オンの合成
この化合物は実施例 82 (工程 5)に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 369.0 (M + H+)
実施例 91
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例90と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 369.0 (M + H+)
実施例 92
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-ピロリジン]-1-オン
この化合物は実施例90と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 369.0 (M + H+)
実施例 93
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-2(1H)-オン
工程 1: tert-ブチル 1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カルボキシラートの合成
塩化メチレン(10 mL、0.2 mol)中の2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(500 mg、0.003 mol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボキシラート (697 mg、0.00319 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.607 mL、0.00348 mol)を添加した。溶液を室温で 2 時間撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、NaHCO3 飽和水溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、次いで濃縮して所望の化合物を得た (780 mg、100%収率)。
MS (ESI): 273.0 (M + H+)
工程 2: tert-ブチル 2-メトキシ-1’H-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラートの合成
塩化メチレン(15 mL、0.23 mol)中のtert-ブチル 1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カルボキシラート (780 mg、0.0029 mol)の溶液に、トリエチルアミン(0.439 mL、0.00315 mol) を添加した。溶液を暗黒下、窒素下で5 ℃で撹拌した。撹拌中の上記溶液に、CCl4 (5ml)中のtert-ブチル ヒポクロリット (0.373 mL、0.00329 mol)の溶液を5 ℃で滴下した。混合物をTLCにより出発物質が消費されたことが確認されるまで5 ℃で撹拌した。上記混合物をメタノール (50 mL、1 mol)中の水酸化ナトリウム (1.146 g、0.02864 mol)の溶液に還流下で添加した。結果として得られた反応混合物を一晩還流し、次いで濃縮した。残渣をAcOEtおよび水で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中の50% AcOEtを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物を得た (660 mg、76%収率)。
MS (ESI): 303.0 (M + H+)
工程 3:スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-2(1H)-オンの合成
Tert-ブチル 2-メトキシ-1’H-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート (660 mg、0.0022 mol)をトリフルオロ酢酸 (1 mL)および水 (18 mL)と混合し、混合物を還流下で3 時間撹拌した。混合物を次いで室温に冷却し、水酸化アンモニウムを用いて塩基性条件 (pH~10)に調整し、次いでCH2Cl2で抽出した。抽出液からの有機相をMgSO4で乾燥させ次いで濃縮して所望の生成物を得た (350mg、85%収率)。
MS (ESI): 189.0 (M + H+)
工程 4: 1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-2(1H)-オンの合成
この化合物は実施例 82 (工程 5)に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 367.0 (M + H+)
実施例 94
(1R)-1’-({1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 A: ブチル 1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
トルエン(2.0 mL)中のブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (297.2 mg、1.0 mmol)、ピラゾール (102.1 mg、1.5 mmol)、ヨウ化銅 (9.6 mg、0.050 mmol)、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン(11.0 μL、0.103 mmol)およびリン酸カリウム (430.0 mg、2.026 mmol)の混合物を脱気し、窒素を加えた。結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。混合物に酢酸エチル (10 mL)を添加した。結果として得られた混合物をセライトのパッドを用いてろ過し、次いで酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ブチル 1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラートを得た。
工程 B: 1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸:
トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を塩化メチレン(1.0 mL)中のブチル 1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート (60 mg)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程の反応に直接用いた。
工程 C: (1R)-1’-({1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン:
4-メチルモルホリン(55 μL、0.50 mmol)をDMF (1 mL)中の1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (0.10 mmol)、3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド (0.026 g、0.10 mmol)、およびBOP (0.057 g、0.11 mmol)の混合物に添加した。混合物を室温で2 時間撹拌し、TFAを用いて酸性(PH = 2.0)となるように調整し、次いでDMF (0.8 mL)で希釈した。結果として得られた溶液を分取LCMS、次いで キラル HPLCにより精製し、(1R)-1’-({1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンを得た(30%)。
MS (ESI): (M+H)+ = 401.1
実施例 95
(1R)-1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 A: 1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
水酸化ナトリウム [50% 水溶液 (3.20 g)]を50℃で一晩[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセトニトリル (1.00 g、5.4 mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド (0.10 g、0.4 mmol)および1-ブロモ-2-クロロ-エタン(1.58 g、11.0 mmol)の混合物に添加した。1,2-エタンジオール (10.00 mL)を次いで混合物に添加し、結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を次いで氷水 (30 mL)に注ぎ、結果として得られた混合物を次いでエチルエーテル (2x10 mL)で抽出した。水相を1N HCl水溶液で酸性化 (pH = 2) し、次いで酢酸エチル (4x15 mL)で抽出した。合した有機相を塩水 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣は所望の生成物であり、これをさらに精製せずに次の工程の反応に直接用いた。
工程 B: (1R)-1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
BOP (0.18 g、0.42 mmol)をDMF (2.5 mL)中の1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (0.10 g、0.46 mmol)および3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンジヒドロクロリド (0.10 g、0.38 mmol)の混合物に添加した。5分後、4-メチルモルホリン(0.2 mL、2.0 mmol)を混合物に添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでTFAを用いて酸性となるように調整し (pH = 2.0)、次いで分取LCMSにより精製し、1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン TFA 塩を得た 。精製した塩をNaHCO3 水溶液 (7.5%)の添加により中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンを得た。所望の立体異性体をキラルカラムにより単離し、(1R)-1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(49.5 mg、31%)を得た。
MS (ESI): (M+H)+ = 419.1
実施例 96
(1R)-1’-{[1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程1. ベンジル 3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’カルボキシラート
THF (300 mL)中の-60℃のメチル-2-ヨードベンゾエート(8.8 mL、0.060 mol)の溶液に、THF中のイソプロピルマグネシウム ブロミド溶液(1.0 M、66.0 mL)をゆっくり添加し、混合物を-50℃以下で1時間撹拌した。THF (20.0 mL)中のベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (11.0 g、0.05 mol)の溶液を上記混合物に添加し、反応混合物を-20℃以下で2時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液の添加によりクエンチし、結果として得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合した抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いてCombiFlash により精製した。
工程 2. (1S)-(+)-10-ショウノウスルホン酸-3H-スピロ-[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
炭素上のパラジウム(10%、 0.5 g)をメタノール (100 mL)中のベンジル 3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’カルボキシラート (5.0 g、15.5 mmol) の溶液に添加し、混合物を水素バルーン下で4時間撹拌した(HPLC 完了)。混合物の溶媒を減圧下で除いた。残渣をアセトニトリル (200 mL)に溶解し、アセトニトリル (20 mL) 中の(1S)-(+)-10-ショウノウスルホン酸 (3.6 g、15.5 mmol)を次いで50℃でゆっくりと添加した。形成した固体をろ過して乾燥させ、所望の生成物を得た。
LC-MS : 190.1 (M+H)+
工程 3: エチル 1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート
水 (0.20 mL)中の炭酸ナトリウム (42.4 mg、0.400 mmol)をトルエン(200.0 μL)およびエタノール (100.0 μL)中のエチル 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート (45.1 mg、0.200 mmol)、フェニルボロン酸 (24.4 mg、0.200mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7.15 mg)の混合物に添加した。結果として得られた混合物を120℃で15 分間マイクロ波で照射した。酢酸エチル (5 mL)を次いで混合物に添加した。結果として得られた混合物を水、次いで塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチル 1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラートを得た。
工程 4: 1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
水酸化リチウム一水和物 (0.016 g、0.37 mmol)をメタノール (1.5 mL)および水 (0.5 mL)中のエチル 1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート (50.0 mg、0.19 mmol)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、1N HCl 水溶液を用いて酸性となるように調整し (pH = 5)、次いで濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程の反応に直接用いた。
工程 5: (1R)-1’-{[1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸を次いで実施例83の方法と類似の手順を用いて (1R)-3H-スピロ-[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンの(1S)-(+)-10-ショウノウスルホン酸塩とカップリングさせて(1R)-1’-{[1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンを得た。
MS (ESI): (M+H)+ = 411.1
実施例 97
1’-{[1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例96の方法と類似の手順を用いて調製した。
収率: 40%. MS (ESI): (M+H)+ = 412.1
実施例 98
(1R)-1’-{[1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1: tert-ブチル 1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)シクロプロパンカルボキシラート
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (297.1 mg、1.0 mmol)、ピロリジン(100.0 μL、1.2 mmol)、ナトリウム tert-ペントキシド (154.2 mg、1.40 mmol)、ジクロロメタンとの(1:1)の[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体 (24.5 mg、0.030 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(16.6 mg、0.030 mmol)の混合物を減圧下で脱気し、次いで窒素を加えた。混合物にトルエン(2.0 mL)を添加した。結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、結果として得られた混合物を酢酸エチル (4x 10 mL)で抽出した。合した有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)シクロプロパンカルボキシラートを得た。
工程 2: (1R)-1’-{[1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
tert-ブチル 1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)シクロプロパンカルボキシラートの上記物質を塩化メチレン中のTFAで処理してtert-ブチル基を除き、結果として得られた酸を次いで実施例94の方法と類似の手順を用いて3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンジヒドロクロリドとカップリングさせて (1R)-1’-{[1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンを得た。
MS (ESI): (M+H)+ = 404.1
実施例 99
(1R)-1’-{[1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例96の方法と類似の手順を用いて調製した。
収率: 7%. MS (ESI): (M+H)+ = 403.1
実施例 100
(1R)-1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1: エチル 1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート
密閉管中のエチル 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート (69.8 mg、0.309 mmol)およびピロリジン(250.0 μL、3.0 mmol)の混合物を100℃に4 時間加熱した。次いで混合物中の過剰のピロリジンを減圧下で除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製し、エチル 1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラートを得た。
工程 2: (1R)-1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
エチル 1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラートの上記物質をメタノール中のLiOHで処理して対応する酸を得、これを次いで実施例96と類似の手順を用いて3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンジヒドロクロリドとカップリングさせ、(1R)-1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンを得た。
MS (ESI): (M+H)+ = 405.1
実施例 101
(1R)-1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例96の方法と類似の手順を用いて調製した。
収率: .54%. MS (ESI): (M+H)+ = 404.2
実施例 102
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1: tert-ブチル 1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート.
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (297.2 mg、1.0 mmol)、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン(1.2 mmol)、ヨウ化銅(I) (20.0 mg、0.1 mmol)、(トランス)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(22.8 mg、0.2 mmol)および炭酸カリウム (300.0 mg、2.17 mmol)の混合物を減圧下で脱気し、次いで窒素を加えた。混合物にトルエン(2.0 mL)を添加した。結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。次いで酢酸エチル (10 mL)を混合物に添加した。結果として得られた混合物をセライトのパッドを用いてろ過し、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した。 残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製しtert-ブチル 1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラートを得た。
工程 2: (1R)-1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
t-ブチル 1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラートを実施例96と類似の手順を用いて最終化合物に変換した。
MS (ESI): (M+H)+ = 419.1
実施例 103
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 A: tert-ブチル 1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (297.2 mg、1.0 mmol)、2-オキソ-ピロリジン(1.2 mmol)、ヨウ化銅(I) (20.0 mg、0.1 mmol)、(トランス)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(22.8 mg、0.2 mmol)および炭酸カリウム (300.0 mg、2.17 mmol)の混合物を減圧下で脱気し、次いで窒素を加えた。混合物にトルエン(2.0 mL)を添加した。結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。次いで酢酸エチル (10 mL)を混合物に添加した。結果として得られた混合物をセライトのパッドを用いてろ過し、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー により精製し、tert-ブチル 1-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラートを得た。
工程 B: (1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
tert-ブチル 1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラートを実施例96と類似の手順を用いて最終化合物に変換した。
MS (ESI): (M+H)+ = 425.1
実施例 104
1’-({1-[4-(2-フェニルエトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン:
工程 1.
1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパン- カルボン酸 (0.19 g、1.0 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (0.24 g、1.0 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 ml)を室温で10分間撹拌しながら混合した。混合物に、撹拌しながら、3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド (0.47 g、1.0 mmol)、次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55 ml、3.2 mmol) を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。 次いで反応を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をKH2PO4 飽和溶液 (x2)、水 (x1)、NaHCO3 飽和溶液 (x2)、水 (x1)および塩水 (x1)で次々と洗浄した;次いでNa2SO4で乾燥させた; 次いでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をさらに高減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得た (0.43 g)。
工程 2.
ジメチルスルホキシド (0.3 ml)中の1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15 mg、純度: 80%、0.034 mmol)、(2-ヨードエチル)-ベンゼン(12 mg、0.051 mmol)、およびテトラ-n-ブチルヨウ化アンモニウム (1 mg、0.003 mmol)、および炭酸セシウム (28 mg、0.086 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで所望の生成物を混合物から分取HPLCによって得た (0.24 mg)。
LCMS: m/z 455.1 (M+H)+; 477.0 (M+Na)+
実施例 105
1’-[(1-{4-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル)-カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]-カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(8.2 mg、0.023 mmol)、トリエチルアミン(3.6 ul、0.026 mmol)、トリフェニルホスフィン(15 mg、0.056 mmol)、およびジイソプロピル アゾジカルボキシラート (11 ul、0.056 mmol) をテトラヒドロフラン(0.2 ml)中で室温で10 分間混合した。混合物に、撹拌しながら、(1-メチルシクロプロピル)メタノール (4.8 mg、0.056 mmol)を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。所望の生成物を混合物から分取HPLCによって得た (5.8 mg、59%)。
LCMS: m/z 419.1 (M+H)+
実施例 106
1’-[(1-{4-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例104に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 459.2 (M+H)+; 481.3 (M+Na)+
実施例 107
1’-({1-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例104に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 492.3 (M+H)+; 514.2 (M+Na)+
実施例 108
1’-[(1-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例104に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 459.2 (M+H)+; 481.1 (M+Na)+
実施例 109
1’-({1-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}- カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例105に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 498.2 (M+H)+; 520.1 (M+Na)+
実施例 110
1’-{[1-(4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン:
この化合物は実施例104に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 577.2 (M+H)+; 599.2 (M+Na)+
実施例 111
1’-[(1-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)-カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン:
この化合物は実施例104に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 473.2 (M+H)+; 495.1 (M+Na)+
実施例112
4-[(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェノキシ)メチル]ベンゾニトリル
この化合物は実施例104に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 466.2 (M+H)+; 488.2 (M+Na)+
実施例 113
1’-{[1-(4-フェノキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)中の1-(4-フェノキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (15 mg、0.059 mmol)、3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド (16 mg、0.059 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (27.4 mg、0.062 mmol)、および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(36 ul、0.21 mmol)の混合物を室温で4 時間撹拌した。所望の生成物を混合物から分取HPLCにより得た (6.2 mg、25 %)。
LCMS: m/z 427.1 (M+H)+; 449.1 (M+Na)+
実施例 114
(1R)-1’-({1-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}-カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン:
工程 1.
塩化メチレン(3 ml)中の1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (0.20 g、1.1 mmol)、[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 塩 (0.47 g、1.1 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (0.55 g、1.2 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.49 ml、2.8 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N HCl 水溶液 (x2)、水および塩水で次々とで洗浄した;次いでNa2SO4で乾燥させた; 次いでろ過した。ろ液を濃縮して所望の生成物を得た(0.35 g、収率: 89 %)。
工程 2.
ジメチルスルホキシド (0.3 ml)中の (1R)-1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15 mg、0.043 mmol)、4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド (13 mg、0.052 mmol)、炭酸セシウム (56 mg、0.17 mmol)、およびテトラ-n-ブチルヨウ化アンモニウム (1.6 mg、0.004 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで 所望の生成物を混合物から分取HPLCによって得た (10.0 mg、収率: 53%)。
LCMS: m/z 441.1 (M+H)+; 463.1 (M+Na)+
実施例 115
(1R)-1’-({1-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}-カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 114に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 441.2 (M+H)+; 463.3 (M+Na)+
実施例 116
(1R)-1’-{[1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1.
塩化メチレン(7 ml)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (1.0 g、4.1 mmol)、[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) 塩 (1.7 g、4.1 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (1.8 g、4.1 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.8 ml、10 mmol)の混合物を室温で 4 時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈した。結果として得られた溶液をKH2PO4 飽和溶液 (x2)、水、NaHCO3 飽和溶液、水および塩水で次々と洗浄した; 次いで Na2SO4で乾燥させた; 次いでろ過した。ろ液を濃縮して生成物を得た (1.5g)。
工程 2.
テトラヒドロフラン(0.3 ml)中の (1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(25 mg、0.061 mmol)、4-(トリブチルスタンニル)ピリジン(24 mg、0.067 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3 mg、0.003 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(1.5 mg、0.007 mmol)、およびフッ化カリウム (12 mg、0.20 mmol)の混合物をマイクロ波で90℃で15 分間照射した。次いで所望の生成物を混合物から分取HPLCによって得た (3.2 mg、収率: 13 %)。
LCMS: m/z 411.1 (M+H)+; 433.0(M+Na)+
実施例 117
(1R)-1’-{[1-(4-シクロプロピルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例116に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 374.1 (M+H)+; 396.1 (M+Na)+
実施例 118
(1R)-1’-{[1-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イルフェニル)シクロプロピル]-カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1.
N,N-ジメチルホルムアミド (2.0 ml)中の1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (0.15 g、0.7 mmol)、[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) 塩 (0.29 g、0.7 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (0.34 g、0.77 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.43 ml、2.4 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで希釈した。結果として得られた溶液をNaHCO3 飽和溶液、水、1N HCl 溶液、水および塩水で次々と洗浄した; 次いで Na2SO4で乾燥させた; 次いでろ過した。ろ液を濃縮して所望の生成物を得た (275 mg)。
工程 2.
1,4-ジオキサン(0.5 ml)中の(1R)-1’-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20 mg、純度: 80%、0.04 mmol)、2-(トリブチルスタンニル)-ピリジン(17 mg、0.046 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2 mg、0.002 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.8 mg、0.004 mmol)、および炭酸セシウム (16 mg、0.05 mmol)の混合物をマイクロ波で100℃で30 分間照射した。生成物を混合物から分取HPLCによって得た。
LCMS: m/z 429.2 (M+H)+; 451.1 (M+Na)+
実施例 119
(1R)-1’-[(1-{4-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ビニル]フェニル}-シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
テトラヒドロフラン(0.4 ml)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(25 mg、0.061 mmol)、[(E)-2-(4-メチルフェニル)ビニル]ボロン酸 (11 mg、0.067 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(1.5 mg、0.007 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3 mg、0.003 mmol)、フッ化カリウム (12 mg、0.2 mmol) の混合物をマイクロ波で90℃で20 分間照射した。所望の生成物を混合物から分取HPLCによって得た (13.7 mg、収率: 50%)。
LCMS: m/z 450.2 (M+H)+; 472.2 (M+Na)+
実施例 120
(1R)-1’-({1-[4-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)フェニル]シクロプロピル}-カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
(1R)-1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)-シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15 mg、0.043 mmol)、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート (20 ul、0.10 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(24 ul、0.10 mmol)をテトラヒドロフラン(0.2 ml)中で室温で 5 分間混合した。混合物に、撹拌しながら、2-(2-ピリジル)エタノール (13 mg、0.10 mmol) を添加した。結果として得られた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。次いで所望の生成物を混合物から分取HPLCによって得た (6.4 mg、収率: 33%)。
LCMS: m/z 455.2 (M+H)+
実施例 121
1’-({1-[4-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例105に記載の方法と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z
実施例 122
(1R)-1’-[(1-{4-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]フェニル}シクロプロピル)-カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
N,N-ジメチルホルムアミド (0.3 ml)中のPOPd1 触媒 (CombiPhos Catalysts、Inc) (2 mg)、(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15 mg、0.036 mmol)、4-ビニルピリジン(19 mg、0.18 mmol)、炭酸カリウム (5.5 mg、0.04 mmol) の混合物をマイクロ波で135 ℃で30 分間照射した。次いで所望の生成物を混合物から分取HPLC、そしてキラル HPLC によって得た (13 mg、82 %)。
LCMS: m/z 437.2 (M+H)+; 459.2 (M+Na)+
実施例 123
(1R)-1’-({1-[4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1a: 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸の合成
2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル (10.0 g、0.0510 mol)、1-ブロモ-2-クロロ-エタン(5.5 mL、0.066 mol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド (200 mg、0.001 mol)を激しく撹拌しながらフラスコに添加し、次いで水 (18.4 mL)中の19.4 Mの水酸化ナトリウムを滴下した。混合物を4℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を次々と1N HCl 水溶液および塩水で洗浄した; 次いで MgSO4で乾燥させた; 次いで濃縮した。
水 (5.6 mL)中の上記残渣 (6.0 g、0.027 mol)および19.4 Mの水酸化ナトリウムの混合物に1,2-エタンジオール (60 mL、1 mol)を添加した。結果として得られた混合物を120 ℃で20 時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水に注ぎ、結果として得られた混合物をエーテルで抽出した。水相をHCl 水溶液で酸性化し酢酸エチルで抽出した。次いで酢酸エチル相を塩水で洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させ、次いで濃縮し、所望の化合物を得た。
MS (ESI): 241.0.0 (M + H+)
工程 1b: (1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL、0.06 mol)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (1.0 g、0.0041 mol) の溶液に、 [(1S,4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (1.75 g、0.00415 mol) を添加した。溶液を0℃に冷却し、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (2.02 g、0.00456 mol)を添加した。約 3 分間撹拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.17 mL、0.0124 mol)を混合物に添加した。結果として得られた溶液を0℃で 20 分間、次いで 室温で一晩撹拌した。
次いで溶液をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をNaHCO3飽和水溶液 (x3)、水および塩水で次々と洗浄した; 次いで MgSO4で乾燥させた; 次いで濃縮した。残渣をヘキサン中の50% AcOEtを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物を得た。
MS (ESI): 414.0.0 (M + H+)、412.00(M-H+)
工程 1c: (1R)-1’-({1-[4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
テトラヒドロフラン(1.0 mL、0.012 mol)中の (1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20 mg、0.00005 mol) の溶液に、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾール (11.9 mg、0.0000534 mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.2 mg、0.0000002 mol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.12 mg、5.8E-7 mol)およびフッ化カリウム (9.3 mg、0.00016 mol)を添加し、結果として得られた混合物をマイクロ波下で50 分間150 ℃に加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をメタノールで希釈し、所望の化合物を逆相分取HPLCにより得た。
MS (ESI): 429.2 (M + H+)
実施例 124
(1R)-1’-({1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 123の工程 1cと同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 414.1 (M + H+)
実施例 125
(1R)-1’-({1-[4’-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 123の工程 1cと同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 488.1 (M + H+)
実施例 126
1’-({1-[4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
トルエン(0.5 mL、0.005 mol)および N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30 mg、0.00007 mol)、3-メチル-1H-ピラゾール (7.15 mg、0.0000871 mol) の溶液に、(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.1 mg、0.000014 mol)、ヨウ化銅(I) (1 mg、0.000007 mol)、および炭酸カリウム (21.1 mg、0.000152 mol) を添加した。混合物をマイクロ波下で150 ℃で60 分間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をメタノールで希釈し、所望の化合物を逆相分取HPLCにより得た。
MS (ESI): 415.1 (M + H+)
実施例 127
1’-[(1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例126における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 469.1 (M + H+)
実施例 128
1’-({1-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例126における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 415.1 (M + H+)
実施例 129
(1R)-1’-({1-[4-(2H-インダゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
トルエン(1 mL、0.01 mol)中の1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30 mg、0.00007 mol)、1H-インダゾール (10.3 mg、0.0000871 mol) の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.1 mg、0.000014 mol)、ヨウ化銅(I) (1 mg、0.000007 mol)、およびリン酸カリウム (32.4 mg、0.000152 mol) を密封バイアル中に添加した。混合物を150℃で 60 分間マイクロ波に供した。次いで混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をメタノールで希釈し、所望の化合物を逆相分取HPLCにより得た。
MS (ESI): 451.1 (M + H+)
エナンチオマーはキラル HPLCにより分割した。
実施例 130
(1R)-1’-({1-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL、0.01 mol)中の1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30 mg、0.00007 mol)、1H-イミダゾール、2-メチル- (7.15 mg、0.0000871 mol) の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.1 mg、0.000014 mol)、ヨウ化銅(I) (1 mg、0.000007 mol)、および炭酸セシウム (49.7 mg、0.000152 mol) を添加した。混合物を200℃で 60 分間マイクロ波に供した。次いで混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をTFAを用いて酸性となるように調整して30 分間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、逆相分取HPLC 次いで キラル HPLCにより精製し所望の化合物を得た。
MS (ESI): 451.1 (M + H+)
実施例 131
(1R)-1’-({1-[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例130における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 415.1 (M + H+)
実施例 132
(1R)-1’-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例129における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 401.1 (M + H+)
実施例 133
(1R)-1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1a: 1-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(20 mL、0.2 mol)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (600.0 mg、0.002489 mol)の溶液をN2 雰囲気下で-20℃以下に冷却し、ヘプタン(1.3 mL)中の1.0 Mの ジブチルマグネシウムをゆっくりと溶液に添加し、温度は-20℃に維持した。次いで n-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5M、1.1 mL)をゆっくりとスラリーに効率よく撹拌しながら添加し、温度は-20℃に維持した。-20 ℃で1時間混合物を撹拌した後、THF (20.0 mL)中のシクロペンタノン(0.264 mL、0.00299 mol)の溶液を混合物に添加した。次いで-20 ℃で1時間撹拌した後、反応を塩化アンモニウムでクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで Na2SO4で乾燥させ、次いでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン中の30% 酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望の化合物を得た。
MS (ESI): 229.1 (M - OH-)、269.1(M+Na+)
工程 1b: (1R)-1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 123の 工程 1bと同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 400.1 (M - OH-)
実施例 134
(1R)-1’-{[1-(4-シクロペンチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1a: 1-(4-シクロペンチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
1-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (120 mg、0.00049 mol)、トリエチルシラン(389 μL、0.00244 mol)および TFA 0.3mLの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し所望の生成物を得た。
MS (ESI): 231.1 (M + H+)
工程 1b: (1R)-1’-{[1-(4-シクロペンチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 123の 工程 1bと同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 403.1 (M + H+)
実施例 135
(1R)-1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例133における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 401.1 (M - OH-)
実施例 136
(1R)-1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例133における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 404.3(M + H+)
実施例 137
(1R)-1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例133における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 387.2(M - OH-)、405.2(M + H+)
実施例 138
(1R)-1’-({1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例134における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 419.1(M + H+)
実施例 139
(1R)-1’-{[1-(4-シクロブチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例134における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 389.0(M + H+)
実施例 140
(1R)-1’-({1-[4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例133における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 434.0(M + H+)
実施例 141
(1R)-1’-({1-[4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例133における方法と同様の手順を用いて調製した。
MS (ESI): 417(M - OH-)、435.0(M + H+)
実施例 142
(1R)-1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. メチル 1-フェニルシクロプロパンカルボキシラート
ヨウ化メチル (2.8 mL、45.0 mmol)をDMF (50 mL)中の1-フェニルシクロ-プロパンカルボン酸 (4.9 g、30.0 mmol)および 炭酸カリウム (8.3 g、60.0 mmol)の混合物に室温で添加し、反応混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。結果として得られた混合物を水 (x 2)および塩水で次々と洗浄し、乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 2. メチル 1-[4-(クロロアセチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
三塩化アンモニウム (7.9 g、60.0 mmol)を少しずつ二硫化炭素 (40.0 mL)中のメチル 1-フェニルシクロプロパンカルボキシラート (3.5 g、20.0 mmol)および クロロアセチル クロリド (2.0 mL、26.0 mmol)の混合物に15-25℃で添加した。反応混合物を2 時間室温で撹拌した。次いで混合物を氷(100 g)中の濃HCl (10.0 mL) に注いだ。結果として得られた混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたCombiFlashにより精製した。
工程 3. メチル 1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
エタノール (5.0 ml)中のメチル 1-[4-(クロロアセチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート (0.30 g、1.2 mmol)および チオウレア (0.18 g、2.4 mmol) の混合物を一晩還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和 NaHCO3および塩水で次々と洗浄した; 乾燥させた; 次いで濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し次いでろ過して生成物を得た。
LC-MS: 275.1 (M+H)+
工程 4. 1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
水酸化リチウム一水和物 (0.24 g、5.8 mmol)をTHF (3.0 ml)および水 (1.0 mL)中のメチル 1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート (0.2 g、0.73 mmol)の混合物に添加し、結果として得られた混合物を30 分間還流した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を1N HCl 水溶液によって酸性となるように調整した(pH = ~3)。形成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 261.0 (M+H)+
工程 5.
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(50 μL、0.3 mmol)をDMF (0.5 mL)中の-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (26.0 mg、0.1 mmol)、(1S)-(+)-10-ショウノウスルホン酸-3H-スピロ-[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (42.1 mg、0.01 mmol)および BOP (57.0 mg、0.13 mmol)の混合物に室温で添加し、反応混合物を約 5 時間撹拌した (反応の完了はHPLCにより判定した)。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 432.1 (M+H)+
実施例 143
(1R)-1’-({1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例142における方法と同様の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.1 (M+H)+
実施例 144
(1R)-1’-({1-[4-(2-エチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例142における方法と同様の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.2 (M+H)+
実施例 145
(1R)-1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例142における方法と同様の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
実施例 146
(1R)-1’-({1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例142における方法と同様の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.1 (M+H)+
実施例 147
(1R)-1’-({1-[4-(1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
亜硝酸イソアミル (10.0 μL)を1,4-ジオキサン(1.0 ml)中の(1R)-1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(25.0 mg、 0.06 mmol)の溶液に添加し、反応混合物を80℃で 2 時間撹拌した。次いで混合物から溶媒を除き、粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 417.1 (M+H)+
実施例 148
4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)シクロブチル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
工程 1. 1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)シクロブタンカルボン酸
1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)シクロブタンカルボニトリル、KOH、およびエチレングリコールの溶液を198℃に6時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をエーテル (2 x 10 mL)で洗浄し、次いで水溶液を4 M HCl (~5 mL)を用いて酸性化した(pH 3-4)。結果として得られた水性混合物を次いでエーテル (2 x 20 ml)で抽出しおよび合した有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過および濃縮して0.6158 gの褐色油を得た (反応はTLCによる出発物質の消費によりモニターした)。生成物の同定は1H NMRおよびLCMSにより確認した。
LC-MS: 271.1 (M+H+)
工程 2.
塩化メチレン中の1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)シクロブタンカルボン酸の溶液に、DIEAを添加し、混合物を10 分間撹拌した。次いで BOPを添加し、混合物を20 分間撹拌した。次いで4-ピロリン-3-イルピリジンヒドロクロリドを添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了はLCMSにより判定した。反応混合物を次いでNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、結果として得られた混合物をCH2Cl2 (2 x)で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH/CH2Cl2 ( 1%、3%、5%、7%)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た (24.1 mg)。生成物の同定はLCMSおよび1H NMRにより確認した。
LC/MS: 401.2 (M+H+)
実施例 149
3-(3-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)シクロブチル] カルボニル}ピロリジン
この化合物は実施例148における方法と同様の手順を用いて調製した。
LC-MS: 435.1 (M+H)+
実施例 150
1’-{[トランス-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. トランス-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
対応するアルデヒドをt-BuOH/THF/2-メチルブト-2-エンに溶解し、混合物を室温で撹拌した。水中の亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムの溶液を混合物に撹拌しながら添加した。結果として得られた混合物を2 時間撹拌し、次いで揮発性物質を混合物から除いた。残渣を1N HCl 水溶液を用いて酸性にした(pH 2まで)。結果として得られた混合物を次いでEtOAc (3x)で抽出した。合した有機相をMgSO4で乾燥させ、次いでろ過および濃縮して所望のカルボン酸を得た。
工程 2.
この化合物は実施例 4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 398.9 (M+H+)
実施例 151
1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は対応するアルデヒドから出発して実施例 150に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 400.1 (M+H+)
実施例 152
1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]
この化合物は対応するアルデヒドおよび3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン] ヒドロクロリドから出発して実施例 150に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 386.1 (M+H+)
実施例 153
1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は対応するアルデヒドおよび7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オンヒドロクロリドから出発して実施例 150に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。化合物を分取HPLCにより精製した。
LC/MS: 401.1 (M+H+)
実施例 154
1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 153に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 401.1 (M+H+)
実施例 155
3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例 1に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 341.1 (M+H+)
実施例 156
(1R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
テトラヒドロフラン(30 mL、0.4 mol)中-75℃のピペリジン,2,2,6,6-テトラメチル- (1.20 mL、0.00713 mol)の溶液に、ヘキサン(3.8 ml)中の2.5 Mの n-ブチルリチウムを添加し、混合物を15 分間撹拌した。次いでTHF中の2-ピリジンカルボン酸 (0.292 g、0.00238 mol)の懸濁液を添加し、結果として得られた混合物を次いで-75 ℃で10 分間、次いで0℃で 1 時間撹拌した。THF (2 mL)中の1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル] カルボニル}ピロリジン-3-オン(550 mg、0.0020 mol)の溶液を上記混合物に添加し、結果として得られた混合物を-75℃で20 分間、次いで0℃で1 時間撹拌した。反応混合物を6 M HCl 水溶液を用いて酸性化し (pH ~1)、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで中和し (pH ~ 7)、AcOEtで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をCombiflashにより精製し、次いでエナンチオマーをキラルカラムを用いて分割した。
LC/MS: 383.1 (M+H+)
実施例 157
(1R)-1’-({1-[4-(1H-インダゾール-1-イル)フェニル]シクロブチル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 90に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 429.1 および427.1 (M+H+)
工程 2.
トルエン(0.5 mL、0.005 mol)および N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30 mg、0.00007 mol)および 1H-ベンズイミダゾール (0.010 g、0.000087 mol)の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.1 mg、0.000014 mol)、ヨウ化銅(I) (1 mg、0.000007 mol)および炭酸カリウム (21.1 mg、0.000152 mol) を添加し、混合物を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、ろ液をメタノールで希釈した。生成物を分取HPLC、次いでキラル HPLCを用いて精製した。
LC-MS: 465.2 (M+H)+
実施例 158
(1R)-1’-[(1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロブチル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 157に記載の方法と同様の手順を用いて、ただし、反応をマイクロ波下で200℃に1時間加熱して調製した。
LC/MS: 483.2 (M+H+)
実施例 159
(1R)-1’-({1-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロブチル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 157に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 465.2 (M+H+)
実施例 160
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロブチル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. (1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 116に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 426.1および428.1 (M+H+)
工程 2.
新たに蒸留したトルエン(0.34 mL、0.0032 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20.7 mg、0.0000485 mol)および オキサゾリジン-2-オン(12.7 mg、0.000146 mol)の溶液に、トリス(ジベンジリデン アセトン)ジパラジウム(0) (4.4 mg、0.0000048 mol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(2.0 mg、0.0000097 mol)および 炭酸セシウム (15.8 mg、0.0000485 mol) を添加し、混合物を50℃に一晩加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC/MS (M+H) 433.2
実施例 161
(1R)-1’-[(1-ピリジン-4-イルシクロブチル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
水酸化リチウム一水和物 (0.013 g、0.00031 mol)をテトラヒドロフラン(1.6 mL、0.020 mol)および -水 (0.3 mL、0.02 mol)中のエチル 1-ピリジン-4-イルシクロブタンカルボキシラート (32 mg、0.00016 mol) の溶液に添加した。混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。混合物を4 M HCl (75 μL)を用いて酸性化し (pH=5)、濃縮してカルボン酸を得た。次いで [(1R,4S)-7,7-ジメチル2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (0.033 g、0.000078 mol)および (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート (0.041 g、0.000078 mol)をカルボン酸の上記粗生成物に添加し、次いで4-メチルモルホリン(6.0 μL、0.00055 mol)を添加した。反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LC/MS: 349.1 (M+H+)
実施例 162
(1R)-1’-{[1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 122に記載のものと同様のカップリング手順を用いて4-ピリジニル ボロン酸および対応するアリールブロミドを使用して調製した。
LCMS: m/z425.2 (M+H)+; 447.2 (M+Na)+
実施例 163
N,N-ジメチル-4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
工程1. エチル 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート
水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60%、0.60g、15 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL、0.1 mol)中のエチル (6-クロロピリジン-3-イル)アセテート (1.0 g、0.0050 mol) の溶液に室温で窒素雰囲気下で添加した。30 分後、1-ブロモ-2-クロロ-エタン(0.84 mL、0.010 mol)を混合物に 0℃で添加した。反応混合物を35℃で4 時間、次いで 室温で一晩撹拌した。混合物を氷水 ( 50ml)および EtOAc (50 ml) の混合物に注ぎ、結果として得られた混合物を6 N HClをゆっくりと添加することにより酸性にした(pH 2)。層を分離し、有機層を水および塩水で次々と洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を combiflashによるクロマトグラフィーに供し(ヘキサン中酢酸エチル: 80%、シリカゲル)、所望の生成物を得た。
LC/MS: 226.0 および228.0 (M+H+)
工程 2. tert-ブチル 4-{5-[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシラート
エチル 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート (225.7 mg、0.001000 mol)および tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (3.0当量)の混合物を130℃に6時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た。
LC/MS: 376.5 (M+H+)
工程 3. tert-ブチル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
THF (1.00 ml)および水(1.00 ml) および メタノール (1.00 mL)中のtert-ブチル 4-{5-[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボキシラート (113 mg、0.000300 mol)の溶液に、水中の水酸化リチウム (2.00 M、0.500 mL)を添加した。混合物をマイクロ波下で100℃で30 分間照射し、次いで2 M HCl (0.50 mL)を用いて中和した。混合物を濃縮し、残渣をDMF (3.0 mL)に溶解した。溶液に、[(1S)-7,7-ジメチル2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (164 mg、0.000390 mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (146 mg、0.000330 mol)および 4-メチルモルホリン(160 μL、0.0014 mol)を添加した。結果として得られた混合物を室温で3 時間撹拌した。反応混合物を次いでTFAを用いて酸性となるように調整し (pH = 2.0)、DMF (2.0 mL)で希釈した。溶液を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS: 519.6 (M+H+)
工程 4. N,N-ジメチル-4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
tert-ブチル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート (10.4 mg、0.0000200 mol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4.0 M、20.0 μL)中の塩化水素を添加し、混合物を室温で 1 時間撹拌した。混合物の溶媒を次いで蒸発させ、結果として得られた残渣にアセトニトリル (1.00 mL、0.0191 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.0 μL、0.000115 mol)および N,N-ジメチルカルバモイルクロリド (4.8 μL、0.000052 mol) を添加した。混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いでTFAを用いて酸性にし (pH =2.0)、次いでメタノール (0.8 mL)で希釈した。結果として得られた溶液を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS: 490.6 (M+H+)
実施例 164
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163に記載の方法と同様の手順を用いて、ただし工程 4においてN,N-ジメチルカルバモイルクロリドの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて調製した。
LC/MS: 497.6 (M+H+)
実施例 165
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 513.6 (M+H+)
実施例 166
(1R)-1’-({1-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 440.5 (M+H+)
実施例 167
(1R)-1’-[(1-{6-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 420.5 (M+H+)
実施例 168
N-{(3R)-1-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 461.5 (M+H+)
実施例 169
(1R)-1’-({1-[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 452.5 (M+H+)
実施例 170
(1R)-1’-({1-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 466.5(M+H+)
実施例 171
(1R)-1’-{[1-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 420.1(M+H+)
実施例 172
(1R)-1’-({1-[6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 434.1(M+H+)
実施例 173
N-{4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]フェニル}アセトアミド
工程 1. (1R)-1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
4-メチルモルホリン(790 μL、0.0072 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL、0.1 mol)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸 (1.8 mmol、0.0018 mol)、[(1R,4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (760 mg、0.0018 mol) (実施例 96、工程1-2に記載の方法により調製)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (984 mg、0.00189 mol)、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (836 mg、0.00189 mol)の混合物に添加した。反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LC/MS: 369.1(M+H+)
工程 2.
水 (0.100 mL)中の炭酸ナトリウム (12.7 mg、0.000120 mol)をトルエン(200.00 μL、0.0018776 mol)および エタノール (100.00 μL、0.0017127 mol)中の(1R)-1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(22.1 mg、0.0000600 mol)、[4-(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸 (10.7 mg、0.0000600 mol)および テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.14 mg、1.86 x 10-6 mol)の混合物に添加した。結果として得られた混合物をマイクロ波で120℃で15 分間照射した。酢酸エチル ( 5 mL)を添加し、結果として得られた混合物を水および塩水で次々と洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS: 468.5 (M+H+)
実施例 174
(1R)-1’-({1-[6-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 429.1(M+H+)
実施例 175
(1R)-1’-({1-[6-(1-ベンゾチエン-3-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 467.6 (M+H+)
実施例 176
(1R)-1’-{[1-(2,3’-ビピリジン-5-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 412.5 (M+H+)
実施例 177
(1R)-1’-({1-[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル) ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 464.5 (M+H+)
実施例 178
(1R)-1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル] ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 495.5 (M+H+)
実施例 179
(1R)-1’-({1-[6-(3-チエニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 417.5 (M+H+)
実施例 180
(1R)-1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 479.5 (M+H+)
実施例 181
(1R)-1’-({1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 415.5 (M+H+)
実施例 182
(1R)-1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96 (工程 3は省いた)に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 369.5 (M+H+)
実施例 183
(1R)-1’-({1-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
実施例96の合成について記載した手順にしたがい、ただし、 工程 3は省略し、代わりに以下の手順を行った:
工程 3の代替：1-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボン酸
エチル 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシラート (45.1 mg、0.000200 mol)、ベンジルアルコール (0.50 mL、0.0048 mol)および水素化ナトリウム (9.50 mg、0.000238 mol) の混合物をマイクロ波で150℃で 15 分間照射した。冷却後、さらなる水素化ナトリウム (9.5 mg)を混合物に添加した。混合物を次いでマイクロ波で150℃で 15 分間照射した。酢酸エチル(5 mL)を添加し、結果として得られた混合物を水および塩水で次々と洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し、所望の生成物を得た。
BOP カップリングの後、所望の生成物、(1R)-1’-({1-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンを分取HPLCにより精製した。
LC/MS: 441.2 (M+H+)
実施例 184
(1R)-1’-[(1-キノリン-3-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例173 (工程 1)に用いたものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 385.2 (M+H+)
実施例 185
(1R)-1’-({1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 416.2 (M+H+)
実施例 186
(1R)-1’-({1-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 183に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 442.2 (M+H+)
実施例 187
(1R)-1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 182に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 370.5 (M+H+)
実施例 188
(1R)-1’-({1-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 170に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 467.2 (M+H+)
実施例 189
(1R)-1’-({1-[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 453.2 (M+H+)
実施例 190
(1R)-1’-({1-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 441.2 (M+H+)
実施例 191
(1R)-イソブチル 4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 520.1 (M+H+)
実施例 192
(1R)-2-[4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 521.1 (M+H+)
実施例 193
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163 (工程1-3)に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 514.5 (M+H+)
実施例 194
(1R)-1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 480.4 (M+H+)
実施例 195
(1R)-1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 496.1 (M+H+)
実施例 196
(1R)-4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
この化合物は実施例 173に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 437.2 (M+H+)
実施例 197
(1R)-1’-({1-[6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 464.1 (M+H+)
実施例 198
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(メトキシメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 456.2 (M+H+)
実施例 199
(1R)-N-[3-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)フェニル]アセトアミド
この化合物は実施例 173に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 469.2 (M+H+)
実施例 200
(1R)-4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ベンズアミド
この化合物は実施例 173に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 455.2 (M+H+)
実施例 201
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 490.1 (M+H+)
実施例 202
(1R)-1’-({1-[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 465.2 (M+H+)
実施例 203
(1R)-1’-({1-[6-(1-ベンゾチエン-5-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 468.2 (M+H+)
実施例 204
(1R)-1’-{[1-(6-キノリン-3-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 463.2 (M+H+)
実施例 205
(1R)-1’-({1-[6-(3-チエニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 418.2 (M+H+)
実施例 206
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 129に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 466.2 (M+H+)
実施例 207
(1R)-1’-({1-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1’-({1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 129に記載のものと同様の手順によって調製した。
LC/MS: 467.2 (M+H+)
工程 2.
ジメチルスルホキシド (1 mL、0.01 mol)中の(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(50 mg、0.0001 mol)の溶液に、炭酸カリウム (16.3 mg、0.000118 mol)およびヨウ化メチル (6.67 μL、0.000107 mol)を添加し、混合物を室温で2 時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC/MS: 480.2 (M+H+)
実施例 208
(1R)-4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ベンゾニトリル
工程 1. メチル 1-(4-シアノフェニル)シクロプロパンカルボキシラート
無水 N-メチルピロリジノン(50.0 mL、0.518 mol)中のメチル 1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (4.748 g、0.02254 mol)、シアン化亜鉛 (2.701 g、0.02254 mol)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (705 mg、0.00135 mol)および 亜鉛 (265 mg、0.00406 mol) 粉末の脱気した混合物を150℃で 18 時間加熱した。反応の完了はLCMSおよびTLCにより判定した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドを用いてろ過し、固体をEtOAcで洗浄した。ろ液を2 N NH4OH (100 ml)および 塩水で次々と洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣を2-15% EtOAc/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し生成物を無色油として得た (3.434 g、76% 収率)。
LC/MS: (M+H) = 202.1
工程 2.
上記化合物を実施例 163の工程 3に記載と同様の加水分解およびアミドカップリング反応に供した。
LC/MS: 360.1 (M+H+)
実施例 209
(1R)-4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ベンゼンカルボチオアミド
マイクロ波バイアルに、水 (7.34 M、0.461 ml)および メタノール (10.00 mL、0.2469 mol)中の4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ベンゾニトリル (0.6085 g、0.001693 mol)、硫化アンモニウムを添加した。結果として得られた溶液をマイクロ波で100℃で 30 分間照射した。反応を40 mL の水でクエンチし、反応混合物から黄色固体が沈殿した。沈殿した黄色固体をろ過により回収した。ろ液を酢酸エチル (x 3)で抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。生成物は有機層にも水層にも存在しなかった。沈殿した黄色固体を1H NMRにより所望の生成物であると同定した。精製は必要でなかった。
LC/MS: 394.1 (M+H+)
実施例 210
(1R)-1’-[(1-{4-[1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程1. 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸
水酸化ナトリウム (50% 水溶液、60.0 g、1.03 mol)を4-ブロモベンゼンアセトニトリル (19.6 g、0.100 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (1.8 g、0.0079 mol)および 1-ブロモ-2-クロロ-エタン(30.0 g、0.209 mol)の混合物に50℃で 5 時間添加した。1,2-エタンジオール (200.0 mL、3.588 mol)を混合物に添加し、結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を氷水(30 ml)に注ぎ、エチルエーテル(2 x 10 mL)で抽出した。水相を1N HClを用いて酸性化し (pH = 2)、酢酸エチル (4x15 mL)で抽出した。合した有機相を塩水 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程の反応に用いた。
工程 2. 1-{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]フェニル} シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(30 mL、0.4 mol)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (1000.0 mg、0.0041480 mol)の溶液を-20℃以下にN2 雰囲気下冷却し、ヘプタン中のジブチルマグネシウム (1.0 M、2.2 mL)をゆっくりと溶液に添加し、反応温度は-20℃以下に維持した。次いでヘキサン(1.8 mL) 中2.5 Mの n-ブチルリチウムをゆっくりと混合物に-20℃以下で効率よく撹拌しながら添加した。-20℃以下で1時間撹拌した後、THF (20.0 mL)中のtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート (0.909 g、0.00456 mol) の溶液を混合物に -20℃以下で添加した。-20℃以下で 1時間撹拌した後、反応を塩化アンモニウムでクエンチした。生成物をEtOAcで抽出し、合した抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、次いで塩化メチレン中の5% メタノールで溶出するCombiflashにより精製した。
工程 3. tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン(2 mL、0.03 mol)中の1-{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸 (230 mg、0.00064 mol)の溶液に、(1R)-3-H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド (184 mg、0.000700 mol) を添加した。溶液を0℃に冷却し、その後BOPを添加した。溶液を3 分間撹拌し、次いで DIEAを添加した。撹拌を0℃で20 分間続け、次いで反応混合物を一晩撹拌しながら徐々に室温まで昇温させた。粗生成物を塩化メチレン中の10% メタノールを用いて溶出するCombiflashにより精製した。
LC/MS: 534.4 (M+H+)
工程 4. 1’-({1-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
メタノール (1 mL、0.02 mol)中のtert-ブチル (1R)-4-ヒドロキシ-4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (140 mg、0.00026 mol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の塩化水素(4 M、0.9 ml)を添加し、結果として得られた溶液を室温で 4 時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、TFA (2 mL)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除いて所望の生成物を得た。
LC/MS: 416.2 (M+H+)
工程 5.
アセトニトリル (0.5 mL、0.01 mol)中の(1R)-1’-({1-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(22 mg、0.000053 mol)の溶液に、トリエチルアミン(16.8 μL、0.000120 mol)およびメタン塩化スルホニルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC/MS: 494.2 (M+H+)
実施例 211
(1R)-1’-[(1-{4-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 122の調製に用いたのと同様の手順によって調製した。
LCMS: m/z 438.2 (M+H)+; 460.1 (M+Na)+
実施例 212
(1R)-1’-[(1-{4-[シクロペンチル(フルオロ)メチル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-{4-[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル
テトラヒドロフラン(30 mL、0.4 mol)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル (2.01 g、0.00905 mol)の溶液に、-78℃でヘキサン(4.0 mL)中の2.5 Mの n-ブチルリチウムを添加し、混合物を-30℃で 30 分間撹拌した。THF (2 mL)中のシクロペンタンカルバルデヒド (0.972 g、0.00990 mol)の溶液を上記混合物に添加し、結果として得られた混合物を-78℃で2 時間撹拌した。反応を次いで少量の NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次いで 酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中の30% AcOEtを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程 2. 1-{4-[シクロペンチル(フルオロ)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル
1-{4-[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル (600.0 mg、0.002486 mol)を塩化メチレン(10 mL、0.2 mol)に溶解し、-78℃に冷却し、溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド (0.328 mL、0.00249 mol) (DAST) を添加した。結果として得られた反応混合物を室温まで昇温させ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を次いでNaHCO3を含む氷水に注ぎ、結果として得られた混合物をCH2Cl2 (3x)で抽出した。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し生成物を得た。
工程 3. 1-{4-[シクロペンチル(フルオロ)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸
水 (0.51 mL)中の1-{4-[シクロペンチル(フルオロ)メチル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル (600.0 mg、0.002466 mol)および 19.4 Mの 水酸化ナトリウムの混合物に1,2-エタンジオール (5 mL、0.09 mol)を添加し、混合物を100℃で一晩還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。水相を次いでHClを用いて酸性化し、エーテルで抽出した。次いで有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 4.
BOP カップリングを実施例 95、工程 Bに記載のものと同様の条件下で行った。
LC/MS: 435.2 (M+H+)
実施例 213
(1R)-1’-({1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(18 mL)中の1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (0.70 g、0.0036 mol)と1.0 Mの L-Selectride（登録商標）の溶液をマイクロ波で120℃で 2 時間照射した。LCMSにより出発物質が消費されたことが示された後反応を完了させた。次いで反応混合物を濃HCl 溶液を用いて酸性化した(pH=2)。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し室温で撹拌して白色固体生成物を沈殿させ、これをろ過して減圧下で乾燥させ、3.73 gの所望の生成物を得た。構造は1H NMRにより確認した。
工程 2. 1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
N,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL、0.026 mol)中の1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (0.250 g、0.00140 mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (0.652 g、0.00147 mol) の溶液を室温で 10 分間撹拌した。溶液を次いで0℃に冷却し、(1R)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(0.53 g、0.0014 mol)、 次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン(610 μL、0.0035 mol) を溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。後処理の後、0.95 gの粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。
工程 3.
テトラヒドロフラン(200 μL、0.002 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(10 mg、0.00003 mol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オール (6.5 μL、0.000068 mol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート (13 μL、0.000068 mol)およびトリフェニルホスフィン(18 mg、0.000068 mol) の混合物を室温で一晩撹拌した。それを分取HPLCにより精製し、2.3 mgの生成物を得た。
LCMS: m/z 435.1 (M+H)+
実施例 214
tert-ブチル (4-{1-[((1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ)アセテート
この化合物は実施例 213におけるものと同様の手順により調製したが、ただし、実施例 213の工程 3を以下の手順に変更した: ジメチルスルホキシド (500 μL、0.007 mol)中の1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30 mg、0.00004 mol)、酢酸、ブロモ-,1,1-ジメチルエチルエステル (9.5 μL、0.000064 mol)および炭酸セシウム (42 mg、0.00013 mol) の混合物をマイクロ波で120℃で 10 分間照射した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 465.1 (M+H)+; 487.1 (M+Na)+
実施例 215
(4-{1-[((1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェノキシ)アセトニトリル
標題化合物を実施例 213におけるものと同様の手順を用いて調製したが、ただし、工程 3を以下の手順に変更した: ジメチルスルホキシド (300 μL、0.004 mol)中の1’-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15 mg、0.000043 mol)、ブロモアセトニトリル (4.3 μL、0.000064 mol)、炭酸セシウム (28 mg、0.000086 mol)およびテトラ-n-ブチルヨウ化アンモニウム (1 mg、0.000003 mol) の混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 390.1 (M+H)+; 412.1 (M+Na)+
実施例 216
(1R)-1’-[(1-{4-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 215の合成について記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 446.2 (M+H)+; 468.2 (M+Na)+
実施例 217
(1R)-1’-({1-[4-(シクロペンチルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 213に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: m/z 433.1 (M+H)+; 455.1 (M+Na)+
実施例 218
(1R)-1’-({1-[4-(キノリン-3-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 213の合成について記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 492.2 (M+H+)
実施例 219
(1R)-1’-({1-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 213の合成について記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 492.2 (M+H+)
実施例 220
(1R)-1’-({1-[4-(キノリン-6-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 213の合成について記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 492.2 (M+H+)
実施例 221
(1R)-1’-({1-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 215の合成について記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 442.2 (M+H+)および464.1 (M+Na+)
実施例 222
6-(トリフルオロメチル)-1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. tert-ブチル 3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(15.0 mL、0.185 mol)中のピペリジン、2,2,6,6-テトラメチル- (0.608 mL、0.00360 mol) の溶液に、-75℃でヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5 M、2.50 mL)を添加した。 15 分後、THF (3 mL)中の6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸 (477.8 mg、0.002500 mol)の懸濁液を混合物に添加した。混合物を-55〜-40℃で2 時間撹拌した。THF (2.0 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (370.4 mg、0.002000 mol) を次いで上記混合物に添加し、反応温度は-40℃に維持した。混合物を-40℃で 30 分間撹拌し、次いで ゆっくりと0℃に昇温させた。混合物に酢酸 (2.00 mL、0.0352 mol) を0℃で添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を注意深くNaHCO3を用いて中和し、結果として得られた混合物をAcOEt (4x30 mL)で抽出した。合した有機相を塩水 (30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS: 359.1 (M+H+)
工程 2. 6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンジヒドロクロリド
tert-ブチル 3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート (0.49 g、0.0014 mol) を1,4-ジオキサン(4.0 M、2.0 mL)中の塩化水素で室温で1時間処理した。溶媒を次いで蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。
LC/MS: 332.1 (M+H+)
工程 3. 6-(トリフルオロメチル)-1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 94の工程 Cにおいて記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 471.1 (M+H+)
実施例 223
1’-({1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 222において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 487.1 (M+H+)
実施例 224
1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 222において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 439.1 (M+H+)
実施例 225
1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 222において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 460.1 (M+H+)
実施例 226
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 222において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 437.1 (M+H+)
実施例 227
4-フルオロ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. tert-ブチル 4-フルオロ-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(15.0 mL、0.185 mol)中のピペリジン,2,2,6,6-テトラメチル- (0.984 mL、0.00583 mol) の溶液に、-75℃でヘキサン(4.00 mL)中の2.50 Mの n-ブチルリチウムを添加した。15 分後、THF (5 mL)中の 2-フルオロニコチン酸 (0.548 g、0.00389 mol)の懸濁液を混合物に添加した。撹拌を-55℃で 1時間続けた。THF (2.0 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (0.60 g、0.0032 mol)を上記混合物に添加し、反応温度は-50〜-40℃に維持した。混合物を40℃で 30分間撹拌した。次いで ゆっくりと0℃まで昇温させた。混合物に0℃で酢酸 (4.0 mL、0.070 mol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでNaHCO3を用いて注意深く中和した。結果として得られた混合物をAcOEt (4x30 mL)で抽出した。有機相を塩水 (30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。 残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し、所望の生成物0.41 gを得た。
LC/MS: 309.1 (M+H+)
工程 2. 1-キノリン-4-イルシクロプロパンカルボン酸
NaOH水溶液(2 ml、50%)をキノリン-4-イルアセトニトリル (0.5 g、0.002 mol)、1-ブロモ-2-クロロ-エタン(1.0 mL、0.012 mol)およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.1 g、0.0004 mol)の混合物に50℃で添加した。混合物を50℃で 3 時間撹拌した後、 1,2-エタンジオール (5 mL、0.09 mol)を添加し、次いで反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル (3X)で洗浄した。水層を酸性化し (pH = 2)、次いで酢酸エチル (3X)で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過および濃縮して所望の生成物を得た。
LC/MS: 214.1 (M+H+)
工程 3.
ジオキサン中のHCl (4.0 M、1 mL)をtert-ブチル 4-フルオロ-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート (25.8 mg、0.0000837 mol)に添加した。反応混合物を室温で 30 分間撹拌した後、揮発性物質を除き遊離アミン(塩酸塩)を得、これを次にカップリング反応に用いた。4-メチルモルホリン(50 μL、0.0004 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の1-キノリン-4-イルシクロプロパンカルボン酸 (17.8 mg、0.0000837 mol)、4-フルオロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド (23.5 mg、0.0000837 mol)および (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (45.7 mg、0.0000879 mol)の混合物に添加した。反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LC/MS: 402.1 (M+H+)
実施例 228
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フルオロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例227における方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 387.1 (M+H+)
実施例 229
7-フルオロ-1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸
{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル} アセトニトリル (1.15 g、0.00529 mol)、1-ブロモ-2-クロロ-エタン(880 μL、0.010 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (70 mg、0.0003 mol)および 1.5 mlの50% NaOH (w/w) 水溶液の混合物を50℃に撹拌しながら3 時間維持した。LCMSデータは反応が完了したことを示した。上記溶液に1,2-エタンジオール (10 mL、0.2 mol)を添加した。混合物を100℃に一晩加熱した。後処理の後 1.2 gの固体生成物を得た。
LC/MS: 387.1 (M+H+)
工程 2. tert-ブチル 4-フルオロ-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(15.0 mL、0.185 mol)中の2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン(0.984 mL、0.00583 mol) の溶液に、-75℃でヘキサン中のn-ブチルリチウム (2.50 M、4.00 mL)を添加した。15分後、THF (5 mL)中の2-フルオロニコチン酸 (0.548 g、0.00389 mol) の懸濁液を混合物に添加した。混合物を-55℃で撹拌しながら 1 時間維持した。THF (2.0 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (0.60 g、0.0032 mol)を上記混合物に添加し、反応温度は-50 〜-40℃に維持した。 混合物を-40℃で30 分間撹拌し、次いでゆっくりと 0℃まで昇温させた。混合物に酢酸 (4.0 mL、0.070 mol)を0℃で添加し、反応を一晩撹拌しながら室温まで徐々に昇温させた。反応混合物を注意深くNaHCO3を用いて中和し、結果として得られた混合物をAcOEt (4x30 mL)で抽出した。合した有機相を塩水 (30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し、所望の生成物を得た (0.41 g)。
LC/MS: 309.1 (M+H+)
工程 3. 7-フルオロ-1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
標題化合物を実施例 227の工程 3に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 453.1 (M+H+)
実施例 230
1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7-フルオロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 229におけるものと同様の手順を用いて形成させた。
LC/MS: 432.1 (M+H+)
実施例 231
(1R)-1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 95の工程 Bにおけるものと同様の手順を用いて調製した。必要な 1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸は実施例 227の工程 2において用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 392.1 (M+H+)
実施例 232
1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-6-クロロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. tert-ブチル 6-クロロ-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(15.0 mL、0.185 mol)中の2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン(508 mg、0.00360 mol)の溶液に、-75℃でヘキサン(2.50 mL)中の2.50 Mの n-ブチルリチウムを添加した。15分後、THF (2 mL)中の6-クロロニコチン酸 (393.9 mg、0.002500 mol) の懸濁液を添加した。混合物を-55℃〜-20℃で 2 時間撹拌し、次いで-20℃に再び冷却した。THF (2.0 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (370.4 mg、0.002000 mol)を上記混合物に添加し、反応温度は-40℃に維持した。30 分間撹拌した後、反応をゆっくりと0℃に昇温させた。混合物に酢酸 (2.00 mL、0.0352 mol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を注意深くNaHCO3を用いて中和した。結果として得られた混合物をAcOEt (4x30 mL)で抽出した。合した有機層を塩水 (30 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製して所望の生成物を得た。
工程 2. 1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-6-クロロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
標題化合物を実施例 227の工程 3におけるものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 426.6 (M+H+)
実施例 233
6-クロロ-1’-({1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は、上記の実施例 232の合成についてのものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 453.6 (M+H+)
実施例 234
6-クロロ-1’-{[1-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は、上記の実施例 232の合成についてのものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 387.6 (M+H+)
実施例 235
(1R)-1’-({1-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は、上記の実施例 231の合成についてのものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 452.8 (M+H+)
実施例 236
4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ベンゾニトリル
N-メチルピロリジノン(1.00 mL、0.0104 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(36.0 mg、0.0000979 mol) (実施例 83)、シアン化亜鉛 (23.4 mg、0.000196 mol)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (31 mg、0.000059 mol)および亜鉛 (11.5 mg、0.000176 mol) 粉末の脱気した混合物を150℃で16 時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドを用いてろ過し、固体をEtOAcで洗浄した。ろ液を2 N NH4OH (20 ml)および 塩水で次々と洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣を10-20% EtOAc/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し、生成物を得た。
LC/MS: 359.1 (M+H+)
実施例 237
(1R)-1’-{[1-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は、上記の実施例 116の合成についてのものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 440.3 (M+H+)
実施例 238
(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸
水酸化ナトリウムの50% 水溶液 (60.4 mL、1.58 mol)を4-ブロモベンゼンアセトニトリル (30 g、0.2 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (2.8 g、0.012 mol)および 1-ブロモ-2-クロロエタン(26.5 mL、0.320 mol)の混合物に50℃で 5 時間添加した。1,2-エタンジオール (306.0 mL、5.491 mol)を混合物に添加し、結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を氷水(60 ml)に注ぎ、エチルエーテル (2x150 mL)で抽出した。水相を1N HClを用いて酸性化し (pH =2)、酢酸エチル (3x50 mL)で抽出した。合した有機相を塩水 (100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣は所望の生成物 (36.6 g)であり、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。1H NMRにより生成物の構造を確認した。
工程 2.
無水 N,N-ジメチルホルムアミド (12.0 mL、0.155 mol)中の 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (1.616 g、0.006704 mol) の撹拌溶液に室温で(7,7-ジメチル2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル)メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (2.569 g、0.006095 mol、実施例 96、工程1-2)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (3.057 g、0.006704 mol)、次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.27 mL、0.0244 mol)を添加した。結果として得られた透明溶液を温度で17 時間撹拌した。LCMS により反応が完了したことが示された。反応を飽和NaHCO3 水溶液(50 ml)でクエンチし、反応混合物をEtOAc (2x)で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣を30-70% EtOAc/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し生成物を無色固体 (2.258 g、90% 収率)として得た。
LC/MS (M+H+) = 412.1
実施例 239
(1R)-1’-({1-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
マイクロ波バイアル中の無水 テトラヒドロフラン(2.0 mL、0.025 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(68.0 mg、0.000165 mol、実施例 238)、ピロリジン(42 μL、0.00049 mol)、モリブデンヘキサカルボニル (44 mg、0.00016 mol)、トランス-ジ(μ-アセタート)ビス[o-(ジ-o-トルイルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム (II) (16 mg、0.000016 mol)および 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデス-7-エン(76 μL、0.00049 mol) (DBU)の混合物をマイクロ波で150℃で30 分間照射した。反応混合物をろ過した。ろ液を分取HPLCにより精製し、生成物を固体 (55.9 mg、79% 収率)として得た。
LC/MS (M+H+) = 431.1
実施例 240
4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ベンゾヒドラジド
マイクロ波バイアル中の無水 N-メチルピロリジノン(2.0 mL、0.021 mol)および テトラヒドロフラン(1.0 mL、0.012 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(229 mg、0.000555 mol、実施例 238)、ヒドラジン (53 μL、0.0017 mol)、モリブデン ヘキサカルボニル (0.150 g、0.000555 mol)、トランス-ジ(u-アセタート)ビス[o-(ジ-o-トルイルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム (II) (54 mg、0.000056 mol)および 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(254 μL、0.00167 mol) (DBU) の混合物をマイクロ波で170℃で 30 分間照射した。反応混合物をMeOHで希釈し、ろ過した。ろ液を分取HPLCにより精製し、生成物を固体として得た (3.2 mg、2工程について2% 収率)。
LC/MS (M+H+) = 392.1
実施例 241
N-メチル-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ベンズアミド
この化合物は、実施例 238の合成について上記したものと同様の手順によって調製した。
LC/MS (M+H+) = 391.2
実施例 242
4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ベンゼンカルボチオアミド
マイクロ波バイアル中のメタノール (3.5 mL、0.087 mol)中の水 (145 μL) (50wt%水中) 中の4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ベンゾニトリル (126 mg、0.000352 mol、実施例 236)、7.34 Mの 硫化アンモニウムの混合物をマイクロ波で100℃で 60 分間照射した。反応を水 (15 ml)でクエンチし、反応混合物をEtOAc (2x)で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣を40-90% EtOAc/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製し生成物を黄色固体として得た (65.5 mg、48% 収率)。
(M+H+) = 393.1
実施例 243
(1R)-1’-[(1-{4-[2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. メチル 1-フェニルシクロプロパンカルボキシラート
ヨウ化メチル (2.8 mL、0.045 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド (40 mL、0.5 mol)中の1-フェニルシクロプロパン カルボン酸 (4.9 g、0.030 mol)および 炭酸カリウム (8.3 g、0.060 mol)の混合物に室温で添加し、次いで1 時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水 (x2)および塩水で次々と洗浄し、乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 2. メチル 1-[4-(クロロアセチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
アルミニウムトリクロリド (7.9 g、0.060 mol)を二硫化炭素 (40 mL、0.7 mol)中のメチル1-フェニルシクロプロパンカルボキシラート (3.5 g、0.020 mol)および クロロアセチル クロリド (2.0 mL、0.026 mol)の混合物に15-25℃で少しずつ添加し、次いで反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。混合物を氷中 (100 g)の濃HCl (10 mL)に注ぎ、次いでエーテルで抽出した。エーテル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc (max.EA 20%)を用いたCombiFlashにより精製した。最終生成物を1H NMRにより分析したところ、生成物はパラおよびメタ置換異性体の3:2の比の混合物であることが示された。
工程 3. 1-{4-[2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸
エタノール (5.0 mL、0.086 mol)中のメチル 1-[4-(クロロアセチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート (0.20 g、0.00079 mol)および 2,2,2-トリフルオロエタンイミダミド (0.18 g、0.0016 mol) の混合物を4 時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および塩水で次々と洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、ろ過し、メチルエステルを得た。
LC-MS: 311.1 (M+H)+
エステルをメタノール/水 (3:1)中の水酸化リチウム (6.0当量)を用いて還流下で30 分間加水分解した。反応混合物を次いで濃縮し、pHを1N HClの添加により2~3に調整した。結果として得られた沈殿をろ過して乾燥させ、所望の生成物を得た。
LC-MS: 297.1 (M+H)+
工程 4. (1R)-1’-[(1-{4-[2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
標題化合物は実施例 238の工程 2に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 468.2 (M+H+)
実施例 244
(1R)-1’-({1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
テトラヒドロフラン(0.2 mL、0.002 mol)中の (1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20 mg、0.00005 mol、実施例 238) の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.2 mg、0.0000002 mol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.12 mg、5.8 x 10-7 mol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸 (6.8 mg、0.0000534 mol) を添加した。混合物をマイクロ波下で120℃に30 分間加熱した。反応混合物を次いでろ過し、ろ液をメタノールで希釈し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS: 414.2 (M+H+)
実施例 245
N-シクロプロピル-4’-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド
この化合物は実施例 244の合成について用いたものと同様の方法を用いて調製した。
LC/MS: 493.2 (M+H+)
実施例 246
(1R)-1’-[(1-{4-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
マイクロ波バイアル中の無水 N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL、0.013 mol)中の4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ベンゼンカルボチオアミド (39 mg、0.000099 mol、実施例 242)およびトリフルオロ酢酸 ヒドラジド (28 mg、0.00020 mol) の混合物をマイクロ波で120℃で30 分間照射した。LCMSによると生成物は形成されておらず、出発物質のいくらかはニトリルに変換されたことが示された。水 (27 μL)中の7.34 Mの 硫化アンモニウムおよびトリエチルアミン(28 μL、0.00020 mol)を次いで添加した。反応混合物をマイクロ波で100℃で 1.5 時間照射した。粗反応混合物を分取HPLCにより精製し生成物を無色固体として(6.6 mg、14% 収率) 得、また、出発物質 (16.7 mg、S.M の43%回収)を回収した。
LC/MS (M+H+) = 469.2
実施例 247
(1R)-1’-({1-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
マイクロ波バイアル中の無水 N,N-ジメチルホルムアミド (1.4 mL、0.018 mol)中の4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ベンゾニトリル (50.0 mg、0.000140 mol、実施例 236)、アジ化ナトリウム (109 mg、0.00167 mol)および 塩化アンモニウム (89.6 mg、0.00167 mol) の混合物をマイクロ波で180℃で 40 分間照射した。LCMSにより反応の完了が示された。 反応混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCにより精製し生成物を無色固体(44.5 mg、80% 収率)として得た。
LC/MS (M+H+) = 402.1
実施例 248
(1R)-1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-[4-(2-アミノ-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
エタノール (5.0 mL、0.086 mol)中のメチル 1-[4-(クロロアセチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート (0.20 g、0.00079 mol、実施例 243、工程1および2)および尿素 (0.095 g、0.0016 mol)の混合物を一晩還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。メチルエステルをCH2Cl2/EtOAc (最大EtOAc 100%)を用いたにCombiFlashより精製した。エステルをメタノール/THF中の水酸化リチウム (6.0当量)を用いて加水分解し、次いで1 N HClの添加により酸性にした。溶媒を減圧下で除き、粗生成物を次の工程に用いた。
LC-MS: 259.2 (M+H+) メチルエステル; 245.2 (M+H+) 酸
工程 2.
BOP 媒介カップリングを実施例 338の工程 2に記載のものと同様の手順を用いて行った。
実施例 249
(1R)-1’-{[1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
1,4-ジオキサン(1.0 mL、0.013 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15.0 mg、0.0000408 mol、実施例 173の工程1におけるものと同様の手順により調製)、ピリミジン-5-イルボロン酸 (5.6 mg、0.000045 mol) 、トリス(ジベンジリデン アセトン)ジパラジウム(0) (2 mg、0.000002 mol)および トリ-tert-ブチルホスフィン(0.8 mg、0.000004 mol)、炭酸セシウム (16 mg、0.000049 mol) の混合物をマイクロ波で90℃で 30 分間照射した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC/MS: 412.2 (M+H+)
実施例 250
(1R)-1’-({1-[4-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. (1R)-1’-({1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
1,4-ジオキサン(8.0 mL、0.10 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(0.55 g、0.0013 mol、実施例 238)および 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロランイル] (0.37 g、0.0015 mol) の溶液に、酢酸カリウム (0.39 g、0.0040 mol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン(40 mg、0.00007 mol)および [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム (II)とジクロロメタンとの(1:1)複合体(50 mg、0.00007 mol) を窒素下で添加し、反応を80℃で一晩撹拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した生成物をCH2Cl2/EtOAc (最大 EA 60%)を用いたCombiFlash により精製した。
LC-MS: 460.2 (M+H+)
工程 2.
1,4-ジオキサン(1 mL、0.01 mol)中のの (1R)-1’-({1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(130 mg、0.00029 mol) 溶液に、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(0.060 mL、0.00058 mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (1 mg、0.000001 mol) 、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.71 mg、0.0000035 mol)および フッ化カリウム (56 mg、0.00096 mol) を添加した。混合物を110℃で窒素下で30 分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で次々と洗浄し、乾燥させ、濃縮した。 生成物をCH2Cl2/EtOAc (最大EA 30%) を用いたCombiFlashにより精製した。
LC-MS: 429.2 (M+H+)
実施例 251
(1R)-1’-({1-[4-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
ジメチルスルホキシド (0.5 mL、0.007 mol)中の (1R)-1’-({1-[4-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20.0 mg、0.0000467 mol、実施例 250)、ピロリジン(7.8 μL、0.000093 mol) の混合物を100℃で密閉管中で 5 時間加熱した。生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 480.2 (M+H+)
実施例 252
N-シクロプロピル-5-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
工程 1. 5-ブロモピリジン-2-カルボン酸
水酸化リチウム一水和物 (0.39 g、0.0092 mol)をテトラヒドロフラン(4.8 mL、0.059 mol)および水 (2.0 ml)中の5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 メチルエステル (0.25 g、0.0012 mol) の混合物に添加し、反応混合物を30 分間還流した。反応混合物を濃縮し、1 N HClの添加により酸性となるように調整した(pH = ~4)。生成物を酢酸エチルで抽出し、合した抽出液を濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 202.0/204.0 (M+H+)
工程 2. 5-ブロモ-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.69 mL、0.0040 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド (9.4 mL、0.12 mol)中の5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 (400 mg、0.002 mol)、シクロプロピルアミン(0.16 mL、0.0024 mol)および ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (1.1 g、0.0024 mol)の混合物に0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で次々と洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。生成物をCH2Cl2/EtOAc (最大EtOAc 20%)で溶出するCombiFlashにより精製した。
LC-MS: 241.1/243.1 (M+H+)
工程 3.
標題化合物を実施例 250に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC-MS: 494.2 (M+H+)
実施例 253
N-メチル-5-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物を実施例 250に上記したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 468.2 (M+H+)
実施例 254
(1R)-1’-({1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. (1R)-1’-({1-[4-(メチルチオ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 238の工程 2に用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 380.1 (M+H+)
工程 2.
(1R)-1’-({1-[4-(メチルチオ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(50 mg、0.00008 mol)および塩化メチレン(300 μL、0.005 mol) の溶液に、m-クロロ過安息香酸 (97 mg、0.00040 mol)を少しずつ添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。生成物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(17.8 mg)。
LCMS: m/z 412.0 (M+H+); 434.0 (M+Na+)
実施例 255
(1R)-1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 238の工程1-2において用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 434.0 (M+H+). 456.0 (M+Na+)
実施例 256
(1R)-1’-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 238の工程1-2において用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 386.4 (M+H+)
実施例 257
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
1,4-ジオキサン(2 mL、0.02 mol)中の (1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30.0 mg、0.0000728 mol、実施例 238)、ピリド-2-オン(8.30 mg、0.0000873 mol) の溶液に、(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.1 mg、0.000014 mol)、ヨウ化銅(I) (1.4 mg、0.0000073 mol)および 炭酸カリウム (21.1 mg、0.000153 mol)を添加した。混合物を160℃で 60 分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取HPLCを用いて精製した。
LC/MS: 427.1 (M+H+)
実施例 258
メチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
工程 1. tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート
イソブチルエン(80.0 mL、0.847 mol) を1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (10.0 g、0.0415 mol、実施例 238、工程 1)および硫酸 (1.0 mL、0.019 mol) の混合物に-78℃で通した。混合物 を密封し、室温で一晩撹拌した。イソブチルエンを室温で蒸発させ、 残渣を酢酸エチル (100 ml)に溶解し、水および塩水で次々と洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。
工程 2. tert-ブチル 4-{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (297.2 mg、0.001000 mol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (186.2 mg、0.001000 mol) 、ナトリウム tert-ペントキシド (110.1 mg、0.001000 mol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの(1:1) (24.5 mg、0.0000300 mol)複合体および 1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(16.6 mg、0.0000300 mol) の混合物を脱気し、次いで窒素を加えた。混合物にトルエン(3.0 mL、0.028 mol)を添加し、結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を氷水に注ぎ酢酸エチル (4x 10 mL)で抽出した。合した有機層を水および塩水で次々と洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiFlashにより精製した。
工程 3. メチル 4-{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシラート (16.0 mg、0.0000397 mol)を1,4-ジオキサン中の塩化水素(4.0 M、0.20 mL)で室温で30分間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル (1.0 mL、0.019 mol)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.0 μL、0.000115 mol)および メチル クロロホルメート (5.0 μLμL、0.000065 mol) で処理した。30分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣は所望の生成物であり、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LC/MS: 361.2 (M+H+)
工程 4.
標題化合物は実施例 238の工程 2に用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 476.4 (M+H+)
実施例 259
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(メチルスルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. tert-ブチル 3-オキソ-4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は、実施例 257の合成について上記で用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 532.2 (M+H+)
工程 2. (1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
メタノール (2 mL、0.05 mol)中のtert-ブチル 3-オキソ-4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート (180 mg、0.00034 mol)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.4 ml)中の4 Mの 塩化水素を添加し、混合物を室温で 3 時間撹拌し、次いで濃縮した。
LC/MS: 432.2 (M+H+)
工程 3.
アセトニトリル (0.5 mL、0.01 mol)中の (1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(36 mg、0.000083 mol) の溶液に、トリエチルアミン(29 μL、0.00021 mol)および メタン塩化スルホニルを添加した。室温で 3 時間撹拌した後、粗生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LC/MS: 510.2 (M+H+)
実施例 260
7-フルオロ-1’-[(1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム (50% 水溶液、29.3 g、0.505 mol)を4-ブロモ-ベンゼンアセトニトリル (9.80 g、0.0500 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.90 g、0.0040 mol)、エタン、および1-ブロモ-2-クロロ- (14.5 g、0.101 mol)の混合物に50℃で一晩添加した。混合物を氷水(80 ml)に注ぎエチルエーテル (4x50 mL)で抽出した。合した有機相をHCl 水溶液 (1N、20 ml)および 塩水 (2x30 mL) で次々と洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は所望の生成物であり、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 2. 1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル
トルエン(2 mL、0.02 mol)および N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL、0.04 mol)中の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル (600 mg、0.003 mol) 、3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (441 mg、0.00324 mol) の溶液に、(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(77 mg、0.00054 mol)、ヨウ化銅(I) (51 mg、0.00027 mol)および 炭酸カリウム (784 mg、0.00567 mol) を添加した。混合物をマイクロ波で200℃で 60 分間照射し、次いでろ過した。ろ液をメタノールで希釈し、ろ液から生成物を単離し、分取HPLCを用いて精製した。さらなる生成物が沈殿をEtOAcに溶解させることにより沈殿から得られ、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して精製した。
工程 3. 1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸
水中の水酸化ナトリウムの溶液(19.4 M、0.1 mL)に、1,2-エタンジオール (2 mL、0.03 mol)を添加し、混合物を120℃で 20 時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、エーテルで洗浄した。水溶液をHClで酸性化し、エーテルで抽出した。抽出液の有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し生成物を得た。
工程 4.
標題化合物を実施例 94の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 510.2 (M+H+)
実施例 261
N-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド
工程 1. tert-ブチル 1-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロパンカルボキシラート
トルエン(3.0 mL、0.028 mol)中のtert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (320.0 mg、0.001077 mol、実施例 258、工程 1)、t-ブチルカルバメート (180.0 mg、0.001536 mol)、ナトリウムベンジラート (175.01 mg、0.0015075 mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (16.5 mg、0.0000180 mol)および トリ-tert-ブチルホスフィン(18.8 mg、0.0000929 mol) の混合物を脱気し、次いで窒素を加えた。結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。冷却後、混合物をセライトのパッドを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiFlashにより精製し、所望の生成物を得た。
工程 2. 1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸
ジオキサン中の4.0 M HClをtert-ブチル 1-{4-[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ]フェニル}シクロプロパンカルボキシラート (160 mg、0.00048 mol)に添加した。室温で2時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除き、結果として得られた 残渣を次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 3. (1S)-1’-{[1-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
4-メチルモルホリン(260 μL、0.0024 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL、0.019 mol)中の1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (0.48 mmol、0.00048 mol)、[(1R,4S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1S)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (2.0x10-2 mg、0.00048 mol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (261 mg、0.000502 mol)、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (222 mg、0.000502 mol)の混合物に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LC/MS: 349.0 (M+H+)
工程 4. N-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (17 mg、0.000038 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-アミノフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(12 mg、0.000034 mol)、シクロプロパンカルボン酸 (3.0 μL、0.000038 mol)および 4-メチルモルホリン(15 μL、0.00014 mol) の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを分取LCMSにより精製した。
LC/MS: 417.2 (M+H+)
実施例 262
N-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例 202の工程 1および実施例 261の工程2-3に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 489.2 (M+H+)
実施例 263
メチル アリル[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]カルバメート
工程 1. tert-ブチル 1-[4-(アリルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
この化合物は2-プロペニル-2-プロペン-1-アミンから実施例 258、工程 2に記載のカップリング プロトコールを用いて調製した。別の主要な生成物は、tert-ブチル 1-[4-(ジアリルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラートであった。
工程 2. 1-{4-[アリル(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸
メチル クロロホルメート (34 μL、0.00044 mol)をアセトニトリル (1.0 mL、0.019 mol)中のtert-ブチル 1-[4-(アリルアミノ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート (6.0x10-1 mg、0.00022 mol)および トリエチルアミン(92 μL、0.00066 mol)の混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で 30 分間撹拌し、次いで水で洗浄し、次いでEtOAc (3x)で抽出した。有機層を合し、濃縮した。残渣にジオキサン中の4.0M HClを添加し、反応を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、以下の工程に用いた。
LC/MS: 276.2 (M+H+)
工程 3.
標題化合物を実施例 261の工程 3におけるものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 447.2 (M+H+)
実施例 264
(1R)-1’-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 401.1 (M+H+)
実施例 265
(1R)-1’-[(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 238の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 385.2 (M+H+)
実施例 266
(1R)-1’-[(1-ピリジン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物をエチル 1-ピリジン-4-イルシクロプロパンカルボキシラートから出発して実施例 238 の合成において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 335.1 (M+H+)
実施例 267
(1R)-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 238の合成において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 385.1 (M+H+)
実施例 268
(1R)-1’-[(1-キノリン-2-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 238の合成において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 385.2 (M+H+)
実施例 269
(1R)-1’-[(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物をメチル 1-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキシラートから出発して実施例 238の合成において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 335.1 (M+H+)
実施例 270
(1R)-1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 238の合成において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 391.1 (M+H+)
実施例 271
2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-1,3-チアゾール
工程 1. tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ヘキサン(1.0x10-1 mL)中の1.600 Mの n-ブチルリチウムをTHF (20 mL)中の1,3-チアゾール (0.958 mL、0.0135 mol)に-78℃で添加した。30 分後、THF (10 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (2.50 g、0.0135 mol)を添加し、混合物をゆっくりと室温まで一晩昇温させた。反応を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム (50% EtOAc/ヘキサン〜純粋 EtOAc) により精製し、所望の生成物を得た (2.57 g、 70%)。
工程 2. 2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1,3-チアゾールトリフルオロアセテート
tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.0 g、0.0037 mol)をトリフルオロ酢酸 (10.0 mL、0.130 mol)にN2 下で室温で溶解した。反応フラスコをアルミ箔で覆い、混合物を還流下で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 3. 2-ピロリジン-3-イル-1,3-チアゾール トリフルオロアセテート
メタノール (100.0 mL、2.469 mol)中の2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1,3-チアゾール トリフルオロアセテート (2.49 g、0.00936 mol) の溶液に、白金ジオキシド (320 mg、0.0014 mol) を添加し、結果として得られた混合物をpar振盪機で56 psiで3時間水素化した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥させて所望の生成物を固体として得た。
LC-MS (M + H) 155.2 (塩基)
工程 4.
標題化合物を実施例 1の合成において記載の BOP カップリング方法を用いて調製した。
LC/MS (M+H) 333.2 (塩基)
実施例 272
1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
工程 1.ベンジル 3-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-4-イル}-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
スターバーを備えた火炎で乾燥させた温度計を備えた枝付き丸底フラスコに、不活性雰囲気下で75 mL THF 中のe tert-ブチル ピリジン-3-イルカルバメート (1.104 g、0.005684 mol)を添加した。溶液を-78℃に冷却し、次いでペンタン(7.4 mL)中の1.7 Mの tert-ブチルリチウムを滴下した。結果として得られた溶液を2時間 -78℃で撹拌し、次いで75 mL THF中のベンジル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1.038 g、0.004736 mol)を添加した。反応を室温まで昇温させ、5 時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を塩水、次いで 硫酸マグネシウムで処理し、ろ過および濃縮した。粗生成物を50-80% 酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiFlashにより精製し、出発物質 (0.9 g)を回収し、次いで 100% 酢酸エチルを用いて生成物を得た(0.5 g)。 生成物をLCMSおよびNMRデータにより確認した。
工程 2. ベンジル 3-(3-アミノピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート ビス(トリフルオロアセテート) (塩)
塩化メチレン(12.00 mL、0.1872 mol)中のベンジル 3-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-4-イル}-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (4.38 g、0.0106 mol) の撹拌溶液に室温でトリフルオロ酢酸 (10.00 mL、0.1298 mol) を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。LCMS (m+1、314.2) は反応の完了を示した。揮発性物質を除き、NMRデータは所望の生成物の形成を支持した。
工程 3. ベンジル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート
4 mL THF中のベンジル 3-(3-アミノピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート ビス(トリフルオロアセテート) (塩) (0.4239 g、0.0007830 mol) の溶液に、トリエチルアミン(0.4365 mL、0.003132 mol) を 0℃で添加した。 次いで3 mL THF中のトリホスゲン(0.2323 g、0.0007830 mol)の溶液を迅速に添加した。混合物を撹拌し、45分間 0℃でLCMSによりモニターした。4時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を塩水、次いで硫酸マグネシウムで処理し、ろ過および濃縮した。粗生成物をCombiFlashにより精製した。
工程 4. スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オン
ジクロロメタン(10.00 mL、0.1560 mol)および メタノール (10 mL、0.2 mol)中のベンジル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート (461.00 mg、0.0013585 mol) の溶液に、パラジウム (92 mg、0.00086 mol)を添加した。 反応をバルーンを用いて水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をろ過および濃縮して生成物 (定量的収率)を得た。
工程 5.
標題化合物を実施例 1の合成において記載したものと同様のBOP 媒介カップリング反応により調製した。
LC/MS (M+H) 478.1
実施例 273
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-ピリジン-4-イルピロリジン-3-オール
工程 1. tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-カルボキシラート
ヘキサン(0.810 mL)中の1.600 Mの n-ブチルリチウムをエーテル (5 mL、0.05 mol)中の4-ブロモピリジン ヒドロクロリド (210 mg、1.1 mmol) の溶液に-78℃で添加した。溶液を-78℃で 30分間撹拌した。次いで、tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg、0.001 mol) を添加し、温度を78℃に3 時間維持した。反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 2. 3-ピリジン-4-イルピロリジン-3-オール
上記化合物に、1,4-ジオキサン中の塩化水素(4M、1 ml)を添加した。混合物を室温で 2 時間撹拌し、次いで濃縮し、生成物を得た。
工程 3.
標題化合物を実施例 1の合成について記載したものと同様のBOP 媒介カップリング手順を用いて調製した。
LC/MS: 342.7 (M+H+)
実施例 274
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール
この化合物を実施例 273の合成について上記したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS (M+H) 361.7
実施例 275
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール
この化合物を実施例 273の合成について上記したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS (M+H) 360.7
実施例 276
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロリジン-3-オール
この化合物を実施例 273の合成について上記したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS (M+H) 372.7
実施例 277
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-ピリジン-2-イルピロリジン-3-オール
この化合物を実施例 273の合成について上記したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS (M+H) 342.7
実施例 278
(1R)-1’-({1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-(4-ビニルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム水溶液 (20m、6 mL)中の(4-ビニルフェニル)アセトニトリル (2.1 g、0.015 mol)、1-ブロモ-2-クロロ- エタン(1.4 mL、0.016 mol)および ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.2 g、0.0008 mol) の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。合したエーテル層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し生成物を得た。
工程 2. 1-(4-ホルミルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル
オゾンを塩化メチレン(40 mL、0.6 mol)中の1-(4-ビニルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル (1.8 g、0.011 mol) の溶液に-78℃で青色が現れるまで通気し、次いで窒素 を溶液に10 分間通気した。硫化メチルを添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水および塩水で次々と洗浄し、乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 3. 1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル
メタノール (5.0 mL、0.12 mol)中の1-(4-ホルミルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル (0.30 g、0.0018 mol)、ピロリジン(0.18 mL、0.0021 mol)および トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.74 g、0.0035 mol) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応を塩基性に調整し(pH = 12)、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 227.1 (M+H)+
工程 4. 1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
エタノール (5 mL、0.08 mol)および 50% NaOH (aq. 4 ml)および水(2 ml)中の1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル (100 mg、0.0004 mol) の溶液を100 ℃で一晩撹拌した。混合物を次いで 注意深くわずかに酸性に調整し(pH = 6)、形成した沈殿をろ過して乾燥させ、生成物を得た。
LC-MS: 246.1 (M+H)+
工程 5.
標題化合物を実施例 173の合成に用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 416.1 (M+H+)
実施例 279
[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル) フェニル] シクロプロピル 酢酸
この化合物は実施例 238の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 418.1 (M+H+)
実施例 280
6-クロロ-1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は、上記の実施例 232の合成についてのものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 437.6 (M+H+)
実施例 281
6-クロロ-1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は、上記の実施例 232の合成についてのものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 383.6 (M+H+)
実施例 282
(1R)-1’-({1-[4-(3-チエニル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は、上記の実施例 116の合成についてのものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 416.3 (M+H+)
実施例 283
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-オール
この化合物は実施例 269の工程1および4について上記したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS (M+H) 349.1 アルコール
実施例 284
(1R)-1’-{[1-(2-ナフチル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-(2-ナフチル)シクロプロパンカルボン酸
水酸化ナトリウム(50% 水溶液、3.20 g、0.0552 mol) を2-ナフチルアセトニトリル (0.913 g、0.00546 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.09 g、0.0004 mol)および 1-ブロモ-2-クロロ-エタン(1.58 g、0.0110 mol)の混合物に50℃で5時間添加した。次いで 1,2-エタンジオール (10.0 mL、0.179 mol)を添加し、混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を氷水(30 ml)に注ぎ、エチルエーテル (2x10 mL)で抽出した。水相を1N HClを用いて酸性化し(pH=2)、酢酸エチル (4x15 mL)で抽出した。合した有機相を塩水 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣は所望の生成物であり、これを次の工程反応にさらに精製せずに直接用いた。
工程 2.
標題化合物を実施例 95の工程 Bにおける合成について用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 385.1 (M+H+)
実施例 285
(1R)-1’-({1-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 215の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 442.2 (M+H+)および 464.1 (M+Na+)
実施例 286
(3aR,7aS)-2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}オクタヒドロ-1H-イソインドール
この化合物を実施例 1の合成について用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS (M+H) 304.1
実施例 287
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[イソクロメン-3,3’-ピロリジン]-1(4H)-オン
工程 1. ベンジル 1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1’H-スピロ[イソクロメン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート
１首丸底フラスコに、N,N-ジエチル-2-メチルベンズアミド (200 mg、0.001 mol)および 無水 THF (約20 ml) を添加し、溶液を-78℃に冷却した後、ヘプタン(630 μL)中の1.8 Mの リチウム ジイソプロピルアミドを滴下した。色が紫色に変わり、これはオルト-キノジメタン構造に起因する側方からリチオ化された種の特徴である。側方からリチオ化された種を40分間形成させた。次いで無水 THF (2 mL)中のベンジル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (210 mg、0.00095 mol) の溶液をカニューレを介して滴下した。色は維持されたままであり、これは過剰のリチオ化種の存在を示す。2時間撹拌した後、反応 を飽和NH4Clの添加によりクエンチし、反応混合物を徐々に室温まで昇温させた。混合物をH2O (5 ml)で希釈し、生成物をEtOAc (3 x 5mL)で抽出した。合した有機相をH2O (5 ml)および 塩水 (5 mL) で次々と洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。LCMSデータは、閉環および非閉環生成物の混合物が形成されたことを示した。粗生成物をトルエンに溶解し、触媒量の p-トルエンスルホン酸 一水和物 (159 mg、0.000836 mol) の存在下で一晩還流した。
LC/MS: 411.1 (M+H+)
生成物を30〜50% EtOAc/ ヘキサンで溶出するCombiFlashを用いて精製した。
LC/MS: 360.1 (M+Na+)
工程 2. Cbz 脱保護
ベンジル 1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1’H-スピロ[イソクロメン-3,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート (10 mg、0.00003 mol)をMeOHに溶解した。この溶液に、Pd/C パラジウム (10 mg、0.000009 mol)を添加し、反応容器を密封しN2 (g) 次いで H2 (g)を流し、次いでH2 (g) バルーン下に1時間置いた。パラジウムをろ過して除き、溶媒をろ液から除いた。粗物質を次の工程に直接用いた。
LC/MS: 204.3 (M+H+)
工程 3.
標題化合物を実施例 1の合成について記載されたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 382.0 (M+H+)
実施例 288
N-(tert-ブチル)-2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
工程 1. 1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オール
3-ピロリジンオール (1.81 g、0.0208 mol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20.0 mL、0.258 mol)中の1-(4-クロロフェニル) シクロプロパンカルボン酸 (3.93 g、0.0200 mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ) ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (8.84 g、0.0200 mol)および 4-メチルモルホリン(9.00 mL、0.0819 mol)の混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル (100 ml)で希釈しNaHCO3 (7.5%、3x30 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 2. 1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オン
アセトン(50 mL、0.7 mol) 中の1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オール (2.70 g、0.0102 mol)の溶液に、水 (8.00M、1.90 mL)中のJoneオキシダントを0℃で添加した。溶液を室温で 1 時間撹拌し 次いでろ過し、濃縮した。残渣をAcOEtに溶解し、溶液を水および塩水で次々と洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。 粗生成物をヘキサン中の50% AcOEtで溶出するCombiFlashを用いて精製した。
工程 3.
エーテル (10 mL、0.1 mol)中のN-(tert-ブチル)ベンゼンスルホンアミド (569 mg、0.00267 mol) の溶液に、ペンタン(4.7 mL)中の1.7 Mの tert-ブチルリチウムを窒素下で-78℃で添加した。混合物を-78℃で 15 分間、次いで 0℃で1 時間撹拌した。反応混合物を次いで-78℃に再び冷却し、エーテル中の1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オン(640 mg、0.0024 mol) の溶液を添加した。2 時間撹拌した後 、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。 粗生成物をヘキサン中の30% AcOEtを用いて溶出するCombiFlashを用いて精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS (M+H+) 478.0
実施例 289
2-[(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]ニコチン酸
テトラヒドロフラン(3.00 mL、0.0370 mol)中の2,2,6,6-テトラメチル- ピペリジン(0.123 g、0.000872 mol)の溶液に、-75℃でヘキサン(0.500 mL)中の2.50 Mの n-ブチルリチウムを添加した。15分間撹拌した後、THF (5.0 mL)中の2-メチルニコチン酸 (120.5 mg、0.0008787 mol) の懸濁液を-55℃で添加した。混合物を-55℃で 1時間撹拌した。1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-オン(100.0 mg、0.0003792 mol、実施例 288の工程1および2にて調製)を上記混合物に添加し、反応温度は-50〜-40℃に維持した。混合物を-40℃で 30 分間撹拌し、次いでゆっくりと0℃に昇温させた。混合物に酢酸 (0.50 mL、0.0088 mol)を0℃で添加し、反応混合物を徐々に室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物を注意深くNaHCO3を用いて中和し、結果として得られた混合物をAcOEt (4x30 mL)で抽出した。合した有機層を塩水 (30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiFlashにより精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS (M+H+) 401.7
実施例 290
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3,4-ジオール
アセトン(500 μL、0.007 mol)、水 (1250 μL、0.0694 mol)および tert-ブチル アルコール (250 μL、0.0026 mol)中の1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール (80 mg、0.0002 mol、実施例 1において記載のものと同様の手順を用いて調製) の溶液に、四酸化オスミウム (80 mg、0.00001 mol) 次いで 4-メチルモルホリン 4-オキシド (29 mg、0.00025 mol)を添加した。混合物を70℃で 1 時間加熱した。冷却後、それをろ過し、ろ液を分取HPLCで精製し生成物 (36.5 mg)を得た。
LCMS: m/z 358.0 (M+H)+; 379.9 (M+Na+)
実施例 291
(1R)-1’-{[1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
テトラヒドロフラン(0.2 mL、0.002 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30 mg、0.00007 mol、この化合物は238の合成について用いた方法と同様の方法を用いて調製した) の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3 mg、0.000003 mol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(1.7 mg、0.0000083 mol)、4-(トリブチルスタンニル)ピリジン(30.7 mg、0.0000835 mol) を添加し、混合物を120℃にマイクロ波下で30 分間加熱した。反応混合物を次いでろ過し、ろ液をメタノールで希釈し、生成物を単離し分取HPLCにより精製した。
LC/MS (M+H+) 429.2
実施例 292
5-メトキシ-1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. tert-ブチル 5-メトキシ-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(50 mL、0.6 mol)中の2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸 (1.85 g、0.00801 mol) の溶液を-20℃以下にN2 雰囲気下で冷却し、ヘプタン中のジブチルマグネシウム(1.0 M、4.2 mL)をゆっくりと溶液に添加した。次いで混合物にヘキサン中のn-ブチルリチウム (2.5 M、3.5 mL)をゆっくりと添加した。-15℃以下にて1 時間撹拌した後、THF (20.0 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1.50 g、0.00810 mol) の溶液を添加した。-20℃以下で1 時間撹拌した後、反応を酢酸 (10 mL) でクエンチした。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を中和し、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3 溶液、水および塩水で次々と洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
LC/MS (M+H+) 320.1
工程 2.
ジオキサン中のtert-ブチル 5-メトキシ-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-カルボキシラート (80.0 mg、0.000250 mol)および 4M HClの混合物を2 時間撹拌し、次いで濃縮した。 ジクロロメタン(2 mL、0.03 mol)中の1-(4-メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (44.1 mg、0.000250 mol) の溶液に、上記残渣を添加した。溶液を0℃に冷却し、BOP を添加した。 溶液を3分間撹拌し、次いで DIEA を添加した。 溶液を0℃で20分間撹拌し、 次いで一晩撹拌しながら徐々に室温まで昇温させた。粗生成物を分取HPLCを用いて精製した。
LC/MS (M+H+) 378.1
実施例 293
1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-5-カルボニトリル
この化合物を実施例 292の合成について用いたものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS (M+H+) 373.1
実施例 294
(1R)-1’-({1-[3’-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 250の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 440.2 (M+H+)
実施例 295
(1R)-1’-({1-[2’-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 250の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 456.2 (M+H+)
実施例 296
1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
出発物質 1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸を実施例 238の工程 1におけるものと同様の手順を用いて調製した。出発物質 7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン ヒドロクロリドは実施例 90の工程 1において用いたものと同様の手順を用いて調製した。アミンおよびカルボン酸を実施例 82の工程 5において記載したものと同様のBOP 媒介カップリング条件に供した。
LC/MS: 392.1(M+H+)
実施例 297
1’-{[1-(2-ナフチル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
出発物質 1-(2-ナフチル)シクロプロパンカルボン酸は実施例 238の工程 1において用いたものと同様の手順を用いて調製した。出発物質 7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン ヒドロクロリドは実施例 90の工程 1におけるものと同様の手順を用いて調製した。アミンおよびカルボン酸を実施例 82の工程5において記載したものと同様のBOP 媒介カップリング条件に供した。
LC/MS: 385.1(M+H+)
実施例 298
1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
出発物質 1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸を実施例 238の工程 1におけるものと同様の手順を用いて調製した。出発物質 7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン ヒドロクロリド を実施例 90の工程 1におけるものと同様の手順を用いて調製した。アミンおよびカルボン酸を実施例 82の工程 5において記載したものと同様のBOP 媒介カップリング条件に供した。
LC/MS: 401.1(M+H+)
実施例 299
(1R)-1’-{[1-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 104の工程1および2において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 525.2(M+H+)
実施例 300
(1R)-1’-[(1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 105において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 534.1(M+H+)
実施例 301
(1R)-1’-{[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 250の工程1および2において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 412.2 (M+H+)
実施例 302
(1R)-[4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトニトリル
この化合物は実施例 142の工程1-5におけるものと同様の手順(工程 3においてチオウレアを2-シアノエタンチオアミドに交換)を用いて調製した。
LC/MS: 457.1 (M+H+)
実施例 303
(1R)-1’-({1-[4-(2-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 142の工程1-5において記載のものと同様の手順(工程 3においてチオウレアをピリジン-3-カルボチオアミドに交換)を用いて調製した。
LC/MS: 495.2 (M+H+)
実施例 304
(1R)-1’-({1-[4-(1-プロピオニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 210の工程1-6において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 472.2 (M+H+)
実施例 305
エチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
この化合物は実施例 210の工程1-6において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 488.2 (M+H+)
実施例 306
(1R)-4-[(E)-2-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ビニル]ベンゾニトリル
この化合物は実施例 122において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 462.2 (M+H+)
実施例 307
(1R)-1’-{[1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 291において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 430.2 (M+H+)
実施例 308
(1R)-1’-[(1-{2-フルオロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 126において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 487.2 (M+H+)
実施例 309
(1R)-1’-({1-[4-(2H-インダゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 129において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 451.2 (M+H+)
実施例 310
(1R)-1’-({1-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 98において記載のものと同様の手順を用いて調製したが、ただし、カップリング 工程の順を逆にした。即ち、(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オンをまずBOP 媒介カップリング反応により調製し、次いでPd(dppf)の存在下で3,3-ジフルオロピロリジン ヒドロクロリドとカップリングさせた。
LC/MS: 440.2 (M+H+)
実施例 311
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1’-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の工程1-2において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 430.1 および 432.1 (M+H+)
工程 2.
標題化合物を実施例 102の工程 1において記載のものと同様の銅 (I) 媒介カップリング反応により調製した。
LC/MS: 436.2 (M+H+)
実施例 312
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 98において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 418.1 (M+H+)
実施例 313
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 102において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 420.1 (M+H+)
実施例 314
(1R)-1’-[(1-{4-[(4S)-4-イソプロピル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
新たに蒸留したトルエン(0.34 mL、0.0032 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20.0 mg、0.0000485 mol、実施例 238において用いたものと同様の手順を用いて調製)および (4S)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(18.8 mg、0.000146 mol) の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.4 mg、0.0000048 mol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(2.0 mg、0.0000097 mol)および 炭酸セシウム (15.8 mg、0.0000485 mol)を添加し、混合物を50℃に一晩加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC 分離により精製した。
LC/MS: 462.2 (M+H+)
実施例 315
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 314の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 419.2 (M+H+)
実施例 316
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 314の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 418.2 (M+H+)
実施例 317
(1R)-1’-[(1-{4-[(4S)-4-イソプロピル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 314の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 461.2 (M+H+)
実施例 318
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
トルエン(0.5 ml)および N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(10 mg、0.00002 mol、実施例 238の合成について用いたものと同様の方法により調製)、2-ピロリジノン(2.4 mg、0.000028 mol)、ヨウ化銅(I) (0.2 mg、0.000001 mol)、トランス-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.28 μL、0.0000023 mol)および 炭酸カリウム (6.4 mg、0.000046 mol) の混合物をマイクロ波で110℃で 30 分間照射した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 435.2 (M+H+); 457.1 (M+Na+)
実施例 319
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 318における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 437.1 (M+H+)
実施例 320
メチル 3-オキソ-4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 259における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 490.2 (M+H+)
実施例 321
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
4-メチルモルホリン(2.0x10-1 μL、0.00018 mol)をアセトニトリル (0.7 mL、0.01 mol)中の (1R)-1’-{[1-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15 mg、0.000036 mol、この化合物は実施例 163において記載したものと同様にして調製)、シクロプロパンカルボン酸 (3.4 μL、0.000043 mol)および ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (19 mg、0.000043 mol) の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。 粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LC/MS: 487.3 (M+H+)
実施例 322
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
ジエチル アゾジカルボキシラート (3.0x10-1 μL、0.00019 mol)をテトラヒドロフラン(1.0 mL、0.012 mol)中の (1R)-1’-({1-[6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン トリフルオロアセテート (塩) (42 mg、0.000077 mol、実施例 172)、4-ピリジノール (18 mg、0.00019 mol)および トリフェニルホスフィン(5.0x10-1 mg、0.00019 mol) の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。 粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LC/MS: 511.2 (M+H+)
実施例 323
(1R)-1’-[(1-{6-[(3R)-3-(ピリジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 322において記載したものと同様の手順を用いて調製したが、(1R)-1’-[(1-{6-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン トリフルオロアセテート (塩)を出発物質として用いた。
LC/MS: 497.2 (M+H+)
実施例 324
(1R)-1’-({1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 123において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 441.2 (M+H+)
実施例 325
[4’-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ビフェニル-3-イル]アセトニトリル
この化合物は実施例 123の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 449.2 (M+H+)
実施例 326
(1R)-1’-({1-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 250の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 426.1 (M+H+)
実施例 327
(1R)-1’-({1-[4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
ジメチルスルホキシド (0.5 mL、0.007 mol)および水 ( 0.1 mL)中の (1R)-1’-({1-[4-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20.0 mg、0.0000467 mol、実施例 250 を調製については参照)および 酢酸アンモニウム (0.0216 g、0.000280 mol) の混合物を密閉管中100℃に一晩加熱した。主生成物はアニリン誘導体ではなくフェノールであった。生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 427.2 (M+H+)
実施例 328
(1R)-1’-({1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
1,4-ジオキサン(0.2 mL、0.002 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20 mg、0.00005 mol、実施例 238のように調製) の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.2 mg、0.0000002 mol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.12 mg、5.8x10-7 mol)、フッ化カリウム (9.3 mg、0.00016 mol)および 2-ブロモ-5-メチルピリジン(0.012 g、0.000073 mol) を添加し、混合物を110℃で 30 分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をメタノールで希釈した。生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 425.2 (M+H+)
実施例 329
(1R)-1’-[(1-{4-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
テトラヒドロフラン(2 mL、0.02 mol)中の(1R)-1’-({1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(16.0 mg、0.0000440 mol、実施例 237において調製)、トリフェニルホスフィン(17 mg、0.000066 mol)および 2-ヒドロキシピリジン(4.0 mg) の混合物に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート (14 μL、0.000070 mol)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 441.2 (M+H+)
実施例 330
(1R)-1’-[(1-{4-[(ピリジン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 329の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 441.2 (M+H+)
実施例 331
(1R)-1’-[(1-{4-[(ピリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 329の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 441.2 (M+H+)
実施例 332
3-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の(1R)-1’-{[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30 mg、0.00007 mol、実施例 238の合成に用いたものと同様の手順を用いて調製)、シアン化亜鉛 (8.5 mg、0.000073 mol)および テトラ-N-ブチルアンモニウム ブロミド (5.9 mg、0.000018 mol) の混合物をマイクロ波で5 分間照射した(170℃)。粗生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 359.1 (M+H+)
実施例 333
(1R)-1’-[(1-ビフェニル-3-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 244の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 410.1 (M+H+) および 432.1 (M+Na+)
実施例 334
(1R)-1’-{[1-(1-ナフチル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 238において記載したものと同様の手順を用いてメチル-1-ナフタレンアセテートから出発して調製した。
LC/MS: 384.1 (M+H+)
実施例 335
(1R)-1’-[(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 238の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LC/MS: 385.2 (M+H+)
実施例 336
(1R)-1’-[(1-{4-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 114の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 445.2 (M+H)+; 467.2 (M+Na)+
実施例 337
(1R)-1’-({1-[4-(2-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 142の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 494.2 (M+H)+
実施例 338
(1R)-1’-[(1-{4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. (1R)-1’-({1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
無水 N,N-ジメチルホルムアミド (1.4 mL、0.018 mol)中の4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ベンゾニトリル (50.0 mg、0.000140 mol、実施例 236)、アジ化ナトリウム (109 mg、0.00167 mol)および 塩化アンモニウム (89.6 mg、0.00167 mol)のマイクロ波バイアル中の混合物をマイクロ波で150℃で 30 分間照射した。LCMSにより約 60%の変換が示された。反応混合物を次いでマイクロ波で180℃で 20 分間照射した。LCMSにより反応の完了が示された。反応混合物をろ過した。ろ液を分取HPLCに供し、 生成物を無色固体として得た(44.5 mg、80% 収率)。
(M+H+) = 402.1
工程 2.
密閉管中の無水トリフルオロ酢酸 (0.50 mL、0.0035 mol)中の (1R)-1’-({1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30.0 mg、0.0000747 mol)の懸濁液を100℃で1 時間 撹拌しながら加熱した。LCMSにより反応の完了が示された。反応混合物から生成物を単離し、分取HPLCにより無色固体として精製した (24.0 mg、68% 収率)。
(M+H+) = 470.1
実施例 339
(1R)-1’-{[1-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 238の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 397.1 (M+H+)
実施例 340
(1R)-1’-({1-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 238の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 451.0 (M+H+)
実施例 341
1’,1’’-[1,4-フェニレンビス(シクロプロパン-1,1-ジイルカルボニル)]ビス(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン)
この化合物は実施例 238において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 451.0 (M+H+)
実施例 342
4-ヒドロキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 402.1 (M+H+)
実施例 343
4-メトキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 416.1 (M+H+)
実施例 344
(1R)-1’-[(1-ピリジン-3-イルシクロブチル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 161において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 349.1 (M+H+)
実施例 345
(1R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 83の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 382.4 (M+H+)
実施例 346
(5R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 156の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 383.1 (M+H+)
実施例 347
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-オール
工程 1. ベンジル 3-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(2.0 mL、0.025 mol)中のベンジル 3-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg、0.0007 mol) の溶液に、 N2 雰囲気下-78℃でテトラヒドロフラン(1M、4.1 mL) 中のL-Selectride（登録商標）を撹拌しながら添加した。混合物をこの温度で 1.5 時間撹拌した。LCMSにより出発物質が消費されたことが示され、反応を水でクエンチした。溶液をpH ~6 〜7に調整し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をEtOAc/ヘキサンで溶出するCombiFlashで精製し、生成物 (125 mg)を得た。
LCMS: m/z 298.0 (M+H+); 320.0 (M+Na+)
工程 2. 4-フェニルピロリジン-3-オール
メタノール (10 mL、0.2 mol)中のベンジル 3-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート (125 mg、0.000420 mol)、パラジウム (25 mg、0.000023 mol) の混合物をH2 雰囲気下 (H2バルーン)で2 時間撹拌した。LCMSにより出発物質が消費されたことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、生成物を得た (62 mg)。
LCMS: m/z 163.9 (M+H+)
工程 3.
標題化合物を実施例 4.において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 342.1 (M+H+); 364.1 (M+Na+); 707.2 (2M+Na+)
(トランス- 異性体)
実施例 348
6-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 332.6 (M+H)+
実施例 349
((2S,3R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-イル)メタノール
工程 1. [(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-イル]メタノール
テトラヒドロフラン(1.0 M、1.0 mL)中のボランをテトラヒドロフラン(1.0 mL、0.012 mol)中の (2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸 (30.0 mg、0.000157 mol)に室温で添加した。1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール (3x2 mL)と共沸させ、所望の生成物を得、これを次の工程反応にさらに精製せずに直接用いた。
工程 2.
標題化合物を実施例 4における合成について記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 356.6 (M+H)+
実施例 350
((2S,4S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-2-イル)メタノール
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 356.6 (M+H)+
実施例 351
((2S,4R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-2-イル)メタノール
工程 1. メチル (2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキシラート
塩化メチレン(50 mL、0.8 mol)中のメチル (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート ヒドロクロリド (10.00 g、0.05506 mol) の懸濁液に、周囲温度でトリエチルアミン(20 mL、0.1 mol) を添加した。反応混合物を15 分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。4-ジメチルアミノピリジン(0.8 g、0.007 mol)および ジ-tert-ブチルジカルボキシラート (22.00 g、0.1008 mol) を連続して添加し、反応を撹拌しながら周囲温度までゆっくりと昇温させた。反応混合物をろ過して固体を除き、ろ液を次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc (50 ml)に溶解し、溶液を1N HCl (20 mL) 次いで NaHCO3 (10 ml)そして最後に塩水で洗浄した。有機層を次いで MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。1H NMR により生成物の形成が確認された。
工程 2. 1-tert-ブチル 2-メチル (2S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
メチル (2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキシラート (2.00 g、0.00815 mol) をアセトン(50.0 mL、0.681 mol)および エーテル (50 mL) に溶解した。溶液に、水 (5.50 mL、0.305 mol)および 硫酸 (1.60 mL、0.0294 mol)中の酸化クロム(VI) (1.90 g、0.0190 mol) の溶液を氷水浴の存在下で反応温度を約室温に維持しながら15 分間かけて撹拌しながら添加した。混合物を室温で 10 分間撹拌し、次いで イソプロパノール (10 mL) を添加した。混合物をさらに5分間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドと炭酸カリウムでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(25%)を用いたCombiFlashにより精製し、所望の生成物を得た(1.12 g) 。
工程 3. 1-tert-ブチル 2-メチル (2S)-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
エーテル (3.00M、0.400 mL)中のフェニルマグネシウム ブロミドをテトラヒドロフラン(5.00 mL、0.0616 mol)中の1-tert-ブチル 2-メチル (2S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート (243.0 mg、0.0009989 mol) の溶液に-40℃で添加した。反応混合物を-40℃〜-10℃で2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム 溶液 (5 mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル (2 x 5 mL)で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残渣を次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 4. メチル (2S,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキシラート
1-tert-ブチル 2-メチル (2S)-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート (0.32 g、0.0010 mol)をトリフルオロ酢酸 (1.00 mL、0.0130 mol)および 塩化メチレン(1.00 mL、0.0156 mol)で室温で4時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール (5.0 mL、0.12 mol)に溶解した。パラジウム (50.0 mg、0.000470 mol) を窒素下で添加し、結果として得られた混合物を水素ガスを満たしたバルーンを用いて3時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 5. [(2S,4R)-4-フェニルピロリジン-2-イル]メタノール
テトラヒドロフラン中のテトラヒドロアルミン酸リチウム(1.00 M、1.00 mL)をテトラヒドロフラン(3.00 mL、0.0370 mol)中のメチル (2S,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキシラート (103.0 mg、0.0005018 mol)に0℃で添加した。次いで氷水浴を除き、反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩水 (1 mL)でクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチル (2 x 2 mL)で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 6.
標題化合物を実施例 4における合成について記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 356.6 (M+H)+
実施例 352
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 250.4 (M+H)+
実施例 353
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]カルボニル}アゼパン
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 306.5 (M+H)+
実施例 354
3-クロロ-N-((3S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
工程 1. tert-ブチル ((3S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)カルバメート
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 365.5 (M+H)+
工程 2.
tert-ブチル ((3S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル) カルバメート (7.30 mg、0.0000200 mol)を1,4-ジオキサン中の塩化水素(4.0 M、0.50 mL)で室温で 30 分間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、アセトニトリル (1.0 mL、0.019 mol) を添加した。混合物を次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.0 μL、0.000115 mol) で処理し、次いで3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド (4.50 mg、0.0000200 mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでTFAを用いて酸性にした(pH=2.0)。溶液をメタノール (0.80 ml)で希釈し、分取HPLCによる精製に供し、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z 454.1 (M+H)+
実施例 355
(3S,4R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-カルボン酸
テトラヒドロフラン(2 mL、0.02 mol)中のメチル (3S,4R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-カルボキシラート (50 mg、0.0001 mol、実施例 39)の溶液に、水酸化リチウム (9.4 mg、0.00039 mol)および水 (0.5 mL、0.03 mol)を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いで酸性にし(pH ~ 2)、AcOEtで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、生成物を得た。
LCMS: m/z 370.4 (M+H)+
実施例 356
((3S,4R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-イル)メタノール
テトラヒドロフラン(2 mL、0.02 mol)中の(3S,4R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-カルボン酸 (80 mg、0.0002 mol、実施例 355) の溶液に、トリエチルアミン(0.0316 mL、0.000227 mol)およびメチルクロロホルメート (20.0 μL、0.000260 mol) を-15℃で添加した。混合物を-15℃で20 分間撹拌した。上記混合物にTHF中の水素化ホウ素ナトリウム (16.4 mg、0.000433 mol)を添加し、結果として得られた混合物を0℃で 1時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、次いでAcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、生成物を得た。生成物をヘキサン中の60% AcOEtで溶出するCombiFlashで精製した。
LCMS: m/z 356.4 (M+H)+
実施例 357
2-[1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェノール
工程 1. N-ベンジル-N-(トリメチルシリル)メチルアミン
窒素流、マグネティックスターラー、およびフリードリッヒ冷却管を備えた丸底3首フラスコに (クロロメチル)トリメチルシラン(0.100 mol) を添加した。フラスコにベンジルアミン(0.300 mol)を撹拌しながら添加し、結果として得られた溶液を200℃で2.5 時間加熱した。形成した白色有機塩を加水分解するために水酸化ナトリウム 水溶液 (0.1N) を添加した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Vigreux管を通して減圧下で濃縮し、沸点68-72℃/0.7-0.8mmにて生成物を得た。
工程 2. N-ベンジル-N-メトキシメチル-N-(トリメチルシリル)メチルアミン
窒素流およびマグネティックスターラーを備えた丸底3首 フラスコに、ホルムアルデヒド (74.000 mmol、7.4000 x10-2 mol) (37% 水溶液) を添加した。フラスコを0℃に冷却し、N-ベンジル-N-(トリメチルシリル)メチルアミン(10.000 g、5.1716790x10-2 mol) を撹拌しながら滴下した。10 分間0℃で撹拌した後、メタノール (6.000 mL、0.14811874 mol) を一部にて添加した。炭酸カリウム (4.000 g、2.8942408x10-2 mol) を混合物に添加して水相を吸収させた。混合物を1時間撹拌し、次いで 非水相をデカントし、次いで 炭酸カリウム (2.000 g、1.4471204x10-2 mol) を添加した。混合物を25℃で12 時間撹拌した。エーテルを混合物に添加し、溶液を炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留し、生成物を無色液体として得た。
工程 4. 2-ベンジル-2,3,3a,9b-テトラヒドロクロメノ[3,4-c]ピロール-4(1H)-オン
塩化メチレン(0.50 mL) 中のN-ベンジル-N-メトキシメチル-N-(トリメチルシリル)メチルアミン(1.54 mL、0.00600 mol)をクマリン (0.731 g、0.00500 mol)およびDCM中のトリフルオロ酢酸(1M、10 mL)の混合物に室温で添加した。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHCO3 (2 ml)および 塩水 (2 mL) で次々と洗浄した。有機相を乾燥させ (Na2SO4)、ろ過および濃縮した。残渣をCombiFlash (酢酸エチル/ヘキサン 20%)により精製し、所望の生成物を得た (0.99 g) 。
工程 5. 2-[1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェノール
テトラヒドロフラン中のテトラヒドロアルミン酸リチウム(1.00 M、1.50 mL)をTHF (2.0 mL)中の2-ベンジル-2,3,3a,9b-テトラヒドロクロメノ[3,4-c]ピロール-4(1H)-オン(188.0 mg、0.0006730 mol) の溶液に、0℃で添加した。混合物を0℃で 1時間撹拌し、次いでアセトンでクエンチした。酢酸エチル (10 mL)を添加し、結果として得られた混合物をNaOH (1N、3 mL)で処理し、次いでセライトのパッドを用いてろ過した。ろ液を塩水 (2 x 5 ml)で洗浄し、有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
工程 6. (シス)-2-[4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェノール
メタノール (5.0 mL、0.12 mol)中の2-[1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]フェノール (101.4 mg、0.0003580 mol)および パラジウム (炭素上10％、75 mg) の混合物を水素(バルーン)下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 7.
標題化合物を実施例 4における合成について記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 372.5 (M+H)+
実施例 358
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,2,3,3a,4,9b-ヘキサヒドロクロメノ[3,4-c]ピロール
テトラヒドロフラン(1.0 mL、0.012 mol)中の2-[1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-(ヒドロキシメチル) ピロリジン-3-イル]フェノール (13.0 mg、0.0000350 mol)、トリフェニルホスフィン(20.0 mg、0.0000762 mol)および ジイソプロピル アゾジカルボキシラート (15.0 μL、0.0000762 mol) の混合物を室温で 4時間撹拌した。混合物をメタノール (0.80 ml)で希釈し、混合物から所望の生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 354.5 (M+H)+
実施例 359
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
工程 1. tert-ブチル 8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシラート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(30.0 μL、0.000172 mol) をアセトニトリル (1.0 mL、0.019 mol)中のtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシラート ヒドロクロリド (18.5 mg、0.0000668 mol)に添加し、次いでメタン塩化スルホニル (10.0 μL、0.000129 mol)を添加した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を高減圧下で乾燥させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 2. 8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン ヒドロクロリド
1,4-ジオキサン中の塩化水素 (4.0M、0.50 mL)をtert-ブチル 8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシラート (21.0 mg、0.0000659 mol)に室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を高減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z 255.5 (M+H)+
工程 3.
標題化合物を実施例 4における合成について記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 397.5 (M+H)+
実施例 360
8-アセチル2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
この化合物は実施例 359における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 361.5 (M+H)+
実施例 361
3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 327.5 (M+H)+
実施例 362
3-(1-{[1-(4-フェノキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン
工程 1. 4-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 309.1 (M+H)+
工程 2.
塩化メチレン(1 mL、0.02 mol)中の4-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノール (40.0 mg、0.000130 mol) の溶液に、フェニルボロン酸 (15.8 mg、0.000130 mol)、銅(II) ジアセテート (0.0236 g、0.000130 mol)および 分子ふるいを室温で添加した。トリエチルアミン(0.0904 mL、0.000648 mol) を次いで添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣から所望の生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 385.1 (M+H)+
実施例 363
3-[1-({1-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 309.1 (M+H)+
工程 2.
テトラヒドロフラン中の4-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノール (40.0 mg、0.000130 mol) の溶液に、シクロペンタノール (29.4 μL、0.000324 mol)、ジエチル アゾジカルボキシラート (0.0511 mL、0.000324 mol)および トリフェニルホスフィン(85.0 mg、0.000324 mol)を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 377.1 (M+H)+
実施例 364
tert-ブチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 478.1 (M+H)+
実施例 365
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-イソプロピルピロリジン
工程 1. tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-イソプロペニルピロリジン-1-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(15.4 mL、0.190 mol)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (2.0 g、0.011 mol)の溶液に、ブロモ(イソプロペニル)マグネシウム (1.80 g、0.0124 mol) (24.8 mL)のTHF 溶液を0.5分間室温でN2下で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を還流しながら15 分間加熱し、次いで室温まで冷却した。粗混合物を飽和 NH4Cl に注ぎ、エーテル (3x)で抽出した。合した有機相を MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を0-40% EA-ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物を白色固体として得た(1.4 g)。 生成物は1H NMR および LC/MS により確認した。
(M+H-Boc) 128.1 (塩基)、[(M + Na) 250.0]
工程 2. 3-イソプロペニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール トリフルオロアセテート
tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-イソプロペニルピロリジン-1-カルボキシラート (1.51 g、0.00664 mol)をN2下で室温でトリフルオロ酢酸 (10.0 mL、0.130 mol) に溶解した。反応フラスコをアルミ箔で覆い、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 3. 3-イソプロピルピロリジン トリフルオロアセテート
メタノール (100.0 mL、2.469 mol)中の3-イソプロペニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール トリフルオロアセテート (2.09 g、0.00936 mol) の溶液に、1.3 gの Pd (活性化炭素上10重量％) を添加し、次いで混合物をpar 振盪機で43 psiで3時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を高減圧下で乾燥させ、生成物を白色固体として得た。
LC-MS (M + H) 114.2 (塩基) [M+H) 130.1 塩基、対応するアルコールについて]
工程 4.
標題化合物を実施例 4における合成について記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 309.1 (M+H)+
実施例 366
メチル 3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ベンゾエート
工程 1. メチル 3-[1-(フェノキシアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ベンゾエート
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL、0.06 mol)中のベンジル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (0.626 mL、0.00349 mol)、メチル 3-ブロモ-ベンゾエート (300 mg、0.001 mol) 、パラジウム(II) ジアセテート (14 mg、0.000063 mol)、酢酸カリウム (356 mg、0.00363 mol)および テトラ-N-ブチルアンモニウムブロミド (4.50x10-2 mg、0.00140 mol) の溶液を窒素下で40℃で4日間撹拌した。反応混合物をAcOEtおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中の30% AcOEtを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程 2. メチル 3-ピロリジン-3-イルベンゾエート
メタノール (15 mL、0.37 mol)中のメチル 3-[1-(フェノキシアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]ベンゾエート (0.5 g、0.001 mol) の溶液に、10% Pd/C (80 mg) を添加し、結果として得られた懸濁液を1 atmのH2 (バルーン) 下で 5時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 3.
標題化合物を実施例 4における合成について記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 384.4 (M+H)+
実施例 367
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン
工程 1. 1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2-メチルフェニル)
-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 338.4 (M+H)+
工程 2.
メタノール (1 mL、0.02 mol)中の1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2-メチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール (5 mg、0.00001 mol) の溶液に、Pd/BaSO4(還元型)を添加し、混合物を水素雰囲気下で室温で1時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCを用いて精製した。
LCMS: m/z 340.4 (M+H)+
実施例 368
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2-メトキシフェニル)ピロリジン
この化合物は実施例 367における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 356.4 (M+H)+
実施例 369
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2,6-ジメチルフェニル)ピロリジン
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 354.4 (M+H)+
実施例 370
1-(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピロリジン-2-オン
この化合物を実施例 102の工程1において記載のものと同様の銅媒介手順を用いて実施例 23における標題化合物と2-ピロリジノンとのカップリングにより調製した。
LCMS: m/z 376.3 (M+H+); 398.3 (M+Na+)
実施例 371
3-(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
この化合物は実施例 370における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 378.2 (M+H)+
実施例 372
4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノール
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 309.0 (M+H)+
実施例 373
4-[1-({1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド (200 μL、0.002 mol)中の4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノール (20 mg、0.00006 mol、実施例 372)、ベンジル ブロミド (7.7 μL、0.000065 mol)および 炭酸カリウム (18 mg、0.00013 mol) の混合物を室温で一晩撹拌した。 粗生成物を分取HPLCにより精製し、生成物を得た(10.3 mg) 。
LCMS: m/z 399.0 (M+H+)
実施例 374
4-[1-({1-[4-(アリルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン
この化合物は実施例 373における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 349.1 (M+H)+
実施例 375
4-[1-({1-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン
この化合物は実施例 362における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 386.1 (M+H)+
実施例 376
4-[1-({1-[4-(3-フリルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン
この化合物は実施例 363における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 379.1 (M+H)+. 807.3 (2M+ACN)+
実施例 377
4-[1-({1-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン
この化合物は実施例 373における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 377.1 (M+H)+、399.0 (M+Na)+
実施例 378
4-[1-({1-[4-(シクロヘクス-2-エン-1-イルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン
この化合物は実施例 373における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 398.0 (M+H)+、411.0 (M+Na)+
実施例 379
3-[(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ)メチル]ピリジン
この化合物は実施例 373における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 400.1 (M+H)+、422.1 (M+Na)+
実施例 380
2-[(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ)メチル]ピリジン
この化合物は実施例 373における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 400.1 (M+H)+、422.1 (M+Na)+
実施例 381
4-[2-(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ) エチル]モルホリン
この化合物は実施例 214における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 422.1 (M+H)+
実施例 382
4-((3S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン 1-オキシド
4-((3S)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン(20 mg、0.00006 mol、実施例 24)をジクロロメタン(1 mL、0.02 mol) に溶解し、この溶液に、m-クロロ過安息香酸 (44 mg、0.00015 mol)を添加した。反応混合物を25℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、残渣 をNaHCO3およびメタノールで希釈した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 343.4 (M+H)+
実施例 383
4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-3-フルオロピリジン
この化合物は実施例 4における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 345.4(M+H)+
実施例 384
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-イソプロピルピロリジン-3-オール
この化合物は実施例 365における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 308.1 (M+H)+
実施例 385
3-tert-ブチル-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オール
工程 1. tert-ブチル 3-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(3.85 mL、0.0475 mol)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (500.0 mg、0.002699 mol) の溶液に、1.7 Mのtert-ブチルリチウム (198.8 mg、0.003104 mol) (1.8 mL)のペンタン溶液を-78℃でN2下で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで昇温させた。1時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ、結果として得られた混合物をエーテル (3x)で抽出した。合した有機層を MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を0-40% EtAc-ヘキサンで溶出するCombiFlashにより精製し、生成物を白色固体として得た (0.451 g) 。
LC MS (M+H-Boc) 144.1
工程 2. 3-tert-ブチルピロリジン-3-オール ヒドロクロリド
tert-ブチル 3-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (0.60 g、0.0025 mol)を1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液(4N、0.30 mL、0.0099 mol) にN2下で室温で溶解した。反応混合物を3時間 室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
(M+H) 144.1
工程 3.
標題化合物を実施例 4における合成について記載されているものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 322.2 (M+H)+
実施例 386
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-3-オール
この化合物は実施例 273における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 356.4 (M+H)+
実施例 387
メチル [(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ]アセテート
工程 1. tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート
エーテル (20.000 mL、0.19050 mol)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1.0 g、0.0054 mol) の溶液に、エーテル (10.3 mL)中のフェニルマグネシウム ブロミド (1.12 g、0.00621 mol) の溶液を室温で N2下で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を15分間還流しながら加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和 NH4Clに注ぎ、エーテル (3 x )で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を0-40% EtOAc-ヘキサンで溶出するCombiFlashにより精製した。生成物は1H NMRおよびLCMSにより確認した:
m/z 286.0 (M+Na)+
工程 2. tert-ブチル 3-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート
トルエン(20 mL、0.2 mol)中のtert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート (480 mg、0.0018 mol) の溶液に、水素化ナトリウム (80.2 mg、0.00200 mol) を添加し、溶液を1 時間還流した。メチル ブロモアセテート (0.190 mL、0.00200 mol) を次いで添加し、混合物を還流下で一晩撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、生成物をEtOAcで抽出した。合した有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
LC/MS: m/z 336.1 (M+H)+
工程 3. メチル [(3-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ]アセテート
tert-ブチル 3-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート (160 mg、0.00048 mol)に、1,4-ジオキサン(1 ml)中の4 Mの 塩化水素を添加し、結果として得られた溶液を1時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、粗生成物を次の工程に直接用いた。
工程 4. メチル [(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ]アセテート
標題化合物を実施例 4の合成について記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 414.4 (M+H)+
実施例 388
[(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ]酢酸
テトラヒドロフラン(1 mL、0.01 mol)中のメチル [(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ]アセテート (40.0 mg、0.0000966 mol、実施例 387) の溶液に、水 (0.5 mL、0.03 mol)中の水酸化リチウム水和物 (4.87 mg、0.000116 mol)を添加した。溶液を室温で 2 時間撹拌し、次いで1N HCl(水溶液)を用いて酸性にした。生成物を分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 400.4 (M+H)+
実施例 389
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(3-クロロピリジン-4-イル) ピロリジン-3-オール
この化合物は実施例 273において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 378.1(M+H)+
実施例 390
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 498.6 (M+H)+
実施例 391
1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 533.0 (M+H)+
実施例 392
1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 543.0(M+H)+
実施例 393
1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 494.1 (M+H)+
実施例 394
1’-{[1-(4-フェノキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 556.2 (M+H)+
実施例 395
1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 564.2 (M+H)+
実施例 396
1’-{[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 543.1 (M+H)+
実施例 397
1’-{[1-(3-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート
この化合物は実施例 272において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 494.1 (M+H)+
実施例 398
1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 90において記載したものと同様の手順を用いて、実施例 162の工程1 および 3に記載のものと同様の手順にしたがって得た1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸を用いて調製した。
LCMS: m/z 370.1(M+H)+
実施例 399
1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 90において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 349.1(M+H)+
実施例 400
1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 403.1(M+H)+
実施例 401
1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 365.1(M+H)+
実施例 402
1’-({1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.0(M+H)+
実施例 403
1’-{[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 353.1(M+H)+
実施例 404
1’-{[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 387.0(M+H)+
実施例 405
1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 371.0(M+H)+
実施例 406
1’-{[1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 369.0(M+H)+
実施例 407
1’-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 403.0 および 405.0 (M+H)+
実施例 408
1’-{[1-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 298において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 371.0(M+H)+
実施例 409
1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン
この化合物は実施例 90において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 403.0 および 405.0 (M+H)+
実施例 410
エチル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート (10.4 mg、0.0000200 mol、実施例 163の工程1-3におけるものと同様の手順により調製)を1,4-ジオキサン中の塩化水素 (4.0 M、20.0 μL)で室温で1時間処理した。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル (1.00 mL、0.0191 mol) を残渣に添加し、次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.0 μL、0.000115 mol)および エチル クロロホルメート (5.0 μL、0.000052 mol) を添加した。混合物を室温で 30分間撹拌し、TFAを用いて酸性となるように調整し (pH = 2.0)、メタノール (0.8 mL)で希釈した。結果として得られた溶液から所望の生成物を単離し、分取HPLCにより精製した。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+
実施例 411
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 164において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 511.2 (M+H)+
実施例 412
(1R)-1’-({1-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製し、ただし、工程 4において、遊離アミン化合物を以下に記載するようにカルバモイルクロリドと反応させるのではなく、以下に記載する還元的アルキル化に供した。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.3 μL、0.000048 mol) をテトラヒドロフラン(0.5 mL、0.006 mol)および アセトニトリル (0.5 mL、0.01 mol)中の(1R)-1’-{[1-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(10.0 mg、0.0000239 mol)および ホルムアルデヒド (8.90 μL、0.000119 mol)に添加した。この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (25 mg、0.00012 mol)を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+
実施例 413
(1R)-1’-({1-[6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 495.1 (M+H)+
実施例 414
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製したが、ただし、工程 4においてアミドは以下に記載するBOP 媒介カップリングにより形成した。
4-メチルモルホリン(2.0x10-1 μL、0.00018 mol)をアセトニトリル (0.7 mL、0.01 mol)中の(1R)-1’-{[1-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(15 mg、0.000036 mol)、ブタン酸,3-メチル- (4.4 mg、0.000043 mol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (19 mg、0.000043 mol) の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LCMS: m/z 503.3 (M+H)+
実施例 415
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製したが、ただし、工程 4において、遊離アミンを以下に記載する還元的アルキル化によってアルキル化した。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.3 μL、0.000048 mol) をテトラヒドロフラン(0.5 mL、0.006 mol)および アセトニトリル (0.5 mL、0.01 mol)中の (1R)-1’-{[1-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(10.0 mg、0.0000239 mol)および シクロプロパンカルボキサルデヒド (8.93 μL、0.000119 mol) に添加し、次いで トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (25 mg、0.00012 mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
LCMS: m/z 473.2 (M+H)+
実施例 416
(1R)-1’-({1-[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+
実施例 417
(1R)-1’-{[1-(6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 418.1 (M+H)+
実施例 418
(1R)-1’-({1-[4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 259の工程1-2において記載したものと同様の手順を用い、次いで結果として得られた遊離アミンの実施例 415に記載のものと同様の手順を用いた還元的アミノ化によって調製した。
LCMS: m/z 446.1(M+H)+
実施例 419
(1R)-1’-({1-[4-(4-アセチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 259、工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 473.5(M+H)+
実施例 420
tert-ブチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
(1R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(0.50 g、0.0014 mol、実施例 96の工程1および2参照)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (0.30 g、0.0016 mol) 、ナトリウム tert-ブトキシド (0.31 g、0.0033 mol)、パラジウム アセテート (9 mg、0.00004 mol)および 2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル (10 mg、0.00004 mol) の混合物を脱気し、次いで窒素を加えた。混合物に1,4-ジオキサン(10.0 mL、0.128 mol) を添加し、結果として得られた混合物を1時間還流した。
LC-MS: 419.2 (M+H)++
実施例 421
(1R)-1’-({1-[4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. (1R)-1’-{[1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
tert-ブチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート (0.65 g、0.0012 mol、実施例 420参照)を塩化メチレン(2.0 mL、0.031 mol)に溶解し、この溶液に、1,4-ジオキサン中の塩化水素(4.0 M、5.0 ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、形成した沈殿をろ過して乾燥させ、所望の生成物を得た。
LC-MS: 418.2 (M+H)+
工程 2.
プロパノイル クロリド (5.0 μL、0.000057 mol) を塩化メチレン(1.0 mL、0.016 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20.0 mg、0.0000478 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27 μL、0.00016 mol) の溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を除いて、粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: B 474.2 (M+H)+; C 488.2 (M+H)+; D 486.2 (M+H)+
実施例 422
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 486.2 (M+H)+
実施例 423
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+
実施例 424
(1R)-1’-({1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
ホルムアルデヒド (10.0 mg、0.000333 mol) をメタノール (1.0 mL、0.025 mol)中の(1R)-1’-{[1-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(0.13 g、0.00032 mol、実施例 421、工程 1) の溶液に添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.20 g、0.00095 mol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 432.3 (M+H)+
実施例 425
N-メチル-N-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド
この化合物を実施例 102の工程 1と実施例 258の工程3-4との組合せと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 431.1 (M+H)+
実施例 426
N-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]アセトアミド
この化合物は実施例 261の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 391.2 (M+H)+
実施例 427
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 257において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 417.2 (M+H)+
実施例 428
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 257の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+
実施例 429
(1R)-1’-({1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 102の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 400.1 (M+H)+
実施例 430
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 257の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 431.2 (M+H)+
実施例 431
1-メチル-3-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
この化合物は実施例 257の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 446.2 (M+H)+
実施例 432
(1R)-1’-{[1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
(1R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(30.0 mg、0.0000816 mol、実施例 83)、モルホリン(8.5 μL、0.000098 mol) 、ナトリウム tert-ブトキシド (19 mg、0.00020 mol)、パラジウム アセテート (0.5 mg、0.000002 mol)および 2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.7 mg、0.000002 mol) の混合物を脱気し、窒素を加えた。混合物に1,4-ジオキサン(1.0 mL、0.013 mol) を添加した。結果として得られた混合物を一晩還流した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 419.2 (M+H)+
実施例 433
1-[4-(1-{[3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル] ピロリジン-2-オン
この化合物は(3R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニルピロリジン(実施例 29)から出発して実施例 102の工程 1において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 375.2 (M+H)+
実施例 434
3-[4-(1-{[3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
この化合物は(3R)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニルピロリジン(実施例 29)から出発して実施例 102、工程 1の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 377.2 (M+H)+
実施例 435
メチル 4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 258の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 434.2 (M+H)+
実施例 436
エチル 4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 258の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 434.2 (M+H)+
実施例 437
1-イソブチリル-4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン
この化合物は実施例 258の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 446.3 (M+H)+
実施例 438
1-アセチル-4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン
この化合物は実施例 258の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 418.3 (M+H)+
実施例 439
1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} フェニル)ピペラジン
この化合物は実施例 258の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 444.3 (M+H)+
実施例 440
1-イソブチリル-4-(5-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物は実施例 163の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 447.3 (M+H)+
実施例 441
1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(5-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物は実施例 163の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 445.3 (M+H)+
実施例 442
(1R)-1’-[(1-ピリジン-3-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96の工程1-2および4において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 335.1 (M+H)+
実施例 443
N-メチル-4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド
工程 1. 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]安息香酸
この化合物は実施例 173の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 455.2 (M+H)+
工程 2.
4-メチルモルホリン(12 μL、0.00011 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]安息香酸 (13 mg、0.000029 mol)、メチル塩化アンモニウム (2.9 mg、0.000043 mol)および ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (14 mg、0.000031 mol) の混合物に添加し、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LCMS: m/z 468.2 (M+H)+
実施例 444
N,N-ジメチル-4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド
この化合物は実施例 443の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+
実施例 445
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 489.1 (M+H)+
実施例 446
(1R)-1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 96の工程1-2および4において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 364.2 (M+H)+
実施例 447
(1R)-1’-({1-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 114の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 427.1 (M+H)+ 449.1 (M+Na)+
実施例 448
(1R)-1’-({1-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 114の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 441.1 (M+H)+ 463.1 (M+Na)+
実施例 449
(1R)-1’-({1-[4-(イソキノリン-1-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 114の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+
実施例 450
1’-{[1-(4-ビニルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 119において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 360.1 (M+H)+ 382.0 (M+Na)+
実施例 451
メチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
工程 1. 1-{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}シクロプロパン カルボン酸
1-{4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸 (300mg、実施例 210、工程1および2に記載のように調製)および トリフルオロ酢酸 2mL の混合物を室温で 5時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン(4 mL、0.05 mol)に溶解し、これにジ-tert-ブチルジカルボキシラート (333 mg、0.00152 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.0x10-2 μL、0.0035 mol) を添加した。混合物を室温で 5時間撹拌し、次いで AcOEtで希釈し、飽和 NaHCO3 水溶液および1M HClで次々と洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 2. メチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
標題化合物を実施例 163の工程3-4におけるものと同様の手順を用いて、ただしLiOHに促進される加水分解を省略して調製した。
LCMS: m/z 473.3 (M+H)+
実施例 452
エチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
この化合物は実施例 451の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 487.3 (M+H)+
実施例 453
(1R)-1’-({1-[4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 451の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 457.3 (M+H)+
実施例454
(1R)-1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 451の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて、ただし、最後の工程について、以下に記載のように酸 クロリドの代わりに対応するカルボン酸を用いて調製した: 3-メチルブタン酸 (16 mg、0.00015 mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ) ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (38 mg、0.000085 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.0x10-1 μL、0.00023 mol) の混合物をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いでMeOHで希釈し、粗生成物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z 499.3 (M+H)+
実施例 455
5-ヒドロキシ-1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
テトラヒドロフラン(2 mL、0.02 mol)中の5-メトキシ-1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(40 mg、0.0001 mol) の溶液に、テトラヒドロフラン(1.0 M、0.53 ml)中のL-Selectride（登録商標）を添加し、結果として得られた溶液をマイクロ波照射を用いて120℃で 50 分間加熱した。反応混合物に、数滴の水を添加して反応をクエンチした。次いで反応混合物を濃縮し、約3 mLの濃HCl水溶液を添加して残渣を溶解させた。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCを用いて精製した。
LCMS: m/z 364.2 (M+H)+
実施例 455a
1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-5-オール
この化合物は実施例 454において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 350.2 (M+H)+
実施例 456
(1R)-1’-({1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル
メタノール (5.0 mL、0.12 mol)中の1-(4-ホルミルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル (0.30 g、0.0018 mol)、ピロリジン(0.18 mL、0.0021 mol)および トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.74 g、0.0035 mol) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を塩基性に調整し(pH = 12)、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 227.1 (M+H)+
工程 2.
標題化合物を実施例 96の工程1、2および4において記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 386.1 (M+H)+
実施例 457
(1R)-1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 405.1 (M+H)+
実施例 458
(1R)-1’-({1-[6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 163の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 496.2 (M+H)+
実施例 459
メチル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 478.2 (M+H)+
実施例 460
エチル 4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+
実施例 461
イソプロピル 4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 506.2 (M+H)+
実施例 462
1’-({1-[6-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 446.1 および 448.1 (M+H)+
実施例 463
1’-({1-[6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 430.2 (M+H)+
実施例 464
1’-({1-[6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 173の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 444.2 (M+H)+
実施例 465
1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の工程 A および Bにおいて記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 386.1 (M+H)+
実施例 466
4-クロロ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 227の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 420.0 および 422.0 (M+H)+
実施例 467
4-ヒドロキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 227の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 402.1 (M+H)+
実施例 468
4-メトキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 227の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 416.1 (M+H)+
実施例 469
1’-[(1-{4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 104の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 459.2 (M+H)+
実施例 470
1’-{[1-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 104の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 509.2 (M+H)+
実施例 471
1’-[(1-{4-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 104の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 577.2 (M+H)+ 599.2 (M+Na)+
実施例 472
1’-[(1-{4-[(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 104の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 537.1 (M+H)+ 559.1 (M+Na)+
実施例 473
3-フルオロ-4-[(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ)メチル]ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の1’-[(1-{4-[(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(18 mg、0.000033 mol、実施例 474)、シアン化亜鉛 (3.9 mg、0.000033 mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2 mg、0.000002 mol)および テトラ-N-ブチルアンモニウム ブロミド (2.7 mg、0.0000084 mol) の混合物をマイクロ波で170℃で5分間照射した。冷却後、粗生成物を分取HPLCにより精製し12.4 mgの 純粋生成物を得た。
LCMS: m/z 484.2 (M+H)+
実施例 474
1’-[(1-{4-[1-(2-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 105における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 473.2 (M+H)+
実施例 475
4-[1-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ)エチル]ベンゾニトリル
この化合物は、実施例 300の標題化合物をベンジル ブロミド 出発物質として用いて実施例 473において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 480.2 (M+H)+
実施例 476
1’-({1-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 104の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 492.2 (M+H)+
実施例 477
1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の工程 Bにおいて記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 365.1 (M+H)+
実施例 478
6-クロロ-1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 232における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 399.4 (M+H)+
実施例 479
1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 222における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 433.1 (M+H)+
実施例 480
1’-({1-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 213の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+ 441.1 (M+Na)+
実施例 481
1’-({1-[4-(アリルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 215における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 391.3 (M+H)+ 413.2 (M+Na)+
実施例 482
1’-({1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 213の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 409.2 (M+H)+ 431.2 (M+Na)+
実施例 483
1’-({1-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 215における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 405.1 (M+H)+ 427.1 (M+Na)+
実施例 484
1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 222における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 417.1 (M+H)+
実施例 485
1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の工程 Bにおいて記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 417.1 (M+H)+
実施例 486
1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の工程A および Bにおいて記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 403.1 (M+H)+
実施例 487
1’-{[1-(4-ビニルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 123における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 361.0 (M+H)+ 383.1 (M+Na)+
実施例 488
1’-[(1-{4-[(E)-2-ピリジン-2-イルビニル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 122における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 438.2 (M+H)+ 460.1 (M+Na)+
実施例 489
1’-({1-[4-(1-イソブチリル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 210の工程1-5において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 486.2 (M+H)+
実施例 490
1’-({1-[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 451の工程1および2において記載したものと同様の手順を用いて、ただし、工程 1をTFAでの処理による脱水の際に20当量の トリエチルシランを添加することにより改変して調製した。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+
実施例 491
エチル 4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 490における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 490.2 (M+H)+
実施例 492
1’-({1-[4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 454における合成について記載したものと同様の手順を用いて、ただし、実施例 451の工程 1をTFAを用いた脱水の際に20当量の トリエチルシランを添加することにより改変して調製した。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+
実施例 493
1’-({1-[4-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 492における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 474.2 (M+H)+
実施例 494
1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 492における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 502.3 (M+H)+
実施例 495
1’-({1-[4-(2-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 142における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+
実施例 496
1’-[(1-{4-[2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 142における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 461.2 (M+H)+
実施例 497
1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 142における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+
実施例 498
3-フルオロ-4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ベンゾニトリル
この化合物は実施例 208における合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 378.1 (M+H)+
実施例 499
1’-({1-[2-フルオロ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
マイクロ波バイアルに、エタノール (0.300 mL、0.00514 mol)および N,N-ジメチルホルムアミド (0.75 mL、0.0097 mol)中の3-フルオロ-4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ベンゼンカルボチオアミド (35 mg、0.000085 mol、実施例 498における標題化合物を実施例 209に記載と同様の反応条件に供することによって調製) を添加した。この溶液に、クロロアセトン(0.2 mL、0.002 mol)を添加し、チューブを密封し、油浴を用いて80℃に4時間加熱した。3時間後、混合物は均一になった。LCMSにより反応が完了したことが示された。粗生成物を分取LCMSにより精製した。
LCMS: m/z 450.2 (M+H)+
実施例 500
(1R)-1’-[(1-{4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 338において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 471.1(M+H)+
実施例 501
1’-({1-[4-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-(4-エチニルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル
(4-エチニルフェニル)アセトニトリル (1.0 g、0.0071 mol)、1-ブロモ-2-クロロ-エタン(1200 μL、0.014 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.1 g、0.0004 mol)および 1 mlの50% NaOH 水溶液 (w/v) の混合物を50℃で 4 時間加熱した。生成物をEtOAcで抽出し、合した有機相を水および塩水で次々と洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮して1.1 gの所望の生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程 2. 1-[4-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル
テトラヒドロフラン(5.0 mL、0.062 mol)中の1-(4-エチニルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル (200 mg、0.001 mol)、 アセトアルドキシム (71 mg、0.0012 mol) の混合物に、N-クロロスクシンイミド (160 mg、0.0012 mol)を少しずつ撹拌しながらを添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン(170 μL、0.0012 mol) を添加した。混合物を室温で 2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で次々と洗浄し、 MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、所望の生成物を定量的収率にて得た。
工程 3.
標題化合物を実施例 212、工程3 および 4 の合成について記載のものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 416.1 (M+H)+
実施例 502
(1R)-1’-({1-[4-(2-ピリジン-2-イルエチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
(1R)-1’-[(1-{4-[(E)-2-ピリジン-2-イルビニル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(20 mg、0.00004 mol、実施例 488)、メタノール (1 mL、0.02 mol)中の10% Pd-Cの混合物を水素雰囲気下 (バルーン)で1.5時間撹拌した。反応混合物を次いでろ過および濃縮して、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z 440.2 (M+H)+; 462.2 (M+Na)+
実施例 503
1’-({1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 126において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 418.1 (M+H)+
実施例 504
1’-({1-[2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 126において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 432.2 (M+H)+
実施例 505
1’-({1-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 126において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 416.1 (M+H)+
実施例 506
1’-({1-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 130において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 468.2 (M+H)+
実施例 507
1’-[(1-{2-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 130において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 468.2 (M+H)+
実施例 508
1’-({1-[4-(2-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 207において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 481.2 (M+H)+
実施例 509
エチル 4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4において記載したものと同様の手順を用いて調製したが、ただし、 工程 2を以下のプロトコールにより置換した:メチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシラート (0.53 g、0.0021 mol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (0.42 g、0.0023 mol) 、リン酸カリウム (0.66 g、0.0031 mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (57.0 mg、0.0000622 mol)および o-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (21.8 mg、0.0000622 mol) の混合物を脱気し、次いで窒素を加えた。混合物にトルエン(8.0 mL、0.075 mol)を添加し、結果として得られた混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を短いシリカゲルパッドでろ過し、減圧下で溶媒を除いた。粗生成物をヘキサン/EtOAc (最大 EtOAc 20%) で溶出するCombiFlashにより精製した。
LC-MS: 361.2 (M+H)+、305.2 (M+H-56)+
実施例 510
イソプロピル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 509において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 505.2 (M+H)+
実施例 511
(1R)-1’-({1-[4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 509において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 475.2 (M+H)+
実施例 512
(1R)-1’-({1-[4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 509において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 489.2 (M+H)+
実施例 513
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 509の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 487.3 (M+H)+
実施例 514
1’-[(1-{4-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 509の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 497.2 (M+H)+
実施例 515
1’-({1-[4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 257の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+
実施例 516
メチル [4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]カルバメート
この化合物を実施例 261の工程1-3と実施例 263の工程 2の組合せと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 408.1 (M+H)+
実施例 517
N-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]メタンスルホンアミド
この化合物は実施例 262の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 428.1 (M+H)+
実施例 518
(1R)-1’-{[1-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 353.1 (M+H)+.
実施例 519
1’-{[1-(2-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 369.5 (M+H)+.
実施例 520
1’-{[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 414.1 (M+H)+
実施例 521
1’-({1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 403.1 (M+H)+
実施例 522
1’-{[1-(2-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 365.1 (M+H)+
実施例 523
1’-{[1-(2-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 349.1 (M+H)+
実施例 524
(1R)-1’-{[1-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 371.1 (M+H)+
実施例 525
1’-{[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 387.4 (M+H)+
実施例 526
1’-{[1-(1-ナフチル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 385.1 (M+H)+
実施例 527
1’-{[1-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 222の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 421.1 (M+H)+
実施例 528
6-クロロ-1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 232の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 383.5 (M+H)+
実施例 529
6-クロロ-1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 232の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 436.3 (M+H)+
実施例 530
6-クロロ-1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 232の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 404.3 (M+H)+
実施例 531
6-クロロ-1’-({1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 435.4 (M+H)+
実施例 532
1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オール
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL、0.06 mol)中の3-ピロリジンオール (0.861 mL、0.0106 mol) の溶液に、1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸およびBOPを添加した。混合物を3分間撹拌した後、DIEA を添加した。反応混合物を3時間撹拌した後、溶液をAcOEtで希釈し、NaHCO3飽和水溶液 (x 3)、水および塩水で次々と洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
工程 2. 1-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オン
アセトン(50 mL、0.7 mol)中の1-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-オール (3.05 g、0.0102 mol)の溶液に、0℃で水中のJoneオキシダント (8.00 M、2.54 mL)を添加し、結果として得られた溶液を室温で 1 時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をAcOEtに溶解し水および塩水で次々と洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中40% AcOEtを用いて溶出するCombiFlashにより精製した。
工程 3.
テトラヒドロフラン(30 mL、0.4 mol)中の2,2,6,6-テトラメチル- ピペリジン(1.18 mL、0.00700 mol)の溶液に、-78℃にてヘキサン中のn-ブチルリチウム (2.5 M、3.7 mL) を添加した。15分間撹拌した後、THF中のナイアシンの懸濁液(0.287 g、0.00233 mol)を添加し、混合物を-78℃で10分間撹拌した。反応混合物を次いで-55℃に60分間昇温させた。THF (2 mL)中の1-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル} ピロリジン-3-オン(580 mg、0.0019 mol) の溶液を上記混合物に添加し、-55 ℃で 20分間撹拌を続けた。反応混合物を次いで1時間室温まで昇温させ、次いで6M HCl 水溶液を用いて酸性にした(pH ~1)。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで中和した(pH ~ 7)。混合物からの生成物をAcOEtで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をCombiFlashにより精製し、次いでキラルカラムを用いてエナンチオマーを分割した。
LCMS: m/z 402.0 および 404.0 (M+H)+
実施例 533
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-メトキシ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 227の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 399.4 (M+H)+
実施例 534
1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4-ヒドロキシ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 227の工程1-3において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 385.4 (M+H)+
実施例 535
6-クロロ-1’-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 232の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 438.4 (M+H)+
実施例 536
1’-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の工程1-2において記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 387.0(M+H)+ 409.0(M+Na)+
実施例 537
6-クロロ-1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 232の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 405.0(M+H)+
実施例 538
1’-{[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 387.3(M+H)+
実施例 539
1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 371.1(M+H)+
実施例 540
1’-({1-[4-(メチルチオ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 381.2 (M+H)+ 403.2 (M+Na)+
実施例 541
1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 95の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 435.0 (M+H)+ 437.0 (M+Na)+
実施例 542
(1R)-1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 4の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 396.5 (M+H)+
実施例 543
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}アゼパン
この化合物は実施例 4の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 320.1 (M+H)+
実施例 544
メチル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 410の合成について記載したものと同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 477.2 (M+H)+
実施例 545
N,N-ジメチル-4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 489.3 (M+H)+
実施例 546
メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 494.3 (M+H)+
実施例 547
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 492.3 (M+H)+
実施例 548
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 506.2 (M+H)+
実施例 549
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 504.2 (M+H)+
実施例 550
(1R)-1’-({1-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 478.3 (M+H)+
実施例 551
4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 507.3 (M+H)+
実施例 552
(1R)-1’-({1-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 420の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 433.2 (M+H)+
実施例 553
N,N-ジメチル-1-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
工程 1. 1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸
炭酸ナトリウム (1.59 g、0.0150 mol) を水 (15 mL)中のピペリジン-4-カルボン酸 (0.970 g、0.00751 mol) の溶液に添加した。固体を溶解した後、ベンジルクロロホルメート (1.54 g、0.00901 mol) を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を注意深く2N HClにて酸性にし (pH = 4)、次いでDCM (4x10 mL)で抽出した。合した有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。
工程 2. ベンジル 4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (0.442 g、0.00100 mol)を、塩化メチレン(3.00 mL、0.0468 mol)中の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸 (0.263 g、0.00100 mol) の溶液に添加し、次いで4-メチルモルホリン(0.440 mL、0.00400 mol)およびテトラヒドロフラン中のジメチルアミン(2.00 M、0.750 mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル (20 mL)で希釈した。溶液をNaHCO3 (7.5%、3x5 ml)および塩水 (5 mL) で次々と洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するCombiFlashにより精製し、所望の生成物を得た。
工程 3. N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
パラジウム (10.0 mg、9.40E-6 mol) をメタノール (5.0 mL、0.12 mol)中のベンジル 4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート (190.0 mg、0.0006544 mol) の溶液に窒素下で添加した。混合物を水素を充填したバルーンにより3時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
工程 4. N,N-ジメチル-1-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
標題化合物を実施例 420の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 488.2 (M+H)+
実施例 554
メチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 475.1 (M+H)+
実施例 555
エチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 489.1 (M+H)+
実施例 556
(1R)-1’-({1-[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 459.2 (M+H)+
実施例 557
(1R)-1’-({1-[4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 492の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 487.2 (M+H)+
実施例 558
(1R)-1’-({1-[4-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 472.2 (M+H)+
実施例 559
(1R)-1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 492の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 500.3 (M+H)+
実施例 560
(1R)-1’-({1-[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 460.2 (M+H)+
実施例 561
(1R)-1’-({1-[4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 492の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 488.2 (M+H)+
実施例 562
(1R)-1’-({1-[4-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 492の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 474.2 (M+H)+
実施例 563
(1R)-1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 492の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 502.2 (M+H)+
実施例 564
メチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 476.2 (M+H)+
実施例 565
エチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 489.3 (M+H)+
実施例 566
イソプロピル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 490の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 504.3 (M+H)+
実施例 567
メチル 4-ヒドロキシ-4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 210の工程1-5に記載の方法と同様の手順を用いて、ただし工程 4におけるTFAに媒介される脱水を省略して調製した。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+
実施例 568
エチル 4-ヒドロキシ-4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 210の工程1-5に記載の方法と同様の手順を用いて、ただし工程 4におけるTFAに媒介される脱水を省略して調製した。
LCMS: m/z 505.3 (M+H)+
実施例 569
メチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 436.2 (M+H)+
実施例 570
エチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 449.2 (M+H)+
実施例 571
1-アセチル-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 420.2 (M+H)+
実施例 572
1-イソブチリル-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物を実施例 321の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 448.3 (M+H)+
実施例 573
1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物を実施例 321の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 446.3 (M+H)+
実施例 574
イソプロピル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 504.3 (M+H)+
実施例 575
(1R)-1’-[(1-{4-[6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 250の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 508.2 (M+H)+
実施例 576
N-エチル-N-メチル-5-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物を実施例 250の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 496.6 (M+H)+
実施例 577
N,N-ジエチル-5-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物を実施例 250の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 510.2 (M+H)+
実施例 578
tert-ブチル {4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]フェニル}カルバメート
この化合物を実施例 173の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 526.2 (M+H)+
実施例 579
N,N-ジメチル-1-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
この化合物を実施例 163、工程1-3の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 526.2 (M+H)+
実施例 580
(1R)-1’-{[1-(6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 163、工程1-3の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.2 (M+H)+
実施例 581
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 435.2 (M+H)+; 457.1 (M+Na)+
実施例 582
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 438.1 (M+H)+
実施例 583
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 403.2 (M+H)+
実施例 584
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 421.1 (M+H)+
実施例 585
1’-({1-[4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 404.2 (M+H)+
実施例 586
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 422.2 (M+H)+
実施例 587
プロピル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 410の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 505.2 (M+H)+
実施例 588
イソブチル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 410の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 519.3 (M+H)+
実施例 589
イソプロピル 4-[5-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 410の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 505.3 (M+H)+
実施例 590
エチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 490.3 (M+H)+
実施例 591
プロピル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 504.3 (M+H)+
実施例 592
イソブチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 518.3 (M+H)+
実施例 593
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程 1に記載の方法と同様の手順を用いて、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングによって調製した。
LCMS: m/z 500.3 (M+H)+
実施例 594
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程 1に記載の方法と同様の手順、次いで、実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 518.2 (M+H)+
実施例 595
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 421の工程 1に記載のものと同様の手順、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 502.3 (M+H)+
実施例 596
(1R)-1’-[(1-{2-フルオロ-4-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程 1に記載の方法と同様の手順、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 520.3 (M+H)+
実施例 597
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程 1に記載の方法と同様の手順、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 530.3 (M+H)+
実施例 598
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の工程1-2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 508.3 (M+H)+
実施例 599
プロピル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 522.3 (M+H)+
実施例 600
4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
この化合物は実施例 421の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 493.1 (M+H)+
実施例 601
(1R)-1’-[(1-{2-フルオロ-4-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程1に記載の方法と同様の手順、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 520.3 (M+H)+
実施例 602
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程 1に記載の方法と同様の手順、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 518.2 (M+H)+
実施例603
メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 495.2 (M+H)+
実施例 604
エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 509.2 (M+H)+
実施例 605
プロピル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 522.2 (M+H)+
実施例 606
i-プロピル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 522.2 (M+H)+
実施例 607
i-ブチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 537.1 (M+H)+
実施例 608
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程 1に記載の方法と同様の手順、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 504.3 (M+H)+
実施例 609
(1R)-1’-[(1-{2-フルオロ-4-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 421の工程 1に記載の方法と同様の手順、次いで実施例 414に記載のBOP 媒介カップリングを用いて調製した。
LCMS: m/z 521.3 (M+H)+
実施例 610
N,N-ジメチル-5-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+
実施例 611
N-エチル-5-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+
実施例 612
N-イソプロピル-5-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 496.2 (M+H)+
実施例 613
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 486.2 (M+H)+
実施例 614
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 500.2 (M+H)+
実施例 615
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-i-プロピルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 514.2 (M+H)+
実施例 616
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 500.2 (M+H)+
実施例 617
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 487.2 (M+H)+
実施例 618
N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 501.2 (M+H)+
実施例 619
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-イソプロピルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 515.2 (M+H)+
実施例 620
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 501.2 (M+H)+
実施例 621
6-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルニコチンアミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 486.1 (M+H)+
実施例 622
6-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルニコチンアミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 500.2 (M+H)+
実施例 623
N-メチル-6-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ニコチンアミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 468.2 (M+H)+
実施例 624
N,N-ジ-メチル-6-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ニコチンアミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 482.2 (M+H)+
実施例 625
(1R)-1’-({1-[4-(1-イソブチリル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 454の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 485.3 (M+H)+
実施例 626
(1R)-1’-({1-[4-(1-プロピオニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 454の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 471.3 (M+H)+
実施例 627
(1R)-1’-({1-[3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物は実施例 94の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 433.1 (M+H)+
実施例 628
メチル 4-(4-{1-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノン-7-イル)カルボニル] シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
工程 1. tert-ブチル 3-(1,1-ジメチルプロプ-2-エン-1-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
15.0 mL 飽和塩化アンモニウムおよびテトラヒドロフラン(3.00 mL、0.0370 mol)中のtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (2.40 g、0.0130 mol)、4-ブロモ-2-メチル-2-ブテン(3.00 mL、0.0260 mol) の懸濁液に、亜鉛 (1.70 g、0.0260 mol)を室温で添加した。 撹拌を開始したした直後、ガスおよび熱が放出された。30〜45分後、結果として得られた薄灰色混合物をセライトでろ過した。ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄し、乾燥させ (NaSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中0 〜40% EtOAcで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た。
LCMS (M+Na) 278.2
工程 2. tert-ブチル 4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボキシラート
塩化メチレン(6.00 mL、0.0936 mol)中のボラン-ジ硫化メチル複合体 (0.409 mL、0.00460 mol) の溶液に、塩化メチレン(6.00 mL、0.0936 mol) 中のtert-ブチル 3-(1,1-ジメチルプロプ-2-エン-1-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (3.20 g、0.0125 mol)の溶液をゆっくり撹拌しながら室温で添加した。2時間後、反応混合物をゆっくりと酢酸 (45.00 mL、0.7915 mol)および水 (5.00 mL、0.278 mol)中の酸化クロム(VI) (7.52 g、0.0752 mol)の溶液に5℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、水 (60 ml)および 塩化メチレン(30 mL) を添加した。 有機層を分離し、水層をさらに塩化メチレン(2x 30 mL) で抽出した。有機層を合し、塩水 (2 x 30 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中0 〜50% EtOAcで溶出するシリカゲルで精製し、生成物を得た。
LCMS (M+Na) 292.2
工程 3. 4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-2-オン ヒドロクロリド
tert-ブチル 4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボキシラート (0.20 g、0.00074 mol)を1,4-ジオキサン中の塩化水素(4.00 M、5.00 mL)で室温で2時間処理した。揮発性物質を減圧下で除き、結果として得られた HCl 塩 をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS (M+H) 170.2
工程 4. 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
この化合物は実施例 238の工程1に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。NMR 分析により所望の生成物の形成が確認され、それを次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 5. tert-ブチル 4-(4-{1-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノン-7-イル)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド (0.30 mL、0.0039 mol)中の4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-2-オン ヒドロクロリド (20.3 mg、0.0000988 mol)および 1-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロパンカルボン酸 (36.0 mg、0.0000988 mol) の混合物に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (48.1 mg、0.000109 mol)、次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0206 mL、0.000118 mol) を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄し、乾燥させた。粗残渣をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS (M+H) 516.3. (M+Na) 538.3
工程 6. メチル 4-(4-{1-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノン-7-イル)カルボニル] シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-{1-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノン-7-イル)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (25.0 mg、0.0000485 mol)をTFAで処理した。室温で30分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除き、残渣を高減圧下で乾燥させた。結果として得られた TFA 塩を塩化メチレン(0.25 mL、0.0039 mol)に溶解し、これにトリエチルアミン(0.0203 mL、0.000145 mol) 次いで メチル クロロホルメート (0.00749 mL、0.0000970 mol) を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、揮発性物質を減圧下で除いた。残渣をメタノールで希釈し、RP-HPLCに直接供し、所望の生成物を得た。
LCMS (M+H) 474.2
実施例 629
エチル 4-(4-{1-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノン-7-イル)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 628の工程1-6に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 488.3 (M+H)+.
実施例 630
7-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-2-オン
この化合物は実施例 628の工程1-3および5に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 348.2 (M+H)+
実施例 631
メチル 4-(3-フルオロ-4-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 453.2 (M+H)+
実施例 632
メチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 436.2 (M+H)+
実施例 633
エチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 450.3 (M+H)+
実施例 634
1-アセチル-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 420.2 (M+H)+; 442.3 (M+Na)+
実施例 635
1-(3-メチルブタノイル)-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 448.3 (M+H)+
実施例 636
1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン
この化合物は実施例 163の工程1-4に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 446.3 (M+H)+; 468.2 (M+Na)+
実施例 637
メチル 4-(3-フルオロ-4-{1-[(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 421の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 458.2 (M+H)+
実施例 638
(1R)-1’-{[1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
工程 1. 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボニトリル
(6-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル (8.00 g、0.0524 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.8 g、0.004 mol)および 1-ブロモ-2-クロロ-エタン(8.69 mL、0.105 mol) の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム50% 水溶液 (16.1 mL、0.419 mol)を50℃で滴下した。2時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、結果として得られた層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を1N HClおよび塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCombiFlashにより精製し、2.5 gの 純粋生成物を白色固体として得た。
工程 2. 1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボニトリル
1,4-ジオキサン(8.00 mL、0.102 mol)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボニトリル (200.0 mg、0.001120 mol) の溶液に、室温でアゼチジンヒドロクロリド (128.3 mg、0.001344 mol)、パラジウム アセテート (25.2 mg、0.000112 mol)および ナトリウム tert-ブトキシド (288 mg、0.00291 mol) を添加した。反応混合物を脱気し、次いで150℃で40分間マイクロ波照射した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。粗生成物をCombiFlashにより精製した。
LCMS: m/z 200.2 (M+H)+
工程 3. 1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸 ジヒドロクロリド
マイクロ波バイアル中に、1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボニトリル (42.00 mg、0.0002108 mol)および塩化水素 (1.00 mL、0.0326 mol)を移した。混合物を100℃で2時間撹拌した。完了したら粗生成物をトルエン 3Xと共沸させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 4. 1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボニル クロリド ジヒドロクロリド
1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸 ジヒドロクロリド (61.00 mg、0.0002095 mol)に、塩化チオニル (1.00 mL、0.0137 mol)を0℃で添加し、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。完了したら、反応混合物をトルエン(3x)と共沸させ、次いで 次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 5. (1R)-1’-{[1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
塩化メチレン(1.00 mL、0.0156 mol)中の1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボニル クロリド ジヒドロクロリド (64.00 mg、0.0002067 mol)および (7,7-ジメチル2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル)メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン(1:1) (87.3 mg、0.000207 mol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.144 mL、0.000827 mol) を0℃で添加した。反応混合物を室温で 1-2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で次々と洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した。粗生成物を分取LCMSにより２回精製し、生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: m/z 391.2 (M+H)+
実施例 639
(1R)-1’-({1-[6-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 404.2 (M+H)+
実施例 640
メチル [3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]カルバメート
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 426.2 (M+H)+
実施例 641
メチル [3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]カルバメート
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 425.2 (M+H)+
実施例 642
(1R)-1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 257の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 418.2 (M+H)+
実施例 643
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロブチル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 163の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 500.2 (M+H)+
実施例 644
エチル 4-[4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物を実施例 163の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 491.2 (M+H)+
実施例 645
1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(1,1-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-オール
工程 1. ベンジル 3-(1,1-ジメチルプロプ-2-エン-1-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
25.0 mLの飽和塩化アンモニウムおよびテトラヒドロフラン(4.75 mL、0.0586 mol)中のベンジル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (4.50 g、0.0205 mol)および 4-ブロモ-2-メチル-2-ブテン(4.75 mL、0.0412 mol) の懸濁液に、亜鉛 (2.70 g、0.0412 mol)を室温で添加した。撹拌を開始したした直後、ガスおよび熱が生じた。45分後、結果として得られた薄灰色混合物をセライトでろ過した。ろ液の層を分離し、ろ液の水層をEtOAcで抽出した。有機層を合し塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の0 〜 40% EtOAcで溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た。
LCMS (M+Na) 290.2
工程 2. 3-(1,1-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-オール
ベンジル 3-(1,1-ジメチルプロプ-2-エン-1-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (56 mg、0.00019 mol)をメタノールに溶解し、この溶液に、Pd/C (10% 乾燥、10 mg) 添加した。反応容器を水素でパージし、水素バルーンを用いて3時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。
LCMS (M+H) = 158
工程 3. 1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(1,1-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-オール
3-(1,1-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-オール (29.5 mg、0.000188 mol)をDMFに溶解し、この溶液に、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (44.3 mg、0.000225 mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (99.6 mg、0.000225 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49 μL、0.00028 mol)を添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。生成物を分取HPLCにより精製した。
LCMS (M+H) = 336
実施例 646
7-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン
工程 1. tert-ブチル 3-ヨード-4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボキシラート
無水 アセトニトリル (20.00 mL、0.3829 mol)中のtert-ブチル 3-(1,1-ジメチルプロプ-2-エン-1-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (1.00 g、0.00392 mol) の溶液に、炭酸水素ナトリウム (0.658 g、0.00783 mol) およびヨウ素 (2.98 g、0.0117 mol) を添加した。結果として得られた混合物を光から保護し、室温で 24時間撹拌した。混合物0℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウムを注意深くヨウ素の暗色が消失するまで添加した。反応混合物の層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エーテルをヘキサン中の0〜30% EtOAcで溶出するCombiFlash により精製し、ヨードエーテルをジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS (M+Na) 404.1
工程 2. tert-ブチル 4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボキシラート
トルエン(10.00 mL、0.09388 mol)中のtert-ブチル 3-ヨード-4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボキシラート (0.47 g、0.0012 mol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.456 mL、0.00148 mol)および 2,2’-アゾ-ビス-イソブチロニトリル (0.002 g、0.00001 mol) の混合物を90℃に一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣をヘキサン中の0〜30% EtOAcで溶出するCombiFlashにより精製し、THF 化合物を得た。
LCMS (M+Na) 278.2
工程 3. 7-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン
tert-ブチル 2,3,3-トリメチル-1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシラート (25.0 mg、0.0000979 mol)および tert-ブチル 4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボキシラート (25.0 mg、0.0000979 mol) の混合物を1 mLのTFAで 室温で30分間処理した。揮発性物質を減圧下で除き、結果として得られた TFA 塩 を次の工程に直接用いた。N,N-ジメチルホルムアミド中のTFA 塩(0.50 mL、0.0064 mol)の上記混合物に、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (38.5 mg、0.000196 mol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (104 mg、0.000235 mol)、次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0853 mL、0.000490 mol) を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し 次いで、生成物を単離し、RP-HPLCにより精製した。
LCMS (M+H) 334.2
実施例 647
メチル 4-(4-{1-[(3-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
この化合物は実施例 628の工程1 および 3-6に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 448.1 (M+H)+ および 470.1 (M+Na)+
実施例 648
N,N-ジエチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 528.2 (M+H)+
実施例 649
(1S)-1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 103の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 425.1 (M+H)+
実施例 650
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 118の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.1 (M+H)+
実施例 651
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 118の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.1 (M+H)+
実施例 652
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 118の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.1 (M+H)+
実施例 653
(1R)-1’-({1-[2-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
この化合物を実施例 118の合成についての記載と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 419.1 (M+H)+
実施例 654
N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 500.2 (M+H)+
実施例 655
5-[3-フルオロ-4-(1-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-イソプロピルピリジン-2-カルボキサミド
この化合物は実施例 250の工程1および2に記載の方法と同様の手順を用いて調製した。
LCMS: m/z 514.2 (M+H)+
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mM スクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。 可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
実施例 C
MR アンタゴニズムを評価するための細胞アッセイ
MR アンタゴニズムについてのアッセイは実質的に以前の記載に従って行った(Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin、1994、9: 217-221)。簡単に説明すると、HEK293/MSR 細胞(Invitrogen Corp.)を以下の３つのプラスミドで共-トランスフェクトした: 1) GAL4 DNA 結合ドメインと鉱質コルチコイド受容体リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現するよう設計されたプラスミド、2)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に位置するGAL4 上流活性化配列を含むプラスミド(pFR-LUC、Stratagene、Inc.)および 3)チミジンキナーゼプロモーター (Promega)の下流にクローニングされた ウミシイタケ ルシフェラーゼ レポーター遺伝子を含むプラスミド。トランスフェクションはFuGENE6 試薬 (Roche)を用いて行った。トランスフェクションされた細胞はトランスフェクションの24時間後には、次のアッセイに用いる準備ができていた。
化合物がMRをアンタゴナイズする能力を評価するために、被験化合物を1 nM アルドステロンを追加した細胞培養培地 (E-MEM、10% 剥離木炭 FBS、2 mM L-グルタミン)に希釈し、トランスフェクションされた細胞に16-18 時間供給した。細胞を被験化合物とアルドステロンとともにインキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼ活性(アルドステロンによるMR アゴニズムの指標)および ウミシイタケ ルシフェラーゼ活性(標準化対照)をDual-Glo Luciferae アッセイ系 (Promega)を用いて測定した。鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニズムは被験化合物がアルドステロン誘導性ホタルルシフェラーゼ活性を減弱する能力をモニターすることによって測定した。
IC50が100μM以下の化合物を活性であるとみなした。
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。

Claims (38)

  1. 式Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
    Figure 2013151519
     I
    ［式中：
    Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    R1およびR2はそれらが結合しているC原子とともに、それぞれ1、2または3の R5により置換されていてもよい、3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R3およびR4 はそれらが結合しているN原子とともに、1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよい4-15 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
    W、W’およびW’’ はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C1-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ 1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    X、X’およびX’’ はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上の ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Y、Y’およびY’’ はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Z、Z’およびZ’’ はそれぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
    ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’ は 1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’ により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、-W-X-Y-Z はH以外;
    ここで、-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
    ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
    Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    Rbは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRd はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
    ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいはReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    ただし:
    a) R3およびR4がそれらが結合しているN原子とともにピペリジニルを形成する場合、該ピペリジニルは非置換または下記式の基以外によって置換されている:
    Figure 2013151519
     ここで、
    Vは、CH2CH2、CH=CH、またはCH2O;そして、
    Rは、H、ハロまたはC1-5 アルキル; そして、
    b) R3およびR4がそれらが結合しているN原子とともにピペラジニルを形成する場合、該 Cyは少なくとも１つの-W-X-Y-Zによって置換されている］。
  2. Cyが、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
  3. Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールである、請求項 1の化合物。
  4. Cyが、1、2または3の ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、またはC1-4 ハロアルコキシにより置換されていてもよいアリールである、請求項 1の化合物。
  5. Cyが、1、2または3の ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、またはC1-4 ハロアルコキシ により置換されていてもよいフェニルである、請求項 1の化合物。
  6. R1およびR2がそれらが結合しているC原子とともに3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基を形成している、請求項 1の化合物。
  7. R1およびR2がそれらが結合しているC原子とともにシクロプロピル基を形成している、請求項 1の化合物。
  8. R3およびR4がそれらが結合しているN原子とともに1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよい4-7 員環ヘテロシクロアルキル基を形成している、請求項 1の化合物。
  9. R3およびR4がそれらが結合しているN原子とともに1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいピペリジニルまたはピロリジニル基を形成している、請求項 1の化合物。
  10. R3およびR4がそれらが結合しているN原子とともに2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’により置換されているピペリジニルまたはピロリジニル基を形成し; ここで２つの−W’-X’-Y’-Z’は同じ原子に結合しており、1、2または3の−W’’−X’’−Y’’−Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい、請求項 1の化合物。
  11. -W-X-Y-Zが、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-8 アルコキシ、C2-8 アルケニルオキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OC(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rd、C(O)ORa、C(O)Ra 、C(O)NRaNRcRd、S(O)2Rd、SRd、C(O)NRcRd、C(S)NRcRd、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
    ここでそれぞれの該C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-8 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、1、2または3の ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル-(C1-6 アルキル)、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 シアノアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、ORa、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C(O)NRcRd、C(O)ORa、C(O)Ra、(シクロアルキルアルキル)-C(O)-、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rd、C(S)NRcRd、S(O)2Rd、SRd、(C1-4 アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ハロにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
  12. -W-X-Y-Zが、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-8 アルキル、C1-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-10 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、OC(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
    ここでそれぞれの該 C1-8 アルキル、C1-8 アルケニル、C1-8 ハロアルキル、C1-8 アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル 、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、1、2または3の ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル-(C1-6 アルキル)、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C(O)NRcRd、C(O)ORa 、NRcC(O)Rd、NRcS(O)2Rd、(C1-4 アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
  13. -W-X-Y-Zが、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項 1の化合物。
  14. -W-X-Y-Zが、ハロ、C1-4 アルキル、またはC1-4 アルコキシである、請求項 1の化合物。
  15. -W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、OH、シアノ、CHO、COOH、C(O)O-( C1-4 アルキル)、C(O)-( C1-4 アルキル)、SO2-( C1-4 アルキル)、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシまたは-L-R7、ここで該 C1-4 アルキル、またはC1-4 アルコキシは１以上の ハロ、OH、COOH、またはC(O)O-( C1-4 アルキル)により置換されていてもよい;
    Lが、非存在、O、CH2、NHSO2、N[C(O)-( C1-4 アルキル)]; そして、
    R7 が、それぞれ1、2または3の ハロ、OH、シアノ、CHO、COOH、C(O)O-( C1-4 アルキル)、C(O)-( C1-4 アルキル)、SO2-( C1-4 アルキル)、SO2-NH( C1-4 アルキル)、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
  16. -W’-X’-Y’-Z’がハロ; C1-4 アルキル; C1-4 ハロアルキル; OH; C1-4 アルコキシ; C1-4 ハロアルコキシ; ヒドロキシアルキル; アルコキシアルキル; アリール; ヘテロアリール;ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシにより置換されたアリール;または、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
  17. ２つの-W’-X’-Y’-Z’が同じ原子に結合しており、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい、請求項 1の化合物。
  18. -W”-X”-Y”-Z”が、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、(C1-4 アルコキシ)-C1-4 アルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項 1の化合物。
  19. 式IIを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
    Figure 2013151519
     II
    ［式中、
    Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    R1およびR2 はそれらが結合しているC原子とともに、それぞれ1、2または3の R5により置換されていてもよい、3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
    W、W’およびW’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C1-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    X、X’およびX’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上の ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Y、Y’およびY’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Z、Z’およびZ’’はそれぞれ独立に、H、ハロ、オキソ、スルフィド、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の−W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、-W-X-Y-Z はH以外;
    ここで、-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
    ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
    Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    Rbは、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRd はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、ReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
    qは、0、1、2、3、または4である］。
  20. 式IIIを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
    Figure 2013151519
     III
    ［式中:
    Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    Uは、NH、CH2またはO;
    R1およびR2 はそれらが結合しているC原子とともに、それぞれ1、2または3の R5により置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
    W、W’およびW’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、または、NReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    X、X’およびX’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上の ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Y、Y’およびY’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Z、Z’およびZ’’はそれぞれ独立に、H、ハロ、オキソ、スルフィド、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで、該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、-W-X-Y-Z はH以外;
    ここで、-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
    ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
    Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    Rbは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRd はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、ReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
    rは、0、1、2、3、または4;
    ただし以下を条件とする:
    a) UがCH2の場合、-W’-X’-Y’-Z’は以下のもの以外の基を形成する:
    Figure 2013151519
     ここで:
    Vは、CH2CH2、CH=CH、またはCH2O; そして
    Rは、H、ハロまたはC1-5 アルキル; そして、
    b) UがNHの場合、該 Cyは少なくとも１つの-W-X-Y-Zによって置換されている］。
  21. 式IVを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
    Figure 2013151519
     IV
    ［式中:
    Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともに、それぞれ1、2または3の R5 により置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    G1およびG2 はそれらが結合している炭素原子と共に1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’によって置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
    W、W’およびW’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C1-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    X、X’およびX’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上の ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Y、Y’およびY’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Z、Z’およびZ’’はそれぞれ独立に、H、ハロ、オキソ、スルフィド、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで、該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、-W-X-Y-Z はH以外;
    ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
    Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    Rbは、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRd はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、ReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
    vは、0、1または2である］。
  22. 式 VaまたはVbを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
    Figure 2013151519
     Va
    Figure 2013151519
     Vb
    ［式中:
    環Bは、縮合5または6員環 アリールまたはヘテロアリール基;
    Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
    Q2 は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、 COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
    Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    R1およびR2は、それらが結合しているC原子とともに、それぞれ1、2または3の R5により置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
    W、W’および W’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    X、X’およびX’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上の ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Y、Y’およびY’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Z、Z’およびZ’’はそれぞれ独立に、H、ハロ、オキソ、スルフィド、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで、該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、-W-X-Y-Z はH以外;
    ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
    Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    Rbは、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRd はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、ReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    q は0または1;
    vは0、1または2;
    rは0、1または2;
    sは 0、1または2;そして、
    rとsの和は0、1または2である］。
  23. 式 VIを有する請求項 1の化合物:
    Figure 2013151519
     VI
    ［式中、Q3 およびQ4 はそれぞれ独立に、CHまたはN］。
  24. 式 VIIを有する請求項 1の化合物。
    Figure 2013151519
     VII
  25. 式 VIII を有する請求項 1の化合物。
    Figure 2013151519
     VIII
  26. 以下から選択される請求項の化合物またはその医薬上許容される塩:
    1-((1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル) カルボニル)ピロリジン-3-オール;
    1-[(1-フェニルシクロプロピル) カルボニル] ピロリジン-3-オール;
    1-[(1-フェニルシクロプロピル) カルボニル] ピロリジン-3-オール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-2-フェニルピロリジン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン];
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニルピペリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-フェノキシピペリジン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1-メチルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-フェニルピペリジン-4-オール;
    メチル 3-(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンゾエート;
    4-ベンジル-1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-オール;
    4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピペリジン;
    メチル 4-(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンゾエート;
    tert-ブチル 1’-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1(2H)-カルボキシラート;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-スピロ [イソキノリン-4,4’-ピペリジン];
    8-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-2-エン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-[3-(トリフルオロメチル) フェニル] ピペリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン;
    tert-ブチル 7-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ [4.5]デカン-2-カルボキシラート;
    tert-ブチル 1’-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-1H-スピロ [イソキノリン-4,4’-ピペリジン]-2(3H)-カルボキシラート;
    tert-ブチル 7-{[1-(4-クロロフェニル )シクロプロピル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ [3.5]ノナン-2-カルボキシラート;
    4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    4-(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    4-(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニルピロリジン;
    2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピラジン;
    3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン;
    3-(3-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-[3-(トリフルオロメチル) フェニル]ピロリジン;
    2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-オール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(2-ナフチル)ピロリジン;
    3-ベンジル-1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(フェニルスルホニル)ピロリジン;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-5-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(4-フェノキシフェニル) ピロリジン;
    メチル 1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニル ピロリジン-3-カルボキシラート;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(4-メトキシフェニル )ピロリジン;
    1-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル カルボニル)-3-(4-トリフルオロフェニル) ピロリジン;
    3-(4-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン;
    4-(1-{[1-(2,4-ジクロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    4-(1-{[1-(4-メトキシフェニル) シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    4-(1-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-フェニルピペリジン;
    3-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,2,3,4,4a,5,6,10b-オクタヒドロベンゾ[f]イソキノリン;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]イソインドール;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロインデノ[1,2-c]ピロール;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン];
    3-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノリン;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[クロメン-2,4’-ピペリジン];
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン];
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-2(1H)-オン;
    8-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ イソキノリン;
    6-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ [2,3-c]ピリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}インドリン;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}イソインドリン;
    8-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ [4.5]デカン-4-オン;
    4-ベンジリデン-1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,4’-ビピペリジン;
    4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(4-フルオロフェニル) ピロリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(3-フルオロフェニル) ピロリジン;
    N-(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン;
    4-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピペラジン-1-カルバルデヒド;
    4-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-2-メチル-1-フェニルピペラジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-(ピリジン-4-イルメチル) ピペラジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-(2-チエニルスルホニル) ピペラジン;
    2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピペリジン-2-イル)エタノール;
    2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)エタノール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル) ピペリジン;
    4-(4-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン;
    (1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピペリジン-2-イル)メタノール;
    2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-2-イル)エタノール;
    (1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-2-イル)メタノール;
    (1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-2-イル)メタノール;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[1,2-ベンズイソチアゾール-3,3’-ピロリジン] 1,1-ジオキシド;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピリジン-2-イルオキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン];
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-ピロリジン]-1-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-2(1H)-オン;
    1’-({1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-フェニルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-フェニルピリジン-3-イル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ピロリジン-1-イルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン; および、
    1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン。
  27. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-フェニルエトキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(1-メチルシクロプロピル) メトキシ]フェニル}シクロプロピル)-カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(2-フルオロベンジル)オキシ] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(キノリン-2-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}- カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル) ベンジル]オキシ}フェニル)-シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ] フェニル}シクロプロピル)-カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-[(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェノキシ)メチル]ベンゾニトリル;
    1’-{[1-(4-フェノキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}-カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}-カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ピリジン-4-イルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-シクロプロピルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イルフェニル)シクロプロピル]-カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ビニル]フェニル}-シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)フェニル]シクロプロピル}-カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-ピリジン-2-イルエトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]フェニル}シクロプロピル)-カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4’-(メチルスルホニル) ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2H-インダゾール-2-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ [3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-シクロペンチルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロブチル) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-ヒドロキシシクロブチル) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-シクロブチルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-エチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)シクロブチル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    3-(3-クロロフェニル)-1-{[1-(4-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ) シクロブチル] カルボニル}ピロリジン;
    1’-{[トランス-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン];
    1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[シス-1-(4-クロロフェニル)-3-フルオロシクロブチル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル] カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-({1-[4-(1H-インダゾール-1-イル)フェニル] シクロブチル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ [3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロブチル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロブチル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロブチル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-ピリジン-4-イルシクロブチル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ピリジン-4-イルフェニル) シクロブチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N,N-ジメチル4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
    1’-[(1-{6-[4-(メチルスルホニル) ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-{1-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド;
    1’-({1-[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(3,4-ジヒドロ-イソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-{4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]フェニル}アセトアミド;
    1’-({1-[6-(2-フルオロフェニル) ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(1-ベンゾチエン-3-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2,3’-ビピリジン-5-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(3-チエニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-キノリン-3-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    イソブチル 4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    2-[4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル;
    1’-[(1-{6-[4-(4-フルオロフェニル) ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル] ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[3-(トリフルオロメトキシ) フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル;
    1’-({1-[6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[4-(メトキシメチル) フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-[3-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)フェニル]アセトアミド;および、
    4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ベンズアミド。
  28. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    1’-[(1-{6-[4-(メチルスルホニル)フェニル] ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(1-ベンゾチエン-5-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-キノリン-3-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(3-チエニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ベンゾニトリル;
    4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル} ベンゼンカルボチオアミド;
    1’-[(1-{4-[1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[シクロペンチル(フルオロ)メチル] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    tert-ブチル (4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェノキシ)アセテート;
    (4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル} フェノキシ)アセトニトリル;
    1’-[(1-{4-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(シクロペンチルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(キノリン-3-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(キノリン-4-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(キノリン-6-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-(トリフルオロメチル)-1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-フルオロ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-フルオロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    7-フルオロ-1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル) チオ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-7-フルオロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-6-クロロ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-({1-[4-(トリフルオロメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-{[1-(2-フルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ベンゾニトリル;
    1’-{[1-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ブロモフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル) ベンゾヒドラジド;
    N-メチル-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ベンズアミド;
    4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル) ベンゼンカルボチオアミド;
    1’-[(1-{4-[2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ;
    N-シクロプロピル-4’-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド;
    1’-[(1-{4-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-シクロプロピル-5-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-メチル-5-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    1’-({1-[4-(メチルスルホニル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル] ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-[(1-{4-[4-(メチルスルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    7-フルオロ-1’-[(1-{4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
    N-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
    メチル アリル[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル] カルバメート;
    1’-({1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-ピリジン-4-イルシクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-キノリン-2-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)-1,3-チアゾール;
    1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-ピリジン-4-イルピロリジン-3-オール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(2-フルオロフェニル) ピロリジン-3-オール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-[2-(ヒドロキシメチル) フェニル]ピロリジン-3-オール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-ピリジン-2-イルピロリジン-3-オール;
    1’-({1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    [4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル) フェニル] シクロプロピル 酢酸;
    6-クロロ-1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-{[1-(4-メチルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(3-チエニル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-オール;
    1’-{[1-(2-ナフチル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    2-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}オクタヒドロ-1H-イソインドール;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[イソクロメン-3,3’-ピロリジン]-1(4H)-オン;
    N-(tert-ブチル)-2-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    2-[(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]ニコチン酸;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3,4-ジオール;
    1’-{[1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    5-メトキシ-1’-{[1-(4-メチルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-5-カルボニトリル;
    1’-({1-[3’-(ヒドロキシメチル) ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2’-(メチルチオ)ビフェニル-4-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(2-ナフチル)シクロプロピル] カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ) ベンジル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;および、
    1’-[(1-{4-[1-(4-ブロモフェニル)エトキシ] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン。
  29. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    1’-{[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    [4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ [3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトニトリル;
    1’-({1-[4-(2-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-プロピオニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    エチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
    4-[(E)-2-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェニル)ビニル]ベンゾニトリル;
    1’-{[1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{2-フルオロ-4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2H-インダゾール-2-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-イソプロピル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ オリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-イソプロピル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル 3-オキソ-4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-[(1-{6-[4-(シクロプロピル カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    [4’-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ビフェニル-3-イル]アセトニトリル;
    1’-({1-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(ピリジン-2-イルオキシ) メチル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(ピリジン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(ピリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    3-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ベンゾニトリル;
    1’-[(1-ビフェニル-3-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(1-ナフチル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-キノリン-6-イルシクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’,1’’-[1,4-フェニレンビス(シクロプロパン-1,1-ジイルカルボニル)]ビス(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン);
    4-ヒドロキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-メトキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-ピリジン-3-イルシクロブチル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル] カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル) シクロブチル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-オール;
    6-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン;
    (1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-イル)メタノール;
    (1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-2-イル)メタノール;
    (1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-2-イル)メタノール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル] カルボニル}アゼパン;
    3-クロロ-N-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-2-メチルベンゼン スルホンアミド;
    1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-カルボン酸;
    (1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-4-フェニルピロリジン-3-イル)メタノール;
    2-[1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-(ヒドロキシメチル) ピロリジン-3-イル]フェノール;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-1,2,3,3a,4,9b-ヘキサヒドロ クロメノ[3,4-c]ピロール;
    2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン;
    8-アセチル2-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン;
    3-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    3-(1-{[1-(4-フェノキシフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン;
    3-[1-({1-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン;
    tert-ブチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル] シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-イソプロピルピロリジン;
    メチル 3-(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ベンゾエート;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(2-メチルフェニル) ピロリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(2-メトキシフェニル) ピロリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(2,6-ジメチルフェニル) ピロリジン;
    1-(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピロリジン-2-オン;
    3-(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
    4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノール;
    4-[1-({1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン;
    4-[1-({1-[4-(アリルオキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン;
    4-[1-({1-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン;
    4-[1-({1-[4-(3-フリルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ピロリジン-3-イル]ピリジン;
    4-[1-({1-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル) ピロリジン-3-イル]ピリジン;
    4-[1-({1-[4-(シクロヘクス-2-エン-1-イルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル) ピロリジン-3-イル]ピリジン;
    3-[(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ) メチル]ピリジン;
    2-[(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ) メチル]ピリジン;
    4-[2-(4-{1-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ) エチル]モルホリン;
    4-(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)ピリジン 1-オキシド;
    4-(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}ピロリジン-3-イル)-3-フルオロピリジン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル カルボニル}-3-イソプロピルピロリジン-3-オール;
    3-tert-ブチル-1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル} ピロリジン-3-オール;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(2-メチルフェニル) ピロリジン-3-オール;
    メチル [(1-{[1-(4-クロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ]アセテート;
    [(1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-フェニルピロリジン-3-イル)オキシ]酢酸;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3-(3-クロロピリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-{[1-(4-フェノキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-{[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-{[1-(3-メトキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}スピロ[ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4,3’-ピロリジン]-2(1H)-オントリフルオロアセテート;
    1’-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;および、
    1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン。
  30. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-({1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(3,4-ジクロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(2,3-ジフルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-7H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-5,3’-ピロリジン]-7-オン;
    エチル 4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-[(1-{6-[4-(エチルスルホニル) ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[4-(3-メチルブタノイル) ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル} シクロプロピルカルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{6-[4-(シクロプロピルメチル) ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-アセチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    tert-ブチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-({1-[4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピル カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(メチルスルホニル) ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-メチル-N-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
    N-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル) フェニル]アセトアミド;
    1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1-メチル-3-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル] イミダゾリジン-2,4-ジオン;
    1’-{[1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1-[4-(1-{[3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル] ピロリジン-2-オン;
    3-[4-(1-{[3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
    メチル 4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1-イソブチリル-4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェニル)ピペラジン;
    1-アセチル-4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル) ピペラジン;
    1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(4-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル] シクロプロピル} フェニル)ピペラジン;
    1-イソブチリル-4-(5-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(5-{1-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    1’-[(1-ピリジン-3-イルシクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-メチル-4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド;
    N,N-ジメチル4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド;
    1’-[(1-{6-[4-(メチルスルホニル) フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メトキシフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(イソキノリン-1-イルメトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ビニルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
    エチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル} シクロプロピル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
    1’-({1-[4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    5-ヒドロキシ-1’-{[1-(4-メチルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-5-オール;
    1’-({1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル 4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート ;
    エチル 4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    イソプロピル 4-(5-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-({1-[6-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-クロロ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-ヒドロキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-メトキシ-1’-[(1-キノリン-4-イルシクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ [3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル] オキシ}フェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    3-フルオロ-4-[(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェノキシ)メチル]ベンゾニトリル;
    1’-[(1-{4-[1-(2-フルオロフェニル)エトキシ] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-[1-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェノキシ)エチル]ベンゾニトリル;
    1’-({1-[4-(キノリン-2-イルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-{[1-(4-メトキシフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ [フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(アリルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(シクロプロピルメトキシ) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-ビニルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(E)-2-ピリジン-2-イルビニル] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-イソブチリル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    エチル 4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
    1’-({1-[4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル) ピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    3-フルオロ-4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}ベンゾニトリル;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;および、
    1’-[(1-{4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン。
  31. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    1’-({1-[4-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-ピリジン-2-イルエチル) フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{2-フルオロ-4-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    エチル 4-(4-{1-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    イソプロピル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-({1-[4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピル カルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル} シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(メチルスルホニル) ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル [4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]カルバメート;
    N-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]メタンスルホンアミド;
    1’-{[1-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル] シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-メトキシフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-メチルフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(1-ナフチル)シクロプロピル] カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-{[1-(4-メチルフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-({1-[3-(ジフルオロメトキシ )フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-メトキシ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル] カルボニル}-4-ヒドロキシ-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-{[1-(3,4-ジクロロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    6-クロロ-1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル) シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(メチルチオ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)チオ] フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-{[1-(4-クロロフェニル)シクロ-ペンチル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル] カルボニル}アゼパン;
    メチル 4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    N,N-ジメチル-4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド;
    メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピル カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル} シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド;
    1’-({1-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N,N-ジメチル-1-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキサミド;
    メチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル) フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
    1’-({1-[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル) ピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[1-(3-メチルブタノイル) ピペリジン-4-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
    イソプロピル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
    メチル 4-ヒドロキシ-4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-ヒドロキシ-4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
    メチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1-アセチル-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    1-イソブチリル-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル) カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    イソプロピル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-[(1-{4-[6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-エチル-N-メチル-5-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N,N-ジエチル-5-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    tert-ブチル {4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]フェニル}カルバメート;
    N,N-ジメチル-1-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;および、
    1’-{[1-(6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン。
  32. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    プロピル 4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    イソブチル 4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    イソプロピル 4-[5-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    プロピル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    イソブチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{2-フルオロ-4-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    プロピル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    プロピル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    イソ-プロピル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    イソ-ブチル 4-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{2-フルオロ-4-[4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロプロピル) カルボニル]-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N,N-ジメチル5-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-エチル-5-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-イソプロピル-5-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-i-プロピルピリジン-2-カルボキサミド;
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
    N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-イソプロピルピリジン-2-カルボキサミド;
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
    6-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-メチルニコチンアミド;
    6-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N,N-ジメチルニコチンアミド;
    N-メチル-6-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ニコチンアミド;
    N,N-ジメチル-6-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ニコチンアミド;
    1’-({1-[4-(1-イソブチリル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[4-(1-プロピオニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]シクロプロピル} カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル 4-(4-{1-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノン-7-イル)カルボニル] シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-(4-{1-[(4,4-ジメチル-2-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノン-7-イル)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    7-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
    メチル 4-(3-フルオロ-4-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    メチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    エチル 4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1-アセチル-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    1-(3-メチルブタノイル)-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(5-{1-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル} ピリジン-2-イル)ピペラジン;
    メチル 4-(3-フルオロ-4-{1-[(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル)カルボニル] シクロプロピル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1’-{[1-(6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[6-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    メチル [3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]カルバメート;
    メチル [3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]カルバメート;
    1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-[(1-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}シクロブチル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    エチル 4-[4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[フロ[3,4-c]ピリジン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
    1-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-3-(1,1-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-オール;
    7-{[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}-4,4-ジメチル-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン;
    メチル 4-(4-{1-[(3-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル]シクロプロピル}-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
    N,N-ジエチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
    1’-({1-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    1’-({1-[2-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
    N-エチル-5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;および、
    5-[3-フルオロ-4-(1-{[3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}シクロプロピル)フェニル]-N-イソプロピルピリジン-2-カルボキサミド。
  33. 11βHSD1またはMRの活性を調節する方法であって、該 11βHSD1または該 MRと式Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグとを接触させることを含む方法:
    Figure 2013151519
     I
    ［式中:
    Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    R1およびR2はそれらが結合しているC原子とともに、それぞれ1、2または3の R5 により置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R3およびR4 はそれらが結合しているN原子とともに、1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよい4-15 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
    W、W’およびW’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C1-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    X、X’およびX’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上の ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Y、Y’およびY’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Z、Z’およびZ’’はそれぞれ独立に、非存在、H、ハロ、オキソ、スルフィド、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで、該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、-W-X-Y-Z はH以外;
    ここで、-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
    ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
    Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    Rbは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRd はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
    ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、ReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
  34. 該調節が阻害である請求項 33の方法。
  35. 患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法:
    Figure 2013151519
     I
    ［式中:
    Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    R1およびR2は、 それらが結合しているC原子とともに、それぞれ1、2または3の R5により置換されていてもよい、3-、4-、5-、6-または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R3およびR4 はそれらが結合しているN原子とともに、1、2、3、または4の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよい4-15 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R5は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
    W、W’および W’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C1-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    X、X’およびX’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、そのそれぞれは、１以上の ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Y、Y’およびY’’はそれぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、CS、COO、CONRe、OCONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで、該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3の ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
    Z、Z’およびZ’’はそれぞれ独立に、非存在、H、ハロ、オキソ、スルフィド、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで、該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、 1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’ により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
    ここで、-W-X-Y-Z はH以外;
    ここで、-W’-X’-Y’-Z’ はH以外;
    ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ はH以外;
    Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    Rbは、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRd はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、RcおよびRd はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
    ReおよびRf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
    あるいは、ReおよびRf はそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
  36. 該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、痴呆症、緑内障、高血圧、心血管障害、骨粗鬆症、または炎症である、請求項 35の方法。
  37. 該疾患が、高血圧、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、急性扁桃炎、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性 異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性または汎アルドステロン関連標的器官損傷である、請求項 35の方法。
  38. 請求項 1の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
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