EA025359B1 - Амидосоединения и их применение в качестве фармацевтических средств - Google Patents

Амидосоединения и их применение в качестве фармацевтических средств Download PDF

Info

Publication number
EA025359B1
EA025359B1 EA200602062A EA200602062A EA025359B1 EA 025359 B1 EA025359 B1 EA 025359B1 EA 200602062 A EA200602062 A EA 200602062A EA 200602062 A EA200602062 A EA 200602062A EA 025359 B1 EA025359 B1 EA 025359B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbonyl
spiro
cyclopropyl
pyrrolidine
pyridin
Prior art date
Application number
EA200602062A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602062A1 (ru
Inventor
Вэньцин Яо
Цзиньцун Чжо
Мэйчжун Сюй
Колин Чжан
Брайан Меткаф
Чуньхун Хэ
Дин-Цюань Цянь
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA200602062A1 publication Critical patent/EA200602062A1/ru
Publication of EA025359B1 publication Critical patent/EA025359B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы VIII или их фармацевтически приемлемым солям, где Су представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -W-X-Y-Z; Rи Rвместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропил; Qпредставляет собой О; Qпредставляет собой СО; Qпредставляет собой СН; Qпредставляет собой СН; -W-X-Y-Z представляет собой галоген, циано, Сцианоалкил, нитро, Салкил, Салкенил, Сгалогеналкил, Cалкокси, Сгалогеналкокси, ОН, Салкоксиалкил, амино, Салкиламино, Сдиалкиламино, OC(O)NRR, NRC(O)R, NRC(O)OR, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, гетероарилоксиалкил, арилоксиалкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил; Rпредставляет собой Н, Салкил, Сгалогеналкил, Салкенил, (Салкокси)-Салкил, Салкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; и Rи R, каждый независимо, представляет собой Н, Салкил, Сгалогеналкил, Салкенил, Салкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил; или Rи Rвместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, являющимся модуляторами 11-β-гидроксилстероиддегидрогеназы типа 1 (11βHSD1) и/или рецептора минералокортикоида (MR). Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам их применения.

Description

Настоящее изобретение относится к модуляторам ΙΙ-β-гидроксилстероиддегидрогеназы типа 1 (11 βΗδΌ1) и/или рецептора минералокортикоида (МК), их композициям и способам их применения.
Уровень техники
Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые регулируют метаболизм, функцию и распределение жиров. У позвоночных животных глюкокортикоиды обладают сильными и разнообразными физиологическими действиями на развитие, нейробиологию, воспаление, кровяное давление, метаболизм и программированную гибель клеток. У людей основным эндогенно продуцируемым глюкокортикоидом является кортизол. Кортизол синтезируется в зоне фасцикуляции коркового вещества надпочечника под контролем кратковременного нейроэндокринного цикла с обратной связью (регуляторного механизма), названного системой гипоталамус-гипофиз-надпочечник (НРА). Продуцирование надпочечником кортизола происходит под контролем адренокортикотропного гормона (АСТН), фактора, продуцируемого и секретируемого передней долей гипофиза. Продуцирование АСТН в передней доле гипофиза само значительно регулируется, побуждается кортикотропин-высвобождающим гормоном (СКН), продуцированным околожелудочковым ядром гипоталамуса. Цикл НРА поддерживает циркуляцию концентраций кортизола в ограниченных пределах с предварительным побуждением при дневном максимуме или в течение периодов стресса и быстро ослабляется негативной петлей с обратной связью, являющейся результатом способности кортизола подавлять продуцирование АСТН в передней доле гипофиза и продуцирование СКН в гипоталамусе.
Альдостерон является другим гормоном, продуцируемым корковым веществом надпочечника; альдостерон регулирует гомеостаз натрия и калия. Пятьдесят лет назад роль избытка альдостерона при болезни человека указывали при описании синдрома первичного альдостеронизма (Сопп, (1955), 1. ЬаЬ. Сйи. Меб. 45:6-17). Теперь стало ясно, что повышенные уровни альдостерона связаны с вредными влияниями на сердце и почки и являются основным фактором, способствующим заболеваемости и летальности как при сердечной недостаточности, так и гипертензии.
Два члена суперсемейства рецепторов ядерных гомонов, рецептор глюкокортикоида (СК) и рецептор минералокортикоида (МК), опосредуют функцию кортизола ίη νίνο, тогда как основным внутриклеточным рецептором для альдостерона является МК. Эти рецепторы называют также «лигандзависимыми факторами транскрипции», поскольку их функциональность зависит от рецептора, который связан со своим лигандом (например, кортизолом); при связывании с лигандом эти рецепторы непосредственно модулируют транскрипцию посредством ДНК-связывающих доменов цинковых пальцев и доменов транскрипциональной активации.
Исторически, основные детерминанты действия глюкокортикоидов приписывали трем основным факторам: 1) циркулирующим уровням глюкокортикоида (побуждаемым главным образом циклом НРА), 2) связывающим белки глюкокортикоидам при циркуляции и 3) плотности внутриклеточных рецепторов внутри тканей-мишеней. Недавно была идентифицирована четвертая детерминанта функции глюкокортикоидов: метаболизм тканеспецифического пререцептора активирующими и инактивирующими глюкокортикоиды ферментами. Эти ферменты 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы (11-β-ΗδΌ) действуют в качестве ферментов регуляции пререцептора, которые модулируют активацию СК и МК регуляцией глюкокортикоидных гормонов. На сегодняшний день клонированы и охарактеризованы два различных изофермента 11-β-ΗδΌ: 11βΗδΌ1 (известный также как 11-β-ΗδΌ типа 1, 11βΗδΌ1, ΗδΌ11Β1, ΗΌΌ и ΗδΌ11Ό) и 11βΗδΌ2. 11βΗδΌ1 и 11βΗδΌ2 катализируют взаимопревращение гормонально активного кортизона (кортикостерон у грызунов) и неактивного кортизона (11-дегидрокортикостерона у грызунов). 11βΗδΌ1 широко распространен в тканях крыс и человека; экспрессия этого фермента и соответствующей мРНК детектирована в легких, яичках и в наибольшем количестве в печени и жировой ткани. 11βΗδΌ1 катализирует как 11 β-дегидрирование, так и обратимую реакцию 11-оксовосстановления, хотя 11βΗδΌ1 действует преимущественно в качестве ΝΑΌΡΗ-зависимой оксоредуктазы в интактных клетках и тканях, катализируя образование активного кортизола из инертного кортизона (Боте е! а1. (1994) 1. Мо1. Εηάοοτίη. 13:167-174) и, как было описано, регулирует доступ глюкокортикоида к СК. И наоборот, экспрессия 11βΗδΌ2 обнаружена в основном в минералокортикоидных тканях-мишенях, таких как почки, плацента, толстая кишка и слюнные железы, она действует в качестве ΝΑΌ-зависимой дегидрогеназы, катализирующей инактивацию кортизола в кортизон (ΑΙΜδΐοη е! а1. (1994) Мо1. Се11 Εηάοοτίη. 105: К11К17) и, как было обнаружено, защищает МК от избытка глюкокортикоида, например высоких уровней рецептор-активного кортизола (В1ит, е! а1., (2003) Ргод. №е1. Αοίά Кез. Мо1. Вю1. 75:173-216).
Ιη νίϋΌ МК связывает кортизол и альдостерон с равной аффинностью. Однако тканеспецифичность активности альдостерона придается экспрессией 11βΗδΌ2 (РиЫег е! а1. (1988), δ<^η<χ 242: 583-585). Инактивация кортизола в кортизон 11βΗδΌ2 у сайта МК позволяет альдостерону связываться с этим рецептором ίη νί\Ό. Связывание альдостерона с МК приводит к диссоциации активированного лигандом МК из мультибелкового комплекса, содержащего хапероновые белки, транслокации МК в ядро клетки и его связыванию с восприимчивым к гормонам элементам в регуляторных областях промоторов генамишени. В дистальном нефроне почки индукция индуцируемой сывороткой и глюкокортикоидом экс- 1 025359 прессия киназы-1 (кдк-1) приводит к абсорбции ионов Να' и воды через эпителиальный натриевый канал, а также экскреции калия с последующим увеличением объема и гипертензией (Вйатдауа е! а1., (2001), Епбо 142: 1587-1594).
У людей повышенные концентрации альдостерона ассоциируются с эндотелиальной дисфункцией, инфарктом миокарда, атрофией левого желудочка и смертью. При попытках модулирования этих патологических действий были выбраны многочисленные стратегии вмешательства для регуляции сверхактивности альдостерона и ослабления, вызванной в результате гипертензии и связанных с ней сердечнососудистых последствий. Ингибирование превращающего ангиотензин фермента (АСЕ) и блокада рецептора ангиотензина типа 1 (ΑΊΊΚ) являются двумя стратегиями, которые непосредственно влияют на систему реннин-ангиотензин-альдостерон (ΚΑΑ8). Однако хотя ингибирование АСЕ и антагонизм ЛТ1Р сначала снижают концентрацию альдостерона, циркулирующие концентрации этого гормона возвращаются к базовым уровням при длительной терапии (известной как просачивание альдостерона). Важно, что совместное с этим введение антагониста МК спиронолактона или эплеренона непосредственно препятствует вредным влияниям этого механизма просачивания и резко снижают смертность пациентов (Ρίΐΐ е! а1., А» Епд1апб 1. Меб. (1999), 341: 709-719; Ρί!! е! а1., Ан Епд1апб 1. Меб. (2003), 348: 13091321). Следовательно, антагонизм МК может быть важной стратегией лечения многих пациентов с гипертензией и сердечно-сосудистым заболеванием, особенно гипертензивных пациентов с риском повреждения органа-мишени.
Мутации в любом из генов, кодирующих ферменты 11-β-ΗδΌ, ассоциируются с патологией у людей. Например, 11βΗδΌ2 экспрессируется в восприимчивых к альдостерону тканях, таких как дистальный нефрон, слюнные железы и слизистая оболочка толстой кишки, где активность кортизолдегидрогеназы служит для защиты по природе неселективного МК от запрещенного действия кортизола (Еб^атбк е! а1. (1988) Ьапсе! 2: 986-989). Индивидуумы с мутациями в 11βΗδΌ2 имеют недостаточность в этой активности инактивации кортизола, и в результате этого у них присутствует синдром явного избытка минералокортикоида (называемый также δΑМΕ), характеризующийся гипертензией, гипокалемией и задержкой натрия (^бкоп е! а1. (1998) Ргос. Νηΐ1. Αсаб. 8с1. 95: 10200-10205). Подобным же образом, мутации в 11βΗδΌ1, основном регуляторе биологической доступности тканеспецифического глюкокортикоида, и в гене, кодирующем солокализованный ΝΑΌΡΗ-генерирующий фермент, гексоза-6фосфатдегидрогеназу (Η6ΡΌ), могут привести к дефициту кортизонредуктазы (СКИ), при котором не происходит активация кортизона в кортизол, что приводит к опосредованному адренокортикотропином избытку андрогена. Пациенты С СКИ экскретируют фактически все глюкокортикоиды в виде метаболитов кортизона (тетрагидрокортизон) при низком содержании метаболитов кортизола (тетрагидрокортизолов) или их отсутствии. При пероральном введении кортизона пациенты с СКИ проявляют аномально низкие концентрации кортизола в плазме. Эти индивидуумы имеют избыток АСТН-опосредованного андрогена (гирсутизм, менструальное отклонение от нормы, гиперандрогенизм), фенотип, напоминающий синдром поликистозного яичника (ΡΟΌδ) (Итарет е! а1. (2003) ΝηΙ. Оепе!. 34:434-439).
Важность системы НРА в регулировании перемещений глюкокортикоидов очевидна из того факта, что нарушение гомеостаза в системе НРА либо избыточным, либо дефицитным секретином или действием приводит к синдрому Кушинга или болезни Адиссона соответственно (Мй1ет апб СЬтоикок (2001) Епбосгшо1оду апб Ме!аЪоНкт, ебк. Рейд апб Ртойтап (МсОта^-ИШ, Αν Уотк), 41й Еб. : 3 87-524). У пациентов с синдромом Кушинга (редкое заболевание, характеризующееся системным избытком глюкокортикоидов, являющимся результатом опухолей надпочечников или гипофиза) или получающих глюкокортикоидную терапию развивается обратимое висцеральное ожирение. Интересно, что фенотип пациентов с синдромом Кушинга полностью напоминает фенотип метаболического синдрома Кеауеп (известного также как синдром X или синдром инсулинорезистентности), симптомы которого включают висцелярное ожирение, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипертензию, диабет типа 2 и гиперлипидемию (Кеауеп (1993) Αηη. Кеу. Меб. 44: 121-131). Однако роль глюкокортикоидов в преобладающих формах ожирения человека остается неясной вследствие того, что концентрации циркулирующих глюкокортикоидов не повышаются у большинства пациентов с метаболическим синдромом. Фактически, действие глюкокортикоида на ткань-мишень зависит не только от циркулирующих уровней, но также от внутриклеточной концентрации, локально повышенное действие глюкокортикоидов в жировой ткани и скелетной мышце было демонстрировано при метаболическом синдроме. Собрано доказательство того, что ферментативная активность 11βΗδΌ1, которая генерирует активные глюкокортикоиды из неактивных форм и играет центральную роль в регулировании концентрации внутриклеточных глюкокортикоидов, обычно повышается в жировых депо у страдающих ожирением пациентов. Это предполагает роль локальной реактивации глюкокортикоидов при ожирении и метаболическом синдроме.
При условии способности 11βΗδΌ1 генерировать кортизол из инертного циркулирующего кортизона значительное внимание было обращено на его роль в амплификации глюкокортикоидной функции. 11βΗδΌ1 экспрессируется во многих ключевых ОК-богатых тканях, включая ткани с большим метаболическим значением, такие как печень, жировая ткань и скелетная мышца, и постулируется, что, как таковая, она способствует тканеспецифическому потенцированию опосредуемому глюкокортикоидом ан- 2 025359 тагонизма функции инсулина. Принимая во внимание а) фенотипическое сходство между избытком глюкокортикоидов (синдром (Кушинга) и метаболическим синдромом с нормальными циркулирующими глюкокортикоидами при последнем, а также Ь) способность 11βΗδΌ1 генерировать активный кортизол из неактивного кортизона тканеспецифическим образом, было предположено, что основное ожирение и ассоциированные метаболические осложнения при синдроме X являются результатом повышенной активности ΙΙβΗδΌΙ в жировой ткани, приводящей к болезни Кушинга сальника (Ви)а1зка е! а1. (1997) Ьаисе! 349: 1210-1213). Действительно, было обнаружено, что ΙΙβΗδΌΙ позитивно регулируется в жировой ткани страдающих ожирением грызунов и людей (ЬМидзЮие е! а1. (2000) Еийосгто1о§у 131: 560563; Разк е! а1. (2001) 1. С1ш. Еийосгто1. Ме!аЬ. 86: 1418-1421; Ыийзау е! а1. (2003) 1. С1ш. Еийосгто1. Ме!аЬ. 88: 2738-2744; \\ аке е! а1. (2003) 1. С1т. ЕийосгтоЕ Ме!аЬ. 88: 3983-3988).
Дополнительное подтверждение для этой точки зрения пришло из исследований на мышиных трансгенных моделях. Адипозаспецифическая сверхэкспрессия 11βΗδΌ1 при регулировании промотора аР2 у мыши продуцирует фенотип, исключительно напоминающий метаболический синдром человека (Мази/аО е! а1. (2001) δΑι^ 294: 2166-2170; Мази/аО е! а1. (2003) 1. С1ш1са1 1иуез!. 112: 83-90). Важно, что этот фенотип имеет место без повышения суммарного циркулирующего кортикостерона, но скорее создается локальным продуцированием кортикостерона в жировых депо. Повышенная активность 11βΗδΌ1 в этих мышах (2-3-кратная) является очень сходной с активностью, наблюдаемой при ожирении у людей (Разк е! а1. (2001) 1. С1ш. Еийосгто1. Ме!аЬ. 86: 1418-1421). Это позволяет предположить, что локальное 11(1АЭ1-опосредуемое превращение инертного глюкокортикоида в активный глюкокортикоид может иметь сильные влияния на чувствительность к инсулину во всем организме.
На основании этих данных можно предсказать, что потеря 11βΗδΌ1 может привести к повышению чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе вследствие тканеспецифического дефицита в уровнях активных глюкокортикоидов. Это является фактически случаем, как показано при исследованиях с мышами с дефицитом 11βΗδΌ1, полученными гомологической рекомбинацией (Ко1е1еуз1еу е! а1. (1997) Ргос. Ыа!1. Асай. δс^. 94: 14924-14929; Мойои е! а1. (2001) 1. Вю1. СЬет. 276: 41293-41300; Мойои е! а1. (2004) Э1аЬе1ез 53: 931-938). Эти мыши полностью лишены активности 11-кеторедуктазы, подтверждая этим, что 11βΗδΌ1 кодирует только активность, способную генерировать активный кортикостерон из инертного 11-дегидрокортикостерона. Мыши с дефицитом 11βΗδΌ1 являются резистентными к индуцированной кормом и стрессом гипергликемии, проявляют пониженное индуцирование печеночных глюконеогенных ферментов (РЕРСК, О6Р), обнаруживают повышенную чувствительность к инсулину в жировой ткани и имеют улучшенный профиль липидов (повышенное содержание триглицеридов и пониженное содержание кардиозащитных ΗΌΕ). Кроме того, эти животные проявляют резистентность к ожирению, вызванному кормом с высоким содержанием жиров. Взятые вместе, эти исследования на трансгенных мышах подтверждают роль локальной реактивации глюкокортикоидов в регулировании чувствительности к гепатическому и периферическому инсулину и позволяют предположить, что ингибирование активности 11βΗδΌ1 может доказать пользу при лечении ряда связанных с глюкокортикоидами заболеваний, в том числе ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии и гиперлипидемии.
Данные в поддержку этой гипотезы были опубликованы. Недавно описано, что 11βΗδΌ1 играет роль в патогенезе центрального ожирения и появлении метаболического синдрома у людей. Предполагается, что повышенная экспрессия гена 11βΗδΌ1 связана с метаболическими аномальностями у страдающих ожирением женщин и что повышенная экспрессия этого гена способствует повышенному локальному превращению кортизона в кортизол в жировой ткани у страдающих ожирением индивидуумов (Еидей, е! а1., (2004) ОЬез Рез. 12: 9-17).
Обнаружено, что новый класс ингибиторов 11βΗδΌ1, арилсульфонамидотиазолы, повышают гепатическую восприимчивость к инсулину и снижают уровни глюкозы в крови у гипергликемических штаммов мышей (ВагГ е! а1. (2002) 1. Мей. СЬет. 45: 3813-3815; А1Ьейз е! а1. Еийосгто1о§у (2003) 144: 4755-4762). Кроме того, недавно описано, что селективные ингибиторы 11βΗδΌ1 могут уменьшат интенсивность тяжелой гипергликемии у генетически диабетических, страдающих ожирением мышей. Таким образом, 11βΗδΌ1 является перспективной фармацевтической мишенью для лечения метаболического синдрома (Мази/акк е! а1., (2003) Сигг. Эгид Тагде!з 1ттиие Еийосг. Ме!аЬо1. Э|зогй. 3: 255-62).
А. Ожирение и метаболический синдром.
Как описано выше, многочисленный ряд данных позволяет предположить, что ингибирование активности 11βΗδΌ1 может быть эффективным в борьбе с ожирением и/или аспектами группы метаболических синдромов, включая непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемию, гипертензию и/или гиперлипидемию. Глюкокортикоиды являются известными антагонистами действия инсулина, и снижения локальных уровней глюкокортикоидов ингибированием превращения внутриклеточного кортизона в кортизол должны повышать чувствительность гепатического и/или периферического инсулина и потенциально уменьшать висцелярную жировую ткань. Как описано выше, мыши с дефицитом 11βΗδΌ1 являются резистентными к гипергликемии, проявляют заметно ослабленное индуцирование ключевых печеночных глюконеогенных ферментов, проявляют заметно повышенную чувствительность к
- 3 025359 инсулину в жировой ткани и имеют улучшенный липидный профиль. Кроме того, эти животные проявляют резистентность к ожирению, вызванному кормом с высоким содержанием жиров (Κοΐβίβνδΐβν е! а1. (1997) Ргос. Ыа11. Асаб. Зсй 94: 14924-14929; Μοήοη е! а1. (2001) I. ΒίοΙ. СЬет. 276: 41293-41300; Могйи е! а1. (2004) Э|аЬе1ек 53: 931-938). Таким образом, предполагается, что ингибирование 11βΗ8Ό1 оказывает многочисленные полезные действия в печени, жировой ткани и/или скелетной мышце, особенно относящиеся к ослаблению компонента(ов) метаболического синдрома и/или ожирения.
B. Панкреатическая функция.
Известно, что глюкокортикоиды ингибируют стимулированную глюкозой секрецию инсулина из панкреатических β-клеток (Вб1аибе1 аиб Зийег (1979) Ηοηη. Ме!аЬ. Кек. 11: 555-560). Как у мышей с синдромом Кушинга, так и диабетических мышей 2искег Га/Га, стимулированная глюкозой секреция инсулина заметно снижена (Одауа е! а1. (1992) I. СЬи. ИкекЕ 90: 497-504). мРНК И активность 11βΗ8Ό1 описаны в клетках панкреатических островков мышей οό/οό, и ингибирование этой активности карбеноксолоном, ингибитором 11βΗ8Ό1, повышает стимулированное глюкозой высвобождение инсулина (Эауаш е! а1. (2000) I. Βίο1. СЬет. 275: 34841-34844). Таким образом, предполагается, что ингибирование 11βΗ8Ό1 оказывает полезные действия на поджелудочную железу, включая повышение стимулированного глюкозой высвобождения инсулина.
C. Познавательная способность и деменция.
Слабое ухудшение познавательной способности является обычной особенностью старения, которое может быть в итоге связано с прогрессом деменции. Как у старых животных, так и у людей, интериндивидуальные различия в общей познавательной функции связаны с вариабельностью в подвергании длительному воздействию глюкокортикоидов (Ьир1еи е! а1. (1998) N31. №игоксй 1: 69-73). Кроме того, предполагается, что нарушение регуляции цикла НРА, приводящие к постоянному воздействию избытка глюкокортикоидов в некоторых субрегионах головного мозга, способствует ухудшению познавательной функции (МсЕуеи аиб Зарο1κку (1995) Сигг. Орш. №игоЬю1. 5: 205-216). 11βΗ8Ό1 присутствует в избытке в головном мозге и экспрессируется во многих субрегионах, включая гиппокамп, лобную кору и мозжечок (Заибеер е! а1. (2004) Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. Зсй Еаг1у Ебйюи: 1-6). Обработка основных клеток гиппокампа ингибитором 11βΗ3Ό1, карбеноксолоном, защищает клетки от опосредуемого глюкокортикоидами обострения нейротоксичности возбуждающими аминокислотами (Ка^аи е! а1. (1996) I. №игоксй 16: 65-70). Кроме того, мыши с дефицитом 11βΗ3Ό1 защищены от связанной с глюкокортикоидами дисфункции гиппокампа, которая ассоциирована со старением (Уаи е! а1. (2001) Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. Зсй 98: 4716-4721). В двух рандомизированных, двойных слепых, контролируемых плацебо, перекрестных исследованиях введение карбеноксолона улучшало вербальную беглость речи и вербальную память (Заибеер е! а1. (2004) Ргос. №И. Асаб. Зсй Еаг1у Ебйюи: 1-6). Таким образом, предполагается, что ингибирование 11βΗ3Ό1 снижает подвергание воздействию глюкокортикоидов в головном мозге и защищает от вредного действия глюкокортикоидов на нейронную функцию, включая познавательное ослабление, деменцию и/или депрессию.
Ό. Внутриглазное давление.
Глюкокортикоиды можно применять местным и системным образом для широкого ряда состояний в клинической офтальмологии. Одним конкретным осложнением при этих схемах лечения является вызванная кортикостероидами глаукома. Эта патология характеризуется значительным повышением внутриглазного давления (1ОР). В своей наиболее прогрессирующей и не подвергнутой лечению форме 1ОР может привести к частичной потере поля зрения и в конечном случае к слепоте. 1ОР вызывается взаимосвязью между продуцированием внутриглазной жидкости и дренированием. Образование внутриглазной жидкости имеет место в непигментированных эпителиальных клетках (№Е) и ее дренирование происходит через клетки трабекулярной сети. 11βΗ3Ό1 локализуется в клетках ЖЕ (Зюкек е! а1. (2000) ЬюекЕ ОрЬ!Ьа1тο1. νίκ. Зсй 41: 1629-1683; Каи/ е! а1. (2001) ЬгоеЧ. ОрЬ!Ьа1тο1. νίκ. Зсй 42: 2037-2042) и ее функция вероятно относится к амплификации активности глюкокортикоидов в указанных клетках. Эта точка зрения была подтверждена наблюдением, что концентрация свободного кортизола значительно превышает концентрацию кортизона во внутриглазной жидкости (отношение 14:1). Функциональное значение 11βΗ3Ό1 в глазах оценивали с применением ингибитора карбеноксолона для здоровых волонтеров (Каи/ е! а1. (2001) ЬюекЕ ОрЬίЬа1тο1. νίκ. Зсй 42: 2037-2042). После семи дней лечения карбеноксолоном 1ОК снизилось на 18%. Таким образом, предполагается, что ингибирование 11βΗ3Ό1 в газах снижает локальные концентрации глюкокортикоида и 1ОР, оказывает полезные действия при лечении глаукомы и других визуальных нарушений.
Е. Гипертензия.
Предполагается, что образованные из адипоцитов гипертензивные вещества, такие как лептин и ангиотензиноген, принимают участие в патогенезе связанной с ожирением гипертензии (Ма1ки/а\уа е! а1. (1999) Аии. Ν.Υ. Асаб. Зсй 892: 146-154; ^а)сЬеиЬег§ (2000) ΞιΗο^. Рсу. 21: 697-738). Лептин, который секретируется в избытке у аР2-11βΗЗ^1-трансгенных мышей (Маки/аО е! а1. (2003) I. СЬшса1 ИкекЕ 112: 83-90), может активировать различные пути симпатической нервной системы, в том числе пути, которые регулируют кровяное давление (Ма1ки/а\уа е! а1. (1999) Аии. Ν.Υ. Асаб. Зсй 892:146-154). Кроме
- 4 025359 того, обнаружено, что система ренин-ангиотензин (КА§) является основной детерминантой кровяного давления (Ха1ксг с1 а1. (1979) НурсПспмоп 1: 287-291). Ангиотензиноген, который продуцируется в печени и жировой ткани, является ключевым субстратом для ренина и запускают активацию КА§. Уровни ангиотензиногена в плазме заметно повышаются у аР2-11 βΗδΌΙ-трансгенных мышей, так же как уровни ангиотензина II и альдостерона (Μ;·ΐ5ΐιζ;·ι1<ί с1 а1. (2003) 1. Сйшса1 1пус51. 112: 83-90). Эти действия вероятно вызывают повышенное кровяное давление, наблюдаемое у аР2-1^Н§П1-трансгенных мышей. Обработка указанных мышей низкими дозами антагониста рецептора ангиотензина II устраняет эту гипертензию (Мазигакт с1 а1. (2003) 1. СЬтса1 Шуекк 112: 83-90). Эти данные иллюстрируют важность локальной реактивации глюкокортикоидов в жировой ткани и печени и позволяют предположить, что гипертензия может быть вызвана или может обостряться активностью 11βΗδΌ1. Таким образом, предполагается, что ингибирование 11βΗδΌ1 и снижение уровней глюкокортикоидов в жировой ткани и/или печени оказывают полезные действия на гипертензию и связанные с гипертензией сердечно-сосудистые заболевания.
Р. Костные болезни.
Глюкокортикоиды могут оказывать отрицательные действия на скелетные ткани. Непрерывное воздействие даже умеренных доз глюкокортикоидов может привести к остеопорозу (Саппайк (1996) 1. Сйп. Епйостто1. Ме1аЬ. 81: 3441-3447) и повышенному риску переломов. Эксперименты ш νίίτο подтверждают вредные действия глюкокортикоидов как на резорбирующие кости клетки (известные также как остеокласты), так и на образующие кости клетки (остеобласты). Обнаружено, что 11βΗδΌ1 присутствует в культурах начальных остеобластов человека, а также клетках кости зрелого человека, вероятно, смеси остеокластов и остеобластов (Соорег е1 а1. (2000) Вопе 27: 375-381), обнаружено, что ингибитор 11βΗδΌ1 карбеноксолон ослабляет отрицательные действия глюкокортикоидов на образование костных узелков (Вейо^к е1 а1. (1998) Вопе 23: 119-125). Таким образом, предполагается, что ингибирование 11βΗδΌ1 снижает локальную концентрацию глюкокортикоидов в остеобластах и остеокластах, оказывая полезные действия при различных формах костной болезни, включая остеопороз.
В настоящее время разработаны маленькие молекулы в качестве ингибиторов 11βΗδΌ1 для лечения или профилактики связанных с 11βΗδΌ1 заболеваниями, такими как заболевания, описанные выше. Например, некоторые ингибиторы на основе амидов описаны в XVО 2004/089470, XVО 2004/089896, XVО 2004/056745 и АО 2004/065351.
Антагонисты 11βΗδΌ1 оценивали в клинических испытаниях на людях (КигикиИкштуа, е1 а1., (2003) Сигг Мей. СЬет. 10: 123-53).
В свете экспериментальных данных, указывающих роль 11βΗδΌ1 в связанных с глюкокортикоидами нарушениях, метаболическом синдроме, гипертензии, ожирении, инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперлипидемии, диабете типа 2, избытке андрогена (гирсутизм, менструальное отклонение от нормы, гиперандрогенизм) и синдром поликистозного яичника (РСО8), желательными являются терапевтические агенты, предназначенные для интенсификации или подавления указанных метаболических путей модуляцией глюкокортикоидной сигнальной трансдукции при уровне 11βΗδΌ1.
Кроме того, поскольку МК связывается с альдостероном (его природный лиганд) и кортизолом с равной аффинностью, соединения, которые предназначены для взаимодействия с активным сайтом 11βΗδΌ1 (который связывается с кортизоном/кортизолом), могут взаимодействовать с МК и действовать в качестве антагонистов. Поскольку МК принимает участие в сердечной недостаточности, гипертензии и родственных патологиях, включающих атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардию, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок и мозговое кровоизлияние, антагонисты МК являются желательными и могут быть также полезными при лечении комплексных сердечно-сосудистых, почечных и воспалительных патологий, включающих нарушения липидного метаболизма, в том числе дислипидемию или гиперлипопротеинемию, диабетическую дислипидемию, смешанную дислипидемию, гиперхолестеринемию, гиперглицеридемию, а также патологий, ассоциированных с диабетом типа 1, диабетом типа 2, ожирением, метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью, и связанного с общим альдостероном повреждения органа-мишени.
Как очевидно из контекста, имеется сохраняющаяся потребность в новых и усовершенствованных лекарственных средствах, которые нацелены на 11βΗδΌ1 и/или МК. Соединения, композиции и методы, описанные здесь, помогают удовлетворить эти и другие потребности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения формулы VIII
или их фармацевтически приемлемые соли, где составляющие имеют указанные здесь значения.
- 5 025359
Настоящее изобретение далее предлагает композиции, включающие соединения изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение далее предлагает способы лечения заболеваний, ассоциированных с активностью и экспрессией ΙΙβΗδΌΙ или МК.
Настоящее изобретение далее предлагает применение соединений и композиций изобретения для получения лекарственного средства для применения в терапии.
Подробное описание
Настоящее изобретение предлагает, Шег айа, соединения формулы VIII
или их фармацевтически приемлемые соли, где
Су представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -Α-Χ-Υ-Ζ;
К1 и К2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропил;
О1 представляет собой О;
О2 представляет собой СО;
О3 представляет собой СН;
О4 представляет собой СН;
-Α-Χ-Υ-Ζ представляет собой галоген, циано, С1-4цианоалкил, нитро, С1-8алкил, С2-8алкенил, С1-8галогеналкил, С1-10алкокси, С1-4галогеналкокси, ОН, С1-8алкоксиалкил, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, ОС(О)ХКСК4, ХКСС(О)К4, МКсС(О)ОКа, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, гетероарилоксиалкил, арилоксиалкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
где каждый из указанного С1-8алкила, С2-8алкенила, С1-8галогеналкила, С1-8алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, гетероарилоксиалкила, арилоксиалкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси-(С1-6 алкила), аминоалкила, диалкиламиноалкила, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, ОН, С1-8алкоксиалкила, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, С(О)МКСК4, С(О)ОКа, ЫКСС(О)К4, МКС§(О)2К4, (С1-4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
Ка представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, (С1-6алкокси)-С1-6алкил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;
КС и К4, каждый независимо, представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;
или КС и К4 вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу.
В некоторых вариантах осуществления -Α-Χ-Υ-Ζ представляет собой галоген, циано, С1-4цианоалкил, нитро, С1-4нитроалкил, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, ОН, (С1-4 алкокси)-С1-4алкил, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
где каждый из указанного арила или гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси-(С1-6алкила), аминоалкила, диалкиламиноалкила, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, ОН, С1-8алкоксиалкила, амино, С14алкиламино, С2-8диалкиламино, С(О^КСК4, С(О)ОКа, NКСС(О)К4, NКС§(О)2К4, (С1-4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила.
Для соединений изобретения, в которых символ появляется больше чем один раз, каждый символ может быть другим остатком, выбранным из группы Маркуша, определяющей символ. Например, когда описана структура, имеющая две группы К, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, две группы К могут представлять собой разные остатки, выбранные из группы Маркуша, указанной для К. В другом примере, когда необязательно повторяющийся заместитель представлен в форме (><>· тогда понятно, что заместитель К может присутствовать на кольце 5 раз и К может быть другим остатком в каждом случае. Кроме того, в указанном выше примере должно быть указано, что символ 0 включает
- 6 025359 атомы водорода так, что когда указывается, что О представляет собой СН2, ΝΗ и т.д., любой подвижный заместитель, такой как К в указанном выше примере, может заменять водород символа О. а также водород в любом другом неизменяемом компоненте кольца.
Далее имеется в виду, что соединения изобретения являются стабильными. Применяемый здесь термин стабильный относится к соединению, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси с достижением пригодной степени чистоты и предпочтительно является пригодным для изготовления эффективного терапевтического агента.
Далее имеется в виду, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут быть также представлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описывают в контексте одного варианта осуществления, могут быть также представлены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации.
Предполагается, что применяемый здесь термин алкил относится к насыщенной углеводородной группе, которая является неразветвленной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (Εί), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, третбутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до приблизительно 20, от 2 до приблизительно 20, от 1 до приблизительно 10, от 1 до приблизительно 8, от 1 до приблизительно 6, от 1 до приблизительно 4 или от 1 до приблизительно 3 атомов углерода. Термин алкиленил относится к двухвалентной алкильной связывающей группе.
Применяемый здесь термин алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т.п. Термин алкениленил относится к двухвалентной связывающей алкенильной группе. Примером С1-алкениленила является -СН=.
Применяемый здесь термин галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или несколько галогенных заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают СР3, С2Р5, СНР2, СС13, СНС12, С2С15 и т.п.
Применяемый здесь термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильные группы имеют от 6 до приблизительно 20 атомов углерода.
Применяемый здесь термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородам, включающим циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных колец) системы колец, а также спиросистему с 2 кольцами, 3 кольцами, 4 кольцами (например, имеющие 8-20 атомов, образующих кольца). Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т. п. В определение циклоалкила включены также остатки, которые имеют одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо-, пиридо- или тиенопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. Атомы углерода циклоалкильной группы могут быть необязательно окислены, например, имеют оксо- или сульфидогруппу, которая образует СО или С8.
Применяемые здесь группы гетероарил относятся к ароматическому гетероциклу, имеющему, по меньшей мере, в качестве одного члена кольца гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных колец) системы. Примеры гетероарильных групп включают в себя, без ограничения, пиридил, Ν-оксопиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и в следующих вариантах осуществления от приблизительно 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 3 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7 или 5 или 6 атомов, образующих кольцо. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3 или 1 или 2 гетеро1риманяемый здесь термин гетероциклоалкил относится к неароматическим гетероциклам, включающим циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, у которых один или несколько образующих кольцо атомов углерода заменены гетероатомом, таким как атом О, N или 8. В определение гетероциклоалкил включены также остатки, которые имеют один или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например фталамидил, нафталимидил, и бензопроизводные гетероциклов, такие как индоленовые и изоиндоленовые группы. Гетероциклоалкильные группы могут быть моно- или полициклическими (например, имеющими 2, 3, 4 или больше конденсированных колец или имеющие спиросистему из 2 ко- 7 025359 лец, 3 колец, 4 колец (например, имеющие 8-20 атомов, образующих кольца)). Гетероатомы или атомы углерода гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно окислены, например, имеют одну или две оксо- или сульфидогрупп, которые образуют §0, §О2, СО, N0 и т.д. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и в следующих вариантах осуществления от приблизительно 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7 или 5 или 6 атомов, образующих кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет до 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3 или 1-2 гетероатома. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-3 двойные связи. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-2 тройные связи. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, а также радикалы 3Н-изобензофуран-1-она, 1,3-дигидроизобензофурана, 1,1-диоксида 2,3дигидробензо[й]изотиазола и т.п.
Применяемый здесь термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Применяемый здесь термин алкокси относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.
Применяемый здесь термин галогеналкокси относится к -О-галогеналкильной группе. Примером галогеналкоксигруппы является ОСР3.
Применяемый здесь термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, и циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группы является бензил.
Применяемый здесь термин амино относится к ΝΗ2.
Применяемый здесь термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой.
Применяемый здесь термин диалкиламино относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.
Соединения, описанные здесь, могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Имеются в виду все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не оговорено особо. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, можно выделить в оптически активных или рацемических формах. Методы того, как получить оптически активные формы из оптически активных исходных веществ, являются известными в данной области, такие как разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, соединений с двойной связью С=N и тому подобное могут также присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Описаны геометрические цис- и транс-изомеры соединений настоящего изобретения, они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм.
Разделение рацемических смесей соединений можно проводить любым из многочисленных методов, известных в данной области. Пример метода включает фракционную перекристаллизацию с применением хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Подходящими разделяющими агентами для методов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как И- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфорасульфоновые кислоты, такие как βкамфорасульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для методов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, §- и К-формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, Ν-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и т.п.
Разделение рацемических смесей можно также проводить элюированием из колонки, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящая композиция растворителей для элюирования может быть определена специалистом в данной области.
Соединения изобретения включают также таутомерные формы, такие как кето-енольные таутомеры.
Соединения изобретения могут включать также все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных продуктах или конечных соединениях. Изотопы включают те же атомы, имеющие такой же порядковый номер, но отличающиеся массовым числом. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Определение фармацевтически приемлемый применяют здесь для указания тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в границах надежной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с
- 8 025359 приемлемым отношением польза/риск.
Настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. Применяемая здесь фраза фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, в которых родительское соединение модифицируют превращением присутствующей кислотной или основной части в ее форму соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли родительского соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную часть, общепринятыми химическими методами. Такие соли обычно получают взаимодействием форм этих соединений в виде свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух; обычно предпочтительными являются неводные среды, подобные простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Список подходящих солей имеется в публикациях РепипдЮп'к Ркаттасеийса1 Юспссъ. 174Ь ей., Маск РиЬйзЫпд Сотрапу, ЕаъЮп. Ра., 1985, р. 1418 и 1оитпа1 οί Ркагтасеийса1 8с1епсе, 66, 2 (1977), каждая из которых включена здесь в качестве ссылки во всей ее полноте.
Синтез.
Новые соединения настоящего изобретения можно получить различными путями, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения настоящего изобретения можно синтезировать с применением способов, описываемых здесь ниже, вместе с синтетическими способами, известными в области синтетической органической химии, или вариантами их, понятными специалисту в данной области.
Соединения данного изобретения можно получать из легко доступных исходных веществ с применением нижеследующих общих способов и методик. Должно быть понятно, что, когда приводятся типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, время реакции, молярные отношения реагентов, растворители, давления и т.д.); можно также применять другие условия способа, если не оговорено особо. Оптимальные условия реакции можно варьировать в зависимости от применяемых конкретных реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области общепринятыми методиками оптимизации.
Мониторинг описанных здесь способов можно проводить согласно любому подходящему методу, известному в данной области. Например, мониторинг образования продукта можно проводить спектроскопическим способом, таким как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая) или масс-спектрометрия, или хроматографией, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Получение соединений может включать защиту различных химических групп и снятие защиты. Необходимость защиты и снятия защиты и выбор подходящих защитных групп может легко определить специалист в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в публикации Огеепе, е! а1., Рто1есйуе Огоирз ίπ Огдатс 8уп1ке515, 2й. Ей., Айеу & Зопк, 1991, которая включена здесь в качестве ссылки во всей ее полноте.
Реакции описанных здесь способов можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по существу нереакционноспособными в отношении исходных веществ (реагентов), промежуточных соединений или продуктов при температурах, при которых проводят реакции, т. е. температурах, которые могут составлять от температуры замерзания растворителя до точки кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции можно выбрать подходящие растворители для конкретной стадии реакции.
Описанные здесь соединения могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Предполагаются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не оговорено особо. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Методы получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ являются известными в данной области, такие как разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез.
Разделение рацемических смесей соединений можно проводить любым из многочисленных методов, известных в данной области. Например, метод включает фракционную перекристаллизацию с применением хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой.
Подходящими разделяющими агентами для методов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или раз- 9 025359 личные оптически активные камфорасульфоновые кислоты. Разделение рацемических смесей можно также проводить элюированием из колонки, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящую композицию растворителей для элюирования может определить специалист в данной области.
Соединения изобретения можно получить, например, с применением описываемых ниже путей и методик реакций.
Ряд циклоалкилкарбоксимидов формулы 2 можно получить способом, указанным на схеме 1. Карбоновые кислоты 1 можно сочетать с амином с применением реагентов сочетания, таких как ВОР, для получения требуемого продукта 2
Схема 1
Ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 3 можно получить способом, указанным на схеме 2. Моноалкилирование α-метилзамещенного соединения 4 алкилендигалогенидом, таким как этиленбромид, 1,3-дибромпропан и 1,4-дибромбутан, дает моноалкилированный продукт 5, последующая обработка либо 1) гидридом натрия в ДМСО или ДМФА, либо 2) ЬОА в ТГФ дает эфиры циклоалкилкарбоновых кислот 6. Гидролиз 6 дает соответствующую кислоту 3.
Схема 2
В альтернативном случае, ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 7 можно получить из соответствующего нитрила, как указано в качестве примера на схеме 3. α-Замещенный ацетонитрил 8 можно обработать гидроксидом калия и алкилендигалогенидами, такими как 1,3-дибромпропан, с получением замещенных циклоалкилкарбонитрилов 10, которые затем превращают гидролизом, получая при этом требуемую циклоалкилкарбоновую кислоту 7.
Схема 3
Ряд 3-замещенных пирролидинов 10 и 11 можно получить способом, указанным на схеме 4 (Кх может быть, например, алкилом или циклоалкилом). Соединение 12 можно обработать литийорганическим соединением или реактивом Гриньяра с получением спирта 13. Вос-защитную группу соединения 13 можно удалить обработкой ТРА с получением 3-замещенного пирролидина 10. В альтернативном случае, 13 можно обработать НС1 для получения алкена 14 и последний дегидрированием можно превратить в 3замещенный пирролидин 11.
Схема 4
Ряд 3-замещенных пирролидинов 11а можно получить способом, указанным на схеме 5 (Аг может быть, например, арилом или гетероарилом). Катализируемая палладием реакция сочетания Хека алкена 15 с арилбромидами или гетероарилбромидами с последующим дегидрированием непосредственно дает
- 10 025359 требуемый 3-замещенный пирролидин 11а (Но, С. е! а1., Те1гайебгоп Ьей. 2004, 45, 4113).
Схема 5
1, Аг-Вг, Рй(ОАс)2
СЬг-Ν.
2, Нг, Рб/С
11·
Ряд 4-замещенных 3-гидроксипирролидинов 16 можно получить способом, указанным на схеме 6 (Аг может быть, например, арилом или гетероарилом; X может быть галогеном). Алкен 15 может быть подвергнут реакции с МСРВА с получением эпоксида 17 и последующая обработка литийорганическим соединением и кислотой гидроксипирролидин 16.
Льюиса, такой как А1(Ме)3,
Схема 6 дает требуемый 4-замещенный 3-
Ряд дизамещенных пирролидинов или пиперидинов 18 получают способом, указанным на схеме 7 (Аг представляет собой, например, арил или гетероарил; п равно 1 или 2 и т равно 1 или 2). Кетон 19 может быть обработан реагентом Виттига с получением винилового соединения 20 и последующая реакция последнего с Аг2СиЫ дает продукт присоединения 21. Защитная группа СЬ/ соединения 21 может быть удалена гидрированием с получением требуемого дизамещенного пирролидина или дизамещенного пиперидина 18.
Ряд соединений 22 можно получить способом, указанным на схеме 8 (Аг представляет собой, например, арил или гетероарил и ΝΡ'Ρ представляет собой, например, амин, алкиламин, диалкиламин и их производные). Карбоновую кислоту 1 можно сочетать с аминоспиртом с применением ВОР или других реагентов, образующих амидную связь, с получением продукта сочетания 23. Гидроксильную группу продукта сочетания 23 можно алкилировать 2-бромацетатом с получением соединения 24 и третбутильную группу 24 можно удалить обработкой ТРА и последующей стандартной реакцией сочетания с различными аминами можно получить соединение 22.
Согласно схеме 9 (Аг представляет собой, например, арил или гетероарил) гидроксильную группу 23 можно алкилировать защищенным 2-аминоэтилбромидом для получения соединения 25. Защитную группу соединения 25 можно удалить ТРА. Образовавшуюся свободную аминогруппу соединения 26 можно превратить в различные аналоги 27 методами, известными специалисту в данной области.
- 11 025359
Схема 9
Ряд соединений 28 можно получить способом, указанным на схеме 10. Соединение 29 можно обработать алкилдигалогенидами, такими как 1,2-дибромэтан или подобный реагент, и получить требуемый циклоалкилсодержащий продукт 30. Обе бензильные (Βη) группы 30 можно удалить гидрированием с получением соединения 31 с удаленными защитными группами. Обработка циклических аминов ΝΗ^Ά может дать амиды формулы 32. Свободную гидроксильную группу 32 можно превратить в различные простые эфирные аналоги 28 способами, известными специалисту в данной области, такими как реакции замещения с применением основания (например, Ν;·ιΗ) и электрофила (КХ, где К представляет собой алкил, циклоалкил и т.д. и X представляет собой галоген или другую уходящую группу).
Схема 10
Ряд соединений 33 можно получить способом, указанным на схеме 11 (Αγ представляет собой, например, арил, или гетероарил, или их производные). Свободную гидроксильную группу 32 можно защитить с образованием 34, который можно подвергнуть катализируемому Ρά сочетанию с получением соединений 33.
Схема 11
Ряд соединений 35 можно получить способом, указанным на схеме 12 (Αγ может быть, например, арилом или гетероарилом или их производными). Свободную фенольную группу 32 можно непосредственно сочетать с ΑγΒ(ΘΗ)2 с получением арилового или гетероарилового простого эфирного продукта сочетания 35 (Во1т, С. е! а1. 1. Огд. СНет. 2005, 70, 2346).
Схема 12
Ряд 4-гетероциклозамещенных простых эфирных соединений 36 и 37 можно получить способом, указанным на схеме 13 (С представляет собой, например, О, NΒοс, NМе и т.д.). Свободный фенол 32 можно обработать различными гетероциклоалкилалкилтрифлатами или гетероциклоалкилалкилгалогенидами с получением 4-гетероциклоалкилзамещенных простых эфирных соединений 36 и 37 соответственно.
- 12 025359
Спиропирролидины 56 можно получить согласно схеме 14. Обмен галогена на металл реакцией между арилиодидом 54 и изопропилмагнийбромидом с последующей реакцией продукта с Ы-Вос-3оксопирролидином дает спиролактон 55, который при кислотном отщеплении группы Вое дает требуемый пирролидин 56.
Спиропирролидины 59 можно получить согласно схеме 15. орто-Литирование карбоновой кислоты 57 с последующей реакцией образовавшегося литийорганического соединения с Ν-Βοο-3оксопирролидином дает спиролактон 58, который при кислотном отщеплении группы Вое дает требуемый пирролидин 59.
Схема 15
Спиропирролидин 64 можно получить согласно способу, указанному на схеме 16.
Схема 16
Ряд ароматических пиперазиновых промежуточных продуктов 69 можно получить согласно схеме 17 (X представляет собой, например, С1, Вг, I, ОТТ и т.д.; К' представляет собой, например, Н, Р, С1, Ме, СР3, ОСР3 и т.д.; К представляет собой, например, СО2К, С^ ί.’(Ο)ΝΚ3’Κ4 и т.д.; К представляет собой, например, алкил, циклоалкил и т.д. и 1 представляет собой, например, СН или Ν) реакцией Воспиперазина 65 с различными бороновыми кислотами 66 при катализе ацетатом меди(11) (СошЬк, А.Р.;
- 13 025359
Тайере, δ.; РаГайкк М. ; Насще. Τ.δ.; Ьат, Ρ.Υ.δ. 1. СотЬ. СЬет. 2002, 4, 179) или с различными арилили гетероарилгалогенидами 67 с применением условий реакции Бухвальда/Хартвига (Боше, 1; Найдад, ТР. ТейаЬейгоп Ьей. 1995, 36, 3609 & Во1т, С. е! а1., 1. Огд. СЬет. 2005, 70, 2346). Ароматические пиперазиновые промежуточные продукты 69 можно получить также посредством классического замыкания кольца подходящим образом замещенных анилинов и гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)амина в присутствии основания (Е. МйЬапк е! а1. ТейаЬейгоп Ьей. 1996, 37, 319) или посредством прямого нуклеофильного ароматического замещения пиперазина (δ.Μ. Оапк^агЫ, е! а1., ТейаЬейгоп Ьей. 1995, 36, 4923). После удаления группы ВОС при помощи ТРА вторичный амин 69 можно сочетать с сульфонилхлоридами, ацилхлоридами, карбоновыми кислотами, алкилгалогенидами или подвергать восстановительному аминированию с применением методик, известных специалисту в данной области.
Амины можно сочетать с пиридилгалогенидом 67 в отсутствие палладиевого катализатора нагреванием двух реагентов в ДМСО, как указано на схеме 18 (X представляет собой, например, С1, Вг и т.д., К' представляет собой, например, Н, Р, С1, Ме, СР3, ОСР3 и т.д.; К представляет собой, например, СО2К, СК, ί'.'(Ο)ΝΒ3’Ρ4 и т.д.; К представляет собой, например, алкил, циклоалкил и т.д.; К* и К** представляют собой, независимо, например, Н, алкил, циклоалкил и т.д.; уоп СеИегп, ТЬотак ^. е! а1. Вюгд. & Мей. СЬега. Ьей. 2005, 15, 195).
Схема 18
Ряд арилтетрагидропиридинов 73 можно получить сначала превращением трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-она 71 в соответствующий трифлат енола 74 с применением БОА и Ν-фенилтрифторметансульфонамида согласно схеме 19 (М представляет собой Ы, №, МдВг; X представляет собой, например, С1, Вг, I, ОТГ и т.д.; К' представляет собой, например, Н, Р, С1, Ме, СР3, ОСР3 и т.д.; К представляет собой, например, СО2К, ΟΝ, ί.’(Ό)ΝΒ3’Β4 и т.д.; К представляет собой, например, алкил, циклоалкил и т.д.; 1 представляет собой СН или Ν). Трифлат енола можно затем непосредственно применять в реакции сочетания типа Сузуки с различными ароматическими бороновыми кислотами 66 с получением арил- или гетероарилтетрагидропиридинов 76 (М.С. ВигеауюЬ, Ό.Η. К1сЬ, Огд. Ьей. 2001, 3, 2625). В альтернативном случае, трифлат енола можно превратить в соответствующий бороновый эфир енола 75 или кислоту посредством опосредуемого палладием сочетания и затем последующим сочетанием с арилгалогенидом посредством реакции типа Сузуки.
После удаления группы Вос у соединения 76 ТРА вторичный амин 73 можно сочетать с сульфонилхлоридами, ацилхлоридами, карбоновыми кислотами, алкилгалогенидами или подвергать восстановительному аминированию с применением методик, известных специалисту в данной области.
Ароматические тетрагидропиридины 73 можно также получить посредством альтернативных способов, известных специалисту в области органического синтеза, таких как прямое нуклеофильное присоединение арильного или гетероарильного аниона 72 к пиперидону 71 с последующей дегидратацией и снятием защиты образовавшегося спиртового соединения.
- 14 025359
Схема 19
η
Ряд ароматических производных пиперидина 78 можно получить согласно схеме 20 (X представляет собой, например, С1, Вг, I, ΘΊΪ и т.д., К' представляет собой, например, Н, Р, С1, Ме, СР3, ОСР3 и т.д.; К представляет собой, например, СО2К, СЫ, С(О)КК3К4 и т.д.; К представляет собой, например, алкил, циклоалкил и т.д.; 1 представляет собой СН или Ν) каталитическим гидрированием полученных ранее арил- и гетероарилтетрагидропиридинов 73 или сочетанием 4-бромпиридина с ароматической бороновой кислотой 66 в присутствии палладиевого катализатора с последующим гидрированием. Образовавшийся вторичный амин 78 можно затем сочетать с сульфонилхлоридами, ацилхлоридами, карбоновыми кислотами, алкилгалогенидами или подвергать восстановительному аминированию с применением методик, известных специалисту в данной области.
Схема 20
Помимо применения условий Бухвальда/Хартвига, описанных выше для образования связи С-Ν, можно применять опосредованные медью(1) реакции сочетания, когда амин находится в α-положении к 8р2-углероду, такому как в случае пиразола, оксазолидин-2-она, 2-оксопирролидина, имидазола, индазола, 1Н-бензимидазола, пирид-2-она, трет-бутилкарбамата и т.д., согласно схеме 21 (X представляет собой, например, С1, Вг, I, ОТ£ и т.д., О представляет собой О, δ или СН2, К' представляет собой, например, Н, Р, С1, Ме, СР3, ОСР3 и т.д.; К представляет собой, например, СО2К, ΟΝ, С(О)КК3К4 и т.д.; К представляет собой, например, алкил, циклоалкил и т.д.; 1 представляет собой СН или Ν; К* и К** независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил и т.д.); \Уоо1уеп. 1ате8 М. е! а1. 1. Меб. СЬет. 2003, 46, 4428).
Схема 21
Ряд пиперидинил-, 1, 2,3,6-тетрагидропиридинил- и пиперазинилпроизводных 82-85 можно получить сульфонилированием 82, ацилированием 83, алкилированием 84 или восстановительным аминированием 85 вторичного амина 81, как указано на схеме 22 (К представляет собой, например, СО2К, ΟΝ, С(О)МК3К4 и т.д.; К представляет собой, например, алкил, циклоалкил и т.д.; О представляет собой Ν или СН; Каа, КЪЪ, Ксс, Кбб представляют собой, например, алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил и их производные).
- 15 025359
Методы.
Соединения изобретения могут модулировать активность 11βΗ8Ό1 и/или МК. Имеется в виду, что термин модулирует относится к способности повышать или понижать активность фермента или рецептора. В соответствии с этим соединения изобретения можно применять в методах модуляции 11βΗ8Ό1 и/или МК контактированием фермента или рецептора с любым одним или несколькими описанными здесь соединениями или композициями. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут действовать в качестве ингибиторов 11βΗ8Ό1 и/или МК. В следующих вариантах осуществления соединения изобретения можно применять для модуляции активности 11βΗ8Ό1 и/или МК у индивидуума, нуждающегося в модуляции фермента или рецептора, введением модулирующего количества соединения изобретения.
Настоящее изобретение далее предлагает способы ингибирования превращения кортизона в кортизол в клетке или ингибирования продуцирования кортизола в клетке, где превращение в кортизол или продуцирование кортизола опосредуется, по меньшей мере частично, активностью 11βΗ8Ό1. Способы измерения скорости превращения кортизона в кортизол, и наоборот, а также способы измерения уровней кортизона и кортизола в клетках являются принятыми в данной области.
Настоящее изобретение далее предлагает способы лечения заболевания, ассоциированного с активностью или экспрессией, включая аномальную активность и сверхэкспрессию, 11βΗ8Ό1 и/или МК у индивидуума (например, пациента) введением индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции. Примеры заболеваний могут включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое непосредственным или косвенным образом связано с экспрессией или активностью фермента или рецептора. Связанное с 11βΗ8Ό1 заболевание может включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое можно предотвратить, ослабить или лечить модуляцией ферментной активности.
Примеры связанных с 11βΗ8Ό1 заболеваний включают ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемию, гипертензию, гиперлипидемию, ослабление познавательной способности, деменцию, глаукому, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и воспаление. Дополнительные примеры связанных с 11βΗ8Ό1 заболеваний включают метаболический синдром, диабет типа 2, избыток андрогенов (гирсутизм, менструальное отклонение от нормы, гиперандрогенизм) и синдром поликистозного яичника (РСО8).
Настоящее изобретение далее предлагает способы модуляции активности МК контактированием МК с соединением изобретения, его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или композицией. В некоторых вариантах осуществления модуляцию можно ингибировать. В следующих вариантах осуществления предложены способы ингибирования связывания альдостерона с МК (необязательно в клетке). Способы измерения активности МК и ингибирования связывания альдостерона являются принятыми в данной области.
Настоящее изобретение далее предлагает способы лечения заболевания, ассоциированного с активностью или экспрессией МК. Примеры заболеваний, ассоциированных с активностью или экспрессией МК, включают в себя, но не ограничиваются гипертензией, а также сердечно-сосудистыми, почечными и воспалительными патологиями, такими как сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардия, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок, мозговое кровоизлияние, дислипидемия, гиперлипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гиперглицеридемия и заболевания, ассоциированные с диабетом типа 1, диабетом типа 2, метаболическим синдромом ожирения, инсулинорезистентностью и общим повреждением связанного с альдостероном органа-мишени.
Имеется в виду, что применяемый здесь термин клетка относится к клетке, которая является клеткой ίη νίίτο, ех νίνο или ίη νίνο. В некоторых вариантах осуществления клетка ех νίνο может быть частью образца ткани, иссеченной из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления клетка ίη νίίτο может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления
- 16 025359 клетка ίη νίνο является клеткой, живущей в организме, например, млекопитающего. В некоторых вариантах клетка является адипоцитом, панкреатической клеткой, гепатоцитом, нейроном или клеткой, включающей клетку глаза.
Применяемый здесь термин контактирование относится к выдерживанию вместе указанных частей в системе ίη νίίτο или в системе ίη νίνο. Например, контактирование фермента 11βΗδΌ1 С соединением изобретения включает введение соединения настоящего изобретения индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему 11βΗδΌ1, а также например, введение соединения изобретения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент 11βΗδΌ1.
Применяемый здесь термин индивидуум или пациент, причем применяемый взаимозависимым образом, относится к любому животному, включающему млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
Применяемая здесь фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, который вызывает биологическую или медицинскую реакцию, появление которой добивается в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, причем реакция, проявление которой добиваются, включает одну или несколько из следующих:
(1) профилактику заболевания, например профилактику заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не проявляет патологию или симптоматологию заболевания (неограничивающими примерами являются профилактика метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперлипидемии, диабета типа 2, избытка андрогенов (гирсутизм, менструальное отклонение от нормы, гиперандрогенизм) и синдрома поликистозного яичника (РСО8);
2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или нарушения (т.е. задержку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), такое как ингибирование развития метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперлипидемии, диабета типа 2, избытка андрогенов (гирсутизм, менструальное отклонение от нормы, гиперандрогенизм) и синдрома поликистозного яичника (РСО8), стабилизация вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции; и
3) уменьшение интенсивности симптомов заболевания, например уменьшение интенсивности симптомов заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или нарушения (т.е. реверсирование патологии и/или симптоматологии), такое как уменьшение тяжести метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперлипидемии, диабета типа 2, избытка андрогенов (гирсутизм, менструальное отклонение от нормы, гиперандрогенизм) и синдрома поликистозного яичника (РСО8), или снижение вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции.
Фармацевтические препараты и лекарственные формы.
При применении в качестве фармацевтических средств соединения формулы I можно вводить в форме фармацевтических композиций. Эти композиции можно получить способом, хорошо известным в фармацевтической области, и можно вводить различными путями в зависимости от того, требуется ли местное или системное лечение и от площади, подвергаемой лечению. Введение может быть местным (включая офтальмическое введение и введение в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), легочным (например, ингаляцией или инсуффляцией порошков или аэрозолей, в том числе распылителем; интратрахеальным, интраназальным, эпидермальным или трансдермальным), глазным, пероральным или парентеральным. Методы глазной доставки могут включать местное введение (глазные капли), субконъюнктивальную, периокулярную или интравитреальную инъекцию или введение катетером-баллоном или офтальмическими вставками, хирургическим образом помещенными в конъюнктивальный мешочек. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или инфузию или внутричерепное, например, внутриоболочечное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение можно проводить в форме болюса с одной дозой или можно проводить, например, непрерывной перфузией насосом. Фармацевтические композиции и препараты для местного введения могут включать чрезкожные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Общепринятые фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основы, загустители и тому подобное могут быть необходимыми или желательными.
Данное изобретение включает также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько указанных выше соединений изобретения в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. При изготовлении композиций изобретения активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда
- 17 025359 эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, каше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (например, твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.
При получении препарата активное соединение можно размолоть для получения подходящего размера частиц перед смешиванием с другими ингредиентами. Если активное соединение является, по существу, нерастворимым, его можно размалывать до размера частиц меньше чем 200 меш. Если активное соединение является, по существу, водорастворимым, размер частиц можно регулировать размалыванием для обеспечения, по существу, однородного распределения в препарате, например, до размера приблизительно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты/эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие агенты и корригенты. Композиции изобретения можно изготовлять таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с применением методик, известных в данной области.
Композиции можно изготовлять в унифицированной лекарственной форме, причем каждая доза содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, более обычно приблизительно от 10 до приблизительно 30 мг активного ингредиента. Термин унифицированные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз для субъектов-людей или других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, вычисленное для обеспечения требуемого терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и его обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако должно быть понятно, что количество соединения, действительно вводимого, обычно определяется врачом согласно подходящим обстоятельствам, включающим подвергаемое лечению состояние, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение, возраст, масса и реакция отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой предварительно изготовленной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения. Что касается этих предварительно изготовленных композиций в виде гомогенных смесей, активный ингредиент обычно диспергируют равномерно на всем протяжении композиции так, чтобы композицию можно было легко разделить на равно эффективные унифицированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый предварительно приготовленный препарат затем делят на унифицированные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли настоящего изобретения можно покрыть или иным образом компаундировать для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний дозированный и внешний дозированный компонент, причем последний находится в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить целым в двенадцатиперстную кишку или задерживать его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно применять различные материалы, причем такие материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции настоящего изобретения можно включать для введения перорально или инъекцией, включают водные растворы, подходящим образом обработанные корригентами сиропы, водные или масляные суспензии и обработанные корригентами эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для локального или системного действия. Композиции можно распылять с применением инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать прямо из распыляющего устройства или распы- 18 025359 ляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске или из машины для вдыхания прерывистого действия с положительным давлением. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка можно вводить перорально или назально из устройств, которые доставляют препарат подходящим образом.
Количество соединения или композиции, вводимой пациенту, будет варьировать в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т. п. При терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного задерживания развития симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от подвергаемого лечению патологического состояния, а также оценки оказывающего помощь лечащего врача, зависящей от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и тому подобное.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме описанных выше фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть стерилизованы общепринятыми методиками стерилизации или могут быть стерилизованы фильтрованием. Водные растворы могут быть упакованы для применения как такового или лиофилизованы, причем лиофилизованный препарат смешивают со стерильным водным носителем перед введением. рН препаратов соединений обычно находится в диапазоне 3-11, более предпочтительно 5-9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Должно быть понятно, что применение некоторых из вышеупомянутых эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений настоящего изобретения может варьировать согласно, например, конкретному применению, для которого выбирают лечение, способу введения соединения, здоровью и состоянию пациента и оценки прописывающего лечение врача. Доля или концентрация соединения изобретения в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от ряда факторов, включающих дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения изобретения могут быть представлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас./об.% соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от приблизительно 0,01 мкг/кг до приблизительно 100 г/кг массы тела в день. Возможно, что доза зависит от таких переменных величин, как тип и степень развития заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, препарат эксципиента и путь его введения. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости доза-эффект, полученных из систем испытания ίη νίΐΐΌ или животных моделей.
Соединения изобретения можно также изготовить в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как противовирусные агенты, антитела, иммунные супрессанты, противовоспалительные агенты и т. п.
Меченые соединения и методы анализа.
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченным радиоактивными изотопами соединениям изобретения, которые могут быть применимыми не только для получения радиоизображения, но также в анализах, как ίη νίίΐΌ, так и ίη νί\Ό. для локализации и количественного определения фермента в образцах ткани, в том числе человека, и для идентификации лигандов ингибированием связывания меченного радиоактивным изотопом соединения. В соответствии с этим, настоящее изобретение включает анализы ферментов, которые содержат такие меченные радиоактивным изотопом соединения.
Настоящее изобретение далее включает меченные изотопами соединения изобретения. Меченное изотопом или меченное радиоактивным изотопом соединение является соединением изобретения, у которого один или несколько атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа атома, обычно имеющегося в природе (т.е. встречающегося в природе). Подходящие радионуклиды, которые можно включить в соединения настоящего изобретения, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, 2Н (обозначаемое также как Ό для дейтерия), 3Н (обозначаемое также как Т для трития) , ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 35δ, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 123Ι, 124Ι, 125Ι и 131Ι. Радионуклид, который включают в соответствующие меченные радиоактивным изотопом соединения, будет зависеть от конкретного применения такого меченного радиоактивным изотопом соединения. Например, для анализов ίη νίΐΐΌ с мечением рецептора и анализов на конкуренцию обычно наиболее применимыми являются соединения, в которые включены 131Ι, 35δ. Для получения радиоизображений обычно наиболее применимыми являются 3Н, 14С, 82Вг, 125Ι ПС 18Р !25ι 123ι :
131Ι, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
4Ι,
Понятно, что меченное радиоактивным изотопом или меченное соединение является соединением, в которое включен по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления радионуклид выбран из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125Ι, 35δ и 82Вг.
Синтетические методы для включения радиоактивных изотопов в органические соединения являются пригодными для соединений изобретения и хорошо известны в данной области.
Меченное радиоактивным изотопом соединение изобретения можно применять в анализах скри- 19 025359 нинга для идентификации/оценки соединений. В общих чертах вновь синтезированное или идентифицированное соединение (т. е. испытуемое соединение) можно оценить на его способность снижать связывание меченного радиоактивным изотопом соединения изобретения с ферментом. В соответствии с этим, способность испытуемого соединения конкурировать с меченным радиоактивным изотопом соединением на связывание с ферментом, прямо коррелирует с его аффинностью связывания.
Изобретение будет описано более подробно путем конкретных примеров. Нижеследующие примеры предложены для иллюстративных целей и не предназначены никоим образом для ограничения изобретения. Специалисту в данной области будут легко понятны различные некритические параметры, которые можно изменить или модифицировать для получения по существу таких же результатов.
Примеры
Пример 1. (3§)-1-((1 -(4-Хлорфенил)циклопропил)карбонил)пирролидин-3-ол.
К раствору 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (50 мг, 0,25 ммоль), (3§)-пирролидин3-ола (24,4 мг, 0,28 ммоль) и ВОР (116,0 мг, 0,26 ммоль) в 0,4 мл ДМФА добавляют основание Хунига (0,066 мл, 0,38 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и сразу очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом (3§)-1-((1-(4-хлорфенил)циклопропил)карбонил)пирролидин-3-ол (20 мг). ЖХ/МС: т/ζ 266,0 (М+Н)+; 553,1 (2\1·Νι)'.
Пример 2. (3§)-1-[(1-Фенилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. ЖХ/МС: т/ζ 232,1 (М+Н)+.
Пример 3. (3К)-1-[(1-Фенилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. ЖХ/МС: т/ζ 232,1 (М+Н)+.
Пример 4. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2-фенилпирролидин.
К раствору 30 мг 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и 81 мг реагента ВОР в 0,5 мл метиленхлорида добавляют 27 мг 2-фенилпирролидина с последующим добавлением 53 мкл основания Хунига. Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч и сразу очищают флэшхроматографией с применением смеси этилацетат/гексан в качестве элюирующего растворителя, получая при этом требуемый 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2-фенилпирролидин. ЖХ/МС (Е§1): 326,1 (М+Н)+.
Пример 5. 1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин].
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере.
Пример 6. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпиперидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 340,1 (М+Н)+. Вычисл. МС: 339,1, МС (Е§1): (М+Н)+ = 340,1.
Пример 7. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпиперидин-4-карбонитрил.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 365,0 (М+Н+).
Пример 8. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-феноксипиперидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 356,0 (М+Н+).
Пример 9. 1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1-метилспиро[индол-3,4'-пиперидин]2(1Н)-он.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 395,1 (М+Н+).
Пример 10. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпиперидин-4-ол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 356,1 (М+Н+).
Пример 11. Метил-3 -(1-{ [1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)бензоат.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 398,1 (М+Н+).
Пример 12. 4-Бензил-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 370,1 (М+Н+).
Пример 13. 4-(4-трет-Бутил-1,3-тиазол-2-ил)-1-{ [1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 403,1 (М+Н+).
Пример 14. Метил-4-(1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)бензоат.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (Е§1): 398,1 (М+Н+).
Пример 15. трет-Бутил-1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[индол-3,4'-пиперидин]- 20 025359
1(2Н)-карбоксилат.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (ΕδΙ): 467,1 (М+Н+).
Пример 16. 1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'пиперидин].
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. (ΕδΙ): 381,1 (М+Н+).
Пример 17. 8-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. (ΕδΙ): 395,1 (М+Н+).
Пример 18. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. (ΕδΙ): 408,1 (М+Н+).
Пример 19. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. (ΕδΙ): 423,1 (М+Н+).
Пример 20. трет-Бутил-7-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,7-диазаспиро[4.5]декан-2карбоксилат.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. МС (ΕδΙ): (М+№)+= 441,2, 363,0 (М-‘Ви).
Пример 21. трет-Бутил-1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1Н-спиро[изохинолин-4,4'пиперидин]-2(3Н)-карбоксилат.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. (ΕδΙ): 481,2 (М+Н+).
Пример 22. трет-Бутил-7-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2карбоксилат.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. (ΕδΙ): 405,1 (М+Н+), 349, 1 (М-Ви).
Пример 23. 4-(1-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. ЖХ-МС (ΕδΙ): 327,1 (М+Н+).
Пример 24. 4-((3δ)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают очисткой хиральной ВЭЖХ 4-(1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил] карбонил}пирролидин-3-ил)пиридина примера 23. ЖХ/МС (ΕδΙ): 327,0 (М+Н+).
Пример 25. 4-((3К)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают очисткой хиральной ВЭЖХ 4-(1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил] карбонил}пирролидин-3-ил)пиридина. ЖХ-МС (ΕδΙ): 327,0 (М+Н+).
Пример 26. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. ЖХ/МС (ΕδΙ): 326,1 (М+Н+).
Пример 27. 2-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиразин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (ΕδΙ): 328,0 (М+Н+).
Пример 28. 3-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (ΕδΙ): 327,0 (М+Н+).
Пример 29. (3К)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (ΕδΙ): 326,0 (М+Н+).
Пример 30. 3-(3-Хлорфенил)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (ΕδΙ): 360,0 (М+Н+).
Пример 31. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (ΕδΙ): 394.0 (М+Н+).
Пример 32. 2-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (ΕδΙ): 327.1 (М+Н+).
Пример 33. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин-3-ол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. ЖХ/МС (ΕδΙ): 342,1 (М+Н+).
Пример 34. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2-нафтил)пирролидин.
- 21 025359
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (Ε8Ι): 376,1 (М+Н+).
Пример 35. 3-Бензил-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (Ε8Ι): 340,1 (М+Н+).
Пример 36. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(фенилсульфонил)пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (Ε8Ι): 390,1 (М+Н+).
Пример 37. 2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-5-(4-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептан.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 1. ЖХ/МС (Ε8Ι): 371,1 (М+Н+).
Пример 38. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(4-феноксифенил)пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (Ε8Ι): 418, 0 (М+Н+).
Пример 39. Метил-(38,4К)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-3карбоксилат.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС (Ε8Ι): 384,1 (М+Н+).
Пример 40. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(4-метоксифенил)пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 356,1 (М+Н)+.
Пример 41. 1-((1-(4-Хлорфенил)циклопропил)карбонил)-3-(4-трифторфенил)пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 394,0 (М+Н)+.
Пример 42. 3-(4-Хлорфенил)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 360,0 (М+Н)+, 382,0 (Μ'Νι)'.
Пример 43. 4-(1-{[1 -(2,4-Дихлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 361,0 (М+); 384,0 (Μ'Νι)'.
Пример 44. 4-(1-{[1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 323,1 (М+Н)+; 345,0 (Μ'Νι)'.
Пример 45. 4-(1-{[1-(4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 307,1 (М+Н)+; 329,1 (Μ'Νι)'.
Пример 46. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпиперидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 340,1 (М+Н)+; 362,1 (Μ'Νι)'; 701,2 (2Μ'Νι)'.
Пример 47. 3-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]изохинолин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 366,0/368,1.
Пример 48. 2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,3,3а,4,5,9Ь-гексагидро-1Н-бензо[е]изоиндол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 352,1/354,0.
Пример 49. 2-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,2,3,3а,8,8а-гексагидроиндено[1,2С]пиррол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 338,0/340,0.
Пример 50. 1'-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,3-дигидроспиро [инден-2,4'-пиперидин]. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 366,1/368,1.
Пример 52. 3-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2а] хинолин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 367,1/369,1.
Пример 53. 2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2а]индол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в при- 22 025359 мере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 353,1/355,1.
Пример 54. 1'-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро [хромен-2,4'-пиперидин].
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 380,1/382,1.
Пример 55. 1'-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин]. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 368,1/369,2.
Пример 56. 1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[индол-3,4'-пиперидин]-2(1Н)-он. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 381,0/383,0.
Пример 57. 8-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-он.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 333,0/335,1.
Пример 58. 2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4.
Пример 59. 6-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 318,0/320,0.
Пример 60. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}индолин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 298,0/300,0.
Пример 61. 2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}изоиндолин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 298,0/300,0.
Пример 62. 8-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 410,1/412,1.
Пример 63. 4-Бензилиден-1-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 352,1/354,1.
Пример 64. 1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,4'-бипиперидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 347,2/349,2.
Пример 65. 4-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)пиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 341,1/343,1.
Пример 66
1-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(4-фторфенил)пирролидин
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 344,1/346,1.
Пример 67. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(3-фторфенил)пирролидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 344,1/346,1.
Пример 68. Ы-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Х-фенилпропанамид. Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 411,2/413,2.
Пример 69. 2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}октагидропирроло[1,2-а]пиразин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 305,2/307,1.
Пример 70. 4-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперазин-1-карбальдегид.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 293,1/295,1.
Пример 71. 4-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2-метил-1-фенилпиперазин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 355,2/357,2.
Пример 72. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 356,1/358,1.
Пример 73. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-(2-тиенилсульфонил)пиперазин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 411,0/412,9.
- 23 025359
Пример 74. 2-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-2-ил)этанол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 308,1/310,0.
Пример 75. 2-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)этанол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 308,1/310,0.
Пример 76. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-(4-фторфенил)пиперидин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 358,1/360,1.
Пример 77. 4-(4-Хлорфенил)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 372,1/374,1.
Пример 78. (1- {[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-2-ил)метанол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 294,1/296,1.
Пример 79. 2-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-2-ил)этанол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 294,1/296,1.
Пример 80. ((2§)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-2-ил)метанол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 280,1/282,1.
Пример 81. ((2К)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-2-ил)метанол.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4. ЖХ/МС: (М+Н)+ = 280,1/282,1.
Пример 82. 1,1-Диоксид 1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[1,2-бензизотиазол-3,3'пирролидина].
Стадия 1: синтез Ы-(трет-бутил)бензолсульфонамида.
К раствору бензолсульфонилхлорида (722 мкл, 0,00566 моль), карбоната калия (0,939 г, 0,00679 моль) в ацетонитриле (15 мл, 0,29 моль) добавляют трет-бутиламин (0,652 мл, 0,00623 моль). Образовавшуюся смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин с последующим фильтрованием и концентрированием. Образовавшийся остаток разбавляют этилацетатом и образовавшийся раствор промывают водой, затем насыщенным раствором соли, затем сушат М§§О4 с последующим концентрированием. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением 40% АсОЕ! в гексанах, получая при этом требуемое соединение (выход 1,21 г, 85%). МС (Е81): 236,0 (М+Ыа+).
Стадия 2: синтез 2-(1-бензил-3-гидроксипирролидин-3-ил)-Ы-(трет-бутил)бензолсульфонамида.
К раствору Ы-(трет-бутил)бензолсульфонамида (536 мг, 0,00251 моль) в эфире (10 мл, 0,1 моль) добавляют 1,7М трет-бутиллитий в пентане (4,4 мл) в атмосфере азота при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин, затем при 0°С в течение 1 ч, затем снова охлаждают до -78°С. К указанному выше раствору добавляют раствор 1-бензилпирролидин-3-она (400,0 мг, 0,002283 моль) в эфире (3 мл). Реакционный раствор перемешивают при -78°С в течение 2 ч, затем гасят насыщенным водным раствором ΝΗ.·|0 и затем экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над М§§О4. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с применением 30% АсОЕ! в гексанах, получая при этом требуемое соединение (выход 350 мг, 39%). МС (Е81): 389,1 (М+Н+).
Стадия 3: синтез 1,1-диоксида 1'-бензилспиро[1,2-бензизотиазол-3,3'-пирролидина].
К раствору 2-(1-бензил-3-гидроксипирролидин-3-ил)-^(трет-бутил)бензолсульфонамида (350 мг, 0,00090 моль) в ацетонитриле (15 мл, 0,29 моль) добавляют иодид натрия (418 мг, 0,00279 моль) и хлортриметилсилан (0,354 мл, 0,00279 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры, затем гасят 10% водным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и затем экстрагируют Е!ОАс. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли и затем сушат над М§§О4 с последующим фильтрованием. Фильтрат концентрируют, получая при этом требуемое соединение (выход 170 мг, 60%). МС (Е81): 315,0 (М+Н+).
Стадия 4: синтез 1,1-диоксида спиро[1,2-бензизотиазол-3,3'-пирролидина].
К раствору 1,1-диоксида 1'-бензилспиро[1,2-бензизотиазол-3,3'-пирролидина] (170 мг, 0,00054 моль) в метаноле добавляют Рй чернь (150 мг) и муравьиную кислоту (0,2 мл, 0,005 моль). Образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи, затем охлаждают до к.т. и затем фильтруют и концентрируют, получая при этом требуемое соединение (выход 50 мг, 42%). МС (Е81): 225,1 (М+Н+).
Стадия 5: синтез 1,1-диоксида 1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[1,2-бензизотиазол-3,3'-пирролидина].
К раствору 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (40,0 мг, 0,000203 моль) в Ν,Ν-диме- 24 025359 тилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) при 0°С добавляют 1,1-диоксидспиро[1,2-бензизотиазол-3,3'пирролидина] (45,6 мг, 0,000203 моль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (99,0 мг, 0,000224 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 мин, затем добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (88,6 мкл, 0,000508 моль). Раствор затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемое соединение. МС (ΕδΙ): 404, 0 (М+Н+).
Пример 83. 1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: синтез трет-бутил-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-карбоксилата.
К раствору метил-2-иодбензоата (0,952 мл, 0,00648 моль) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 моль) при -40°С добавляют 1,0М изопропилмагнийбромид в тетрагидрофуране (7,6 мл) и смесь перемешивают при -40°С в течение 1 ч. К указанной выше смеси добавляют раствор трет-бутил-3-оксопирролидин-1карбоксилата (1000 мг, 0,005 моль) в ТГФ (2 мл), образовавшуюся смесь затем нагревают до к.т. и продолжают перемешивать при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят небольшим количеством насыщенного раствора соли, затем экстрагируют этилацетатом и затем сушат над Μ§δΟ4 и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с применением 40% ΛοΟΕί в гексанах, получая при этом требуемое соединение (выход 0,9 г, 60%). МС (ΕδΙ): 312,0 (М+№+).
Стадия 2: синтез гидрохлорида 3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она. трет-Бутил-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-карбоксилат (900 мг, 0,003 моль) добавляют к 4М НС1 в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин и затем концентрируют, получая при этом требуемый продукт (выход 660 мг, 95%). МС (ΕδΙ): 190, 1 (М+Н+).
Стадия 3: синтез 1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она.
Соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 82 (стадия 5). МС (ΕδΙ): 368,1 (М+Н+).
Пример 84. 1'-({ 1-[4-(Пиридин-2-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он.
Соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 83. МС (ΕδΙ): 427,1 (М+Н+), 449,1 (Μ+Να').
Пример 85. 1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-он.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 83. МС (ΕδΙ): 382,1 (М+Н+).
Пример 86. 1'-{ [1-(4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 83. МС (ΕδΙ): 348,1 (М+Н+).
Пример 87. 1'-{ [1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 83. МС (ΕδΙ): 364,1 (М+Н+).
Пример 88. 1'-{ [1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 83. МС (ΕδΙ): 402,0 (М+Н+).
Пример 89. 1'-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин].
Стадия 1: синтез 1-бензил-3-[2-(гидроксиметил)фенил]пирролидин-3-ола.
К раствору (2-иодфенил)метанола (5,88 г, 0,0251 моль) в тетрагидрофуране (40 мл, 0,5 моль) при -78°С добавляют 1,600М н-бутиллитий в гексане (31,7 мл). Смесь перемешивают при -4°С в течение 1 ч, затем охлаждают до -78°С. К указанной выше смеси добавляют раствор 1-бензилпирролидин-3-она (3,67 мл, 0,0228 моль) в ТГФ (2 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят небольшим количеством насыщенного раствора соли, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Μ§δΟ4 и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с применением 70% ΛοΟΕί в гексанах, получая при этом требуемое соединение (выход 3,5 г, 54%). МС (ΕδΙ): 284,1 (М+Н+).
Стадия 2: синтез 1'-бензил-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидина].
Диэтилазодикарбоксилат (4,44 мл, 0,0282 моль) в 1 мл ТГФ добавляют к смеси 1-бензил-3-[2(гидроксиметил)фенил]пирролидин-3-ола (3,50 г, 0,0124 моль) и трифенилфосфина (7,40 г, 0,0282 моль) в тетрагидрофуране (50 мл, 0,6 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционный раствор концентрируют и остаток подвергают флэш- 25 025359 хроматографии на колонке с силикагелем с применением 50% ЛеОЕ1 в гексанах, получая при этом требуемое соединение (выход 1,5 г, 46%). МС (ΕδΙ): 266,1 (М+Н+).
Стадия 3: синтез 3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидина].
К раствору 1'-бензил-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидина] (200 мг, 0,0008 моль) в метаноле (10 мл) добавляют Рб/С (150 мг) и суспензию гидрируют в атмосфере Н2 (50 фунт/кв.дюйм) на протяжении ночи. Смесь фильтруют и затем концентрируют, получая при этом требуемое соединение (выход 110 мг, 92%). МС (ΕδΙ): 176,1 (М+Н+).
Стадия 4: синтез 1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидина].
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 82 (стадия 5). МС (ΕδΙ): 354,1 (М+Н+).
Пример 90. 1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Стадия 1: синтез 7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-она.
Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,820 мл, 0,00486 моль) в тетрагидрофуране (5 мл, 0,06 моль) при -75°С добавляют к 1,600М н-бутиллитию в гексане (4,05 мл). После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляют раствор 2-пиридинкарбоновой кислоты (199 мг, 0,00162 ммоль).
Образовавшуюся смесь перемешивают при -75°С в течение 10 мин, затем при -20°С в течение 30 мин. К указанной выше смеси затем добавляют трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат (250 мг, 0,0013 моль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь продолжают перемешивать при -20°С в течение 20 мин, затем нагревают до к. т. и затем перемешивают в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь гасят водой, затем концентрируют для удаления ТГФ и затем подкисляют до рН ~1 с применением 6М водного раствора НС1 и затем перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Образовавшуюся смесь экстрагируют метиленхлоридом. Водный слой концентрируют и остаток сразу очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10% метанола в метиленхлориде, получая при этом требуемое соединение. МС (ΕδΙ): 190,9 (М+Н+).
Стадия 2: синтез 1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-7 Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-она.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 82 (стадия 5). МС (ΕδΙ): 369,0 (М+Н+).
Пример 91. 1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Соединение получают с применением методик, аналогичных методикам примера 90. МС (ΕδΙ): 369,0 (М+Н+).
Пример 92. 1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,3'пирролидин]-1-он.
Данное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам примера 90. МС (ΕδΙ): 369,0 (М+Н+).
Пример 93. 1'-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро [индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-он.
Стадия 1: синтез трет-бутил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-3-карболин-2-карбоксилата.
К раствору 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-3-карболина (500 мг, 0,003 моль) в метиленхлориде (10 мл, 0,2 моль) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (697 мг, 0,00319 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,607 мл, 0,00348 моль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют ΛεΟΕί. затем промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, затем сушат Μ§δΟ4 и затем концентрируют, получая при этом требуемое соединение (выход 780 мг, 100%). МС (ΕδΙ): 273,0 (М+Н+).
Стадия 2: синтез трет-бутил-2-метокси-1'Н-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1'-карбоксилата.
К раствору трет-бутил-1, 3, 4, 9-тетрагидро-2Н-3-карболин-2-карбоксилата (780 мг, 0,0029 моль) в метиленхлориде (15 мл, 0,23 моль) добавляют триэтиламин (0,4 39 мл, 0,00315 моль). Раствор перемешивают при 5°С в темноте и в атмосфере азота. К указанному выше раствору при перемешивании добавляют по каплям при 5°С раствор трет-бутилгипохлорита (0,373 мл, 0,00329 моль) в СС14 (5 мл). Смесь перемешивают при 5°С до тех пор, пока ТСХ не покажет расходование исходного вещества.
Указанную выше смесь затем добавляют к раствору гидроксида натрия (1,146 г, 0,02864 моль) в метаноле (50 мл, 1 моль) при кипячении с обратным холодильником. Образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи и затем концентрируют. Остаток разбавляют ΛεΟΕί и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4 и концентрируют. Остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с применением 50% ΛεΟΕί в гексанах, получая при этом требуемое соединение (выход 660 мг, 76%). МС (ΕδΙ): 303,0 (М+Н+).
Стадия 3: синтез спиро [индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-она.
трет-Бутил-2-метокси-1'Н-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1'-карбоксилат (660 мг, 0,0022 моль) смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мл) и водой (18 мл) и смесь перемешивают при кипячении с об- 26 025359 ратным холодильником в течение 3 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, затем рН смеси регулируют до основных условий (рН ~10) с применением гидроксида аммония и затем экстрагируют СИ2С12. Органическую фазу экстракции сушат над М§δО4, затем концентрируют, получая при этом требуемый продукт (выход 350 мг, 85%). МС (ΕδI): 189,0 (М+Н+).
Стадия 4: синтез 1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)она.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 82 (стадия 5). МС (ΕδI): 367,0 (М+Н+).
Пример 94. (1К)-1'-({1-[4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия А: бутил-1-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Смесь бутил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (297,2 мг, 1,0 ммоль), пиразола (102,1 мг, 1,5 ммоль), иодида меди (9,6 мг, 0,050 ммоль), М,№-диметил-1,2-этандиамина (11,0 мкл, 0,103 ммоль) и фосфата калия (430,0 мг, 2,026 ммоль) в толуоле (2,0 мл) деаэрируют и заполняют азотом. Образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. К смеси добавляют этилацетат (10 мл). Образовавшуюся смесь фильтруют через подушку целита и затем промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией, получая при этом бутил-1-[4-(1Н-пиразол-1ил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Стадия В: 1-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота.
Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляют к бутил-1-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропанкарбоксилату (60 мг) в метиленхлориде (1,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрируют, получая при этом неочищенный продукт, который непосредственно применяют в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С: (1К)-1'-({1-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
4-Метилморфолин (55 мкл, 0,50 ммоль) добавляют к смеси 1-[4-(1Н-пиразол-1ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (0,10 ммоль), дигидрохлорида 3Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (0,026 г, 0,10 ммоль) и ВОР (0,057 г, 0,11 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь подкисляют (рН 2,0) ΤΡΑ и затем разбавляют ДМФА (0,8 мл). Образовавшийся раствор очищают сочетанием препаративная ЖХ/МС с последующим разделением хиральной ВЭЖХ, получая при этом (1К)-1'-({1-[4-(1Н-пиразол-1ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он (30%). МС (Е81): (М+Н)+ 401,1.
Пример 95. (1К)-1'-({1-[4-(Дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия А: 1-[4-(дифторметокси)фенил]циклопропанкарбоновая кислота.
Гидроксид натрия [50% водный раствор (3,20 г)] добавляют к смеси [4(дифторметокси)фенил]ацетонитрила (1,00 г, 5,4 ммоль), хлорида бензилтриэтиламмония (0,10 г, 0,4 ммоль) и 1-бром-2-хлорэтана (1,58 г, 11,0 ммоль) при 50°С на протяжении ночи. Затем к смеси добавляют 1,2-этандиол (10,00 мл) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Смесь затем выливают в смесь лед-вода (30 мл) и образовавшуюся смесь затем экстрагируют этиловым простым эфиром (2x10 мл). Водную фазу подкисляют (рН 2) 1н. водным раствором ΗΟ и затем экстрагируют этилацетатом (4x15 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над №^О+ затем фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток является требуемым продуктом, который непосредственно применяют в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В: (1К)-1'-({1-[4-(дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
ВОР (0,18 г, 0,42 ммоль) добавляют к смеси 1-[4-(дифторметокси)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (0,10 г, 0,46 ммоль) и дигидрохлорида ЗН-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (0,10 г, 0,38 ммоль) в ДМФА (2,5 мл). Через 5 мин к смеси добавляют 4-метилморфолин (0,2 мл, 2,0 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем подкисляют (рН 2,0) ΤΡΑ и затем очищают препаративной ЖХ/МС, получая при этом соль ΤΡΑ 1'-({1-[4(дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она. Очищенную соль нейтрализуют добавлением водного раствора Ν;·ιΗίΌ3 (7,5%). Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу концентрируют, получая при этом 1'-({1-[4-(дифторметокси) фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он. Требуемый стереоизомер выделяют хиральной колонкой, получая при этом (1К)-1'-({1-[4-(дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он (49,5 мг, 31%).
Пример 96. (1К)-1'-{ [1-(6-Фенилпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он.
- 27 025359
Стадия 1: бензил-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-карбоксилат.
К раствору метил-2-иодбензоата (8,8 мл, 0,060 моль) в ТГФ (300 мл) при -60°С медленно добавляют раствор изопропилмагнийбромида в ТГФ (1,0М, 66,0 мл) и смесь перемешивают при температуре ниже -50°С в течение 1 ч. К указанной выше смеси добавляют раствор бензил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (11,0 г, 0,05 моль) в ТГФ (20,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре ниже -20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ40 и образовавшуюся смесь экстрагируют этилацетатом несколько раз. Объединенный экстракт промывают водой с последующим промыванием насыщенным раствором соли, затем сушат и затем концентрируют. Продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси гексан/этилацетат.
Стадия 2: (1З)-(+)-10-камфорасульфоновая кислота-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Палладий на угле (10%, 0,5 г) добавляют к раствору бензил-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-1'-карбоксилата (5,0 г, 15,5 ммоль) в метаноле (100 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, в течение 4 ч (завершение реакции по данным ВЭЖХ). Растворитель смеси удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ацетонитриле (200 мл) и затем медленно при 50°С добавляют (1З)-(+)-10-камфорасульфоновую кислоту (3,6 г, 15,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Образованное твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 190,1 (М+Н)+.
Стадия 3: этил-1-(6-фенилпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилат.
Карбонат натрия (42,4 мг, 0,400 ммоль) в воде (0,20 мл) добавляют к смеси этил-1-(6-хлорпиридин3-ил)циклопропанкарбоксилата (45,1 мг, 0,200 ммоль), фенилбороновой кислоты (24,4 мг, 0,200 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,15 мг) в толуоле (200,0 мкл) и этаноле (100,0 мкл). Образовавшуюся смесь обрабатывают микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляют этилацетат (5 мл). Образовавшуюся смесь промывают водой с последующим промыванием насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №2ЗО4, затем фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом этил-1-(6-фенилпиридин-3-ил) циклопропанкарбоксилат.
Стадия 4: 1-(6-фенилпиридин-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота.
Моногидрат гидроксида лития (0,016 г, 0,37 ммоль) добавляют к этил-1-(6-фенилпиридин-3ил)циклопропанкарбоксилату (50,0 мг, 0,19 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и воде (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем подкисляют (рН 5) 1н. водным раствором ΗΟ и затем концентрируют, получая при этом неочищенный продукт, который непосредственно применяют в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: (1К)-1'-{[1-(6-фенилпиридин-3-ил) циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофурон-1,3'пирролидин]-3-он.
1-(6-Фенилпиридин-3-ил)циклопропанкарбоновую кислоту затем сочетают с солью (1З)-(+)-10камфорасульфоновой кислоты и (1К)-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она с применением методик, аналогичных методикам примера 83, получая при этом (1К)-1'-{[1-(6-фенилпиридин-3ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофурон-1,3'-пирролидин]-3-он. МС (ЕЗ1): (М+Н)+ 411,1.
Пример 97. 1'-{[1-(6-Фенилпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам для примера 96. Выход: 40%. МС (ЕЗ1): (М+Н)+ = 412,1.
Пример 98. (1 К) -1' - {[ 1 -(4-Пирролидин-1-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: трет-бутил-1-(4-пирролидин-1-илфенил)циклопропанкарбоксилат.
Смесь трет-бутил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (297,1 мг, 1,0 ммоль), пирролидина (100,0 мкл, 1,2 ммоль), трет-пентоксида натрия (154,2 мг, 1,40 ммоль), комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (24,5 мг, 0,030 ммоль) и 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (16,6 мг, 0,030 ммоль) деаэрируют в вакууме и затем заполняют азотом. К смеси добавляют толуол (2,0 мл). Образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. После охлаждения смесь выливают в смесь лед-вода и образовавшуюся смесь экстрагируют этилацетатом (4x10 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над №2ЗО4, затем фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом трет-бутил1-(4-пирролидин-1-илфенил)циклопропанкарбоксилат.
Стадия 2: (1К)-1'-{ [1-(4-пирролидин-1-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанный выше трет-бутил-1-(4-пирролидин-1-илфенил)циклопропанкарбоксилат обрабатывают ТРА в метиленхлориде для удаления трет-бутильной группы, образовавшуюся кислоту затем сочетают с дигидрохлоридом 3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она с применением методик, аналогичных методикам для примера 94, получая при этом (1К)-1'-{[1-(4-пирролидин-1-илфенил) циклопро- 28 025359 пил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он. МС (Ε8Ι): (М+Н)' = 404,1.
Пример 99. (1К)-1'-{[1-(4-Пирролидин-1-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам для примера 96. Выход: 7%. МС (Ε8Ι): (М+Н)+ = 403,1.
Пример 100. (1К)-1'-{[1-(6-Пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро [3,4-с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: этил-1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилат.
Смесь этил-1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилата (69,8 мг, 0,309 ммоль) и пирролидина (250,0 мкл, 3,0 ммоль) в герметизированной трубке нагревают при 100°С в течение 4 ч. Затем избыточный пирролидин в смеси удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, получая при этом этил-1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилат.
Стадия 2: (1К)-1'-{ [1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанный выше этил-1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилат обрабатывают ЫОН в метаноле, получая при этом соответствующую кислоту, которую затем сочетают с дигидрохлоридом 3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она с применением методик, аналогичных методикам для примера 96, получая при этом (1К)-1'-{[1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он. МС (Ε8Ι): (М+Н)+ = 405,1.
Пример 101. (1К)-1'-{[1-(6-Пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам для примера 96. Выход: 54%. МС (Ε8Ι): (М+Н)+ = 404,2.
Пример 102. (1К)-1'-({1-[4-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: трет-бутил-1-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Смесь трет-бутил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (297,2 мг, 1,0 ммоль), 2-оксо-1,3оксазолидина (1,2 ммоль), иодида меди(1) (20,0 мг, 0,1 ммоль), (транс)-циклогексан-1,2-диамина (22,8 мг, 0,2 ммоль) и карбоната калия (300,0 мг, 2,17 ммоль) деаэрируют в вакууме и затем заполняют азотом. К смеси добавляют толуол (2,0 мл). Образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Затем к смеси добавляют этилацетат (10 мл). Образовавшуюся смесь фильтруют через подушку целита и твердое вещество промывают дополнительным этилацетатом. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом трет-бутил-1-[4(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Стадия 2: (1К)-1'-({ 1-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
трет-Бутил-1-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат превращают в конечный продукт с применением методик, аналогичных методикам для примера 96. МС (Ε8Ι): (М+Н)+ = 419,1.
Пример 103. (1К)-1'-({ 1-[4-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия А: трет-бутил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Смесь трет-бутил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (297,2 мг, 1,0 ммоль), 2оксопирролидина (1,2 ммоль), иодида меди(1) (20,0 мг, 0,1 ммоль), (транс)-циклогексан-1,2-диамина (22,8 мг, 0,2 ммоль) и карбоната калия (300,0 мг, 2,17 ммоль) деаэрируют в вакууме и затем заполняют азотом. К смеси добавляют толуол (2,0 мл). Образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Затем к смеси добавляют этилацетат (10 мл). Образовавшуюся смесь фильтруют через подушку целита и твердое вещество промывают дополнительным этилацетатом. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом трет-бутил-1-[4(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Стадия В: (1К)-1'-({ 1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
трет-Бутил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат превращают в конечный продукт с применением методик, аналогичных методикам для примера 96. МС (Ε8Ι): (М+Н)+ = 425,1.
Пример 104. 1'-({ 1-[4-(2-Фенилэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1. 1-(4-Гидроксифенил)циклопропанкарбоновую кислоту (0,19 г, 1,0 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,24 г, 1,0 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (1,5 мл) смешивают с перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси при перемешивании добавляют дигидрохлорид 3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (0,47 г, 1,0 ммоль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,55 мл, 3,2 ммоль). Образовавшуюся
- 29 025359 смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Затем реакционную смесь гасят водой и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным раствором КН2РО4 (х2), водой (х1), насыщенным раствором NаНСΟз (х2), водой (х 1) и насыщенным раствором соли (х 1), затем сушат над №ЛО4 и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток далее сушат в высоком вакууме, получая при этом требуемый продукт (0,43 г).
Стадия 2: Смесь 1'-{[1-(4-гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-она (15 мг, чистота: 80%, 0,034 ммоль), (2-иодэтил)бензола (12 мг, 0,051 ммоль) и иодид тетра-Ы-бутиламмония (1 мг, 0,003 ммоль) и карбоната цезия (28 мг, 0,086 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,3 мл) перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Затем требуемый продукт получают из смеси препаративной ВЭЖХ (0,24 мг). ЖХ/МС: т/ζ 455,1 (М+Н)'; 477,0 (М+Νη)'.
Пример 105. 1'-[(1-{4-[(1-Метилциклопропил)метокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
1'-{[1 -(4-Гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]3-он (8,2 мг, 0,023 ммоль), триэтиламин (3,6 мкл, 0,026 ммоль), трифенилфосфин (15 мг, 0,056 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (11 мкл, 0,056 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси при перемешивании добавляют (1метилциклопропил)метанол (4,8 мг, 0,056 ммоль). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Требуемый продукт выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ (5,8 мг, 59%). ЖХ/МС: т/ζ 419,1 (М+Н)+.
Пример 106. 1'-[(1-{4-[(2-Фторбензил)окси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 104. ЖХ/МС: т/ζ 459,2 (М+Н)+; 481,3 (М+№)+.
Пример 107. 1'-({ 1-[4-(Хинолин-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 104. ЖХ/МС: т/ζ 492,3 (М+Н)+; 514,2 (М-\а)'.
Пример 108. 1'-[(1-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 104. ЖХ/МС: т/ζ 459,2 (М+Н)+; 481,1 (М-\а)'.
Пример 109. 1'-({1-[4-(1,3-Бензотиазол-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 105. ЖХ/МС: т/ζ 498,2 (М+Н)+; 520,1 (М-\а)'.
Пример 110. 1'-{ [1-[4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]окси}фенил)циклопропил]карбонил}-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 104. ЖХ/МС: т/ζ 577,2 (М+Н)+; 599,2 (М-\а)'.
Пример 111. 1'-[(1-{4-[2-(4-Фторфенил)этокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 104. ЖХ/МС: т/ζ 473,2 (М+Н)+; 495,1 (М-\а)'.
Пример 112. 4-[(4-{ 1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил] циклопропил} фенокси)метил] бензонитрил.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 104. ЖХ/МС: т/ζ 466,2 (М+Н)+; 488,2 (М-\а)'.
Пример 113. 1'-{[1-(4-Феноксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Смесь 1-(4-феноксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (15 мг, 0,059 ммоль), дигидрохлорида 3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (16 мг, 0,059 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (27,4 мг, 0,062 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (36 мкл, 0,21 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Требуемый продукт затем выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ (6,2 мг, 25%). ЖХ/МС: т/ζ 427,1 (М+Н)+; 449,1 (М+№)+.
Пример 114. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пиридин-4-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: смесь 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,20 г, 1,1 ммоль), соль [(Ю,4К)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты и (1К)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (0,47 г, 1,1 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,55 г, 1,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,49 мл, 2,8 ммоль) в
- 30 025359 метиленхлориде (3 мл) перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Затем реакционную смесь гасят водой и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно 1н. водным раствором ΗΟ (х2), водой и насыщенным раствором соли; затем сушат над №2δΟ4 и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт (0,35 г, выход: 89%).
Стадия 2: смесь (1Р)-1'-{[1-(4-гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (15 мг, 0,043 ммоль), гидробромида 4-(бромметил)пиридина (13 мг, 0,052 ммоль), карбоната цезия (56 мг, 0,17 ммоль) и иодида тетра-н-бутиламмония (1,6 мг, 0,004 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,3 мл) перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Затем требуемый продукт выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ (10,0 мг, выход: 53%). ЖХ/МС: т/ζ 441,1 (М+Н)'; 463,1 (М+№)+.
Пример 115. (1Р)-1'-({ 1-[4-(Пиридин-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 114. ЖХ/МС: т/ζ 441,2 (М+Н)+; 463,3 (М+Ыа)+.
Пример 116. (1Р)-1'-{ [1-(4-Пиридин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: смесь 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 г, 4,1 ммоль), соли [(1δ,4Ρ)7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты и (1 Р)-3Н-спиро-[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-она (1:1) (1,7 г, 4,1 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,8 г, 4,1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,8 мл, 10 ммоль) в метиленхлориде (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом. Образовавшийся раствор промывают последовательно насыщенным раствором ΚΗ2ΡΟ4 (х2), водой, насыщенным раствором NаΗСΟз, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над №2δΟ4 и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая при этом продукт (1,5 г).
Стадия 2: смесь (1Р)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (25 мг, 0,061 ммоль), 4-(трибутилстаннил)пиридина (24 мг, 0,067 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (3 мг, 0,003 ммоль), три-трет-бутилфосфина (1,5 мг, 0,007 ммоль) и фторида калия (12 мг, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) обрабатывают микроволновым излучением при 90°С в течение 15 мин. Затем требуемый продукт выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ (3,2 мг, выход: 13%). ЖХ/МС: т/ζ 411,1 (М+Н)+; 433,0 (М+№)+.
Пример 117. (1Р)-1'-{ [1-(4-Циклопропилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 116. ЖХ/МС: т/ζ 374,1 (М+Н)+; 396,1 (М+№)+.
Пример 118. (1Р)-1'-{[1-(2-Фтор-4-пиридин-2-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: смесь 1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,15 г, 0,7 ммоль), соли [(Ш,4Р)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты и (1Р)-3Н-спиро-[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (1:1) (0,29 г, 0,7 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,34 г, 0,77 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,43 мл, 2,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем смесь разбавляют этилацетатом. Образовавшийся раствор промывают последовательно насыщенным раствором NаΗСΟз, водой, 1н. раствором ИО. водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над Ν;·ι2δΟ.·ι и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт (27 5 мг).
Стадия 2: смесь (1Р)-1'-{[1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-она (20 мг, чистота: 80%, 0,04 ммоль), 2-(трибутилстаннил)пиридина (17 мг, 0,046 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (2 мг, 0,002 ммоль), три-трет-бутилфосфина (0,8 мг, 0,004 ммоль) и карбоната цезия (16 мг, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) обрабатывают микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. Продукт выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 429,2 (М+Н)+; 451,1 (М+№)+.
Пример 119. (1Р)-1'-[(1-{4-[(Е)-2-(4-Метилфенил)винил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Смесь (1Р)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-она (25 мг, 0,061 ммоль), [(Е)-2-(4-метилфенил)винил]бороновой кислоты (11 мг, 0,067 ммоль), тритрет-бутилфосфина (1,5 мг, 0,007 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (3 мг, 0,003 ммоль), фторида калия (12 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) обрабатывают микроволновым излучением при 90°С в течение 20 мин. Требуемый продукт выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ (13,7 мг, выход: 50%). ЖХ/МС: т/ζ 450,2 (М+Н)+; 472,2 (М+№)+.
Пример 120. (1Р)-1'-({ 1-[4-(2-Пиридин-2-илэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
(1Р)-1'-{[1-(4-Гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-он (15 мг, 0,043 ммоль), диизопропилазодикарбоксилат (20 мкл, 0,10 ммоль) и трифенилфосфин (24
- 31 025359 мкл, 0,10 ммоль) смешивают в тетрагидрофуране (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси при перемешивании добавляют 2-(2-пиридил)этанол (13 мг, 0,10 ммоль). Образовавшуюся смесь затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем требуемый продукт выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ (6,4 мг, выход: 33%). ЖХ/МС: т/ζ 455,2 (М+Н)+.
Пример 121. 1'-({ 1-[4-(2-Пиридин-2-илэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 105.
Пример 122. (1К)-1'-[(1-{4-[(Е)-2-Пиридин-4-илвинил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Смесь катализатора РОР61 (катализаторы ί’οιηόίΡΙιοδ. 1пс.) (2 мг), (1К)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (15 мг, 0,036 ммоль), 4-винилпиридина (19 мг, 0,18 ммоль), карбоната калия (5,5 мг, 0,04 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывают микроволновым излучением при 135°С в течение 30 мин. Затем требуемый продукт выделяют из смеси препаративной ВЭЖХ с последующим разделением хиральной ВЭЖХ (13 мг, 82%). ЖХ/МС: т/ζ 437,2 (М+Н)+; 459,2 (М+№)+.
Пример 123. (1К)-1'-({1-[4-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1а: синтез 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
2-(4-Бромфенил)ацетонитрил (10,0 г, 0,0510 моль), 1-бром-2-хлорэтан (5,5 мл, 0,066 моль) и хлорид бензилтриэтиламмония (200 мг, 0,001 моль) добавляют в колбу при энергичном перемешивании, затем по каплям добавляют 19,4М гидроксид натрия в воде (18,4 мл). Смесь перемешивают при 4°С на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают 1н. водным раствором ΗΟ и насыщенным раствором соли, затем сушат Мд§О4 и затем концентрируют.
К смеси указанного выше остатка (6,0 г, 0,027 моль) и 19,4М гидроксида натрия в воде (5,6 мл) добавляют 1,2-этандиол (60 мл, 1 моль). Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до к.т., затем выливают в воду и образовавшуюся смесь экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют водным раствором ΗΟ и экстрагируют этилацетатом. Затем фазу в этилацетате промывают насыщенным раствором соли, затем сушат Мд§О4 и затем концентрируют, получая при этом требуемое соединение. МС (ΕδΙ): 241,00 (М+Н)+.
Стадия 1Ь: синтез (1К)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она.
К раствору 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 г, 0,0041 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл, 0,06 моль) добавляют соль [(18,48)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1ил]метансульфоновая кислота - (1К)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он (1:1) (1,75 г, 0,00415 моль). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (2,02 г, 0,00456 моль). После перемешивания в течение приблизительно 3 мин к смеси добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,17 мл, 0,0124 моль). Образовавшийся раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем при к.т. на протяжении ночи.
Затем раствор выливают в насыщенный водный раствор NаΗСОз и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно насыщенным водным раствором NаΗСОз (х3), водой и насыщенным раствором соли; затем сушат Мд§О4 и затем концентрируют. Остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с применением 50% АсОЕ1 в гексанах, получая при этом требуемое соединение. МС (ΕδΙ): 414,00 (М+Н+), 412,00 (М-Н+).
Стадия 1с: (1К)-1'-({ 1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору (1К)-1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (20 мг, 0,00005 моль) в тетрагидрофуране (1,0 мл, 0,012 моль) добавляют 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (11,9 мг, 0,0000534 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,2 мг, 0,0000002 моль), ди-трет-бутилфосфин (0,12 мг, 5,86-7 моль) и фторид калия (9,3 мг, 0,00016 моль) и образовавшуюся смесь нагревают при 150°С при обработке микроволновым излучением в течение 50 мин. Смесь затем охлаждают до к.т. и фильтруют. Фильтрат разбавляют метанолом и требуемое соединение выделяют препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (ΕδΙ): 429,2 (М+Н+).
Пример 124. (1К)-1'-({ 1-[4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам стадии 1с в примере 123. МС (ΕδΙ): 414,1 (М+Н+).
Пример 125. (1К)-1'-({1-[4'-(Метилсульфонил)бифенил-4-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
- 32 025359
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам стадии 1с в примере 123. МС (ΕδΙ): 488,1 (М+Н+).
Пример 126. 1'-({ 1-[4-(3-Метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору 1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-она (30 мг, 0,00007 моль), 3-метил-1Н-пиразола (7,15 мг, 0,0000871 моль) в толуоле (0,5 мл, 0,005 моль) и Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) добавляют (1δ,2δ)-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (2,1 мг, 0,000014 моль), иодид меди(1) (1 мг, 0,000007 моль) и карбонат калия (21,1 мг, 0,000152 моль). Смесь нагревают при 150°С при обработке микроволновым излучением в течение 60 мин. Затем смесь охлаждают до к.т. и фильтруют. Фильтрат разбавляют метанолом и требуемое соединение выделяют препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (ΕδΙ): 415,1 (М+Н+).
Пример 127. 1'-[(1-{4-[3-(Трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам примера 126. МС (ΕδΙ): 469,1 (М+Н+).
Пример 128. 1'-({ 1-[4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам примера 126. МС (ΕδΙ): 415,1 (М+Н+).
Пример 129. (1К)-1'-({1-[4-(2Н-Индазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
К раствору 1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-она (30 мг, 0,00007 моль), 1Н-индазола (10,3 мг, 0,0000871 моль) в толуоле (1 мл, 0,01 моль) добавляют (ША)-Н,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (2,1 мг, 0,000014 моль), иодид меди(1) (1 мг, 0,000007 моль) и фосфат калия (32,4 мг, 0,000152 моль) в герметизируемой пробирке. Смесь обрабатывают микроволновым излучением при 150°С в течение 60 мин. Затем смесь охлаждают до к.т. и фильтруют. Фильтрат разбавляют метанолом и требуемое соединение выделяют препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (ΕδΙ): 451,1 (М+Н+). Энантиомеры разделяют хиральной ВЭЖХ.
Пример 130. (1К)-1'-({1-[4-(1Н-Бензимидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору 1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-она (30 мг, 0,00007 моль), 2-метил-1Н-имидазола (7,15 мг, 0,0000871 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (1 мл, 0,01 моль) добавляют (ША)-Н,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (2,1 мг, 0,000014 моль), иодид меди(1) (1 мг, 0,000007 моль) и карбонат цезия (49,7 мг, 0,000152 моль). Смесь обрабатывают микроволновым излучением при 200°С в течение 60 мин. Затем смесь охлаждают до к.т. и фильтруют. Фильтрат подкисляют с применением ΤΡΑ и перемешивают в течение 30 мин, затем разбавляют метанолом и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с последующим разделением хиральной ВЭЖХ, получая при этом требуемое соединение. МС (ΕδΙ): 451,1 (М+Н+).
Пример 131. (1К)-1'-({1-[4-(2-Метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 130. МС (ΕδΙ): 415,1 (М+Н+).
Пример 132. (1К)-1'-({1-[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 129. МС (ΕδΙ): 401,1 (М+Н+).
Пример 133. (1К)-1'-({1-[4-(1-Гидроксициклопентил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1а: 1-[4-(1-гидроксициклопентил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота.
Раствор 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (600,0 мг, 0,002489 моль) в тетрагидрофуране (20 мл, 0,2 моль) охлаждают ниже -20°С в атмосфере Ν2 и к раствору медленно добавляют 1,0М дибутилмагний в гептане (1,3 мл) при поддержании при этом температуры ниже -20°С. Затем к суспензии медленно добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексане, 1,1 мл) при поддержании при этом температуры ниже -20°С при эффективном перемешивании. После перемешивания смеси при -20°С в течение 1 ч к смеси добавляют раствор циклопентанона (0,264 мл, 0,00299 моль) в ТГФ (20,0 мл). Затем после перемешивания при -20°С в течение 1 ч реакционную смесь гасят хлоридом аммония и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над Ν32δΟ.·ι и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток флэш-хроматографируют на колонке силикагеля с применением 30% этилацетата в гексанах, получая при этом требуемое соединение. МС (ΕδΙ): 229,1 (М-ОН-), 269,1 (М+№+).
Стадия 1Ь: (1К)-1'-({1-[4-(1-гидроксициклопентил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2- 33 025359 бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам стадии 1Ь в примере 123. МС (ΕδΙ): 400,1 (М-ОН-).
Пример 134. (1К)-1'-{ [1-(4-Циклопентилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1а: 1-(4-циклопентилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь 1-[4-(1-гидроксициклопентил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (120 мг, 0,00049 моль), триэтилсилана (389 мкл, 0,00244 моль) и 0,3 мл ТРА перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Смесь концентрируют, получая при этом требуемый продукт. МС (ΕδΙ): 231,1 (М+Н+).
Стадия 1Ь: (1К)-1'-{ [1-(4-циклопентилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам стадии 1Ь в примере 123. МС (ΕδΙ): 403,1 (М+Н+).
Пример 135. (1К)-1'-({1-[4-(1-Гидроксициклопентил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 133. МС (ΕδΙ): 401,1 (М-ОН-).
Пример 136. (1К)-1'-({1-[4-(1-Гидроксициклобутил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 133. МС (ΕδΙ): 404,3 (М+Н+).
Пример 137. (1К)-1'-({1-[4-(1-Гидроксициклобутил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 133. МС (ΕδΙ): 387,2 (М-ОН-), 405,2 (М+Н+).
Пример 138. (1К)-1'-({ 1-[4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 134. МС (ΕδΙ): 419,1 (М+Н+).
Пример 139. (1 К) -1'-{[ 1 -(4-Циклобутилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 134. МС (ΕδΙ): 389,0 (М+Н+).
Пример 140. (1К)-1'-({ 1-[4-(4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 133. МС (ΕδΙ): 434,0 (М+Н+).
Пример 141. (1К)-1'-({1-[4-(4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 133. МС (ΕδΙ): 417 (М-ОН-); 435, 0 (М+Н+).
Пример 142. (1К)-1'-({ 1-[4-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: метил-1-фенилциклопропанкарбоксилат.
Метилиодид (2,8 мл, 45,0 ммоль) добавляют к смеси 1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4,9 г, 30,0 ммоль) и карбоната калия (8,3 г, 60,0 ммоль) в ДМФА (50 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром. Образовавшуюся смесь промывают последовательно водой (х2), насыщенным раствором соли, затем сушат и концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: метил-1-[4-(хлорацетил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Трихлорид алюминия (7,9 г, 60,0 ммоль) добавляют в виде порций к смеси метил-1фенилциклопропанкарбоксилата (3,5 г, 20,0 ммоль) и хлорацетилхлорида (2,0 мл, 26,0 ммоль) в дисульфиде углерода (40,0 мл) при 15-25°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают в концентрированную НС1 (10,0 мл) во льду (100 г). Образовавшуюся смесь экстрагируют диэтиловым эфиром несколько раз. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, затем сушат и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси гексан/этилацетат.
Стадия 3: метил-1-[4-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Смесь метил-1-[4-(хлорацетил)фенил]циклопропанкарбоксилата (0,30 г, 1,2 ммоль) и тиомочевины (0,18 г, 2,4 ммоль) в этаноле (5,0 мл) кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакци- 34 025359 онную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным NаΗСОз и насыщенным раствором соли, затем сушат и затем концентрируют. Остаток растирают с эфиром с последующим фильтрованием, получая при этом продукт. ЖХ/МС: 275,1 (М+Н+).
Стадия 4: 1-[4-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота.
Моногидрат гидроксида лития (0,24 г, 5,8 ммоль) добавляют к смеси метил-1-[4-(2-амино-1,3тиазол-4-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата (0,2 г, 0,73 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) и воде (1,0 мл) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток подкисляют (рН ~3) 1н. водным раствором ΗΟ. Образованный осадок отделяют фильтрованием и промывают водой, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 261,0 (М+Н+).
Стадия 5: Ν,Ν-диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,3 ммоль) добавляют к смеси 1-[4-(2-амино-1,3тиазол-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (26,0 мг, 0,1 ммоль), соли (18)-(+)-10камфорасульфоновая кислота - 3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он (1:1) (42,1 мг, 0,01 ммоль) и ВОР (57,0 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 5 ч (завершение реакции определяют ВЭЖХ). Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 432,1 (М+Н)+.
Пример 143. (1К)-1'-({1-[4-(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 142. ЖХ/МС: 431,1 (М+Н)+.
Пример 144. (1К)-1'-({1-[4-(2-Этил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 142. ЖХ/МС: 445,2 (М+Н)+.
Пример 145. (1К)-1'-({1-[4-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 142. ЖХ/МС: 4 33,2 (М+Н)+.
Пример 146. (1К)-1'-({1-[4-(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 142. ЖХ/МС: 432,1 (М+Н)+.
Пример 147. (1К)-1'-({1-[4-(1,3-Тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Изоамилнитрит (10,0 мкл) добавляют к раствору (1К)-1'-({1-[4-(2-амино-1,3-тиазол-4ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (25,0 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Затем растворитель удаляют из смеси и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 417,1 (М+Н)+.
Пример 148. 4-( 1 -{[1-(4-Хлорфенил)-3-(метоксиметокси)циклобутил]карбонил}пирролидин-3ил)пиридин.
Стадия 1: 1-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметокси)циклобутанкарбоновая кислота.
Раствор 1-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметокси)циклобутанкарбонитрила, КОΗ и этиленгликоля нагревают до 198°С в течение 6 ч и затем охлаждают до к.т. Реакционную смесь промывают эфиром (2x10 мл) и затем водный раствор подкисляют (рН 3-4) 4М ΗΟ (~5 мл). Образовавшуюся водную смесь затем экстрагируют эфиром (2x20 мл) и объединенные органические слои сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют, получая при этом 0,6158 г коричневого масла (мониторинг реакции проводят по расходу исходного соединения ТСХ). Идентификацию продукта подтверждают 1Н ЯМР и ЖХ/МС. ЖХ/МС: 271,1 (М+Н+).
Стадия 2: К раствору 1-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметокси)циклобутанкарбоновой кислоты в метиленхлориде добавляют ΌΓΕΛ и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют ВОР и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют гидрохлорид 4-пирролин-3-илпиридина и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Завершение реакции определяли ЖХ/МС. Реакционную смесь затем выливают в насыщенный водный раствор NаΗСОз и образовавшуюся смесь экстрагируют СЩС12 (2х). Объединенные органические слои сушат над М§8О4, затем фильтруют и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с применением МеО^С^С^ (1%, 3%, 5%, 7%), получая при этом требуемый продукт (24,1 мг). Идентификацию продукта подтверждают ЖХ/МС и 1Н ЯМР. ЖХ/МС: 401,2 (М+Н+).
Пример 149. 3-(3-Хлорфенил)-1-{[1-(4-хлорфенил)-3-(метоксиметокси)циклобутил]карбонил}пирролидин.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 148. ЖХ/МС: 435,1 (М+Н)+.
Пример 150. 1'-{ [транс-1-(4-Хлорфенил)-3-гидроксициклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензо- 35 025359 фуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: транс-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксициклобутанкарбоновая кислота.
Соответствующий альдегид растворяют в смеси 1-Ви0Н/ТГФ/2-метилбут-2-ен и смесь перемешивают при комнатной температуре. Раствор хлорита натрия и дигидрофосфата натрия в воде добавляют к смеси при перемешивании. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 2 ч, затем из смеси удаляют летучие компоненты. Остаток подкисляют (до рН 2) 1н. водным раствором НС1. Образовавшуюся смесь затем экстрагируют ΕίΟΛο (3х). Объединенную органическую фазу сушат над Μ§δΟ4, затем фильтруют и концентрируют, получая при этом требуемую карбоновую кислоту.
Стадия 2: указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике в примере 4. ЖХ/МС: 398,9 (М+Н+).
Пример 151. 1'-{[цис-1-(4-Хлорфенил)-3-фторциклобутил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 150, исходя из соответствующего альдегида. ЖХ/МС: 400,1 (М+Н+).
Пример 152. 1'-{ [цис-1-(4-Хлорфенил)-3-фторциклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин].
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 150, исходя из соответствующего альдегида и гидрохлорида 3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидина]. ЖХ/МС: 386,1 (М+Н+).
Пример 153. 1'-{[цис-1 -(4-Хлорфенил)-3-фторциклобутил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 150, исходя из соответствующего альдегида и гидрохлорида 7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-она. Соединение очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 401,1 (М+Н+).
Пример 154. 1'-{ [цис-1-(4-Хлорфенил)-3-фторциклобутил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3 '-пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1. ЖХ/МС: 4 01,1 (М+Н+).
Пример 155. 3-(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклобутил]карбонил}пирролидин-3-ил]пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1. ЖХ/МС: 341,1 (М+Н+).
Пример 156. (1К)-1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклобутил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (1,20 мл, 0,00713 моль) в тетрагидрофуране (30 мл, 0,4 моль) при -75°С добавляют 2,5М н-бутиллитий в гексане (3,8 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют суспензию 2-пиридинкарбоновой кислоты (0,292 г, 0,00238 моль) в ТГФ и образовавшуюся смесь затем перемешивают при -75°С в течение 10 мин и затем при 0°С в течение 1 ч. К указанной выше смеси добавляют раствор 1-{[1-(4-хлорфенил)циклобутил]карбонил}пирролидин-3-она (550 мг, 0,0020 моль) в ТГФ (2 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин и затем при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют (до рН ~1) с применением 6М водного раствора НС1 и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем нейтрализуют (до рН ~7), экстрагируют ΛοΟΕί. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над Μ§δΟ4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией и затем энантиомеры разделяют с применением хиральной колонки.
ЖХ/МС: 383, 1 (М+Н+).
Пример 157. (1К)-1'-({ 1-[4-(1Н-Индазол-1-ил)фенил]циклобутил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: 1'-{ [1-(4-Бромфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 90. ЖХ/МС: 429,1 и 427,1 (М+Н+).
Стадия 2. К раствору 1'-{[1-(4-бромфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-она (30 мг, 0,00007 моль) и 1Н-бензимидазола (0,010 г, 0,000087 моль) в толуоле (0,5 мл, 0,005 моль) и Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) добавляют (1δ,2δ)-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (2,1 мг, 0,000014 моль), иодид медиД) (1 мг, 0,000007 моль) и карбонат калия (21,1 мг, 0,000152 моль) и смесь перемешивают при 120°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат разбавляют метанолом. Продукт очищают с применением препаративной ВЭЖХ с последующим применением хиральной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 465,2 (М+Н)+.
Пример 158. (1К)-1'-[(1-{4-[3-(Трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}циклобутил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в
- 36 025359 примере 157, за исключением того, что реакционную смесь нагревают до 200°С в течение 1 ч при обработке микроволновым излучением. ЖХ/МС: 483,2 (М+Н+).
Пример 159. (1К)-1'-({ 1-[4-(1Н-Бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 157. ЖХ/МС: 465,2 (М+Н+).
Пример 160. (1К)-1'-({ 1-[4-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклобутил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: (1К)-1'-{ [1-(4-бромфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 116. ЖХ/МС: 426,1 и 428,1 (М+Н+).
Стадия 2: к раствору (1К)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (20,7 мг, 0,0000485 моль) и оксазолидин-2-она (12,7 мг, 0,000146 моль) в свежеперегнанном толуоле (0,34 мл, 0,0032 моль) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,4 мг, 0,0000048 моль), ди-трет-бутилфосфин (2,0 мг, 0,0000097 моль) и карбонат цезия (15,8 мг, 0,0000485 моль) и смесь нагревают до 50°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до к.т., фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: (М+Н) 433,2.
Пример 161. (1К)-1'-[(1-Пиридин-4-илциклобутил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Моногидрат гидроксида лития (0,013 г, 0,00031 моль) добавляют к раствору этил-1-пиридин-4илциклобутанкарбоксилата (32 мг, 0,00016 моль) в тетрагидрофуране (1,6 мл, 0,020 моль) и воде (0,3 мл, 0,02 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Смесь подкисляют (до рН 5) 4М НС1 (75 мкл) и концентрируют, получая при этом карбоновую кислоту. Затем к указанному выше неочищенному продукту, являющемуся карбоновой кислотой, добавляют соль [(1К,4§)-7,7диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты (1К)-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он (1:1) (0,033 г, 0,000078 моль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (0,041 г, 0,000078 моль) с последующим добавлением 4метилморфолина (6,0 мкл, 0,00055 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 349,1 (М+Н+).
Пример 162. (1К)-1'-{ [1-(4-Пиридин-4-илфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой сочетания, аналогичной методике, описанной в примере 122, с применением 4-пиридинилбороновой кислоты и соответствующего арилбромида. ЖХ/МС: т/ζ 425,2 (М+Н)+; 447,2 (М+№)+.
Пример 163. ^^Диметил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид.
Стадия 1: этил-1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилат.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,60 г, 15 ммоль) добавляют к раствору этил-(6хлорпиридин-3-ил)ацетата (1,0 г, 0,0050 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл, 0,1 моль) при к.т. в атмосфере азота. Спустя 30 мин к смеси при 0°С добавляют 1-бром-2-хлорэтан (0,84 мл, 0,010 моль). Реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь выливают в смесь лед-вода (50 мл) и ЕЮАс (50 мл) и образовавшуюся смесь подкисляют (до рН 2) медленным добавлением 6н. НС1. Слои разделяют и органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§§04 и концентрируют. Остаток хроматографируют комбинированной флэш-хроматографией (этилацетат в гексанах: 80%, на силикагеле), получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 226,0 и 228,0 (М+Н+).
Стадия 2: трет-бутил-4-{5-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь этил-1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилата (225,7 мг, 0,001000 моль) и третбутилпиперазин-1-карбоксилата (3,0 экв.) нагревают при 130°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь подвергают флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 376,5 (М+Н+).
Стадия 3: трет-бутил-4-[5-(1-{[(1К)-3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-{5-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилата (113 мг, 0,000300 моль) в ТГФ (1,00 мл) и воде (1,00 мл) и метаноле (1,00 мл) добавляют гидроксид лития в воде (2,00М, 0,500 мл). Смесь обрабатывают микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин и затем нейтрализуют 2М НС1 (0,50 мл). Смесь концентрируют и остаток растворяют в ДМФА (3,0 мл). К раствору добавляют соль [(1§)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1ил]метансульфоновой кислоты - (1К)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он (1:1) (164 мг,
- 37 025359
0,000390 моль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (146 мг, 0,000330 моль) и 4-метилморфолин (160 мкл, 0,0014 моль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем подкисляют (до рН 2,0) ТРА и разбавляют ДМФА (2,0 мл). Раствор очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 519,6 (М+Н+).
Стадия 4: Ю^диметил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-ГН,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид.
К раствору трет-бутил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (10,4 мг, 0,0000200 моль) добавляют хлорид водорода в 1,4-диоксане (4,0М, 20,0 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель смеси затем выпаривают и к образовавшемуся остатку добавляют ацетонитрил (1,00 мл, 0,0191 моль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (20,0 мкл, 0,000115 моль) и Ν,Νдиметилкарбамоилхлорид (4,8 мкл, 0,000052 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем подкисляют (рН 2,0) ТРА и затем разбавляют метанолом (0,8 мл). Образовавшийся раствор очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 490, 6 (М+Н+).
Пример 164. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163, за исключением того, что Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид заменяют на метансульфонилхлорид в стадии 4. ЖХ/МС: 497,6 (М+Н+).
Пример 165. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 513,6 (М+Н+).
Пример 166. (1К)-1'-({ 1-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 440,5 (М+Н+).
Пример 167. (1К)-1'-[(1-{6-[(38)-3-Гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 420,5 (М+Н+).
Пример 168. ^{(3К)-1-[5-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 4 61,5 (М+Н+).
Пример 169. (1К)-1'-({ 1-[6-(1,3-Дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 452,5 (М+Н+).
Пример 170. (1К)-1'-({ 1-[6-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 466,5 (М+Н+).
Пример 171. (1 К) -1'-{[ 1 -(6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 420,1 (М+Н+).
Пример 172. (1К)-1'-({1-[6-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, описанным в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 434,1 (М+Н+).
Пример 173. ^{4-[5-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-фенил}ацетамид.
Стадия 1: (1К)-1'-{ [1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
4-Метилморфолин (790 мкл, 0,0072 моль) добавляют к смеси 1-(6-хлорпиридин-3ил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,8 ммоль, 0,0018 моль), соли [(1К,4§)-7,7-диметил-2оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновая кислота - (1К)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-он (1:1) (760 мг, 0,0018 моль) (получена методами, описанными в примере 96, стадии 1-2), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (984 мг, 0,00189 моль) или гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (836 мг, 0,00189 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде
- 38 025359 (10 мл, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 369,1 (М+Н+).
Стадия 2: карбонат натрия (12,7 мг, 0,000120 моль) в воде (0,100 мл) добавляют к смеси (1К)-1'-{[1(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (22,1 мг, 0,0000600 моль), [4-(ацетиламино)фенил]бороновой кислоты (10,7 мг, 0,0000600 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2,14 мг, 1,86х10-6 моль) в толуоле (200,00 мкл, 0,0018776 моль) и этаноле (100,00 мкл, 0,0017127 моль). Образовавшуюся смесь обрабатывают микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Добавляют этилацетат (5 мл) и образовавшуюся смесь последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №28О4, затем фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают комбинированной флэшхроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 468,5 (М+Н+).
Пример 174. (1К)-1'-({ 1-[6-(2-Фторфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 429,1 (М+Н+).
Пример 175. (1К)-1'-({ 1-[6-(1-Бензотиен-3-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 467,6 (М+Н+).
Пример 176. (1К)-1'-{[1-(2,3'-Бипиридин-5-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 412,5 (М+Н+).
Пример 177. (1К)-1'-({ 1-[6-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 464,5 (М+Н+).
Пример 178. (1К)-1'-[(1-{6-[3-(Трифторметокси)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил) карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 495,5 (М+Н+).
Пример 179. (1К)-1'-({ 1-[6-(3-Тиенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 417,5 (М+Н+).
Пример 180. (1К)-1'-[(1-{6-[3-(Трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 479,5 (М+Н+).
Пример 181. (1К)-1'-({1-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 415,5 (М+Н+).
Пример 182. (1К)-1'-{ [1-(6-Хлорпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 96 (не включена стадия 3). ЖХ/МС: 369,5 (М+Н+).
Пример 183. (1К)-1'-({ 1-[6-(Бензилокси)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Применяют методику, которая указана для синтеза соединения примера 96, за исключением того, что исключена стадия 3 и стадия 3 заменена следующей методикой.
Замена стадии 3. 1-[6-(Бензилокси)пиридин-3-ил]циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь этил-1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксилата (45,1 мг, 0,000200 моль), бензилового спирта (0,50 мл, 0,0048 моль) и гидрида натрия (9,50 мг, 0,000238 моль) обрабатывают микроволновым излучением при 150°С в течение 15 мин. После охлаждения к смеси добавляют дополнительный гидрид натрия (9,5 мг). Смесь затем подвергают действию микроволнового излучения при 150°С в течение 15 мин. Добавляют этилацетат (5 мл) и образовавшуюся смесь последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №-ьЗО4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт.
- 39 025359
После сочетания с применением ВОР требуемый продукт, (1К)-1'-({1-[6-(бензилокси)пиридин-3ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он, очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 441,2 (М+Н+).
Пример 184. (1К)-1'-[(1 -Хинолин-3-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, применяемой для примера 173 (стадия 1). ЖХ/МС: 385,2 (М+Н+).
Пример 185. (1К)-1'-({ 1-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 416,2 (М+Н+).
Пример 186. (1К)-1'-({1-[6-(Бензилокси)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 183. ЖХ/МС: 442,2 (М+Н+).
Пример 187. (1К)-1'-{ [1-(6-Хлорпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 182. ЖХ/МС: 370,5 (М+Н+).
Пример 188. (1К)-1'-({ 1-[6-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 170. ЖХ/МС: 467,2 (М+Н+).
Пример 189. (1К)-1'-({ 1-[6-(1,3-Дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 163. ЖХ/МС: 453,2 (М+Н+).
Пример 190. (1К)-1'-({ 1-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 4 41,2 (М+Н+).
Пример 191. (1К)-Изобутил-4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 163. ЖХ/МС: 520,1 (М+Н+).
Пример 192. (1К)-2-[4-(5-{ 1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 521,1 (М+Н+).
Пример 193. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 163 (стадии 1-3). ЖХ/МС: 514,5 (М+Н+).
Пример 194. (1К)-1'-[(1-{6-[3-(Трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 480,4 (М+Н+).
Пример 195. (1К)-1'-[(1 -{6-[3 -(Трифторметокси)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 496,1 (М+Н+).
Пример 196. (1К)-4-(5-{ 1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)бензонитрил.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 437,2 (М+Н+).
Пример 197. (1К)-1'-({ 1-[6-(3-Хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 464,1 (М+Н+).
Пример 198. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Метоксиметил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 173.
- 40 025359
ЖХ/МС: 456,2 (М+Н+).
Пример 199. (1К)-М-[3-(5-{1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)фенил]ацетамид.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 469,2 (М+Н+).
Пример 200. (1К)-4-(5-{1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)бензамид.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 455,2 (М+Н+).
Пример 201. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Метилсульфонил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 173. ЖХ/МС: 490,1 (М+Н+).
Пример 202. (1К)-1'-({1-[6-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 465,2 (М+Н+).
Пример 203. (1К)-1'-({1-[6-(1-Бензотиен-5-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3, 4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 468,2 (М+Н+).
Пример 204. (1К)-1'-{ [1-(6-Хинолин-3-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 463,2 (М+Н+).
Пример 205. (1К)-1'-({1-[6-(3-Тиенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 96. ЖХ/МС: 418,2 (М+Н+).
Пример 206. (1К)-1'-({1-[4-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 129. ЖХ/МС: 466,2 (М+Н+).
Пример 207. (1К)-1'-({1-[4-(3-Метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1'-({ 1-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 129. ЖХ/МС: 467,2 (М+Н+).
Стадия 2: к раствору (1К)-1'-({1-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (50 мг, 0,0001 моль) в диметилсульфоксиде (1 мл, 0,01 моль) добавляют карбонат калия (16,3 мг, 0,000118 моль) и метилиодид (6,67 мкл, 0,000107 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ.
Пример 208. (1К)-4-{ 1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1,3'-ил)карбонил]циклопропил}бензонитрил.
Стадия 1: метил-1-(4-цианофенил)циклопропанкарбоксилат.
Дегазированную смесь метил-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоксилата (4,748 г, 0,02254 моль), цианида цинка (2,701 г, 0,02254 моль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (705 мг, 0,00135 моль) и порошка цинка (265 мг, 0,00406 моль) в безводном Ν-метилпиррролидиноне (50,0 мл, 0,518 моль) нагревают при 150°С в течение 18 ч. Завершение реакции определяют ЖХ/МС и ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до к.т., разбавляют Ε!ОΑс, фильтруют через подушку целита и твердое вещество промывают Ε!ОΑс. Фильтрат промывают последовательно 2н. ΝΗΑΗ (100 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением 2-15% раствора Ε!ОΑс/гексаны, получая при этом продукт в виде бесцветного масла (выход 3,434 г, 76%). ЖХ/МС: (М+Н) = 202,1.
Стадия 2: указанное выше соединение подвергают аналогичному гидролизу и реакции сочетания амида, описанной в стадии 3 примера 163. ЖХ/МС: 360,1 (М+Н+).
Пример 209. 4-{ 1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил] циклопропил}бензолкарботиоамид.
В микроволновую ампулу добавляют 4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}бензонитрил (0,6085 г, 0,001693 моль), сульфид аммония в
- 41 025359 воде (7,34М, 0,461 мл) и метаноле (10,00 мл, 0,2469 моль). Образовавшийся раствор обрабатывают микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят 40 мл воды и из реакционной смеси осаждают желтое твердое вещество. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. В органическом слое или водном слое продукт не присутствует. Осажденное твердое вещество идентифицируют как требуемый продукт 1Н ЯМР. Никакая очистка не требуется. ЖХ/МС: 394,1 (М+Н+).
Пример 210. (1К)-1'-[(1-{4-[1-(Метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновая кислота.
Гидроксид натрия (50% водный раствор, 60,0 г, 1,03 моль) добавляют к смеси 4бромбензолацетонитрила (19,6 г, 0,100 моль), хлорида бензилтриэтиламмония (1,8 г, 0,0079 моль) и 1бром-2-хлорэтана (30,0 г, 0,209 моль) при 50°С в течение 5 ч. К смеси добавляют 1,2-этандиол (200,0 мл, 3,588 моль) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Смесь выливают в смесь лед-вода (30 мл) и экстрагируют этиловым простым эфиром (2x10 мл). Водную фазу подкисляют (до рН 2) 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (4x15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток применяют в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 1-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
Раствор 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1000,0 мг, 0,0041480 моль) в тетрагидрофуране (30 мл, 0,4 моль) охлаждают до температуры ниже -20°С в атмосфере Ν2 и к раствору медленно добавляют дибутилмагний в гептане (1,0М, 2,2 мл) при поддержании температуры реакции ниже -20°С. Затем к смеси при температуре ниже -20°С медленно добавляют 2,5М н-бутиллитий в гексане (1,8 мл) при эффективном перемешивании. После перемешивания при температуре ниже -20°С в течение 1 ч к смеси при температуре ниже -20°С добавляют раствор трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (0,909 г, 0,00456 моль) в ТГФ (20,0 мл). После перемешивания при температуре ниже -20°С в течение 1 ч реакционную смесь гасят хлоридом аммония. Продукт экстрагируют ЕЮАс и объединенный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над №-ь8О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием 5% метанолом в метиленхлориде.
Стадия 3: трет-бутил-4-гидрокси-4-(4-{1-[(3-оксо-1 'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил)карбонил] циклопропил } фенил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты (230 мг, 0,00064 моль) в метиленхлориде (2 мл, 0,03 моль) добавляют дигидрохлорид (1К)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (184 мг, 0,000700 моль). Раствор охлаждают до 0°С перед добавлением ВОР. Раствор перемешивают в течение 3 мин и затем добавляют ΌΙΕΑ. Перемешиванием продолжают при 0°С в течение 20 мин и затем реакционной смеси дают возможность постепенно нагреться до комнатной температуры при перемешивании на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием 10% метанолом в метиленхлориде. ЖХ/МС: 534,4 (М+Н+).
Стадия 4: 1'-({1-[4-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору трет-бутил-(1К)-4-гидрокси-4-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,00026 моль) в метаноле (1 мл, 0,02 моль) добавляют хлорид водорода в 1,4-диоксане (4М, 0,9 мл) и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют и добавляют ТРА (2 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель удаляют, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 416,2 (М+Н+).
Стадия 5: к раствору (1К)-1'-({1-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (22 мг, 0,000053 моль) в ацетонитриле (0,5 мл, 0,01 моль) добавляют триэтиламин (16,8 мкл, 0,000120 моль) и метансульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 4 94,2 (М+Н+).
Пример 211. (1К)-1'-[(1-{4-[(Е)-2-Пиридин-4-илвинил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам, применяемым для получения соединения примера 122. ЖХ/МС: т/ζ 438,2 (М+Н)+; 460,1 (Μ+Να)'.
Пример 212. (1К)-1'-[(1-{4-[Циклопентил(фтор)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: 1-{4-[циклопентил(гидрокси)метил]фенил}циклопропанкарбонитрил.
- 42 025359
К раствору 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонитрила (2,01 г, 0,00905 моль) в тетрагидрофуране (30 мл, 0,4 моль) добавляют 2,5М н-бутиллитий в гексане (4,0 мл) при -78°С и смесь перемешивают при -30°С в течение 30 мин. К указанной выше смеси добавляют раствор циклопентанкарбальдегида (0,972 г, 0,00990 моль) в ТГФ (2 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасят небольшим количеством насыщенного водного раствора ΝΗ40 с последующей экстракцией этилацетатом, сушкой М§ЗО4 и концентрированием при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием 30% АсОЕ! в гексанах.
Стадия 2: 1-{4-[циклопентил(фтор)метил]фенил}циклопропанкарбонитрил.
1-{4-[Циклопентил(гидрокси)метил]фенил}циклопропанкарбонитрил (600,0 мг, 0,002486 моль) растворяют в метиленхлориде (10 мл, 0,2 моль), охлаждают до -78°С и к раствору добавляют диэтиламиносератрифторид (0,328 мл, 0,00249 моль) (ЭЛЗТ). Образовавшуюся реакционную смесь нагревают до к.т. и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем выливают в смесь лед-вода, содержащую ΝηΜίΆ,, и образовавшуюся смесь экстрагируют С’ШС’Б (3х). Объединенную органическую фазу сушат над №ьЗО4 и концентрируют, получая при этом продукт.
Стадия 3: 1-{4-[циклопентил(фтор)метил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
К смеси 1-{4-[циклопентил(фтор)метил]фенил}циклопропанкарбонитрила (600,0 мг, 0,002466 моль) и 19,4М гидроксида натрия в воде (0,51 мл) добавляют 1,2-этандиол (5 мл, 0,09 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником при 100°С на протяжении ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Водную фазу затем подкисляют Η0 и экстрагируют эфиром. Затем органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§ЗО4 и концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 4. Сочетание с применением ВОР проводят в условиях, аналогичных условиям, указанным в примере 95, стадия В. ЖХ/мС: т/ζ 435,2 (М+Н+).
Пример 213. (1К)-1'-({1-[4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновая кислота.
Раствор 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,70 г, 0,0036 моль) с 1,0М Ьселектридом® в тетрагидрофуране (18 мл) подвергают действию микроволнового излучения при 120°С в течение 2 ч. Завершение реакции достигают после получения данных ЖХ/МС, показывающих, что исходное вещество израсходовано. Затем реакционную смесь подкисляют (рН 2) концентрированным раствором Η0. Смесь концентрируют и остаток разбавляют водой и перемешивают при к.т. с осаждением белого твердого продукта, который отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая требуемый продукт. Структуру подтверждают 1Н ЯМР.
Стадия 2: 1'-{[ 1 -(4-гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Раствор 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,250 г, 0,00140 моль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,652 г, 0,00147 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (2,0 мл, 0,026 моль) перемешивают при к.т. в течение 10 мин. Раствор затем охлаждают до 0°С и к раствору добавляют (1К)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он (0,53 г, 0,0014 моль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (610 мкл, 0,0035 моль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. После обработки получают 0,95 г неочищенного продукта, который применяют без дополнительной очистки.
Стадия 3: смесь (1К)-1'-{[1-(4-гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (10 мг, 0,00003 моль), тетрагидро-4Н-пиран-4-ола (6,5 мкл, 0,000068 моль), диизопропилазодикарбоксилата (13 мкл, 0,000068 моль) и трифенилфосфина (18 мг, 0,000068 моль) в тетрагидрофуране (200 мкл, 0,002 моль) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом 2,3 мг продукта. ЖХ/МС: т/ζ 435,1 (М+Н)+.
Пример 214. трет-Бутил-(4-{1-[((1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил]циклопропил}фенокси)ацетат.
Указанное соединение получают методиками, аналогичными методикам в примере 213, за исключением того, что стадию 3 в примере 213 заменяют следующей методикой: смесь 1'-{[1-(4гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (30 мг, 0,00004 моль), уксусной кислоты, бром-1,1-диметилэтилового простого эфира (9,5 мкл, 0,000064 моль) и карбоната цезия (42 мг, 0,00013 моль) в диметилсульфоксиде (500 мкл, 0,007 моль) подвергают действию микроволнового излучения при 120°С в течение 10 мин. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 465,1 (М+Н)+; 487,1 (М+№)+.
Пример 215. (4-{ 1 -[((1 К)-3 -Оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил)карбонил]циклопропил}фенокси)ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 213, за исключением того, что стадию 3 заменяют следующей методикой: смесь 1'-{[1-(4гидроксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -она (15 мг,
- 43 025359
0,000043 моль), бромацетонитрила (4,3 мкл, 0,000064 моль), карбоната цезия (28 мг, 0,000086 моль) и иодида тетра-н-бутиламмония (1 мг, 0,000003 моль) в диметилсульфоксиде (300 мкл, 0,004 моль) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 390,1 (М+Н)+; 412,1 (Μ + Να)'.
Пример 216. (1К)-1'-[(1-{4-[(5-Метилизоксазол-3-ил)метокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным для синтеза соединения примера 215. ЖХ/МС: т/ζ 446,2 (М+Н)+/ 468,2 (Μ+Να)'.
Пример 217. (1К)-1'-({ 1-[4-(Циклопентилметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 213. ЖХ/МС: т/ζ 433,1 (М+Н)+; 455,1 (Μ + Να)'.
Пример 218. (1К)-1'-({ 1-[4-(Хинолин-3-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным для синтеза соединения примера 213. ЖХ/МС: 492,2 (М+Н)+.
Пример 219. (1К)-1'-({ 1-[4-(Хинолин-4-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным для синтеза соединения примера 213. ЖХ/МС: 492,2 (М+Н+).
Пример 220. (1К)-1'-({ 1-[4-(Хинолин-6-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным для синтеза соединения примера 213. ЖХ/МС: 492,2 (М+Н)+.
Пример 221. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пиридин-3-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным для синтеза соединения примера 215. ЖХ/МС: 442,2 (М+Н+) и 464,1 (Μ+Ν;ί).
Пример 222. 6-(Трифторметил)-1'-({1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: трет-бутил-3-оксо-6-(трифторметил)-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]1'-карбоксилат.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,608 мл, 0,00360 моль) в тетрагидрофуране (15,0 мл, 0,185 моль) при -75°С добавляют н-бутиллитий в гексане (2,5М, 2,50 мл). Спустя 15 мин к смеси добавляют суспензию 6-(трифторметил)никотиновой кислоты (477,8 мг, 0,002500 моль) в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают при температуре от -55 до -40°С в течение 2 ч. Затем к указанной выше смеси добавляют трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат (370,4 мг, 0,002000 моль) в ТГФ (2,0 мл) и реакционную смесь выдерживают при -40°С. Смесь перемешивают при -40°С в течение 30 мин, затем медленно нагревают до 0°С. К смеси добавляют уксусную кислоту (2,00 мл, 0,0352 моль) при 0°С и раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь осторожно нейтрализуют №НСО3, и образовавшуюся смесь экстрагируют ЛсОН1 (4x30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 359,1 (М+Н+).
Стадия 2: дигидрохлорид 6-(трифторметил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она. трет-Бутил-3-оксо-6-(трифторметил)-1 'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-карбоксилат (0,49 г, 0,0014 моль) обрабатывают хлоридом водорода в 1,4-диоксане (4,0М, 2,0 мл) при к.т. в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток промывают эфиром и сушат, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 332,1 (М+Н+).
Стадия 3: 6-(трифторметил)-1'-({1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил]-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии С примера 94. ЖХ/МС: 471,1 (М+Н+).
Пример 223. 1'-({ 1-[4-(Трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-6-(трифторметил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 222. ЖХ/МС: 487,1 (М+Н+).
Пример 224. 1'-{ [1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 222. ЖХ/МС: 439,1 (М+Н+).
- 44 025359
Пример 225. 1'-{ [1-(1,3-Бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 222. ЖХ/МС: 460,1 (М+Н+).
Пример 226.1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 222. ЖХ/МС: 437,1 (М+Н+).
Пример 227. 4-Фтор-1'-[(1 -хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Стадия 1: трет-бутил-4-фтор-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'карбоксилат.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,984 мл, 0,00583 моль) в тетрагидрофуране (15,0 мл, 0,185 моль) при -75°С добавляют 2,50М н-бутиллитий в гексане (4,00 мл). Спустя 15 мин к смеси добавляют суспензию 2-фторникотиновой кислоты (0,548 г, 0,00389 моль) в ТГФ (5 мл). Перемешивание продолжают при -55 °С в течение 1 ч. К указанной выше смеси добавляют трет-бутил-3-оксопирролидин-1карбоксилат (0,60 г, 0,0032 моль) в ТГФ (2,0 мл) и температуру реакции поддерживают при температуре от -50 до -40°С. Смесь перемешивают при -40°С в течение 30 мин и затем ей дают возможность медленно нагреваться до 0°С. К смеси добавляют уксусную кислоту (4,00 мл, 0,070 моль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем осторожно нейтрализуют NаΗСОз. Образовавшуюся смесь экстрагируют АсОЕ1 (4х30 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над М^О4 и концентрируют. Остаток очищают комбинированной флэшхроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом 0,41 г требуемого продукта. ЖХ/МС: 309,1 (М+Н+).
Стадия 2: 1-хинолин-4-илциклопропанкарбоновая кислота.
Раствор NаОΗ в воде (2 мл, 50%) добавляют к смеси хинолин-4-илацетонитрила (0,5 г, 0,002 моль), 1-бром-2-хлорэтана (1,0 мл, 0,012 моль) и хлорида бензилтриэтиламмония (0,1 г, 0,0004 моль) при 50°С. После перемешивания смеси при 50°С в течение 3 ч добавляют 1,2-этандиол (5 мл, 0,09 моль). Затем реакционную смесь перемешивают при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают эфиром (3х). Водный слой подкисляют (рН 2) и затем экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушат над М^О4, фильтруют и концентрируют, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 214,1 (М+Н+).
Стадия 3: ΗΟ в диоксане (4,0М, 1 мл) добавляют к трет-бутил-4-фтор-3-оксо-1'Н,3Нспиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-карбоксилату (25,8 мг, 0,0000837 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин перед удалением летучих компонентов, получая при этом свободный амин (соль хлористо-водородной кислоты), который затем применяют в реакции сочетания. К смеси 1-хинолин-4-илциклогексанкарбоновой кислоты (17,8 мг, 0,0000837 моль), дигидрохлорида 4-фтор-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (23,5 мг, 0,0000837 моль) и гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (45,7 мг, 0,0000879 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) добавляют 4-метилморфолин (50 мкл, 0,0004 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 402,1 (М+Н+).
Пример 228. 1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фтор-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 227. ЖХ/МС: 387,1 (М+Н+).
Пример 229. 7-Фтор-1'-[( 1-{4-[(трифторметил)тио] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1-{4-[(трифторметил)тио]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь {4-[(трифторметил)тио]фенил}ацетонитрила (1,15 г, 0,00529 моль), 1-бром-2-хлорэтана (880 мкл, 0,010 моль), хлорида бензилтриэтиламмония (70 мг, 0,0003 моль) и 1,5 мл 50% (мас./мас.) раствора NаОΗ в воде выдерживают при 50°С при перемешивании в течение 3 ч. Данные ЖХ/МС подтверждают, что реакция завершилась. К указанному выше раствору добавляют 1,2-этандиол (10 мл, 0,2 моль). Смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. После обработки получают 1,2 г твердого продукта. ЖХ/МС: 387,1 (М+Н+).
Стадия 2: трет-бутил-4-фтор-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'карбоксилат.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,984 мл, 0,00583 моль) в тетрагидрофуране (15,0 мл, 0,185 моль) при -75°С добавляют н-бутиллитий в гексане (2,50М, 4,00 мл). Спустя 15 мин к смеси добавляют суспензию 2-фторникотиновой кислоты (0,548 г, 0,00389 моль) в ТГФ (5 мл). Смесь выдерживают при -55°С при перемешивании в течение 1 ч. К указанной выше смеси добавляют трет-бутил-3- 45 025359 оксопирролидин-1-карбоксилат (0,60 г, 0,0032 моль) в ТГФ (2,0 мл), тогда как температуру реакции поддерживают при температуре от -50 до -40°С. Смесь перемешивают при -40°С в течение 30 мин и затем дают ей возможность медленно нагреваться до 0°С. К смеси добавляют уксусную кислоту (4,00 мл, 0,070 моль) при 0°С и реакционной смеси дают возможность постепенно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании на протяжении ночи. Реакционную смесь осторожно нейтрализуют NаНСΟз и образовавшуюся смесь экстрагируют АсОЕ! (4х30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над Μдδ04 и концентрируют. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт (0,41 г). ЖХ/МС: 309,1 (М+Н+).
Стадия 3: 7-фтор-1'-[(1-{4-[(трифторметил)тио]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 3 примера 227. ЖХ/МС: 453,1 (М+Н+).
Пример 230. 1'-{ [1-(4-Бромфенил)циклопропил]карбонил}-7-фтор-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам в примере 229. ЖХ/МС: 432,1 (М+Н+).
Пример 231. (1К)-1'-{[1-(1,3-Бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике в стадии В примера 95. Необходимую 1-(1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоновую кислоту получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой в стадии 2 примера 227. ЖХ/МС: 392,1 (М+Н+).
Пример 232. 1'-{ [1-(1,3-Бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-6-хлор-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: трет-бутил-6-хлор-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'карбоксилат.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (508 мг, 0,00360 моль) в тетрагидрофуране (15,0 мл, 0,18 5 моль) при -75°С добавляют 2,50М н-бутиллитий в гексане (2,50 мл). Спустя 15 мин добавляют суспензию 6-хлорникотиновой кислоты (393,9 мг, 0,002500 моль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают при температуре от -55 до -20°С в течение 2 ч, затем снова охлаждают до -20°С. К указанной выше смеси добавляют трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат (370,4 мг, 0,002000 моль) в ТГФ (2,0 мл) и температуру реакции поддерживают при -40°С. После перемешивания в течение 30 мин реакционной смеси дают возможность медленно нагреваться до 0°С. К смеси добавляют уксусную кислоту (2,00 мл, 0,0352 моль) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь осторожно нейтрализуют NаНСΟз. Образовавшуюся смесь экстрагируют АсОЕ! (4х30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над ΜдδΟ4 и концентрируют. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: 1'-{ [1-(1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-6-хлор-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное в заголовке соединение получают методикой, аналогичной методике в стадии 3 примера 227. ЖХ/МС: 426,6 (М+Н+).
Пример 233. 6-Хлор-1'-({1-[4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: 453,6 (М+Н+).
Пример 234. 6-Хлор-1'-{[1-(2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: 387,6 (М+Н+).
Пример 235. (1К)-1'-({1-[4-(4-Хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 231. ЖХ/МС: 452,8 (М+Н+).
Пример 236. 4-{1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензонитрил.
Дегазированную смесь (1К)-1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-она (36,0 мг, 0,0000979 моль) (пример 83), цианида цинка (23,4 мг, 0,000196 моль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (31 мг, 0,000059 моль) и порошок цинка (11,5 мг, 0,000176 моль) в Ν-метилпирролидиноне (1,00 мл, 0,0104 моль) нагревают при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс, фильтруют через подушку целита и твердое
- 46 025359 вещество промывают ΕίΟΛο. Фильтрат промывают последовательно 2н. ΝΗ4ΟΗ (20 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением 10-20% смеси ΕίΟΛο/гексаны, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 359, 1 (М+Н+).
Пример 238. (1К)-1'-{[1-(4-Бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновая кислота.
Гидроксид натрия, 50% водный раствор (60,4 мл, 1,58 моль) добавляют к смеси 4бромбензолацетонитрила (30 г, 0,2 моль), хлорида бензилтриэтиламмония (2,8 г, 0,012 моль) и 1-бром-2хлорэтана (26,5 г, 0,320 моль) при 50°С в течение 5 ч. К смеси добавляют 1,2-этандиол (306,0 мл, 5,4 91 моль) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Смесь выливают в смесь ледвода (60 мл) и экстрагируют этиловым простым эфиром (2x150 мл). Водную фазу подкисляют (до рН 2) 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток является требуемым продуктом (36,6 г), который непосредственно применяют в следующей стадии без дополнительной очистки. Структуру продукта подтверждают Ή ЯМР.
Стадия 2: к перемешиваемому раствору 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,616 г, 0,006704 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (12,0 мл, 0,155 моль) при комнатной температуре добавляют соль (7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфоновая кислота - (1К)-3Нспиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он (1:1) (2,569 г, 0,006095 моль, пример 96, стадии 1-2), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (3,057 г, 0,006704 моль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,27 мл, 0,0244 моль). Образовавшийся прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Анализ ЖХ/МС показывает, что реакция является завершенной. Реакционную смесь гасят насыщенным водным NаΗСΟз (50 мл) и реакционную смесь экстрагируют ΕίΟΛο (2х). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением 30-70% смеси ΕίΟΑο/гексаны, получая при этом бесцветное твердое вещество (выход 2,258 г, 90%). ЖХ/МС (М+Н+) = 412,1.
Пример 239. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пирролидин-1-илкарбонил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Смесь (1К)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-она (68,0 мг, 0,000165 моль, пример 238), пирролидина (42 мкл, 0,00049 моль), гексакарбонилмолибдена (44 мг, 0,00016 моль), транс-ди(ц-ацетато)бис[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладия(П) (16 мг, 0,000016 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (76 мкл, 0,00049 моль) (НВЬ) в безводном тетрагидрофуране (2,0 мл, 0,025 моль) в микроволновой ампуле обрабатывают микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом продукт в виде твердого вещества (выход 55,9 мг, 79%). ЖХ/МС (М+Н+) = 431,1.
Пример 240. 4-(1 -{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)бензогидразид.
Смесь (1К)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-она (229 мг, 0,000555 моль, пример 238), гидразин (53 мкл, 0,0017 моль), гексакарбонилмолибдена (0,150 г, 0,000555 моль), транс-ди(ц-ацетато)бис[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладия(П) (54 мг, 0,000056 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (254 мкл, 0,00167 моль) (НВЬ) в безводном Νметилпирролидиноне (2,0 мл, 0,021 моль) и тетрагидрофуране (1,0 мл, 0,012 моль) в микроволновой ампуле подвергают воздействию микроволнового излучения при 170°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют МеОН и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом продукт в виде твердого вещества (выход 3,2 мг, 2% в двух стадиях). ЖХ/МС (М+Н+) = 392,1.
Пример 241. ЖМетил-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензамид.
Указанное соединение получают методикой, аналогичной методике, указанной выше для синтеза соединения примера 238. ЖХ/МС (М+Н+) = 391,2.
Пример 242. 4-(1 -{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)бензолкарботиоамид.
Смесь 4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензонитрила (126 мг, 0,000352 моль, пример 236), 7,34М сульфид аммония в воде (145 мкл) (50 мас.% в воде) в метаноле (3,5 мл, 0,087 моль) в микроволновой ампуле подвергают воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение 60 мин. Реакционную смесь гасят водой (15 мл) и реакционную смесь экстрагируют ΕίΟΑο (2х). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением 40-90% раствора ΕίΟΑο/гексаны, получая при этом продукт в виде желтого твердого вещества (выход 65,5 мг, 48%). (М+Н+) = 393,1.
- 47 025359
Пример 243. (1К)-1'-[(1-{4-[2-(Трифторметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: метил-1-фенилциклопропанкарбоксилат.
Метилиодид (2,8 мл, 0,04 5 моль) добавляют к смеси 1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4,9 г, 0,030 моль) и карбоната калия (8,3 г, 0,060 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл, 0,5 моль) при комнатной температуре и смесь затем перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют эфиром, промывают последовательно водой (х 2) и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: метил-1-[4-хлорацетил)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Трихлорид алюминия (7,9 г, 0,0 60 моль) добавляют в виде порций к смеси метил-1фенилциклопропанкарбоксилата (3,5 г, 0,020 моль) и хлорацетилхлорида (2,0 мл, 0,026 моль) в дисульфиде углерода (40 мл, 0,7 моль) при 15-25°С и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливают в конц. НС1 (10 мл) во льду (100 г) и затем экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси гексан-ЙОАс (макс. конц. этилацетата 20%). Конечный продукт анализируют Ή ЯМР, который показывает, что продукт является смесью пара- и мета-замещенных изомеров с отношением 3:2.
Стадия 3: 1-{4-[2-(трифторметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь метил-1-[4-хлорацетил)фенил]циклопропанкарбоксилата (0,20 г, 0,00079 моль) и 2,2,2трифторэтанимидамида (0,18 г, 0,0016 моль) в этаноле (5,0 мл, 0,086 моль) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно насыщ. NаНСΟз и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток растирают с эфиром и фильтруют, получая при этом метиловый сложный эфир. ЖХ/МС: 311,1 (М+Н)+. Эфир гидролизуют с применением гидроксида лития (6,0 экв.) в смеси метанол/вода (3:1) при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрируют и рН устанавливают 2-3 добавлением 1н. НС1. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 2 97,1 (М+Н)+.
Стадия 4: (1К)-1'-[(1-{4-[2-(трифторметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное в заголовке соединение получают методикой, аналогичной методике, указанной в стадии 2 примера 238. ЖХ/МС: 468,2 (М+Н+).
Пример 244. (1К)-1'-({ 1-[4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору (1К)-1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (20 мг, 0,00005 моль, пример 238) в тетрагидрофуране (0,2 мл, 0,002 моль) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,2 мг, 0,0000002 моль), три-трет-бутилфосфин (0,12 мг, 5,8х10-7 моль), (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (6,8 мг, 0,0000534 моль). Смесь нагревают при 120°С при воздействии микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат разбавляют метанолом и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 414,2 (М+Н+).
Пример 245. ^Циклопропил-4'-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)бифенил-4-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением метода, аналогичного методу, применяемому для синтеза соединения примера 244. ЖХ/МС: 493,2 (М+Н+).
Пример 246. (1К)-1'-[(1-{4-[5-(Трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Смесь 4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензолкарботиоамида (39 мг, 0,000099 моль, пример 242) и гидразида трифторуксусной кислоты (28 мг, 0,00020 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл, 0,013 моль) в микроволновой пробирке подвергают воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин. ЖХ-МС показывает, что не произошло образования продукта и некоторое количество исходного вещества превратилось в нитрил. Затем добавляют 7,34М сульфид аммония в воде (27 мкл) и триэтиламин (28 мкл, 0,00020 моль). Реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения при 100°С в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом продукт в виде бесцветного твердого вещества (выход 6,6 мг, 14%), а также выделенное исходное вещество (выделено 16,7 мг, 43% исходного вещества). ЖХ/МС (М+Н+) = 469,2.
Пример 247. (1К)-1'-({ 1-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Смесь 4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензонитрила (50,0 мг, 0,000140 моль, пример 236), азида натрия (109 мг, 0,00167 моль) и хлорида аммония (89,6 мг, 0,00167 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1,4 мл, 0,018 моль) в микроволновой ампуле подвергают воздействию микроволнового излучения при 180°С в течение 40 мин.
- 48 025359
ЖХ/МС показывает, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом продукт в виде бесцветного твердого вещества (выход 44,5 мг, 80%). ЖХ/МС (М+Н+) = 402,1.
Пример 248. (1К)-1'-({1-[4-(2-Амино-1,3-оксазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1-[4-(2-амино-1,3-оксазол-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь метил-1-[4-(хлорацетил)фенил]циклопропанкарбоксилата (0,20 г, 0,00079 моль, пример 243, стадии 1 и 2) и мочевины (0,095 г, 0,0016 моль) в этаноле (5,0 мл, 0,086 моль) кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным NаΗСΟз, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Метиловый сложный эфир очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси ^2Ο2/ΕΐΟΑ<: (макс. ΕΐΟΑο 100%). Эфир гидролизуют с применением гидроксида лития (6,0 экв.) в смеси метанол/ТГФ и затем подкисляют добавлением 1н. ΗΟ. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт применяют в следующей стадии. ЖХ/МС: метиловый эфир: 259,2 (М+Н+); кислота: 245,2 (М+Н+).
Стадия 2: опосредуемое ВОР сочетание проводят с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 2 примера 338.
Пример 249. (1К)-1'-{[1-(4-Пиримидин-5-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Смесь (1К)-1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-она (15,0 мг, 0,0000408 моль, получен методикой, аналогичной методике в стадии 1 примера 173), пиримидин-5-илбороновой кислоты (5,6 мг, 0,000045 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (2 мг, 0,000002 моль) и три-трет-бутилфосфина (0,8 мг, 0,000004 моль), карбоната цезия (16 мг, 0,000049 моль) в 1,4-диоксане (1,0 мл, 0,013 моль) подвергают воздействию микроволнового излучения при 90°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 412,2 (М+Н+).
Пример 250. (1К)-1'-({1-[4-(6-Фторпиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: (1К)-1'-({1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору (1К)-1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (0,55 г, 0,0013 моль, пример 238) и 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил [2,2']би[[1,3,2]диоксабороланила] (0,37 г, 0,0015 моль) в 1,4-диоксане (8,0 мл, 0,10 моль) добавляют ацетат калия (0,39 г, 0,0040 моль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (40 мг, 0,00007 моль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (50 мг, 0,00007 моль) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при 80°С на протяжении ночи. Смесь фильтруют через целит и концентрируют. Продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси ^202/ΕΐΟΑο (макс, конц. ΕΐΟΑο 60%). ЖХ/МС: 460,2 (М+Н+).
Стадия 2: к раствору (1К)-1'-({1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (130 мг, 0,00029 моль) в 1,4-диоксане (1 мл, 0,01 моль) добавляют 5-бром-2-фторпиридин (0,060 мл, 0,00058 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1 мг, 0,000001 моль), три-трет-бутилфосфин (0,71 мг, 0,0000035 моль) и фторид калия (56 мг, 0,00096 моль). Смесь нагревают при 110°С в атмосфере азота в течение 30 мин. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и концентрируют. Продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси ^2Ο2/ΕΐΟΑϋ (макс, конц. ΕΐΟΑο 30%). ЖХ/МС: 429,2 (М+Н+).
Пример 251. (1К)-1'-({1-[4-(6-Пирролидин-1-илпиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Смесь (1К)-1'-({1-[4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2 -бензофуран1,3'-пирролидин]-3-она (20,0 мг, 0,00004 67 моль, пример 250), пирролидина (7,8 мкл, 0,000093 моль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл, 0,007 моль) нагревают при 100°С в герметизированной ампуле в течение 5 ч. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 480,2 (М+Н+).
Пример 252. ^Циклопропил-6-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-ГН,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Стадия 1: 5-бромпиридин-2-карбоновая кислота.
Моногидрат гидроксида лития (0,39 г, 0,0092 моль) добавляют к смеси метилового эфира 5бромпиридин-2-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,0012 моль) в тетрагидрофуране (4,8 мл, 0,059 моль) и воде (2,0 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и подкисляют (рН ~4) добавлением 1н. ΗΟ. Продукт экстрагируют этилацетатом и объединенный экстракт концентрируют, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 202,0/204,0 (М+Н+).
Стадия 2: 5-бром-Ы-циклопропилпиридин-2-карбоксамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (0,69 мл, 0,0040 моль) добавляют к смеси 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 0,002 моль), циклопропиламина (0,16 мл, 0,0024 моль) и гексафторфосфата бензотриа- 49 025359 зол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (1,1 г, 0,0024 моль) в Ν, Ν-диметилформамиде (9,4 мл, 0,12 моль) при 0°С и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием смесью С^С^/ЕЮЛс (макс. конц. ЕЮЛс 20%). ЖХ/МС: 241,1/243,1 (М+Н+).
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 250. ЖХ/МС: 494,2 (М+Н+).
Пример 253. ^Метил-6-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше в примере 250. ЖХ/МС: 468,2 (М+Н+).
Пример 254. (1К)-1'-({1-[4-(Метилсульфонил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: (1К)-1'-({1-[4-(метилтио)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой в стадии 2 примера 238. ЖХ/МС: 380,1 (М+Н+).
Стадия 2: к раствору (1К)-1'-({1-[4-(метилтио)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (50 мг, 0,00008 моль) и метиленхлорида (300 мкл, 0,005 моль) добавляют по частям м-хлорпербензойную кислоту (97 мг, 0,00040 моль). Раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемый продукт (17,8 мг). ЖХ/МС: т/ζ 412,0 (М+Н+); 434,0 (М+Ν;/).
Пример 255. (1К)-1'-[(1-{4-[(Трифторметил)тио]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, применяемым в стадиях 1-2 примера 238. ЖХ/МС: т/ζ 434,0 (М+Н+); 456,0 (М+№+).
Пример 256. (1К)-1'-{[1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, применяемым в стадиях 1-2 примера 238. ЖХ/МС: т/ζ 386,4 (М+Н+).
Пример 257. (1К)-1'-({1-[4-(2-Оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору (1К)-1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (30,0 мг, 0,0000728 моль, пример 238), пирид-2-она (8,30 мг, 0,0000873 моль) в 1,4диоксане (2 мл, 0,02 моль) добавляют (1§,2§)-Ы,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (2,1 мг, 0,000014 моль), иодид медиД) (1,4 мг, 0,0000073 моль) и карбонат калия (21,1 мг, 0,000153 моль). Смесь нагревают при 160°С в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и очищают с применением препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 427,1 (М+Н+).
Пример 258. Метил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия 1: трет-бутил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилат.
Изобутилен (80,0 мл, 0,847 моль) пропускают через смесь 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (10,0 г, 0,0415 моль, пример 238, стадия 1) и серной кислоты (1,0 мл, 0,019 моль) при -78°С. Смесь герметизируют и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Изобутилен выпаривают при комнатной температуре и остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: трет-бутил-4-{4-[1 -(трет-бутоксикарбонил)циклопропил] фенил }пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (297,2 мг, 0,001000 моль), третбутилпиперазин-1-карбоксилата (186,2 мг, 0,001000 моль), трет-пентоксида натрия (110,1 мг, 0,001000 моль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (24,5 мг, 0,0000300 моль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (16,6 мг, 0,0000300 моль) деаэрируют и затем заполняют азотом. К смеси добавляют толуол (3,0 мл, 0,028 моль) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Смесь выливают в смесь лед-вода и экстрагируют этилацетатом (4x10 мл). Объединенный органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан.
Стадия 3: метил-4-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)циклопропил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат. трет-Бутил-4-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)циклопропил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат (16,0 мг,
0,0000397 моль) обрабатывают хлоридом водорода в 1,4-диоксане (4,0М, 0,20 мл) при к.т. в течение 30 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ацетонитриле (1,0 мл,
- 50 025359
0,019 моль) и раствор обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (20,0 мкл, 0,000115 моль) и метилхлорформиатом (5,0 мкл, 0,000065 моль). Спустя 30 мин растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток является требуемым продуктом, который непосредственно применяют в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: 361,2 (М+Н+).
Стадия 4: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой в стадии 2 примера 238. ЖХ/МС: 476,4 (М+Н+).
Пример 259. (1Р)-1'-[(1 -{4-[4-(Метилсульфонил)-2-оксопиперазин-1 -ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: трет-бутил-3-оксо-4-[4-(1-{[(1Р)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой выше для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: 532,2 (М+Н+).
Стадия 2: (1Р)-1'-({ 1-[4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору трет-бутил-3 -оксо-4-[4-(1-{ [(1Р)-3-оксо-1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,00034 моль) в метаноле (2 мл, 0,05 моль) добавляют 4М хлорид водорода в 1,4-диоксане (0,4 мл) и смесь перемешивают при к.т. в течение 3 ч и затем концентрируют. ЖХ/МС: 432,2 (М+Н+).
Стадия 3: к раствору (1Р)-1'-({1-[4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (36 мг, 0,000083 моль) в ацетонитриле (0,5 мл, 0,01 моль) добавляют триэтиламин (29 мкл, 0,00021 моль) и метансульфонилхлорид. После перемешивания при к.т. в течение 3 ч неочищенный продукт выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 510,2 (М+Н+).
Пример 260. 7-Фтор-1'-[(1-{4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонитрил.
Гидроксид натрия (50% водный раствор, 29,3 г, 0,505 моль) добавляют к смеси 4бромбензолацетонитрила (9,80 г, 0,0500 моль), хлорида бензилтриэтиламмония (0,90 г, 0,0040 моль) и 1бром-2-хлорэтана (14,5 г, 0,101 моль) при 50°С на протяжении ночи. Смесь выливают в смесь лед-вода (80 мл) и экстрагируют этиловым простым эфиром (4х50 мл). Объединенную органическую фазу промывают последовательно водным раствором ΗΟ (1н., 20 мл) и насыщенным раствором соли (2х30 мл), сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток является требуемым продуктом, который непосредственно применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 1-{4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]фенил}циклопропанкарбонитрил.
К раствору 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонитрила (600 мг, 0,003 моль), 3-(трифторметил)-1Нпиразола (441 мг, 0,00324 моль) в толуоле (2 мл, 0,02 моль) и Ν,Ν-диметилформамида (З мл, 0,04 моль) добавляют (Ш^)-А№-диметилциклогексан-1,2-диамин (77 мг, 0,00054 моль), иодид меди(1) (51 мг, 0,00027 моль) и карбонат калия (784 мг, 0,00567 моль). Смесь подвергают воздействию микроволнового излучения при 200°С в течение 60 мин и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют метанолом и продукт из фильтрата выделяют и очищают с применением препаративной ВЭЖХ. Дополнительный продукт можно получить из осадка растворением осадка в ЕЮАс, промыванием насыщ. NаΗСΟз, насыщенным раствором соли, сушкой М§δΟ4 и концентрированием для очистки.
Стадия 3: 1-{4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
К раствору гидроксида натрия в воде (19,4М, 0,1 мл) добавляют 1,2-этандиол (2 мл, 0,03 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и промывают эфиром. Водный слой подкисляют ΗΟ и экстрагируют эфиром. Органическую фазу экстракции промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§δΟ4 и концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 4: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 94.
Пример 261. №[4-(1-{[(1Р)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил} циклопропил)фенил]циклопропанкарбоксамид.
Стадия 1: трет-бутил-1-{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}циклопропанкарбоксилат.
Смесь трет-бутил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (320,0 мг, 0,001077 моль, пример 258, стадия 1), трет-бутилкарбамата (180,0 мг, 0,001536 моль), бензилата натрия (175,01 мг, 0,0015075 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (16,5 мг, 0,0000180 моль) и три-трет-бутилфосфина (18,8 мг, 0,0000929 моль) в толуоле (3,0 мл, 0,028 моль) деаэрируют и затем заполняют азотом. Образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. После охлаждения смесь фильтруют через подушку целита и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: 1-(4-аминофенил)циклопропанкарбоновая кислота.
4,0М ΗΟ в диоксане добавляют к трет-бутил-1-{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}цикло- 51 025359 пропанкарбоксилату (160 мг, 0,00048 моль). После перемешивания при к.т. в течение 2 ч летучие компоненты удаляют в вакууме и образовавшийся остаток применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: (18)-1'-{[ 1 -(4-аминофенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
4-Метилморфолин (260 мкл, 0,0024 моль) добавляют к смеси 1-(4-аминофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,48 ммоль, 0,00048 моль), соли [(1 К, 48)-7,7-диметил-2оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновая кислота -(18)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3- он (1:1) (2,0х10-2 мг, 0,00048 моль), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (261 мг, 0,000502 моль) или гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (222 мг, 0,000502 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл, 0,019 моль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХ/МС. ЖХ/МС: 349,0 (М+Н+).
Стадия 4: а[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)фенил]циклопропанкарбоксамид.
Гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (17 мг, 0,000038 моль) добавляют в раствор (1К)-1'-{[1-(4-аминофенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (12 мг, 0,000034 моль), циклопропанкарбоновой кислоты (3,0 мкл, 0,000038 моль) и
4- метилморфолина (15 мкл, 0,00014 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Ее очищают препаративной ЖХ/МС. ЖХ/МС: 417,2 (М+Н+).
Пример 262. а[4-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил} циклопропил)фенил]бензолсульфонамид.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным в стадии 1 примера 202 и в стадиях 2-3 примера 261. ЖХ/МС: 489,2 (М+Н+).
Пример 263. Метилаллил-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]карбамат.
Стадия 1: трет-бутил-1-[4-(аллиламино)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Данное соединение получают из а2-пропенил-2-пропен-1-амина с применением протокола сочетания, описанного в примере 258, стадия 2. Другим основным продуктом является трет-бутил-1-[4(диаллиламино)фенил]циклопропанкарбоксилат.
Стадия 2: 1-{4-[аллил(метоксикарбонил)амино]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
Метилхлорформиат (34 мкл, 0,00044 моль) добавляют к смеси трет-бутил-1-[4(аллиламино)фенил]циклопропанкарбоксилата (6,0х10-1 мг, 0,00022 моль) и триэтиламина (92 мкл, 0,00066 моль) в ацетонитриле (1,0 мл, 0,019 моль) при к.т. Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин, затем промывают водой и затем экстрагируют ΕΐОΑс (3х). Органические слои объединяют и концентрируют. К остатку добавляют 4,0М НС1 в диоксане и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток применяют в следующей стадии. ЖХ/МС: 276,2 (М+Н+).
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике в стадии 3 примера 261. ЖХ/МС: 447,2 (М+Н+).
Пример 264. (1К)-1'-({1-[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: 401,1 (М+Н+).
Пример 265. (1К)-1'-[(1 -Хинолин-6-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 238. ЖХ/МС: 385,2 (М+Н+).
Пример 266. (1К)-1'- [(1 -Пиридин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением метода, аналогичного методу, описанному в синтезе соединения примера 238, исходя из этил-1-пиридин-4-илциклопропанкарбоксилата. ЖХ/МС: 335,1 (М+Н+).
Пример 267. (1К)-1'-[(1 -Хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением метода, аналогичного методу, описанному в синтезе соединения примера 238. ЖХ/МС: 385,1 (М+Н+).
Пример 268. (1К)-1'-[(1 -Хинолин-2-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением метода, аналогичного методу, описанному в синтезе соединения примера 238. ЖХ/МС: 385,2 (М+Н+).
- 52 025359
Пример 269. (1К)-1'-[(1-Пиридин-2-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением метода, аналогичного методу, описанному в синтезе соединения примера 238, исходя из метил-1-пиридин-2-илциклопропанкарбоксилата. ЖХ/МС: 335,1 (М+Н+).
Пример 270. (1К)-1'-{ [1-(1,3-Бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением метода, аналогичного методу, описанному в синтезе соединения примера 238. ЖХ/МС: 391,1 (М+Н+).
Пример 271. 2-(1-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил] карбонил }пирролидин-3-ил)-1,3-тиазол.
Стадия 1: трет-бутил-3 -гидрокси-3 -(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
1,600М н-бутиллитий в гексане (1,0х10-1 мл) добавляют к 1,3-тиазолу (0,958 мл, 0,0135 моль) в ТГФ (20 мл) при -78°С. Спустя 30 мин добавляют трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат (2,50 г, 0,0135 моль) в ТГФ (10 мл) и смесь медленно нагревают до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакцию гасят водой и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат М§δО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на флэш-колонке (от 50% Ε!ОΑс/гексаны до чистого Ε!ОΑс), получая при этом требуемый продукт (2,57 г, 70%).
Стадия 2: трифторацетат 2-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1,3-тиазола.
трет-Бутил-3-гидрокси-3-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,0 г, 0,0037 моль) растворяют в трифторуксусной кислоте (10,0 мл, 0,130 моль) в атмосфере Ν2 при к.т. Реакционную колбу обертывают алюминиевой фольгой и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до к. т. реакционную смесь концентрируют в вакууме и применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: трифторацетат 2-пирролидин-3-ил-1,3-тиазола.
К раствору трифторацетата 2-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1,3-тиазола (2,49 г, 0,00936 моль) в метаноле (100,0 мл, 2,469 моль) добавляют диоксид платины (320 мг, 0,0014 моль) и образовавшуюся смесь гидрируют на вибраторе Парра при 56 фунт/кв.дюйм в течение 3 ч. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме и сушат при высоком вакууме, получая при этом требуемый продукт в виде твердого вещества. ЖХ/МС (М+Н) 155,2 (основание).
Стадия 4: указанное в заголовке соединение получают с применением метода сочетания с ВОР, который описан в синтезе соединения примера 1. ЖХ/МС (М+Н) 333,2 (основание).
Пример 272. 1'-{ [1-(4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-б][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Стадия 1: бензил-3-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-4-ил}-3-гидроксипирролидин-1карбоксилат.
В высушенную пламенем круглодонную колбу с термометром у боковой стороны, снабженную стержнем для перемешивания, добавляют трет-бутилпиридин-3-илкарбамат (1,104 г, 0,005684 моль) в 75 мл ТГФ в атмосфере инертного газа. Раствор охлаждают до -78°С и затем по каплям добавляют 1,7М трет-бутиллитий в пентане (7,4 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение 2 ч при -78°С с последующим добавлением бензил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (1,038 г, 0,004736 моль) в 75 мл ТГФ. Реакционной смеси дают возможность нагреться до к. т. и перемешивают ее в течение 5 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным хлоридом аммония, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы обрабатывают насыщенным раствором соли и затем сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэшхроматографией с применением 50-80% раствора этилацетат/гексан для выделения исходного вещества (0,9 г) и затем 100% этилацетатом для получения продукта (0,5 г). Строение продукта подтверждают данными ЖХ/МС и ЯМР.
Стадия 2: бис (трифторацетат) (соль) бензил-3-(3-аминопиридин-4-ил)-3-гидроксипирролидин-1карбоксилата.
К перемешиваемому раствору бензил-3-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-4-ил}-3гидроксипирролидин-1-карбоксилата (4,38 г, 0,0106 моль) в метиленхлориде (12,00 мл, 0,1872 моль) при к.т. добавляют трифторуксусную кислоту (10,00 мл, 0,12 98 моль) и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Данные ЖХ/МС (М+1, 314,2) показывают, что реакция завершилась. Летучие компоненты удаляют и данные ЯМР подтверждают образование требуемого продукта.
Стадия 3: бензил-2-оксо-1,2-дигидро-1'Н-спиро [пиридо [3,4-б] [ 1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]-1'карбоксилат.
К раствору бис(трифторацетата) (соль) бензил-3-(3-аминопиридин-4-ил)-3-гидроксипирролидин-1карбоксилата (0,4239 г, 0,0007830 моль) в 4 мл ТГФ добавляют триэтиламин (0,4365 мл, 0,003132 моль) при 0°С. Затем быстро добавляют раствор трифосгена (0,2323 г, 0,0007830 моль) в 3 мл ТГФ. Смесь перемешивают и мониторинг реакции проводят ЖХ/МС в течение 45 мин при 0°С. Спустя 4 ч реакцию гасят насыщенным бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органи- 53 025359 ческие фазы обрабатывают насыщенным раствором соли и затем сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией.
Стадия 4: спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]-2(1Н)-он.
К раствору бензил-2-оксо-1,2-дигидро-1'Н-спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]-1'карбоксилата (461,00 мг, 0,0013585 моль) в дихлорметане (10,00 мл, 0,1560 моль) и метаноле (10 мл, 0,2 моль) добавляют палладий (92 мг, 0,00086 моль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода с применением баллона с водородом в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая при этом продукт (количественный выход).
Стадия 5: указанное в заголовке соединение получают опосредуемой ВОР реакцией сочетания, аналогичной реакции, описанной в синтезе соединения примера 1.
Пример 273. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-пиридин-4-илпирролидин-3-ол.
Стадия 1: трет-бутил-3-гидрокси-3-пиридин-4-илпирролидин-1-карбоксилат.
1,600М н-бутиллитий в гексане (0,810 мл) добавляют к раствору гидрохлорида 4-бромпиридина (210 мг, 1,1 ммоль) в эфире (5 мл, 0,05 моль) при -78°С. Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин и затем добавляют трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,001 моль) и температуру поддерживают при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят водой, экстрагируют АсОЕ1. Органический слой сушат Мд§О4 и концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: 3-пиридин-4-илпирролидин-3-ол.
К указанному выше соединению добавляют хлорид водорода в 1,4-диоксане (4М, 1 мл) и смесь перемешивают при к. т. в течение 2 ч и затем концентрируют, получая при этом продукт.
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают опосредуемой ВОР методикой сочетания, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 1.
Пример 274. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(3-фторпиридин-4 -ил)пирролидин-3-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 273. ЖХ/МС (М+Н) 361,7.
Пример 275. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2-фторфенил)пирролидин-3-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 273. ЖХ/МС (М+Н) 360,7.
Пример 276. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-[2-(гидроксиметил)фенил]пирролидин3-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 273. ЖХ/МС (М+Н) 372,7.
Пример 277. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-пиридин-2-илпирролидин-3-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 273.
Пример 278. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1-(4-винилфенил)циклопропанкарбонитрил.
Смесь (4-винилфенил)ацетонитрила (2,1 г, 0,015 моль), 1-бром-2-хлорэтана (1,4 мл, 0,016 моль) и хлорид бензилтриэтиламмония (0,2 г, 0,0008 моль) в водном растворе гидроксида натрия (20 мл, 6 мл) перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этиловым простым эфиром. Объединенные эфирные слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая при этом продукт.
Стадия 2: 1-(4-формилфенил)циклопропанкарбонитрил.
Озон барботируют через раствор 1-(4-винилфенил)циклопропанкарбонитрила (1,8 г, 0,011 моль) в метиленхлориде (40 мл, 0,6 моль) при -78°С до появления синего цвета и затем в течение 10 мин через раствор барботируют азот. Добавляют метилсульфид и смесь перемешивают на протяжении ночи. Смесь последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 3: 1-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропанкарбонитрил.
Смесь 1-(4-формилфенил)циклопропанкарбонитрила (0,30 г, 0,0018 моль), пирролидина (0,18 мл, 0,0021 моль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,74 г, 0,0035 моль) в метаноле (5,0 мл, 0,12 моль) перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивают (рН 12) и экстрагируют этилацетатом. Объединенный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС 227,1 (М+Н)+.
Стадия 4: 1-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота.
Раствор 1-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропанкарбонитрила (100 мг, 0,0004 моль) в этаноле (5 мл, 0,08 моль) и 50% №ЮН (водный, 4 мл) и воде (2 мл) перемешивают при 100°С на протяжении ночи. Смесь затем осторожно слабо подкисляют (рН 6) и образованный осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая при этом продукт. ЖХ/МС: 246,1 (М+Н)+.
Стадия 5: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной ме- 54 025359 тодике, применяемой для синтеза соединения примера 173.
Пример 280. 6-Хлор-1'-({1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: 437,6 (М+Н+).
Пример 281. 6-Хлор-1'-{[1 -(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: 383,6 (М+Н+).
Пример 282. (1К)-1'-({1-[4-(3-Тиенил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной выше для синтеза соединения примера 116. ЖХ/МС: 416,3 (М+Н+).
Пример 283. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ол.
Указанное соединение получают с применением методик, аналогичных методикам, описанным выше в стадиях 1 и 4 примера 269. ЖХ/МС (М+Н) 349,1, спирт.
Пример 284. (1К)-1'-{[ 1 -(2-Нафтил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Стадия 1: 1-(2-нафтил)циклопропанкарбоновая кислота.
Гидроксид натрия (50% водный раствор, 3,20 г, 0,0552 моль) добавляют к смеси 2нафтилацетонитрила (0,913 г, 0,00546 моль), хлорида бензилтриэтиламмония (0,09 г, 0,0004 моль) и 1бром-2-хлорэтана (1,58 г, 0,0110 моль) при 50°С в течение 5 ч. Затем добавляют 1,2-этандиол (10,0 мл, 0,179 моль) и смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Смесь выливают в смесь лед-вода (30 мл) и экстрагируют этиловым простым эфиром (2x10 мл). Водную фазу подкисляют (рН 2) 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (4x15 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток является требуемым продуктом, который непосредственно применяют в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой для синтеза соединения в стадии В примера 95. ЖХ/МС: 385,1 (М+Н+).
Пример 285. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пиридин-4-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 215. ЖХ/МС: 442,2 (М+Н+) и 464,1 (М+Νη').
Пример 286. (3аК,7а8)-2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}октагидро-1Н-изоиндол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой для синтеза соединения примера 1. ЖХ/МС (М+Н) 304,1.
Пример 287. 1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[изохромен-3,3'-пирролидин]1(4Н)-он.
Стадия 1: бензил-1-оксо-1,4-дигидро-1'Н-спиро[изохромен-3,3'-пирролидин]-1'-карбоксилат.
В одногорлую круглодонную колбу добавляют Ю^диэтил-2-метилбензамид (200 мг, 0,001 моль) и безводный ТГФ (прибл. 20 мл) и раствор охлаждают до -78°С перед добавлением по каплям 1,8 М диизопропиламида лития в гептане (630 мкл). Цвет смеси изменяется в красный, который является характеристикой литиированного в боковой части соединения вследствие структуры ортохинодиметана. Смесь выдерживают в течение 40 мин для предоставления возможности образования соединения, литиированного в боковой части, и затем посредством канюли по каплям добавляют раствор бензил-3оксопирролидин-1-карбоксилата (210 мг, 0,00095 моль) в безводном ТГФ (2 мл). Цвет смеси сохраняется, указывая на то, что имеется избыточное литиированное соединение. После перемешивания в течение 2 ч реакцию гасят добавлением насыщ. МН4С1 и реакционной смеси дают возможность постепенно нагреваться до к.т. Смесь разбавляют Н2О (5 мл) и продукт экстрагируют Е!ОАс (3x5 мл). Объединенную органическую фазу промывают последовательно Н2О (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (над №28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Данные ЖХ/МС позволяют предположить, что образуется смесь циклизованных и нециклизованных продуктов. Неочищенный продукт растворяют в толуоле и раствор кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи в присутствии каталитического количества моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (159 мг, 0,000836 моль). ЖХ/МС: 411,1 (М+Н+). Продукт очищают с применением комбинированной флэш-хроматографии с применением 3050% растворов Е!ОАс/гексаны. ЖХ/МС: 360,1 (М+Νη').
Стадия 2: снятие защиты СЬх.
Бензил-1-оксо-1,4-дигидро-1'Н-спиро[изохромен-3,3'-пирролидин]-1'-карбоксилат (10 мг, 0,00003 моль) растворяют в МеОН. К этому раствору добавляют палладий в виде Рй/С (10 мг, 0,000009 моль) и реакционный сосуд герметизируют и промывают Ν2 (газ) с последующим промыванием Н2 (газ) и затем
- 55 025359 выдерживают в атмосфере Н2 (газ) из баллона в течение 1 ч. Палладий отделяют фильтрованием и растворитель удаляют из фильтрата. Неочищенное вещество применяют непосредственно в следующей стадии. ЖХ/МС: 204,3 (М+Н+).
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 1. ЖХ/МС: 382,0 (М+Н+).
Пример 288. Ш(трет-Бутил)-2-(1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-гидроксипирролидин-3-ил)бензолсульфонамид.
Стадия 1: 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ол.
3-Пирролидинол (1,81 г, 0,0208 моль) добавляют к смеси 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,93 г, 0,0200 моль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (8,84 г, 0,0200 моль) и 4-метилморфолина (9,00 мл, 0,0819 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20,0 мл, 0,258 моль). Смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают NаΗСОз (7,5%, 3x30 мл). Органический слой сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-он.
К раствору 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ола (2,70 г, 0,0102 моль) в ацетоне (50 мл, 0,7 моль) добавляют окислитель Джонса в воде (8,00М, 1,90 мл) при 0°С. Раствор перемешивают при к. т. в течение 1 ч и затем фильтруют, концентрируют. Остаток растворяют в АсОЕ! и раствор последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§З04 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с применением комбинированной флэш-хроматографии и элюированием 50% раствором АсОЕ! в гексанах.
Стадия 3: К раствору Ш(трет-бутил)бензолсульфонамида (569 мг, 0,00267 моль) в эфире (10 мл, 0,1 моль) добавляют 1,7М трет-бутиллитий в пентане (4,7 мл) в атмосфере азота при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин, затем при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем снова охлаждают до -78°С и добавляют раствор 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-она (640 мг, 0,0024 моль) в эфире. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором ΝΗ40 и затем экстрагируют Е!ОАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§ЗО4 и концентрируют. Сырой продукт очищают с применением комбинированной флэш-хроматографии с элюированием 30% раствором АсОЕ! в гексанах, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС (М+Н+) 478,0.
Пример 289. 2-[ (1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-гидроксипирролидин-3-ил)метил] никотиновая кислота.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,123 г, 0,000872 моль) в тетрагидрофуране (3,00 мл, 0,0370 моль) при -75°С добавляют 2,50М н-бутиллития в гексане (0,500 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют при -55°С суспензию 2-метилникотиновой кислоты (120,5 мг, 0,0008787 моль) в ТГФ (5,0 мл). Смесь перемешивают при -55°С в течение 1 ч. К указанной выше смеси добавляют 1-{[1(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-он (100,0 мг, 0,0003792 моль, получен в стадиях 1 и 2 примера 288) и температуру реакции поддерживают от -50 до -40°С. Смесь перемешивают при -40°С в течение 30 мин и затем медленно нагревают до 0°С. К смеси добавляют уксусную кислоту (0,50 мл, 0,0088 моль) при 0°С и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при постепенном нагревании до к.т. Реакционную смесь осторожно нейтрализуют NаΗСОз и образовавшуюся смесь экстрагируют АсОЕ! (4x30 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над М§ЗО4 и концентрируют. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС (М+Н)+ 401,7.
Пример 290. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин-3,4-диол.
К раствору 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиррола (80 мг, 0,0002 моль, получен с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1) в ацетоне (500 мкл, 0,007 моль) воде (1250 мкл, 0,0694 моль) и трет-бутилового спирта (250 мкл, 0,0026 моль) добавляют тетраоксид осмия (80 мг, 0,00001 моль) с последующим добавлением 4-метилморфолин-4оксида (29 мг, 0,00025 моль). Смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч. После охлаждения ее фильтруют и фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом продукт (36,5 мг). ЖХ/МС: т/ζ 358,0 (М+Н)+; 379,9 (М-ΝΥ).
Пример 291. (1 К) -1'-{[ 1 -(2-Фтор-4-пиридин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору (1К)-1'-{[1-(4-бром-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (30 мг, 0,00007 моль, это соединение получают с применением метода, который аналогичен методу, применяемому для синтеза соединения 238) в тетрагидрофуране (0,2 мл, 0,002 моль) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3 мг, 0,000003 моль), три-трет-бутилфосфин (1,7 мг, 0,0000083 моль), 4-(трибутилстаннил)пиридин (30,7 мг, 0,0000835 моль) и смесь нагревают до 120°С при воздействии микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтруют и
- 56 025359 фильтрат разбавляют метанолом и продукт выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС (М+Н+) 429,2.
Пример 292. 5-Метокси-1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Стадия 1: трет-бутил-5-метокси-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-карбоксилат.
Раствор 2-бром-5-метоксибензойной кислоты (1,85 г, 0,00801 моль) в тетрагидрофуране (50 мл, 0,6 моль) охлаждают до температуры ниже -20°С в атмосфере Ν2 и к раствору медленно добавляют дибутилмагний в гептане (1,0М, 4,2 мл). Затем к смеси медленно добавляют н-бутиллитий в гексане (2,5М, 3,5 мл). После перемешивания при температуре ниже -15°С в течение 1 ч добавляют раствор трет-бутил3-оксопирролидин-1-карбоксилата (1,50 г, 0,00810 моль) в ТГФ (20,0 мл). После перемешивания при температуре ниже -20°С в течение 1 ч реакционную смесь гасят уксусной кислотой (10 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Смесь нейтрализуют и экстрагируют ΕίΟΛο. Органический слой последовательно промывают раствором NаНСΟз, водой и насыщенным раствором соли, сушат над Να2δΟ4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС (М+Н+) 320,1.
Стадия 2: смесь трет-бутил-5-метокси-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'карбоксилата (80,0 мг, 0,000250 моль) и 4М НС1 в диоксане перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют. К раствору 1-(4-метилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (44,1 мг, 0,000250 моль) в дихлорметане (2 мл, 0,03 моль) добавляют указанный выше остаток. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют ВОР. Раствор перемешивают в течение 3 мин и затем добавляют ΌΙΕΆ. Раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин и дают ему возможность постепенно нагреться до к.т. при перемешивании на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают с применением препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС (М+Н+) 378,1.
Пример 293. 1'-{[ 1 -(4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}-3-оксо-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-5 -карбонитрил.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой для синтеза соединения примера 292. ЖХ/МС (М+Н+) 373,1.
Пример 294. (1К)-1'-({ 1-[3'-(Гидроксиметил)бифенил-4-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 250. ЖХ/МС: 440,2 (М+Н+).
Пример 295. (1К)-1'-({ 1-[2'-(Метилтио)бифенил-4-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 250. ЖХ/МС: 456,2 (М+Н+).
Пример 296. 1'-{ [1-(1,3-Бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин5,3'-пирролидин]-7-он.
Исходное вещество, 1-(1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоновую кислоту, получают с применением методики, аналогичной методике в стадии 1 примера 238. Исходное вещество, гидрохлорид 7Нспиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-она, получают с применением методики, аналогичной методике в стадии 1 примера 90. Амин и карбоновую кислоту подвергают действию условий опосредуемого ВОР сочетания, аналогичных условиям, описанным в стадии 5 примера 82. ЖХ/МС: 392,1 (М+Н+).
Пример 297. 1'-{[1-(2-Нафтил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он.
Исходное вещество, 1-(2-нафтил)циклопропанкарбоновую кислоту, получают с применением методики, аналогичной методике, применяемой в стадии 1 примера 238. Исходное вещество, гидрохлорид 7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-она, получают с применением методики, аналогичной методике в стадии 1 примера 90. Амин и карбоновую кислоту подвергают действию условий опосредуемого ВОР сочетания, аналогичных условиям, описанным в стадии 5 примера 82. ЖХ/МС: 385,1 (М+Н+).
Пример 298. 1'-({ 1-[4-(Дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-7Н-спиро[фуро[3,4Ь] пиридин-5,3 '-пирролидин]-7-он.
Исходное вещество, 1-[4-(дифторметокси)фенил]циклопропанкарбоновую кислоту, получают с применением методики, аналогичной методике в стадии 1 примера 238. Исходное вещество, гидрохлорид 7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-она, получают с применением методики, аналогичной методике в стадии 1 примера 90. Амин и карбоновую кислоту подвергают действию условий опосредуемого ВОР сочетания, аналогичных условиям, описанным в стадии 5 примера 82. ЖХ/МС: 401,1 (М+Н+).
Пример 299. (1К)-1'-{[1-(4-{[4-(Трифторметокси)бензил]окси}фенил)циклопропил]карбонил}-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в
- 57 025359 стадиях 1 и 2 примера 104. ЖХ/МС: 525,2 (М+Н+).
Пример 300. (1 К)-1 '-[(1-{4-[1-(4-Бромфенил)этокси] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 105. ЖХ/МС: 534,1 (М+Н+).
Пример 301. (1 К) -1'-{[ 1 -(4-Пиридин-3-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: 412,2 (М+Н+).
Пример 302. (1К)-[4-(4-{ 1-[(3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил] циклопропил } фенил)-1,3 -тиазол-2-ил] ацетонитрил.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике в стадиях 1-5 примера 142 (с заменой тиомочевины 2-цианоэтантиоамидом в стадии 3). ЖХ/МС: 457,1 (М+Н+).
Пример 303. (1К)-1'-({1-[4-(2-Пиридин-3-ил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в стадиях 1-5 примера 142 (с заменой тиомочевины пиридин-3-карботиоамидом в стадии 3). ЖХ/МС: 495,2 (М+Н+).
Пример 304. (1К)-1'-({1-[4-(1-Пропионил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил} карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в стадиях 1-6 примера 210. ЖХ/МС: 472,2 (М+Н+).
Пример 305. Этил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в стадиях 1-6 примера 210. ЖХ/МС: 488,2 (М+Н+).
Пример 306. (1К)-4-[(Е)-2-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил] циклопропил } фенил)винил] бензонитрил.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в примере 122. ЖХ/МС: 462,2 (М+Н+).
Пример 307. (1К)-1'-{ [1-(2-Фтор-4-пиридин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в примере 291. ЖХ/МС: 430,2 (М+Н+).
Пример 308. (1К)-1'-[(1-{2-Фтор-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в примере 126. ЖХ/МС: 487,2 (М+Н+).
Пример 309. (1К)-1'-({ 1-[4-(2Н-Индазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая аналогична методике, описанной в примере 129. ЖХ/МС: 451,2 (М+Н+).
Пример 310. (1К)-1'-({ 1-[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 98, за исключением того, что стадии сочетания проводят в обратном порядке, т.е. сначала получают (1К)-1'-{[1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]3-он опосредуемой ВОР реакцией сочетания и затем проводят последующее сочетание с 3,3дифторпирролидином в присутствии Рб(бррГ). ЖХ/МС: 440,2 (М+Н+).
Пример 311. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1'-{ [1-(4-бром-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примере 95. ЖХ/МС: 430,1 и 432,1 (М+Н+).
Стадия 2: указанное в заголовке соединение получают с применением опосредуемой медью(1) реакции сочетания, аналогичной реакции, описанной в стадии 1 примера 102. ЖХ/МС 436,2 (М+Н+).
Пример 312. (1К)-1'-({1-[4-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 98. ЖХ/МС: 418,1 (М+Н+).
Пример 313. (1К)-1'-{{1-[4-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н- 58 025359 спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 102. ЖХ/МС: 420,1 (М+Н+).
Пример 314. (1К)-1'-[(1-{4-[^)-4-Изопропил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
К раствору (1К)-1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (20,0 мг, 0,0000485 моль, получен с применением методики, аналогичной методике, применяемой в примере 238) и ^)-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (18,8 мг, 0,000146 моль) в свежеперегнанном толуоле (0,34 мл, 0,0032 моль) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,4 мг, 0,0000048 моль), три-трет-бутилфосфин (2,0 мг, 0,0000097 моль) и карбонат цезия (15,8 мг, 0,0000485 моль) и смесь нагревают до 50°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до к.т., фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают разделением препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 462,2 (М+Н+).
Пример 315. (1К)-1'-({1-[4-(2-Оксоимидазолидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 314. ЖХ/МС: 419,2 (М+Н+).
Пример 316. (1К)-1'-({1-[4-(2-Оксоимидазолидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 314. ЖХ/МС: 418,2 (М+Н+).
Пример 317. (1К)-1'-[(1-{4-[^)-4-Изопропил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}циклопропил) карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 314. ЖХ/МС: 461,2 (М+Н+).
Пример 318. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Смесь (1 К)-1'-{[1 -(4-бром-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (10 мг, 0,00002 моль, получен методами, аналогичными методам, применяемым для синтеза соединения примера 238), 2-пирролидинона (2,4 мг, 0,000028 моль), иодида меди(1) (0,2 мг, 0,000001 моль), транс-1,2-циклогександиамина (0,28 мкл, 0,0000023 моль) и карбоната калия (6,4 мг, 0,000046 моль) в толуоле (0,5 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) подвергают воздействию микроволнового излучения при 110°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 435,2 (М+Н+); 457,1 (М+№+).
Пример 319. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 318. ЖХ/МС: 437,1 (М+Н+).
Пример 320. Метил-3-оксо-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 259.
ЖХ/МС: 490,2 (М+Н+).
Пример 321. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил) карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
4-Метилморфолин (2,0х10-1 мкл, 0,00018 моль) добавляют к смеси (1К)-1'-{[1-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (15 мг,
0,000036 моль, это соединение получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 163), циклопропанкарбоновой кислоты (3,4 мкл, 0,000043 моль) и гексафторфосфата бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (19 мг, 0,000043 моль) в ацетонитриле (0,7 мл, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 487,3 (М+Н+).
Пример 322. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Пиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил) карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Диэтилазодикарбоксилат (3,0х 10-1 мкл, 0,00019 моль) добавляют к смеси трифторацетата (соли) (1К)-1'-({ 1-[6-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (42 мг, 0,000077 моль, пример 172), 4-пиридинола (18 мг, 0,00019 моль) и трифенилфосфина (5,0х10-1 мг, 0,00019 моль) в тетрагидрофуране (1,0 мл, 0,012 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХ/МС. ЖХ/МС: 511,2 (М+Н+).
Пример 323. (1К)-1'-[(1-{6-[(3К)-3-(Пиридин-4-илокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопро- 59 025359 пил)карбонил]-3 Н-спиро [2-бензофуран-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 322, с применением трифторацетата (соли) (1К)-1'-[(1-{6-[ ^)-3-гидроксипирролидин-1ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -она в качестве исходного вещества. ЖХ/МС: 497,2 (М+Н+).
Пример 324. (1К)-1'-({ 1-[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 123. ЖХ/МС: 4 41,2 (М+Н+).
Пример 325. [4'-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил} циклопропил)бифенил-3-ил]ацетонитрил.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 123. ЖХ/МС: 449,2 (М+Н+).
Пример 326. (1К)-1'-({ 1-[4-(6-Аминопиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 250. ЖХ/МС: 426,1 (М+Н+).
Пример 327. (1К)-1'-({ 1-[4-(6-Гидроксипиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Смесь (1К)-1'-({1-[4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-она (20,0 мг, 0,0000467 моль, см. пример 250 для получения) и ацетата аммония (0,0216 г, 0,000280 моль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл, 0,007 моль) и воде (0,1 мл) нагревают при 100°С в герметизированной трубке на протяжении ночи. Основным продуктом является фенол, а не производное анилина. Продукт выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 427,2 (М+Н).
Пример 328. (1К)-1'-({ 1-[4-(5-Метилпиридин-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К раствору (1К)-1'-{ [1-(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (20 мг, 0,00005 моль, получен, как соединение примера 238) в 1,4-диоксане (0,2 мл, 0,002 моль) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,2 мг, 0,0000002 моль), три-третбутилфосфин (0,12 мг, 5,8х10-7 моль), фторид калия (9,3 мг, 0,00016 моль) и 2-бром-5-метилпиридин (0,012 г, 0,000073 моль) и смесь нагревают при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавляют метанолом. Продукт выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 425,2 (М+Н+).
Пример 329. (1К)-1'-[(1-{4-[(Пиридин-2-илокси)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
К смеси (1К)-1'-({1-[4-(гидроксиметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (16,0 мг, 0,0000440 моль, получен в примере 237), трифенилфосфина (17 мг, 0,000066 моль) и 2-гидроксипиридина (4,0 мг) в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (14 мкл, 0,000070 моль) при комнатной температуре и смесь перемешивают на протяжении ночи. Продукт выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 441,2 (М+Н+).
Пример 330. (1К)-1'-[(1-{4-[(Пиридин-3-илокси)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 329. ЖХ/МС: 441,2 (М+Н+).
Пример 331. (1К)-1'-[(1-{4-[(Пиридин-4-илокси)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 329. ЖХ/МС: 441,2 (М+Н+).
Пример 332. 3-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензонитрил.
Смесь (1К)-1'-{[1-(3 -бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-она (30 мг, 0,00007 моль, получен с применением методики, которая аналогична методике, применяемой для синтеза соединения примера 238), цианида цинка (8,5 мг, 0,000073 моль) и бромида тетра-Νбутиламмония (5,9 мг, 0,000018 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) подвергают воздействию микроволнового излучения (при 170°С) в течение 5 мин. Неочищенный продукт выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 359,1 (М+Н+).
Пример 333. (1К)-1'-[(1-Бифенил-3-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 244. ЖХ/МС: 410,1 (М+Н+) и 432,1 (М+№к).
Пример 334. (1К)-1'-{[1-(1-Нафтил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пир- 60 025359 ролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 238, исходя из метил-1-нафталинацетата. ЖХ/МС: 384,1 (М+Н+).
Пример 335. (1К)-1'-[(1 -Хинолин-6-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 238. ЖХ/МС: 385,2 (М+Н+).
Пример 336. (1К)-1'-[(1-{4-[ (5-Метилизоксазол-3-ил)метокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 114. ЖХ/МС: т/ζ 445,2 (М+Н)'; 467,2 (Μ+Να)'.
Пример 337. (1К)-1'-({1-[4-(2-Пиридин-3-ил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 142. ЖХ/МС: 494,2 (М+Н)+.
Пример 338. (1К)-1'-[(1-{4-[5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: (1К)-1'-({1-[4-(1Н-Тетразол-5-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он.
Смесь 4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензонитрила (50,0 мг, 0,000140 моль, пример 236), азида натрия (109 мг, 0,00167 моль) и хлорида аммония (89,6 мг, 0,00167 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1,4 мл, 0,018 моль) в микроволновой пробирке подвергают воздействию микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. Анализ ЖХ/МС показывает приблизительно 60% превращение. Реакционную смесь затем подвергают воздействию микроволнового излучения при температуре до 180°С в течение 20 мин. Анализ ЖХ/МС показывает завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом бесцветное твердое вещество (выход 44,5 мг, 80%). (М+Н+) =402,1.
Стадия 2: суспензию (1К)-1'-({1-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (30,0 мг, 0,0000747 моль) в трифторуксусном ангидриде (0,50 мл, 0,0035 моль) в герметизированной трубке нагревают при 100°С в течение 1 ч с перемешиванием. Анализ ЖХ/МС показывает завершение реакции. Продукт из реакционной смеси выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом бесцветное твердое вещество (выход 24,0 мг, 68%). (М+Н') = 470,1.
Пример 339. (1К)-1'-{[1-(4-трет-Бутил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 238. ЖХ/МС: 397,1 (М+Н+).
Пример 340. (1К)-1'-({ 1-[4-(4-Хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 239. ЖХ/МС: т/ζ 451,0 (М+Н+).
Пример 341. 1',1'-[1,4-Фенилен-бис(циклопропан-1,1-диилкарбонил)]бис(3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он).
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 238.
Пример 342. 4-Гидрокси-1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 402,1 (М+Н+).
Пример 343. 4-Метокси- 1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 416,1 (М+Н+).
Пример 344. (1К)-1'-[(1-Пиридин-3-илциклобутил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 161. ЖХ/МС: т/ζ 349,1 (М+Н+).
Пример 345. (1К)-1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 83. ЖХ/МС: т/ζ 382,4 (М+Н+).
Пример 346. (5К)-1'-{ [1-(4-(Хлорфенил)циклобутил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'- 61 025359 пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 156. ЖХ/МС: т/ζ 383,1 (М+Н+).
Пример 347. 1-{[1-(4-(Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-3-ол.
Стадия 1: бензил-3-гидрокси-4-фенилпирролидин-1-карбоксилат.
К раствору бензил-3-оксо-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,0007 моль) в тетрагидрофуране (2,0 мл, 0,025 моль) в атмосфере Ν2 при -78°С добавляют Ь-селектрид® в тетрагидрофуране (1М,
4,1 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1,5 ч. Анализ ЖХ/МС указывает, что исходное вещество израсходовано, и реакционную смесь гасят водой. рН раствора регулируют до ~6-7 и раствор экстрагируют БЮАс. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и фильтрат концентрируют. Образовавшийся остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием смесью ΕΐΟАс/гексан, получая при этом продукт (125 мг). ЖХ/МС: т/ζ 298,0 (М+Н+); 320,0 (М+№+).
Стадия 2: 4-фенилпирролидин-3-ол.
Смесь бензил-3-гидрокси-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (125 мг, 0,000420 моль), палладия (25 мг, 0,000023 моль) в метаноле (10 мл, 0,2 моль) перемешивают в атмосфере Н2 (баллон с Н2) на протяжении 2 ч. Анализ ЖХ/МС указывает, что исходное вещество израсходовано. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая при этом продукт (62 мг). ЖХ/МС: т/ζ 163,9 (М+Н+).
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 342,1 (М+Н'); 364,1 (М+Να'); 707,2 (2М+№'). (трансизомер).
Пример 348. 6-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октан.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 332, 6 (М+Н+).
Пример 349. (ДО,3К)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин-2-ил)метанол.
Стадия 1: [^,3К)-3-фенилпирролидин-2-ил]метанол.
Боран в тетрагидрофуране (1,0М, 1,0 мл) добавляют к ^,3К)-3-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоте (30,0 мг, 0,000157 моль) в тетрагидрофуране (1,0 мл, 0,012 моль) при к.т. После перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток подвергают азеотропной перегонке с метанолом (3х2 мл), получая при этом требуемый продукт, который непосредственно применяют в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 356,6 (М+Н+).
Пример 350. (^^)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-2-ил)метанол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 356, 6 (М+Н+).
Пример 351. (ДО,4К)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-2-ил)метанол.
Стадия 1: метил-(2δ,4К)-N-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоксилат.
К суспензии гидрохлорида метил-(2δ,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (10,00 г, 0,05506 моль) в метиленхлориде (50 мл, 0,8 моль) добавляют триэтиламин (20 мл, 0,1 моль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем охлаждают до 0°С. Последовательно добавляют 4-диметиламинопиридин (0,8 г, 0,007 моль) и ди-трет-бутилдикарбонат (22,00 г, 0,1008 моль) и реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании. Реакционную смесь фильтруют для удаления твердого вещества и фильтрат затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ΕΐΟАс (50 мл) и раствор промывают 1н. НС1 (20 мл) и затем NаНСΟз (10 мл) и, наконец, насыщенным раствором соли. Органический слой затем сушат над М^О4 и концентрируют в вакууме. 1Н ЯМР подтверждает образование продукта.
Стадия 2: 1 -трет-бутил-2-метил-(2δ)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат.
Метил-^,4К)-Ы-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоксилат (2,00 г, 0,00815 моль) растворяют в ацетоне (50,0 мл, 0,681 моль) и эфире (50 мл). К раствору при перемешивании добавляют раствор оксида хрома(УГ) (1,90 г, 0,0190 моль) в воде (5,50 мл, 0,305 моль) и серной кислоте (1,60 мл, 0,0294 моль) на протяжении 15 мин в присутствии бани лед-вода для поддержании температуры реакции приблизительно при комнатной температуре. Смесь перемешивают при к.т. в течение 10 мин и затем добавляют изопропанол (10 мл). Смесь перемешивают в течение дополнительных 5 мин. Смесь фильтруют через подушку силикагеля плюс карбоната калия. Фильтрат концентрируют и остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением смеси этилацетат/гексан (25%), получая при этом требуемый продукт (1,12 г).
Стадия 3: 1-трет-бутил-2-метил-(2δ)-4-гидрокси-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоксилат.
Фенилмагнийбромид в эфире (3,00М, 0,400 мл) добавляют к раствору 1-трет-бутил-2-метил-^)-4оксопирролидин-1, 2-дикарбоксилат (243,0 мг, 0,0009989 моль) в тетрагидрофуране (5,00 мл, 0,0616 моль) при -40°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре между -40 и -10°С в течение 2 ч и
- 62 025359 затем смесь гасят раствором хлорида аммония (5 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: метил-(2δ,4Р)-4-фенилпирролидин-2-карбоксилат.
1-трет-Бутил-2-метил-(2δ)-4-гидрокси-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,32 г, 0,0010 моль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (1,00 мл, 0,0130 моль) и метиленхлоридом (1,00 мл, 0,0156 моль) при к.т. в течение 4 ч. Растворители выпаривают и остаток растворяют в метаноле (5,0 мл, 0,12 моль). В атмосфере азота добавляют палладий (50,0 мг, 0,000470 моль) и образовавшуюся смесь гидрируют газообразным водородом, подаваемым из баллона, в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт, который непосредственно применяют в следующей стадии без очистки.
Стадия 5: [^,4Р)-4-фенилпирролидин-2-ил]метанол.
Тетрагидроалюминат лития в тетрагидрофуране (1,00М, 1,00 мл) добавляют к метил-(2δ,4Р)-4фенилпирролидин-2-карбоксилату (103,0 мг, 0,0005018 моль) в тетрагидрофуране (3,00 мл, 0,0370 моль) при 0°С. Затем баню лед-вода убирают и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч и гасят насыщенным раствором соли (1 мл). Образовавшуюся смесь экстрагируют этилацетатом (2х2 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый продукт, который непосредственно применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 356,6 (М+Н').
Пример 352. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 250, 4 (М+Н').
Пример 353. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопентил]карбонил}азепан.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 306,5 (М+Н)'.
Пример 354. 3 -Хлор-Ы-((3 δ)-1-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3 -ил)-2метилбензолсульфонамид.
Стадия 1: трет-бутил-((3 δ)-1-{ [1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)карбамат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 365,5 (М+Н)'.
Стадия 2: трет-бутил-((3 δ)-1-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил]пирролидин-3-ил)карбамат (7,30 мг, 0,0000200 моль) обрабатывают хлоридом водорода в 1,4-диоксане (4,0М, 0,50 мл) при к.т. в течение 30 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют ацетонитрил (1,0 мл, 0,019 моль). Смесь затем обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (20,0 мкл, 0,000115 моль) с последующим добавлением 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (4,50 мг, 0,0000200 моль) при к.т. Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч и затем подкисляют (рН 2,0) ТРА. Раствор разбавляют метанолом (0,80 мл) и подвергают очистке препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: т/ζ 454,1 (М+Н)'.
Пример 355. (3 δ,4Ρ)-1-{ [ 1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-3 -карбоновая кислота.
К раствору метил-^,4Р)-1-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-3кароксилата (50 мг, 0,0001 моль, пример 39) в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль) добавляют гидроксид лития (9,4 мг, 0,00039 моль) и воду (0,5 мл, 0,03 моль) и раствор перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем подкисляют (рН ~2) и экстрагируют АЮЕ!. Органический слой сушат (над М§δΟ4) и концентрируют, получая при этом продукт. ЖХ/МС: т/ζ 370,4 (М+Н)'.
Пример 356. ((3 δ,4Ρ)-1 -{[ 1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-3ил)метанол.
К раствору (3 δ,4Ρ)-1-{[ 1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,0002 моль, пример 355) в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль) добавляют триэтиламин (0,0316 мл, 0,000227 моль) и метилхлорформиат (20,0 мкл, 0,000260 моль) при -15°С. Смесь перемешивают при -15°С в течение 20 мин. К указанной выше смеси добавляют борогидрид натрия (16,4 мг, 0,000433 моль) в ТГФ и образовавшуюся смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и затем экстрагируют АЮЕ!. Органический слой сушат над М§δΟ4 и концентрируют, получая при этом продукт. Продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием 60% раствором АЮЕ! в гексанах. ЖХ/МС: т/ζ 356,4 (М+Н)'.
Пример 357. 2-[1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-(гидроксиметил)пирролидин-3ил]фенол.
Стадия 1: №Бензил-Ы-(триметилсилил)метиламин.
- 63 025359
В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную потоком азота, магнитной мешалкой и холодильником Фридриха, добавляют (хлорметил)триметилсилан (0,100 моль). В колбу добавляют бензиламин (0,300 моль) при перемешивании и образовавшийся раствор нагревают при 200°С в течение 2,5 ч. Для гидролиза образованной белой органической соли добавляют водный раствор гидроксида натрия (0,1н.). Смесь экстрагируют эфиром и эфирный слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении при помощи колонки Вигре, получая при этом продукт с т. кип. 68-72°С/0,7-0,8 мм.
Стадия 2: М-бензил-М-метоксиметил-М-(триметилсилил)метиламин.
В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную потоком азота и магнитной мешалкой, добавляют формальдегид (74,000 ммоль, 7,4000х10-2 моль) (в виде 37% водного раствора). Колбу охлаждают до 0°С и при перемешивании по каплям добавляют М-бензил-М-(триметилсилил)метиламин (10,000 г, 5,1716790х10-2 моль). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С в виде одной порции добавляют метанол (6,000 мл, 0,14811874 моль). К смеси для абсорбции водной фазы добавляют карбонат калия (4,000 г, 2,8942408х10-2 моль). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем неводную фазу декантируют и затем добавляют карбонат калия (2,000 г, 1,4471204х10-2 моль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч. К смеси добавляют эфир и раствор сушат над карбонатом калия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перегоняют при пониженном давлении, получая при этом продукт в виде бесцветной жидкости.
Стадия 4: 2-бензил-2,3,3а,9Ъ-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-4(1Н)-он.
М-Бензил-М-метоксиметил-М-(триметилсилил)метиламин (1,54 мл, 0,00600 моль) в метиленхлориде (0,50 мл) добавляют к смеси кумарина (0,731 г, 0,00500 моль) и трифторуксусной кислоты в ЭСМ (1М, 10 мл) при к.т. Образовавшуюся смесь перемешивают при к. т. в течение 1 ч затем последовательно промывают Ν;·ιΗίΌ3 (2 мл) и насыщенным раствором соли (2 мл). Органическую фазу сушат (над №^О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией (20% раствор этилацетат/гексан), получая при этом требуемый продукт (0,99 г).
Стадия 5: 2-[1-бензил-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]фенол.
Тетрагидроалюминат лития в тетрагидрофуране (1,00М, 1,50 мл) добавляют к раствору 2-бензил2,3,3а,9Ъ-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-4(1Н)-она (188,0 мг, 0,0006730 моль) в ТГФ (2,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем гасят ацетоном. Добавляют этилацетат (10 мл) и образовавшуюся смесь обрабатывают №ОИ (1н., 3 мл) и затем фильтруют через подушку целита. Фильтрат промывают насыщенным раствором соли (2x5 мл) и органический слой сушат над Ма^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 6: (цис)-2-[4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]фенол.
Смесь 2-[1-бензил-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]фенола (101,4 мг, 0,0003580 моль) и палладия (10% на угле, 75 мг) в метаноле (5,0 мл, 0,12 моль) перемешивают в атмосфере водорода (из баллона) на протяжении ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 372,5 (М+Н)+.
Пример 358. 2-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1,2,3,3а,4,9Ъ-гексагидрохромено[3,4с]пиррол.
Смесь 2-[1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]фенола (13,0 мг, 0,0000350 моль), трифенилфосфина (20,0 мг, 0,0000762 моль) и диизопропилазодикарбоксилата (15,0 мкл, 0,0000762 моль) в тетрагидрофуране (1,0 мл, 0,012 моль) перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Смесь разбавляют метанолом (0,80 мл) и требуемый продукт из смеси выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 354,5 (М+Н)+.
Пример 359. 2-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-8-(метилсульфонил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан.
Стадия 1: трет-бутил-8-(метилсульфонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,000172 моль) добавляют к гидрохлориду трет-бутил-2,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (18,5 мг, 0,0000668 моль) в ацетонитриле (1,0 мл, 0,019 моль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (10,0 мкл, 0,000129 моль). После перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривают и остаток сушат в высоком вакууме и применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: гидрохлорид 8-(метилсульфонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декана.
Хлорид водорода в 1,4-диоксане (4,0М, 0,50 мл) добавляют к трет-бутил-8-(метилсульфонил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилату (21,0 мг, 0,0000659 моль) при к.т. Смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч и затем растворитель выпаривают и остаток сушат в высоком вакууме, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: т/ζ 255,5 (М+Н)+.
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 397,5 (М+Н)'.
Пример 360. 8-Ацетил-2-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан.
- 64 025359
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 359. ЖХ/МС: т/ζ 361,5 (М+Н)+.
Пример 361. 3-(1-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 327,5 (М+Н)+.
Пример 362. 3-(1-{[1-(4-Феноксифенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин.
Стадия 1: 4-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 309,1 (М+Н)+.
Стадия 2: к раствору 4-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенола (40,0 мг, 0,000130 моль) в метиленхлориде (1 мл, 0,02 моль) добавляют фенилбороновую кислоту (15,8 мг, 0,000130 моль), диацетат меди(П) (0,0236 г, 0,000130 моль) и молекулярные сита при к.т. Затем добавляют триэтиламин (0,0904 мл, 0,000648 моль) и реакционную смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Требуемый продукт из остатка выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 385,1 (М+Н)+.
Пример 363. 3-[1 -({1-[4-(Циклопентилокси)фенил]циклопропил}карбонил)пирролидин-3-ил]пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 309,1 (М+Н)+.
Стадия 2: к раствору 4-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенола (40,0 мг, 0,000130 моль) в тетрагидрофуране добавляют циклопентанол (29,4 мкл, 0,000324 моль), диэтилазодикарбоксилат (0,0511 мл, 0,000324 моль) и трифенилфосфин (85,0 мг, 0,000324 моль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 377,0 (М+Н)+.
Пример 364. трет-Бутил-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 478,1 (М+Н)+.
Пример 365. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-изопропилпирролидин.
Стадия 1: трет-бутил-3-гидрокси-3-изопропенилпирролидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 0,011 моль) в тетрагидрофуране (15,4 мл, 0,190 моль) добавляют по каплям 0,5М в растворе ТГФ бром(изопропенил)магний (1,80 г, 0,0124 моль) (24,8 мл) при к.т. в атмосфере Ν2. После завершения добавления реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 15 мин и затем охлаждают до к. т. Неочищенную смесь выливают в насыщенный КН4С1, экстрагируют эфиром (3х). Объединенную органическую фазу сушат над Μ§δΟ4, концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией с элюированием 0-40% раствором этилацетат-гексаны, получая при этом чистый продукт в виде белого твердого вещества (1,4 г). Продукт подтверждают 1Н ЯМР и ЖХ/МС: (М+Н-Вос)
128,1 (основание), |(Μ+Να) 250,0].
Стадия 2: трифторацетат 3-изопропенил-2,5-дигидро-1Н-пиррола.
трет-Бутил-3-гидрокси-3-изопропенилпирролидин-1-карбоксилат (1,51 г, 0,00664 моль) растворяют в трифторуксусной кислоте (10,0 мл, 0,130 моль) в атмосфере Ν2 при к.т. Реакционную колбу обертывают алюминиевой фольгой и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: трифторацетат 3-изопропилпирролидина.
К раствору трифторацетата 3-изопропенил-2,5-дигидро-1Н-пиррола (2,09 г, 0,00936 моль) в метаноле (100,0 мл, 2,469 моль) добавляют 1,3 г Ρά (10 мас.% на активированном угле), затем смесь гидрируют на вибраторе Парра при 43 фунт/кв.дюйм в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме, получая при этом продукт в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (М+Н) 114,2 (основание), [(М+Н) 130,1, основание, для соответствующего спирта].
Стадия 4: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 309,1 (М+Н)+.
Пример 366. Метил-3-(1-{ [1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)бензоат.
Стадия 1: метил-3-[1-(феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]бензоат.
Раствор бензил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (0,626 мл, 0,00349 моль), метил-3бромбензоата (300 мг, 0,001 моль), палладий(П)диацетата (14 мг, 0,000063 моль), ацетата калия (356 мг, 0,00363 моль) и бромида тетра-Ы-бутиламмония (4,50х10-2 мг, 0,00140 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл, 0,06 моль) перемешивают в атмосфере азота при 40°С в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляют ΑοΟΕί и водой. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ΑοΟΕί. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат Μ§δΟ4 и концентрируют, полу- 65 025359 чая при этом неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием 30% АсОЕ1 в гексанах.
Стадия 2: метил-3-пирролидин-3-илбензоат.
К раствору метил-3-[1-(феноксиацетил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]бензоата (0,5 г, 0,001 моль) в метаноле (15 мл, 0,37 моль) добавляют 10% Рй/С (80 мг) и образовавшуюся суспензию перемешивают при 1 атм. Н2 (баллон) в течение 5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 384,4 (М+Н)+.
Пример 367. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2-метилфенил)пирролидин.
Стадия 1: 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2-метилфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 338,4 (М+Н)+.
Стадия 2: к раствору 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2-метилфенил)-2,5-дигидро1Н-пиррола (5 мг, 0,00001 моль) в метаноле (1 мл, 0,02 моль) добавляют Рй/Ва§О4 (восстановленный) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при к. т. в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищают с применением препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 340,4 (М+Н)+.
Пример 368. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2-метоксифенил)пирролидин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 367. ЖХ/МС: т/ζ 356,4 (М+Н)+.
Пример 369. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2,6-диметилфенил)пирролидин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 354,4 (М+Н)+.
Пример 370. 1-(4-{ 1-[(3-Пиридин-4-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают сочетанием указанного в заголовке соединения в примере 23 с 2пирролидиноном с применением опосредуемой медью методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 102. ЖХ/МС: т/ζ 376,3 (М+Н)+; 398,3 (\Е\а').
Пример 371. 3-(4-{ 1-[(3-Пиридин-4-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 370. ЖХ/МС: т/ζ 378,2 (М+Н)+.
Пример 372. 4-{1-[(3-Пиридин-4-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 309,0 (М+Н)+.
Пример 373. 4-[1-({1-[4-(Бензилокси)фенил]циклопропил}карбонил)пирролидин-3-ил]пиридин.
Смесь 4-{1-[(3-пиридин-4-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенола (20 мг, 0,00006 моль, пример 372), бензилбромида (7,7 мкл, 0,000065 моль) и карбоната калия (18 мг, 0,00013 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (200 мкл, 0,002 моль) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом продукт (10,3 мг). ЖХ/МС: т/ζ 399,0 (М+Н)+.
Пример 374. 4-[1-({1-[4-(Аллилокси)фенил]циклопропил}карбонил)пирролидин-3-ил]пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 373. ЖХ/МС: т/ζ 349,1 (М+Н)+.
Пример 375. 4-[1-({1-[4-(Пиридин-4-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)пирролидин-3-ил]пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 362. ЖХ/МС: т/ζ 386,1 (М+Н)+.
Пример 377. 4-[1-({1-[4-(Циклопентилокси)фенил]циклопропил}карбонил)пирролидин-3-ил]пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 373. ЖХ/МС: т/ζ 377,1 (М+Н)+, 399,0 (\Е\а)'.
Пример 378. 4-[ 1 -({1-[4-(Циклогекс-2-ен-1-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)пирролидин-3ил] пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 373.
Пример 379. 3-[(4-{ 1-[(3-Пиридин-4-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенокси)метил] пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 373. ЖХ/МС: т/ζ 400,1 (М+Н)'; 422,1 (Μ+Να)'.
Пример 380. 2-[(4-{ 1-[(3-Пиридин-4-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенокси)метил] пиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 373. ЖХ/МС: т/ζ 400,1 (М+Н)+, 422,1 (Μ+Να)'.
- 66 025359
Пример 381. 4-[2-(4-{ 1-[(3-Пиридин-4-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенокси)этил] морфолин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 214. ЖХ/МС: т/ζ 422,1 (М+Н)+.
Пример 382. 1-Оксид 4-(^)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3ил)пиридина.
4-((3δ)-1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)пиридин (20 мг, 0,00006 моль, пример 24) растворяют в дихлорметане (1 мл, 0,02 моль) и к этому раствору добавляют мхлорпербензойную кислоту (44 мг, 0,00015 моль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем концентрируют и остаток разбавляют NаΗСΟз и метанолом. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 343,4 (М+Н)+.
Пример 383. 4-(1-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил)-3-фторпиридин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 345,4 (М+Н)+.
Пример 384. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-изопропилпирролидин-3-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 365. ЖХ/МС: т/ζ 308,1 (М+Н)+.
Пример 385. 3-трет-Бутил-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ол.
Стадия 1: трет-бутил-3-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 0,002699 моль) в тетрагидрофуране (3,85 мл, 0,0475 моль) добавляют по каплям 1,7М раствор в пентане трет-бутиллития (198,8 мг, 0,003104 моль) (1,8 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до к. т. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор ΝΗ.%'1 и образовавшуюся смесь экстрагируют эфиром (3х). Объединенный органический слой сушат над М§δΟ4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с применением 0-40% раствора Б^с-гексаны, получая при этом продукт в виде белого твердого вещества (0,451 г). ЖХ/МС (М+Н-Вос) 144,1.
Стадия 2: гидрохлорид 3-трет-бутилпирролидин-3-ола.
трет-Бутил-3-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (0,60 г, 0,0025 моль) растворяют в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (4н., 0,30 мл, 0,0099 моль) в атмосфере Ν2 при к.т. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при к.т., затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. (М+Н) 144,1.
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 322,2 (М+Н)+.
Пример 386. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(2-метилфенил)пирролидин-3-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 273. ЖХ/МС: т/ζ 356,4 (М+Н)+.
Пример 387. Метил-[(1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин-3-ил)окси] ацетат.
Стадия 1: трет-бутил-3-гидрокси-3-фенилпирролидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 0,0054 моль) в эфире (20,000 мл, 0,19050 моль) добавляют по каплям раствор фенилмагнийбромида (1,12 г, 0,00621 моль) в эфире (10,3 мл) при к. т. в атмосфере Ν2. После завершения добавления реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 15 мин и затем охлаждают до к. т. Реакционную смесь выливают в насыщенный ΝΗ4Ο и экстрагируют эфиром (3х). Объединенные органические слои сушат над ^ΉΟ/ΐ и концентрируют в вакууме. Продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием 0-40% раствором ΕΐΟΑс-гексаны. Продукт подтверждают 1Н ЯМР и ЖХ/МС: т/ζ 286,0 (М+Νη)'.
Стадия 2: трет-бутил-3 -(2-метокси-2-оксоэтокси)-3 -фенилпирролидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-3-гидрокси-3-фенилпирролидин-1-карбоксилата (480 мг, 0,0018 моль) в толуоле (20 мл, 0,2 моль) добавляют гидрид натрия (80,2 мг, 0,00200 моль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляют метилбромацетат (0,190 мл, 0,00200 моль) и смесь продолжают перемешивать при кипячении с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до к.т. и продукт экстрагируют ΕΐΟΑο. Объединенные органические слои промывают водой, сушат М§δΟ4 и концентрируют в вакууме. ЖХ/МС: т/ζ 336,1 (М+Н)+.
Стадия 3: метил-[(3-фенилпирролидин-3-ил)окси] ацетат.
К трет-бутил-3-(2-метокси-2-оксоэтокси)-3-фенилпирролидин-1-карбоксилату (160 мг, 0,00048 моль) добавляют 4М хлорид водорода в 1,4-диоксане (1 мл) и образовавшийся раствор перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и неочищенный продукт непосредственно применяют в следующей стадии.
Стадия 4: метил-[(1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин-3-ил)окси]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, опи- 67 025359 санной для синтеза в примере 4. ЖХ/МС: т/ζ 414,4 (М+Н)+.
Пример 388. [(1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин-3-ил)окси]уксусная кислота.
К раствор метил-[(1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидин-3-ил)окси] ацетата (40,0 мг, 0,0000966 моль, пример 387) в тетрагидрофуране (1 мл, 0,01 моль) добавляют гидрат гидроксида лития (4,87 мг, 0,000116 моль) в воде (0,5 мл, 0,03 моль). Раствор перемешивают при к.т. в течение 2 ч и затем подкисляют 1н. ΗΟ (водн). Продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 400,4 (М+Н)+.
Пример 389. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(3-хлорпиридин-4-ил)пирролидин-3-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 273. ЖХ/МС: т/ζ 378,1 (М+Н)+.
Пример 390. 1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 391. 1'-{[1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 392. 1'-{[1-(4-Бромфенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 393. 1'-{[1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 394. 1'-{[1-(4-Феноксифенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 395. 1'-[(1-{4-[(Трифторметил)тио]фенил}циклопропил)карбонил]спиро[пиридо[3,4-й][1,3] оксазин-4,3'-пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 396. 1'-{[1-(3-Бромфенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 397. 1'-{[1-(3-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 272.
Пример 398. 1'-{ [1-(6-Хлорпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин5,3'-пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 90, с применением 1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, которую получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 3 примера 162. ЖХ/МС: т/ζ
370,1 (М+Н)+.
Пример 399. 1'-{ [1-(4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 90. ЖХ/МС: т/ζ 34 9,1 (М+Н)+.
Пример 400. 1'-({ 1-[4-(Трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3 '-пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 403,1 (М+Н)+.
Пример 401. 1'-{[1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4 -Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 365,1 (М+Н)+.
Пример 402. 1'-({ 1-[4-(Трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-7Н-спиро[фуро[3,4- 68 025359
Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 419,0 (М+Н)+.
Пример 403. 1'-{[1-(4-Фторфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 353,1 (М+Н)+.
Пример 404. 1'-{ [1-(2-Хлор-4-фторфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин5,3'-пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 387,0 (М+Н)+.
Пример 405. 1'-{[1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 371,0 (М+Н)+.
Пример 406. 1'-{ [1-(3-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 369,0 (М+Н)+.
Пример 407. 1'-{[1-(3,4-Дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 403,0 и 405,0 (М+Н)+.
Пример 408. 1'-{[1-(2,3-Дифторфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 298. ЖХ/МС: т/ζ 371,0 (М+Н)+.
Пример 409. 1'-{[1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 90. ЖХ/МС: т/ζ 403,0 и 405,0 (М+Н)+.
Пример 410. Этил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил} циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (10,4 мг, 0,0000200 моль, получен методикой, аналогичной методике в стадиях 1-3 примера 163) обрабатывают хлоридом водорода в 1,4-диоксане (4,0М, 20,0 мкл) при к.т. в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют ацетонитрил (1,00 мл, 0,0191 моль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (20,0 мкл, 0,000115 моль) и этилхлорформиата (5,0 мкл, 0,000052 моль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин и подкисляют (рН 2,0) ТРА и разбавляют метанолом (0,8 мл). Требуемый продукт из образовавшегося раствора выделяют и очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 491,2 (М+Н)+.
Пример 411. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Этилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2 -бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 164. ЖХ/МС: т/ζ 511,2 (М+Н)+.
Пример 412. (1 К)-1'-({1 -[6-(4-Метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163, за исключением того, что в стадии 4 свободное аминное соединение подвергают восстановительному алкилированию, описанному ниже, вместо реакции с карбамоилхлоридом, как описано ниже.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (8,3 мкл, 0,000048 моль) добавляют к (1К)-1'-{[1-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-ону (10,0 мг, 0,0000239 моль) и формальдегиду (8,90 мкл, 0,000119 моль) в тетрагидрофуране (0,5 мл, 0,006 моль) и ацетонитриле (0,5 мл, 0,01 моль). К этому раствору добавляют триацетоксиборогидрид натрия (25 мг, 0,00012 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. ЖХ/МС: т/ζ 433,2 (М+Н)+.
Пример 413. (1 К)-1'-({1 -[6-(4-Фенилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 495,1 (М+Н)+.
Пример 414. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(3-Метилбутаноил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)кар- 69 025359 бонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примере 163, за исключением того, что в стадии 4 амид получают опосредуемым ВОР сочетанием, как описано ниже.
4-Метилморфолин (2,0х10-1 мкл, 0,00018 моль) добавляют к смеси (1К)-1'-{[1-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (15 мг,
0,000036 моль), 3-метилбутановой кислоты (4,4 мг, 0,000043 моль) и гексафторфосфата бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (19 мг, 0,000043 моль) в ацетонитриле (0,7 мл, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХ/МС. ЖХ/МС: т/ζ 503,3 (М+Н)+.
Пример 415. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил) карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163, за исключением того, что в стадии 4 свободный амин алкилируют восстановительным алкилированием, описанным ниже.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (8,3 мкл, 0,000048 моль) добавляют к (1К)-1'-{[1-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-ону (10,0 мг, 0,0000239 моль) и циклопропанкарбоксальдегиду (8,93 мкл, 0,000119 моль) в тетрагидрофуране (0,5 мл, 0,006 моль) и ацетонитриле (0,5 мл, 0,01 моль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (25 мг, 0,00012 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. ЖХ/МС: т/ζ 473,2 (М+Н)+.
Пример 416. (1К)-1'-({1-[6-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 402,2 (М+Н)+.
Пример 417. (1 К) -1'-{[ 1 -(6-Пиперидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 418,1 (М+Н)+.
Пример 418. (1К)-1'-({1-[4-(4-Метил-2-оксопиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 259 с последующим восстановительным аминированием образовавшегося свободного амина с применением методики, которая аналогична методике, применяемой в примере 415. ЖХ/МС: т/ζ 446,1 (М+Н)+.
Пример 419. (1К)-1'-({1-[4-(4-Ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1;3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 259, стадии 1-3.
Пример 420. трет-Бутил-4-[4-(1-{ [(1К)-3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь (1К)-1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-она (0,50 г, 0,0014 моль, см. стадии 1 и 2 примера 96), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,0016 моль), трет-бутоксида натрия (0,31 г, 0,0033 моль), ацетата палладия (9 мг, 0,00004 моль) и 2-(дитрет-бутилфосфино)бифенила (10 мг, 0,00004 моль) дегазируют и затем заполняют азотом. К смеси добавляют 1,4-диоксан (10,0 мл, 0,128 моль) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.
Пример 421. (1К)-1'-({1-[4-(4-Изобутирилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: (1К)-1'-{ [1-(4-пиперазин-1-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
трет-Бутил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат (0,65 г, 0,0012 моль, см. пример 420) растворяют в метиленхлориде (2,0 мл, 0,031 моль) и к этому раствору добавляют хлорид водорода в 1,4-диоксане (4,0М, 5,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляют эфиром и образованный осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: т/ζ 418,2 (М+Н)+.
Стадия 2: пропаноилхлорид (5,0 мкл, 0,000057 моль) добавляют к раствору (1К)-1'-{[1-(4пиперазин-1 -илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -она (20,0 мг, 0,0000478 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (27 мкл, 0,00016 моль) в метиленхлориде (1,0 мл, 0,016 моль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 4 88,2 (М+Н)+.
- 70 025359
Пример 422. (1К)-1'-[(1 -{4-[4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2 -бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 486,2 (М+Н)+.
Пример 423. (1К)-1'-[(1-{4-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421.
Пример 424. (1К)-1'-({ 1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Формальдегид (10,0 мг, 0,000333 моль) добавляют к раствору (1К)-1'-{[1-(4-пиперазин-1илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-она (0,13 г, 0,00032 моль, пример 421, стадия 1) в метаноле (1,0 мл, 0,025 моль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0,20 г, 0,00095 моль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 432,3 (М+Н)+.
Пример 425. №Метил-Н-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)фенил]циклопропанкарбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной комбинации стадии 1 примера 102 и стадий 3-4 примера 258. ЖХ/МС: т/ζ 431,1 (М+Н)+.
Пример 426. ^[4-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил} циклопропил)фенил]ацетамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 261. ЖХ/МС: т/ζ 391,2 (М+Н)+.
Пример 427. (1К)-1'-({ 1-[4-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 257. ЖХ/МС: т/ζ 417,2 (М+Н)+.
Пример 428. (1К)-1'-({1-[4-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 419,2 (М+Н)+.
Пример 429. (1К)-1'-({ 1-[4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 102. ЖХ/МС: т/ζ 400,1 (М+Н)+.
Пример 430. (1К)-1'-({1-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 431,2 (М+Н)+.
Пример 431. 1-Метил-3-[4-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]имидазолидин-2,4-дион.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 446,2 (М+Н)+.
Пример 432. (1К)-1'-{[1-(4-Морфолин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
Смесь (1К)-1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-она (30,0 мг, 0,0000816 моль, пример 83), морфолина (8,5 мкл, 0,000098 моль), трет-бутоксида натрия (19 мг, 0,00020 моль), ацетата палладия (0,5 мг, 0,000002 моль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,7 мг, 0,000002 моль) дегазируют и заполняют азотом. К смеси добавляют 1,4-диоксан (1,0 мл, 0,013 моль). Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: 419,2 (М+Н)+.
Пример 433. 1-[4-(1-{[3-Фенилпирролидин-1-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 102, исходя из (3К)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-фенилпирролидина (пример 29). ЖХ/МС: т/ζ 375,2 (М+Н)+.
Пример 434. 3-[4-(1-{[3-Фенилпирролидин-1-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в стадии 1 примера 102, исходя из (3К)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3фенилпирролидина (пример 29). ЖХ/МС: т/ζ 377,2 (М+Н)+.
Пример 435. Метил-4-(4-{1-[(3-Фенилпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперазин1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для
- 71 025359 синтеза соединения примера 258. ЖХ/МС: т/ζ 434,2 (М+Н)+.
Пример 436. Этил-4-(4-{1-[ (3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперазин-1карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 258.
Пример 437. 1-Изобутил-4-(4-{1-[(3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 258. ЖХ/МС: т/ζ 446,3 (М+Н)+.
Пример 438. 1-Ацетил-4-(4-{1-[(3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 258. ЖХ/МС: т/ζ 418,3 (М+Н)+.
Пример 439. 1-(Циклопропилкарбонил)-4-(4-{1-[(3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил} фенил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 258. ЖХ/МС: т/ζ 444,3 (М+Н)+.
Пример 440. 1-Изобутирил-4-(5-{1-[ (3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 447,3 (М+Н)+.
Пример 441. 1-(Циклопропилкарбонил)-4-(5-{1-[(3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил} пиридин-2-ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 445,3 (М+Н)+.
Пример 442. (1К) -1'- [(1 -Пиридин-3 -илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 и 4 примера 96. ЖХ/МС: т/ζ 335,1 (М+Н)+.
Пример 443. ^Метил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]бензамид.
Стадия 1: 4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]бензойная кислота.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 173. ЖХ/МС: т/ζ 455,2 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-метилморфолин (12 мкл, 0,00011 моль) добавляют к смеси 4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]бензойной кислоты (13 мг, 0,000029 моль), хлорида метиламмония (2,9 мг, 0,000043 моль) и гексафторфосфата бензотриазол1-илокситрис(диметиламино)фосфония (14 мг, 0,000031 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) и образовавшуюся смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 4 68,2 (М+Н)+.
Пример 444. ^^Диметил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]бензамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 443. ЖХ/МС: т/ζ 482,2 (М+Н)+.
Пример 445. (1К)-1'-[(1-{6-[4-(Метилсульфонил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 173. ЖХ/МС: т/ζ 489,1 (М+Н)+.
Пример 446. (1К)-1'-{ [1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 и 4 примера 96. ЖХ/МС: т/ζ 364,2 (М+Н)+.
Пример 447. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пиридин-2-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 114. ЖХ/МС: т/ζ 427,1 (М+Н)+, 449,1 (Μ·\α)'.
Пример 448. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пиридин-3-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 114. ЖХ/МС: т/ζ 441,1 (М+Н)+, 463,1 (Μ·\α)'.
Пример 449. (1К)-1'-({ 1-[4-(Изохинолин-1-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2- 72 025359 бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 114. ЖХ/МС: т/ζ 491,2 (М+Н)+.
Пример 450. 1'-{ [1-(4-Винилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 119. ЖХ/МС: т/ζ 360,1 (М+Н)+, 382,0 (Μ+№]+.
Пример 451. Метил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Стадия 1: 1-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь 1-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты (300 мг, получена, как описано в примере 210, стадии 1 и 2) и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивают при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в тетрагидрофуране (4 мл, 0,05 моль) и к раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (333 мг, 0,00152 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,0х10-2 мкл, 0,0035 моль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 5 ч и затем разбавляют ΑοΟΕί, промывают последовательно насыщенным водным раствором NаΗСΟз и 1М НС1, сушат Μ§δΟ4 и концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: метил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике в стадиях 3-4 примера 163, с исключением ЬЮН-промотированного гидролиза. ЖХ/МС: т/ζ 473,3 (М+Н)+.
Пример 452. Этил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 451. ЖХ/МС: т/ζ 487,3 (М+Н)+.
Пример 453. (1К)-1'-({ 1-[4-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 451. ЖХ/МС: т/ζ 457,3 (М+Н)+.
Пример 454. (1К)-1'-[(1-{4-[1-(3-Метилбутаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 451, за исключением того, что для последней стадии хлорангидрид кислоты заменяют соответствующей карбоновой кислотой, как описано ниже, смесь 3-метилбутановой кислоты (16 мг, 0,00015 моль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (38 мг, 0,000085 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,0х10-1 мкл, 0,00023 моль), растворенную в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль), перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляют МеОН и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: т/ζ 499,3 (М+Н)+.
Пример 455. 5-Гидрокси-1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он.
К раствору 5-метокси-1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-она (40 мг, 0,0001 моль) в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль) добавляют Ь-селектрид® в тетрагидрофуране (1,0М, 0,53 мл) и образовавшийся раствор нагревают до 120°С в течение 50 мин с применением микроволнового излучения. К реакционной смеси добавляют несколько капель воды для гашения реакции. Затем реакционную смесь концентрируют и для растворения остатка добавляют приблизительно 3 мл концентрированного водного раствора НС1. Образовавшийся раствор перемешивают при к. т. в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищают с применением препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС: т/ζ 364,2 (М+Н)+.
Пример 455а. 1'-{ [1-(4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-5-ол.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 454. ЖХ/МС: т/ζ 350,2 (М+Н)+.
Пример 456. (1К)-1'-({ 1-[4-(Пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропанкарбонитрил.
Смесь 1-(4-формилфенил)циклопропанкарбонитрила (0,30 г, 0,0018 моль), пирролидина (0,18 мл, 0,0021 моль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,74 г, 0,0035 моль) в метаноле (5,0 мл, 0,12 моль) перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивают (рН 12) и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат и концен- 73 025359 трируют, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: 227,1 (М+Н)+.
Стадия 2: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1, 2 и 4 примера 96.
Пример 457. (1К)-1'-{[1-(6-Пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро [3,4-с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 405,1 (М+Н)'.
Пример 458. (1К)-1'-({ 1-[6-(4-Фенилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 496,2 (М+Н)+.
Пример 459. Метил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил] карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил] пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 478,2 (М+Н)+.
Пример 460. Этил-4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163.
Пример 461. Изопропил-4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 506,2 (М+Н)+.
Пример 462. 1'-({ 1-[6-(4-Хлорфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 173. ЖХ/МС: т/ζ 446,3 и 448,1 (М+Н)+.
Пример 463. 1'-({ 1-[6-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 173. ЖХ/МС: т/ζ 430,2 (М+Н)+.
Пример 464. 1'-({ 1-[6-(4-Фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 173. ЖХ/МС: т/ζ 444,2 (М+Н)+.
Пример 465. 1'-[(1 -Хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях А и В примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 386,1 (М+Н)+.
Пример 466. 4-Хлор-1 '-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 227. ЖХ/МС: т/ζ 420,0 и 422,0 (М+Н)+.
Пример 467. 4-Гидрокси-1'-[(1 -хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 227. ЖХ/МС: т/ζ 402,1 (М+Н)+.
Пример 468. 4-Метокси-1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 227. ЖХ/МС: т/ζ 416,1 (М+Н)+.
Пример 469. 1'-[(1-{4-[(4-Фторбензил)окси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 104. ЖХ/МС: т/ζ 459,2 (М+Н)+.
Пример 470. 1'-{ [1-(4-{ [4-Трифторметил)бензил]окси}фенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 104. ЖХ/МС: т/ζ 509,2 (М+Н)+.
Пример 471. 1'-[(1 -{ 4-[(2-Хлор-4-фторбензил)окси] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в
- 74 025359 стадиях 1 и 2 примера 104.
Пример 472. 1'-[(1-{4-[(4-Бром-2-фторбензил)окси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 104. ЖХ/МС: т/ζ 537,1 (М+Н)\ 559,1 (М+Να)'.
Пример 473. 3-Фтор-4-[(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил)карбонил]циклопропил}фенокси)метил]бензонитрил.
Смесь 1'-[(1 -{4-[(4-бром-2-фторбензил)окси] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (18 мг, 0,000033 моль, пример 474), цианида цинка (3,9 мг, 0,000033 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2 мг, 0,000002 моль) и бромид тетра-И-бутиламмония (2,7 мг, 0,0000084 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) обрабатывают микроволновым излучением при 170°С в течение 5 мин. После охлаждения неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом 12,4 мг чистого продукта. ЖХ/МС: т/ζ 484,2 (М+Н)+.
Пример 474. 1'-[(1-{4-[1-(2-Фторфенил) этокси] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 105. ЖХ/МС: т/ζ 473,2 (М+Н)+.
Пример 475. 4-[1-(4-{1-[(3-Оксо-1',3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил] циклопропил} фенокси)этил] бензонитрил.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 473, с применением указанного в заголовке соединения примера 300 в качестве исходного соединения бензилбромида. ЖХ/МС: т/ζ 480,2 (М+Н)+.
Пример 476. 1'-({ 1-[4-(Хинолин-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 104. ЖХ/МС: т/ζ 492,2 (М+Н)+.
Пример 477. 1'-{ [1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии В примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 365,1 (М+Н)+.
Пример 478. 6-Хлор-1'-{[1-[4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 232. ЖХ/МС: т/ζ 399,4 (М+Н)+.
Пример 479. 1'-{ [1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 222. ЖХ/МС: т/ζ 433,1 (М+Н)+.
Пример 480. 1'-({ 1-[4-(Циклопентилокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 213. ЖХ/МС: т/ζ 419,2 (М+Н)+, 441,1 (М+№)+.
Пример 481. 1'-({ 1-[4-(Аллилокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 215. ЖХ/МС: т/ζ 391,3 (М+Н)+, 413,2 (М+Να)'.
Пример 482. 1'-({ 1-[4-(2-Метоксиэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 213. ЖХ/МС: т/ζ 409,2 (М+Н)+ 431,2 (М+№)+.
Пример 483. 1'-({ 1-[4-(Циклопропилметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 215. ЖХ/МС: т/ζ 405,1 (М+Н)+, 427,1 (М+Να)'.
Пример 484. 1'-{[1-(4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 222. ЖХ/МС: т/ζ 417,1 (М+Н)+.
Пример 485. 1'-{ [1-[4-Метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии В примера 95.
- 75 025359
Пример 486. 1'-({ 1-[4-(Трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях А и В примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 403,1 (М+Н)+.
Пример 487. 1'-{[1-(4-Винилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примера 123. ЖХ/МС: т/ζ 361,0 (М+Н)+, 383,1 (Μ+Να)'.
Пример 488. 1'-[(1-{4-[(Е)-2-Пиридин-2-илвинил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 122. ЖХ/МС: т/ζ 438,2 (М+Н)+, 460,1 (Μ+Να)'.
Пример 489. 1'-({ 1-[4-(1-Изобутирил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-5 примера 210. ЖХ/МС: т/ζ 486,2 (М+Н)'.
Пример 490. 1'-({ 1-[4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 451, за исключением того, что стадию 1 модифицируют добавлением 20 экв. триэтилсилана во время дегидратации обработкой ТРА. ЖХ/МС: т/ζ 460,2 (М+Н)+.
Пример 491. Этил-4-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил] циклопропил } фенил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 490. ЖХ/МС: т/ζ 490,2 (М+Н)+.
Пример 492. 1'-({1-[4-(1-Изобутирилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 454, за исключением того, что стадию 1 примера 451 модифицируют добавлением 20 экв. триэтилсилана во время дегидратации обработкой ТРА.
Пример 493. 1'-({1-[4-(1-Пропионилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 492. ЖХ/МС: т/ζ 474,2 (М+Н)+.
Пример 494. 1'-[(1-{4-[1-(3-Метилбутаноил)пиперидин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 492. ЖХ/МС: т/ζ 502,3 (М+Н)+.
Пример 495. 1'-({1-[4-(2-Изопропил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 142. ЖХ/МС: т/ζ 460,2 (М+Н)+.
Пример 496. 1'-[(1-{4-[2-(Диметиламино)-1,3-тиазол-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 142. ЖХ/МС: т/ζ 461,2 (М+Н)+.
Пример 497. 1'-({1-[4-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 142. ЖХ/МС: т/ζ 433,2 (М+Н)+.
Пример 498. 3-Фтор-4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}бензонитрил.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 208. ЖХ/МС: т/ζ 378,1 (М+Н)+.
Пример 499. 1'-({ 1-[2-Фтор-4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
В микроволновую пробирку добавляют 3-фтор-4-{1-[ (3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}бензолкарботиоамид (35 мг, 0,000085 моль, полученный выдерживанием указанного в заголовке соединения в примере 498 в условиях реакции, аналогичных условиям, описанным в примере 209), в этаноле (0,300 мл, 0,00514 моль) и Ν,Ν-диметилформамиде (0,75 мл, 0,0097 моль). К этому раствору добавляют хлорацетон (0,2 мл, 0,002 моль) и пробирку герметизируют и нагревают при 80°С в течение 4 ч с применением масляной бани. Спустя ~3 ч смесь становится го- 76 025359 могенной. ЖХ/МС показывает, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХ/МС. ЖХ/МС: т/ζ 450,2 (М+Н)'.
Пример 500. (1К)-1'-[(1-{4-[5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 338. ЖХ/МС: т/ζ 471,1 (М+Н)'.
Пример 501. 1'-({ 1-[4-(3-Метилизоксазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Стадия 1: 1-(4-этинилфенил)циклопропанкарбонитрил.
Смесь (4-этинилфенил)ацетонитрила (1,0 г, 0,0071 моль), 1-бром-2-хлорэтана (1200 мкл, 0,014 моль), хлорида бензилтриэтиламмония (0,1 г, 0,0004 моль) и 1 мл 50% водного №ЮН (мас./об.) нагревают при 50°С в течение 4 ч. Продукт экстрагируют ΕίОΑс и объединенные органические фазы последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 1,1 г требуемого продукта, который применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 1-[4-(3-метилизоксазол-4-ил)фенил]циклопропанкарбонитрил.
К смеси 1-(4-этинилфенил)циклопропанкарбонитрила (200 мг, 0,001 моль), ацетальдоксима (71 мг, 0,0012 моль) в тетрагидрофуране (5,0 мл, 0,062 моль) добавляют по частям Ν-хлорсукцинимид (160 мг, 0,0012 моль) при перемешивании. После завершения добавления добавляют триэтиламин (170 мкл, 0,0012 моль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт с количественным выходом.
Стадия 3: указанное в заголовке соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза в примере 212, стадии 3 и 4. ЖХ/МС: т/ζ 416,1 (М+Н)'.
Пример 502. (1К)-1'-({ 1-[4-(2-Пиридин-2-илэтил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Смесь (1К)-1'-[(1-{4-[(Е)-2-пиридин-2-илвинил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-она (20 мг, 0,00004 моль, пример 488), 10% Ρά-С в метаноле (1 мл, 0,02 моль) перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и концентрируют, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС: т/ζ 440,2 (М+Н)', 462,2 (Μ+Να)'.
Пример 503. 1'-({1-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 126.
Пример 504. 1'-({ 1-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 126.
Пример 505. 1'-({ 1-[4-(3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 126. ЖХ/МС: т/ζ 416,1 (М+Н)'.
Пример 506. 1'-({ 1-[4-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-2-фторфенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 130.
Пример 507. 1'-[(1-{2-Фтор-4-[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 130.
Пример 508. 1'-({ 1-[4-(2-Метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 207. ЖХ/МС: т/ζ 481,2 (М+Н)'.
Пример 509. Этил-4-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил] циклопропил } фенил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163, за исключением того, что стадию 2 заменяют следующим протоколом: смесь метил-1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (0,53 г, 0,0021 моль), трет-бутилпиперазин-1карбоксилата (0,42 г, 0,0023 моль), фосфата калия (0,66 г, 0,0031 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (57,0 мг, 0,0000622 моль) и о-(дициклогексилфосфино)бифенила (21,8 мг,
- 77 025359
0,0000622 моль) дегазируют и затем заполняют азотом. К смеси добавляют толуол (8,0 мл, 0,075 моль) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Смесь фильтруют через короткую подушку силикагеля и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (макс. 20% ЕЮАс). ЖХ/МС: 361,2 (М+Н)', 305,2 (М+Н-56)'.
Пример 510. Изопропил-4-[4-(1-{[ (1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 509. ЖХ/МС: т/ζ 505,2 (М+Н)'.
Пример 511. (1К)-1'-({1-[4-(4-Пропионилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 509. ЖХ/МС: т/ζ 475,2 (М+Н)'.
Пример 512. (1К)-1'-({ 1-[4-(4-Изобутирилперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 509. ЖХ/МС: т/ζ 489,2 (М+Н)'.
Пример 513. (1 К) -1 '-[(1-{4-[4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 509. ЖХ/МС: т/ζ 487,3 (М+Н)'.
Пример 514. 1'-[(1-{4-(4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 509. ЖХ/МС: т/ζ 497,2 (М+Н)'.
Пример 515. 1'-({1 -[4-(2-Оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 428,2 (М+Н)'.
Пример 516. Метил-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]карбамат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной комбинации стадий 1-3 примера 261 и стадии 2 примера 263. ЖХ/МС: т/ζ 408,1 (М+Н)'.
Пример 517. ^[4-(1-{[(1К)-3-Оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)фенил]метансульфонамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 262. ЖХ/МС: т/ζ 428,1 (М+Н)'.
Пример 518. (1К)-1'-{[1-(2-Фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 353,1 (М+Н)'.
Пример 519. 1'-{ [1-(2-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 369,5 (М+Н)'.
Пример 520. 1'-{ [1-(2-Бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 414,1 (М+Н)'.
Пример 521. 1'-({1-[2-(Трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 403,1 (М+Н)'.
Пример 522. 1'-{[1-(2-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 365,1 (М+Н)'.
Пример 523. 1'-{[ 1 -(2-Метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро [3,4-с] пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 349,1 (М+Н)'.
Пример 524. (1К)-1'-{[1-(2,3-Дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин- 78 025359
1,3'-пирролидин]-3-он
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 371,1 (М+Н)'.
Пример 525. 1'-{ [1-(2-Хлор-6-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 387,4 (М+Н)'.
Пример 526. 1'-{ [1-(1-Нафтил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 385,1 (М+Н)'.
Пример 527. 1'-{ [1-(2-Фторфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 222. ЖХ/МС: т/ζ 421,1 (М+Н)'.
Пример 528. 6-Хлор-1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: т/ζ 383,5 (М+Н)'.
Пример 529. 6-Хлор-1'-({1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: т/ζ 436,3 (М+Н)'.
Пример 530. 6-Хлор-1'-{[1-(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: т/ζ 404,3 (М+Н)'.
Пример 531. 6-Хлор-1'-({ 1-[3-(дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 435,4 (М+Н)'.
Пример 532. 1'-{[1-(2,4-Дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Стадия 1: 1-{[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ол.
К раствору 3-пирролидинола (0,861 мл, 0,0106 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл, 0,06 моль) добавляют 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновую кислоту и ВОР. После перемешивания смеси в течение 3 мин добавляют О1ЕА. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч раствор разбавляют АЮЕ!, последовательно промывают насыщенным водным NаΗСΟз (х3), водой и насыщенным раствором соли, сушат М§δΟ4 и концентрируют в вакууме.
Стадия 2: 1-{[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-он.
К раствору 1-{[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ола (3,05 г, 0,0102 моль) в ацетоне (50 мл, 0,7 моль) добавляют окислитель Джонса в воде (8,00 М, 2,54 мл) при 0 градусов С и образовавшийся раствор перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Образовавшийся остаток растворяют в АЮЕ!, последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат М§δΟ4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием 40% АЮЕ! в гексанах.
Стадия 3: к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (1,18 мл, 0,00700 моль) в тетрагидрофуране (30 мл, 0,4 моль) при -78°С добавляют н-бутиллитий в гексане (2,5М, 3,7 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют суспензию ниацина (0,287 г, 0,00233 моль) в ТГФ и смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин. Реакционную смесь затем нагревают до -55°С в течение 60 мин. К вышеуказанной смеси добавляют раствор 1-{[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-она (580 мг, 0,0019 моль) в ТГФ (2 мл) и перемешивание продолжают при -55°С в течение 20 мин. Реакционной смеси затем дают возможность нагреться до к.т. в течение 1 ч и затем подкисляют (рН ~1) с применением 6М водного раствора ΗС1. Реакционную смесь перемешивают при к.т. на протяжении ночи и затем нейтрализуют (рН ~7). Продукт из смеси экстрагируют АЮЕ!. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат М§δΟ4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией с последующим разделением энантиомеров с применением хиральной колонки. ЖХ/МС: т/ζ 402,0 и 404,0 (М+Н)'.
Пример 533. 1'-{[ 1 -(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-метокси-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в
- 79 025359 стадиях 1-3 примера 227. ЖХ/МС: т/ζ 399,4 (М+Н)'.
Пример 534. 1'-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-гидрокси-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 примера 227. ЖХ/МС: т/ζ 385,4 (М+Н)'.
Пример 535. 6-Хлор-1'-{[1-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 232. ЖХ/МС: т/ζ 438,4 (М+Н)'.
Пример 536. 1'-{[1-(4-Хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 387,0 (М+Н)', 409,0 (М+Иа)'.
Пример 537. 6-Хлор-1'-{[1-(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 232. ЖХ/МС: т/ζ 405,0 (М+Н)'.
Пример 538. 1'-{[1-(2-Хлор-4-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 387,3 (М+Н)'.
Пример 539. 1'-{[1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 371,1 (М+Н)'.
Пример 540. 1'-({ 1-[4-(Метилтио)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 381,2 (М+Н)', 403,2 (М+Νη)'.
Пример 541. 1'- [(1 -{4-[(Трифторметил)тио] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 95. ЖХ/МС: т/ζ 435,0 (М+Н)', 437,0 (М+Νη)'.
Пример 542. (1К)-1'-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 4. ЖХ/МС: т/ζ 396,5 (М+Н)'.
Пример 543. 1-{[1-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азепан.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 4. ЖХ/МС: т/ζ 320,1 (М+Н)'.
Пример 544. Метил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 410. ЖХ/МС: т/ζ 477,2 (М+Н)'.
Пример 545. М,М-Диметил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 489,3 (М+Н)'.
Пример 546. Метил-4-[3-фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 494,3 (М+Н)'.
Пример 547. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 492,3 (М+Н)'.
Пример 548. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 506,2 (М+Н)'.
Пример 549. (1К) -1'-[(1-{4-[4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил]-2-фторфенил}циклопропил) карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
- 80 025359
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 504,2 (М+Н)+.
Пример 550. (1К)-1'-({1-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 478,3 (М+Н)+.
Пример 551. 4-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] -ЫА-диметилпиперазин-1-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 507,3 (М+Н)+.
Пример 552. (1К)-1'-({1-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 420. ЖХ/МС: т/ζ 433,2 (М+Н)+.
Пример 553. А^Диметил-1-[4-(1-{[ (1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-4-карбоксамид.
Стадия 1: 1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Карбонат натрия (1,59 г, 0,0150 моль) добавляют к раствору пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,970 г, 0,00751 моль) в воде (15 мл). После растворения твердого вещества по каплям добавляют бензилхлорформиат (1,54 г, 0,00901 моль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 3 ч. Смесь осторожно подкисляют (рН 4) 2н. ΗΟ и затем экстрагируют ЭСМ (4x10 мл). Объединенный органический слой сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 2: бензил-4-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат.
Гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,442 г, 0,00100 моль) добавляют к раствору 1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,263 г, 0,00100 моль) в метиленхлориде (3,00 мл, 0,0468 моль) с последующим добавлением 4-метилморфолина (0,440 мл, 0,00400 моль) и диметиламина в тетрагидрофуране (2,00М, 0,750 мл). Смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч и разбавляют этилацетатом (20 мл). Раствор последовательно промывают NаΗСΟз (7,5%, 3x5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл). Органический слой сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием смесью этилацетат/гексан, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 3: А^диметилпиперидин-4-карбоксамид.
Палладий (10,0 мг, 9,4066 моль) добавляют к раствору бензил-4-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-1-карбоксилата (190,0 мг, 0,0006544 моль) в метаноле (5,0 мл, 0,12 моль) в атмосфере азота. Смесь гидрируют с применением баллона, заполненного водородом, в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая при этом требуемый продукт.
Стадия 4: А^диметил-1-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 420. ЖХ/МС: т/ζ 488,2 (М+Н)+.
Пример 554. Метил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490. ЖХ/МС: т/ζ 475,1 (М+Н)+.
Пример 555. Этил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490. ЖХ/МС: т/ζ 489,1 (М+Н)+.
Пример 556. (1К)-1'-({1-[4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490. ЖХ/МС: т/ζ 459,2 (М+Н)+.
Пример 557. (1К)-1'-({1-[4-(1-Изобутирилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 492. ЖХ/МС: т/ζ 487,2 (М+Н)+.
Пример 558. (1К)-1'-({1-[4-(1-Пропионилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490.
- 81 025359
Пример 559. (1К)-1'-[(1-{4-[1-(3-Метилбутаноил)пиперидин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 492.
Пример 560. (1К)-1'-({ 1-[4-[1-Ацетилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490. ЖХ/МС: т/ζ 460,2 (М+Н)'.
Пример 561. (1К)-1'-({ 1-[4-[1-Изобутирилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 492. ЖХ/МС: т/ζ 488,2 (М+Н)+.
Пример 562. (1К)-1'-({1-[4-(1-Пропионилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 492. ЖХ/МС: т/ζ 474,2 (М+Н)+.
Пример 563. (1К)-1'-[(1-{4-[1-(3-Метилбутаноил)пиперидин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 492. ЖХ/МС: т/ζ 502,2 (М+Н)+.
Пример 564. Метил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490. ЖХ/МС: т/ζ 476,2 (М+Н)+.
Пример 565. Этил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490.
Пример 566. Изопропил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 490. ЖХ/МС: т/ζ 504,3 (М+Н)+.
Пример 567. Метил-4-гидрокси-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-5 примера 210, за исключением того, что опускают опосредуемую ТРА дегидратацию в стадии 4. ЖХ/МС: т/ζ 491,2 (М+Н)+.
Пример 568. Этил-4-гидрокси-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-5 примера 210, за исключением того, что опускают опосредуемую ТРА дегидратацию в стадии 4. ЖХ/МС: т/ζ 505,3 (М+Н)+.
Пример 569. Метил-4-(5-{1-[ (3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 436,2 (М+Н)+.
Пример 570. Этил-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163.
Пример 571. 1-Ацетил-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин2-ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 420,2 (М+Н)+.
Пример 572. 1-Изобутил-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 321. ЖХ/МС: т/ζ 448,3 (М+Н)+.
Пример 573. 1-(Циклопропилкарбонил)-4-(5-{ 1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 321. ЖХ/МС: т/ζ 446,3 (М+Н)+.
- 82 025359
Пример 574 Изопропил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 504,3 (М+Н)+.
Пример 575. (1К)-1'-[(1 -{4-[6-(Пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-3-ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 508,2 (М+Н)+.
Пример 576. аЭтил-аметил-5-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2 -карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 496,6 (М+Н)+.
Пример 577. ^аДиэтил-6-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 510,2 (М+Н)+.
Пример 578. трет-Бутил-{4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]фенил}карбамат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 173. ЖХ/МС: т/ζ 526,2 (М+Н)+.
Пример 579. ^аДиметил-1-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 163, стадии 1-3.
Пример 580. (1К)-1'-{[1-(6-Пиперидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 163, стадии 1-3. ЖХ/МС: т/ζ 419,2 (М+Н)+.
Пример 581. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 435,2 (М+Н)+, 457,1 (Μ+Να)'.
Пример 582. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения 257. ЖХ/МС: т/ζ 438,1 (М+Н)+.
Пример 583. (1К)-1'-({1-[4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения 257.
ЖХ/МС: т/ζ 403,2 (М+Н)+.
Пример 584. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения 257. ЖХ/МС: т/ζ 421,1 (М+Н)+.
Пример 585. 1'-({ 1-[4-(2-Оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения 257. ЖХ/МС: т/ζ 404,2 (М+Н)+.
Пример 586. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 422,2 (М+Н)+.
Пример 587. Пропил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 410. ЖХ/МС: т/ζ 505,2 (М+Н)+.
Пример 588. Изобутил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил] карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил] пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 410. ЖХ/МС: т/ζ 519,3 (М+Н)+.
Пример 589. Изопропил-4-[5-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'- 83 025359 ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 410. ЖХ/МС: т/ζ 505,2 (М+Н)+.
Пример 590. Этил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 490,3 (М+Н)+.
Пример 591. Пропил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 504,3 (М+Н)+.
Пример 592. Изобутил-4-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 518,3 (М+Н)+.
Пример 593. (1К)-1'-[(1-{4-[4-(Циклопропилацетил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 500,3 (М+Н)+.
Пример 594. (1К)-1'-[(1-{4-[4-(Циклопропилацетил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропил) карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 518,2 (М+Н)+.
Пример 595. (1К)-1'-[(1-{4-[4-(3-Метилбутаноил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 502,3 (М+Н)+.
Пример 596. (1К)-1'-[(1 -{2-Фтор-4-[4-(3 -метилбутаноил)пиперазин-1-ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 520,3 (М+Н)+.
Пример 597. (1К)-1'-[(1-{4-[4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 530,3 (М+Н)+.
Пример 598. Этил-4-[3-фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-2 примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 508,3 (М+Н)+.
Пример 599. Пропил-4-[3-фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 522,3 (М+Н)+.
Пример 600. 4-[3 -Фтор-4-( 1-{[(1К)-3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-метилпиперазин-1-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 493,1 (М+Н)+.
Пример 601. (1 К)-1'-[(1 -{2-Фтор-4-[4-(3 -метилбутаноил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 520,3 (М+Н)+.
Пример 602. (1К)-1'-[(1-{4-[4-(Циклопропилацетил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропил) карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 518,2 (М+Н)+.
- 84 025359
Пример 603. Метил-4-[3-фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 495,2 (М+Н)+.
Пример 604. Этил-4-[3 -фтор-4-(1-{ [(1К)-3 -оксо-1 'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 509,2 (М+Н)+.
Пример 605. Пропил-4-[3-фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421.
Пример 606. Изопропил-4-[3-фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421.
Пример 607. Изобутил-4-[3 -фтор-4-( 1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 537,1 (М+Н)+.
Пример 608. (1К)-1'-[(1-{4-[4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414.
Пример 609. (1К)-1'-[(1-{2-Фтор-4-[4-(3-метилбутаноил)пиперазин-1-ил]-фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3, 4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 421, с последующим опосредуемым ВОР сочетанием, которое описано в примере 414. ЖХ/МС: т/ζ 521,3 (М+Н)+.
Пример 610. ^ШДиметил-5-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 482,2 (М+Н)+.
Пример 611. ШЭтил-6-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 482,2 (М+Н)+.
Пример 612. ШИзопропил-6-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2 -карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 496,2 (М+Н)+.
Пример 613. 5-[3 -Фтор-4-( 1-{[(1К)-3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Шметилпиридин-2 -карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 486,2 (М+Н)+.
Пример 614. 5-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Шэтилпиридин-2 -карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 500,2 (М+Н)+.
Пример 615. 5-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Шизопропилпиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 514,2 (М+Н)+.
Пример 616. 5-[3 -Фтор-4-( 1-{[(1К)-3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]АШдиметилпиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 500,2 (М+Н)+.
Пример 617. 5-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Шметилпиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 487,2 (М+Н)+.
Пример 618. ШЭтил-5-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирро- 85 025359 лидин] -1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 501,2 (М+Н)+.
Пример 619. 5-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-изопропилпиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 515,2 (М+Н)+.
Пример 620. 5-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы^-диметилпиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 501,2 (М+Н)+.
Пример 621. 6-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-метилникотинамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 486,1 (М+Н)+.
Пример 622. 6-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы^-диметилникотинамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 500,2 (М+Н)+.
Пример 623. ^Метил-6-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Гил]карбонил}циклопропил)фенил]никотинамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 468,2 (М+Н)+.
Пример 624. Ν,Ν-Диметил-6-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]никотинамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 482,2 (М+Н)+.
Пример 625. (1К)-1'-({ 1-[4-(1-Изобутирил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил} карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая является аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 454. ЖХ/МС: т/ζ 485,3 (М+Н)+.
Пример 626. (1К)-1'-({ 1-[4-(1-Пропионил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил} карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая является аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 454. ЖХ/МС: т/ζ 471,3 (М+Н)+.
Пример 627. (1К)-1'-({ 1-[3-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, которая является аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 94. ЖХ/МС: т/ζ 433,1 (М+Н)+.
Пример 628. Метил-4-(4-{1-[(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил)карбонил]циклопропил}-3-фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Стадия 1: трет-бутил-3 -(1,1-диметилпроп-2-ен-1 -ил)-3-гидроксипирролидин-1 -карбоксилат.
К суспензии трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,40 г, 0,0130 моль), 4-бром-2-метил-2бутена (3,00 мл, 0,0260 моль) в 15,0 мл насыщенного хлорида аммония и тетрагидрофурана (3,00 мл, 0,0370 моль) добавляют цинк (1,70 г, 0,0260 моль) при к.т. Скоро после начала перемешивания происходит выделение газа и тепла. Спустя 30-45 мин образовавшуюся светло-серую смесь фильтруют через целит. Фильтрат экстрагируют ΕίΟΛο. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Να2δΟ.·ι) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле с элюированием 0-40% ΕίΟΛο в гексане, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС (Μ+Να) 278,2.
Стадия 2: трет-бутил-4,4-диметил-2-оксо-1 -окса-7-азаспиро [4.4]нонан-7-карбоксилат.
К раствору комплекса боран-диметилсульфид (0,409 мл, 0,00460 моль) в метиленхлориде (6,00 мл,
0,0936 моль) медленно добавляют раствор трет-бутил-3-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-3гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,20 г, 0,0125 моль) в метиленхлориде (6,00 мл, 0,0936 моль) с перемешиванием при к.т. Спустя 2 ч реакционную смесь медленно добавляют к раствору оксида хрома(УТ) (7,52 г, 0,0752 моль) в уксусной кислоте (45,00 мл, 0,7915 моль) и воде (5,00 мл, 0,278 моль) при 5°С. После перемешивания реакционной смеси при к. т. в течение 12 ч добавляют воду (60 мл) и метиленхлорид (30 мл). Органический слой отделяют и водный слой далее экстрагируют метиленхлоридом (2x30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (2x30 мл), сушат и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием 0-50% ΕίΟΛο в гексане, получая при этом продукт. ЖХ/МС (Μ+Ν) 292,2.
Стадия 3: гидрохлорид 4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-2-она.
- 86 025359 трет-Бутил-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилат (0,20 г, 0,00074 моль) обрабатывают хлоридом водорода в 1,4-диоксане (4,00М, 5,00 мл) при к.т. в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и образовавшуюся соль НС1 применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (М+Н) 170,2.
Стадия 4: 1-(4-бром-2-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота.
Данное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадии 1 примера 238. ЯМР-анализ подтверждает образование требуемого продукта, который применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: трет-бутил-4-(4-{1-[(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил)карбонил]циклопропил}-3-фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат.
К смеси гидрохлорида 4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-2-она (20,3 мг, 0,0000988 моль) и 1{4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропанкарбоновой кислоты (36,0 мг, 0,0000988 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,30 мл, 0,0039 моль) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (48,1 мг, 0,000109 моль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,0206 мл, 0,000118 моль). После перемешивания при к.т. в течение 1 ч реакционную смесь гасят водой и экстрагируют Е!ОАс. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат. Неочищенный остаток применяют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (М+Н) 516,3, (М+№) 538,3.
Стадия 6: метил-4-(4-{1-[(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил)карбонил]циклопропил }-3-фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-(4-{1-[(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил)карбонил]циклопропил}-3фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (25,0 мг, 0,0000485 моль) обрабатывают ТРА. После перемешивания при к.т. в течение 30 мин летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. Образовавшуюся соль ТРА растворяют в метиленхлориде (0,25 мл, 0,0039 моль) и к раствору добавляют триэтиламин (0,0203 мл, 0,000145 моль) с последующим добавлением метилхлорформиата (0,00749 мл, 0,0000970 моль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч и затем летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток разбавляют метанолом и применяют непосредственно для очистки ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС (М+Н) 474,2.
Пример 629. Этил-4-(4-{1-[(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил)карбонил]циклопропил}-3-фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-6 примера 628. ЖХ/МС: т/ζ 488,3 (М+Н)+.
Пример 630. 7-{ [1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-2-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-3 и 5 примера 628. ЖХ/МС: т/ζ 348,2 (М+Н)+.
Пример 631. Метил-4-(3 -фтор-4-{ 1-[(3 -пиридин-3 -илпирролидин-1 -ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 453,2 (М+Н)+.
Пример 632. Метил-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 436,2 (М+Н)+.
Пример 633. Этил-4-(5-{1-[ (3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 450,3 (М+Н)+.
Пример 634. 1-Ацетил-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин2-ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 420,2 (М+Н)+; 442,3 (М+№)+.
Пример 635. 1-(3-Метилбутаноил)-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163.
Пример 636. 1-(Циклопропилкарбонил)-4-(5-{1-[(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1-4 примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 446,3 (М+Н)+; 468,2 (М+№)+.
Пример 637. Метил-4-(3-фтор-4-{1-[(1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
- 87 025359
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 421. ЖХ/МС: т/ζ 458,2 (М+Н)'.
Пример 638. (1Р)-1'-{[1-(6-Азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3, 4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Стадия 1: 1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил.
К перемешиваемой смеси (6-хлорпиридин-3-ил)ацетонитрила (8,00 г, 0,0524 моль), хлорида бензилтриэтиламмония (0,8 г, 0,004 моль) и 1-бром-2-хлорэтана (8,69 мл, 0,105 моль) добавляют по каплям 50% водный раствор гидроксида натрия (16,1 мл, 0,419 моль) при 50°С. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и образовавшиеся слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои последовательно промывают 1н. ΗΟ и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией, получая при этом 2,5 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-(6-азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил.
К раствору 1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрила (200,0 мг, 0,001120 моль) в 1,4диоксане (8,00 мл, 0,102 моль) при к.т. добавляют гидрохлорид азетидина (128,3 мг, 0,001344 моль), ацетат палладия (25,2 мг, 0,000112 моль) и трет-бутоксид натрия (288 мг, 0,00291 моль). Реакционную смесь дегазируют и затем обрабатывают микроволновым излучением при 150°С в течение 40 мин. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом и дихлорметаном. Неочищенный продукт очищают комбинированной флэш-хроматографией. ЖХ/МС: т/ζ 200,2 (М+Н)'.
Стадия 3: дигидрохлорид 1-(6-азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты.
В микроволновую пробирку переносят 1-(6-азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил (42,00 мг, 0,0002108 моль) и хлорид водорода (1,00 мл, 0,0326 моль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции неочищенный продукт подвергают азеотропной перегонке с толуолом 3 раза и применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: дигидрохлорид 1-(6-азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбонилхлорида.
К дигидрохлориду 1-(6-азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (61,00 мг, 0,0002095 моль) добавляют тионилхлорид (1,00 мл, 0,0137 моль) при 0°С и образовавшийся раствор перемешивают при к.т. в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3х) и затем применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: (1Р)-1'-{[ 1 -(6-азетидин-1 -илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он.
К раствору дигидрохлорида 1-(6-азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропанкарбонилхлорида (64,00 мг, 0,0002067 моль) и соли (7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфоновая кислота-(1Р)3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он (1:1) (87,3 мг, 0,000207 моль) в метиленхлориде (1,00 мл, 0,0156 моль) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,144 мл, 0,000827 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1-2 ч. После завершения реакции смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт дважды очищают препаративной ЖХ/МС, получая при этом продукт в виде соли ТРА. ЖХ/МС: т/ζ 391,2 (М+Н)'.
Пример 639. (1Р)-1'-({ 1-[6-(2-Оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 404,2 (М+Н)'.
Пример 640. Метил-[3-фтор-4-(1-{[(1Р)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]карбамат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 426,2 (М+Н)'.
Пример 641. Метил-[3-фтор-4-(1-{[(1Р)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]карбамат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 425,2 (М+Н)'.
Пример 642. (1Р)-1'-({1-[4-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 257. ЖХ/МС: т/ζ 418,2 (М+Н)'.
Пример 643. (1Р) -1 '-[(1-{4-[4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] фенил}циклобутил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 500,2 (М+Н)'.
Пример 644. Этил-4-[4-(1-{[(1Р)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'- 88 025359 ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 163. ЖХ/МС: т/ζ 491,2 (М+Н)'.
Пример 645. 1-{[1 -(4-Хлорфенил)циклопропил] карбонил}-3-(1,1-диметилпропил)пирролидин-3 -ол.
Стадия 1: бензил-3-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
К суспензии бензил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (4,50 г, 0,0205 моль) и 4-бром-2-метил-2бутена (4,75 мл, 0,0412 моль) в 25,0 мл насыщенного хлорида аммония и тетрагидрофурана (4,75 мл, 0,0586 моль) добавляют цинк (2,70 г, 0,0412 моль) при к.т. Скоро после начала перемешивания происходит выделение газа и тепла. Через 45 мин образовавшуюся светло-серую смесь фильтруют через целит. Слои фильтрата разделяют и водный слой фильтрата экстрагируют Е!ОАс. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат и упаривают в вакууме. Остаток очищают на силикагеле с элюированием 0-40% Е!ОАс в гексане, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС (М+Ν) 290,2.
Стадия 2: 3-(1,1-диметилпропил)пирролидин-3-ол.
Бензил-3-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (56 мг, 0,00019 моль) растворяют в метаноле и к этому раствору добавляют Рй/С (10% в сухом состоянии, 10 мг). Реакционную колбу продувают водородом и смесь оставляют для перемешивания в течение 3 ч при подаче водорода из баллона. Катализатор отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый продукт. ЖХ/МС (М+Н) = 158.
Стадия 3: 1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3-(1,1-диметилпропил)пирролидин-3-ол.
3-(1,1-Диметилпропил)пирролидин-3-ол (29,5 мг, 0,000188 моль) растворяют в ДМФА и к этому раствору добавляют 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (44,3 мг, 0,000225 моль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (99,6 мг, 0,000225 моль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (49 мкл, 0,00028 моль) и образовавшийся раствор перемешивают при к.т. на протяжении ночи. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ. ЖХ/МС (М+Н) = 336.
Пример 646. 7-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан.
Стадия 1: трет-бутил-3-иод-4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-3-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 0,00392 моль) в безводном ацетонитриле (20,00 мл, 0,3829 моль) добавляют бикарбонат натрия (0,658 г, 0,00783 моль) и иод (2,98 г, 0,0117 моль). Образовавшуюся смесь защищают от света и перемешивают при к.т. в течение 24 ч. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно добавляют тиосульфат натрия до исчезновения темного цвета иода. Слои реакционной смеси разделяют и водный слой экстрагируют Е!ОАс. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный простой эфир очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием 0-30% Е!ОАс в гексане, получая при этом простой иодэфир в виде смеси диастереомеров. ЖХ/МС (М+Νη) 404,1.
Стадия 2: трет-бутил-4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-3-иод-4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилата (0,47 г, 0,0012 моль), трис(триметилсилил)силана (0,456 мл, 0,00148 моль) и 2,2'-азобисизобутиронитрила (0,002 г, 0,00001 моль) в толуоле (10,00 мл, 0,09388 моль) нагревают при 90°С на протяжении ночи. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают комбинированной флэш-хроматографией с элюированием 0-30% Е!ОАс в гексане, получая при этом соединение ТНР. ЖХ/МС (М+Ыа) 278,2.
Стадия 3: 7-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан.
Смесь трет-бутил-2,3,3-триметил-1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (25,0 мг, 0,0000979 моль) и трет-бутил-4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилата (25,0 мг, 0,0000979 моль) обрабатывают 1 мл ТРА при к.т. в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляют в вакууме и образовавшуюся соль ТРА применяют непосредственно в следующей стадии. К смеси полученной выше соли ТРА в Ν,Ν-диметилформамиде (0,50 мл, 0,0064 моль) добавляют 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (38,5 мг, 0,000196 моль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (104 мг, 0,000235 моль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,0853 мл, 0,000490 моль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч и затем продукт выделяют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (М+Н) 334,2.
Пример 647. Метил-4-(4-{1-[ (3-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-ил)карбонил]циклопропил}-3фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 3-6 примера 628. ЖХ/МС: т/ζ 448,1 (М+Н)' и 470,1 (М'№)'.
Пример 648. К,К-Диэтил-5-[3-фтор-4-(1-{['(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 528,2 (М+Н)'.
Пример 649. (1δ)-1'-({ 1-[4-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он.
- 89 025359
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 103.
Пример 650. (1К)-1'-({ 1-[2-Фтор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 118. ЖХ/МС: т/ζ 419,1 (М+Н)+.
Пример 651. (1К)-1'-({1-[2-Фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 118. ЖХ/МС: т/ζ 419,1 (М+Н)+.
Пример 652. (1К)-1'-({ 1-[2-Фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 118. ЖХ/МС: т/ζ 419,1 (М+Н)+.
Пример 653. (1К)-1'-({ 1-[2-Фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 118. ЖХ/МС: т/ζ 419,1 (М+Н)+.
Пример 654. ЖЭтил-5-[3-фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-ГН, 3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 500,2 (М+Н)+.
Пример 655. 5-[3-Фтор-4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'ил]карбонил}циклопропил)фенил]-И-изопропилпиридин-2-карбоксамид.
Указанное соединение получают с применением методики, аналогичной методике, описанной в стадиях 1 и 2 примера 250. ЖХ/МС: т/ζ 514,2 (М+Н)+.
Пример А. Ферментативный анализ 11рН8О1.
Все анализы ίη νίίΓΟ проводили с осветленными лизатами в качестве источника активности 11РН8О1. Транзиентные трансфектанты ΗΕΚ-293, экспрессирующие меченный эпитопом вариант полноразмерного 11 человека собирали центрифугированием. Приблизительно 2х107 клеток ресуспендировали в 40 мл буфера для лизиса (25 мМ трис-НС1, рН 7,5, 0,1М №С1, 1 мМ Μ§Ο2 и 250 мМ сахароза) и лизировали в микрофлюидизаторе. Лизаты осветляли центрифугированием и отбирали аликвоты супернатантов и их замораживали.
Ингибирование 113ЖО1 испытуемыми соединениями анализировали ίη νίίτο анализом с использованием близости сцинтилляции (δΡΑ). Сухие испытуемые соединения растворяли при 5 мМ в ДМСО. Растворы разводили в ДМСО до подходящих концентраций для анализа δΡΑ. 0,8 мкл 2-кратных серийных разведений соединений наносили пятнышком на 384-луночные планшеты в ДМСО таким образом, чтобы в диапазон измерения входило 3 регистрации концентрации соединения. 20 мкл осветленного лизата добавляли к каждой лунке. Реакции инициировали добавлением 20 мкл смеси субстрат-кофактор в буфере для лизиса (25 мМ трис-НС1, рН 7,5, 0,1М №С1, 1 мМ Μ§Ο2) до конечной концентрации 400 мкМ НЛЭРН. 25 нМ 3Н-кортизона и 0,007% тритона Х-100. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Реакции гасили добавлением δΡΑ-сфер, покрытых 40 мкл антимышиных антител, которые предварительно инкубировали с 10 мкМ карбеноксолона и кортизол-специфичным моноклональным антителом. Гашеные планшеты инкубировали в течение минимум 30 мин при к.т. перед считыванием данных на сцинтилляционном счетчике Τοραοιιηί Контроли с лизатом, ингибированным лизатом и без тЛЬ выполняли стандартным образом. Приблизительно 30% введенного кортизона уменьшалось 113ЖО1 в неингибированной реакции в этих условиях.
Испытуемые соединения, имеющие величину Ιί\0 меньше чем приблизительно 20 мкМ согласно этому анализу, считали активными.
Пример В. Анализы активности ЖО на клеточной основе.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли у нормальных волонтеровлюдей центрифугированием в градиенте плотности Ρίοο11. Клетки высевали при плотности 4х105 клеток/лунку в 200 мкл среды ΑΙΜ V (ОЛсо-ВКЬ) в 96-луночных планшетах. Клетки стимулировали на протяжении ночи 50 нг/мл рекомбинантного ГЬ-4 человека (Κ&Ό δу8ίет8). На следующее утро добавляли 200 нМ кортизона (δίβΐηα) в присутствии или в отсутствие различных концентраций соединения. Клетки инкубировали в течение 48 ч и затем супернатанты собирали. Превращение кортизона в кортизол определяли коммерчески доступной ΕΜδΑ (Αδδαν Ωοδίβη).
Испытуемые соединения, имеющие величину Ιί\0 меньше чем приблизительно 20 мкМ согласно этому анализу, считали активными.
Пример С. Клеточный анализ для оценки антагонизма ΜΚ.
Анализы для оценки антагонизма ΜΚ проводили, по существу, так, как описано (ίαιίδοηδ-ΕοΓΓτοάα с!
- 90 025359 а1. I. Вю1иш1п апб СЬетбитт, 1994, 9: 217-221). Вкратце, клетки НЕК-293/М8К (1пубгодеп Согр.) сотрансфицировали тремя плазмидами: 1) плазмидой, разработанной для экспрессии слитого белка домена связывания ОАЬ4 ДНК и домена связывания лиганда рецептора минералокортикоида, 2) плазмидой, содержащей выше ОАЬ4 последовательность активации, расположенную выше репортерного гена люциферазы светлячка (рРР-ЬиС, 81га1адепе, 1пс.), и 3) плазмидой, содержащий репортерный ген люциферазы КепШа, клонированный ниже промотора тимидинкиназы (Рготеда).
Трансфекции проводили с применением реагента ΓυΟΕΝΕ6 (КосЬе). Трансфицированные клетки были готовы для применения в последующих анализах через 24 ч после трансфекции.
Для оценки способности соединения создавать антагонизм МК испытуемые соединения разводили в среде для культур клеток (Е-МЕМ, ФТС с нанесенными полосками 10% угля, 2 мМ Ь-глутамин), дополненной 1 нМ альдостерона, и наносили на трансфицированные клетки для выдерживания в течение 16-18 ч. После инкубации клеток с испытуемым соединением и альдостероном активность люциферазы светлячка (показатель агонизма МК, создаваемого альдостероном) и люциферазы КепШа (контроль нормализации) определяли с применением системы анализа люциферазы Биа1-С1о (Рготеда). Антагонизм рецептора минералокортикоида определяли проведением мониторинга способности испытуемого соединения ослаблять индуцированную альдостероном активность люцеферазы светлячка.
Соединения, имеющие 1С50 100 мкМ, считали активными.
Различные модификации изобретения, помимо описанных здесь модификаций, должны быть очевидны для специалистов в данной области из предшествующего описания. Имеется также в виду, что такие модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, в том числе все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированная в настоящем описании, включена здесь в качестве ссылки во всей ее полноте.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы VIII или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Су представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -ν-Χ-Υ-Ζ;
    К1 и К2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропил;
    0' представляет собой О;
    О2 представляет собой СО;
    О3’ представляет собой СН;
    О'1 представляет собой СН;
    -\ν-Χ-Υ-Ζ представляет собой галоген, циано, С1-4цианоалкил, нитро, С1-8алкил, С2-8алкенил, С1-8галогеналкил, С1-10алкокси, С1-4галогеналкокси, ОН, С1-8алкоксиалкил, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, ОС(О)МКсКб, МКсС(О)Кб, МКсС(О)ОКа, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, гетероарилоксиалкил, арилоксиалкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
    где каждый из указанного С1-8алкила, С2-8алкенила, С1-8галогеналкила, С!-8алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, гетероарилоксиалкила, арилоксиалкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси-(С1-6 алкила), аминоалкила, диалкиламиноалкила, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, ОН, С1-8алкоксиалкила, амино, С1-8алкиламино, С2-8диалкиламино, С(О)МКсКб, С(О)ОКа, ЫКсС(О)Кб, МКсЗ(О)2Кб, (С1-4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
    Ка представляет собой Н, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, (С1-6алкокси)-С1-6алкил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; и
    Кс и Кб, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С!-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;
    или Кс и Кб вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где -ν-Χ-Υ-Ζ представляет собой галоген, циано, С1-4цианоалкил, нитро, С1-4нитроалкил, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4алкокси, С1-4гало- 91 025359 геналкокси, ОН, (С1-4алкокси)-С1-4алкил, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;
    где каждый из указанного арила или гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси-(С1-6алкила), аминоалкила, диалкиламиноалкила, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, ОН, С1-8алкоксиалкила, амино, С14алкиламино, С2-8диалкиламино, С(О)МКсКб, С(О)ОКа, НКсС(О)Кб, НКАОЦК6, (С1-4алкил)сульфонила, арилсульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила.
  3. 3. Соединение, выбранное из группы, включающей
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1-метилспиро [индол-3,4'-пиперидин]-2(1Н)-он; трет-бутил-1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро [индол-3,4'-пиперидин]-1 (2Н)карбоксилат;
    1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин];
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(пиридин-2-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1 -(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1-(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро-[2-бензофуран-1,3'-пирролидин];
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ъ]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он;
    1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,3'-пирролидин]-1-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро [индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-он;
    1'-({1-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-фенилпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 он;
    1'-{[1-(6-фенилпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-пирролидин-1 -илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-пирролидин-1 -илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-пирролидин-1 -илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-фенилэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(1-метилциклопропил)метокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(2-фторбензил)окси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(хинолин-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2,3-бензотиазол-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1-[4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]окси}фенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
  4. 4-[(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопро- 92 025359 пил}фенокси)метил]бензонитрил;
    1'-{[1 -(4-феноксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-({1-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(пиридин-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(4-пиридин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-{[1 -(4-циклопропилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-{[1 -(2-фтор-4-пиридин-2-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[( 1-{4-[(Е)-2-(4-метилфенил)винил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-пиридин-2-илэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-пиридин-2-илэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(Е)-2-пиридин-4-илвинил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2Н-индазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1Н-бензимидазол-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1 -гидроксициклопентил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-циклопентилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1 -гидроксициклопентил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(1 -гидроксициклобутил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-циклобутилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'- 93 025359 пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-этил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[транс-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксициклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[цис-1 -(4-хлорфенил)-3 -фторциклобутил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-он;
    1'-{[цис-1 -(4-хлорфенил)-3 -фторциклобутил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]; 1'-{[цис-1 -(4-хлорфенил)-3 -фторциклобутил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[цис-1-(4-хлорфенил)-3-фторциклобутил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклобутил] карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь] пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он; 1'-({1-[4-(1Н-индазол-1-ил)фенил]циклобутил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] фенил}циклобутил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1Н-бензимидазол-1 -ил)фенил]циклобутил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклобутил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-пиридин-4-илциклобутил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-{[1-(4-пиридин-4-илфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3он;
    М,М-диметил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид;
    1'-[(1-{6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{6-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{6-[3 -гидроксипирролидин-1-ил] пиридин-3 -ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    М-{1-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил) пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид;
    1'-({1-[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[6-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1 -(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    М-{4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил) пиридин-2-ил] фенил}ацетамид;
    1'-({1-[6-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(1 -бензотиен-3 -ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(2,3'-бипиридин-5-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-({1-[6-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{6-[3 -(трифторметокси)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    - 94 025359
    1'-({1-[6-(3 -тиенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{6-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-({1-[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-хинолин-3-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-({1-[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    изобутил-4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат;
    2-[4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)]пиперазин-1-ил]бензонитрил;
    1'-[(1-{6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{6-[3 -(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{6-[3 -(трифторметокси)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил} пиридин-2-ил)бензонитрил;
    1'-({1-[6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-3 -ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{6-[4-(метоксиметил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    ^[3-(5-{1-[(3-оксо-ГН,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил } пиридин-2-ил) фенил] ацетамид;
    4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил} пиридин-2-ил)бензамид;
    1'-[(1-{6-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-хинолин-3-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(3-тиенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    4-{1-[(3-оксо-1 'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил)карбонил]циклопропил} бензонитрил;
    4-{1-[(3-оксо-1 'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил)карбонил]циклопропил} бензолкарботиоамид;
    1'-[(1-{4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н- 95 025359 спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-[(Е)-2-пиридин-4-илвинил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[циклопентил(фтор)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    трет-бутил-(4-{1-[(3 -оксо-1 'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил)карбонил]циклопропил}фенокси)ацетат;
    (4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил} фенокси)ацетонитрил;
    1'-[(1-{4-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(циклопентилметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(хинолин-3-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(хинолин-4-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(хинолин-6-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    6- (трифторметил)-1'-({ 1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-6-(трифторметил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-( 1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    4-фтор-1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-фтор-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    7- фтор-1'-[(1-{4-[(трифторметил)тио]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-7-фтор-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-( 1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-6-хлор-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-({1-[4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-{[1-(2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)бензонитрил;
    1'-{[1 -(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(пирролидин-1 -илкарбонил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    4-(1-{[3 -оксо-1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)бензогидразид;
    ^метил-4-( 1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил) бензамид;
    4-(1-{[3 -оксо-1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)бензолкарботиоамид;
    - 96 025359
    1'-[(1-{4-[2-(трифторметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    ^циклопропил-4'-(1-{[3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)бифенил-4-карбоксамид;
    1'-[(1-{4-[5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-амино-1,3-оксазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-пиримидин-5-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-он;
    1'-({1-[4-(6-фторпиридин-3 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    ^циклопропил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил] карбонил} циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    ^метил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    1'-({1-[4-(метилсульфонил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(трифторметил)тио]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-({1-[4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    метил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил) фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-[(1-{4-[4-(метилсульфонил)-2-оксопиперазин-1 -ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    7-фтор-1'-[(1-{4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    ^[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] циклопропанкарбоксамид;
    ^[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] бензолсульфонамид;
    метилаллил-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]карбамат;
    1'-({1-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-хинолин-6-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-[(1-пиридин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-[(1-хинолин-2-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-[(1-пиридин-2-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1-( 1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 он;
    1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-й][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-({1-[4-(пирролидин-1 -илметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-({ 1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3.4]-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(3 -тиенил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он; 1'-{[1-(2-нафтил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'- 97 025359 пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро [изохромен-3,3'-пирролидин]- 1(4Н)-он;
    1'-{[1 -(2-фтор-4-пиридин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
  5. 5-метокси-1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-он;
    1'-{[1 -(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3-оксо-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-5карбонитрил;
    1'-({1-[3 '-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2'-(метилтио)бифенил-4-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он;
    1'-{[1-(2-нафтил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он;
    1'-({1-[4-(дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он;
    1'-{[1-(4-{ [4-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[1-(4-бромфенил)этокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-пиридин-3-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    [4-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил} фенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетонитрил;
    1'-({1-[4-(2-пиридин-3-ил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1-пропионил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    этил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] -3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат;
    4-[(Е)-2-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил } фенил)винил] бензонитрил;
    1'-{[1 -(2-фтор-4-пиридин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[( 1-{2-фтор-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(2Н-индазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[4-изопропил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[4-изопропил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    метил-3-оксо-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-[(1-{6-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н- 98 025359 спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{6-[4-(пиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{6-[3 -(пиридин-4-илокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    [4'-( 1-{ [3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)бифенил-3-ил]ацетонитрил;
    1'-({1-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(6-гидроксипиридин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(5-метилпиридин-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(пиридин-3-илокси)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[(пиридин-4-илокси)метил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    3- (1-{[3 -оксо-1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)бензонитрил;
    1'-[(1-бифенил-3 -илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-{[1-(1-нафтил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он; 1'-[(1-хинолин-6-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; 1'-[(1-{4-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-пиридин-3 -ил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1 -(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1',1-[1,4-фенилен-бис(циклопропан-1,1 -диилкарбонил)]бис(3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он);
    4- гидрокси-1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    4-метокси-1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-пиридин-3-илциклобутил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклобутил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклобутил] карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь] пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он; 1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро [пиридо [3,4-4][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-{[1 -(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}спиро [пиридо [3,4-4] [ 1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-{[1 -(4-бромфенил)циклопропил]карбонил}спиро [пиридо [3,4-4][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-{[1-(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-4][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-{[1-(4-феноксифенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-4][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-[(1-{4-[(трифторметил)тио]фенил}циклопропил)карбонил]спиро[пиридо[3,4-4][1,3]оксазин-4,3'пирролидин]-2(1Н)-она;
    1'-{[1-(3-бромфенил)циклопропил]карбонил}спиро [пиридо [3,4-4][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-{[1-(3-метоксифенил)циклопропил]карбонил}спиро[пиридо[3,4-4][1,3]оксазин-4,3'-пирролидин]2(1Н)-она;
    1'-{[1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирро- 99 025359 лидин]-7-он;
    1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7он;
    1'-({1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он;
    1'-{[1 -(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7он;
    1'-({1-[4-(трифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'пирролидин]-7-он;
    1'-{[1 -(4-фторфенил)циклопропил] карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь] пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он; 1'-{[1 -(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он;
    1'-{[1 -(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]7-он;
    1'-{[1-(3-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]-7-он; 1'-{[1-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро [3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]7-он;
    1'-{[1 -(2,3-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]7-он;
    1'-{[1 -(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-7Н-спиро[фуро [3,4-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин]7-он;
    этил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил) пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-[(1-{6-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{6-[4-(3-метилбутаноил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{6-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-пиперидин-1-илпиридин-3 -ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(4-ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    трет-бутил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-({1-[4-(4-изобутирилпиперазин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    ^метил-Ы-[4-(1-{[3-оксо-ГН,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]циклопропанкарбоксамид;
    ^[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] ацетамид;
    1'-({1-[4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'- 100 025359 пирролидин]-3-он;
    1-метил-3-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;
    1'-{[1 -(4-морфолин-4-илфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]3-он;
    1'-[(1-пиридин-3-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он; №метил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]бензамид;
    А№диметил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]бензамид;
    1'-[(1-{6-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-ил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он; 1'-({1-[4-(пиридин-2-илокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(изохинолин-1-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-винилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; метил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат;
    этил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат;
    1'-({1-[4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-[1-(3-метилбутаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    5-гидрокси-1'-{[1 -(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-5-ол;
    1'-({1-[4-(пирролидин-1 -илметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-пирролидин-1-илпиридин-3 -ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[6-(4-фенилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    метил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
    этил-4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат;
    изопропил-4-(5-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-({1-[6-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он; 4-хлор-1'-[(1 -хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]3-он;
    4-гидрокси-1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    4-метокси-1'-[(1-хинолин-4-илциклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[( 1-{4-[(4-фторбензил)окси] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(4-{ [4-трифторметил)бензил]окси}фенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[( 1-{4-[(2-хлор-4-фторбензил)окси] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    - 101 025359
    1'-[( 1-{4-[(4-бром-2-фторбензил)окси] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    3- фтор-4-[(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}фенокси)метил]бензонитрил;
    1'-[(1-{4-[1-(2-фторфенил)этокси]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    4- [1-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}фенокси)этил]бензонитрил;
    1'-({1-[4-(хинолин-2-илметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 он;
  6. 6-хлор-1'-{[ 1-[4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин 1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(циклопентилокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(аллилокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(циклопропилметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-[4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-({1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-[4-винилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 он;
    1'-[( 1-{4-[(Е)-2-пиридин-2-илвинил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1-изобутирил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    этил-4-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}фенил)пиперидин-1-карбоксилат;
    1'-({1-[4-(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1 -пропионилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[2-(диметиламино)-1,3-тиазол-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    3-фтор-4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил}бензонитрил;
    1'-({1-[2-фтор-4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(3-метилизоксазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-пиридин-2-илэтил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    - 102 025359
    1'-({1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(3 -амино-1Н-пиразол-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1Н-бензимидазол-1-ил)-2-фторфенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[( 1-[2-фтор-4-[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1 -ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[4-(2-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    этил-4-(4-{1-[(3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил)карбонил]циклопропил } фенил)пиперазин-1 -карбоксилат;
    изопропил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил} циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-({1-[4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-изобутирилперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    метил-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]карбамат;
    Ш[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)фенил]метансульфонамид;
    1'-{[1 -(2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он; 1'-{[1-(2-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он; 1'-{[1-(2-бромфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он; 1'-({1-[2-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(2-метоксифенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 он;
    1'-{[1-(2-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3он;
    1'-{[1 -(2,3-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]3-он;
    1'-{[1 -(2-хлор-6-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1-(1-нафтил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он; 1'-{[1 -(2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-6-(трифторметил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-{[1-(4-метилфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-({ 1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-{[1-(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-({ 1-[3-(дифторметокси)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-{[1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]3-он;
    1'-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-метокси-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-4-гидрокси-3Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-{[1-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    - 103 025359
    1'-{[1 -(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    6-хлор-1'-{[1-(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(2,4-дифторфенил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]3-он;
    1'-({1-[4-(метилтио)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[( 1-{4-[(трифторметил)тио] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(4-хлорфенил)циклопентил]карбонил}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он; метил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
    М,Ы-диметил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксамид;
    метил-4-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-({1-[2-фтор-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    4-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] -Ы,М-диметилпиперазин-1 -карбоксамид;
    1'-({1-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    М,Ы-диметил-1-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперидин-4-карбоксамид;
    метил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперидин-1-карбоксилат;
    этил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил) фенил] пиперидин-1-карбоксилат;
    1'-({1-[4-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1 -пропионилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-[1 -ацетилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-[1 -изобутирилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро[3,4-с]пиридин-1,3 '-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1 -пропионилпиперидин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    метил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперидин-1-карбоксилат;
    этил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперидин-1-карбоксилат;
    изопропил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил} циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат;
    метил-4-гидрокси-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил} циклопропил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат;
    этил-4-гидрокси-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}
    - 104 025359 циклопропил)фенил] пиперидин-1-карбоксилат;
    изопропил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-[(1-{4-[6-(Пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-3-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    ^этил-Н-метил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил} циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    Х^диэтил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    трет-бутил-{4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]фенил}карбамат;
    Х^диметил-1-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид;
    1'-{[1-(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    пропил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат:
    изобутил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
    изопропил-4-[5-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
    этил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    пропил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    изобутил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилацетил)пиперазин-1-ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилацетил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[4-(3-метилбутаноил)пиперазин-1 -ил] фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[( 1-{2-фтор-4-[4-(3 -метилбутаноил)пиперазин-1 -ил]фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил] фенил}циклопропил)карбонил]3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    этил-4-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    пропил-4-[3-фтор-4-( 1-{[-3 -оксо-1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил] карбонил} циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    4-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-метилпиперазин-1 -карбоксамид;
    1'-({1-[2-фтор-4-(4-изобутирилпиперазин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилацетил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    метил-4-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    этил-4-[3-фтор-4-(1-{[3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбо- 105 025359 нил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    пропил-4-[3-фтор-4-( 1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    изопропил-4-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    изобутил-4-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-фторфенил}циклопропил)карбонил]-3Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-[( 1-{2-фтор-4-[4-(3 -метилбутаноил)пиперазин-1 -ил]-фенил}циклопропил)карбонил]-3Н-спиро [фуро [3,4-с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    АН-диметил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    ^этил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-Г-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    ^изопропил-5-[4-(1-{[3 -оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид;
    5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил) фенил]-Ы-этилпиридин-2-карбоксамид;
    5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-изопропилпиридин-2-карбоксамид;
    5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-ЫА-диметилпиридин-2-карбоксамид;
    5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид;
    ^этил-5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-ГН,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил} циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-изопропилпиридин-2-карбоксамид;
    5- [3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-ЫА-диметилпиридин-2-карбоксамид;
    6- [3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-Ы-метилникотинамид;
    6-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]-ЫА-диметилникотинамид;
    ^метил-6-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]никотинамид;
    АЫ-диметил-6-[4-(1-{[3-оксо-ГН,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]никотинамид;
    1'-({1-[4-(1-изобутирил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[4-(1-пропионил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[3 -фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[фуро [3,4с] пиридин-1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-{[1 -(6-азетидин-1-илпиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[6-(2-оксоазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    метил-[3 -фтор-4-( 1-{ [3-оксо-1'Н,3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил} циклопропил)фенил]карбамат;
    метил-[3 -фтор-4-( 1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]карбамат;
    1'-({1-[4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-[(1-{4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил] фенил}циклобутил)карбонил]-3Н-спиро [2бензофуран-1,3'-пирролидин]-3 -он;
    этил-4-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил] пиперазин-1-карбоксилат;
    К,К-диэтил-5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбо- 106 025359 нил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид;
    1'-({1-[4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3-он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он;
    1'-({1-[2-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]циклопропил}карбонил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,3'-пирролидин]-3 -он;
    М-этил-5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2 -карбоксамид;
    5-[3-фтор-4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил) фенил]-М-изопропилпиридин-2 -карбоксамид;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
    4. Способ лечения заболевания у пациента, где указанным заболеванием является ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертензия, гиперлипидемия, ослабление познавательной способности, деменция, глаукома, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, воспаление, почечное заболевание, воспалительное заболевание, сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардия, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок, мозговое кровоизлияние, дислипидемия, гиперлипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гиперглицеридемия, диабет типа 1, диабет типа 2, метаболический синдром или общее повреждение связанного с альдостероном органа-мишени, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли.
    5. Способ по п.4, где заболеванием является диабет типа 2.
    6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, где указанным заболеванием является ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертензия, гиперлипидемия, ослабление познавательной способности, деменция, глаукома, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, воспаление, почечное заболевание, воспалительное заболевание, сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардия, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок, мозговое кровоизлияние, дислипидемия, гиперлипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гиперглицеридемия, диабет типа 1, диабет типа 2, метаболический синдром или общее повреждение связанного с альдостероном органа-мишени.
  8. 8. Применение по п.7, где заболеванием является диабет типа 2.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, где указанным заболеванием является ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертензия, гиперлипидемия, ослабление познавательной способности, деменция, глаукома, гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, воспаление, почечное заболевание, воспалительное заболевание, сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардия, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок, мозговое кровоизлияние, дислипидемия, гиперлипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гиперглицеридемия, диабет типа 1, диабет типа 2, метаболический синдром или общее повреждение связанного с альдостероном органа-мишени.
  10. 10. Применение по п.9, где заболеванием является диабет типа 2.
  11. 11. Соединение, выбранное из
    М-метил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и
    М-метил-5-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Соединение по п.11, представляющее собой М-метил-5-[4-(1-{[3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по п.11, представляющее собой М-метил-5-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-1'-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
    - 107 025359
  14. 14. Соединение по п.11, представляющее собой М-метил-5-[4-(1-{[(1К)-3-оксо-1'Н,3Н-спиро[2бензофуран-1,3'-пирролидин]-1 '-ил]карбонил}циклопропил)фенил]пиридин-2-карбоксамид.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.11-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Способ лечения заболевания у пациента, где указанным заболеванием является ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертензия, гиперлипидемия, ослабление познавательной способности, деменция, глаукома, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, воспаление, почечное заболевание, воспалительное заболевание, сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардия, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок, мозговое кровоизлияние, дислипидемия, гиперлипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гиперглицеридемия, диабет типа 1, диабет типа 2, метаболический синдром или общее повреждение связанного с альдостероном органа-мишени, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.11-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ по п.16, где заболеванием является диабет типа 2.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.11-14 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, где указанным заболеванием является ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертензия, гиперлипидемия, ослабление познавательной способности, деменция, глаукома, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, воспаление, почечное заболевание, воспалительное заболевание, сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардия, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок, мозговое кровоизлияние, дислипидемия, гиперлипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гиперглицеридемия, диабет типа 1, диабет типа 2, метаболический синдром или общее повреждение связанного с альдостероном органа-мишени.
  19. 19. Применение по п.18, где заболеванием является диабет типа 2.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.11-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, где указанным заболеванием является ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертензия, гиперлипидемия, ослабление познавательной способности, деменция, глаукома, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, воспаление, почечное заболевание, воспалительное заболевание, сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, заболевание коронарной артерии, тромбоз, стенокардия, периферическое васкулярное заболевание, повреждение васкулярных стенок, мозговое кровоизлияние, дислипидемия, гиперлипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гиперглицеридемия, диабет типа 1, диабет типа 2, метаболический синдром или общее повреждение связанного с альдостероном органа-мишени.
  21. 21. Применение по п.20, где заболеванием является диабет типа 2.
EA200602062A 2004-05-07 2005-05-04 Амидосоединения и их применение в качестве фармацевтических средств EA025359B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56927304P 2004-05-07 2004-05-07
US60205104P 2004-08-17 2004-08-17
US60279104P 2004-08-19 2004-08-19
US63880304P 2004-12-22 2004-12-22
PCT/US2005/015559 WO2005110992A1 (en) 2004-05-07 2005-05-04 Amido compounds and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602062A1 EA200602062A1 (ru) 2007-04-27
EA025359B1 true EA025359B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=35394113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602062A EA025359B1 (ru) 2004-05-07 2005-05-04 Амидосоединения и их применение в качестве фармацевтических средств

Country Status (29)

Country Link
US (7) US7304081B2 (ru)
EP (2) EP2963021A1 (ru)
JP (2) JP5265913B2 (ru)
KR (1) KR101252227B1 (ru)
AU (1) AU2005243222C1 (ru)
BR (1) BRPI0510736B1 (ru)
CA (1) CA2565238C (ru)
CR (1) CR8702A (ru)
CY (1) CY1116779T1 (ru)
DK (1) DK1756063T3 (ru)
EA (1) EA025359B1 (ru)
EC (1) ECSP066978A (ru)
ES (1) ES2550006T3 (ru)
GE (1) GEP201706611B (ru)
HK (2) HK1101397A1 (ru)
HR (1) HRP20151064T1 (ru)
HU (1) HUE025521T2 (ru)
IL (1) IL179042A (ru)
ME (1) ME02231B (ru)
MX (1) MX340538B (ru)
NO (1) NO340031B1 (ru)
NZ (1) NZ550775A (ru)
PL (1) PL1756063T3 (ru)
PT (1) PT1756063E (ru)
RS (1) RS54236B1 (ru)
SG (1) SG151329A1 (ru)
SI (1) SI1756063T1 (ru)
TW (1) TWI350168B (ru)
WO (1) WO2005110992A1 (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1768954A4 (en) * 2004-06-24 2008-05-28 Incyte Corp 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
AU2005267331A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
MXPA06014572A (es) * 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Compuestos amido y su uso como farmaceuticos.
JP2008504276A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NZ552806A (en) 2004-07-29 2009-09-25 Athersys Inc Tricyclic indeno-pyrrole derivatives as serotonin receptor modulators
AU2005273986A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
TWI400239B (zh) * 2004-11-10 2013-07-01 Incyte Corp 內醯胺化合物及其作為醫藥品之用途
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008520700A (ja) * 2004-11-18 2008-06-19 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプＩの阻害剤およびその使用方法
US7759383B2 (en) 2005-02-22 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
JP5140577B2 (ja) 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
DE102005044813A1 (de) * 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2610659A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Reversible inhibitors of monoamine oxidase a and b
EP1931652A2 (en) * 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
RU2008116844A (ru) * 2005-09-29 2009-11-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ацилированные производные спиропиперидина как модуляторы рецептора меланокортина-4
CA2630492C (en) * 2005-12-05 2015-04-14 Incyte Corporation Spiro-lactam compounds
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
AU2007207055B2 (en) 2006-01-18 2011-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-HSD1 inhibitors
KR20080091503A (ko) * 2006-01-31 2008-10-13 인사이트 코포레이션 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US7632838B2 (en) 2006-02-07 2009-12-15 Wyeth 11-beta HSD1 inhibitors
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US7834050B2 (en) 2006-03-29 2010-11-16 Duke University Small molecule insulin mimetics absent quinones
US20070293529A1 (en) * 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7838544B2 (en) 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
US8222288B2 (en) 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
AU2007294763A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Treating pain, diabetes, and lipid metabolism disorders
US7638526B2 (en) * 2006-09-15 2009-12-29 Schering Corporation Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
MX2009002922A (es) 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Derivados de azetidina y azetidona utiles en el tratamiento del dolor y de trastornos del metabolismo lipidico.
TW200833695A (en) 2006-10-12 2008-08-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
JP5224543B2 (ja) * 2007-05-18 2013-07-03 興和株式会社 新規なスピロオキシインドール化合物及びこれを含有する医薬
EP2155669B1 (en) * 2007-06-05 2011-05-04 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
PE20091057A1 (es) 2007-12-19 2009-07-20 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor mineralcorticoide y metodos de uso
US20100022572A1 (en) 2008-07-18 2010-01-28 Kowa Company, Ltd. Novel spiro compound and medicine comprising the same
WO2010023931A1 (ja) 2008-08-29 2010-03-04 興和株式会社 １－アダマンチルアゼチジン－２－オン誘導体及びこれを含有する医薬
CN103664973B (zh) 2008-10-17 2017-04-19 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010050191A1 (ja) 2008-10-29 2010-05-06 興和株式会社 １，２－ジアゼチジン－３－オン誘導体及びこれを含有する医薬
RU2015151857A (ru) 2008-12-02 2019-01-15 Уэйв Лайф Сайенсес Джапан, Инк. Способ синтеза модифицированных по атому фосфора нуклеиновых кислот
JP5609150B2 (ja) * 2009-02-27 2014-10-22 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011005761A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Ontorii, Inc Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof
NZ712378A (en) 2009-10-14 2017-05-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011060049A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
SG183126A1 (en) 2010-02-26 2012-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
CA2812526A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2620428B1 (en) * 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
JP6021824B2 (ja) 2011-02-02 2016-11-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ イオンチャネルのモジュレーターとしてのピロロピラジン−スピロ環式ピペリジンアミド
AU2012217616B2 (en) 2011-02-18 2017-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
MX347982B (es) 2011-03-14 2017-05-22 Vertex Pharma Morfolina-piperidina espirociclica-amidas como moduladores de canales ionicos.
CN103717605B (zh) 2011-05-11 2016-05-18 密执安州立大学董事会 螺-羟吲哚mdm2拮抗剂
MX347361B (es) 2011-07-19 2017-04-12 Wave Life Sciences Ltd Metodos para la sintesis de acidos nucleicos funcionalizados.
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
US8921576B2 (en) 2011-10-19 2014-12-30 Kowa Company, Ltd. Spiroindoline compound, and medicinal agent comprising same
SG11201500243WA (en) 2012-07-13 2015-04-29 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Chiral nucleic acid adjuvant
CA2879023C (en) 2012-07-13 2017-03-28 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
WO2014012081A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ontorii, Inc. Chiral control
US10149905B2 (en) 2014-01-15 2018-12-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
WO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
EP4137572A1 (en) 2014-01-16 2023-02-22 Wave Life Sciences Ltd. Chiral design
EP3134408B1 (en) * 2014-04-22 2020-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
US10344039B2 (en) * 2015-10-29 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor XIa inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
TW202024083A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物
WO2020048826A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
WO2020048830A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-aryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
CN110305141B (zh) * 2019-07-18 2022-01-11 深圳市三启药物开发有限公司 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
EP4308125A1 (en) * 2021-03-18 2024-01-24 Merck Sharp & Dohme LLC Plasma kallikrein inhibitors
EP4326274A1 (en) * 2021-04-22 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Plasma kallikrein inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6547958B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-15 Chevron U.S.A. Inc. Hydrocarbon conversion using zeolite SSZ-59
WO2003049736A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US20050080078A1 (en) * 2000-09-11 2005-04-14 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monoamine receptor or transporter

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL262366A (ru) 1960-03-14
US3201466A (en) 1963-03-08 1965-08-17 Gulf Oil Corp Substituted cyclopropanecarboxanilide herbicides
DE2114420A1 (de) 1971-03-25 1972-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Substituierte Phenylalkanol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1460389A (en) 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US3933829A (en) 1974-08-22 1976-01-20 John Wyeth & Brother Limited 4-Aminoquinoline derivatives
TR18917A (tr) 1974-10-31 1977-12-09 Ciba Geigy Ag 1-(bis-triflormetilfenil)-2-oksopirolidin-4-karbonik asitleri ve bunlarin tuerevleri
FR2312247A1 (fr) 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
US4145435A (en) 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
GB2068961B (en) * 1980-02-13 1983-11-30 Sankyo Co Quinazoline derivatives
JPS57156450A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Ihara Chem Ind Co Ltd 1-(4-chlorophenyl)-1-cyclopentanecarboxylic acid derivative, its preparation, and aquatic life repellent containing said compound as active component
US4439606A (en) 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
EP0273659A1 (en) 1986-12-27 1988-07-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azaspiro compounds, their production and use
US5206240A (en) 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5852029A (en) 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW239211B (en) * 1993-04-02 1995-01-21 Hyundai Electronics America Electromagnetic lens actuator for optical disk drive
FR2705343B1 (fr) 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2736053B1 (fr) 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
JP2002519428A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU4180900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
IT1313552B1 (it) 1999-06-29 2002-09-09 European Molecular Biology Lab Embl Isoforme del recettore alfa degli estrogeni umano
US6659293B1 (en) 1999-07-07 2003-12-09 Odwalla, Inc. Pull-out shelf stocking system
JP2003505388A (ja) 1999-07-21 2003-02-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
CA2380986C (en) * 1999-08-07 2009-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU1244001A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
US6496627B1 (en) 2000-07-14 2002-12-17 Tyco Telecommunications (Us) Inc. Device and method for improved long term signal attenuation performance of fiber optic cable and apparatus interfaces
AU2001290873B2 (en) * 2000-09-11 2006-07-27 Sepracor Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6713479B2 (en) * 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
WO2003000657A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
JP4383856B2 (ja) * 2001-07-13 2009-12-16 シェブロン ユー．エス．エー． インコーポレイテッド ゼオライトｓｓｚ−５９
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002357692A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
EA200400708A1 (ru) 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
JP2003231633A (ja) 2002-02-06 2003-08-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US6818772B2 (en) 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7317010B2 (en) 2002-08-21 2008-01-08 Astrazeneca Ab Thieno-pyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004022554A1 (en) 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
EP1549655B1 (en) * 2002-09-12 2009-01-21 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic thiophene derivatives, compostions containing such compounds and methods of use
BR0315166A (pt) * 2002-10-11 2005-08-16 Astrazeneca Ab Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, que necessita de tratamento
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US20040188324A1 (en) * 2003-03-26 2004-09-30 Saleh Elomari Hydrocarbon conversion using molecular sieve SSZ-65
JP2006521275A (ja) * 2003-03-26 2006-09-21 シェブロン ユー．エス．エー． インコーポレイテッド モレキュラーシーブｓｓｚ−６５
WO2004089896A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
JP2006523704A (ja) 2003-04-17 2006-10-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性ヘテロサイクリックシクロペンチルテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロピリドピリジンのモジュレーター
AU2004233863B2 (en) 2003-04-24 2010-06-17 Incyte Holdings Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
SE0302755D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1683797A1 (en) 2003-11-13 2006-07-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic spiro compound
KR20060101772A (ko) 2003-12-19 2006-09-26 화이자 인코포레이티드 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한,11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 유형1(11-베타-ｈｓｄ-1)의 저해제로서의벤젠설폰일아미노-피리딘-2-일 유도체 및 관련 화합물
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
CA2565843A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
MXPA06014572A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Compuestos amido y su uso como farmaceuticos.
JP2008504276A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
AU2005267331A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1768954A4 (en) 2004-06-24 2008-05-28 Incyte Corp 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
CA2589565A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2005273986A1 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP2368443A1 (en) 2004-10-22 2011-09-28 Cargill Incorporated Process for the production of maltodextrins, and maltodextrins
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
TWI400239B (zh) * 2004-11-10 2013-07-01 Incyte Corp 內醯胺化合物及其作為醫藥品之用途
JP2008520700A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプＩの阻害剤およびその使用方法
JP5133702B2 (ja) 2005-01-05 2013-01-30 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬
WO2006094633A1 (en) 2005-03-03 2006-09-14 F. Hoffman-La Roche Ag 1- sulfonyl-pi perdine- 3 -carboxyl i c acid amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase for the treatment of type ii diabetes mellitus
EP1931652A2 (en) 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2630492C (en) 2005-12-05 2015-04-14 Incyte Corporation Spiro-lactam compounds
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
KR20080091503A (ko) 2006-01-31 2008-10-13 인사이트 코포레이션 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
WO2007101270A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070293529A1 (en) 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
US7838544B2 (en) 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050080078A1 (en) * 2000-09-11 2005-04-14 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monoamine receptor or transporter
US6547958B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-15 Chevron U.S.A. Inc. Hydrocarbon conversion using zeolite SSZ-59
WO2003049736A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7304081B2 (en) 2007-12-04
US20120015928A1 (en) 2012-01-19
NO340031B1 (no) 2017-02-27
EP1756063A1 (en) 2007-02-28
PT1756063E (pt) 2015-09-15
IL179042A0 (en) 2007-03-08
US8058288B2 (en) 2011-11-15
NO20065442L (no) 2006-11-27
CA2565238C (en) 2014-08-05
MXPA06012894A (es) 2007-02-15
RS54236B1 (en) 2015-12-31
KR20070007184A (ko) 2007-01-12
MX340538B (es) 2016-07-13
US20150329561A1 (en) 2015-11-19
AU2005243222C1 (en) 2012-12-13
AU2005243222B2 (en) 2012-05-03
US20070179142A1 (en) 2007-08-02
TW200539858A (en) 2005-12-16
AU2005243222A1 (en) 2005-11-24
ME02231B (me) 2016-02-20
NZ550775A (en) 2009-11-27
SG151329A1 (en) 2009-04-30
US20170334847A1 (en) 2017-11-23
US9126927B2 (en) 2015-09-08
HUE025521T2 (en) 2016-02-29
IL179042A (en) 2013-10-31
JP5265913B2 (ja) 2013-08-14
US20080255154A1 (en) 2008-10-16
HK1218545A1 (zh) 2017-03-31
TWI350168B (en) 2011-10-11
EP1756063A4 (en) 2009-03-25
HK1101397A1 (en) 2007-10-18
GEP201706611B (en) 2017-02-10
BRPI0510736B1 (pt) 2021-06-01
US7776874B2 (en) 2010-08-17
JP2007536252A (ja) 2007-12-13
US9957229B2 (en) 2018-05-01
SI1756063T1 (sl) 2015-12-31
US9670154B2 (en) 2017-06-06
CY1116779T1 (el) 2018-01-10
ES2550006T3 (es) 2015-11-03
US20050282858A1 (en) 2005-12-22
HRP20151064T1 (hr) 2015-11-06
WO2005110992A1 (en) 2005-11-24
KR101252227B1 (ko) 2013-04-05
EP1756063B1 (en) 2015-07-08
DK1756063T3 (en) 2015-07-20
EA200602062A1 (ru) 2007-04-27
ECSP066978A (es) 2006-12-29
EP2963021A1 (en) 2016-01-06
CR8702A (es) 2009-01-09
JP2013151519A (ja) 2013-08-08
US20100256114A1 (en) 2010-10-07
BRPI0510736A (pt) 2007-11-06
CA2565238A1 (en) 2005-11-24
PL1756063T3 (pl) 2015-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025359B1 (ru) Амидосоединения и их применение в качестве фармацевтических средств
AU2005258248A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1957494A2 (en) Lactam compounds and methods of using the same
AU2005306476A1 (en) Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
EP2450351A1 (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007084314A2 (en) MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
ZA200609236B (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2012211351A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals