JP2008504275A - N−置換ピペリジンおよびその医薬としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1) および/または 鉱質コルチコイド受容体 (MR)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高(diurnal maximum)にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、および/または骨格筋において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群および/または肥満の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果を有すると予測される。
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。一次(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。2つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の7日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物であるヒト一次造骨細胞および成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
本発明は、とりわけ、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグに関する:
[式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW'-X'-Y'-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルはR14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は、共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル]。
ある態様において、Qが非置換C3-8 シクロアルキル; アダマンチル; 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタネニル; ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル; 2-メチルシクロヘキシル;または1-エチルニルシクロヘキシルである場合; R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1つはH以外、
である。
R4およびR5は それらが結合している炭素原子と共に、R14 により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14 により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14 により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、 R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する。
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRを、該酵素または受容体を本明細書に記載する1以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素または受容体(11βHSD1 および/または MR)の調節を必要とする個体において、11βHSD1 および/または MRの活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1 および/または MRの活性の調節にも利用できる。
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防(非限定的な例は、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の予防);
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)であり、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の進行の阻害、ウイルス感染の場合はウイルス量の安定化;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の重篤度の低下、またはウイルス感染の場合はウイルス量の低下。
医薬として用いる場合、式Iの化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
本発明の別の側面は放射標識された本発明の化合物に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、放射標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる放射標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
本発明はまた、例えば、11βHSD1-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
ステップ1
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z351.1(M+H)+;373.0(M+Na)+;723.2(2M+Na)+
ステップ1
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z337.1(M+H)+;359.0(M+Na)+;695.2(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z373.1(M+H)+;395.0(M+Na)+;767.5(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z401.0(M+H)+;423.1(M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z367.0(M+H)+;755.0(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z367.1(M+H)+;755.2(M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:385.1(M+H)+;387.1(M+Na)+;791.2(2M+Na)+
実施例10
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z403.1(M+H)+;425.1(M+Na)+;827.2(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z385.1(M+H)+;791.2(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z369.1(M+H)+;391.1(M+Na)+;759.2(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z399.1(M+H)+;819.2(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z419.1(M+H)+;441.1(M+Na)+;859.3(2M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用い、(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を出発物質として調製した。LCMS:m/z369.1(M+H)+
実施例16
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z365.1(M+H)+
実施例17
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z383.1(M+H)+
実施例18
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z385.1(M+H)+
実施例19
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z387.1(M+H)+
実施例20
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z403.1(M+H)+
実施例21
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z399.1(M+H)+
実施例22
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z403.1(M+H)+
実施例23
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z385.1(M+H)+
実施例24
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z403.1(M+H)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z373.0(M+H)+;395.0(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z352.1(M+H)+;725.3(2M+Na)
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z443.2(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z376.1(M+H)+;773.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z443.2(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z444.1(M+H)+;466.1(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z444.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z457.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z477.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z477.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z381.1(M+H)+;783.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z419.0(M+H)+;441.1(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z403.1(M+H)+;425.1(M+Na)+;827.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z415.0(M+H)+;851.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z385.1(M+H)+;791.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z419.1(M+H)+;859.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z401.0(M+H)+;823.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z419.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z381.1(M+H)+;783.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z399.1(M+H)+;819.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z401.0(M+H)+;823.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z392.1(M+H)+;414.0(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z459.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z460.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z473.2(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z493.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z397.2(M+H)+;815.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z459.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z460.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z409.2(M+H)+;839.4(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z427.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z412.1(M+H)+;845.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z337.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z373.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z385.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z371.1(M+H)+;763.1(2M+Na)+
ステップ1
本化合物を実施例63と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z444.1(M+H)+;466.0(M+Na)+
本化合物を実施例63と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z424.1(M+H)+;446.1(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z445.0(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z381.1(M+H)+;783.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z385.1(M+H)+;791.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z435.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z395.1(M+H)+;811.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z445.0(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z435.0(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z403.1(M+H)+;827.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z435.0(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z435.0(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z403.1(M+H)+;827.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z373.1(M+H)+;767.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z365.1(M+H)+;751.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z413.1(M+H)+;847.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z383.1(M+H)+;787.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z443.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z399.1(M+H)+;819.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z379.1(M+H)+;779.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z353.1(M+H)+;727.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z401.1(M+H)+;423.0(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z383.1(M+H)+;787.3(M+Na)+
窒素雰囲気下で(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド(25mg、0.068mmol)、4-ピリジノール(9.7mg、0.10mmol)、およびトリフェニルホスフィン(26.8mg、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)中の混合物へジエチルアゾジカルボキシレート(16μL、0.10mmol)のテトラヒドロフラン(0.1mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を調製用HPLCで精製した。1.9mgの生成物を得た、収率:6.3%.LCMS:m/z444.2(M+H)+;887.2(2M+Na)+
ステップ1
ステップ1
本化合物を実施例105と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z537.0(M+H)+;559.0(M+Na)+
ステップ1
本化合物を実施例107と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z468.9(M+H)+
本化合物を実施例1と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z433.1(M+H)+;889.2(2M+Na)+
ステップ1
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z418.1(M+H)+;440.0(M+Na)+;857.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z417.1(M+H)+;855.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z417.1(M+H)+;439.1(M+Na)+:855.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z447.1(M+H)+;469.0(M+Na)+
本化合物を実施例1と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z331.1(M+H)+;353.0(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z415.2(M+H)+;851.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z401.1(M+H)+;823.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z443.2(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z435.1(M+H)+;891.3(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z433.0(M+H)+;887.2(2M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z477.1(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z451.0(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z443.2(M+H)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z447.0(M+H)+;469.0(M+Na)+
本化合物を実施例15と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z467.0(M+H)+
ステップ1
本化合物を実施例126と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z492.1(M+H)+
ステップ1(3S)-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸
本化合物を実施例1の合成ステップ1−2と同様の方法にて調製した
ブロモベンゼン(13μL、0.00012mol)、(3S)-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸(40mg、0.0001mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(28mg、0.00030mol)、酢酸パラジウム(0.8mg、0.000004mol)および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(1mg、0.000004mol)の混合物を減圧下で脱気し、次いで窒素をチャージした。この混合物へ1,4-ジオキサン(1mL、0.01mol)を添加し、得られた混合物を一晩還流下においた。混合物を室温へ冷却した後、無機物を濾過し、ろ液をTFA にてpH =7.0へと調節した。粗生成物をコンビフラッシュ(酢酸エチルのヘキサン溶液:60%)クロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。LCMS:m/z287.3(M+H)+
ステップ1(3S)-ピペリジン-3-カルボン酸ハイドロクロライド
(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(4.0g、0.017mol)のメチレンクロライド(10mL、0.2mol)溶液および4.0M of 塩化水素の1,4-ジオキサン(30mL)溶液の混合物を室温で2時間攪拌した。蒸気を吸引下で除き、所望の生成物を定量的収率にて得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次のステップに用いた。LCMS:m/z166.2(M+H)+
ブロモベンゼン(0.82mL、0.0078mol)、(3S)-ピペリジン-3-カルボン酸ハイドロクロライド(6.5mmol、0.0065mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.2g、0.013mol)、酢酸パラジウム(40mg、0.0002mol)および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(60mg、0.0002mol)の混合物を吸引下で脱気し、窒素をチャージした。混合物へ1,4-ジオキサン(20mL、0.2mol)を添加し、得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後混合物を濾過し、ろ液をTFAでpH =3.0に調節し、EtOAcにて抽出した。粗生成物を更なる精製をせずに次のステップに用いた。
4-メチルモルホリン(43μL、0.00039mol)を(3S)-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸(20mg、0.0001mol)、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-アミン(18mg、0.00012mol)、(ベンズトリアゾル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(53.2mg、0.000102mol)またはベンズトリアゾル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(45.2mg、0.000102mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL、0.006mol)中の混合物へ添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで粗反応混合物を分取用-LCMSにて精製して所望の生成物を得た。LCMS:m/z339.3(M+H)+
本化合物を実施例129の合成法のステップ1〜3と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z355.3(M+H)+
本化合物を実施例129の合成法のステップ1〜3と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z303.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z301.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z305.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z317.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z355.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z301.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z317.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z355.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z355.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z379.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z326.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z319.2(M+H)+
本化合物を実施例129の合成法のステップ1〜3と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z301.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z388.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z356.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z289.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z289.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z328.2(M+H)+
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミドハイドロクロライド(19.7mg、0.0000750mol、実施例1の合成法のステップ1および2と同様の方法にて調製ル6-クロロニコチネート(15.4mg、0.0000900mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(37.5μL、0.000216mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.75mL、0.0097mol)中の混合物へ200℃で15分間マイクロウエーブをかけた。混合物をTFAにてpH =2.0へ調節し、メタノール(0.8mL)で希釈した。得られた溶液を分取HPLCにて精製して所望の生成物を得た。LCMS:m/z362.2(M+H)+
本化合物を実施例149の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z354.2(M+H)+
本化合物を実施例149の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z368.2(M+H)+
本化合物を実施例149の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z348.2(M+H)+
本化合物を実施例149の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z381.2(M+H)+
本化合物を実施例149の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z382.1/384.2(M+H)+
炭酸ナトリウム(21.2mg、0.000200mol)の水(0.10mL)溶液を(3S)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド(38.2mg、0.000100mol、実施例154の方法で調製)、フェニルボロン酸(14.6mg、0.000120mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.5mg、0.0000030mol)のトルエン(200.0μL、0.001878mol)およびエタノール(100.0μL、0.001713mol)中の混合物へ添加した。得られた混合物を150℃にて20分間マイクロウエーブにかけた。酢酸エチル(5mL)を添加し、混合物を水および塩水(brine)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をDMFに溶解し、分取HPLCにて精製して所望の生成物を得た。LCMS:m/z380.2(M+H)+
本化合物を実施例155の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z414.2/416.2(M+H)+
本化合物を実施例155の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z416.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z439.1(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z485.3(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z410.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z398.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z437.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z437.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z411.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z411.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z384.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z379.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z442.2(M+H)+
ステップ1 4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピリジン
炭酸ナトリウム(0.86g、0.0081mol)の水(3.0mL、0.17mol)溶液を4-ピリジニルボロン酸(0.5g、0.004mol)、1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン(1.5g、0.0049mol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g、0.00002mol)のトルエン(6.0mL、0.056mol)およびエタノール(3.0mL、0.051mol)中の混合物へ添加した。得られた混合物を120℃で30分マイクロウエーブにかけた。反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残存物をコンビフラッシュ(EtOAcのヘキサン溶液:40%)にて精製して所望の生成物を得た。
4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピリジン(190mg、0.00075mol)、エチル(3S)-ピペリジン-3-カルボキシレートハイドロクロライド(180mg、0.00090mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(140mg、0.0015mol)、酢酸パラジウム(5mg、0.00002mol)および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(7mg、0.00002mol)の混合物を脱気し、窒素および1,4-ジオキサン(5mL、0.06mol)をチャージした。得られた混合物を一晩還流下に置いた。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ろ液をTFA にてpH =7.0に調節し、コンビフラッシュ(酢酸エチルのヘキサン溶液:60%)で精製して所望の生成物を得た。LCMS:m/z329.2(M+H)+
水酸化リチウム一水和物(0.013g、0.00030mol)をエチル(3S)-1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.050g、0.00015mol)のメタノール(0.5mL、0.01mol)、テトラヒドロフラン(0.5mL、0.006mol)および水(0.5mL、0.03mol)溶液へ添加した。混合物へ100℃にて30分間、マイクロウエーブにかけた。反応混合物を水で希釈し、pH =5へと1N HClを添加して調節した。蒸発物を吸引下で除き、所望の生成物とLiClを得、次のステップで混合物として用いた。
標題化合物を実施例129合成方の、ステップ3と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z382.2(M+H)+
標題化合物を実施例169合成方の、ステップ1-4と同様の方法にて調製した。LCMS:m/z398.2(M+H)+
エチル(3S)-ピペリジン-3-カルボキシレートハイドロクロライド(0.1g、0.0005mol)、ブロモベンゼン(0.16g、0.0010mol)およびカリウムtert-ブトキシド(0.12g、0.0010mol)のジエチルスルホキシド(4mL、0.06mol)溶液を200℃、10分間、マイクロウエーブで加熱した。粗(3S)-1-フェニルピペリジン-3-カルボン酸を実施例129の合成方法のステップ3と同様の方法を用いてBOP-媒介カップリングへ供した。LCMS:m/z301.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z409.2(M+H)+
ステップ1 tert-ブチル{(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルバメート
3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.75g、0.0033mol)の5mLアセトニトリル溶液をtert-ブチル(3S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.67g、0.0033mol)の5mLアセトニトリル溶液へ0℃にて添加した。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して所望の生成物を得、これをさらなる精製をせずに次のステップで用いた。
tert-ブチル{(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}カルバメート(58.34mg、0.0001500mol)を4.0M 塩化水素の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液にて室温で30分間処理した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残存物をDMF (1.0mL)に溶解し、ここへベンズトリアゾル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(69.6mg、0.000157mol)、4-メチルモルホリン(100.0uL、0.0009096mol)、および(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(34.4mg、0.000150mol)を室温で添加した。1時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈しNaHCO3(7.5%、3x 2mL)および塩水(brine)(3x20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。該生成物は精製せずに次のステップに用いた。
tert-ブチル(3S)-3-[((3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イルアミノ)-カルボニル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(10.0mg、200μmol)を4.0M 塩化水素の1,4-ジオキサン(0.5mL)溶液にて室温で1時間処理した。揮発物を吸引下で除き、残存物をアセトニトリル(0.8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(20.0μL)およびアセチルクロライド(5.0μL)で処理した。粗生成混合物を(1.3mL)で希釈し、TFAを用いてpHを2に調節し、分取用HPLCで精製して所望の生成物を得た。LCMS:(M+H)+=442.1/444.1
本化合物を実施例173の合成法と同様の方法を用いて調製した。LCMS:(M +H)+=458.1/460.1
本化合物を実施例1の合成法と同様の方法を用いて調製した。LCMS:(M +H)+=337.2;(M +Na)+=359.2
本化合物を実施例1の合成法と同様の方法を用いて調製した。LCMS:(M +H)+=338.1;(M +Na)+=360.1
本化合物をシクロヘキシルイソシアネートおよび(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミドを出発物質として実施例1の合成方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS:(M +H)+=352.2;(M +Na)+=374.2
本化合物を実施例117の合成方法と同様の方法にて調製した。LCMS:(M +H)+=346.1;(M +Na)+=368.1
(3S)-N-(4-オキソシクロヘキシル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド(10mg、0.00003mol、実施例171の方法で調製)の濃HCl (0.5mL)水溶液中の溶液へアジドナトリウム(2.27mg、0.0000350mol)をすこしずつ、3分かけてゆっくり攪拌しながら添加した。温度をゆっくり50℃まで加熱した。反応を50℃にて8.5時間行い、次いで50gのクラッシュアイスおよび水へ注いだ。溶液をThe solution 冷50%NaOHで塩基化し、得られた溶液をEtOAc(x3)で抽出した。EtOAc抽出物を集め、MgSO4で乾燥し、濾過およびエバポレートし粗生成物を得、これを分取用HPLCで精製した。LCMS:(M +H)+=316.2
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z409.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z301.1(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z323.2(M+H)+
本化合物を実施例128の合成法のステップ1および2と同様の方法を用いて調製した。LCMS:m/z357.2/359.2(M+H)+
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mM スクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R&D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
MR アンタゴニズムを評価するための細胞アッセイ
MR アンタゴニズムについてのアッセイは実質的に以前の記載に従って行った(Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin、1994、9: 217-221)。簡単に説明すると、HEK293/MSR 細胞(Invitrogen Corp.)を以下の3つのプラスミドで共-トランスフェクトした: 1) GAL4 DNA 結合ドメインと鉱質コルチコイド受容体リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現するよう設計されたプラスミド、2)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に位置するGAL4 上流活性化配列を含むプラスミド(pFR-LUC、Stratagene、Inc.)および 3)チミジンキナーゼプロモーター (Promega)の下流にクローニングされた ウミシイタケ ルシフェラーゼ レポーター遺伝子を含むプラスミド。トランスフェクションはFuGENE6 試薬 (Roche)を用いて行った。トランスフェクションされた細胞はトランスフェクションの24時間後には、次のアッセイに用いる準備ができていた。
Claims (29)
- 式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
[式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも1つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、 R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’ は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
ただし以下を条件とする:
a) Qが、非置換 C3-8 シクロアルキル; アダマンチル; 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタネニル; ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル; 2-メチルシクロヘキシル;または1-エチルニルシクロヘキシルである場合; R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1つはH以外;そして、
b) R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11がそれぞれHである場合、Qは以下ではない:テトラヒドロチエニル、S-オキソ-テトラヒドロチエニル、S,S-ジオキソ-テトラヒドロチエニル、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル、N-置換ピロリジン-3-イル、N-置換ピペリジン-4-イル、または3,4,5,6-テトラ-置換テトラヒドロピラン-2-イル]。 - Cyが、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項 1の化合物。
- Cyが、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、 WがOまたは非存在であり、Xが非存在であり、そしてYが非存在である、請求項 1の化合物。
- Cyが、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルである、請求項 1の化合物。
- Cyが、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルであり、ここで該 C1-6 アルキルまたはアリールが1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、またはSRaにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
- Qが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項 1の化合物。
- Qが、それぞれ1、2、3、4または5の OH、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、NReSO2(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または-(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項 1の化合物。
- Qが、それぞれ少なくとも2つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで2つの該少なくとも2つの-W’-X’-Y’-Z’が同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項 1の化合物。
- Qが、それぞれ少なくとも2つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで2つの該少なくとも2つの-W’-X’-Y’-Z’が同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項 1の化合物。
- Qが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルである、請求項 1の化合物。
- Qが、少なくとも1つの 環形成 O 原子を含む3-14 員環ヘテロシクロアルキル基であり、ここで該3-14 員環ヘテロシクロアルキル基が、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
- Qが、4-位 にて少なくとも1つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロヘキシルである、請求項 1の化合物。
- Qが、4-位 にて少なくとも1つの-OHにより置換されたシクロヘキシルである、請求項 1の化合物。
- LがSO2である、請求項 1の化合物。
- Lが非存在である、請求項 1の化合物。
- LがC(O)、C(O)OまたはC(O)NRgである、請求項 1の化合物。
- RNが、H、C1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、または(C3-7 シクロアルキル)アルキルである、請求項 1の化合物。
- RNがHである、請求項 1の化合物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項 1の化合物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキルまたはC1-10 ハロアルキルである、請求項 1の化合物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11がそれぞれHである、請求項 1の化合物。
- R3がC1-10 アルキルである、請求項 1の化合物。
- 以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩:
N-シクロヘキシル-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-[(1R)-1-フェニルエチル]-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-(1-メチル-3-フェニルプロピル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-1-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
N-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(3-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-シアノフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(2-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-{[3-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(4-フェノキシピリジン-3-イル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-{[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(2-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(4-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-シアノフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-スルホニル}-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[3-(2-メチルフェノキシ)-フェニル]スルホニル}-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(2-クロロフェノキシ)-フェニル]スルホニル}-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-フェノキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(6-フェノキシピリジン-3-イル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-イソプロピルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロペンチル-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロペンチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロペンチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-[トランス-4-(アセチルアミノ)シクロヘキシル]-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-{トランス-4-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル [トランス-4-({[(3S)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル] カルバメート;
(3S)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,3-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(2-チエニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-シクロヘプチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-N-シクロヘプチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘプチルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(フェニルスルホニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(フェニルスルホニル)-N-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-3-メチル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1’-シクロヘキサン]-4’-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1’-シクロヘキサン]-4’-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(シクロプロピルメチル)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[トランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル] ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3R)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(キノリン-8-イルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(1-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(2-ナフチルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-ベンゾイル-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-N-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル) ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル) ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{[3-(トリフルオロメトキシ) フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(ビフェニル-3-イルスルホニル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(フェニルスルホニル)-N-[トランス-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[トランス-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル] ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-1-アダマンチル-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(3-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(2-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(4-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘプチル-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-ピリジン-2-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-シクロヘキシル-1-ピラジン-2-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル 6-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチナート;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-キノリン-4-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
6-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{2-ブロモ-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル) ピペリジン-3-カルボキサミド;
tert-ブチル 6-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシラート;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{5-[4-(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-{5-[3-(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(6’-メトキシ-3,3’-ビピリジン-6-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(5’-メトキシ-3,3’-ビピリジン-6-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-ビフェニル-4-イル-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル 4-[4-((3S)-3-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート、または医薬上許容されるその塩、
(3S)-N-シクロヘキシル-1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-(2-フルオロ-4-ピリジン-4-イルフェニル)-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-オキソシクロヘキシル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-アセチル-N-(3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-3-カルボキサミド;
メチル (3S)-3-[((3S)-1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イルアミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラート;
(3S)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N(1)-シクロヘキシル-N(3)-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-1,3-ジカルボキサミド;
(3S)-N(3)-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N(1)-フェニルピペリジン-1,3-ジカルボキサミド;
(3S)-N-(7-オキソアゼパン-4-イル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(1-メチルシクロヘキシル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;
(3S)-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド;および、
(3S)-N-[2-(4-クロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-フェニルピペリジン-3-カルボキサミド。 - 請求項1または23の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
- 11βHSD1またはMRを式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグと接触させることを含む11βHSD1またはMRの調節方法:
[式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも1つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W’-X’-Y’-Z’は、 それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル; ]。 - 該調節が阻害である、請求項25の方法。
- 細胞と式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを接触させることを含む、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法:
[式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも1つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、 R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基 を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’ は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル]。 - 患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療方法であって、該患者に治療上有効量の式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法:
[式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、SO2、C(O)、C(O)OまたはC(O)NRg;
Qは、それぞれ1、2、3、4または5のW’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
あるいはQは、-(CR1aR1b)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、ハロ、OH、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシまたはC1-4 ヒドロキシルアルコキシ;
ここでR1aおよびR1bの少なくとも1つはH以外;
mは、1、2、3または4;
RNは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、 R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合 シクロアルキル基または3-7 員環縮合 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR7は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR9は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は共に、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
X、X’および X’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’および Y’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノによって置換されていてもよい;
Z、Z’および Z’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい 3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合する2つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで-W-X-Y-Z はH以外;
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
RaおよびRa’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rbおよび Rb’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
Rcおよび Rd それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rd は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’および Rd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはRc’および Rd’ は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; そして、
Rgは、H、C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-7 シクロアルキル)アルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル]。 - 該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、抑欝、認知症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群または汎アルドステロン関連標的器官損傷である、請求項 28の方法。
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