KR20070031954A - 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 길항제 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 발현 또는 활성에 관련된 다양한 질환 및/또는 알도스테론 과다에 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 비만, 당뇨병

Description

아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도{Amido compounds and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 타입 1(11βHSD1)의 조절제 및/또는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR), 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 지방 대사, 기능 및 분포를 조절하는 스테로이드 호르몬이다. 척추동물에서, 글루코코르티코이드는 또한 발달, 신경생물학, 염증, 혈압, 대사 및 세포예정사에서 충분하고 다양한 생리학적 효과를 갖는다. 사람에서, 1차 내인성-생성된 글루코코르티코이드는 코르티솔이다. 코르티솔은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축으로 언급되는 단기 신경내분비 피드백 순환의 통제하에 부신피질의 구역 다발에서 합성된다. 코르티솔의 부신 생성은 앞 뇌하수체에서 생성되고 방출되는 인자인 부신겉질자극 호르몬(ACTH)의 통제하에 진행된다. 앞 뇌하수체에서 ACTH의 생성은 자체로 고도로 조절되고, 시상하부의 뇌실곁핵에 의해 생성된 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)으로 구동된다. HPA 축은 코르티솔 농도를 주 간 최대값에서 또는 스트레스 시간 동안 전방 구동되는 제한된 한계치내에서 순환하도록 유지하고, 앞 뇌하수체에서 ACTH 생성을 억제하고 시상하부에서 CRH 생성을 억제하는 코르티솔의 능력을 야기하는 부정적인 피드백 루프를 신속하게 감소시킨다.
알도스테론은 부신피질에 의해 생성되는 또다른 호르몬이다; 알도스테론은 나트륨 및 칼륨 항상성을 조절한다. 50년 전에, 사람 질환에서 알도스테론 과다의 역할이 1차 알도스테론증의 증후군의 기술에서 보고되었다[참조: Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17]. 알도스테론의 상승된 수준은 심장 및 신장에서 해로운 효과와 연관되고, 심부전 및 고혈압 둘 다에서 이환 및 사망율의 주요한 원인 인자인 것이 명백하다.
핵 호르몬 수용체 상과의 두개의 구성원인 글루코코르티코이드 수용체(GR) 및 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)는 생체내 코르티솔 기능을 조절하는 반면, 알도스테론에 대한 1차 세포내 수용체는 MR이다. 이들의 수용체는 또한 "리간드-의존 전사 인자"로서 언급되고, 이것은 이의 기능성이 이의 리간드에 결합된 수용체(예를 들면, 코르티솔)에 의존하기 때문이고; 리간드-결합 상 이들의 수용체는 DNA-결합 아연 핑거 도메인 및 전사 활성화 도메인를 통해 전사를 직접적으로 조절한다.
역사적으로, 글루코코르티코이드 작용의 주요한 결정인자는 3개의 1차 인자로 생각된다: 1) 글루코코르티코이드 수준의 순환(HPA 축에 의해 주로 구동됨), 2) 순환 중 글루코코르티코이드의 단백질 결합 및 3) 표적 조직 내의 세포내 수용체 밀도. 최근, 글루코코르티코이드 기능의 제4 결정인자가 확인되었다: 글루코코르티코이드-활성화 및 -불활성화 효소에 의한 조직-특이 전-수용체 대사. 이들 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11-β-HSD)는 글루코코르티코이드 호르몬의 조절에 의해 GR 및 MR의 활성화를 조절하는 전-수용체 통제 효소로서 작용한다. 현재까지, 11-β-HSD의 2개의 별개의 동종효소는 클로닝되었고, 다음으로 특성화된다: 11βHSD1(11-β-HSD 타입 1, 11베타HSD1, HSD11B1, HDL 및 HSD11L로서 공지됨) 및 11βHSD2. 11βHSD1 및 11βHSD2는 호르몬의 활성 코르티솔(설치류 중 코르티코스테론) 및 불활성 코르티손(설치류 중 11-디하이드로코르티코스테론)의 상호전환을 촉매화한다. 11-β-HSD1은 래트 및 사람 조직에서 광범위하게 분포되고; 효소 및 상응하는 mRNA의 발현은 폐, 고환에서 검출되고, 가장 많게는 간 및 지방 조직에서 검출된다. 11βHSD1이 주로 손상되지 않은 세포 및 조직에서 불활성 코르티손으로부터 코르티솔의 활성화를 촉매화하는 NADPH-의존 옥소리덕타제로서 작용하고[참조: Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174], GR로 글루코코르티코이드 접근을 조절하는 것으로 보고되었지만, 11βHSD1은 11-β-탈수소화 및 역 11-산화환원 반응 둘 다를 촉매화한다. 역으로, 11βHSD2 발현은 주로 미네랄로코르티코이드 표적 조직, 예를 들면, 신장, 태반, 결장 및 침샘에서 발견되고, 코르티솔에서 코르티손으로의 불활성화를 촉매화[참조: Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17]하는 NAD-의존 탈수소효소로서 작용하고, 글루코코르티코이드 과다, 예를 들면, 수용체-활성 코르티솔의 고수준으로부터 MR을 보호하는 것으로 밝혀졌다[참조: Blum, et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216].
시험관내, MR은 동일한 친화력으로 코르티솔 및 알도스테론을 결합한다. 그러나, 알도스테론 활성의 조직 특이성은 11βHSD2의 발현에 의해 제공된다[참조: Funder et al. (1988), Science 242: 583-585]. MR의 부위에서 11βHSD2에 의한 코르티솔에서 코르티손으로의 불활성화는 알도스테론이 생체내에서 이 수용체에 결합될 수 있게 한다. 알도스테론의 MR로의 결합은 리간드-활성화된 MR의 샤프롱 단백질을 포함하는 멀티단백질 착체로부터의 분리, MR의 핵으로의 전위 및 표적 유전자 촉진제의 조절 부위에서 호르몬 반응 원소로의 이의 결합을 야기한다. 신장의 말단 신장단위 내에서, 혈청의 유도 및 글루코코르티코이드 유도성 키나제-1(sgk-1) 발현은 상피 나트륨 채널을 통한 Na+ 이온 및 물의 흡수를 야기하고, 뿐만 아니라 후속적으로 용적 팽창되는 칼륨 배설 및 고혈압을 야기한다[참조: Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594].
사람에서, 상승된 알도스테론 농도는 내피 기능장애, 심근 경색, 좌 심실 위축 및 사망에 관련된다. 이러한 나쁜 효과를 조절하기 위한 시도에서, 다수의 중재 전략이 알도스테론 과활성을 조절하도록 선택되고, 결과적인 고혈압 및 이의 연관된 심혈관 결과를 감소시켰다. 안지오텐신-전환 효소(ACE)의 억제 및 안지오텐신 타입 1 수용체(AT1R)의 차단은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)에 직접적으로 영향을 주는 2가지 전략이다. 그러나, ACE 억제 및 AT1R 길항작용이 초기에 알도스테론 농도를 감소시키지만, 이러한 호르몬의 순환 농도는 만성 치료로 기저선 수준으로 돌아간다("알도스테론 일탈"로 공지됨). 중요하게는, MR 길항제 스피로노락톤 또는 에플레레논의 공-투여는 직접적으로 이러한 이탈 메카니즘의 해로운 효과를 방지하고, 환자 사망률을 상당히 감소시킨다[참조: Pitt et al., New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pitt et al., New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321]. 따라서, MR 길항작용은 고혈압 및 심혈관 질환을 앓는 다수의 환자, 특히 표적-기관 손상 위험이 있는 고혈압 환자에 대한 중요한 치료 전략일 수 있다.
11βHSD 효소를 암호화하는 유전자 중 하나에서 돌연변이는 사람 병리학과 관련된다. 예를 들면, 11βHSD2는 알도스테론-민감성 조직, 예를 들면, 말단 신장단위, 침샘 및 결장 점막에서 발현되고, 여기서, 이의 코르티솔 탈수소효소 활성은 본질적으로 비-선택적 MR을 코르티솔에 의한 부정한 점령으로부터 보호한다[참조: Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989). 11βHSD2에서 돌연변이를 갖는 개체는 이러한 코르티솔-불활성화 활성이 결핍되고, 이에 따라, 고혈압, 저칼륨증 및 나트륨 축적을 특징으로 하는 명백한 미네랄로코르티코이드 과다 증후군이 나타난다(또한 "SAME"로 언급됨)[참조: Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205]. 또한, 11βHSD1에서 돌연변이, 조직-특이 글루코코르티코이드 생체이용률의 1차 조절제 및 공-국소화된 NADPH-생성 효소를 암호화하는 유전자에서 헥소스 6-포스페이트 탈수소효소(H6PD)는 코르티손 리덕타제 결핍(CRD)을 야기할 수 있고, 여기서, 코르티손에서 코르티솔로의 활성화가 일어나지 않아서 부신겉질자극호르몬-매개된 안드로겐 과다를 일으킨다. CRD 환자는 사실상 모든 글루코코르티코이드를 코르티손 대사물(테트라하이드로코르티손)로서 낮거나 부재한 코르 티솔 대사물(테트라하이드로코르티솔)과 함께 분비한다. 경구 코르티손으로 테스트하는 경우, CRD 환자는 비정상적으로 낮은 혈장 코르티솔 농도를 나타낸다. 이러한 개체는 ACTH-매개된 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증), 다낭난소증후군(PCOS; polycystic ovary syndrome)과 유사한 표현형에 존재한다[참조: Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439].
글루코코르티코이드 운동 조절에서 HPA 축의 중요성은 HPA 축에서 과다 또는 결핍 분비 또는 작용에 의한 항상성 붕괴가 쿠싱(Cushing) 증후군 또는 애디슨(Addison) 질환을 각각 야기한다는 사실로부터 증명된다[참조: Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524]. 쿠싱 증후군 환자(부신 또는 뇌하수체 종양으로부터 유래된 전신 글루코코르티코이드 과다를 특징으로 하는 희귀 질환) 또는 글루코코르티코이드 치료를 받는 환자는 가역성 내장 지방 비만이 발달된다. 흥미롭게도, 쿠싱 증후군 환자의 표현형은 레벤(Reaven) 대사 증후군(또한 증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군으로 공지됨)과 매우 유사하고, 이러한 징후는 내장 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 제2형 당뇨병 및 고지질혈증을 포함한다[참조: Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131]. 그러나, 대부분의 대사 증후군 환자에서 순환 글루코코르티코이드 농도가 증가되지 않기 때문에 글루코코르티코이드의 역할은 일반적인 형태의 사람 비만에서 모호한 것으로 남아있다. 사실상, 표적 조직에서 글루코코르티코이드 작용은 순환 수준 뿐만 아니라, 세포내 농도에 의존하고, 지방 조직 및 골격 근육에서 글루코코르티코이드의 국소적으로 증 진된 활성이 대사 증후군에서 증명되었다. 불활성 형태로부터 활성 글루코코르티코이드를 재생하고 세포내 글루코코르티코이드 농도를 조절하는데 주요한 역할을 하는 11βHSD1의 효소 활성이 비만한 개체로부터의 지방 축적부위에서 일반적으로 상승된다는 것이 증거가 축적되었다. 이는 비만 및 대사 증후군에서 국소 글루코코르티코이드 재활성화하는 역할을 제안한다.
코르티솔을 불활성 순환 코르티손으로부터 재생하는 11βHSD1의 능력이 제시되었을 때, 글루코코르티코이드 기능의 증폭에서의 이의 역할이 상당히 주의를 끌었다. 11βHSD1은 상당히 중요한 대사 조직, 예를 들면, 간, 지방 및 골격 근육을 포함하는 여러 주요한 GR-풍부 조직에서 발현되고, 이는 인슐린 기능에서 글루코코르티코이드-매개된 길항작용의 조직-특이 상승작용을 돕는 것으로 주장되었다. a) 글루코코르티코이드 과다(쿠싱 증후군) 및 후자에서 정상 순환 글루코코르티코이드를 갖는 대사 증후군 간의 표현형 유사성 뿐만 아니라, b) 조직-특이 방법으로 활성 코르티솔을 불활성 코르티손으로부터 생성하는 11βHSD1의 능력을 고려하여, 증후군 X에서 중심성 비만 및 관련 대사 합병증이 지방 조직 내에서 11βHSD1의 활성을 증가시키고, 이는 "그물막의 쿠싱 질환"을 야기하는 것으로 제안되었다[참조: Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213]. 실제로, 11βHSD1은 비만한 설치류 및 사람의 지방 조직에서 조절되지 않은 것으로 나타났다[참조: Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988].
이러한 생각의 추가적인 증거는 마우스 트랜스제닉 모델에서 연구이다. 마우스에서 aP2 촉진제의 조절하에서 11βHSD1의 지방-특이 과발현은 사람 대사 증후군을 암시하는 현저한 표현형을 생성한다[참조: Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 중요하게는, 이러한 표현형은 전체 순환 코르티코스테론의 증가 없이 일어나지만, 오히려 지방 축적부위 내에서 코르티코스테론의 국소 생성에 의해 구동된다. 이들 마우스에서 11βHSD1의 증가된 활성(2-3배)은 비만한 사람에서 관찰되는 것과 매우 유사한다[참조: Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421]. 이는 불활성 글루코코르티코이드에서 활성글루코코르티코이드로의 국소 11βHSD1-매개된 전환이 전신 인슐린 민감성에 상당히 영향이 있다는 것을 제안한다.
이러한 데이타를 기초로 하여, 활성글루코코르티코이드 수준에서 조직-특이 결핍으로 인해 11βHSD1의 손실이 인슐린 민감성 및 글루코스 내성의 증가를 야기할 수 있는 것으로 예상할 수 있다. 이는 사실상 동종 재조합으로 생성된 11βHSD1-결핍 마우스 연구에서 나타난 경우이다[참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938]. 이들 마우스는 11-케토 리덕타제 활성이 완전하게 결여되어 11βHSD1이 불활성 11-디하이드로코르티코스테론으로부터 활성 코르티코스테론을 생성할 수 있는 유일한 활성을 암호화한다는 것을 증명한다. 11βHSD1-결핍 마우스는 식이- 및 스트레스-유도된 고혈당 증에 내성이 있고, 간 글루코스신합성 효소(PEPCK, G6P)의 감소된 유도를 나타내고, 지방 내에서 증가된 인슐린 민감성을 나타내고, 개선된 지질 프로파일을 갖는다(감소된 트리글리세라이드 및 증가된 심장-보호 HDL). 추가로, 이들 동물은 고지방 식이-유도된 비만에 대한 내성을 나타낸다. 이와 함께, 이들 트랜스제닉 마우스 연구는 간 및 말초 인슐린 민감성을 조절하는 글루코코르티코이드의 국소 재활성화 역할을 증명하고, 11βHSD1 활성의 억제가 비만, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고지질혈증을 포함하는 다수의 글루코코르티코이드-관련된 질병 치료에 유익함을 증명할 수 있는 것으로 제안되다.
이러한 가설을 지지하는 데이타가 공개되었다. 최근, 11βHSD1은 사람에서 중심성 비만의 발명기전 및 대사 증후군의 발현에 주요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 유전자의 11βHSD1의 증가된 발현은 비만한 여성에서 대사 비정상과 관련되고, 이러한 유전자의 증가된 발현은 비만한 개체의 지방 조직에서 코르티손에서 코르티솔로의 증가된 국소 변환을 야기하는 것으로 생각된다[참조: Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17].
11βHSD1 억제제의 신규한 부류인 아릴설폰아미도티아졸은 마우스의 고혈당 세포주에서 간 인슐린 민감성을 개선시키고, 혈액 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762]. 또한, 최근에 11βHSD1의 선택적 억제제가 유전 당뇨병 비만한 마우스에서 심각한 고혈당증을 개선할 수 있다고 보고되었다. 따라서, 11βHSD1은 대사 증후군의 치료용 전도유망한 약제학적 표적이 다[참조: Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62].
A. 비만 및 대사 증후군
상기한 바와 같이, 다수의 계통의 증거에는 11βHSD1 활성의 억제가 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압 및/또는 고지질혈증을 포함하는 비만 및/또는 대사 증후군 군집의 측면을 제거하는데 효과적일 수 있다는 것이 제시된다. 글루코코르티코이드는 인슐린 작용의 길항제로 공지되어 있고, 세포내 코르티손에서 코르티솔로의 전환의 억제에 의한 국소 글루코코르티코이드 수준의 감소는 간 및/또는 말초 인슐린 민감성을 증가시키고, 효과적으로 내장 지방증을 감소시킬 수 있다. 상기한 바와 같이, 11βHSD1 넉아웃(knockout) 마우스는 고혈당증에 내성이 있고, 주요한 간 글루코스신합성 효소의 감소된 유도를 나타내고, 지방 내에서 인슐린 민감성이 현저하게 증가되고, 개선된 지질 프로파일을 나타낸다. 추가로, 이들 동물은 고지방 식이-유도된 비만에 내성을 나타낸다[참조: Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 간, 지방 및/또는 골격 근육에서 특히 대사 증후군 및/또는 비만의 성분(들)의 완화와 연관된 다양한 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
B. 췌장 기능
글루코코르티코이드는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 글루코스-자극된 분비를 억제하는 것으로 공지된다[참조: Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560]. 쿠싱 증후군 및 당뇨병 주커(Zucker) fa/fa 래트 둘 다에서, 글루코스-자극된 인슐린 분비는 헌저하게 감소된다[참조: Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504]. 11βHSD1 mRNA 및 활성은 ob/ob 마우스의 췌장 섬 세포에서 보고되고, 카르벤옥솔론인 11βHSD1 억제제를 사용한 이러한 활성의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 방출을 개선시킨다[참조: Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 방출을 증진시키는 것을 포함하여 췌장에 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
C. 인지 및 치매
가벼운 인지장애는 궁극적으로 치매의 진행에 관련될 수 있는 일반적인 노화의 특징이다. 노화된 동물 및 사람 둘 다에서, 일반적인 인지 기능의 개체간 차이는 글루코코르티코이드로 장기간 노출에서 변화성과 관련되었다[참조: Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73]. 추가로, 특정 뇌 아구역에서 글루코코르티코이드 과다로의 만성 노출이 야기하는 HPA 축의 조절곤란은 인지 기능의 감소에 원인이 되는 것으로 제안되었다[참조: McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216]. 11βHSD1은 뇌에서 풍부하고, 해마, 앞피질 및 소뇌를 포함하는 여러 아구역에서 발현된다[참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6]. 1차 해마 세포를 11βHSD1 억제제인 카르벤옥솔론으로 치료하는 것은 자극적인 아미노산 신경독성의 글루코코르티코이드-매개된 악화로부터 세포를 보호한다[참조: Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70]. 추가로, 11βHSD1-결핍 마우스는 노화와 관련된 글루코코르티코이드-관련 해마 기능장애로부터 보호된다[참조: Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721]. 2개의 램덤화된, 이중맹검법, 위약-조절된 교차 연구에서, 카르벤옥솔론의 투여는 언어 유창함 및 언어 기억을 개선시킨다[참조: Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 뇌에서 글루코코르티코이드에 노출을 감소시키고, 인지장애, 치매 및/또는 우울증을 포함하는 신경세포 기능에 해로운 글루코코르티코이드 효과 대항하여 보호하는 것으로 예상된다.
D. 안내 압력
글루코코르티코이드는 임상적 안과학에서 다양한 범위의 상태에 대해 국소 및 전신에 사용될 수 있다. 이러한 치료 섭생이 갖는 특유한 합병증은 코르티코스테로이드-유도된 녹내장이다. 이러한 병리학은 안내 압력(IOP)의 현저한 증가를 특징으로 한다. 가장 진전되고 치료되지 않은 형태에서, IOP는 부분 시야 손상을 일으키고, 결국에는 실명을 야기할 수 있다. IOP는 수성 체액 생성 및 배출간의 관계에 의해 생긴다. 수성 체액 생성은 비-염색된 상피 세포(NPE)에서 일어나고, 이의 배출은 기둥 섬유주의 세포를 통한다. 11βHSD1은 NPE 세포로 국소화되고[참조: Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042], 이의 기능은 또한 이들 세포 내에서 글루코코르티코이드 활성의 증폭에 연관된다. 이러한 생각은 유리 코르티솔 농도가 수성 체액에서 코르티손의 농도를 상당히 초과하는 관찰 결과에 의해 확인된다(14:1 비). 눈에서 11βHSD1의 기능성 중요성은 건강한 지원자에서 억제제 카르벤옥솔론을 사용하여 평가되었다[참조: Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042]. 카르벤옥솔론으로 치료한지 7일 후, IOP는 18% 감소된다. 따라서, 눈에서 11βHSD1의 억제는 국소 글루코코르티코이드 농도 및 IOP를 감소시키고, 녹내장 및 다른 시각 질병의 관리에서 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
E. 고혈압
지방세포-유도된 고혈압 물질, 예를 들면, 렙틴 및 안지오텐시노겐은 비만-관련된 고혈압의 발병기전에 관련되는 것으로 제안되었다[참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738]. aP2-11βHSD1 트랜스제닉 마우스에서 과다 분비되는 렙틴[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]은 혈압을 조절하는 경로를 포함하는 다양한 교감 신경 시스템 경로를 활성화시킬 수 있다[참조: Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154]. 추가로, 레닌-안지오텐신 시 스템(RAS)은 혈압의 주요한 결정인자인 것으로 나타났다[참조: Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291]. 간 및 지방 조직에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌에 대한 주요한 기질이고, RAS 활성화를 구동한다. 혈장 안지오텐시노겐 수준은 aP2-11βHSD1 트랜스제닉 마우스에서 현저하게 상승되고, 이에 따라 안지오텐신 II 및 알도스테론이 상승된다[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이는 또한 aP2-11βHSD1 트랜스제닉 마우스에서 관찰되는 상승된 혈압을 구동한다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 낮은 투여량으로 이들 마우스를 처리한 것은 이의 고혈압을 없앤다[참조: Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이러한 데이타는 지방 조직 및 간에서 국소 글루코코르티코이드 재활성화의 중요성을 나타내고, 고혈압이 11βHSD1 활성에 의해 야기되거나 악화될 수 있다는 것을 제시한다. 따라서, 11βHSD1의 억제 및 지방 및/또는 간에서 글루코코르티코이드 수준의 감소는 고혈압 및 고혈압-관련 심혈관질환에서 유익한 효과를 갖는 것으로 예상된다.
F. 골 질환
글루코코르티코이드는 골격 조직에 불리한 효과를 나타낼 수 있다. 글루코코르티코이드 용량을 일정하게 조절하기 위한 연속된 노출은 골다공증을 야기할 수 있고[참조: Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447], 골절에 대한 위험성을 높일 수 있다. 시험관내 시험은 골-재흡수 세포(또한 파골세포로서 공지됨) 및 골 형성 세포(골모세포) 둘 다에서 글루코코르티코이드의 해로운 효과 를 증명한다. 11βHSD1은 사람 1차 골모세포 뿐만 아니라, 성인 골로부터의 세포, 또한 파골세포 및 골모세포의 혼합물의 배양액에 존재하는 것으로 나타났고[참조: Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381], 11βHSD1 억제제인 카르벤옥솔론은 골 결절 형성에서 글루코코르티코이드의 부정적인 효과를 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 골모세포 및 파골세포 내에서 국소 글루코코르티코이드 농도를 감소시키고, 골다공증을 포함하는 다양한 형태의 골 질환에서 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
11βHSD1의 소분자 억제제는 상기한 11βHSD1-관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 개발되고 있다. 예를 들면, 특정 아미드-계 억제제가 WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 및 WO 2004/065351에 보고되었다.
11βHSD1의 길항제가 사람 임상적 시험에서 평가되었다[참조: Kurukulasuriya , et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53].
글루코코르티코이드-관련된 질병, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 제2형 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)에서 11βHSD1의 주요한 역할을 나타내는 시험적 데이타의 측면에서, 11βHSD1의 수준으로 글루코코르티코이드 신호 형질도입을 조절하여 대사 경로의 확대 또는 억제를 목적으로 하는 치료학적 제제가 바람직하다.
또한, MR가 알도스테론(이의 원래 리간드) 및 코르티솔에 동일한 친화도로 결합하기 때문에, 11βHSD1의 활성 부위와 상호작용하도록 설계된 화합물(코르티손 /코르티솔에 결합하는 화합물)은 또한 MR와 상호작용할 수 있고, 길항제로서 작용할 수 있다. MR이 심부전, 고혈압, 및 아테롬성경화증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 혈전증, 앙기나, 말초혈관질환, 혈관벽 손상 및 중풍을 포함하는 병리학에 연관되기 때문에, MR 길항제가 바람직히고, 또한 이상지질혈증 또는 고지방단백혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증을 포함하는 지질대사 질환, 뿐만 아니라, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 인슐린 내성에 관련된 질환, 및 일반적인 알도스테론-관련된 표적-기관 손상을 포함하는, 복합 심혈관, 신장 및 염증성 병리학적 질환의 치료에 유용하다.
본원에 증명되는 바와 같이, 11βHSD1 및/또는 MR을 표적화하는 신규하고 개선된 약물이 계속적으로 필요하다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법이 이러한 필요성 및 기타 필요성을 충족시키는데 도움을 준다.
발명의 요약
본 발명은 특히 화학식 I, Ia, Ib, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다.
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Figure 112006095684956-PCT00002
Figure 112006095684956-PCT00003
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Figure 112006095684956-PCT00014
상기 식에서,
치환체들은 본원에 정의되어 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR을 본 발명의 화합물과 접촉시켜 11βHSD1 또는 MR을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR과 본 발명의 화합물을 접촉시켜 11β HSD1 또는 MR을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포에서 코르티손이 코르티솔로 변환되는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포에서 코르티솔의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료에 사용하기 위한 본원의 화합물 및 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제 제조를 위한 본원의 화합물 및 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006095684956-PCT00015
상기 식에서,
L은 S, SO 또는 SO2이고;
R1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는
Figure 112006095684956-PCT00016
이고;
R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C(O)Ra', C(O)ORb', C(O)NRc'Rd', OC(O)Ra', OC(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환되거나;
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R6 및 R7은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R8 및 R9는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R10 및 R11은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R4 및 R6은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R6 및 R8은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R10 및 R9는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R10 및 R7은 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R10 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R8 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하고;
W, W' 및 W''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
X, X' 및 X''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z''는 각각 독립적으로, H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환되고;
여기서, 2개의 -W-X-Y-Z는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W-X-Y-Z는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 임의로 형성하고;
-W-X-Y-Z는 H가 아니고;
-W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
-W''-X''-Y''-Z''는 H가 아니고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
Rc' 및 Rd'는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
Re 및 Rf는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 1 또는 2이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006095684956-PCT00017
상기 식에서,
L은 S, SO 또는 SO2이고;
R1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 Hy1, Hy2 또는 Hy3이고;
R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C(O)Ra', C(O)ORb', C(O)NRc'Rd', OC(O)Ra', OC(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환되거나;
R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R6 및 R7은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R8 및 R9는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R10 및 R11은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R4 및 R6은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R6 및 R8은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R10 및 R9는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R10 및 R7은 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R10 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R8 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하고;
Hy1은 화학식
Figure 112006095684956-PCT00018
의 그룹이고;
Hy2는 피페리딘-1-일 또는 화학식
Figure 112006095684956-PCT00019
의 그룹이고;
Hy3은 화학식
Figure 112006095684956-PCT00020
의 그룹이고;
R13은 COOH, C(O)OR16, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환되고;
R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
R15는 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C(O)Rb', C(O)NRc'Rd' 또는 C(O)ORa'이고;
R16은 각각 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환된, C1 -6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
W, W' 및 W''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
X, X' 및 X''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z''는 각각 독립적으로, H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환되고;
여기서, 2개의 -W-X-Y-Z는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W-X-Y-Z는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 임의로 형성하고;
-W-X-Y-Z는 H가 아니고;
-W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
-W''-X''-Y''-Z''는 H가 아니고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
Rc' 및 Rd'는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
Re 및 Rf는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00021
인 경우, R2는 2,3-디하이드로-인돌-1-일 또는 2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일이 아니다.
몇몇의 양태에서, R2가 R13에 의해 치환된 피페리딘-1-일이거나 2-메틸-데카하이드로-퀴놀린-1-일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 1,3,3-트리메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일 또는 데카하이드로-퀴놀린-1-일인 경우, R1은 4-치환된 페닐이 아니다.
몇몇의 양태에서, R2가 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일 또는 피페리딘-1-일인 경우, R1은 1개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된 페닐이 아니다.
몇몇의 양태에서, L은 SO2이다.
몇몇의 양태에서, R1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇의 양태에서, R1은 각각 1, 2, 또는 3개의 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, OH, C1 -4 알콕시, CN 또는 NO2에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇의 양태에서, R1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
몇몇의 양태에서, R1은 치환되지 않는다.
몇몇의 양태에서, R1은 1개 이상의 -W-X-Y-Z에 의해 치환된다.
몇몇의 양태에서, R1은 2개 이상의 -W-X-Y-Z에 의해 치환된다.
몇몇의 양태에서, R1은 3개 이상의 -W-X-Y-Z에 의해 치환된다.
몇몇의 양태에서, -W-X-Y-Z는 각각 독립적으로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 알콕시, OH, 할로, CN 또는 NO2이다.
몇몇의 양태에서,
R2가
Figure 112006095684956-PCT00022
이고;
-W'-X'-Y'-Z'가 독립적으로 C(O)Ra', C(O)ORb', C(O)NRc'Rd', OC(O)Ra', OC(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'에 의해 임의로 치환되고;
Ra'가 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
Rb'가 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
Rc' 및 Rd'가 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
m이 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇의 양태에서, m은 1 또는 2이다.
몇몇의 양태에서, m은 1이다.
몇몇의 양태에서, m은 2이다.
몇몇의 양태에서, R2는 하나의 아릴 또는 하나의 헤테로아릴에 의해 치환된 피롤리디닐이다.
몇몇의 양태에서, R2는 하나의 헤테로아릴에 의해 치환된 피롤리디닐이다.
몇몇의 양태에서, R2는 하나의 피리디닐에 의해 치환된 피롤리디닐이다.
몇몇의 양태에서,
R2이
Figure 112006095684956-PCT00023
이고;
R17이 각각 하나 이상의 할로, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환된, 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
q1이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, q1은 0 또는 1이다.
몇몇의 양태에서, R17은 치환되지 않은 아릴 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
몇몇의 양태에서, R17은 페닐 또는 피리딘-3-일이다.
몇몇의 양태에서, R2는
Figure 112006095684956-PCT00024
이고;
m이 2, 3, 4 또는 5이고;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'가 이들 둘 다에 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
몇몇의 양태에서, R2는
Figure 112006095684956-PCT00025
이고;
환 A가 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, 환 A는 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
몇몇의 양태에서, R2는
Figure 112006095684956-PCT00026
이고:
Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
환 B가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q3이 0, 1, 또는 2이고;
q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2는 함께 1, 2, 또는 3환-형성 원자를 갖는 잔기를 형성한다. 또 다른 몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2는 결합되는 경우 함께, O-O 또는 O-S 환-형성 결합을 갖지 않는 잔기를 형성한다.
몇몇의 양태에서, Q1는 O, S, NH, CH2 또는 CO이고, 여기서 NH 및 CH2 각각은 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된다.
몇몇의 양태에서, Q2는 O, S, NH, CH2, CO, 또는 SO2이고, 여기서 NH 및 CH2 각각은 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 O, S, NH, 또는 CH2이고, 여기서 NH 및 CH2 각각은 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2 중 하나는 CH2이다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2는 둘 다 CH2이다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2 중 하나는 O이다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2 중 하나는 CO이다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 O이다.
몇몇의 양태에서, Q1 및 Q2 중 하나는 CO이고 다른 하나는 O이다.
몇몇의 양태에서, q1은 0 또는 1이다.
몇몇의 양태에서, q1은 0이다.
몇몇의 양태에서, q2는 0 또는 1이다.
몇몇의 양태에서, q2는 0이다.
몇몇의 양태에서, q3은 0 또는 1이다.
몇몇의 양태에서, q3은 0이다.
몇몇의 양태에서, q1, q2 및 q3은 각각 0이다.
몇몇의 양태에서, 환 B는 융합된 6원 아릴 또는 융합된 6원 헤테로아릴 그룹이다.
몇몇의 양태에서, 환 B는 융합된 벤젠 환이다.
몇몇의 양태에서, R2는
Figure 112006095684956-PCT00027
이고;
Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q3이 0, 1, 또는 2이고;
q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, Q3은 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 CH이다.
몇몇의 양태에서, Q4는 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 CH이다.
몇몇의 양태에서, Q3은 CH이고 Q4는 CH이고, 이들 각각은 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00028
이고;
m이 2, 3, 4 또는 5이고;
2개의 -W'-X'-Y'-Z'가 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00029
이고;
환 A'가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹, 융합된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, 환 A'는 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이다.
몇몇의 양태에서, 환 A'는 융합된 6원 아릴 또는 융합된 6원 헤테로아릴 그룹이다.
몇몇의 양태에서, 환 A'는 융합된 벤젠 환이다.
몇몇의 양태에서, A'는 융합된 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00030
이고;
Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
환 B가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q3이 0, 1, 또는 2이고;
q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00031
이고;
Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q3, Q4, Q5 및 Q6이 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q3이 0, 1, 또는 2이고;
q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00032
이고;
환 A''가 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고, 단 환 A''는 1,3-디옥솔란이 아니고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, 환 A''가 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹인 화합물이다.
몇몇의 양태에서, 환 A''는 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
몇몇의 양태에서, 환 A''는 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹이다.
몇몇의 양태에서, 환 A''는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00033
이고;
Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
환 B가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q3이 0, 1, 또는 2이고;
q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00034
이고;
Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
Q3 및 Q4가 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q3이 0, 1, 또는 2이고;
q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, R2는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 C(O)OR16에 의해 치환된 피페리딘-1-일이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00035
이고;
R14가 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
R16이 각각 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환된, C1 -6 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R17이 각각 하나 이상의 할로, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환된, 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
q1이 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, R2가
Figure 112006095684956-PCT00036
이고;
R15는 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C(O)Rb', C(O)NRc'Rd' 또는 C(O)ORa'이고;
r은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
-W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, OH, 할로, CN 또는 NO2이다.
몇몇의 양태에서, r은 1 또는 2이다.
몇몇의 양태에서, r은 1이다.
몇몇의 양태에서, R4는 H이다.
몇몇의 양태에서, R5는 H이다.
몇몇의 양태에서, R6은 H이다.
몇몇의 양태에서, R7은 H이다.
몇몇의 양태에서, R8은 H이다.
몇몇의 양태에서, R9는 H이다.
몇몇의 양태에서, R10은 H이다.
몇몇의 양태에서, R11은 H이다.
몇몇의 양태에서, R13은 C(O)OR16, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇의 양태에서, R13은 C(O)OR16 또는 아릴이다.
몇몇의 양태에서, R13은 페닐이다.
몇몇의 양태에서, R13은 C(O)O-C1 -4 알킬이다.
몇몇의 양태에서, R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, OH 또는 아릴이다.
몇몇의 양태에서, R15는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇의 양태에서, R15는 아릴이다.
몇몇의 양태에서, R15는 페닐이다.
몇몇의 양태에서, R16은 C1 -4 알킬이다.
몇몇의 양태에서, R17은 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이다.
몇몇의 양태에서, R17은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 그룹이다.
몇몇의 양태에서, R17은 페닐 또는 피리디닐이다.
몇몇의 양태에서,
L은 SO2이고;
R1은
Figure 112006095684956-PCT00037
이고;
R2는
Figure 112006095684956-PCT00038
이고;
R3은 H이고;
R17은 각각 1개 이상의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
환 A는 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
환 A'는 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹, 융합된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
환 A''는 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
-W-X-Y-Z 및 -W''-X''-Y''-Z''는 각각 독립적으로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 알콕시, OH, 할로, CN 또는 NO2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q1이 0, 1 또는 2이고;
q2가 0, 1 또는 2이고;
q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3이고;
q가 1이고;
r이 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
몇몇의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭이고, 여기서 치환체들은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ia
Figure 112006095684956-PCT00039
상기 식에서,
R2는
Figure 112006095684956-PCT00040
이고;
R17은 각각 1개 이상의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
환 A는 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
환 A'는 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹, 융합된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
환 A''는 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고, 단 환 A''는 1,3-디옥솔란이 아니고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q1은 0, 1 또는 2이고;
q2는 0, 1 또는 2이고;
q1 및 q2의 합은 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
추가로, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 Ib
Figure 112006095684956-PCT00041
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의한 바와 같다.
몇몇의 양태에서, -W-X-Y-Z 및 -W'-X'-Y'-Z'는 각각 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, OH, C1 -4 알콕시, CN 또는 NO2이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
몇몇의 양태에서, p는 0, 1 또는 2이다.
몇몇의 양태에서, p는 0 또는 1이다.
몇몇의 양태에서, L은 SO2이다.
추가로, 본 발명은 화학식 II, III 및 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 II
Figure 112006095684956-PCT00042
화학식 III
Figure 112006095684956-PCT00043
화학식 IV
Figure 112006095684956-PCT00044
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의한 바와 같다.
추가로, 본 발명은 화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 V
Figure 112006095684956-PCT00045
화학식 VI
Figure 112006095684956-PCT00046
화학식 VII
Figure 112006095684956-PCT00047
화학식 VIII
Figure 112006095684956-PCT00048
화학식 IX
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화학식 X
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화학식 XI
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화학식 XII
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본 명세서에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 기재된다. 특히 본 발명은 각각 및 모든 개별적인 이러한 그룹 및 범위의 서브결합(subcombination)을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 특히 개별적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 나타내는 것으로 의도된다.
치환체 변수(variable)가 1회 이상 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각각의 치환체 변수는 치환체 변수를 정의하는 마쿠쉬 그룹으로부터 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들면, 동일 화합물에 동시에 존재하는 두 개의 R 그룹을 갖는 구조식이 기재되는 경우, 두 개의 R 그룹은 R에 대해 정의된 마쿠쉬 그룹으로부터 선택된 상이한 잔기들을 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 임의의 다중 치환체가
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의 형태로 나타난 경우, 치환체 R은 환 상에서 s회 나타날 수 있고 R은 각각의 출현시 상이한 잔기일 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 위의 예에서, 치환체 Q가 수소를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 예를 들면, Q가 CH2, NH 등인 경우, 위의 예에서 R과 같은 임의의 부유(floating) 치환체는 치환체 변수 Q의 수소 뿐만 아니라 환의 다른 임의의 비-변수 성분 중의 수소를 대체할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된" 또는 "치환"은 수소원자를 H 이외의 잔기로 대체함을 의미한다. 예를 들면, "N-치환된 피페리딘-4-일"은 피페리디닐 NH를 비-수소 치환체, 예를 들면, 알킬로 대체함을 의미한다. 또 다른 예에서, "4-치환된 페닐"은 페닐의 4-위치의 H 원자를 비-수소 치환체, 예를 들면, 클로로로 대체함을 의미한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 안정한 것으로 의도된다. 본원에 사용된 "안정한"은 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리에 견딜 정도로 충분히 강하고, 바람직하게는 효능있는 치료제로 제형화 가능한 화합물을 의미한다.
추가로 명확하게 하기 위해 개별적인 양태의 문맥에 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 양태에서 결합하여 제공될 수 있다는 것으로 이해된다. 반대로, 간결하기 위해 양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 적합한 서브결합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화된 탄화수소 그룹을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들면, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들면, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬 그룹은 탄소원자수 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 또는 1 내지 약 3을 포함할 수 있다. 용어 "알킬레닐"은 이가 알킬 결합(linking) 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 그룹이다. 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다. 용어 "알케닐레닐"은 이가 결합 알케닐 그룹이다. C1 알케닐레닐의 예는 -CH=이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬 그룹이다. 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다. 용어 "알키닐레닐"은 이가 결합 알키닐 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹이다. 예시적인 할로알킬 그룹은 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 가짐) 방향족 탄화수소, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 인다닐, 인데닐 등이다. 몇몇의 양태에서, 아릴 그룹은 탄소원자수 6 내지 약 20이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 환화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 사이클릭 탄화수소이다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 가짐) 환 시스템 뿐만 아니라, 2-환, 3-환, 4-환 스피로 시스템(예를 들면, 8 내지 20개의 환-형성 원자를 갖는)을 포함할 수 있다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 또한, 사이클로알킬의 정의는 사이클로알킬 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환(즉, 결합하여 하나의 결합을 가짐)을 갖는 잔기, 예를 들면, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조, 피리도 또는 티에노 유도체를 포함한다. 사이클로알킬 그룹의 탄소원자는 임의로 산화되어, 예를 들면, 옥소 또는 설파이도 그룹을 가져서 CO 또는 CS를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 그룹은 하나 이상의 헤테로원자 환 원, 예를 들면, 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클이다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 가짐) 시스템을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 탄소원자수 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 탄소원자수 약 3 내지 약 20이다. 몇몇의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 갖는다. 몇몇의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 환화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 헤테로사이클이고, 여기서, 하나 이상의 환-형성 탄소원자는 헤테로원자, 예를 들면, O, N 또는 S 원자에 의해 대체된다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의는 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환(즉, 결합하여 하나의 결합을 가짐)을 갖는 잔기, 예를 들면, 프탈리미딜, 나프탈리미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예를 들면, 인돌렌 및 이소인돌렌 그룹을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭[예를 들면, 2개, 3개, 4개 이상의 융합 합을 갖거나 2-환, 3-환, 4-환 스피로 시스템을 가짐(예를 들면, 8 내지 20개의 환-형성 원자를 가짐)]일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 헤테로원자 또는 탄소원자는 임의로 산화되어, 예를 들면, 하나 또는 두 개의 옥소 또는 설파이도 그룹을 가져서 SO, SO2, CO, NO 등을 형성할 수 있다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹의 탄소원자수는 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 탄소원자수 약 3 내지 약 20이다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중결합을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 삼중결합을 포함한다. 예시적인 "헤테로사이클로알킬" 그룹은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 뿐만 아니라, 3H-이소벤조푸란-1-온, 1,3-디하이드로-이소벤조푸란, 2,3-디하이드로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥산 등의 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 그룹이다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 그룹이다. 예시적인 할로알콕시 그룹은 OCF3이다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬이고, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬이다. 예시적인 아릴알킬 그룹은 벤질이다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 NH2이다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹이다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 나타내지 않는 한, 모든 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체이성체가 포함된다. 비대칭으로 치환된 탄소원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 형태를 광학 활성 출발 물질로부터 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성이다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 다수의 기하학적 이성체는 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체는 기재되어 있고, 이성체의 혼합물로서 또는 분리된 이성체 형태로 분리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 다수의 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학 활성, 염-형성 유기산인 "키랄 분해산(Chiral resolving acid)"을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법용으로 적합한 분해제는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예를 들면, D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산, 예를 들면, β-캄포르설폰산이다. 분별 결정화방법용으로 적합한 다른 분해제는 입체이성질적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 또한 광학 활성 분해제(예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)으로 팩킹된 칼럼 상에서 용리하여 수행할 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태, 예를 들면, 케토-에놀 호변체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 원자에서 발생되는 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만, 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율로 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 언급하는데 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 화합물의 유도체이고, 여기서, 모 화합물을 존재하는 산 또는 염기 잔기를 이의 염 형태로 변환시켜 개질한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기성 잔류물의 광산 또는 유기산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 비-독성 염 또는 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에 또는 두개의 유기 용매의 혼합물 중에 반응시켜 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 본원에 이의 전문이 참조로서 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)].
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "프로드럭"는 포유동물 피험자에게 투여되는 경우 활성 모 드러그를 방출시키는 공유결합된 담체를 의미한다. 프로드럭은 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 개질시켜 제조할 수 있고, 이러한 방법으로 개질물은 통상적인 처리 또는 생체내에서 모 화합물로 분해된다. 프로드럭은 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹이 화합물의 임의의 그룹에 결합되고, 포유동물 피험자로 투여되는 경우 분해되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹을 각각 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 중 알콜 및 아민 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 프로드럭의 제조 및 사용은 문헌에 기재되어 있고[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 이들 두 문헌은 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
합성
신규한 본 발명의 화합물은 당해 유기 합성 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기의 방법을 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백한 합성 유기 화학의 합성 기술 분야에 공지된 방법 또는 이의 변형과 함께 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이용가능한 출발 물질로부터 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용리하게 제조할 수 있다. 통상적이지만 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 mol 비, 용매, 압력 등)이 제공되고; 다른 공정 조건을 또한, 달리 언급되지 않는 한, 사용할 수 있는 것으로 이해된다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 사용되는 용매를 다양하게 할 수 있지만, 이러한 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적인 최적 방법으로 결정될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 당해 기술 분야에 공지된 적합한 방법에 따라 관찰될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광학적 방법, 예를 들면, 핵자기공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광계(예를 들면, UV-가시선), 또는 질량 분광계, 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 관찰될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호와 연관될 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적합한 보호 그룹의 선택은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 본원에 이의 전문이 참조조서 인용된 문헌에서 발견될 수 있다[참조: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991].
본원에 기재된 방법의 반응을 적합한 용매 중에서 수행할 수 있고, 이는 당해 유기 합성 기술 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 반응이 수행되는 온도에서 실질적으로 비반응성일 수 있다. 즉, 온도는 용매의 냉각 온도 내지 용매의 비점의 범위일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 좌우되어, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물을, 예를 들면, 하기한 반응 경로 및 방법를 사용하여 제조할 수 있다.
일련의 화학식 4의 피페리딘-3-카복스아미드는 반응식 1에 요약된 방법으로 제조된다. 커플링제, 예를 들면, BOP를 사용하여 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산 1을 화학식 R2H의 환형 아민(여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같다)(예를 들면, R2H는 각각 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬 등에 의해 임의로 치환된, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 또는 (1R)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온이다)에 커플링시켜 목적하는 생성물 2을 수득한다. 생성물 2의 Boc 보호 그룹을 메틸렌 클로라이드 중의 TFA를 사용하여 제거하여 아미노 염 3을 수득하고, 이를 다양한 화학식 R1SCl의 설페닐 클로라이드 또는 화학식 R1SO2Cl의 설포닐 클로라이드(여기서 R1은 환형 잔기, 예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다)에 직접 커플링시켜 화학식 4의 최종 생성물을 수득한다. 화학식 R1SCl의 설페닐 클로라이드를 사용하는 경우, 수득된 티오-피페리딘 화합물 4 (여기서 L은 S이다)의 황원자를 산화제, 예를 들면, m-CPBA에 의해 산화시켜 상응하는 설핀아미드 또는 설폰아미드 4 (여기서 L은 SO 또는 SO2이다)를 수득할 수 있다.
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일련의 화학식 5의 피페리딘-3-카복스아미드는 반응식 2에 요약된 방법으로 제조한다. 에틸 피페리딘-3-카복실레이트 6을 (Boc)2O로 처리하여 Boc-보호된 화합물 7을 수득한다. 이어서, 화합물 7을 LiHMDS로 처리한 다음, 화학식 R3X의 유기 할로겐화물(여기서, X는 할로이고, R3은 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬 등일 수 있다)로 알킬화시켜 커플링 생성물 8을 수득한다. 화학식 R2H의 환형 아민(여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같다)(예를 들면, R2H는 각각 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬 등에 의해 임의로 치환된, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 또는 (1R)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온이다)을 사용하여, 8의 에틸 에스테르를 상응하 는 아미드 9로 직접 전환시킨다. 화합물 9의 Boc 그룹을 TFA로 제거하여 TFA 염 10을 수득하고, 이를 다양한 화학식 R1SCl의 설페닐 클로라이드 또는 화학식 R1SO2Cl의 설포닐 클로라이드(여기서 R1은 환형 잔기, 예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다)로 커플링시켜 목적하는 커플링 화합물 5를 수득한다. 화학식 R1SCl의 설페닐 클로라이드를 사용하는 경우, 수득된 티오-피페리딘 생성물 5 (여기서 L은 S이다)의 황원자를 산화제, 예를 들면, m-CPBA에 의해 산화시켜 상응하는 설핀아미드 또는 설폰아미드 생성물 5 (여기서 L은 SO 또는 SO2이다)를 수득할 수 있다.
Figure 112006095684956-PCT00055
일련의 3-치환된 피롤리딘 13 및 15 을 반응식 3에 요약된 방법으로 제조할 수 있다(여기서 R'는 예를 들면, 알킬, 할로, 할로알킬, 사이클로알킬 등이다). 화합물 11을 유기 리튬 또는 그리냐드 시약(Grinard reagent)으로 처리하여 알코올 12을 수득할 수 있다. 12의 Boc 그룹을 TFA 처리로 제거하여 3-치환된 피롤리딘 13을 수득할 수 있다. 또한, 12를 HCl로 처리하여 불포화 화합물 14를 수득한 다음 수소화시켜 3-치환된 피롤리딘 15를 수득할 수 있다.
Figure 112006095684956-PCT00056
일련의 3-치환된 피롤리딘 16을 반응식 4에 요약된 방법으로 제조할 수 있다(여기서 Ar은 방향족 잔기, 예를 들면, 페닐 또는 피리딜이다). 불포화 화합물 17과 아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴 브로마이드의, Pd 촉매 작용에 의한 커플링 반응 후, 수소화반응을 수행하면 목적하는 3-치환된 피롤리딘 16이 수득된다.
Figure 112006095684956-PCT00057
일련의 3-하이드록실-4-치환된 피롤리딘 19을 반응식 5에 요약된 방법으로 제조할 수 있다(여기서 Ar은 방향족 잔기, 예를 들면, 페닐 또는 피리딜이다). 불포화 화합물 17을 mCPBA와 반응시켜 상응하는 에폭사이드를 수득하고, 이때 Al(Me)3 또는 다른 루이스 산의 존재하에 유기 리튬 또는 그리냐드 시약으로 처리하 여 목적하는 알코올 18을 수득한다. 최종적으로 가수소분해시켜 목적하는 3-하이드록실-4-치환된 피롤리딘 19를 수득한다.
Figure 112006095684956-PCT00058
일련의 화합물 20 (3,3-이치환된 피롤리딘 또는 피페리딘, 여기서 n은 1이다)을 반응식 6에 요약된 방법으로 제조할 수 있다(여기서 Ar은 방향족 잔기, 예를 들면, 페닐 또는 피리딜이다). 케톤 21을 적합한 위티그 시약(Wittig reagent)으로 처리하여 올레핀성 화합물 22을 수득한다. 화합물 22를 유기구리산염(organo cuprate) Ar2CuLi와 반응시키면 상응하는 1,4 부가 생성물 23이 수득된다. 23의 Cbz 보호 그룹을 수소화에 의해 분해하여 목적하는 3,3-이치환된 피롤리딘 또는 3,3-이치환된 피페리딘 20 (여기서 n은 1이다)을 수득할 수 있다.
Figure 112006095684956-PCT00059
피롤리딘 24을 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 아릴 요오다이드 25 및 이소프로필마그네슘 브로마이드 간의 할로겐 금속 교환 후, N-Boc-3-옥소-피롤리딘과 반응시켜 나선형 락톤 26을 수득하고, 이때 Boc 그룹을 산 분해시켜 목적하는 피롤리딘 24를 수득한다.
Figure 112006095684956-PCT00060
또한, 피롤리딘 27을 반응식 8에 따라 제조할 수 있다. 카복실산 28을 오르토-리튬화한 후, 생성된 유기 리튬을 N-Boc-3-옥소-피롤리딘과 반응시켜 나선형 락톤 29를 수득하고, 이때 Boc 그룹을 산 분해시켜 목적하는 피롤리딘 27을 수득한다.
Figure 112006095684956-PCT00061
화학식 30의 cN-Boc-2-아릴피페라진을 반응식 9에 따라 제조할 수 있다(여기서 Ar은 방향족 잔기, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴이다). 브로모 에스테르 31을 EtONa의 존재하에 에틸렌디아민과 반응시켜 2-아릴-3-옥소-피페라진 32를 수득한다. Boc2O로 보호한 후 LAH 환원시켜 목적하는 일보호된(monoprotected) 2-아릴피페라진 30을 수득한다.
Figure 112006095684956-PCT00062
피롤리딘 64를 반응식 10에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006095684956-PCT00063
방법
본 발명의 화합물은 11βHSD1 및/또는 MR의 활성을 조절할 수 있다. 용어 "조절"은 효소 또는 수용체의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 언급한다. 따라 서, 본 발명의 화합물은 효소 또는 수용체를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 11βHSD1 및/또는 MR을 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇의 양태에서, 본 발명의 화합물은 11βHSD1 및/또는 MR의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 또는 수용체의 조절이 필요한 개체에게 본 발명의 화합물의 조절 양을 투여하여 11βHSD1 및/또는 MR의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 세포에서 코르티손에서 코르티솔로의 변환을 억제하는 방법 또는 세포에서 코르티솔의 생성을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서, 코르티솔의 변환 또는 생성은 적어도 부분적으로 11βHSD1 활성을 매개한다. 코르티손에서 코르티솔로의 변환 속도 및 이의 역의 속도를 측정하는 방법 뿐만 아니라, 세포에서 코르티손 및 코르티솔의 수준을 측정하는 방법은 당해 기술 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포의 인슐린 민감도를 증가시키는 방법을 제공한다. 인슐린 민감도 측정 방법은 당해 기술 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 투여량을 투여하여 개체에서(예를 들면, 환자) 11βHSD1 및/또는 MR의 이상활성 및 과발현을 포함하는 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 효소 또는 수용체의 발현 또는 활성과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환, 질병 또는 상태를 포함할 수 있 다. 11βHSD1-관련된 질환은 또한 효소 활성을 조절하여 예방되거나 개선되거나 치료될 수 있는 질환, 질병 또는 상태를 포함할 수 있다.
11βHSD1-관련된 질환의 예는 비만, 당뇨병, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압, 고지질혈증, 인지장애, 치매, 녹내장, 심혈관질환, 골다공증 및 염증을 포함한다. 추가로 11βHSD1-관련된 질환의 예는 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 안드로겐 과량(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)을 포함한다.
본 발명은 추가로 MR을 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 이의 조성물과 접촉시켜 MR 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 몇몇의 양태에서, 조절은 억제일 수 있다. 추가의 양태에서, MR(임의로 세포에서)에 알도스테론이 결합하는 것을 억제하는 방법이 제공된다. MR 활성의 측정방법 및 알도스테론 결합의 억제하는 방법은 당해 기술 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 MR의 활성 또는 발현에 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. MR의 활성 또는 발현에 관련된 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 고혈압 뿐만 아니라, 심혈관, 신장, 및 염증성 병리학적 질환, 예를 들면, 심부전, 아테롬성경화증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 혈전증, 앙기나, 말초혈관질환, 혈관벽 손상, 중풍, 이상지질혈증, 고지방단백혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 및 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만 대사 증후군, 인슐린 내성 및 일반적인 알도스테론-관련된 표적 기관 손상에 관련된 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 언급한다. 몇몇의 양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예를 들면, 포유동물로부터 절개된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 몇몇의 양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양에서 세포일 수 있다. 몇몇의 양태에서, 생체내 세포는 유기체, 예를 들면, 포유동물내에서 살아있는 세포이다. 몇몇의 양태에서, 세포는 지방세포, 췌장 세포, 간세포, 신경세포 또는 눈을 포함하는 세포이다.
본원에 사용된 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템내에 기재된 잔기를 함께 가져오는 것을 의미한다. 예를 들면, 11βHSD1 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉"하는 것은 11βHSD1을 갖는 본 발명의 화합물을 개체 또는 환자, 예를 들면, 사람에게 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 11βHSD1 효소를 포함하는 정제된 제형을 세포를 포함하는 샘플로 도입하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 교차 사용되고, 포유동물을 포함하는 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 젖소, 돼지, 축우, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람이다.
본원에 사용된 구절 "치료학적 유효량"은 다음의 하나 이상을 포함하는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 모색하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양이다:
(1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병에 걸리기 쉽지만, 질환 의 병리학 또는 증상학을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 예방(비-제한적 예는 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 제2형 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)을 예방한다);
(2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병의 병리학 또는 증상학을 아직 경험하고 있거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 억제(즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가 발달의 저지), 예를 들면, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 제2형 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 또는 다낭난소증후군(PCOS) 발달의 억제, 또는 바이러스 감염의 경우 바이러스 적재의 안정화; 및
(3) 질환의 개선; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병의 병리학 또는 증상학을 아직 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 개선(즉, 병리학 및/또는 증상학의 역전), 예를 들면, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 제2형 당뇨병, 안드로겐 과다(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)의 중증도 감소, 또는 바이러스 감염의 경우 바이러스 적재의 감소.
약제학적 제형 및 투여형
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물을 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있 고, 국소 치료 또는 전신 치료가 바람직한지에 의존하여 및 치료되는 영역에 의존하여 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여는 국소(눈, 및 비내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들면, 분무제를 포함하는 산제 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내, 비내, 표피 및 경피), 눈, 경구 또는 비경구일 수 있다. 눈 전달 방법은 국소 투여(눈 드롭제), 결막밑, 눈주위 또는 초자체내 주사 또는 벌룬 카테터 또는 결막 주머니에 수술하여 위치시킨 눈 삽입물에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 경막내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 덩어리 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속적 관류 펌프로 투여될 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭제, 좌제, 분무제, 액제 및 산제를 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물을 포함하고, 이는 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물의 하나 이상을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분을 통상적으로 부형제와 혼합하고, 부형제로 희석시키거나, 이러한 담체 내에, 예를 들면, 캡슐, 샤쉐, 페이퍼 또는 다른 용기 형태로 둘러싼다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 샤쉐, 캐세이, 엘 릭서제, 현탁제, 에멀젼, 용제, 시럽, 에어로졸(고형으로 또는 액체 매질 중), 연고(예를 들면, 활성 화합물 10중량% 이하를 포함함), 연성 또는 경성 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사용제 및 멸균 패킹화 산제의 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물을 다른 성분과 합하기 전에 분쇄하여 적합한 입자크기로 제조할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기를 분쇄로 조절하여 실질적으로 제형 중 균일한 분산도(예를 들면, 약 40메쉬)로 제조할 수 있다.
적합한 부형제의 몇몇의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 윤활제, 예를 들면, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 제형화되어 환자에게 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나 연장된 방출을 제공할 수 있다.
조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있고, 각각의 투여량은 활성 성분 약 5 내지 약 100mg, 보다 통상적으로 약 10 내지 약 30mg을 포함한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 피험자 및 다른 포유류에 단위 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위이고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 목적하는 치료학적 효과를 제공하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 포함한다.
활성 화합물은 넓은 투여 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상 의사가 치료될 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중 및 개별적인 환자의 반응, 환자의 징후의 중증도 등을 포함하는 관련 환경에 따라 결정할 수 있다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 예비제형 조성물을 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성분은 통상적으로 완전히 고르게 조성물에 분산되어 조성물은 용이하게 동량의 유효한 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 분리될 수 있다. 이러한 고체 예비제형을, 예를 들면, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500mg을 포함하는 상기한 형태의 단위 투여형으로 분리한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 그외에 합성되어 연장된 활성으로 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여형 및 외부 투여형 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상에 싸여진 형태이다. 2개의 성분은 위에서 분해되는 것을 억제하고 내부 성분이 샘창자로 손상되지 않고 통과되거나 방출 지연되도록 하는 장 층으로 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장 층 또는 피복물로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 폴리머산 및 폴리머산의 혼합물을 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사로 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 유성 현탁제 및 향미 에멀젼을 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유, 뿐만 아니라, 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클과 함께 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중에 용액 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 몇몇의 양태에서, 조성물은 경구 또는 코 호흡 경로로 국소 또는 전신 효과를 위해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡할 수 있거나, 분무 장치는 얼굴 마스크 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡 기계로 부착될 수 있다. 용액, 현탁제 또는 분말 조성물을 경구 또는 코로 제형을 적합한 방법으로 전달하는 장치로부터 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 물질, 투여 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방법 등에 좌우되어 가변적일 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물을 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 적어도 부분적으로는 당해 질환 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 저지하는데 충분한 양으로 투여할 수 있다. 유효한 투여양은 인자, 예를 들면, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 조건 등에 의존하여, 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라, 주치의인 임상의 판단에 의해 좌우될 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술로 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용 액을 사용하기 위해 패킹하거나, 동결건조시킬 수 있고, 동결건조 제형은 투여 전에 멸균 수성 담체와 합할 수 있다. 화합물 제형의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 수 있다. 상기한 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정한 사용은 약제학적 염을 형성할 수 있다는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들면, 특정 치료방법, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 좌우되어 가변적일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여로 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 포함하는 생리학적 수성 완충 용액 중에 제조될 수 있다. 몇몇의 통상적인 투여 범위는 1일 약 1㎍/체중kg 내지 약 1g/체중kg이다. 몇몇의 양태에서, 투여 범위는 1일 약 0.01mg/체중kg 내지 약 100mg/체중kg이다. 투여량은 질환 또는 질병의 형태 및 진행 정도, 특정 환자의 총괄적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 의존하는 경향이 있다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적 제제, 예를 들면, 항-바이러스 제제, 항체, 면역 억제제, 항-염증성 제제 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합하여 제형화할 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 다른 측면은 방사성-이미지로 유용할 뿐만 아니라, 시험관내 및 생체내 검정에서 사람을 포함하는 조직 샘플에서 효소를 국소화하고 정량화하고, 방사선-표지된 화합물의 억제 결합으로 리간드를 확인하는데 유용한 방사선-표지된 본 발명의 화합물에 관련된다. 따라서, 본 발명은 이러한 방사선-표지된 화합물을 포함하는 효소 검정을 포함한다.
본 발명은 추가로 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 본 발명의 화합물이고, 여기서, 하나 이상의 원자는 통상적으로 천연에서 발견되는(즉, 자연발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사선핵종은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2H(또한 중수소로 D로 기재됨), 3H(또한 삼중수소로 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 즉시 방사선-표지된 화합물에 도입되는 방사선핵종은 이러한 방사선-표지된 화합물의 특수한 적용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 시험관내 수용체 표지화 및 경쟁 검정에서, 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I 또는 35S를 도입하는 화합물은 일반적으로 가장 유용할 수 있다. 방사성-이미지 적용을 위해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br은 일반적으로 가장 유용할 수 있다.
"방사선-표지된" 또는 "표지화 화합물"은 하나 이상의 방사선핵종을 도입하는 화합물로 이해된다. 몇몇의 양태에서, 방사선핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유기 화합물로 방사성-동위원소를 도입하기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용되고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 방사선-표지된 화합물을 화합물을 확인/평가하기 위해 스크리닝 검정에 사용할 수 있다. 일반적인 용어로, 신규 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 본 발명의 방사선-표지된 화합물이 효소에 결합되는 것을 감소시키는 능력을 평가할 수 있다. 따라서, 시험 화합물이 방사선-표지된 화합물과 효소에 결합하기 위해 경쟁하는 능력은 직접적으로 결합 친화도에 연관된다.
키트
본 발명은 또한 11βHSD1-관련된 질환 또는 질병, 비만, 당뇨병 및 본원에 관련된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 경우에 따라, 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 포함할 수 있고, 이는 당해 기술 분야의 숙련가 들에게 명백하다. 투여되는 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지시가 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명은 특정 예의 방법으로 보다 상세하게 기재될 수 있다. 다음 실시예는 예시적인 목적으로 제공되고, 본 발명을 이러한 방법으로 제한하려는 의도는 아니다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 개질되는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인지할 수 있다. 실시예 부분의 화합물은 본원에 제공된 하나 이상의 검정에 따라 11βHSD1 또는 MR의 억제제 또는 길항제로서 밝혀졌다.
실시예 1
Figure 112006095684956-PCT00064
3-(1-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피롤리딘-3-일)피리딘:
단계 1.
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산 (46 mg, 0.2 mmol), 3-피롤리딘-3-일피리딘 (30 mg, 0.20 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (94 mg, 0.21 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 μL, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응 혼합 물을 실온에서 밤새 교반하고 섬광 크로마토그래피로 직접 정제하여 65 mg (수율: 89%)의 3급-부틸 3-[(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-일)카보닐]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2.
메틸렌 클로라이드 1.0 mL 및 TFAT 1.0 mL 중의 3급-부틸 3-[(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-일)카보닐]피페리딘-1-카복실레이트 (65 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켜 88 mg (100%)의 3-[1-(피페리딘-3-일카보닐) 피롤리딘-3-일]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트)를 수득하였다.
단계3 .
아세토니트릴 (200 μl) 중의 3-[1-(피페리딘-3-일카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트) (21 mg, 0.043 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (5.5 μL, 0.043 mmol), 및 트리에틸아민 (21 μL, 0.151 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 직접 정제하여 15.2 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다 (수율: 88%). LCMS: m/z 400.0 (M+H)+.
실시예 2
Figure 112006095684956-PCT00065
3-[1-({1-[(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘
아세토니트릴 (200 μL) 중의 3-[1-(피페리딘-3-일카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘 비스(트리플루오로아세테이트) (21 mg, 0.043 mmol), o-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (9.5 mg, 0.043 mmol) 및 트리에틸아민 (21 μL, 0.151 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 직접 정제하여 13.6 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다 (수율: 71%). LCMS: m/z 445.0 (M+H)+.
실시예 3
Figure 112006095684956-PCT00066
3-(1-{[(3R)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피롤리딘-3-일)피리딘
단계 1.
아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 에틸 (3R)-피페리딘-3-카복실레이트 (200 mg. 1.27 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (162 μL, 1.27 mmol), 및 트리에틸아민 (266 μL, 1.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제 제거 후, 용액을 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2.
THF-물 중의 단계 2로부터 수득된 잔사의 용액에 1당량의 LiOH를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1N HCl 용액으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 1회 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켜 (3R)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-카복실산을 수득하였다.
단계 3.
메틸렌 클로라이드 (200 μL) 중의 (3R)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-카복실산 (17 mg, 0.063 mmol), 3-피롤리딘-3-일피리딘 (9.4 mg, 0.063 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (29.3 mg, 0.066 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (16.5 μL, 0.095 mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 예비 HPLC로 직접 정제하여 22 mg의 생성물을 수득하였다 (수율: 87%). LCMS: m/z 400.1 (M+H)+; 821.3 (2M+Na)+.
실시예 4
Figure 112006095684956-PCT00067
3-[1-({(3R)-1-[(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘
단계 1.
아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 에틸 (3R)-피페리딘-3-카복실레이트 (200 mg, 1.27 mmol), o-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (280 mg, 1.30 mmol), 트리에틸아민 (266 μL, 1.91 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켜 잔사를 수득하였다.
단계 2.
단계 1로부터 수득된 잔사를 THF-물에 용해시킨 다음 1당량의 LiOH를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 1 N HCl 용액으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켜 잔사를 수득하였다.
단계 3.
메틸렌 클로라이드 (200 μL) 중의 (3R)-1-[(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘-3-카복실산 (16 mg, 0.051 mmol), 3-피롤리딘-3-일피리딘 (7.5 mg, 0.051 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (23.6 mg, 0.053 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.3 μL, 0.076 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 예비-HPLC로 직접 정제하여 22 mg의 생성물을 수득하였다 (수율: 97%). LCMS: m/z 445.0 (M+H)+; 467.1 (M+Na)+.
실시예 5
Figure 112006095684956-PCT00068
2-메틸-1-페닐-4-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피페라진:
단계 1.
벤젠 (40 mL) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산 (5.0 g, 22 mmol) 용액에 벤질 브로마이드 (2.85 mL, 24 mmol)를 가한 후, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (3.29 mL, 22 mmol)을 가하고 교반하였다. 3 시간 교반한 후, 고체를 여과제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 10 % 시트르산, 물, 포화 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켜 정량적 3-벤질 1-3급-부틸 피페리딘-1,3-디카복실레이트를 수득하였다.
단계 2.
단계 1의 생성물을 메틸렌 클로라이드 (10 ml)-TFA (10 mL)로 1.5 시간 동안 처리하였다 . 용액을 농축시켜 정량적 벤질 피페리딘-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
단계 3.
DMF (200 μL) 중의 1-(페닐설포닐)피페리딘-3-카복실산 (20 mg, 0.007 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (36 mg, 0.084 mmol)의 용액에 2-메틸-1-페닐피페라진 (13 mg, 0.074 mmol) 및 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (26 μL, 0.15 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 예비 HPLC로 정제하였다. LCMS: m/z 428.1 (M+H)+; 450.0 (M+Na)+; 877.5 , (2M+Na)+.
실시예 6
Figure 112006095684956-PCT00069
3-페닐-1-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3 yl]카보닐}피페리딘:
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 413.1 (M+H)+; 847.3 (2M+Na)+.
실시예 7
Figure 112006095684956-PCT00070
1'-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-1,3-디하이드로스피로-[인덴-2,4'-피페리딘]
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 439.1 (M+H)+; 899.3 (2M+Na)+.
실시예 8
Figure 112006095684956-PCT00071
2-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]이소인돌
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 425.1 (M+H)+; 871.2 (2M+Na)+.
실시예 9
Figure 112006095684956-PCT00072
1'-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]:
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 441.0(M+H)+; 463.0 (M+Na)+.
실시예 10
Figure 112006095684956-PCT00073
1'-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 441.0 (M+H)+; 462.9 (M+Na)+.
실시예 11
Figure 112006095684956-PCT00074
3-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-1 (페닐설포닐)피페리딘:
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 413.1 (M+H)+; 847.3 (2M+Na)+.
실시예 12
Figure 112006095684956-PCT00075
에틸 1-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피페리딘-2-카복실레이트
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 수율: 100%. LCMS: m/z 409.1 (M+H)+; 839.3 (2M+Na)+.
실시예 13
Figure 112006095684956-PCT00076
1-{[(3R)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
이 화합물은 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 385.0 (M+H)+; 407.0 (M+Na)+; 791.2 (2M+Na)+.
실시예 14
Figure 112006095684956-PCT00077
1-({(3R)-1-[(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
이 화합물은 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 수율: 29%. LCMS: m/z 430.0 (M+H)+; 453.1 (M+Na)+; 881.2 (2M+Na)+.
실시예 15
Figure 112006095684956-PCT00078
1-(페닐설포닐)-3-(피페리딘-1-일카보닐)피페리딘:
이 화합물은 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 337.0 (M+H)+; 695.3 (2M+Na)+.
실시예 16
Figure 112006095684956-PCT00079
(4aR,8aS)-2-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)데카하이드로이소퀴놀린
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 439.1 (M+H)+; 446.1 (M+Na)+; 899.2 (2M+Na)+.
실시예 17
Figure 112006095684956-PCT00080
(4aR,8aS)-2-({(3S)-1-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)데카하이드로이소퀴놀린
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 459.0 (M+H)+.
실시예 18
Figure 112006095684956-PCT00081
(3S)-1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피페리딘-3-카복실산
이 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 429.0 (M+H)+.
실시예 19
Figure 112006095684956-PCT00082
1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐) 데카하이드로퀴놀린
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 439.1 (M+H)+.
실시예 20
Figure 112006095684956-PCT00083
1-({(3S)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)데카하이드로퀴놀린
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 470.0 (M+H)+.
실시예 21
Figure 112006095684956-PCT00084
3-[(3R)-1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐) 피롤리딘-3-일]피리딘
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 448.1 (M+H)+.
실시예 22
Figure 112006095684956-PCT00085
3-[(3S)-1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐) 피롤리딘-3-일]피리딘
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 448.1 (M+H)+.
실시예 23
(3aR,7aS)-2-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)옥타하이드로-1H-이소인돌
이 화합물은 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 425.1 (M+H)+.
실시예 24
Figure 112006095684956-PCT00087
(3S)-3-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-1-(페닐설포닐)피페리딘
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 413.1 (M+H)+; 847.3 (2M+Na)+.
실시예 25
Figure 112006095684956-PCT00088
3-[1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐) 피롤리딘-3-일]피리딘
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 448.1 (M+H)+; 470.0 (M+Na)+.
실시예 26
Figure 112006095684956-PCT00089
3-[1-({(3S)-1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘
이 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. LCMS: m/z 434.1 (M+H)+; 889.2 (2M+Na)+.
실시예 A
11βHSD1의 효소 검정
모든 시험관내 검정은 11βHSD1 활성의 공급원으로서 맑은 용해물로 수행되었다. 충분한-길이의 사람 11βHSD1의 에피토프-태그 버전을 발현하는 HEK-293 일시적 형질감염체를 원심분리하여 수득하였다. 약 2 x 107개의 세포를 40mL의 용해 완충액(25mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2 및 250mM 수크로스)에 재현탁시키고, 미세유동화기에서 용해시켰다. 용해물을 원심분리로 정제하고, 상청액을 분취하고 냉각시켰다.
시험 화합물에 의한 11βHSD1의 억제는 신틸레이션 접근 검정(Scintillation Proximity Assay; SPA)으로 시험관내 검정된다. 무수 시험 화합물을 DMSO 중 5mM로 용해시켰다. 이를 DMSO 중에 SPA 검정에 적합한 농도로 희석시켰다. 0.8㎕의 화합물의 2-배 연속 희석물을 DMSO 중 384개의 웰 플레이트 상에 점으로 찍어 화합물 농도의 3log로 되게 하였다. 20mL의 정제된 용해물을 각 웰에 가하였다. 반응을 검정 완충액(25mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2) 중 20㎕의 기질-공인자 혼합물을 가하여 400μM NADPH, 25nM 3H-코르티손 및 0.007% Triton X-100의 최종 농도로 개시하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 반응을 10μM 카르벤옥솔론 및 코르티솔-특이 단클로날 항체로 미리-항온처리한 40㎕의 항-마우스 피복된 SPA 비드를 가하여 켄칭하였다. 탑카운트(Topcount) 신틸레이션 계수기로 판독하기 전에 켄칭된 플레이트를 최소 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 용해물이 없는 대조군, 억제된 용해물을 갖는 대조군 및 mAb가 없는 대조군을 일상적으로 수행하였다. 약 30%의 투입된 코르티손이 11βHSD1에 의해 억제되지 않은 반응에서 이러한 조건하에서 감소된다.
이 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
실시예 B
HSD 활성에 대한 세포-기준 검정
말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)를 피콜(Ficoll) 밀도 원심분리로 정상 사람 지원자로부터 분리하였다. 세포를 4x105 세포/웰에 200㎕의 AIM V(Gibco-BRL) 매질 중에 96 웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 세포를 밤새 50ng/mL 재결합 사람 IL-4(R&D Systems)로 자극하였다. 다음날 아침, 200nM 코르티손(Sigma)을 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재하에 가하였다. 세포를 48시간 동안 항온처리하고, 상청액을 수득하였다. 코르티손에서 코르티솔로의 변환을 시판되는 ELISA(Assay Design)로 측정하였다.
이 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
실시예 C
MR 길항작용을 평가하기 위한 세포 검정
MR 길항작용에 대한 검정을 본질적으로 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다[참조: Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin, 1994, 9: 217-221]. 간단히, HEK293/MSR 세포(Invitrogen Corp.)를 3개의 플라스미드와 함께 공-형질감염시켰다: 1) GAL4 DNA 결합 도메인과 미네랄로코르티코이드 수용체 리간드 결합 도메인의 융합 단백질을 발현하도록 설계된 플라스미드, 2) 반딧불이 루시퍼라제 수용체 유전자(pFR-LUC, Stratagene, Inc.)의 업스트림에 위치한 GAL4 업스트림 활성화 서열을 포함하는 플라스미드 및 3) 티미딘 키나제 촉진제(Promega)의 다운스트림에 클로닝된 레닐라(Renilla) 루시퍼라제 수용체 유전자를 포함하는 플라스미드. 형질감염은 FuGENE6 시약(Roche)을 포함하여 수행된다. 형질감염된 세포를 형질감염한지 24시간 후 후속적인 검정에 사용하기 위해 준비하였다.
MR을 길항하는 화합물의 능력을 평가하기 위해, 시험 화합물을 1nM 알도스테론을 공급하고 형질감염된 세포에 16 내지 18시간 동안 적용한 세포 배양 매질(E-MEM, 10% 목탄-스트리핑된 FBS, 2mM L-글루타민)에서 희석시켰다. 시험 화합물 및 알도스테론으로 세포를 항온처리한 후, 반딧불이 루시퍼라제의 활성(알도스테론에 의한 MR 길항작용을 나타냄) 및 레닐라 루시퍼라제(정상화 대조군)를 듀얼-글로 루 시퍼라제 검정 시스템(Promega)을 사용하여 측정하였다. 미네랄로코르티코이드 수용체의 길항작용을 시험 화합물이 알도스테론-유도된 반딧불이 루시퍼라제 활성을 감소시키는 능력을 관찰하여 측정한다.
100μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형이 상기 기술로부터 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백하다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참조는 이의 전문이 참조로서 본원에 인용된다.

Claims (41)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭.
    화학식 I
    Figure 112006095684956-PCT00090
    상기 식에서,
    L은 S, SO 또는 SO2이고;
    R1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 Hy1, Hy2 또는 Hy3이고;
    R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C(O)Ra', C(O)ORb', C(O)NRc'Rd', OC(O)Ra', OC(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 - 10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환되거나;
    R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R6 및 R7은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R8 및 R9는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R10 및 R11은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R4 및 R6은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R6 및 R8은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R10 및 R9는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R10 및 R7은 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R10 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R8 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하고;
    Hy1은
    Figure 112006095684956-PCT00091
    이고;
    Hy2는 피페리딘-1-일,
    Figure 112006095684956-PCT00092
    이고;
    Hy3은
    Figure 112006095684956-PCT00093
    이고;
    R13은 COOH, C(O)OR16, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환되고;
    R14는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
    R15는 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C(O)Rb', C(O)NRc'Rd' 또는 C(O)ORa'이고;
    R16은 각각 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환된, C1 -6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    W, W' 및 W''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    X, X' 및 X''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    Y, Y' 및 Y''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이 고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    Z, Z' 및 Z''는 각각 독립적으로, H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 2개의 -W-X-Y-Z는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W-X-Y-Z는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알 킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 임의로 형성하고;
    -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
    -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
    -W''-X''-Y''-Z''는 H가 아니고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알 킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Rc' 및 Rd'는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Re 및 Rf는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    단 (a) Hy1은 2,3-디하이드로-인돌-1-일 또는 2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일이 아니고;
    (b) R2가 R13에 의해 치환된 피페리딘-1-일이거나, 2-메틸-데카하이드로-퀴놀린-1-일, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 1,3,3-트리메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일 또는 데카하이드로-퀴놀린-1-일인 경우, R1은 4-치환된 페닐이 아니고;
    (c) R2가 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일 또는 피페리딘-1-일인 경우, R1은 1개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112006095684956-PCT00094
    상기 식에서,
    R2는
    Figure 112006095684956-PCT00095
    이고;
    R17은 각각 1개 이상의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    환 A는 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    환 A'는 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹, 융합된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원 헤테로사이클 로알킬 그룹이고;
    환 A''는 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고, 단 환 A''는 1,3-디옥솔란이 아니고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q1은 0, 1 또는 2이고;
    q2는 0, 1 또는 2이고;
    q1 및 q2의 합은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  3. 제1항에 있어서, L이 SO2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 각각 1, 2, 또는 3개의 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, OH, C1 -4 알콕시, CN 또는 NO2에 의해 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 치환되지 않은 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 1개 이상의 -W-X-Y-Z에 의해 치환된 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 2개 이상의 -W-X-Y-Z에 의해 치환된 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 3개 이상의 -W-X-Y-Z에 의해 치환된 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00096
    이고;
    -W'-X'-Y'-Z'가 독립적으로 C(O)Ra', C(O)ORb', C(O)NRc'Rd', OC(O)Ra', OC(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', 할로, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'에 의해 임의로 치환되고;
    Ra'가 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테 로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rb'가 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Rc' 및 Rd'가 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    m이 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00097
    이고;
    R17이 각각 하나 이상의 할로, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환된, 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
    q1이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R17이 페닐 또는 피리딘-3-일인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    R2가 Hy1이고;
    m이 2, 3, 4 또는 5이고;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'가 이들 둘 다에 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00098
    이고;
    환 A가 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 환 A가 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00099
    이고;
    Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    환 B가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q3이 0, 1, 또는 2이고;
    q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00100
    이고;
    Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q3 및 Q4가 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q3이 0, 1 또는 2이고;
    q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00101
    이고;
    m이 2, 3, 4 또는 5이고;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'가 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00102
    이고;
    환 A'가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹, 융합된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 환 A'가 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00103
    이고;
    Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    환 B가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q3이 0, 1, 또는 2이고;
    q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00104
    이고;
    Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q3, Q4, Q5 및 Q6이 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q3이 0, 1, 또는 2이고;
    q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00105
    이고;
    환 A''가 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고, 단 환 A''는 1,3-디옥솔란이 아니고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 환 A''가 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹인 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00106
    이고;
    Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    환 B가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q3이 0, 1, 또는 2이고;
    q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00107
    이고;
    Q1이 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q2가 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, 또는 SO2NH이고;
    Q3 및 Q4가 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q3이 0, 1, 또는 2이고;
    q1, q2 및 q3의 합이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R2가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 C(O)OR16에 의해 치환된 피페리딘-1-일인 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00108
    이고;
    R14가 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
    R16이 각각 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환된, C1 -6 알킬, 아릴, 사이클 로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R17이 각각 하나 이상의 할로, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환된, 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고;
    q1이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112006095684956-PCT00109
    상기 식에서,
    W-X-Y-Z 및 -W'-X'-Y'-Z'는 각각 독립적으로, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, OH, C1 -4 알콕시, CN 또는 NO2이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  31. 제30항에 있어서, L이 SO2인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    R2가 Hy3이고;
    W'-X'-Y'-Z'가 독립적으로 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 알콕시, OH, 할로, CN 또는 NO2인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 II, III 또는 IV의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112006095684956-PCT00110
    화학식 III
    Figure 112006095684956-PCT00111
    화학식 IV
    Figure 112006095684956-PCT00112
  34. 제1항에 있어서, -W-X-Y-Z가 각각 독립적으로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록시알킬, C1 -4 알콕시, OH, 할로, CN 또는 NO2인 화합물.
  35. 제1항에 있어서,
    L이 SO2이고;
    R1이
    Figure 112006095684956-PCT00113
    이고;
    R2가
    Figure 112006095684956-PCT00114
    이고;
    R3이 H이고;
    R17이 각각 1개 이상의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    환 A가 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    환 A'가 융합된 5- 또는 6원 아릴 또는 융합된 5- 또는 6원 헤테로아릴 그 룹, 융합된 3 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 융합된 3 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    환 A''가 바이사이클릭 6 내지 14원 사이클로알킬 그룹 또는 바이사이클릭 6 내지 14원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
    -W-X-Y-Z 및 -W''-X''-Y''-Z''가 각각 독립적으로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1 -4 알콕시, OH, 할로, CN 또는 NO2이고;
    p가 0, 1, 2 또는 3이고;
    q1이 0, 1 또는 2이고;
    q2가 0, 1 또는 2이고;
    q1 및 q2의 합이 0, 1, 2 또는 3이고;
    q가 1이고;
    r이 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물.
  36. 3-(1-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피롤리딘-3-일)피리딘;
    3-[1-({1-[(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘;
    3-(1-{[(3R)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피롤리딘-3-일)피리딘;
    3-[1-({(3R)-1-[(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘;
    2-메틸-1-페닐-4-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피페라진;
    3-페닐-1-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피페리딘;
    1'-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-1,3-디하이드로스피로-[인덴-2,4'-피페리딘];
    2-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]이소인돌;
    1'-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,3'-피롤리딘]-3-온;
    3-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-1-(페닐설포닐)피페리딘;
    에틸 1-{[1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}피페리딘-2-카복실레이트;
    1-{[(3R)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일]카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    1-({(3R)-1-[(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
    (4aR,8aS)-2-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)데카하이드로이소퀴놀린;
    (4aR,8aS)-2-({(3S)-1-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)데카하이드로이소퀴놀린;
    (3S)-1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피페리딘-3-카복실산;
    1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)데카하이드로퀴놀린;
    1-({(3S)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)데카하이드로퀴놀린;
    3-[(3R)-1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘;
    3-[(3S)-1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘;
    (3aR,7aS)-2-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)옥타하이드로-1H-이소인돌;
    (3S)-3-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-1-(페닐설포닐)피페리딘;
    3-[1-({(3S)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘; 및
    3-[1-({(3S)-1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-3-일}카보닐)피롤리딘-3-일]피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제1항 또는 제36항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조 성물.
  38. 11βHSD1 또는 MR을 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 11βHSD1 또는 MR을 조절하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006095684956-PCT00115
    상기 식에서,
    L은 S, SO 또는 SO2이고;
    R1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는
    Figure 112006095684956-PCT00116
    이고;
    R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C(O)Ra', C(O)ORb', C(O)NRc'Rd', OC(O)Ra', OC(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환되거나;
    R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R6 및 R7은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R8 및 R9는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R10 및 R11은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20 원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R4 및 R6은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R6 및 R8은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R10 및 R9는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R10 및 R7은 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R10 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R8 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하고;
    W, W' 및 W''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐 레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    X, X' 및 X''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    Y, Y' 및 Y''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    Z, Z' 및 Z''는 각각 독립적으로, H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할 로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 2개의 -W-X-Y-Z는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W-X-Y-Z는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 임의로 형성하고;
    -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
    -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
    -W''-X''-Y''-Z''는 H가 아니고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로 아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Rc' 및 Rd'는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Re 및 Rf는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 1 또는 2이다.
  39. 제38항에 있어서, 조절이 억제인 방법.
  40. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 11βHSD1 또는 MR의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006095684956-PCT00117
    상기 식에서,
    L은 S, SO 또는 SO2이고;
    R1은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된, 아릴, 헤 테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는
    Figure 112006095684956-PCT00118
    이고;
    R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C(O)Ra', C(O)ORb', C(O)NRc'Rd', OC(O)Ra', OC(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 R14에 의해 임의로 치환되거나;
    R4 및 R5는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R6 및 R7은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''- X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R8 및 R9는 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R10 및 R11은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R4 및 R6은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R6 및 R8은 이들에 결합되어 있는 C 원자와 함께, 각각 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 4 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
    R10 및 R9는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R10 및 R7은 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R10 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
    R8 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 브릿지를 형성하고;
    W, W' 및 W''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    X, X' 및 X''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐, C2 -6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    Y, Y' 및 Y''는 각각 독립적으로, 존재하지 않거나 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐 레닐, C2 -6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe, 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1 -6 알킬레닐, C2 -6 알케닐레닐 및 C2 -6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    Z, Z' 및 Z''는 각각 독립적으로, H, 할로, CN, NO2, OH, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노 또는 C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 2개의 -W-X-Y-Z는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W-X-Y-Z는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들 둘 다에 결합되어 있는 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 3 내지 20원 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하거나;
    2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들에 결합되어 있는 두 개의 인접한 원자와 함께, 각각 1, 2 또는 3개의 -W''-X''-Y''-Z''에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로아릴 그룹을 임의로 형성하고;
    -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
    -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
    -W''-X''-Y''-Z''는 H가 아니고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알 킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Rc' 및 Rd'는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로, H, C1 -10 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 C1 -10 알킬, C1-6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나;
    Re 및 Rf는 이들에 결합되어 있는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 1 또는 2이다.
  41. 제40항에 있어서, 질환이 비만, 당뇨병, 글루코스 불내성, 고혈당증, 고지질혈증, 지방이상증, 인지장애, 치매, 녹내장, 고혈압, 심혈관질환, 골다공증, 심혈관, 신장 또는 염증성 질환, 심부전, 아테롬성경화증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 혈전증, 앙기나, 말초혈관질환, 혈관벽 손상, 중풍, 이상지질혈증, 고지방단백혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린 내성 또는 일반적인 알도스테론-관련된 표적 기관 손상인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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