JP2002541138A - マトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−α、およびアグレカナーゼの阻害剤としての新規アミド誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−α、およびアグレカナーゼの阻害剤としての新規アミド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本出願は、式（Ｉ）の新規アミドおよびそれらの誘導体、またはそれらの製薬上許容される塩について記載し、これらの化合物はマトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−α、およびアグレカナーゼとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般的にマトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−αおよびアグ
レカナーゼの阻害剤としての新規アミド誘導体、それを含む医薬組成物およびそ
の使用方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、細胞外マトリックスの再吸収を引き起こす、
プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む結合組織の非制御的分解に重要である
という一連の証拠が現在存在する。これは、リウマチおよび骨粗鬆症、角膜、上
皮または胃の潰瘍形成、腫瘍の転移または浸潤、歯周病および骨疾患など多くの
病理状態の特徴である。通常、これらの代謝酵素は、ＭＰと不活性複合体を形成
するα−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼの組織阻害
剤）など特異的阻害剤の作用によって、合成濃度ならびに細胞外活性濃度がしっ
かり制御されている。
【０００３】 骨関節炎および慢性関節リウマチ（それぞれＯＡおよびＲＡ）は、軟骨の局部
的びらんを特徴とする関節軟骨の破壊性疾患である。発見によって、ＯＡ患者の
大腿骨骨頭の関節軟骨は、たとえば対照よりも放射標識硫酸塩取り込みが減少し
ており、ＯＡにおいて軟骨分解の速度が増していることが示唆されている（Ｍａ
ｎｋｉｎ他、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．１９７０、５２Ａ、４２４
〜４３４）。ほ乳類細胞中の蛋白質分解酵素にはセリン、システイン、アスパラ
ギン酸およびメタロプロテアーゼの４種がある。有効な証拠は、ＯＡおよびＲＡ
の関節軟骨の細胞外マトリックスの分解の原因となるのがメタロプロテアーゼで
あることが示されている。コラゲナーゼおよびストロメリシンの活性増加がＯＡ
軟骨で認められ、病変の重症度と相関している（Ｍａｎｋｉｎ他、Ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２１、１９７８、７６１〜７６６、Ｗｏｅｓｓｎｅｒ他、
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８３、２６、６３〜６８および同著、１
９８４、２７、３０５〜３１２）。さらに、アグレカナーゼ（新たに同定された
メタロプロテアーゼ酵素活性）が、ＲＡおよびＯＡ患者に認められたプロテオグ
リカンの特異的分解産物をもたらすことが確認された（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ他、
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９３、３６、１２１４〜２２）。
【０００４】 したがって、メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、ほ乳類の軟骨および骨の破壊に
重要な酵素として関わっている。このような疾患の病因は、ＭＰ阻害剤の投与に
よる有効な方法で変更できることが期待でき、この目的のために多くの化合物が
提案されてきた（Ｗａｈｌ他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、
２５、１７５〜１８４、ＡＰ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ参照）。
【０００５】 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、２６ｋｄの前駆体の形から１７ｋｄの活性型へ処
理される細胞関与サイトカインである。ＴＮＦはヒトおよび動物において、炎症
、発熱、急性相反応の一次媒介物質であり、急性感染およびショックの間に観察
されるものと同様である。ＴＮＦ過剰は致死であることが示された。現在では、
特異的抗体によるＴＮＦ効果の遮断が関節リウマチ（Ｆｅｌｄｍａｎ他、Ｌａｎ
ｃｅｔ、１９９４、３４４、１１０５）および非インシュリン依存型糖尿病（Ｌ
ｏｈｍａｎｄｅｒ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９３、１２１４〜
２２）およびクローン病（ＭａｃＤｏｎａｌｄ他、Ｃｌｉｐ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１９９０、８１、３０１）など自己免疫疾患を含む種々の状態に有効で
あるという多数の証拠が存在する。
【０００６】 したがって、ＴＮＦの産生を阻害する化合物は、炎症障害の治療に重要である
。近年、マトリックスメタロプロテアーゼまたはメタロプロテアーゼファミリー
、以後ＴＮＦ−コンバターゼ（ＴＮＦ−Ｃ）とも呼ばれる、ならびに他のＭＰは
、ＴＮＦを不活性型から活性型に切断することが可能であることが示された（Ｇ
ｅａｒｉｎｇ 他、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４、３７０、５５５）。本発明は、こ
の変換、ひいては細胞からの活性ＴＮＦ−ａの分泌を阻害する分子について説明
する。これら新規分子によって、限定はしないが敗血症性ショック、血行動態性
ショック、敗血症、虚血後の再潅流傷害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患
、放線菌感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、繊維症、悪液質、移植片拒絶、
癌、脈管形成に関与した疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、骨関節炎および
慢性関節リウマチ、多発硬化症、放射線障害、過酸素肺胞障害、歯周病、ＨＩＶ
および非インシュリン依存性糖尿病を含む疾患に機構に基づいた治療が介入でき
る手段がもたらされる。
【０００７】 過剰なＴＮＦ産生が、ＭＭＰによる組織分解をも特徴とするいくつかの疾患状
態で示されており、ＭＭＰおよびＴＮＦ産生の両方を阻害する化合物はまた、両
機構が関与する疾患に特に有利かもしれない。
【０００８】 ヒドロキサメートおよびカルボキシレートに基づくＭＭＰ阻害剤を開示したい
くつかの特許がある。
【０００９】 ＷＯ９５／０９８４１は、ヒドロキサム酸誘導体であり、サイトカイン産生の
阻害剤である化合物について記載している。
【００１０】
【化５】
【００１１】 ＥＰ５７４７５８Ａ１は、一般式、
【００１２】
【化６】
【００１３】 を有するコラゲナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体について表している
。
【００１４】 ＧＢ２２６８９３４ＡおよびＷＯ９４／２４１４０は、ＴＮＦ産生の阻害剤と
してのＭＭＰのヒドロキサム酸塩阻害剤をクレームしている。
【００１５】 ＷＯ９７／０８１３３は、炎症疾患を治療するための環Ｍが芳香族環、シクロ
アルキレンまたは２価の複素環である式
【００１６】
【化７】
【００１７】 の化合物を記載している。
【００１８】 本発明の化合物は、ＭＭＰ、アグレカナーゼおよび／またはＴＮＦの阻害剤と
して作用する。これらの新規分子は、抗炎症化合物および軟骨保護治療薬として
提供される。本発明の分子によってアグレカナーゼ、ＴＮＦ−Ｃ、および他のメ
タロプロテアーゼが阻害されることによって、これらは抗炎症性があり、これら
の酵素によって軟骨の分解を妨げ、それによって骨関節炎および慢性関節リウマ
チの病的状態を緩和することが示唆される。
【００１９】 （発明の概要） したがって、本発明の一目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用な新規
アミドまたは製薬上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを提供することで
ある。
【００２０】 本発明の他の目的は、製薬上許容される担体および治療上有効量の少なくとも
１種の本発明の化合物または製薬上許容されるそれらの塩またはプロドラッグの
形態を含む医薬組成物を提供することである。
【００２１】 本発明の他の目的は、このような治療を必要とする宿主に治療上有効量の少な
くとも１種の本発明の化合物または製薬上許容されるそれらの塩またはプロドラ
ッグの形態を投与することを含む炎症障害を治療する方法を提供することである
。
【００２２】 本発明の他の目的は、治療に使用する新規化合物を提供することである。
【００２３】 本発明の他の目的は、ＭＭＰ、ＴＮＦ、アグレカナーゼまたはこれらの組合わ
せによって媒介される状態または疾患を治療する薬物の製造のために新規化合物
の使用を提供することである。
【００２４】 以下に詳細に説明する中で明らかになるこれらおよび他の目的は、Ａ、Ｂ、Ｃ
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が以下に定義された式（Ｉ）
【００２５】
【化８】
【００２６】 の化合物、または製薬上許容されるそれらの塩またはプロドラッグの形態が有効
なメタロプロテアーゼ阻害剤であるという本発明者らの発見によって実現された
。
【００２７】 （好ましい実施形態の詳細な説明） したがって、実施形態では、本発明は、式Ｉの新規化合物であって、
【００２８】
【化９】
【００２９】 式中、Ａは、ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨ
ＯＲ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、−ＮＨＲa、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨ、−ＣＨ2
ＳＨ、−ＳＯＮＨＲa、ＳＮ2Ｈ2Ｒa、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒa、−Ｓ（＝ＮＨ
）2Ｒa、ＰＯ（ＯＨ）2、およびＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲaであり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｑ、Ｃ1〜10アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｑ、Ｃ2〜10 アルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｎ
Ｒa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ
′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′
）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′
ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r −Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｎ
ＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲ
Ｒ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′
ＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＲＲ′）r−Ｑ
、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa
Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r″−ＮＨＱ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′
）r−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、および（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r
ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）rＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、から選択され、 あるいは、Ｒ1およびＲb′は結合したＣＲ2−Ｎと一緒になって、０〜１個の
二重結合、０〜１個のＳ（Ｏ）p、０〜１個の酸素原子、および０〜１個のＮＲa を含み、ＯＨおよび＝Ｏから選択された０〜１個の基で置換され、０〜３個のＲ b で置換された４〜８員の環状アミンを形成し、 Ｒは、出現毎に独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択され、 Ｒ′は、出現毎に独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3およびＣＨ（ＣＨ3）2か
ら選択され、 あるいは、ＲおよびＲ′は結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル、シ
クロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、 Ｑは、出現ごとに、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3〜13炭素環残基および
Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個
のＲcで置換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒ2はＨ、Ｃ1〜10アルキレン−Ｈ、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｈ、Ｃ2〜10アルキ
ニレン−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa（Ｃ
ＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｈ
、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ
（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、
（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ
（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′） r −Ｈ、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2Ｎ
Ｒa（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＲＲ′）r−Ｈおよび（
ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｈから選択され、 Ｒ3はＵ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｘ1−Ｚaであり、 Ｕは存在しないかまたは、Ｏ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、
Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ
）Ｏ、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）pおよ
びＮＲaＳＯ2ＮＲaから選択され、 Ｘは存在しないかまたはＣ1〜10アルキレン、Ｃ2〜10アルケニレンおよびＣ2
〜10アルキニレンから選択され、 Ｙは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＲaおよびＣ（Ｏ）から選択され、ＵおよびＹが存在するならばＸが存在し、 Ｚは存在しないかまたは０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜13炭素環残基および
Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５
個のＲdで置換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｕaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ
（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）
Ｏ、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）p、およ
びＮＲaＳＯ2ＮＲaから選択され、 Ｘaは存在しないかまたはＣ1〜10アルキレン、Ｃ2〜10アルケニレンおよびＣ2 〜10 アルキニレンから選択され、 Ｙaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、Ｃ（Ｏ）
ＮＲaおよびＣ（Ｏ）から選択され、ＵaおよびＹaが存在するならばＸaが存在し
、 Ｘ1は存在しないかまたはＣ1〜10アルキレン、Ｃ2〜10アルケニレンおよびＣ2 〜10 アルキニレンから選択され、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜13炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒ4はＨ、Ｑ′、Ｃ1〜10アルキレン−Ｑ′、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｑ′、Ｃ2 〜10 アルキニレン−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′
）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r −Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ
′、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2Ｎ
Ｒa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−
Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′および（ＣＲＲ′
）r′ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ′から選択され、 Ｒ4aはＨ、Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキル−フェニル、およびフェニルか
ら選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜３個のＲbで置
換された３〜８員の炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択された１〜
３個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換された３〜８員の複素環を形成
し、 Ｑ′は、Ｈ、０〜５個のＲbで置換されたＣ3〜13炭素環残基およびＮ、Ｏおよ
びＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲbで
置換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒaは、出現毎に独立してＨ、Ｃ1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルから
選択され、 Ｒa′は、出現毎に独立してＨ、Ｃ1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルか
ら選択され、 Ｒa″は、出現毎に独立してＣ1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルから選
択され、 あるいは、ＲaおよびＲa′は結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳか
ら成る群から選択された０〜１個の追加的ヘテロ原子を含む４、５または６員環
を形成し、 Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＲaＲa′、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa′およびＳ（Ｏ）ｐＲa″から選択され、 Ｒb′はＨ、Ｑ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜6アルケニレン−Ｑ、Ｃ2〜6ア
ルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa （ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′
）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r −Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲ a Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ
、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa
Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′
）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2 ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＲＲ′）r−Ｑおよび
（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑから選択され、 Ｒcは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
′、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、−Ｃ
Ｈ（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ3、（ＣＲＲ′）sＯ（ＣＲＲ′）s′Ｒc ′ 、（ＣＲＲ′）sＳ（Ｏ）p（ＣＲＲ′）s′Ｒc′、（ＣＲＲ′）sＮＲa（ＣＲ
Ｒ′）s′Ｒc′、Ｃ3〜10炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択
された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒc′は、出現毎に独立して０〜３個のＲbで置換されたフェニル、０〜２個の
Ｒbで置換されたビフェニル、０〜３個のＲbで置換されたナフチルおよびＮ、Ｏ
およびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲb
で置換された５〜１０員のヘテロアリール系から選択され、 Ｒdは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
′、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3
〜10炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を含む５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒ5は、出現毎にＨ、０〜２個のＲeで置換されたＣ1〜10アルキルおよび０〜
２個のＲfで置換されたＣ1〜8アルキルから選択され、 Ｒeは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
′、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3およびＣＦ2ＣＦ3から選択さ
れ、 Ｒfは、出現毎に０〜２個のＲeで置換されたフェニルおよび０〜２個のＲeで
置換されたビフェニルから選択され、 Ｒ6は、出現毎にフェニル、ナフチル、Ｃ1〜10アルキル−フェニル−Ｃ1〜6ア
ルキル−、Ｃ3〜11シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3
アルキル−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル−、Ｃ2〜10
アルコキシカルボニル、Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキ
ル−、Ｃ3〜6シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル−、Ｃ3〜6シ
クロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル
オキシ−Ｃ1〜3アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル−、Ｃ 1〜6 アルコキシＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル、［５−（Ｃ 1 〜Ｃ5アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル］メチ
ル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メ
チル、−Ｃ1〜10アルキル−ＮＲ7ＮＲ7a、−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−Ｃ
Ｈ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、および
【００３０】
【化１０】
【００３１】 から選択され、 Ｒ7は、ＨおよびＣ1〜10アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6シクロアルキル
−Ｃ1〜3アルキル−、およびフェニル−Ｃ1〜6アルキル−から選択され、 Ｒ7aは、ＨおよびＣ1〜10アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6シクロアルキ
ル−Ｃ1〜3アルキル−、およびフェニル−Ｃ1〜6アルキル−から選択され、 Ｒ8は、ＨおよびＣ1〜4直鎖状アルキルから選択され、 Ｒ9は、Ｈ、１〜２個のＲgで置換されたＣ1〜8アルキル、１〜２個のＲgで置
換されたＣ3〜8シクロアルキルおよび０〜２個のＲeで置換されたフェニルから
選択され、 Ｒgは、出現毎に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ1〜5アルコキ
シ、０〜２個のＲeで置換されたフェニルから選択され、 ｐは、出現毎に０、１および２から選択され、 ｒは、出現毎に０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択
され、 ｒ′は、出現毎に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から
選択され、および ｓは、出現毎に、０、１、２および３から選択される新規化合物、またはそれ
らの立体異性体または製薬上許容される塩の形態を提供する。
【００３２】 好ましい実施形態では、本発明は、 Ａは、ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ5、−ＣＯＮＨ
ＯＲ6、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨおよび−ＣＨ2ＳＨから選択され、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｑ、Ｃ2〜10アル
キニレン−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲa（ＣＨ2）r
−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
ＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲ a Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ、（Ｃ
Ｈ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（
ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｓ（Ｏ）p（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＳＯ2ＮＲ a （ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＨ2）r−Ｑ、および（ＣＨ2）r
′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑから選択され、 Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲcで置
換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ2はＨ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｈ、Ｃ2〜6アルケニレン−Ｈ、Ｃ2〜6アルキニ
レン−Ｈ、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｈ、（ＣＨ2）r′ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｈ
、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｈ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2） r −Ｈ、（ＣＨ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｈ、（ＣＨ2）r′ＳＯ2ＮＲa（
ＣＨ2）r−Ｈおよび（ＣＨ2）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＨ2）r−Ｈから選択され、 Ｕは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＮＲaＣ
（Ｏ）から選択され、 Ｘは存在しないかまたはＣ1〜6アルキレン、Ｃ2〜6アルケニレン、およびＣ2
〜6アルキニレンから選択され、 Ｙは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＣ（Ｏ）から選択さ
れ、ＵおよびＹが存在するならばＸが存在し、 Ｚは存在しないかまたは０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜10炭素環残基および
Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個
のＲdで置換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｕaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＮＲaＣ
（Ｏ）から選択され、 Ｘaは存在しないかまたはＣ1〜6アルキレン、Ｃ2〜6アルケニレンおよびＣ2〜 6 アルキニレンから選択され、 Ｙaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＣ（Ｏ）から選択
され、ＵaおよびＹaが存在するならばＸaが存在し、 Ｘ1は存在しないかまたはＣ1〜6アルキレン、Ｃ2〜6アルケニレンおよびＣ2〜 6 アルキニレンから選択され、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4は、Ｈ、Ｑ′、Ｃ1〜5アルキレン−Ｑ′、Ｃ2〜5アルケニレン−Ｑ′、Ｃ2 〜5 アルキニレン−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｏ′、（ＣＲＲ′
）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r −Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′
）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ Ｓ（Ｏ）p（ＣＲＲ′）r−Ｑ′および（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r −Ｑ′から選択され、 Ｒ4aはＨ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、およびフェニルか
ら選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜３個のＲbで置
換された３〜６員の炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択された１〜
３個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換された３〜６員の複素環を形成
し、 Ｑ′は、Ｈ、０〜３個のＲbで置換されたフェニルおよびＮ、ＯおよびＳから
成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換され
た５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒb′はＨ、Ｑ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜6アルケニレン−Ｑ、（ＣＲＲ
′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（Ｃ
ＲＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r −Ｑ、（ＣＲＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa
Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑおよび（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ
′）r−Ｑから選択され、 Ｒcは、出現毎に独立して、Ｃ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝
Ｏ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲ a′ 、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ
（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（
Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ 5〜10 炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る基から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒdは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
′、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3
〜10炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 ｒは、出現毎に０、１、２、３、４および５から選択され、および ｒ′は出現毎に、０、１、２、３、４および５から選択された化合物を提供す
る。
【００３３】 より好ましい実施形態では、本発明は、 Ａは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ5、および−Ｎ（ＯＨ）Ｃ
ＯＲ5から選択され、 Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個のＲcで置換
された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ2がＨ、ＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から選択され、 Ｕは存在せず、 Ｘは存在しないかまたはＣ1〜3アルキレンであり、 Ｙは存在せず、 Ｚは存在しないかまたは０〜３個のＲdで置換されたＣ6〜10アリール基および
Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
のＲdで置換された５〜１０員のヘテロアリール基から選択され、 Ｕaは存在せず、 Ｘaは存在しないかまたはＣ1〜3アルキレンおよびＣ2〜3アルケニレンから選
択され、 Ｙaは存在しないかまたはＯおよびＮＲaから選択され、 Ｘlは存在しないかまたはＣ1〜3アルキレンであり、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4はＨ、Ｃ1〜5アルキレン−Ｑ′、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ′および
（ＣＨ2）r′ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ′から選択され、 Ｒ4aはＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜３個のＲbで置
換された３〜６員の炭素環を形成し、 Ｑ′は、Ｈまたは０〜３個のＲbで置換されたフェニルであり、 Ｒb′はＨ、Ｃ1〜4アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜4アルケニレン−Ｑ、（ＣＲＲ′）r ′ Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′
）rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−
Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑから選択され、 ｒが、出現毎に０、１、２および３から選択され、 ｒ′が、出現毎に０、１、２および３から選択された化合物を提供する。
【００３４】 さらにより好ましい実施形態では、本発明は、 Ａは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、および−ＣＯＮＨＯＲ5から選択され、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2 ）r′ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＲＲ′
）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2）r−
Ｑ、および（ＣＨ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑから選択され、 Ｑは、Ｈ、０〜３個のＲcで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個のＲcで置換
された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ2がＨであり、 Ｘは存在しないかまたはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、 Ｚは存在しないかまたは０〜３個のＲdで置換されたフェニルおよびＮ、Ｏお
よびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲd
で置換された５〜６員のヘテロアリール基から選択され、 Ｘaは存在しないかまたはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、 Ｙaは存在しないかまたはＯであり、 Ｘlは存在しないかまたはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＮＨ2から選択され、 Ｒ4aはＨ、ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ3から選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜２個のＲbで置
換された３〜５員の炭素環を形成し、 Ｒb′は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキル−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＨＲaおよび（ＣＲＲ
′）rＣ（Ｏ）ＮＨＲaから選択され、 Ｒcは、出現毎に独立して、Ｃ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝
Ｏ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲ a′ 、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ
（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（
Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ 5〜6 炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒdは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
′、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3
〜6炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 ｒは出現毎に０、１および２から選択され、 ｒ′は出現毎に、１および２から選択され、および ｓは出現毎に、０および１から選択された化合物を提供する。
【００３５】 さらに好ましい実施形態では、本発明は
【００３６】
【化１１】
【００３７】 である式Ｉａの新規化合物を提供する。
【００３８】 さらに好ましい実施形態では、本発明は
【００３９】
【化１２】
【００４０】 であり、式中、ｎが１、２および３から選択された式Ｉｂの新規化合物を提供す
る。
【００４１】 他の好ましい実施形態では、本発明は、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
ル］−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
ル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−（メチルチオ
）プロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−（メチルスル
ホニル）プロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサ
ミド、 Ｎ−［１−（Ｒ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
ル］−Ｎ，α，α−トリメチルベンゼンアセトアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
ル］−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
ル］−Ｎ−メチル−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
ル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミ
ド、 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ
）カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサ
ミド、 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド、 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）カルボニ
ル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド、 α−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボ
ニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド、 １，１−ジメチル［２−［［１−（Ｒ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル
］−２−メチルプロピル］メチルアミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］
カルバメート、 １−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキサミド、 １−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド、 （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（
メチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド、 １−｛４−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１
Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−Ｎ−メチ
ルシクロプロパンカルボキサミド、 （２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（
メチル）アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］シクロプロパ
ンカルボキサミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−［４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］シクロプロ
パンカルボキサミド、 （２Ｒ）−２−［｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アセチル｝（メチル
）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、 （２Ｒ）−２−［（｛４−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］フェニル
｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、 （２Ｒ）−２−［｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ルメトキシ）フェニル］アセチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−
メチルブタンアミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メトキ
シ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−プロピニルオキシ）フェニル］シクロプロパ
ンカルボキサミド、 １−（４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メト
キシ｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−
２−オキソエチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）メトキ
シ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−メチルブチ
ル｝−１−｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ
−プロピルシクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒ
ドロキシアミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−｛４−［（２−メチ
ル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド、 ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−
［［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］（
メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート、 （１Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）シクロペンタンカルボキサミド、 （１Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）シクロペンタンカルボキサミド、 （３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（｛４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）−３−チオモルホリンカル
ボキサミド、 （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）−２−ピペリジンカルボキサミド、 ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−（｛４−［
（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）−１−ピペラ
ジンカルボキシレート、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］
フェニル｝アセチル）−２−ピペラジンカルボキサミド、 ベンジル（３Ｒ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−（｛４−
［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）テトラヒド
ロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボキシレート、 （３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミド
、 （３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボキサミド、 ２−（（Ｒ／Ｓ）−２−フェニルブチルアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−
プロピオンアミド、 ２−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−イソブチルフェニルアセトアミド）−Ｎ
−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−（（Ｒ／Ｓ）−２−フルオロ−α−メチル−４−ビフェニルアセトアミド
）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジルオキシフェ
ニルアセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５−ジメチル
ベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロ
ピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ
−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（メチルアミノカルボニルメチル
）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル
］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（アミノカルボニルメチル）−４
−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミ
ノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（１−ピペラジノカルボニルメチ
ル）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチ
ル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 （２Ｒ）−２−［（アミノ｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ
］フェニル｝アセチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
、および ２−［（アミノ｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル
｝アセチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドから選択さ
れた新規化合物、またはそれらの製薬上許容される塩の形態を提供する。
【００４２】 他の実施形態では、本発明は製薬上許容される担体および治療上有効量の式（
Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の形態を含む新規医薬組成物を
提供する。
【００４３】 他の実施形態では、本発明は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの
製薬上許容される塩の形態をそれらを必要とする患者に投与することを含む新規
の炎症疾患の治療または予防方法を提供する。
【００４４】 他の実施形態では、本発明はほ乳類におけるＭＭＰ、ＴＮＦ、アグレカナーゼ
またはそれらの組合わせによって媒介される状態または障害を治療する新規方法
を提供し、該治療を必要とするほ乳類に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または
それらの製薬上許容される塩の形態を投与することを含む。
【００４５】 他の実施形態では、本発明はほ乳類における慢性関節リウマチ、骨関節炎、歯
周病、歯肉炎、角膜潰瘍、固形腫瘍の増殖および二次転移による腫瘍の浸潤、血
管新生緑内障、多発性硬化症、または乾癬と呼ばれる状態または疾患の新規治療
方法を提供し、該治療を必要とするほ乳類に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはそれらの製薬上許容される塩の形態を投与することを含む。
【００４６】 他の実施形態では、本発明はほ乳類における発熱、心臓血管障害、出血、凝血
、悪液質、食欲不振、アルコール中毒、急性相反応、急性感染、ショック、移植
片対宿主反応、自己免疫疾患またはＨＩＶ感染と呼ばれる状態または疾患の新規
治療方法を提供し、該治療を必要とするほ乳類に治療上有効量の式（Ｉ）の化合
物またはそれらの製薬上許容される塩の形態を投与することを含む。
【００４７】 他の実施形態では、本発明は治療で使用する式（Ｉ）の新規化合物を提供する
。
【００４８】 他の実施形態では、本発明はＭＭＰ、ＴＮＦ、アグレカナーゼまたはそれらの
組合わせによって媒介される状態または疾患を治療する薬物を製造するための式
（Ｉ）の新規化合物の使用を提供する。
【００４９】 定義 本明細書で記載した化合物は不斉中心を有することが可能である。不斉置換さ
れた原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することが
可能である。当業界では、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの
合成など、光学活性体の調製方法はよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重
結合などの多くの幾何異性体がまた本明細書で記載した化合物に存在し、このよ
うな安定な異性体は全て本発明で企図される。本発明の化合物のシスおよびトラ
ンス幾何異性体についても記載され、異性体の混合物または別々の異性体として
単離することが可能である。特定の立体化学または異性体の型を特記しなければ
、構造のキラル、ジアステレオマ、ラセミ体の全ておよび幾何異性型全てを意図
する。
【００５０】 本明細書では「置換された」という用語は、指定した原子の通常の価を超えず
、置換によって安定な化合物が生じることを条件に、指定した原子上の１個また
は複数個の水素が指定した群から選択されたもので置換されていることを意味す
る。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２個の水素が置換される
。
【００５１】 化合物の構成要素または式において任意の変数（たとえば、Ｒb）が複数回出
現するとき、各出現時の定義は他の出現時の定義と独立している。したがって、
たとえば基が０〜２個のＲ6で置換されることが示される場合、前記基は任意に
２個までのＲ6基で置換されており、Ｒ6は出現毎に独立してＲ6の定義から選択
される。また、置換基および／または変数の組合わせは、そのような組合わせに
よって安定な化合物が生じる場合のみ許可される。
【００５２】 置換基への結合が環内の２個の原子を結合する結合と交差するように示されて
いるときは、このような置換基は環のどの原子とも結合してよい。置換基を挙げ
て、その置換基が所与の式の化合物の残部の結合する原子を示していない場合、
このような置換基はこのような置換基のどの原子を介しても結合してよい。置換
基および／または変数の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じ
る場合のみ許可される。
【００５３】 本明細書では、「アルキル」または「アルキレン」とは、特定の炭素原子数を
有する枝分かれ鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。
Ｃ1〜10アルキル（またはアルキレン）には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、
Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキル基が含まれるものとする。アルキルの例には
、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれる。「
ハロアルキル」には、特定の炭素原子数を有し、１個または複数のハロゲンで置
換された（たとえば、−ＣvＦw、ｖ＝１から３およびｗ＝１から（２ｖ＋１））
枝分かれ鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方が含まれるものとする。ハロ
アルキルの例には、限定はしないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、
ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれる。「アルコキシ」
は、示した数の炭素原子が酸素の橋を介して結合した前記で定義したようなアル
キル基を表す。Ｃ1〜10アルコキシには、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、
Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルコキシ基が含まれるものとする。アルコキシの例には、
限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシ
が含まれる。「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、または
シクロペンチルなどの飽和環基が含まれるものとする。Ｃ3〜7シクロアルキルに
は、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル基が含まれるものとする。「
アルケニル」または「アルケニレン」には、エテニルおよびプロペニルなど直鎖
または枝分かれ構造の炭化水素鎖および鎖に沿った安定な箇所に生じることが可
能な１個または複数個の不飽和炭素−炭素結合が含まれるものとする。Ｃ2〜10
アルケニル（またはアルケニレン）には、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8
、Ｃ9およびＣ10アルケニル基が含まれるものとする。「アルキニル」または「
アルキニレン」には、エチニルおよびプロピニルなど直鎖または枝分かれ構造の
炭化水素鎖および鎖に沿った安定な箇所に生じることが可能な１個または複数個
の炭素−炭素３重結合が含まれるものとする。Ｃ2〜10アルキニル（またはアル
キニレン）には、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキニ
ル基が含まれるものとする。
【００５４】 本明細書では「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、お
よびヨードのことで、「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、お
よび硫酸塩など小さな負に荷電した種を表すために使用する。
【００５５】 本明細書では、「炭素環」または「炭素環残基」とは、安定な３、４、５、６
または７員の単環もしくは２環または７、８、９、１０、１１、１２または１３
員の２環もしくは３環を意味するものであり、いずれも飽和、部分不飽和、また
は芳香族であることが可能である。このような炭素環の例には、限定はしないが
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［
４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］
ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマン
チル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００５６】 本明細書では、「複素環」または「複素環系」という用語は、安定な５、６ま
たは７−員の単環もしくは２環または飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）
であり、炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択され
た１、２、３または４個のヘテロ原子から成る７、８、９または１０員の２環複
素環を意味するもので、前記で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と融合し
た２環基が含まれる。窒素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化する
ことができる。この複素環は、安定構造となるヘテロ原子または炭素原子でペン
ダント基に付着することが可能である。本明細書で記載した複素環は、得られる
化合物が安定であれば、炭素原子上または窒素原子上で置換されることができる
。複素環内の窒素は、任意に４級であることができる。複素環内のＳおよびＯ原
子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接していることが好
ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。本明
細書では、「芳香族複素環系」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な
５、６または７員の単環もしくは２環または炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｏおよび
Ｓから成る群から独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子から成
る７、８、９または１０員の２環複素環芳香族環を意味するものである。芳香族
複素環内のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることに注意されたい。
【００５７】 複素環の例には、限定はしないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベ
ンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバ
ゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノ
リニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒ
ドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル
、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾ
フラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインド
リル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシ
フェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オ
キサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾ
リジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニ
ル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニ
ル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリド
ニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピ
ラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド
オキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナ
ゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，
４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリ
ル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾ
リル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれる。たとえば前記
複素環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００５８】 本明細書では「アミノ酸」という用語は、塩基性アミノ基および酸性カルボキ
シル基の両方を含む有機化合物を意味する。この用語には、天然アミノ酸（たと
えば、Ｌ−アミノ酸）、修飾した普通ではないアミノ酸（たとえば、Ｄ−アミノ
酸）、並びに生物学的に遊離型または結合型で生じることが知られているが、通
常蛋白質内では生じないアミノ酸が含まれる。この用語には、たとえば、その教
示を本明細書に参考として援用したＲｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｖｅｌｌａｃｃｉ
ｏ（１９８３）Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５：３４２〜４２９で開示されたも
のなどの修飾した普通ではないアミノ酸が含まれる。天然蛋白質から生じるアミ
ノ酸には、限定はしないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギ
ン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニ
ン、チロシン、チロシン、トリプトファン、プロリン、およびバリンが含まれる
。天然の非蛋白質アミノ酸には、限定はしないが、アルギノコハク酸、シトルリ
ン、システインスルフィン酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシ
ステイン、ホモセリン、オルニチン、３−モノヨードチロシン、３，５−ジヨー
ドチロシン、３，５，５′−トリヨードチロニン、および３，３′，５，５′−
テトラヨードチロニンが含まれる。本発明を実施するために使用することができ
る修飾した、または普通ではないアミノ酸には、限定はしないが、Ｄ−アミノ酸
、ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ−保護アミノ酸、２
，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、
ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔｅｒｔ−ロイ
シン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチル−ノルロイシン、３，４
−デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリ
シン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トラン
ス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−および４−
（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミ
ノシクロプロパンカルボン酸、および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸が含
まれる。
【００５９】 「製薬上許容される」という言い回しは、本明細書では、健全な医療判断の範
囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、またはその他の問題、または合併
症を伴わず、適切な損益比にふさわしい、ヒトまたは動物の組織に接触して使用
することに適した化合物、物質、組成物、および／または剤形のことをいうため
に使用される。
【００６０】 本明細書では、「製薬上許容される塩」とは、開示化合物の誘導体のことで、
親化合物をその酸または塩基塩とすることによって修飾する。製薬上許容される
塩の例には、限定はしないが、アミンなど塩基性残基の無機または有機酸塩、カ
ルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。製薬上許容され
る塩には、たとえば非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の
非毒性塩、または４級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このような従来の
非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの
無機酸から得られたものなど、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ
モイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、
安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセ
チオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００６１】 本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性
部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水ま
たは有機溶媒、または２種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸型または塩基
型を化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製するこ
とができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ま
たはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、「Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７
版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、
１９８５、ｐ．１４１８に見いだすことができ、この開示は本明細書に参考とし
て援用する。
【００６２】 プロドラッグは、薬剤の数多くの所望する性質（たとえば、溶解性、生物学的
利用性、製造性など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロ
ドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明はここでクレームし
た化合物のプロドラッグ、同物の送達方法および同物を含む組成物を含むものと
する。「プロドラッグ」には、このようなプロドラッグがほ乳類対象に投与され
たとき、本発明の活性親薬剤をｉｎ ｖｉｖｏで放出する共有結合担体を含むも
のとする。本発明のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏの
いずれかで切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾
することによって調製することができる。プロドラッグには、本発明のプロドラ
ッグがほ乳類対象に投与されたとき、切断されてそれぞれ遊離水酸基、遊離アミ
ノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成する基に水酸基、アミノ基、またはス
ルフヒドリル基が結合している本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例に
は、限定はしないが、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、
蟻酸および安息香酸誘導体が含まれる。
【００６３】 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用程度の純度に単
離すること、および有効な治療薬に製剤することに耐えられる十分強い化合物を
示すものである。
【００６４】 「治療上有効量」とは、宿主のＭＭＰ、ＴＮＦ、アグレカナーゼまたはそれら
の組合わせを阻害するために有効な、本発明の化合物の量またはクレームした化
合物の組合わせの量を含むものとする。化合物の組合わせは相乗的組合わせが好
ましい。相乗作用は、たとえばＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅ
ｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４、２２、２７〜５５で記載されたように、化
合物の効果が、組み合わせて投与したとき、単一の薬剤として単独で投与したと
きの化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般に、相乗効果は、化合物
の最適濃度以下で最もはっきり示される。相乗作用はより低い細胞毒性、より高
い抗ウイルス効果または個々の成分と比較して組合わせが有効な他の効果に関す
ることが可能である。
【００６５】 合成法 本発明の化合物は、有機合成業界の当業者によく知られたいくつかの方法で調
製することができる。本発明の化合物は、以下に説明した方法と合成有機化学業
界で公知の合成方法、または当業者に理解されているそれらの変法を一緒に使用
して合成することができる。好ましい方法には、限定はしないが、以下に説明し
たものが含まれる。本明細書で引用した参考文献は全て、全体を本明細書に参考
として援用する。
【００６６】 本発明の新規化合物は、この章で説明した反応および技法を使用して調製する
ことが可能である。この反応は、使用する試薬および材料に適切な溶媒中で実施
され、実施された変形に適している。また、以下に説明した合成方法の説明にお
いて、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および仕上げの手順を含め
、提案した反応条件は当業者であれば容易に理解するであろう全て標準の反応条
件であるよう選択されることが理解される。有機合成業界の当業者は、分子の種
々の部分に存在する官能基は、提案した試薬および反応に適合しなければならな
いことを理解するであろう。反応条件に適合する置換基のこのような制限は、当
業者には容易に理解され、別の方法を使用するに違いない。
【００６７】 式６の一連のアセトアミドは、スキーム１に概略を示した方法によって調製す
る。ＢＯＣ−保護Ｄ−アミノ酸１とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの反応およ
び酸加水分解によってアミン３が得られる。３を酸４と結合させ、次いで触媒と
して硫酸バリウム上のパラジウムを使用して水素化分解すると、所望するヒドロ
キサム酸６が得られる。
【００６８】
【化１３】
【００６９】 式１５の一連のシクロプロパンカルボキサミドおよびシクロブタンカルボキサ
ミドは、スキーム２に概略を示した方法によって調製する。臭化エチレンおよび
１，３−ジブロモプロパンでα置換酢酸メチル７をモノアルキル化し、続いてＤ
ＭＳＯ中で水素化ナトリウムで処理して、シクロプロパンカルボキシレートおよ
びシクロブタンカルボキシレートがそれぞれ得られる。９の加水分解によって、
対応する酸１０が得られる。このプロトコールによって、広範囲のＲ3基を有す
る１０の調製が可能になる。
【００７０】 必要なＤ−アミノ酸メチルエステル１１の多くは、市販されているか、または
簡単な保護基操作によって市販物質から調製される。その他はグリシンからＭｙ
ｅｒｓ法を使用して（Ｍｙｅｒｓ、Ａ．Ｇ．；Ｇｌｅａｓｏｎ、Ｊ．Ｌ．；Ｙｏ
ｏｎ、Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５、１１７、８４８８）、セリ
ンからＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を使用して（Ｃｈｅｒｎｅｙ、Ｒ．Ｊ．；Ｗａｎ
ｇ、Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、２５４４）、またはカルボン
酸からＥｖａｎｓの求電子アジド化を使用して（Ｅｖａｎｓ、Ｄ．Ａ．；Ｂｒｉ
ｔｔｏｎ、Ｔ．Ｃ．；Ｅｌｌｍａｎ、Ｊ．Ａ．；Ｄｏｒｏｗ、Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２、４０１１）合成する。
【００７１】 １０および１１をＨＡＴＵと共に結合すると１２が得られる。このとき、Ｒb
′基は塩基性条件下Ｒb′−Ｘでアルキル化されることによって導入される。加
水分解およびヒドロキシルアミンとの結合によって合成が完了する。この合成ス
キームは自由度があり、合成中の様々なＲ1、Ｒb′およびＲ3基の独立した取り
込みを可能にする。
【００７２】
【化１４】
【００７３】 式１８の一連のフェニルアセトアミドは、スキーム３に概略を示した順序に従
って調製する。この合成の出発点は、スキーム２の中間体であるベンジルオキシ
フェニルアセトアミド１３である。ベンジル基の脱保護および無水トリフルオロ
メタンスルホン酸との反応によってトリフレート１７が得られる。Ｓｔｉｌｌｅ
またはＳｕｚｕｋｉ条件下で、パラジウム触媒によって１７を結合させることに
よって１８が得られる。あるいは、１７を低級または高級銅塩と反応させて１８
が得られる。次いで、エステル１８を標準の条件下で対応するヒドロキサム酸に
変換する。
【００７４】
【化１５】
【００７５】 式１９の他の一連のフェニルアセトアミドは、スキーム４に概略した順序に従
って調製する。Ｒ3′−Ｘでフェノール１６をアルキル化してエステル１９が生
成する。次いで、１９は標準条件下で対応するヒドロキサム酸に変換する。
【００７６】
【化１６】
【００７７】 式２２の他の一連のフェニルアセトアミドは、スキーム５に概略を示した順序
に従って調製する。Ｒ3が（ｐ−メトキシフェニル）メトキシメチルフェニル基
の１３から出発して、ＤＤＱ酸化によってｐ−メトキシベンジル基を除去する。
次いで、アルコール２０を臭化物２１に変換する。２１をＲ3′−ＯＨでアルキ
ル化して２２を得る。エステル２２を標準条件下で対応するヒドロキサム酸に変
換する。
【００７８】
【化１７】
【００７９】 α位にイソオキサゾール置換基を有する式２７の他の一連のアセトアミドは、
スキーム６に概略を示した順序に従って一般的中間体１３を使用して調製する。
ｔ−ブチルエステル加水分解後、得られたカルボン酸２３をヒドロホウ素化およ
びＳｗｅｒｎ酸化によってアルデヒド２５に変換する。オキシム形成、その場の
酸化およびＲ3′置換アセチレンでの［３＋２］双極付加環化によって、イソオ
キサゾール２７が得られる。２７は標準条件下で対応するヒドロキサム酸に変換
する。
【００８０】
【化１８】
【００８１】 α位にイソオキサゾール置換基を有する式３０の他の一連のアセトアミドは、
スキーム７に概略を示した順序に従って一般的中間体１３を使用して調製する。
トリメチルシリル基をＮａＯＨで除去して、末端アセチレン２８が得られる。２
８を酸化条件下でオキシム２９で付加環化して、イソオキサゾール３０を形成す
る。３０を標準条件下で対応するヒドロキサム酸に変換する。
【００８２】
【化１９】
【００８３】 α位にアゾオキサゾール置換基を有する式３４の他の一連のアセトアミドは、
スキーム８に概略を示した順序に従って一般的中間体２２を使用して調製する。
酸２２をまずヒドラジンに結合させて３１を得る。アルデヒド３２と縮合し、Ｐ
ｈＩ（ＯＡｃ）2で酸化的に環化してアゾオキサゾール３２を形成する（Ｙａｎ
ｇ、Ｒ．Ｙ．；Ｄａｉ、Ｌ．Ｘ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、３３
８１）。３４を標準条件下で対応するヒドロキサム酸に変換する。
【００８４】
【化２０】
【００８５】 α位にアミノチアゾール置換基を有する式３９の他の一連のアセトアミドは、
スキーム９に概略を示した順序に従って調製する。アセチレン２８の部分水素化
によってオレフィン３５が得られる。３５はＷａｃｋｅｒ酸化およびα−臭素化
によってブロモケトン３７に変換する。ブロモケトン３７をチオウレアで処理し
て、アミノチアゾール３８が生じ（Ｍａｒｋｅｅｓ、Ｄ．Ｇ．；Ｂｕｒｇｅｒ、
Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８、７０、３３２９）、次いでＲ3′
−Ｘでアルキル化する。エステル３９は標準条件下で対応するヒドロキサム酸に
変換する。
【００８６】
【化２１】
【００８７】 前記で記載した合成法を使用して、α位にイミダゾール置換基を有する式４２
の一連のアセトアミドは、一般的中間体４１を使用して調製する（スキーム１０
）。同様に、中間体４４を経て、エステル４３は一連のチオフェン置換アセトア
ミド４５に変換する。
【００８８】
【化２２】
【００８９】 式Ｉの化合物の１つのジアステレオマは、他に比べて優れた活性を表すことが
できる。したがって、以下の立体化学構造は、本発明の一部として考えられる。
【００９０】
【化２３】
【００９１】 必要であれば、ラセミ物質の分離はキラルカラムを使用したＨＰＬＣまたはＳ
ｔｅｖｅｎ Ｄ．Ｙｏｕｎｇ他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ １９９５、２６０２〜２６０５のように
カンホニッククロライドなどの分割剤を使用した分割によって実現することがで
きる。式Ｉのキラル化合物は、キラル触媒またはキラルリガンド、たとえば、Ａ
ｎｄｒｅｗ Ｓ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、Ｔｅｔ．ｌｅｔｔ．１９９５、３６、８
９３７〜８９４０）を使用して、直接合成することもできる。
【００９２】 本発明の他の特徴は、本発明を例示するためのものであって、限定するもので
はない以下の例示的実施形態の説明の中で明らかになるであろう。
【００９３】 実施例 実施例で使用した略号は以下のように定義する。「１Ｘ」は１回、「２Ｘ」は
２回、「３Ｘ」は３回、「℃」はセ氏、「ｅｑ」は等価または等価（複数）、「
ｇ」はグラムまたはグラム（複数）、「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラム（
複数）、「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットル（複数）、「1Ｈ」はプロ
トン、「ｈ」は時間または時間（複数）、「Ｍ」はモル、「ｍｉｎ」は分または
分（複数）、「ＭＨｚ」はメガヘルツ、「ＭＳ」は質量分析、「ＮＭＲ」は核磁
気共鳴法、「ｒｔ」は室温、「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィ、「ｖ／ｖ」は
体積／体積比、「α」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は当業者によく知られた立
体化学名である。
【００９４】 実施例１ （Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル
］−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド （１ａ）ＢＯＰ試薬（２０．３５ｇ、１等量）をＮ−ｔ−ＢＯＣ−バリン（１
０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４
．６９ｇ、２等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．９ｍＬ、４
等量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物に０℃で添加
した。０℃で１０分間および室温で３時間した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を
添加した。この混合物を１０％クエン酸（２ｘ６０ｍＬ）、飽和食塩水（２ｘ６
０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で順番に洗
浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）濃縮した。所望する生成物を酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：１）から結晶化によって白色固形物として集めた（１１．０ｇ、７４％
）。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２３。
【００９５】 （１ｂ）反応（１ａ）から得たアミド（１１．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を塩
化水素のジオキサン溶液４．０Ｍ（８５ｍＬ）中で室温で１時間攪拌した。溶媒
を真空下で除去して、粗アミン塩酸塩（１０．５５ｇ）が得られた。この物質を
精製しないで次の段階に使用した。
【００９６】 （１ｃ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３９ｍＬ、４等量）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１ｍＬ）中の反応（１ｂ）からの粗アミン塩
酸塩（２００ｍｇ）、１−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロパンカルボ
ン酸（１６３ｍｇ、１．２等量）およびＨＡＴＵ（４４１ｍｇ、１．５等量）の
混合物に添加した。この混合物を室温で一晩および７０℃で９０分間攪拌した。
酢酸エチル（１００ｍＬ）添加後、この混合物を１Ｎ塩酸−飽和食塩水の１：１
混合物（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ4）濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、４０：６０）によって所
望する生成物（１２７ｍｇ、２段階で５２％）が得られた。質量分析結果：（Ｍ
＋Ｈ）+＝３８１。
【００９７】 （１ｄ）メタノール（５ｍＬ）に溶かした反応（１ｃ）からのＯ−ベンジルヒ
ドロキサム酸（１１５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および硫酸バリウム上の５％
パラジウム（０．４６ｇ）の混合物をバルーン圧水素下で９０分間攪拌した。こ
の触媒を濾過によって除去して、濾液を濃縮し所望するヒドロキサム酸（９０．
３ｍｇ、１００％）を得た。質量分析結果：（Ｍ−Ｈ）-＝２８９。
【００９８】 実施例２ （Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル
］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド （２ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、反応（１ｂ）から得た
粗アミン塩酸塩（２００ｍｇ）を１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプ
ロパンカルボン酸（１７８ｍｇ、１．２等量）と反応されて、所望するＯ−ベン
ジルヒドロキサム酸（１０７ｍｇ、２段階で４２％）を得た。質量分析結果：（
Ｍ＋Ｎａ）+＝４１９。
【００９９】 （２ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（２ａ）から得た
Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（９０．０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を水素化分
解して所望するヒドロキサム酸（６９．７ｍｇ、１００％）を得た。質量分析結
果：（Ｍ−Ｈ）-＝３０５。
【０１００】 実施例３ （Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−（メチルチオ）
プロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド （３ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、Ｄ−メチオニンメチル
エステル塩酸塩（２．００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１−（４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（２．３１ｇ、１．２等量）と反応させ
て、所望するアミド（３．１７ｇ、９４％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ） + ＝３３８。
【０１０１】 （３ｂ）ヒドロキシルアミン／水酸化カリウム溶液の調製。メタノール（７ｍ
Ｌ）に溶かした水酸化カリウム（２．８１ｇ、１．５等量）の溶液をメタノール
（１２ｍＬ）に溶かした塩酸ヒドロキシルアミン（２．３４ｇ、３３．７ｍｍｏ
ｌ）の熱い溶液に添加した。この混合物を室温まで冷却後、沈殿物を濾過によっ
て除去した。濾液を新たに使用して、ヒドロキシルアミン濃度１．７６Ｍと推定
した。
【０１０２】 前記の新たに調製したヒドロキシルアミン１．７６Ｍ溶液（０．７４ｍＬ、４
等量）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応（３ａ）からのエステル（１１０
ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）に添加した。室温で３時間した後、この溶液を１Ｎ
ＨＣｌでｐＨ４．０に調整した。真空下でメタノールを除去した後、残渣を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）濃縮
した。分取薄層クロマトグラフィ（メタノール−ジクロロメタン、７．５：９２
．５）によって所望するヒドロキサム酸（５５．２ｍｇ、５０％）を得た。質量
分析結果：（Ｍ−Ｈ）-＝３３７。
【０１０３】 実施例４ （Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−（メチルスルホ
ニル）プロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミ
ド （４ａ）水（２．６ｍＬ）に溶かしたオキソン（登録商標）（０．６０ｇ）の
溶液をメタノール（２．６ｍＬ）に溶かした反応（３ａ）から得たスルフィド（
２２０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。室温で４時間した後、こ
の混合物を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。一緒にした抽出物を水、
食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮して所望するスルホン（２４０ｍｇ
、１００％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０。
【０１０４】 （４ｂ）反応（３ｂ）で説明したものと類似の手順で、反応（４ａ）から得た
エステル（１５７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンと反応させ
、所望するヒドロキサム酸（１４０．４ｍｇ、８９％）を得た。質量分析結果：
（Ｍ−Ｈ）-＝３６９。
【０１０５】 実施例５ Ｎ−［１−（Ｒ）−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル
］−Ｎ，アルファ，アルファ−トリメチルベンゼンアセトアミド （５ａ）反応（１ａ）で説明したものと類似の手順で、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｎ−
メチル−Ｄ−バリン（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、Ｏ−ベンジルヒドロ
キシアミン塩酸塩（５．１８ｇ、１．５等量）と反応させた。シリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、２５：７５）によって所望するアミ
ド（６．６３ｇ、９１％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３７。
【０１０６】 （５ｂ）反応（１ｂ）で説明したものと類似の手順で、反応（５ａ）から得た
アミド（１４４ｍｇ、１等量）を塩化水素と反応させて、所望するアミン塩酸塩
（５．４９ｇ、１００％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３７。
【０１０７】 （５ｃ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、α，α−ジメチルフェ
ニル酢酸（１４４ｍｇ、１．２等量）を反応（５ｂ）から得たアミン（２００ｍ
ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（
エーテル−ジクロロメタン−ヘキサン、２５：２５：５０）によって所望する生
成物（９２．８ｍｇ、３３％）を得た。質量分析結果：（Ｍ−Ｈ）-＝３８１。
【０１０８】 （５ｄ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（５ｃ）から得た
Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（７８．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を水素化分
解した。分取薄層クロマトグラフィ（メタノール−ジクロロメタン、５：９５）
によって所望するヒドロキサム酸（４８ｍｇ、８０％）を得た。質量分析結果：
（Ｍ−Ｈ）-＝２９１。
【０１０９】 実施例６ （Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル
］−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド （６ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、１−フェニル−１−シ
クロプロパンカルボン酸（１４０ｍｇ、１．２等量）を反応（５ｂ）から得たア
ミン（２００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３５：６５）によって所望する生成物（
６４．２ｍｇ、２６％）を得た。質量分析結果：（Ｍ−Ｈ）-＝３７９。
【０１１０】 （６ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（６ａ）から得た
Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（５９．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を水素化分
解し、所望するヒドロキサム酸（４３．８ｍｇ、９３％）を得た。質量分析結果
：（Ｍ−Ｈ）-＝２８９。
【０１１１】 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル
］−Ｎ−メチル−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド （７ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、１−（４−メチルフェ
ニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（１５５ｍｇ、１．２等量）を反応（５
ｂ）から得たアミン（２００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３５：６５）によって所
望する生成物（１１８．４ｍｇ、４１％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｎａ） + ＝４１７。
【０１１２】 （７ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（７ａ）から得た
Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を水素化分解
し、所望するヒドロキサム酸（８４．２ｍｇ、９９％）を得た。質量分析結果：
（Ｍ−Ｈ）-＝３０３。
【０１１３】 実施例８ （Ｒ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル
］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド （８ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、１−（４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（１６９ｍｇ、１．２等量）を反応（
５ｂ）から得たアミン（２００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）と反応させた。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３５：６５）によって
所望する生成物（１５８ｍｇ、５２％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝
４１１。
【０１１４】 （８ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（８ａ）から得た
Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を水素化分解
した。分取薄層クロマトグラフィ（メタノール−ジクロロメタン、７：９３）に
よって所望するヒドロキサム酸（５２．２ｍｇ、４５％）を得た。質量分析結果
：（Ｍ−Ｈ）-＝３１９。
【０１１５】 実施例９ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド （９ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、１−（４−クロロフェ
ニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を
反応（５ｂ）から得たアミン（３１２ｍｇ、１．２等量）と反応させた。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３０：７０次いで４０：
６０）によって所望する生成物（１８８．８ｍｇ、６０％）を得た。質量分析結
果：（Ｍ−Ｈ）-＝４１３。
【０１１６】 （９ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（９ａ）から得た
Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（１８８．８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を水素化
分解し、所望するヒドロキサム酸（１４２ｍｇ、９６％）を得た。質量分析結果
：（Ｍ−Ｈ）-＝３２３。
【０１１７】 実施例１０ （Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ
）カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサ
ミド （１０ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（４０６ｍｇ、１．２等量）を
反応（５ｂ）から得たアミン（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と反応させた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３５：６５）によ
って所望する生成物（１８０ｍｇ、２７％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｎａ
）+＝４７１。
【０１１８】 （１０ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（１０ａ）から
得たＯ−ベンジルヒドロキサム酸（１８０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を水素化
分解し、所望するヒドロキサム酸（１１３ｍｇ、７９％）を得た。質量分析結果
：（Ｍ−Ｈ）-＝３５７。
【０１１９】 実施例１１ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド （１１ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、１−（４−クロロフ
ェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（３７１ｍｇ、１．２等量）を反応（５
ｂ）から得たアミン（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３０：７０）によって所望
する生成物（３４０ｍｇ、５４％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２
９。
【０１２０】 （１１ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（１１ａ）から
得たＯ−ベンジルヒドロキサム酸（３００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を水素化
分解し、所望するヒドロキサム酸（１８７ｍｇ、７９％）を得た。質量分析結果
：（Ｍ−Ｈ）-＝３３７。
【０１２１】 実施例１２ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド （１２ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、１−フェニル−１−
シクロペンタンカルボン酸（１４４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を反応（５ｂ）
から得たアミン（３０９ｍｇ、１．５等量）と６０℃で６０時間反応させた。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、１５：８５次いで２
５：７５）によって所望する生成物（７８．４ｍｇ、２５％）を得た。質量分析
結果：（Ｍ−Ｈ）-＝４０７。
【０１２２】 （１２ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（１２ａ）から
得たＯ−ベンジルヒドロキサム酸（７８．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を水素
化分解し、所望するヒドロキサム酸（４３．７ｍｇ、７２％）を得た。質量分析
結果：（Ｍ−Ｈ）-＝３１７。
【０１２３】 実施例１３ アルファ−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（ヒドロキシアミノ）カ
ルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド （１３ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、（＋）−マンデル酸
（１３４ｍｇ、１．２等量）を反応（５ｂ）から得たアミン（２００ｍｇ、０．
７３４ｍｍｏｌ）と室温で４時間反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル−ヘキサン、５０：５０）によって所望する生成物（１０６ｍｇ
、３９％）を得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７１。
【０１２４】 （１３ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（１３ａ）から
得たＯ−ベンジルヒドロキサム酸（８４．２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を水素
化分解した。分取薄層クロマトグラフィ（メタノール−クロロホルム、２０：８
０）によって所望するヒドロキサム酸（３１．１ｍｇ、３７％）を得た。質量分
析結果：（Ｍ−Ｈ）-＝２７９。
【０１２５】 実施例１４ １，１−ジメチルエチル［２−［［１−（Ｒ）−（ヒドロキシアミノ）カルボ
ニル］−２−メチルプロピル］メチルアミノ］２−オキソ−１−フェニルエチル
］カルバメート （１４ａ）反応（１ｃ）で説明したものと類似の手順で、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フ
ェニルグリシン（２２０ｍｇ、１．２等量）を反応（５ｂ）から得たアミン（２
００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）と室温で一晩反応させた。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン、３５：６５）によって、所望する生成
物（２４０ｍｇ、７０％）をフェニルグリシン部分の部分エピメリ化による２種
のジアステレオマの３：１混合物として得た。質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝４
７０。
【０１２６】 （１４ｂ）反応（１ｄ）で説明したものと類似の手順で、反応（１４ａ）から
得たＯ−ベンジルヒドロキサム酸（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を水素化
分解し、所望するヒドロキサム酸（８７．７ｍｇ、１００％）を得た。質量分析
結果：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８０。
【０１２７】 実施例１５〜３１は、実施例１〜１４と類似して、当業者に明らかな必要な修
飾法を使用して作製することができる。
【０１２８】 実施例１５ １−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキサミド
【０１２９】 実施例１６ １−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド
【０１３０】 実施例１７ （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（
メチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド
【０１３１】 実施例１８ １−｛４−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１
Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−Ｎ−メチ
ルシクロプロパンカルボキサミド
【０１３２】 実施例１９ （２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（
メチル）アミノ］プロパンアミド
【０１３３】 実施例２０ Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］シクロプロパ
ンカルボキサミド
【０１３４】 実施例２１ Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−［４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］シクロプロ
パンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【０１３５】 実施例２２ （２Ｒ）−２−［｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アセチル｝（メチル
）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０１３６】 実施例２３ （２Ｒ）−２−［（｛４−［３，５−ジメチルベンジル）オキシ］フェニル｝
アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０１３７】 実施例２４ （２Ｒ）−２−［｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ルメトキシ）フェニル］アセチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−
メチルブタンアミド
【０１３８】 実施例２５ Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メトキ
シ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０１３９】 実施例２６ Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−プロピニルオキシ）フェニル］シクロプロパ
ンカルボキサミド
【０１４０】 実施例２７ １−（４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メト
キシ｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−
２−オキソエチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０１４１】 実施例２８ Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
］−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）メトキ
シ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０１４２】 実施例２９ Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−メチルブチ
ル｝−１−｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ
−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【０１４３】 実施例３０ Ｎ−［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（
ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−｛４−［（２−メ
チル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミドビ
ス−トリフルオロ酢酸塩
【０１４４】 実施例３１ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−
［［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］（
メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート
【０１４５】 実施例３２ ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキ
シアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−ピロリジンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸塩 （３２ａ）テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびＤＭＰＵ１ｍＬに溶かしたメチ
ル｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝［４−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］アセテート０．３５グラムの冷却した（−７８℃）攪拌溶液に、１Ｍ Ｌ
ＤＡ２．０３ｍＬを添加し、続いて１時間後に１−ブロモ−２−プロパン０．１
０２ｍＬを添加した。この反応を室温までゆっくり温め、クエン酸飽和水溶液で
反応停止して、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗
浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して表題物質を得た。ＬＲ
ＭＳ結果（Ｍ＋Ｎａ）+＝４３４。
【０１４６】 （３２ｂ）メタノール２．５ｍＬ、ジメチルスルホキシド１．５ｍＬおよび水
１ｍＬに溶かした実施例３２ａの物質０．１グラムに、水酸化リチウム０．１グ
ラムを添加し、７８℃で一晩加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残存物質をエ
ーテルで希釈して、１ＮＨＣｌで洗浄して、エーテルで３回抽出した。一緒にし
たエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除
去して表題物質を生成した。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝３９８。
【０１４７】 （３２ｃ）ジメチルホルムアミド０．５ｍＬに溶かした実施例３２ｂの物質に
、Ｎ−メチルモルホリン０．１３ｍＬ、ＨＡＴＵ０．０８４グラムおよびＤ−ロ
イシンメチルエステル塩酸塩０．０８３グラムを添加した。室温で１時間攪拌後
、反応物をさらに１時間８０℃で加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
１ＮＨＣｌで洗浄した。水相をさらに３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽
出物を食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、揮発物を減圧下で除去して表題物質をジアステレオマ混合物として得た。
異性体をシリカゲルクロマトグラフィで１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾
配で溶出して分離し、表題化合物を得た。両者のＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝５
２５。
【０１４８】 （３２ｄ）テトラヒドロフラン０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬに溶かした実施
例３２ｃの早いジアステレオマ０．０３５グラムに、水酸化リチウム一水和物０
．０１４グラムを添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、反応物をあらかじめ
塩化ナトリウムで飽和した１ＮＨＣｌで酸性にした。この混合物を酢酸エチルで
３回抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下
で除去して表題物質を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１。
【０１４９】 （３２ｅ）ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした実施例３２ｄの化合物０．
０２９グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．０６２ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミ
ン０．０２０グラム、およびＢＯＰ０．０３３グラムを添加した。周囲温度で一
晩攪拌後、反応物を１ＮＨＣｌ、水および食塩水の混合物で希釈し、次いで酢酸
エチルで３回抽出した。一緒にした抽出物を食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。得られ
た物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製し、表題物質を得た。ＬＲＭＳ結果
（Ｍ＋Ｈ）+＝５２６。
【０１５０】 （３２ｆ）ジクロロメタン１ｍＬに溶かした実施例３２ｅの物質０．０１１グ
ラムに、トリフルオロ酢酸０．１ｍＬを添加した。周囲温度で１時間攪拌後、揮
発物を減圧下で除去して表題物質を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６。
【０１５１】 実施例３３ （１Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ酢
酸塩 （３３ａ）アセトン２００ｍＬに溶かしたメチル（４−ヒドロキシフェニル）
アセテート３．０グラムにヨウ化ナトリウム２．７４グラム、４−（クロロメチ
ル）−２−メチルキノリン４．５９グラムおよび炭酸カリウム２５グラムを添加
した。混合物を５５℃で一晩加熱後、減圧下で約８０％濃縮した。得られた物質
をエーテルおよび水で希釈し、分離した。水相をさらに２回エーテルで抽出した
。次いで、一緒にしたエーテル抽出物を１Ｎ ＨＣｌで２回抽出した。酸性の水
相を一緒にしてエーテルで１回洗浄した。次いで、水相に重炭酸ナトリウム飽和
水溶液を添加することによって塩基性にして、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸
エチル抽出物を一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。
得られた物質はシリカゲルのクロマトグラフィを行い、酢酸エチル／ヘキサンの
２５から８０％勾配で溶出して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝
３２２。
【０１５２】 （３３ｂ）テトラヒドロフラン５０ｍＬおよび水５０ｍＬに溶かした３４ａの
化合物４．０グラムに水酸化リチウム一水和物１．０５グラムを添加した。周囲
温度で３０分間攪拌後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物１グラムを得た。元の水相を
１ＮＨＣｌで酸性にして、沈殿物を形成させた。これは試験した溶媒には容易に
溶けなかったが、水相をクロロホルム、酢酸エチルおよびベンゼンで抽出した。
有機抽出物全てを一緒にして、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を
減圧下で除去した。これによって表題化合物がさらに２グラム得られた。ＬＲＭ
Ｓ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝３０８。
【０１５３】 （３３ｃ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例３３ｂの物質０．２
０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．４３ｍＬおよびＨＡＴＵ０．２８５グラ
ムを添加した。周囲温度で５分間攪拌後、Ｄ−プロリンメチルエステル０．２２
５グラムを添加した。この反応物を８０℃で１時間攪拌し、塩化アンモニウム飽
和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機物を食塩水、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルの
短い充填物に通し、酢酸エチルで溶出した。揮発物を減圧下で除去して、表題化
合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４１９。
【０１５４】 （３３ｄ）テトラヒドロフラン２ｍＬおよび水２ｍＬに溶かした実施例３３ｃ
の化合物０．１９０グラムに水酸化リチウム一水和物０．０９５グラムを添加し
た。反応物を周囲温度で４５分間攪拌後、１．００Ｍ塩酸２．２５ｍＬを添加す
ることによって酸性にし、酢酸エチルで３回、ベンゼンで２回、クロロホルムで
３回抽出した。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下
で除去して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４０５。
【０１５５】 （３３ｅ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例３３ｄの物質０．１
１０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．２１ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミン０
．０９５グラムおよびＢＯＰ０．１３２グラムを添加した。周囲温度で２時間攪
拌した後、この物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出した。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去
した。この物質をトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを有するメタノール／ジメチルス
ルホキシドに溶解して、逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を
得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４２０。
【０１５６】 実施例３４ （１Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ酢
酸塩 （３４ａ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例３３ｂの物質０．２
０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．４３ｍＬおよびＨＡＴＵ０．２８５グラ
ムを添加した。周囲温度で５分間攪拌後、Ｌ−プロリンメチルエステル０．２２
５グラムを添加した。反応物を８０℃で１時間攪拌し、１．００Ｎ ＨＣｌ ２
．６ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲ
ルの短い充填物に通し、酢酸エチルで溶出した。揮発物を減圧下で除去して、表
題化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４１９。
【０１５７】 （３４ｂ）テトラヒドロフラン１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬに溶かした実施
例３４ａの物質０．１１０グラムに水酸化リチウム一水和物０．０５６グラムを
添加した。反応物を周囲温度で３０分間攪拌後、１．００Ｍ塩酸１．３０ｍＬを
添加することによって中和して、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物全てを一緒
にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４０５。
【０１５８】 （３４ｃ）ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした実施例３３ｄの物質０．１
０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．１９ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミン０．
０８６グラムおよびＢＯＰ０．１２０グラムを添加した。周囲温度で３時間攪拌
し、この物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した
。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。
この物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製し、表題物質を得た。ＬＲＭＳ結
果（Ｍ＋Ｈ）+＝４２０。
【０１５９】 実施例３５ （３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（｛４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）−３−チオモルホリンカル
ボキサミドトリフルオロ酢酸塩 （３５ａ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例３３ｂの物質０．２
０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．２１ｍＬおよびＨＡＴＵ０．２８５グラ
ムを添加した。周囲温度で５分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−２，２−
ジメチル−３−チオモルホリンカルボキシレート０．３０１グラムを添加した。
この反応物を８０℃で１時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。こ
の物質をシリカゲルクロマトグラフィでヘキサンに溶かした２０から５０％酢酸
エチルの勾配で溶出して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝５２
１。
【０１６０】 （３５ｂ）実施例３５ａの物質０．２２５グラムにジクロロメタン５ｍＬおよ
びトリフルオロ酢酸５ｍＬを添加した。この反応物を周囲温度で２時間攪拌し、
揮発物を減圧下で除去して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ結果（
Ｍ＋Ｈ）+＝４６５。
【０１６１】 （３５ｃ）ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かした実施例３５ｂの物質０．２
２０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．３３ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミン０
．１３２グラムおよびＢＯＰ０．１８５グラムを添加した。周囲温度で３時間攪
拌し、この物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した
。この物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製し、表題物質を得た。ＬＲＭＳ
結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４８０．３。
【０１６２】 実施例３６ （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ
酢酸塩 （３６ａ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例３３ｂの物質０．２
０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．４３ｍＬおよびＨＡＴＵ０．２８５グラ
ムを添加した。周囲温度で５分間攪拌後、メチル（２Ｒ）−２−ピペリジンカル
ボキシレート０．２３４グラムを添加した。この反応物を周囲温度で３０分間お
よび８０℃で１時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。
この物質をシリカゲルクロマトグラフィでヘキサンに溶かした２０から４０％酢
酸エチルの勾配で溶出して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４
３３。
【０１６３】 （３６ｂ）テトラヒドロフラン２ｍＬおよび水２ｍＬに溶かした実施例３６ａ
の物質０．２３５グラムに水酸化リチウム一水和物０．１０９グラムを添加した
。この反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで水素化リチウム一水和物０．０
５０グラムを添加した。さらに１時間攪拌後、反応物に１．００Ｍ塩酸４．０ｍ
Ｌを添加することによって中和して、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物全てを
一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を得
た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４１９。
【０１６４】 （３６ｃ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例３６ｂの物質０．１
７５グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．３２ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミン０
．１４５グラムおよびＢＯＰ０．２０４グラムを添加した。周囲温度で４時間攪
拌し、この物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した
。この物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣ、次いでエーテルによる磨砕によって精製し
、表題物質を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４．３。
【０１６５】 実施例３７ ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−（｛４−［
（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）−１−ピペラ
ジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （３７ａ）ベンゼン５ｍＬに溶かした実施例３３ｂの物質０．２６０グラムに
、塩化チオニル０．３１ｍＬを添加した。この反応物を５５℃で２時間加熱した
。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＬＲＭＳ結果
（Ｍ＋Ｈ）+＝３２２。
【０１６６】 （３７ｂ）ジクロロメタン５ｍＬに溶かした実施例３７ａの物質０．２０グラ
ムに、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボン酸０．
１２７グラムおよびＮ−メチルモルホリン０．１８３ｍＬを添加した。反応物を
周囲温度で２時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去して、得られた物質について逆
相Ｃ−１８ＨＰＬＣのクロマトグラフィを行い、表題物質をＴＦＡ塩として得た
。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝５２０．４。
【０１６７】 （３７ｃ）ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かした実施例３７ｂの物質０．１
５０グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．２１ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミン０
．１２６グラムおよびＢＯＰ０．１２６グラムを添加した。周囲温度で４時間攪
拌し、この物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した
。この物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製し、表題物質をＴＦＡ塩として
得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５。
【０１６８】 実施例３８ Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］
フェニル｝アセチル）−２−ピペラジンカルボキサミドビス−トリフルオロ酢酸
塩 （３８ａ）実施例３７ｃの物質０．０１０グラムに、ジクロロメタン０．５ｍ
Ｌおよびトリフルオロ酢酸０．５５ｍＬを添加した。この反応物を周囲温度で２
時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物をビスＴＦＡ塩として得た
。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４３５。
【０１６９】 実施例３９ ベンジル（３Ｒ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−（｛４−
［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）テトラヒド
ロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （３９ａ）ジクロロエタン１ｍＬに溶かした１−ベンジル３−メチル（３Ｒ）
−テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボキシレート０．０５０グ
ラムに、ジイソプロピルエチルアミン０．０９４ｍＬおよび３７ａの物質０．０
６５グラムを添加した。この混合物を周囲温度で２０分間および５０℃で１時間
攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄した。水相をジ
クロロメタンで３回抽出した。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
揮発物を減圧下で除去した。この物質についてシリカゲルのクロマトグラフィを
行い、ヘキサンに溶かした２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。Ｌ
ＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８。
【０１７０】 （３９ｂ）テトラヒドロフラン２ｍＬおよび水２ｍＬに溶かした実施例３９ａ
の物質０．０７５グラムに水酸化リチウム一水和物０．０２８グラムを添加した
。この反応物を周囲温度で１時間攪拌し、その時点で１．００Ｍ ＨＣｌ ０．
６６ｍＬを添加して混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物全てを一緒にし
て、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、表題
化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝５５４。
【０１７１】 （３９ｃ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例３９ｂの物質０．０
７５グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．１０４ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミン
０．０４７グラムおよびＢＯＰ０．０６６グラムを添加した。周囲温度で４８時
間攪拌し、この物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出した。抽出物全てを一緒にして、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発
物を減圧下で除去した。この物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣ、次いでエーテルによ
る磨砕によって精製し、表題物質をＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ
）+＝５６９。
【０１７２】 実施例４０ （３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミド
ビス−トリフルオロ酢酸塩 （４０ａ）実施例３９ｃの物質０．０１８グラムに酢酸にとかした３２％臭化
水素１ｍＬを添加した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌し、揮発物を減圧下
で除去した。この物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製し、表題物質を得た
。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４３５。
【０１７３】 実施例４１ （３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
メトキシ］フェニル｝アセチル）１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 （４１ａ）ジクロロエタン７．５ｍＬに溶かした実施例３７ａの化合物０．２
４５グラムに、ジイソプロピルエチルアミン０．４７ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレー
ト０．１５６グラムを添加した。この混合物を周囲温度で２０分間および５５℃
で２時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄した。
水相をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物全てを一緒にして、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ
）+＝５２３。
【０１７４】 （４１ｂ）実施例４１ａの物質０．１１０グラムに、ジクロロメタン１ｍｌお
よびトリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、揮
発物を減圧下で除去し、得られた物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製し、
表題化合物を得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４６７。
【０１７５】 （４１ｃ）ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした実施例４１ｂの物質０．０
８５グラムに、Ｎ−メチルモルホリン０．１２ｍＬ、塩酸ヒドロキシルアミン０
．０５１グラムおよびＢＯＰ０．０７８グラムを添加した。周囲温度で２０時間
攪拌し、この物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
した。抽出物全てを一緒にして、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発物
を減圧下で除去した。この物質を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって精製し、表題物
質をＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ結果（Ｍ＋Ｈ）+＝４８２。
【０１７６】 実施例４２ ２−（（Ｒ／Ｓ）−２−フェニルブチルアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−
プロピオンアミド （４２ａ）２−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−（Ｒ）
プロピオンアミド。氷浴で冷却したＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かしたｔ−Ｂｏｃ−
Ｄ−アラニン（５．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（５．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（１３．７ｇ、３１ｍｍ
ｏｌ）次いでジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を
添加した。この溶液を５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水、重炭酸ナト
リウム、食塩水、クエン酸および食塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）濃縮
した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって結晶化して、固形物としてＯ−ベンジルヒ
ドロキサメート生成物（６．２ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝２９５．１。
【０１７７】 （４２ｂ）２−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−（Ｒ）−プロピオンアミドＨＣ
ｌ塩。上記化合物（４．５ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）
に溶かした４ＮＨＣｌで１時間処理して、この溶液を濃縮してＨＣｌ塩を固形物
として得た（３．８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９
５。
【０１７８】 （４２ｃ）２−（（Ｒ／Ｓ）−２−フェニルブチルアミド）−Ｎ−ベンジルオ
キシ−（Ｒ）−プロピオンアミド。氷浴で冷却したＤＭＦ３ｍＬに溶かした２−
アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−（Ｒ）−プロピオンアミドＨＣｌ塩（２００ｍｇ
、０．８６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−２−フェニル酪酸（１４３ｍｇ、０
．８６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（３８４ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）次い
でＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、この
溶液をＥｔＯＡＣで希釈し、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥して、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2に溶かした５％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルカ
ラムで精製して、アミド生成物を固形物として得た（２６０ｍｇ、８８％）。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝３３９．１。
【０１７９】 （４２ｄ）２−（（Ｒ／Ｓ）−２−フェニルブチルアミド）−Ｎ−ヒドロキシ
−（Ｒ）−プロピオンアミド。ＭｅＯＨ２０ｍＬに溶かした２−（（Ｒ，Ｓ）−
２−フェニルブチルアミド）−Ｎ−ベンジルオキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド
（２３０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＢａＳＯ4上の５％Ｐｄ（２３０ｍｇ）
の存在下で５０ｐｓｉで５時間の間水素化した。触媒を濾過し、減圧下で溶液を
留去して、残渣をエーテルで磨砕し、ヒドロキサメート化合物（１１０ｍｇ、６
７％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝２４９．０。
【０１８０】 実施例４３ ２−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−イソブチルフェニルアセトアミド）−Ｎ
−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド この化合物は、２−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド
ＨＣｌ塩４２ｂと（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−イソブチルフェニル酢酸とをカ
ップリングし、続いて実施例４２に説明した手順を使用して水素化することによ
って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝２９１．０。
【０１８１】 実施例４４ ２（（Ｒ／Ｓ）−２−フルオロ−α−メチル−４−ビフェニルアセトアミド）
−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド この化合物は、２−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド
ＨＣｌ塩４２ｂと（Ｒ／Ｓ）−２−フルオロ−α−メチル−４−ビフェニル酢酸
（フルルビプロフェン、Ｓｉｇｍａ）とをカップリングし、続いて実施例４２に
説明した手順を使用して水素化することによって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ−Ｈ）-＝３２９．０。
【０１８２】 実施例４５ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジルオキシフェ
ニルアセチルアミノ）］−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド （４５ａ）メチル（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジルオキシフェニルアセ
テート。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）は、ヘキサンに溶かしたｎ−
ブチルリチウム２．５Ｍ（４．８ｍＬ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かしたジイソ
プロピルアミン（１．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、０
℃で２０分間攪拌することによって調製した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かしたメ
チル４−ベンジルオキシフェニルアセテート（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶
液を−７８℃まで冷却し、それを調製したＬＤＡ溶液に添加した。混合物を−７
８℃で１時間攪拌し、ヨードメタン（１．２５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した
。この混合物を０℃まで温め、さらに０℃１．５時間で攪拌し、ＭｅＯＨでクエ
ンチして、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をクエン酸および食
塩水で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）濃縮した。シリカゲルカラム（３５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィでαメチル化生成物（２．６ｇ、９５
％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７１。
【０１８３】 （４５ｂ）（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジルオキシフェニル酢酸。 Ｍ
ｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かしたメチル（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジルオ
キシフェニルアセテート４５ａ（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮＬｉ
ＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ、
続いて１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、食塩水で洗浄
し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、濃縮してカルボン酸（２．３ｇ、９０％）を固形
物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ3）+＝２７４。
【０１８４】 （４５ｃ）メチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベ
ンジルオキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プロピオネート。氷浴で冷
却したＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジルオキ
シフェニル酢酸４５ｂ（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｄ
−アラニンメチルエステル（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（
５３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）次いでＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を室温で５時間攪拌した。ＥｔＯＡＣを添加し、この溶液を
ＮａＨＣＯ3、食塩水、クエン酸および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥し
て、濃縮した。シリカゲルカラム（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、
アミド生成物（３９８ｍｇ、９９％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3
）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６。
【０１８５】 （４５ｄ）２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジル
オキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プロピオン酸。ＴＨＦ（１０ｍＬ
）に溶かしたメチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベ
ンジルオキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プロピオネート４５ｃ（３
８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この溶液
を１時間攪拌し、１ＮＨＣｌでｐＨ３になるまで酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加
して、有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、濃縮して
カルボン酸（３６０ｍｇ、９８％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）
：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４２。
【０１８６】 （４５ｅ）２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジル
オキシフェニルアセチルアミノ）］−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミ
ド。ＤＭＦ５ｍＬに溶かした２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル
−４−ベンジルオキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プロピオン酸（３
４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシアミン塩酸塩（１００ｍｇ、
１．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却して、ＢＯＰ（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）次いでＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温
で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加して、この溶液を食塩水で３回洗浄して、
乾燥して（ＭｇＳＯ4）濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製し、ヒドロキサメート生
成物（１１０ｍｇ、３１％）を凍結乾燥後白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：（Ｍ−Ｈ）-＝３５４．９。
【０１８７】 実施例４６ ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５−ジメチル
ベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロ
ピオンアミド （４６ａ）メチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ヒ
ドロキシフェニルアセチルアミノ）］−（Ｒ）−プロピオネート。ＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）に溶かしたメチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−
４−ベンジルオキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プロピオネート４５
ｃ（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ
）存在下で１時間水素化した。この触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去してフェ
ノール生成物（１．４７ｇ、９９％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3
）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６６。
【０１８８】 （４６ｂ）メチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（
３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル）アミノ｝−（Ｒ）−プロ
ピオネート。
【０１８９】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かしたメチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−
α−メチル−４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）］−（Ｒ）−プロピオネ
ート４６ａ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルベンジルブロ
ミド（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ、４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を攪拌しながら８０℃で一晩加熱した。不溶性物質を濾過し、濾液
をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出す
ることによって精製し、エーテル生成物（１１０ｍｇ、２５％）を固形物として
得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８４。
【０１９０】 （４６ｃ）２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５
−ジメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオン
酸。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かしたメチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−
α−メチル−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル）アミ
ノ｝−（Ｒ）−プロピオネート４６ｂ（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液
を１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）で４０分間処理した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１
．５ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して酸（１０３ｍｇ、１００％）を固形物
として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０。
【０１９１】 （４６ｄ）２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５
−ジメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（
Ｒ）−プロピオン酸。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（
Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニルアセ
チル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオン酸４６ｃ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ
）およびＮ−ヒドロキシアミン（６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し
て、ＢＯＰ（１２７ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）次いでＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、２
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この
溶液をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残
渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、ヒドロキサメート（５４ｍｇ、５２％）を凍結乾燥
後粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ）-＝４９６．９。
【０１９２】 実施例４７ ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ
−（Ｒ）−プロピオンアミド。
【０１９３】 この化合物は、実施例４６で説明したものと同様の手順を使用して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ）-＝６０５。
【０１９４】 実施例４８ ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（メチルアミノカルボニルメチル
）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル
］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド。
【０１９５】 （４８ａ）メチル（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−ベン
ジルオキシフェニルアセテート。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）は、
ヘキサン（８．４ｍＬ）に溶かしたｎ−ブチルリチウム２．５ＭをＴＨＦ（３０
ｍＬ）に溶かしたジイソプロピルアミン（２．９４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液
に−７８℃で添加して、次いで０℃で２０分間攪拌して調製した。ＴＨＦ（５０
ｍＬ）に溶かしたメチル４−ベンジルオキシフェニルアセテート（４．８ｇ、１
８．７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却して、それに調製したＬＤＡ溶液を
添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし
たｔ−ブチルブロモアセテート（３．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を０℃まで温め、０℃でさらに１．５時間攪拌し、ＭｅＯＨで反応停止し
て真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、この溶液をクエン酸および
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムで、４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによって精製し、所望する生成物（６．０
ｇ、８６％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７１
。
【０１９６】 （４８ｂ）（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−ベンジルオ
キシフェニル酢酸。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かしたメチル（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−４−ベンジルオキシフェニルアセテート（５．９
２ｇ、１６ｍｍｏｌ）４８ａの溶液を、１ＮＬｉＯＨで３時間処理して、ＭｅＯ
Ｈを真空下で濃縮することによって除去した。ＥｔＯＡｃを添加し、この溶液を
クエン酸でｐＨ３まで酸性化した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃでもう
１回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮
して酸（４．８ｇ、８４％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝３５７。
【０１９７】 （４８ｃ）メチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−４−ベンジルオキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プ
ロピオネート。氷浴で冷却したＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした（Ｒ／Ｓ）−α−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−ベンジルオキシフェニル酢酸４８ｂ（４．
８ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）およびメチルＮ−メチル−Ｄ−アラニネート塩酸塩
（２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（６．５６ｇ、１４．８３ｍ
ｍｏｌ）次いでＤＩＥＡ（１６．５ｍＬ、９４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶
液を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加して、この溶液をＮａＨＣＯ3および食塩
水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによって精製し、所望する生成物（３．
０ｇ、４９％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５
６。
【０１９８】 （４８ｄ）メチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−４−ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プロピオ
ネート。触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を使用して、ＭｅＯＨ（７５ｍ
Ｌ）に溶かしたメチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−４−ベンジルオキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−
プロピオネート４８ｃ（３．０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧下で４．
５時間の間水素化した。触媒を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリ
カゲルカラムで溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製し、フ
ェノール生成物（１．５ｇ、６２％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3
）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６６。
【０１９９】 （４８ｅ）メチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェ
ニルアセチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオネート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶か
したメチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−４−ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−（Ｒ）−プロピオネート
４８ｄ（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および３，５−ビスフルオロメチルベンジ
ルブロミド（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液をＫ2ＣＯ3（１．１４ｇ、８ｍ
ｍｏｌ）存在下で６０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し
て、この溶液を食塩水で３回洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。シリカ
ゲルカラムで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、生成物（１．４６
ｇ、６０％）を固形物として得た。ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５９２
。
【０２００】 （４８ｆ）メチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−ヒドロキシカル
ボニルメチル−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニ
ルアセチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオネート。メチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−［（Ｒ／Ｓ）−α−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピ
オネート４８ｅ（１．４６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に
溶かした５０％ＴＦＡで１時間処理して、この溶液を真空下で濃縮して酸（１．
４６ｇ、１００％）をシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３
５．９。
【０２０１】 （４８ｇ）メチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチルアミノカ
ルボニルメチル−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェ
ニルアセチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオネート。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし
たメチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−ヒドロキシカルボニルメチ
ル−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル
］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオネート４８ｆ（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、
メチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、
２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却して、ＢＯＰ（２６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ｝
を添加した。室温で１時間攪拌後、ＥｔＯＡｃを添加して、この溶液をＮａＨＣ
Ｏ3および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮して、固形物としてアミ
ド（３１２ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｎａ）+＝５７１．
８。
【０２０２】 （４８ｈ）２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチルアミノカルボニ
ルメチル−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルア
セチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオン酸。メチル２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（
Ｒ／Ｓ）−α−メチルアミノカルボニルメチル−４−（３，５−ビストリフルオ
ロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオネー
ト４８ｇ（３１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１
Ｎ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を１時間攪拌して、真空下で濃縮
した。ＥｔＯＡｃを添加して、この溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、食塩水で
洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して酸（２８０ｍｇ、９２％）を固形物と
して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．８。
【０２０３】 （４８ｉ）２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（メチルアミノカルボ
ニルメチル）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニ
ルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド。ＤＭＦ（
５ｍＬ）に溶かした２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチルアミノカ
ルボニルメチル−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェ
ニルアセチル］アミノ｝−（Ｒ）−プロピオン酸７ｈ（２８０ｍｇ、０．５２ｍ
ｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却して、ＢＯＰ（２６
５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を室温で１時間攪拌した。Ｅｔ
ＯＡｃを添加して、この溶液を食塩水で３回洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃
縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、ヒドロキサメート（１３５ｍｇ、４７％
）を凍結乾燥後粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ）-＝６６３
．５。
【０２０４】 実施例４９ ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（アミノカルボニルメチル）−４
−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミ
ノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド。
【０２０５】 この化合物は、実施例４８で説明した手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｍ−Ｈ）-＝５３３．９。
【０２０６】 実施例５０ ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（１−ピペラジノカルボニルメチ
ル）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチ
ル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド。
【０２０７】 この化合物は、実施例４８で説明したものと同様の手順を使用して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝６０５．０。
【０２０８】 実施例５１ （２Ｒ）−２−［（アミノ｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ
］フェニル｝アセチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド （５１ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル（８
．２４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）および４−クロロメチル２−メチルキノリン（９
．１０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をアセトン１５０ｍＬ中で一緒にして、炭酸カリ
ウム（１２．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４．３ｇ、２６
ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を還流して５時間加熱した。この反応物を冷却し
、セライトで濾過して、濃縮して油状物を得た。この生成物をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィで、酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０、ｖ：ｖ）で溶
出して精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−メチル−４−キノリン）メトキシフェニ
ルグリシンメチルエステル（８．７ｇ、６８％）を黄色泡状物として得た。ＭＳ
（Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ）+＝３８１。
【０２０９】 （５１ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−メチル−４−キノリン）メトキシフェニル
グリシンメチルエステル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに
溶解し、水１０ｍＬに溶解した水酸化リチウム水和物（０．１１ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この反応物をＲＴで２時間攪拌した。これを真空下で濃縮し
、得られた水性残渣を水２０ｍｌで希釈し、エチルエーテル（２Ｘ）で洗浄して
、次いでＨＣｌで中性にした。水層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。一緒にし
た酢酸エチル層を食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してＮ−
Ｂｏｃ−４−［２−メチル−４−キノリン）メトキシフェニルグリシンカルボン
酸（０．９７ｇ、９９％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２３。
【０２１０】 （５１ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−メチル−４−キノリン）メトキシフェニル
グリシンカルボン酸（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し
、Ｎ−メチルモルホリン（０．５ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．２８ｇ、０．８７
ｍｍｏｌ）を室温で添加して、Ｄ−ロイシンメチルエステル（０．１５ｇ、０．
８３ｍｍｏｌ）を添加する前に１５分間攪拌した。この反応を１．５時間攪拌し
て完了し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して泡状物にした。生成物をシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィで酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０、ｖ：ｖ）
で溶出して精製し、Ｄ−ロイシンＮ−Ｂｏｃ−４−（２−メチル−４−キノリン
）メトキシフェニルグリシンメチルエステル（０．３２５ｇ、８４％）を透明な
油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０。
【０２１１】 （５１ｄ）Ｄ−ロイシンＮ−Ｂｏｃ−４−（２−メチル−４−キノリン）メト
キシフェニルグリシンメチルエステル（０．３２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２ｍｌに窒素下で室温で溶解した。反
応物を１．５時間攪拌して、濃縮してＤ−ロイシン４−（２−メチル−４−キノ
リン）メトキシフェニルグリシンメチルエステルビストリフルオロ酢酸塩（０．
４４ｇ、１００％）を透明な油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５０。
【０２１２】 （５１ｅ）Ｄ−ロイシン４−（２−メチル−４−キノリン）メトキシフェニル
グリシンメチルエステルビストリフルオロ酢酸塩（０．４３５ｇ、０．９６ｍｍ
ｏｌ）を水酸化カリウム：塩酸ヒドロキシルアミン：メタノール（１．７６Ｍ）
５ｍｌに窒素下でＲＴで溶解した。この反応物を４０分間攪拌して、真空下で濃
縮して、残渣をアセトニトリル：水（８０：２０）に溶解し、トリフルオロ酢酸
で酸性にした。生成物を逆相ＨＰＬＣでＶｙｄａｃ Ｃ−１８カラムでアセトニ
トリル：水：ＴＦＡ勾配で溶出して精製し、表題化合物（０．１３５ｇ、３３％
）を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１。
【０２１３】 実施例５２ ２−［（アミノ｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル
｝アセチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド （５２ａ）実施例５１の調製に使用した類似方法に従うが、段階１ｃで２−メ
チルアラニンメチルエステルを使用して、表題化合物（０．０９ｇ、４０％）を
白色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２３。
【０２１４】
【表１】
【０２１５】
【表２】
【０２１６】
【表３】
【０２１７】 下記の表は本発明の代表的実施例を含む。各項目は、表の最初に示す各式と対
になることを意図する。例えば、表２において、実施例１はＡ１〜ＪＪ２の各式
と対になることを意図する。
【０２１８】
【表４】
【０２１９】
【表５】
【０２２０】
【表６】
【０２２１】
【表７】
【０２２２】
【表８】
【０２２３】
【表９】
【０２２４】
【表１０】
【０２２５】
【表１１】
【０２２６】
【表１２】
【０２２７】
【表１３】
【０２２８】
【表１４】
【０２２９】
【表１５】
【０２３０】
【表１６】
【０２３１】
【表１７】
【０２３２】
【表１８】
【０２３３】
【表１９】
【０２３４】
【表２０】
【０２３５】
【表２１】
【０２３６】
【表２２】
【０２３７】
【表２３】
【０２３８】
【表２４】
【０２３９】
【表２５】
【０２４０】
【表２６】
【０２４１】
【表２７】
【０２４２】
【表２８】
【０２４３】
【表２９】
【０２４４】
【表３０】
【０２４５】
【表３１】
【０２４６】
【表３２】
【０２４７】
【表３３】
【０２４８】
【表３４】
【０２４９】
【表３５】
【０２５０】
【表３６】
【０２５１】
【表３７】
【０２５２】
【表３８】
【０２５３】
【表３９】
【０２５４】
【表４０】
【０２５５】
【表４１】
【０２５６】
【表４２】
【０２５７】
【表４３】
【０２５８】
【表４４】
【０２５９】
【表４５】
【０２６０】有用性 式Ｉの化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼおよび／またはアグレカナ
ーゼおよび／またはＴＮＦ阻害活性を有することが期待される。本発明の化合物
のＭＭＰ阻害活性は、ＭＭＰ活性のアッセイ法を使用して、たとえばＭＭＰ活性
阻害物をアッセイする以下に説明したアッセイ法を使用して示される。本発明の
化合物は、たとえば以下に示したｅｘ ｖｉｖｏアッセイを使用して示されるよ
うに、ｉｎ ｖｉｖｏで生物学的に利用されることが期待される。式Ｉの化合物
は、たとえば、以下に示した急性軟骨破壊の動物モデルを使用して示されるよう
に、ｉｎ ｖｉｖｏで軟骨破壊を抑制／阻害する能力を有することが期待される
。
【０２６１】 本発明によって提供される化合物はまた、ＭＰを阻害する有効な医薬品の能力
を測定する際に標準物および試薬として有用であろう。これらは、本発明の化合
物を含む市販のキットに提供されるだろう。
【０２６２】 メタロプロテアーゼはまた、ガン細胞を循環系に浸潤させ、その後他の組織に
浸透させて腫瘍転移を引き起こす基底膜の破壊に影響する（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓ
ｔｅｖｅｎｓｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ、１９９０、９、２８９〜３０３）。本発明の化合物は、転移のこの局面を
阻害することによって、浸潤性腫瘍の予防および治療に有用であろう。
【０２６３】 本発明の化合物はまた、骨粗鬆症の患者に生じるマトリックスメタロプロテア
ーゼによる軟骨および骨破壊に関連したオステオペニアの予防および治療に有用
であろう。
【０２６４】 ＴＮＦおよび／またはアグレカナーゼおよび／またはＭＰの産生または作用を
阻害する化合物は様々な炎症、感染症、免疫学的疾患または悪性疾患の治療およ
び予防に有用である可能性がある。これらには、限定はしないが、炎症、発熱、
心臓血管作用、出血、凝血および急性相反応、急性感染症、敗血症性ショック、
血行動態性ショックおよび敗血症、虚血後の再潅流傷害、マラリア、クローン病
、放線菌感染、髄膜炎、乾癬、歯周病、歯肉炎、うっ血性心不全、繊維症、悪液
質、食欲不振、移植片拒絶、癌、角膜潰瘍または二次転移による腫瘍浸潤、自己
免疫疾患 皮膚炎症性疾患、多発骨関節炎および慢性関節リウマチ、多発硬化症
、放射線障害、ＨＩＶ、および高酸素肺胞障害が含まれる。
【０２６５】 本発明のいくつかの化合物は、以下に説明したようなマウスおよびヒト全血に
おけるＴＮＦ誘導アッセイを使用して、リポ多糖類刺激マウスにおけるＴＮＦ産
生を阻害することが示された。
【０２６６】 本発明の化合物のいくつかは、以下に示したアグレカナーゼアッセイで測定さ
れるように、軟骨破壊の鍵となる酵素、アグレカナーゼを阻害することが示され
た。
【０２６７】 本明細書で使用した「μｇ」はマイクログラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｇ
」はグラム、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｌ」は
リットル、「ｎＭ」はナノモル、「μＭ」はマイクロモル、「ｍＭ」はミリモル
、「Ｍ」はモルおよび「ｎｍ」はナノメートルを示す。「Ｓｉｇｍａ」はＳｉｇ
ｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．ｏｆ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯを表している
。
【０２６８】 化合物は、ＭＰの阻害について約１ｍＭ以上のＩＣ50またはＫi値を有する場
合、活性であると見なされる。
【０２６９】アグレカナーゼ酵素アッセイ アグレカナーゼの潜在的阻害剤の検出のために新規酵素アッセイ法を開発した
。このアッセイは、刺激した牛鼻軟骨（ＢＮＣ）または関連した軟骨源から培地
中に蓄積した活性アグレカナーゼおよび基質として精製した軟骨アグレカンモノ
マーまたはそれらのフラグメントを使用する。
【０２７０】 アグレカナーゼ阻害剤として推定されるもののスクリーニングにこのアッセイ
を使用するために、基質濃度、アグレカナーゼの量、インキュベーション時間お
よびＷｅｓｔｅｒｎ分析に載せる生成物の量は最適にする。アグレカナーゼは、
軟骨切片をインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）また
は他の刺激で刺激することによって生じる。活性酵素はマトリックス内に存在す
るが、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は刺激によって不活性な、酵
素原として軟骨から分泌される。我々は、細胞外アグレカンマトリックスの欠損
に続いて、活性ＭＭＰが培地中に放出されることを示した（Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌ
ａ他、Ｔｒａｎｓ．Ｏｒｔｈｏ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．１９９５、２０、３４１）。
したがって、培地中にＢＮＣアグレカナーゼを蓄積するために、軟骨はまずヒト
組み換えＩＬ−β５００ｎｇ／ｍＬで６日間刺激して、２日毎に培地交換して、
内在性アグレカンを消失させる。次いで軟骨をさらに８日間培地交換せずに刺激
して、培地中に溶解性、活性アグレカナーゼを蓄積させる。アグレカナーゼ蓄積
中に培地中に放出する他のマトリックスメタロプロテアーゼの量を減少させるた
めに、ＭＭＰ−１、−２、−３、および−９生合成を阻害する薬剤を刺激中に含
める。次いで、アグレカナーゼ活性を含むこのＢＮＣ条件培地をアッセイ用アグ
レカナーゼ源として使用する。アグレカナーゼ酵素活性は、モノクローナル抗体
、ＢＣ−３（Ｈｕｇｈｅｓ他、、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９９５、３０６、７９
９〜８０４）を使用したＷｅｓｔｅｒｎ分析によって、アグレカンコア蛋白質内
に結合したＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４での切断により優先的に生成するアグレ
カンフラグメントの生成をモニタすることによって検出する。この抗体は、アグ
レカナーゼによる切断によって生成したＮ−末端、３７４ＡＲＧＳＶＩＬでアグ
レカンフラグメントを認識する。このＢＣ−３抗体は、このネオエピトープをＮ
末端にある時だけ認識し、アグレカンフラグメント内部またはアグレカン蛋白質
コア内に存在するときは認識しない。ＩＬ−１に応じて軟骨によって産生される
他のプロテアーゼは、アグレカンをＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４アグレカナーゼ
部位で切断しない。したがって、アグレカナーゼによる切断によって生じた生成
物だけが検出される。このアッセイ法を使用した速度論的研究によって、アグレ
カナーゼのＫｍ１．５＋／−０．３５μＭが得られる。
【０２７１】 アグレカナーゼの阻害を評価するために、化合物をＤＭＳＯ、水またはその他
の溶媒に溶かして１０ｍＭ保存液として調製し、水で適切な濃度に希釈する。薬
剤（５０μＬ）をアグレカナーゼを含んだ培地５０μＬおよび２ｍｇ／ｍＬアグ
レカン基質５０ｕｌに添加し、最終体積を０．４Ｍ ＮａＣｌおよび４０ｍＭ
ＣａＣｌ2を含んだ０．２Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６で２００μＬにする。アッ
セイは３７℃で４時間行い、２０ｍＭ ＥＤＴＡでクエンチして、アグレカナー
ゼによって生じた生成物を分析する。薬剤を含まず酵素および基質を含んだ試料
を陽性対照として含め、基質を含まないで酵素をインキュベートしたものはバッ
クグランドの測定として役立てる。
【０２７２】 ＢＣ−３抗体がコア蛋白質上のＡＲＧＳＶＩＬエピトープを認識するためには
、アグレカンからグルコサミノグリカン側鎖を除去することが必要である。した
がって、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位での切断によって生じたアグレカンフ
ラグメントを分析するために、プロテオグリカンおよびプロテオグリカンフラグ
メントを、酢酸ナトリウム５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ０．１Ｍ、ｐＨ６．５を
含む緩衝液中でコンドロイチナーゼＡＢＣ（０．１単位／１０μｇＧＡＧ）によ
って３７℃で２時間、次いでケラタナーゼ（０．１ユニット／１０μｇＧＡＧ）
およびケラタナーゼＩＩ（０．００２単位／１０μｇＧＡＧ）によって３７℃で
２時間酵素的に脱グリコシル化する。消化後、試料中のアグレカンを５倍量のア
セトンで沈殿させ、２．５％ベータメルカプトエタノールを含んだＴｒｉｓグリ
シンＳＤＳ試料緩衝液（Ｎｏｖｅｘ）３０μＬに再懸濁する。還元条件下で４〜
１２％勾配ゲルのＳＤＳ−ＰＡＧＥに試料を載せ、次いで分離し、ニトロセルロ
ースに移し、１：５００に希釈した抗体ＢＣ３で免疫学的に位置を確認する。そ
の後、膜を１：５０００に希釈したヤギ抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ
第２抗体とインキュベートし、適切な基質で１０〜３０分間インキュベートする
ことによってアグレカン代謝物を視覚化し、最適な発色を実現する。ブロットを
密度計測器で調べることによって定量し、化合物の存在対非存在における産生さ
れた生成物量を比較することによってアグレカナーゼの阻害を測定する。
【０２７３】ＭＭＰスクリーン 組み換えＭＭＰ−１、２、３、９および１３の酵素活性を蛍光アッセイで２５
℃で測定した（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｄ．；Ｇｉａ
ｎｎａｒａｓ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５、５、１９４７〜１９５２）。アッセイ
における最終酵素濃度は、酵素および試験した阻害剤の能力に応じて、０．０５
と１０ｎＭとの間にした。許容できるペプチド基質、ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＤＰＡ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2は、アッセイ全てにおいて最
終濃度１０μＭで存在させた。初速度は、阻害剤が存在する場合も存在しない場
合も、生成物増加曲線の直線部分の勾配で測定した。ＩＣ５０値は、それぞれの
酵素の分解速度に応じた阻害剤濃度をプロットし、標準等温式に非線形最小２乗
法によるデータを代入した（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．「Ｅｎｚｙｍｅｓ：Ａ
ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ」Ｗｉｌｅｙ−Ｖ
ＨＣ、ニューヨーク、１９９６、１８７〜２２３）。本明細書で研究したアミド
全ては、関連するヒドロキサム酸と複合したＭＭＰ−３の結晶学的研究によって
既に示されているように（Ｒｏｃｋｗｅｌｌ，Ａ．；Ｍｅｌｄｅｎ，Ｍ．；Ｃｏ
ｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｈａｒｄｍａｎ，Ｋ．；Ｄｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．ａ
ｎｄ ＤｅＧｒａｄｏ、Ｗ．Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６、１１
８、１０３３７〜１０３３８）、活性部位Ｚｎ原子に結合して、酵素の競合的阻
害剤として作用するものと考えられた。競合的阻害であるとの仮定に基づいて、
ＩＣ５０をＫｉ値に変換した。
【０２７４】ＰＢＭＣアッセイ ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、正常な提供者から白血球除去法によって
得て、フィコール−パーク密度分離によって単離する。ＰＢＭＣは、血清を含ま
ずに２×１０6細胞／ｍｌで．５ｍｌのＲＰＭＩ１６４０に懸濁して９６ウェル
ポリスチレンプレートに入れる。細胞を化合物と１０分間予備インキュベートし
て、次いで１μｇ／ｍｌＬＰＳ（リポ多糖類、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈ
ｉｍｕｒｉｕｍ）で刺激してＴＮＦ産生を誘導する。３７℃、空気９５％、ＣＯ 2 ５％の環境で、５時間インキュベートした後、培養上清を除去して、標準サン
ドイッチＥＬＩＳＡでＴＮＦ産生を試験する。
【０２７５】ＴＮＦのヒト全血アッセイ 血液を正常な提供者からヘパリン１４３ＵＳＰユニット／１０ｍＬを含んだ試
験管に採取する。血液２２５μＬを直接滅菌ポリプロピレン試験管に入れる。化
合物を培地を含まないＤＭＳＯ／血清で希釈して、化合物の最終濃度が５０、１
０、５、１、．５、．１および０．０１μＭになるように血液試料に添加する。
ＤＭＳＯの最終濃度は．５％を超えない。１００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳを添加する
前に化合物を１５分間予備インキュベートする。プレートを空気中ＣＯ2５％の
雰囲気で５時間インキュベートする。５時間終了時に、血清を含まない培地７５
０μＬをそれぞれの試験管に添加し、試料を１２００ＲＰＭで１０分間回転させ
る。上清を上部から集め、ＴＮＦ−アルファ産生を標準サンドイッチＥＬＩＳＡ
でアッセイする。ＤＭＳＯ処理培地に対して５０％ＴＮＦ−アルファ産生を阻害
する化合物の能力をＩＣ５０値とする。
【０２７６】マウスにおけるＴＮＦ誘導 試験化合物をマウスにＩ．Ｐ．またはＰ．Ｏ．で０時に投与した。化合物投与
直後、マウスにＤ−ガラクトサミン２０ｍｇとリポ多糖類１０μｇをＩ．Ｐ．注
射によって与える。１時間後、動物を麻酔し、心臓穿刺によって採血する。血漿
はＴＮＦ濃度についてマウスＴＮＦに特異的なＥＬＩＳＡによって評価する。本
発明の代表的化合物それぞれをマウスに投与することによって、上記アッセイに
おける１時間後の血漿ＴＮＦ濃度に用量依存的抑制が生じる。
【０２７７】用量および製剤 本発明の化合物は、このような投与について当業界で公知の製薬上許容される
剤形を使用して、経口投与することができる。活性成分は、乾燥粉末、顆粒、錠
剤またはカプセルなどの固形剤形、またはシロップまたは水性懸濁液などの液体
剤形で供給される。この活性成分は、単独で投与することができるが、通常医薬
担体と共に投与される。医薬剤形に関する価値ある学術書は、「Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇである。
【０２７８】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（いずれも徐放製剤または持効性製剤を含
む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシール剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、およ
びエマルジョンなどの経口剤形で投与することができる。このように、これらは
静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内用剤形でも投与す
ることができ、使用した剤形は全て医薬業界の当業者にとってよく知られている
。有効であるが毒性のない量の所望化合物を抗炎症剤または抗関節炎剤として使
用することができる。
【０２７９】 本発明の化合物は、ほ乳類体内での薬剤作用部位で活性剤の接触が生じる手段
によって投与することができる。これらは、個々の治療剤として、または治療剤
の組合わせとして、医薬品と共に使用するために有用な通常手段で投与すること
ができる。これらは単独で投与することができるが、通常選択した投与経路およ
び標準医療に基づいて選択した医薬担体と共に投与する。
【０２８０】 本発明の化合物の投与計画は、もちろん、特定薬剤の薬物動態特性およびその
様式および投与経路、受容者の人種、年齢、性別、健康状態、治療状態、および
体重、症状の性質および範囲、併用治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎
臓および肝臓機能、および所望する効果など公知の要因に応じて変化するだろう
。当業界の医師または獣医師は、状態の進行を予防、対抗、または停止するため
に必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０２８１】 一般的な指針として、指示した効果を得るために使用するときの各活性成分の
１日の経口用量は、約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日
当たり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、もっとも好ましくは約１．０から
２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。体重約７０ｋｇの正常な成人男性の場合、こ
れは７０から１４００ｍｇ／日の用量になる。静脈内の場合、最も好ましい用量
は、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲で一定の速度で注入する。有利には、
本発明の化合物は１日１回用量で投与することができ、１日の総用量は、１日、
２、３または４回に分けて投与することができる。
【０２８２】 本発明の化合物は、適切な鼻腔内賦形剤を局所的に使用した鼻腔内剤形、また
は当業者に公知の経皮パッチの形態を使用して、経皮的経路によって投与するこ
とができる。経皮送達系の形態で投与するためには、もちろん投与計画を通じて
断続的というよりも連続的に投薬される。
【０２８３】 本発明の方法では、本明細書で詳述した化合物は活性成分を形成することがで
き、意図した投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロッ
プ剤などに関して、および従来の医療を損なわないように、適切に選択した一般
に適切な医薬希釈液、賦形剤、または担体（本明細書では集合的に担体物質と称
する）と混合して投与される。
【０２８４】 たとえば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分は、
乳糖、澱粉、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど、
経口用で、非毒性の、製薬上許容される不活性な担体と一緒にすることができる
。液体剤形で経口投与する場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、
水などの経口用で、非毒性の、製薬上許容される不活性な担体と一緒にすること
ができる。さらに、所望するならば、または必要であれば、適切な結合剤、潤沢
剤、崩壊剤、および着色剤をも混合物に取り込むことができる。適切な結合剤に
は、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータ−乳糖など天然糖類、トウモロコ
シ甘味料、アラビアゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキ
シメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど天然または合成ゴ
ムが含まれる。このような剤形で使用する潤沢剤には、オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定はしないが、
澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる
。
【０２８５】 本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞および多重
ラメラ小胞などリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは
、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど様々な
リン脂質から形成することができる。
【０２８６】 本発明の化合物はまた目標を定めることができる薬剤担体として可溶性ポリマ
ーと結合することができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、
ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポ
リヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置
換したポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物
は、薬剤の徐放を実施するために有用な生体分解性ポリマーの１種、たとえばポ
リ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポ
リイプシロンカプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ
アセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの
架橋結合した、または両親媒性ブロックコポリマーと結合することができる。
【０２８７】 投与に適した（医薬組成物の）剤形は、用量単位当たり活性成分約１ミリグラ
ムから約１００ミリグラムを含むことができる。これらの医薬組成物では、活性
成分を通常組成物全重量をベースにして約０．５〜９５重量％の量で存在させる
。この活性成分は、カプセル、錠剤、および散剤など固形剤形で、またはエリキ
シール剤、シロップ剤、および懸濁剤など液体剤形で経口投与することができる
。腹腔内に、滅菌液体剤形で投与することもできる。
【０２８８】 ゼラチンカプセルは、活性成分および乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸など粉末担体を含むことができる。同様に希
釈剤は、圧縮錠剤を形成するために使用することができる。錠剤およびカプセル
剤の両者は、徐放生成物として製造して、数時間の期間にわたって薬物を連続的
に放出するために提供することが可能である。圧縮錠剤は、糖コーティングまた
はフィルムコーティングして、不快な味覚を遮蔽し、錠剤を大気から保護するこ
とができ、または胃腸管で選択的に崩壊させるために腸溶コーティングすること
ができる。
【０２８９】 経口投与用液体剤形は、着色剤および芳香剤を含めて患者の受容性を高めるこ
とができる。
【０２９０】 一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および
関連した糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど
のグリコールは、非経口用溶液の適切な担体である。非経口投与用溶液には、活
性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、必要ならば緩衝物質を含めることが好まし
い。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸など抗酸化
剤は、単独または組み合わせて、適切な安定剤となる。クエン酸およびその塩お
よびＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口用溶液は、塩化ベンザル
コニウム、メチル−、またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールなど保
存剤を含むことができる。
【０２９１】 適切な医薬担体は、この分野の標準参考書「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。本発明の化合物を投与するために有用な
医薬剤形は、以下に例示することができる。
【０２９２】 カプセル剤 カプセル剤は、用量単位が活性成分５００ミリグラム、セルロース１００ミリ
グラム、ステアリン酸マグネシウム１０ミリグラムになるように通常方法によっ
て調製する。
【０２９３】 多数の単位カプセルはまた、標準のツーピース硬ゼラチンカプセルにそれぞれ
粉末化した活性成分１００ミリグラム、乳糖１５０ミリグラム、セルロース５０
ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによ
って調製することができる。
【０２９４】シロップ 重量％ 活性成分 １０ 液糖 ５０ ソルビトール ２０ グリセリン ５ 矯臭剤、着色剤および保存剤 適量 水 適量
【０２９５】 最終量は蒸留水添加によって１００％にする。
【０２９６】水性懸濁液 重量％ 活性成分 １０ サッカリンナトリウム ０．０１ Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）（食品等級キサンタンガム） ０．２ 液糖 ５ 矯臭剤、着色剤および保存剤 適量 水 適量
【０２９７】 キサンタンガムは、活性成分および残りの製剤成分を添加する前に蒸留水にゆ
っくり添加する。最終懸濁液は、ホモゲナイザを通過させて、最終生成物を確実
に精密にする。
【０２９８】再懸濁可能な粉末 重量％ 活性成分 ５０．０ 乳糖 ３５．０ 糖 １０．０ アラビアゴム ４．７ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．３
【０２９９】 成分それぞれは、細かい微粉にして、その後一緒に均一に混合する。あるいは
、粉末は懸濁液として調製して、その後噴霧乾燥することができる。
【０３００】半固体ゲル 重量％ 活性成分 １０ サッカリンナトリウム ０．０２ ゼラチン ２ 矯臭剤、着色剤および保存剤 適量 水 適量
【０３０１】 ゼラチンは、温水中で調製する。細かい微粉にした活性成分をゼラチン溶液に
懸濁して、次いで残りの成分を混合する。この懸濁液を適切な充填容器に充填し
、ゲルが形成するまで冷却する。
【０３０２】半固形ペースト 重量％ 活性成分 １０ Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）（カラギーナンガム） １ サッカリンナトリウム ０．０１ ゼラチン ２ 矯臭剤、着色剤および保存剤 適量 水 適量
【０３０３】 Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）は、温水（約８０℃）に溶解し、その後微粉末
活性成分をこの溶液に懸濁する。サッカリンナトリウムおよび残りの製剤成分を
まだ温かいうちに懸濁液に添加する。この懸濁液をホモゲナイズして、次いで適
切な容器に充填する。
【０３０４】乳化ペースト 重量％ 活性成分 ３０ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＳｐａｎ（登録商標）８０ ６ Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標） ０．５ 鉱物油 ６３．５
【０３０５】 成分全てを注意深く一緒に混合して、均一なペーストを形成する。
【０３０６】 軟ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油など消化可能な油に溶かした活性成分の混合
物を調製し、容積流量ポンプによってゼラチン注入し、活性成分１００ミリグラ
ムを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。このカプセルを洗浄し乾燥する。
【０３０７】 錠剤 錠剤は、用量単位が活性成分５００ミリグラム、乳糖１５０ミリグラム、セル
ロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム１０ミリグラムになるよ
うに従来方法によって調製する。
【０３０８】 多数の錠剤はまた、用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化
ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セ
ルロース２７５ミリグラム、澱粉１１ミリグラムおよび乳糖９８．８ミリグラム
であるように従来方法によって調製することができる。適切なコーティングを施
して、嗜好性を高めたり、吸収を遅らせることができる。
【０３０９】 注射剤 注射による投与に適した非経口用組成物は、活性成分１．５重量％をプロピレ
ングリコール１０体積％および水の中で攪拌することによって調製する。この溶
液を塩化ナトリウムで等張にして、滅菌する。
【０３１０】 懸濁液 経口投与用水性懸濁液は、５ｍＬそれぞれが細かく分割した活性成分１００ｍ
ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５
ｍｇ、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍＬ
を含むように調製する。
【０３１１】 本発明の化合物は第２治療剤、特に非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と
組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物およびこのような第２治療剤
は、別々に、または単回投与単位中に物理的に組み合わせて、前記のあらゆる剤
形で、かつ様々な投与経路によって投与することができる。
【０３１２】 式Ｉの化合物は単回用量単位で（すなわち、１個のカプセル、錠剤、散剤、ま
たは液剤などに一緒にして）第２治療剤と一緒に製剤することができる。式Ｉの
化合物および第２治療剤を単回用量単位に一緒に製剤しない場合は、式Ｉの化合
物および第２治療剤は本質的に同時に、または順番に、たとえば式Ｉの化合物を
最初に投与し、続いて第２薬剤を投与することができる。同時に投与しない場合
は、式Ｉの化合物および第２薬剤の投与は、約１時間未満の間隔が好ましく、約
５から３０分未満の間隔がより好ましい。
【０３１３】 式Ｉの化合物の投与経路は経口が好ましい。式Ｉの化合物および第２治療剤は
共に同一経路で（すなわち、たとえば共に経口的に）投与することが好ましいが
、所望するならば、それぞれ異なる経路で、かつ異なる剤形で投与することがで
きる（すなわち、たとえば組み合わせた製品の１成分を経口的に投与して、もう
１種の成分を静脈内投与することができる）。
【０３１４】 単独でまたは第２治療剤と組み合わせて投与するとき、式Ｉの化合物の用量は
、前述したような特定の薬剤の薬理学的特性およびその様式および投与経路、受
容者の年齢、健康状態および体重、症状の性質および範囲、併用治療の種類、治
療の頻度、および所望する効果などの種々の要因に応じて変化させることができ
る。
【０３１５】 特に単回用量単位として提供するときは、一緒にした活性成分間の化学的相互
反応の可能性が存在する。このため、式Ｉの化合物および第２治療剤を単回用量
単位に一緒にするとき、活性成分が単回用量単位内で一緒になるけれども、活性
成分の間の物理的接触が最小限になる（すなわち、減少させる）ように製剤する
。たとえば、１種の活性成分を腸溶コーティングする。活性成分の１種を腸溶コ
ーティングすることによって、一緒にした活性成分の間の接触を最小限にするだ
けでなく、これらの成分の１種を胃で放出せずに、腸で放出するようにこれらの
成分の１種の放出を制御することが可能である。活性成分の１種はまた、胃腸間
内で徐放し、また、一緒にした活性成分の間の物理的接触を最小限にするために
役立つ徐放性物質でコーティングすることができる。さらに、徐放性成分を、こ
の成分の放出が腸だけで起こるように、さらに腸溶コーティングすることができ
る。さらに他の取り組みには、活性成分をさらに分離するために、１種の成分を
徐放および／または腸溶ポリマーでコーティングし、他の成分を低粘度等級のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当業界で公知の他の適切
な物質などのポリマーでコーティングする組合わせ製品の製剤が含まれる。ポリ
マーコーティングは他の物質との相互反応に対する追加的バリアを形成するのに
役立つ。
【０３１６】 これらならびに本発明の組合わせ製品の成分間の接触を最小限にするその他の
方法は、単回用量形態で投与するにせよ、別々の形態で、しかし同じ方法で同時
に投与するにせよ、一旦本開示を備えれば、当業者に容易に理解されるであろう
。
【０３１７】 本発明にはまた、たとえば、骨関節炎または慢性関節リウマチの治療または予
防に有用な、治療上有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含んだ１種または
複数の容器を備えた医薬キットが含まれる。このようなキットはさらに、所望す
るならば、たとえば当業者に容易に明らかなように、１種または複数の製薬上許
容される担体を備えた容器、追加容器などの１種または複数の種々の従来の医薬
キット構成要素を含むことができる。投与する成分の量、投与の指針および／ま
たは成分の混合の指針を示した挿入物またはラベルとしての指示書もまた、キッ
トに含めることができる。
【０３１８】 本開示では、特定の物質および条件が本発明の実施に重要であるが、本発明の
恩恵の実現を妨げない限り、特定していない物質および条件を排除しないことを
理解されたい。
【０３１９】 本発明は、特定の実施形態に関して説明してきたが、これらの実施形態の詳細
は、限定的に解釈されるものではない。種々の等価物、変化および変更が本発明
の精神および範囲を逸脱せずに可能であり、このような等価の実施形態は本発明
の一部であると理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 ４Ｃ０６９ 31/445 31/445 ４Ｃ０８６ 31/47 31/47 ４Ｃ２０６ 31/4709 31/4709 ４Ｈ００６ 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/501 31/501 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 7/02 7/02 7/04 7/04 9/00 9/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 39/02 39/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/50 Ｃ０７Ｃ 317/50 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 211/60 213/30 213/30 215/12 215/12 215/14 215/14 249/18 ５０５ 249/18 ５０５ 261/08 261/08 401/12 401/12 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C031 BA05 4C054 AA02 BB01 CC04 DD38 EE01 FF01 4C055 AA01 BA01 CA01 DA16 DB19 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FA04 FA07 FA08 4C063 AA01 BB08 CC14 CC15 CC28 CC34 CC64 DD03 DD10 DD14 EE01 4C069 AA17 BB02 BB22 BD08 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC21 BC28 BC30 BC41 BC50 BC61 BC67 BC88 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA53 ZA54 ZA67 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC37 ZC55 4C206 AA01 AA02 AA03 GA31 HA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA53 ZA54 ZA67 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC37 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 TA02 TA04 TB02 TB52 TC04

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物であって、 【化１】 式中、Ａは、ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨ
    ＯＲ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、−ＮＨＲa、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨ、−ＣＨ2
    ＳＨ、−ＳＯＮＨＲa、ＳＮ2Ｈ2Ｒa、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒa、−Ｓ（＝ＮＨ
    ）2Ｒa、ＰＯ（ＯＨ）2、およびＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲaであり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｑ、Ｃ1〜10アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｑ、Ｃ2〜10 アルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｎ
    Ｒa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ
    ′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′
    ）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′
    ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r −Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｎ
    ＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲ
    Ｒ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′
    ＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＲＲ′）r−Ｑ
    、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa
    Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r″−ＮＨＱ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′
    ）r−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、および（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r
    ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）rＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、から選択され、 あるいは、Ｒ1およびＲb′は結合したＣＲ2−Ｎと一緒になって、０〜１個の
    二重結合、０〜１個のＳ（Ｏ）p、０〜１個の酸素原子、および０〜１個のＮＲa を含み、ＯＨおよび＝Ｏから選択された０〜１個の基で置換され、０〜３個のＲ b で置換された４〜８員の環状アミンを形成し、 Ｒは、出現毎に独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2から選択され、 Ｒ′は、出現毎に独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3およびＣＨ（ＣＨ3）2か
    ら選択され、 あるいは、ＲおよびＲ′は結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル、シ
    クロブチルまたはシクロペンチル基を形成し、 Ｑは、出現ごとに、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3〜13炭素環残基および
    Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個
    のＲcで置換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒ2はＨ、Ｃ1〜10アルキレン−Ｈ、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｈ、Ｃ2〜10アルキ
    ニレン−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa（Ｃ
    ＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｈ
    、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ
    （Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、
    （ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ
    （Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′） r −Ｈ、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2Ｎ
    Ｒa（ＣＲＲ′）r−Ｈ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＲＲ′）r−Ｈおよび（
    ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｈから選択され、 Ｒ3はＵ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｘ1−Ｚaであり、 Ｕは存在しないかまたは、Ｏ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、
    Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ
    ）Ｏ、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）pおよ
    びＮＲaＳＯ2ＮＲaから選択され、 Ｘは存在しないかまたはＣ1〜10アルキレン、Ｃ2〜10アルケニレンおよびＣ2
    〜10アルキニレンから選択され、 Ｙは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、Ｃ（Ｏ）Ｎ
    ＲaおよびＣ（Ｏ）から選択され、ＵおよびＹが存在するならばＸが存在し、 Ｚは存在しないかまたは０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜13炭素環残基および
    Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５
    個のＲdで置換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｕaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ
    （Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）
    Ｏ、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）p、およ
    びＮＲaＳＯ2ＮＲaから選択され、 Ｘaは存在しないかまたはＣ1〜10アルキレン、Ｃ2〜10アルケニレンおよびＣ2 〜10 アルキニレンから選択され、 Ｙaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa、Ｃ（Ｏ）
    ＮＲaおよびＣ（Ｏ）から選択され、ＵaおよびＹaが存在するならばＸaが存在し
    、 Ｘ1は存在しないかまたはＣ1〜10アルキレン、Ｃ2〜10アルケニレンおよびＣ2 〜10 アルキニレンから選択され、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜13炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
    Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
    換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒ4はＨ、Ｑ′、Ｃ1〜10アルキレン−Ｑ′、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｑ′、Ｃ2 〜10 アルキニレン−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′
    ）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r −Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ
    ′、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2Ｎ
    Ｒa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−
    Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′および（ＣＲＲ′
    ）r′ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ′から選択され、 Ｒ4aはＨ、Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキル−フェニル、およびフェニルか
    ら選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜３個のＲbで置
    換された３〜８員の炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択された１〜
    ３個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換された３〜８員の複素環を形成
    し、 Ｑ′は、Ｈ、０〜５個のＲbで置換されたＣ3〜13炭素環残基およびＮ、Ｏおよ
    びＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲbで
    置換された５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒaは、出現毎に独立してＨ、Ｃ1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルから
    選択され、 Ｒa′は、出現毎に独立してＨ、Ｃ1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルか
    ら選択され、 Ｒa″は、出現毎に独立してＣ1〜4アルキル、フェニルまたはベンジルから選
    択され、 あるいは、ＲaおよびＲa′は結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳか
    ら成る群から選択された０〜１個の追加的ヘテロ原子を含む４、５または６員環
    を形成し、 Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）Ｎ
    ＲaＲa′、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa′およびＳ（Ｏ）ｐＲa″から選択され、 Ｒb′はＨ、Ｑ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜6アルケニレン−Ｑ、Ｃ2〜6ア
    ルキニレン−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa （ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′
    ）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r −Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲ a Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ
    、（ＣＲＲ′）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa
    Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′
    ）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｓ（Ｏ）P（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2 ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＲＲ′）r−Ｑおよび
    （ＣＲＲ′）r′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑから選択され、 Ｒcは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
    、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
    ′、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
    Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
    ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、−Ｃ
    Ｈ（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ3、（ＣＲＲ′）sＯ（ＣＲＲ′）s′Ｒc ′ 、（ＣＲＲ′）sＳ（Ｏ）p（ＣＲＲ′）s′Ｒc′、（ＣＲＲ′）sＮＲa（ＣＲ
    Ｒ′）s′Ｒc′、Ｃ3〜10炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択
    された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒc′は、出現毎に独立して０〜３個のＲbで置換されたフェニル、０〜２個の
    Ｒbで置換されたビフェニル、０〜３個のＲbで置換されたナフチルおよびＮ、Ｏ
    およびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲb
    で置換された５〜１０員のヘテロアリール系から選択され、 Ｒdは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
    、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
    ′、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
    Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
    ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3
    〜10炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
    ロ原子を含む５〜１４員の複素環系から選択され、 Ｒ5は、出現毎にＨ、０〜２個のＲeで置換されたＣ1〜10アルキルおよび０〜
    ２個のＲfで置換されたＣ1〜8アルキルから選択され、 Ｒeは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
    、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
    ′、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3およびＣＦ2ＣＦ3から選択さ
    れ、 Ｒfは、出現毎に０〜２個のＲeで置換されたフェニルおよび０〜２個のＲeで
    置換されたビフェニルから選択され、 Ｒ6は、出現毎にフェニル、ナフチル、Ｃ1〜10アルキル−フェニル−Ｃ1〜6ア
    ルキル−、Ｃ3〜11シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3
    アルキル−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル−、Ｃ2〜10
    アルコキシカルボニル、Ｃ3〜6シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキ
    ル−、Ｃ3〜6シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル−、Ｃ3〜6シ
    クロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル
    オキシ−Ｃ1〜3アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル−、Ｃ 1〜6 アルコキシＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1〜3アルキル、［５−（Ｃ 1 〜Ｃ5アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル］メチ
    ル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メ
    チル、−Ｃ1〜10アルキル−ＮＲ7ＮＲ7a、−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−Ｃ
    Ｈ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、および 【化２】 から選択され、 Ｒ7は、ＨおよびＣ1〜10アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6シクロアルキル
    −Ｃ1〜3アルキル−、およびフェニル−Ｃ1〜6アルキル−から選択され、 Ｒ7aは、ＨおよびＣ1〜10アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6シクロアルキ
    ル−Ｃ1〜3アルキル−、およびフェニル−Ｃ1〜6アルキル−から選択され、 Ｒ8は、ＨおよびＣ1〜4直鎖状アルキルから選択され、 Ｒ9は、Ｈ、１〜２個のＲgで置換されたＣ1〜8アルキル、１〜２個のＲgで置
    換されたＣ3〜8シクロアルキルおよび０〜２個のＲeで置換されたフェニルから
    選択され、 Ｒgは、出現毎に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ1〜5アルコキ
    シ、０〜２個のＲeで置換されたフェニルから選択され、 ｐは、出現毎に０、１および２から選択され、 ｒは、出現毎に０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択
    され、 ｒ′は、出現毎に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から
    選択され、および ｓは、出現毎に、０、１、２および３から選択される ことを特徴とする化合物、またはそれらの立体異性体または製薬上許容される塩
    の形態。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Ａは、ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ5、−ＣＯＮＨ
    ＯＲ6、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨおよび−ＣＨ2ＳＨから選択され、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜10アルケニレン−Ｑ、Ｃ2〜10アル
    キニレン−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲa（ＣＨ2）r
    −Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
    ＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲ a Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ、（Ｃ
    Ｈ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（
    ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｓ（Ｏ）p（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＳＯ2ＮＲ a （ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＨ2）r−Ｑ、および（ＣＨ2）r
    ′ＮＲaＳＯ2ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑから選択され、 Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
    Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲcで置
    換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ2はＨ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｈ、Ｃ2〜6アルケニレン−Ｈ、Ｃ2〜6アルキニ
    レン−Ｈ、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｈ、（ＣＨ2）r′ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｈ
    、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｈ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2） r −Ｈ、（ＣＨ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｈ、（ＣＨ2）r′ＳＯ2ＮＲa（
    ＣＨ2）r−Ｈおよび（ＣＨ2）r′ＮＲaＳＯ2（ＣＨ2）r−Ｈから選択され、 Ｕは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＮＲaＣ
    （Ｏ）から選択され、 Ｘは存在しないかまたはＣ1〜6アルキレン、Ｃ2〜6アルケニレン、およびＣ2
    〜6アルキニレンから選択され、 Ｙは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＣ（Ｏ）から選択さ
    れ、ＵおよびＹが存在するならばＸが存在し、 Ｚは存在しないかまたは０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜10炭素環残基および
    Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個
    のＲdで置換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｕaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＮＲaＣ
    （Ｏ）から選択され、 Ｘaは存在しないかまたはＣ1〜6アルキレン、Ｃ2〜6アルケニレンおよびＣ2〜 6 アルキニレンから選択され、 Ｙaは存在しないかまたはＯ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaおよびＣ（Ｏ）から選択
    され、ＵaおよびＹaが存在するならばＸaが存在し、 Ｘ1は存在しないかまたはＣ1〜6アルキレン、Ｃ2〜6アルケニレンおよびＣ2〜 6 アルキニレンから選択され、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
    Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
    換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4は、Ｈ、Ｑ′、Ｃ1〜5アルキレン−Ｑ′、Ｃ2〜5アルケニレン−Ｑ′、Ｃ2 〜5 アルキニレン−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｏ′、（ＣＲＲ′
    ）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r −Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′
    ）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ′、（ＣＲＲ′）r′ Ｓ（Ｏ）p（ＣＲＲ′）r−Ｑ′および（ＣＲＲ′）r′ＳＯ2ＮＲa（ＣＲＲ′）r −Ｑ′から選択され、 Ｒ4aはＨ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、およびフェニルか
    ら選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜３個のＲbで置
    換された３〜６員の炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択された１〜
    ３個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換された３〜６員の複素環を形成
    し、 Ｑ′は、Ｈ、０〜３個のＲbで置換されたフェニルおよびＮ、ＯおよびＳから
    成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲbで置換され
    た５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒb′はＨ、Ｑ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜6アルケニレン−Ｑ、（ＣＲＲ
    ′）r′Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（Ｃ
    ＲＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r −Ｑ、（ＣＲＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa
    Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑおよび（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ
    ′）r−Ｑから選択され、 Ｒcは、出現毎に独立して、Ｃ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝
    Ｏ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲ a′ 、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（
    Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ 5〜10 炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る基から選択された１〜４個のヘ
    テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒdは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
    、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
    ′、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
    Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
    ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3
    〜10炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
    ロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 ｒは、出現毎に０、１、２、３、４および５から選択され、および ｒ′は出現毎に、０、１、２、３、４および５から選択される ことを特徴とする化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、 Ａは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ5、および−Ｎ（ＯＨ）Ｃ
    ＯＲ5から選択され、 Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
    Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個のＲcで置換
    された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ2がＨ、ＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から選択され、 Ｕは存在せず、 Ｘは存在しないかまたはＣ1〜3アルキレンであり、 Ｙは存在せず、 Ｚは存在しないかまたは０〜３個のＲdで置換されたＣ6〜10アリール基および
    Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
    のＲdで置換された５〜１０員のヘテロアリール基から選択され、 Ｕaは存在せず、 Ｘaは存在しないかまたはＣ1〜3アルキレンおよびＣ2〜3アルケニレンから選
    択され、 Ｙaは存在しないかまたはＯおよびＮＲaから選択され、 Ｘlは存在しないかまたはＣ1〜3アルキレンであり、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
    Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
    換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4はＨ、Ｃ1〜5アルキレン−Ｑ′、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ′および
    （ＣＨ2）r′ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ′から選択され、 Ｒ4aはＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜３個のＲbで置
    換された３〜６員の炭素環を形成し、 Ｑ′は、Ｈまたは０〜３個のＲbで置換されたフェニルであり、 Ｒb′はＨ、Ｃ1〜4アルキレン−Ｑ、Ｃ2〜4アルケニレン−Ｑ、（ＣＲＲ′）r ′ Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲa（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′
    ）rＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＲＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲＲ′）r−
    Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲＲ′）r−Ｑから選択され、 ｒが、出現毎に０、１、２および３から選択され、 ｒ′が、出現毎に０、１、２および３から選択される ことを特徴とする化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、 Ａは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、および−ＣＯＮＨＯＲ5から選択され、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキレン−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2 ）r′ＮＲa（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑ、（ＣＲＲ′
    ）r′Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ′）r−Ｑ、（ＣＨ2）r′Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＨ2）r−
    Ｑ、および（ＣＨ2）r′ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r−Ｑから選択され、 Ｑは、Ｈ、０〜３個のＲcで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
    Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜５個のＲcで置換
    された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ2がＨであり、 Ｘは存在しないかまたはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、 Ｚは存在しないかまたは０〜３個のＲdで置換されたフェニルおよびＮ、Ｏお
    よびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲd
    で置換された５〜６員のヘテロアリール基から選択され、 Ｘaは存在しないかまたはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、 Ｙaは存在しないかまたはＯであり、 Ｘlは存在しないかまたはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、 ＺaはＨ、０〜５個のＲdで置換されたＣ5〜10炭素環残基およびＮ、Ｏおよび
    Ｓから成る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜５個のＲdで置
    換された５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＮＨ2から選択され、 Ｒ4aはＨ、ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ3から選択され、 あるいは、Ｒ4およびＲ4aは結合した炭素と一緒になって、０〜２個のＲbで置
    換された３〜５員の炭素環を形成し、 Ｒb′は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキル−Ｑ、（ＣＲＲ′）r′ＮＨＲaおよび（ＣＲＲ
    ′）rＣ（Ｏ）ＮＨＲaから選択され、 Ｒcは、出現毎に独立して、Ｃ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝
    Ｏ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲ a′ 、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（
    Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ 5〜6 炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
    ロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒdは、出現毎に独立してＣ1〜6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ
    、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa′、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa
    ′、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa′、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（
    Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa″、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa′、ＯＳ（Ｏ
    ）2ＮＲaＲa′、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｓ（Ｏ）pＲa″、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3
    〜6炭素環残基およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択された１〜４個のヘテ
    ロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 ｒは出現毎に０、１および２から選択され、 ｒ′は出現毎に、１および２から選択され、および ｓは出現毎に、０および１から選択される ことを特徴とする化合物。
  5. 【請求項５】 化合物が式Ｉａで表わされることを特徴とする請求項４に記
    載の化合物。 【化３】
  6. 【請求項６】 化合物が式Ｉｂで表わされ、式中、ｎが１、２および３から
    選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 【化４】
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、化合物が下記の： （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
    ル］−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
    ル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−（メチルチオ
    ）プロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−（メチルスル
    ホニル）プロピル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサ
    ミド、 Ｎ−［１−（Ｒ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
    ル］−Ｎ，α，α−トリメチルベンゼンアセトアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
    ル］−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
    ル］−Ｎ−メチル−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
    、 （Ｒ）−Ｎ−［１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−メチルプロピ
    ル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミ
    ド、 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カル
    ボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド、 （Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ
    ）カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサ
    ミド、 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアミノ）カル
    ボニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド、 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）カルボニ
    ル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド、 α−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボ
    ニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド、 １，１−ジメチル［２−［［１−（Ｒ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル
    ］−２−メチルプロピル］メチルアミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］
    カルバメート、 １−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−
    Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキサミド、 １−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−
    Ｎ−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド、 （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（
    メチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド、 １−｛４−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１
    Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−Ｎ−メチ
    ルシクロプロパンカルボキサミド、 （２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（
    メチル）アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
    ］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］シクロプロパ
    ンカルボキサミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
    ］−Ｎ−メチル−１−［４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］シクロプロ
    パンカルボキサミド、 （２Ｒ）−２−［｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アセチル｝（メチル
    ）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、 （２Ｒ）−２−［（｛４−［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］フェニル
    ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、 （２Ｒ）−２−［｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ルメトキシ）フェニル］アセチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−
    メチルブタンアミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
    ］−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メトキ
    シ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
    ］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−プロピニルオキシ）フェニル］シクロプロパ
    ンカルボキサミド、 １−（４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メト
    キシ｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−
    ２−オキソエチル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル
    ］−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）メトキ
    シ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−３−メチルブチ
    ル｝−１−｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ
    −プロピルシクロプロパンカルボキサミド、 Ｎ−［３−（シクロペンチルアミノ）プロピル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒ
    ドロキシアミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−｛４−［（２−メチ
    ル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド、 ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−
    ［［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］（
    メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート、 （１Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
    メトキシ］フェニル｝アセチル）シクロペンタンカルボキサミド、 （１Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
    メトキシ］フェニル｝アセチル）シクロペンタンカルボキサミド、 （３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（｛４−［（２−メチル
    −４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）−３−チオモルホリンカル
    ボキサミド、 （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
    メトキシ］フェニル｝アセチル）−２−ピペリジンカルボキサミド、 ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−（｛４−［
    （２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）−１−ピペラ
    ジンカルボキシレート、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］
    フェニル｝アセチル）−２−ピペラジンカルボキサミド、 ベンジル（３Ｒ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−（｛４−
    ［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル｝アセチル）テトラヒド
    ロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボキシレート、 （３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
    メトキシ］フェニル｝アセチル）ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミド
    、 （３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）
    メトキシ］フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
    ノリンカルボキサミド、 ２−（（Ｒ／Ｓ）−２−フェニルブチルアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−
    プロピオンアミド、 ２−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−イソブチルフェニルアセトアミド）−Ｎ
    −ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−（（Ｒ／Ｓ）−２−フルオロ−α−メチル−４−ビフェニルアセトアミド
    ）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−ベンジルオキシフェ
    ニルアセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５−ジメチル
    ベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロ
    ピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−メチル−４−（３，５−ビストリ
    フルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ
    −（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（メチルアミノカルボニルメチル
    ）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル
    ］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（アミノカルボニルメチル）−４
    −（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチル］アミ
    ノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 ２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ／Ｓ）−α−（１−ピペラジノカルボニルメチ
    ル）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルアセチ
    ル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピオンアミド、 （２Ｒ）−２−［（アミノ｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ
    ］フェニル｝アセチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
    、および ２−［（アミノ｛４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル
    ｝アセチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド から選択される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩の形態。
  8. 【請求項８】 製薬上許容される担体および治療上有効量の請求項１、２、
    ３、４、５、６または７に記載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の形
    態を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】 治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、６または７に記
    載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の形態をそれらを必要とする患者
    に投与することを含むことを特徴とする炎症疾患の治療または予防のための方法
    。
  10. 【請求項１０】 ほ乳類におけるＭＭＰ、ＴＮＦ、アグレカナーゼまたはそ
    れらの組合わせによって媒介される状態または障害を治療するための方法であっ
    て、該治療を必要とするほ乳類に治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、６
    または７に記載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の形態を投与するこ
    とを含むことを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 ほ乳類における慢性関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯
    肉炎、角膜潰瘍、固形腫瘍の増殖および二次転移による腫瘍の浸潤、血管新生緑
    内障、多発性硬化症、または乾癬と呼ばれる状態または疾患の治療方法であって
    、該治療を必要とするほ乳類に治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、６ま
    たは７に記載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の形態を投与すること
    を含むことを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 ほ乳類における発熱、心臓血管障害、出血、凝血、悪液質
    、食欲不振、アルコール中毒、急性相反応、急性感染、ショック、移植片対宿主
    反応、自己免疫疾患またはＨＩＶ感染と呼ばれる状態または疾患の治療方法であ
    って、該治療を必要とするほ乳類に治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、
    ６または７に記載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の形態を投与する
    ことを含むことを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 治療で使用する請求項１、２、３、４、５、６または７に
    記載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩の形態。
  14. 【請求項１４】 ＭＭＰ、ＴＮＦ、アグレカナーゼまたはそれらの組合わせ
    によって媒介される状態または疾患を治療する薬物を製造するための請求項１、
    ２、３、４、５、６または７に記載の化合物またはそれらの製薬上許容される塩
    の形態の使用。
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