WO2019146773A1 - チオフェン誘導体およびその用途 - Google Patents

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thiophen
benzyloxy
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真由美 渡部
敬 安藤
泰之 上田
健也 松下
弥寿彦 水谷
高橋　淳
山田　光男
宏典 横山
大樹 金岡
和則 卜部
尚書 石井
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株式会社フジモト・コーポレーション
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, in particular to novel thiophene derivatives having an action of suppressing TNF- ⁇ production and an action of inhibiting the growth of blood cancer cells.
  • Tumor necrosis factor alpha is an inflammatory cytokine released by cells of the immune system. Continuous and excessive production of TNF- ⁇ causes tissue damage and is known to cause various diseases (Non-patent Document 1). Examples of pathologies involving TNF- ⁇ include many pathologies including autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • Therapeutic agents for rheumatoid arthritis which is a typical autoimmune disease, are roughly classified into the following three.
  • the first therapeutic agent is an anti-inflammatory agent.
  • Anti-inflammatory agents have the effect of reducing inflammation pain and swelling.
  • anti-inflammatory agents are divided into non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and steroids.
  • NSAIDs include celecoxib, loxoprofen, indomethacin and the like, which instantly relieve swelling and pain due to inflammation but have a weak effect of suppressing the progression of rheumatism.
  • steroids suppress inflammation strongly and are effective for pain, swelling and stiffness, but there is a problem that taking high doses for a long period may cause susceptibility to infection, osteoporosis and arteriosclerosis. is there.
  • DMARDs disease modifying anti-rheumatic drugs
  • DMARDs act directly on immune disorders, reduce inflammation and reduce disease progression.
  • the effect is large among individuals, there are problems such as no method for predicting effect, late effect, and high incidence of side effects.
  • a third therapeutic agent is a biologic.
  • biological agents such as infliximab marketed as REMICADE (registered trademark) and etanercept marketed as ENBREL (registered trademark) have been marketed (Patent Document 1).
  • biological preparations have a problem that they are very effective although they are potent.
  • JAK inhibitors such as tofacitinib, which are low molecular weight compounds and are marketed as XELJANZ (registered trademark), have been marketed and are attracting attention as exhibiting efficacy comparable to biological agents.
  • problems such as an increased risk of serious infections in a dose-dependent manner. Therefore, development of a novel anti-rheumatic drug which can be orally administered and has an effect comparable to that of a biologic is expected.
  • Hematologic cancer is a disease caused by canceration in the process of differentiation of blood cells, such as red blood cells, white blood cells, and platelets.
  • blood cells such as red blood cells, white blood cells, and platelets.
  • multiple myeloma, malignant lymphoma and leukemia among the most frequent patients, are referred to as the three major hematologic malignancies.
  • Multiple myeloma is a disease in which plasma cells differentiated and matured from B cells among white blood cells, which are one of blood cells, turned into cancer.
  • Drug therapy for multiple myeloma has dramatically improved prognosis and long-term survival possible by introducing proteasome inhibitors (bortezomib, carfilzomib, and ixazomib), and immunomodulators (thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide) (non-patented) Documents 2 and 3).
  • proteasome inhibitors botezomib, carfilzomib, and ixazomib
  • immunomodulators thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide
  • Non-patent Document 4 discloses that the prognosis is further improved by the appearance of two antibody drugs (erotuzumab, dalatumumab) developed in recent years, but complete prevention of the deterioration of the pathological condition has not yet been achieved.
  • Malignant lymphoma is a disease in which lymphocytes among the white blood cells, which are one of blood cells, become cancerous. Chemotherapy still plays a central role in drug treatment for malignant lymphomas, and hematological malignancies can be cured, but the cure rate varies depending on the type, and some malignant lymphomas are difficult to treat with chemotherapy (Non-patent literature) 5). In cases where chemotherapy does not provide sufficient therapeutic effects, molecularly targeted drugs alone or a combination of molecularly targeted drugs and chemotherapeutic agents are being tested, for example, B cells that have a CD20 positive rate of 90% or more.
  • non-Hodgkin's lymphoma the combination of the anti-CD20 antibody drug rituximab with other drugs is mainstream.
  • combination therapy with rituximab and chemotherapy for example, CHOP therapy
  • rituximab is an excellent molecular target drug It is positioned (nonpatent literature 6).
  • B-cell non-Hodgkin's lymphoma include Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) inhibitor Ibrutinib, an immunomodulator, and lenalidomide, an immunomodulator.
  • BTK Bruton's Tyrosine Kinase
  • lenalidomide improves the prognosis for patients with non-germinal center B cell (GCB) diffuse large B-cell lymphoma, but is less effective for GCB diffuse large B-cell lymphoma, and relapsed mantle cell
  • GCB non-germinal center B cell
  • the overall response rate is 56%, and 44% of refractory patients exist, etc., so development of new therapeutic agents effective for malignant lymphoma is desired (Non-patent Literature) 7).
  • An object of the present invention is to provide a novel thiophene derivative which has a TNF- ⁇ production inhibitory action and is useful for the treatment of rheumatoid arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis and blood cancer, and a medicine containing the same. It is in.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • m R's each independently represent halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy optionally having substituent, C1-6 alkoxycarbonyl, or C1-6 alkyl carbonyl Or, or
  • Two Rs present on adjacent ring carbon atoms are 5 to 6 membered rings each containing 1 to 2 oxygen atoms which are bonded together and formed together with the carbon atoms to which they are linked; and m Is 0, 1, 2 or 3) Or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the present compound”).
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy which may have a substituent
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 5 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 6 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbon
  • C1-6 alkoxy optionally having substituent (s) for R and R 3 is C1-6 linear alkoxy, C3-6 cyclic alkoxy, or alkoxy represented by the formula: —O—X—Y (In the formula: And X is linear or branched C1-6 alkylene; and Y is C3-6 cycloalkyl, each of which may be substituted pyridine, naphthalene or benzothiophene, or a compound of the general formula (II) A substituent represented by):
  • Z is hydrogen, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxymethyl, halogen, a substituent represented by the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or Z 1 and Z 2 are bonded to each other to form together with the nitrogen atom to which they are linked. Is a 6-membered ring; and n is 1 or 2
  • R 1 is hydrogen, iodo, bromo or chloro
  • R 2 is hydrogen, bromo or methoxy
  • R 3 is hydrogen, bromo, chloro, methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, benzyloxy, 1-phenylethoxy, pyridine-2- Ylmethoxy, pyridin-3-ylmethoxy, pyridin-4-ylmethoxy, benzo [b] thiophen-2-ylmethoxy, 4-methoxybenzyloxy, 4- (methoxymethyl) benzyloxy, 4-ch
  • R 3 is hydrogen, C1-6 linear alkoxy, or alkoxy represented by the formula: —O—X—Y (wherein: X is linear C1-6 alkylene; and Y is benzothiophene, pyridine or a substituent represented by the general formula (II):
  • Z is a substituent represented by hydrogen, C1-6 chain alkoxymethyl, the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are C1-6 linear alkyl, or Z 1 and Z 2 are a 5 to 6 membered ring which is formed together with the nitrogen atom to which they are linked and they are linked And n is 1 or 2
  • R 4 is hydrogen, C 1-6 alkoxy or halogen, or the compound according to the above [8] or a salt thereof.
  • a medicament comprising the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof as an active ingredient.
  • the medicine according to the above-mentioned [12] which is a TNF- ⁇ production inhibitor.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for a TNF- ⁇ production inhibitor.
  • the pharmaceutical composition according to [15] above which is an agent for the prophylaxis or treatment of an inflammatory disease, an autoimmune disease, or a blood cancer.
  • a method for suppressing TNF- ⁇ production which comprises administering an effective amount of the compound described in the above [1] or a salt thereof to a mammal.
  • An inflammatory disease, an autoimmune disease, or a hematologic cancer which comprises administering a prophylactically or therapeutically effective amount of the compound according to the above [1] or a salt thereof to a mammal in need thereof Methods of prevention or treatment.
  • the present invention is a novel thiophene useful for the prevention or treatment of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease and ulcerative colitis, autoimmune diseases, and blood cancers such as multiple myeloma, malignant lymphoma and leukemia.
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease and ulcerative colitis
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease and ulcerative colitis
  • blood cancers such as multiple myeloma, malignant lymphoma and leukemia.
  • a derivative is provided.
  • salts in the present compound acid addition salts, salts with bases, salts with amino acids and the like can be mentioned.
  • acid addition salts salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and nitric acid, gluconic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, citric acid, mandelic acid, acetic acid, Examples thereof include salts with organic acids such as methanesulfonic acid.
  • salts with bases include salts with alkali metals such as sodium and potassium, and bases with alkali earth metals such as calcium.
  • salts with amino acids include salts with amino acids such as glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamic acid and aspartic acid, but the salts are not limited to the above. Of these, acid addition salts are preferred, and when the compound is used as a medicament, pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the halogen in the present compound is fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the C1-6 alkyl in the present compound means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1 -A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as -dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl (Hereinafter sometimes referred to as “C1-6 linear alkyl”) or cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms (hereinafter sometimes referred to as “C3-6 cyclic alkyl”), It may have a substituent.
  • it
  • the C1-6 hydroxyalkyl in the present compound is the above C1-6 alkyl substituted with one or more hydroxy groups. Usually, it is substituted with 1 to 3 hydroxy groups, preferably one substituted with 1 hydroxy group.
  • CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH, CH (OH) CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, CH (CH 2 OH) 2 etc. are shown, and they have a substituent. You may Preferably, it is C1-4 hydroxy linear alkyl.
  • the C1-6 alkoxy in the present compound is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, cyclopropoxy,
  • a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as cyclo butoxy, cyclopentyloxy (hereinafter may be referred to as "C1-6 chain alkoxy") or cyclic C3- 6 alkoxy groups (hereinafter sometimes referred to as "C3-6 cyclic alkoxy”) may be shown and may have a substituent.
  • it is C1-4 linear alkoxy or C3-6 cyclic alkoxy.
  • C1-6 alkylcarbonyl means a carbonyl group substituted with a C1-6 alkyl group, and examples thereof include methyl carbonyl, ethyl carbonyl, propyl carbonyl, isopropyl carbonyl, butyl carbonyl, isobutyl carbonyl, sec-butyl carbonyl Alkyl carbonyls in which the alkyl portion is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as carbonyl, tert-butyl carbonyl, pentyl carbonyl, isopentyl carbonyl, neopentyl carbonyl, hexyl carbonyl and the like; And may have a substituent.
  • it is C 1-4 alkylcarbonyl.
  • C1-6 alkoxycarbonyl in the present compound means a carbonyl group substituted with a C1-6 alkoxy group, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyl and the like.
  • the C.sub.3-6 cycloalkyl in the present compound is, for example, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and may have a substituent.
  • C3-6 cycloalkoxy in the present compound is, for example, a cyclic alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like, and may have a substituent.
  • the C.sub.1-6 alkylene in the present compound is, for example, a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the groups listed above as examples of C.sub.1-6 alkyl, and may have a substituent.
  • it is linear or branched C1-6 alkylene, more preferably linear or branched C1-4 alkylene.
  • the "optionally substituted” means that it may not have a substituent, and may have one or more substituents.
  • R 3 described in the above general formula (IA) is C1-6 alkoxy, and at least one of them is a substitutable position by the substituent of the above general formula (II)
  • the above indicates that (preferably, 1 to 3) are substituted.
  • Other substituents can be appropriately selected by those skilled in the art from halogen, hydroxy and the like.
  • R 1 is hydrogen or halogen (preferably chloro, bromo, iodo).
  • m R's each independently represent halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy optionally having substituent, C1-6 alkoxycarbonyl, or C1-6 alkyl carbonyl Or two Rs present on adjacent ring carbon atoms are bonded to each other to form a 5- to 6-membered ring containing 1 or 2 oxygen atoms formed together with the carbon atoms to which they are linked.
  • m is 0, 1, 2 or 3.
  • m R's are each independently Halogen (eg chloro, bromo); C1-6 linear alkyl, more preferably C1-4 linear alkyl (eg, methyl); C1-6 hydroxy linear alkyl, more preferably C1-4 hydroxy linear alkyl (eg, hydroxymethyl); C1-6 linear alkoxy, more preferably C1-4 linear alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy); C3-6 cyclic alkoxy (eg cyclopentyloxy); Alkoxy represented by the formula: -OX-Y (wherein: X is linear or branched C1-6 alkylene, more preferably linear or branched C1-4 alkylene (eg methylene, methyl methylene); and Y is C3-6 Cycloalkyl (eg cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), Pyridine, naphthalene or benzothiophene which may have a substituent, preferably
  • Z is hydrogen, C1-6 alkoxy, preferably C1-4 linear alkoxy (for example, methoxy), C1-6 alkoxymethyl, preferably C1-4 linear alkoxymethyl (for example, methoxymethyl), halogen ( For example, it is a substituent represented by the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are, independently of one another, hydrogen or C 1-6 alkyl, preferably hydrogen or C 1-6 chain alkyl, more preferably C 1-4 chain alkyl (eg methyl); Or Z 1 and Z 2 are combined with each other to form a 5- to 6-membered ring (preferably a saturated 5- to 6-membered ring (eg, pyrrolidine ring, piperidine ring) formed together with the nitrogen atom to which they are linked) And n is 1 or 2, preferably 1.
  • C1-6 chain alkoxycarbonyl more preferably C1-4 chain alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl); C1-6 chain alkylcarbonyl, more preferably C1-4 chain alkylcarbonyl (eg, acetyl); or two Rs present on adjacent ring carbon atoms are bonded to each other, It is a saturated 6-membered ring containing two oxygen atoms formed together with the linking carbon atom, more preferably a 6-membered ring containing OCH 2 CH 2 O (eg, a 1,4-dioxane ring).
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy which may have a substituent
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 5 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 6 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylcarbon
  • R 1 is preferably hydrogen, chloro, bromo or iodo.
  • R 2 is preferably hydrogen, halogen or C1-6 linear alkoxy. More preferably, it is hydrogen, halogen or C1-4 linear alkoxy, and still more preferably hydrogen, bromo or methoxy.
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, C 1-6 linear alkyl, or C 1-6 alkoxy which may have a substituent.
  • halogen bromo or chloro is preferable.
  • the C1-6 linear alkyl is preferably a C1-4 linear alkyl, more preferably methyl.
  • the C1-6 alkoxy which may have a substituent is preferably a C1-6 linear alkoxy, a C3-6 cyclic alkoxy, or an alkoxy represented by the formula: —O—X—Y.
  • C 1-6 chain alkoxy As the “C 1-6 chain alkoxy” of R 3, a C 1-4 chain alkoxy is preferable, and more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy is mentioned.
  • X is a linear or branched C1-6 alkylene.
  • Y is C3-6 cycloalkyl, pyridine which may have a substituent, naphthalene or benzothiophene, or a substituent represented by the following formula (II).
  • linear or branched C1-6 alkylene for X, preferred is linear or branched C1-4 alkylene, more preferably methylene (—CH 2 —) or methyl methylene ( -CH (CH 3 )-), more preferably methylene (-CH 2- ).
  • C3-6 cycloalkyl for Y, preferred is cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • pyridine, naphthalene or benzothiophene optionally having substituent (s)” for Y is preferably pyridine, naphthalene or benzothiophene, more preferably pyridine or benzothiophene.
  • the C1-6 alkoxy for Z is preferably a C1-6 linear alkoxy, more preferably a C1-4 linear alkoxy, and most preferably methoxy.
  • the C1-6 alkoxymethyl for Z is preferably a C1-6 linear alkoxymethyl, more preferably a C1-4 linear alkoxymethyl, most preferably methoxymethyl.
  • the halogen of Z is preferably chloro, bromo or iodo, more preferably chloro.
  • Z 1 and Z 2 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl, preferably hydrogen or C 1-6 linear alkyl, more preferably C 1-4 linear alkyl, most preferably methyl Or Z 1 and Z 2 are combined with each other to form a 5- to 6-membered ring, preferably a saturated 5- to 6-membered ring, more preferably a pyrrolidine ring, formed together with the nitrogen atom to which they are attached A piperidine ring; and n is 1 or 2, more preferably 1.
  • alkoxy represented by the formula: —O—X—Y” is cyclopropylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, benzyloxy, phenylethoxy (particularly preferably 1-phenylethoxy), methoxybenzyl Oxy (especially preferably 4-methoxybenzyloxy), methoxymethylbenzyloxy (especially preferably 4- (methoxymethyl) benzyloxy), chlorobenzyloxy (especially preferably 4-chlorobenzyloxy), (pyrrolidine- 1-ylmethyl) benzyloxy (particularly preferably 4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyloxy), (piperidin-1-ylmethyl) benzyloxy (particularly preferably 4- (piperidin-1-ylmethyl) benzyloxy) , [( Ethylamino) methyl] benzyloxy (particularly preferably 4-[(dimethylamino) methyl] benzyloxy
  • R 4 is preferably hydrogen, halogen, C 1-6 linear alkyl, C 1-6 hydroxy linear alkyl, C 1-6 linear alkoxy, or C 1-6 linear alkoxycarbonyl.
  • halogen of R 4 bromo or chloro is more preferable.
  • the C1-6 linear alkyl of R 4 is more preferably a C1-4 linear alkyl, and most preferably methyl.
  • the C1-6 hydroxy linear alkyl of R 4 is more preferably a C1-4 hydroxy linear alkyl, and most preferably hydroxymethyl.
  • the C1-6 linear alkoxy of R 4 is more preferably C1-4 linear alkoxy, and most preferably methoxy or ethoxy.
  • the C1-6 chain alkoxycarbonyl of R 4 more preferably C1-4 chain alkoxycarbonyl, most preferably methoxycarbonyl.
  • R 5 and R 6 are preferably each independently hydrogen, or R 5 and R 6 are bonded to each other to form an oxygen atom which is formed together with the carbon atom to which they are linked. It is a 5- to 6-membered ring containing two to two.
  • the 5- to 6-membered ring containing 1 or 2 oxygen atoms is preferably a saturated 6-membered ring containing 2 oxygen atoms, more preferably a 6-membered ring containing OCH 2 CH 2 O Most preferably, it is a 1,4-dioxane ring.
  • R 7 is preferably hydrogen, halogen, C 1-6 linear alkyl, or C 1-6 linear alkylcarbonyl, and more preferably hydrogen, halogen, C 1-4 linear alkyl, or C 1-4 linear Alkylcarbonyl, most preferably hydrogen, bromo, chloro, methyl or acetyl.
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • m R's each independently represent halogen, C1-6 linear alkyl, C1-6 hydroxy linear alkyl, C1-6 linear alkoxy, C3-6 cyclic alkoxy, Alkoxy represented by the formula: -OX-Y (wherein: X is linear or branched C1-6 alkylene; and Y is C3-6 cycloalkyl, pyridine, naphthalene or benzothiophene, or a substituent represented by the general formula (II):
  • Z is a substituent represented by hydrogen, C1-6 chain alkoxy, C1-6 chain alkoxymethyl, halogen, the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are each independently hydrogen or C 1 -6 chain alkyl; or Z 1 and Z 2 are bonded to each other to form together with the nitrogen atom to which they are linked A saturated 5- to 6-membered ring; and n is 1 or 2
  • R 1 is hydrogen; m R's each independently represent halogen, C1-6 linear alkoxy, Alkoxy represented by the formula: -OX-Y (wherein: X is a linear C1-6 alkylene; and Y is benzothiophene, pyridine or a substituent represented by the general formula (II):
  • Z is a substituent represented by hydrogen, C1-6 chain alkoxymethyl, the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are C1-6 chain alkyl; or Z 1 and Z 2 are a 5 to 6 membered ring formed by bonding together and together with the nitrogen atom to which they are linked And n is 1 or 2
  • compound (I) include compound (IA) and compound (IB) represented by the following general formula.
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy which may have a substituent
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 5 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 6 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl, or R
  • Preferred specific examples of the compounds (IA) and (IB) include the following compounds.
  • R 3 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or alkoxy represented by the formula: —O—X—Y (wherein: And X is linear or branched C1-6 alkylene; and Y is C3-6 cycloalkyl, each of which may be substituted pyridine, naphthalene or benzothiophene (more preferably pyridine) , Naphthalene or benzothiophene), or a substituent represented by the general formula (II):
  • Z is hydrogen, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxymethyl, halogen, a substituent represented by the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or Z 1 and Z 2 are bonded to each other to form together with the nitrogen atom to which they are linked; 6-membered ring; and n is 1 or 2
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, halogen or C 1-6 alkoxy
  • R 3 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy which may have a substituent
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 alkoxycarbonyl
  • R 5 and R 6 are each hydrogen or 5 to 6 containing 1 to 2 oxygen atoms which R 5 and R 6 are bonded to each other to form a carbon atom to which they are linked
  • R 7 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylcarbonyl
  • Compound (IA) and Compound (IB)
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, halogen, or C1-6 linear alkoxy
  • R 3 is hydrogen, halogen, C1-6 linear alkyl, C1-6 linear alkoxy, C3-6 cyclic alkoxy, or alkoxy represented by the formula: —O—X—Y X is linear or branched C1-6 alkylene
  • Y is C3-6 cycloalkyl, pyridine, benzothiophene, or a substituent represented by the general formula (II):
  • Z is a substituent represented by hydrogen, C1-6 chain alkoxy, C1-6 chain alkoxymethyl, halogen, the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are each independently C1-6 linear alkyl; or Z 1 and Z 2 are bonded to each other to form together with the nitrogen atom to which they are linked; 6-membered ring; and n is 1 or 2
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-6 linear alkyl, C 1-6 hydroxy linear alkyl, C 1-6 linear alkoxy, or C 1-6 linear alkoxycarbonyl;
  • R 5 and R 6 are each hydrogen or 5 to 6 containing 1 to 2 oxygen atoms which R 5 and R 6 are bonded to each other to form a carbon atom to which they are linked
  • R 7 is hydrogen, halogen, C 1-6 linear alkyl, or C 1-6 linear alkylcarbonyl; Compound (IA) and Compound (IB).
  • Z is a substituent represented by hydrogen, C1-6 chain alkoxymethyl, the following general formula (III), (IV), (V) or (VI):
  • Z 1 and Z 2 are each independently C1-6 linear alkyl, or Z 1 and Z 2 are bonded to each other to form together with the nitrogen atom to which they are linked; 6-membered ring; and n is 1 or 2
  • R 4 is hydrogen, C 1-6 alkoxy or halogen, Compound (IA).
  • the raw materials and reagents used in the following production methods, and the obtained compounds may each form a salt.
  • Such salts include, for example, those similar to the salts of the compound of the present invention described above.
  • the obtained present compound is a free compound, it can be converted to a target salt by a method known per se.
  • the present compound obtained in each step is a salt, it can be converted to a free form or another type of desired salt by a method known per se.
  • the method for producing the present compound is not particularly limited, and can be produced, for example, by subjecting the following compounds (VII) and (VIII) to a cycloaddition reaction to form a triazole ring.
  • the reaction can be carried out by reacting compound (VII) and compound (VIII) in solution or in suspension with stirring using a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • suitable solvents include ether (eg tetrahydrofuran etc.), acetonitrile, alcohols (eg tert-butyl alcohol etc.), water etc.
  • the reaction can also be carried out in the presence of a suitable catalyst.
  • a suitable catalyst include copper compounds (eg, copper (I) iodide, copper (II) acetate, copper (II) sulfate), ruthenium compounds (eg, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) (cyclooctadiene) And ruthenium (II)) and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but can be, for example, from room temperature to heating.
  • the compound may be crystalline.
  • the crystals of the present compound can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to the present compound.
  • a crystallization method for example, a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like can be mentioned.
  • the compounds may be pharmaceutically acceptable co-crystals or co-crystal salts.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility, stability, etc.) Mean crystalline substance composed of solid.
  • the co-crystal or co-crystal salt can be produced according to a co-crystallization method known per se.
  • the present compound may be either hydrate, non-hydrate, solvate, non-solvate.
  • the present compound is useful, for example, as a safe medicine based on this action, since it has an excellent TNF- ⁇ production inhibitory action and a blood cancer cell growth inhibitory action.
  • the medicament of the present invention comprising the present compound can be expected to have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity, etc.), and can be mammalian (eg, mouse, rat, etc.) Hamsters, rabbits, cats, dogs, cattle, sheep, monkeys, humans and the like) can be used as agents for preventing or treating, for example, inflammatory diseases, autoimmune diseases, blood cancers and the like.
  • autoimmune diseases include, for example, rheumatoid arthritis, Crohn's disease, multiple sclerosis, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, leprosy nodular erythema, osteoarthritis, gouty arthritis, rheumatic Spondylitis, autoimmune diabetes and the like.
  • hematologic cancer examples include leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma and the like.
  • Leukemia is classified into acute leukemia and chronic leukemia, but is not limited thereto.
  • Acute leukemias include, but are not limited to acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia / lymphoblastic lymphoma, acute promyelocytic leukemia.
  • Chronic leukemias include, but are not limited to, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma.
  • Malignant lymphomas are classified into Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma.
  • Hodgkin's lymphoma is further classified into classical Hodgkin's lymphoma and nodal lymphocyte dominant Hodgkin's lymphoma.
  • Non-Hodgkin's lymphoma is divided into precursor lymphoid tumors, mature B cell tumors and mature T / NK cell tumors.
  • Progenitor lymphoid tumors are classified as B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma, T cell lymphoblastic leukemia / lymphoma.
  • Mature B-cell tumors include chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma, follicular lymphoma, MALT lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, etc. But not limited to.
  • Mature T / NK cell tumors include peripheral T cell lymphoma, adult T cell leukemia / lymphoma, extranodal NK / T cell lymphoma, extranodal nasal type NK / T cell lymphoma, mycosis fungocytosis, Sezary syndrome etc But not limited to.
  • prevention includes the prevention of the onset of a disease (the entire disease state or one or more disease states) and the delay in the onset of the disease.
  • a “prophylactically effective amount” refers to a dose of the compound that is sufficient to achieve such purpose.
  • Treatment also includes cure of the disease (whole disease state or one or more disease states), amelioration of the disease, and suppression of progression of the severity of the disease.
  • a “therapeutically effective amount” refers to the dose of the compound sufficient to achieve such purpose.
  • the present compound When the present compound is used as a medicine, the present compound is used alone or in a pharmaceutical form widely used in the field of the present compound and medicine according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (for example, the method described in Japanese Pharmacopoeia) It can be used as a pharmaceutical composition mixed with an acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is mixed with a carrier, an excipient generally used in the field of medicine, a diluent, a solubilizing agent, etc. insofar as the desired effects of the present invention are not inhibited, and tablets, powders, granules, etc. , Capsules, syrups, solutions, injections and the like can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form can be determined as appropriate by those skilled in the art according to the intended use of the present compound. Although the dosage varies depending on the condition, age, body weight etc. of the patient, it is usually 0.01 to 500 mg per adult, preferably 0.05 to 300 mg, more preferably 0.1 to 150 mg, more preferably Can be administered in one to several doses, ranging from 0.5 to 100 mg.
  • Example 1 (compound 1) 3- [4- (4-Bromothiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (1-1) 3-bromopiperidine-2,6-dione (9.74 g, 50.73 mmol) and sodium azide (16.51 g, 253.96 mmol) were added to an acetone / water (2: 1) mixture solution (120 mL) and argon was added It stirred at room temperature under atmosphere for 24 hours. The acetone was distilled off and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon and concentrated.
  • Example 2 (compound 2) 3- [4- (thiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione
  • 3- [4- (thiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione 99 mg, 58
  • a white solid from ethynyl thiophene 70 mg, 0.65 mmol
  • Example 3 (compound 3) 3- [4- (Thiophene-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione trimethyl (thiophene-2-ylethynyl) silane (560 mg, 3.11 mmol) Potassium carbonate (858 mg, 6.21 mmol) was added to a solution of methanol (6 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give a colorless oil (350 mg).
  • Example 4 (compound 4) 3- [5-Chloro-4- (thiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione
  • 3-ethynylthiophene (0.80 mL, 8.04 mmol) in tetrahydrofuran (12 mL) was added dropwise a 1.64 M n-butyllithium / hexane solution (5.60 mL, 9.18 mmol) at -78 ° C and stirred at -78 ° C for 1 hour did.
  • Example 5 (compound 5) 3- [4- (5-Methylthiophen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (5-1) Trimethylsilylacetylene (333 mg, 3.39 mmol), copper (I) iodide (53.8 mg, 0.28 mmol) and bis in a solution of 2-bromo-5-methylthiophene (500 mg, 2.82 mmol) in triethylamine (3 mL) (Triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (99.1 mg, 0.14 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour using a microwave reactor.
  • Triphenylphosphine Triphenylphosphine
  • Example 6 (compound 6) 3- [4- (5-Methylthiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione 4-bromo- in the same manner as in Example 5. Yield of 3- [4- (5-methylthiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione as a pale blue solid from 2-methylthiophene Obtained in%.
  • Example 7 (compound 7) 3- [4- (4-Methylthiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (7-1)
  • 3-bromo-4-methylthiophene 500 mg, 2.82 mmol
  • Ethynyl] silane 293 mg, 54%) was obtained.
  • Example 8 (compound 8) 3- [4- (5-acetylthiophen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (8-1) Diisopropylamine (0.51 ml, 3.63 mmol), trimethylsilylacetylene (0.37 mL, 2.67 mmol), bis (trimethyl) acetylene (0.51 g, 3.63 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) solution of 2-acetyl-5-bromothiophene (0.50 g, 2.44 mmol) Phenyl phosphine) palladium (II) dichloride (86 mg, 0.12 mmol) and copper (I) iodide (12 mg, 0.06 mmol) were added, sealed under an argon atmosphere, and stirred at room temperature for 17 hours.
  • Diisopropylamine (0.51 ml, 3.63 mmol
  • Example 9 (compound 9) 3- ⁇ 4- [5- (hydroxymethyl) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione as in Example 1 (1-2) According to the method of (4-ethynylthiophen-2-yl) methanol (0.53 g, 3.84 mmol) as a light purple solid 3- ⁇ 4- [5- (hydroxymethyl) thiophen-3-yl] -1H-1, 2,3-Triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione (0.33 g, 29%) was obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ 11.26 (1 H, s), 8.
  • Example 10 (compound 10) 3- [4- (2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-
  • the same procedure as in dione example 1 (1-2) was conducted to give 5-ethynyl-2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin (1.36 g, 8.18 mmol) as a gray solid 3- [4- (2,3-Dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione ( 0.87 g, 33%) was obtained.
  • Example 11 [4- (5-Chlorothiophen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (11-1)
  • Example 12 (compound 12) 3- [4- (5-Bromothiophen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione
  • [4- (5-bromothiophen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] as a gray solid from 2-bromo-5-ethynylthiophene (0.13 g, 0.69 mmol)
  • the piperidine-2,6-dione (101.7 mg, 43%) was obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ 11.28 (1 H, s), 8. 64 (1 H, s), 7.
  • Example 13 (compound 13) 3- [4- (2,5-Dibromothiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (13-1)
  • potassium carbonate (0.35 g, 2.53 mmol
  • Example 14 [4- (4-Chlorothiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione
  • 3-chloro-4-ethynylthiophene (64.1 mg, 0.45 mmol) as a white solid 3- [4- (4-chlorothiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl]
  • the piperidine-2,6-dione (67.8 mg, 51%) was obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ 11.26 (1 H, s) 8.65 (1 H, s), 8.
  • Example 15 (compound 15) 3- [4- (4-Methoxy-5-methylthiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (15-1) Methyl 4-bromo-3-methoxythiophene-2-carboxylate (2.01 g, 8.00 mmol) in a suspension of lithium aluminum hydride (0.36 g, 9.49 mmol) in diethyl ether (80 mL) under an argon atmosphere A solution of) in diethyl ether (14 mL) was added dropwise below 5 ° C and stirred at 0 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction solution and filtered through Celite.
  • Example 16 Methyl 4- [1- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] -3-methoxythiophene-2-carboxylate as in Example 11 By the method, methyl 4-bromo-3-methoxythiophene-2-carboxylate as a gray solid 4- [1- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) -1H-1,2,3-triazole- Methyl 4-yl] -3-methoxythiophene-2-carboxylate was obtained in 36% yield.
  • Methyl 3-methoxy-4-[(trimethylsilyl) ethynyl] thiophene-2-carboxylate 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 7.50 (1 H, s), 4. 13 ( 3 H, s), 3. 86 (3 H, s), 0.24 (9 H, s).
  • Methyl 4-ethynyl-3-methoxythiophene-2-carboxylate 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 7.56 (1 H, s), 4.13 (3 H, s), 3. 87 (3 H, s), 3.21 (1 H, s).
  • Example 17 (compound 17) 3- [4- (4-Ethoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione
  • Example 18 (compound 18) 3- [4- (2-Methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione 2-methoxythiophene in the same manner as in Example 13. Yield of 3- [4- (2-methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione as a gray solid from -3-carboxaldehyde 25 Obtained in%.
  • Example 19 (compound 19) 3- [4- (4-Methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione 4-methoxythiophene in the same manner as in Example 13. Yield of 3- [4- (4-methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione as a gray solid from -3-carboxaldehyde 64 Obtained in%.
  • Example 20 (compound 20) 3- [4- (5-Methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione In the same manner as in Example 1 (1-2) And 4-ethynyl-2-methoxythiophene (0.64 g, 4.63 mmol) as a pale brown solid 3- [4- (5-methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl ] Piperidine-2,6-dione (0.80 g, 59%) was obtained.
  • Example 21 (compound 21) 3- [4- (4-propoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione 4-propoxythiophene in the same manner as in Example 13. Yield of 3- [4- (4-propoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione as a pale brown solid from -3-carboxaldehyde Obtained at 50%.
  • Example 22 (compound 22) 3- [4- (5-Chloro-4-methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (22-1) 2-Chloro-1,3-bis (methoxycarbonyl) guanidine (354.3 mg, 1.69 mmol) in a solution of 4-methoxythiophene-3-carboxaldehyde (200 mg, 1.41 mmol) in chloroform (1.4 mL) The mixture was further stirred at room temperature for 30 hours under an argon atmosphere.
  • Example 23 (compound 23) 3- [4- (5-Bromo-4-methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (23-1) N-bromosuccinimide (131.6 mg, 0.74 mmol) was added little by little at 0 ° C. to a solution of 4-methoxythiophene-3-carboxaldehyde (0.10 g, 0.70 mmol) in dichloromethane (1 mL), Stir for 1 hour.
  • Example 24 [4- (5-Ethoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (24-1) Methyl orthoformate (8.56 ml, 78.24 mmol) and ammonium chloride (0.39 g, 7.29 mmol) in a solution of 5-bromothiophene-3-carboxaldehyde (9.96 g, 52.13 mmol) in methanol (78 ml) The mixture was further stirred at 60 ° C. for 3.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was concentrated, diethyl ether was added to the concentrated residue, and the mixture was filtered.
  • Example 25 (compound 25) 3- [4- (4-Butoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (25-1) Copper (I) bromide (0.36 g, 2.51 mmol) in a solution of 3-bromo-4- (diethoxymethyl) thiophene (0.66 g, 2.49 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidone (0.62 ml) ) And sodium 1-butoxide (22.4 w / w% in 1-BuOH) (3.74 g, 8.72 mmol) were added and reacted at 160 ° C. for 15 minutes in a microwave reactor under an argon atmosphere.
  • Copper (I) bromide (0.36 g, 2.51 mmol) in a solution of 3-bromo-4- (diethoxymethyl) thiophene (0.66 g, 2.49 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidone (0.62 m
  • Example 26 (Compound 26) 3- [4- (4-Isopropoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (26-1) Slowly add 2-propanol (2.53 ml) to a suspension of sodium hydride (60%) (0.38 g, 9.50 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.27 ml) at room temperature until foaming ceases It stirred. To this solution is added 3-bromo-4- (dimethoxymethyl) thiophene (0.50 g, 2.11 mmol) and copper (I) bromide (0.30 g, 2.09 mmol) at 160 ° C.
  • Example 27 (compound 27) 3- ⁇ 4- [4- (Cyclopentyloxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione (27-1) Cyclopentyl bromide (1.13 mL, 10.54 mmol) and carbonic acid in a solution of methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate (1.00 g, 4.22 mmol) in N, N-dimethylformamide (14 mL) Cesium (3.44 g, 10.56 mmol) was added and the mixture was stirred at 100 to 110 ° C. for 48 hours under an argon atmosphere.
  • Example 28 (compound 28) 3- ⁇ 4- [4- (Cyclopropylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione Using the procedure of Example 27, 3- ⁇ 4- [4- (Cyclopropylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2 as a gray solid from methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate and (bromomethyl) cyclopropane 3-Triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione was obtained in 14% yield.
  • Example 29 (compound 29) 3- ⁇ 4- [4- (Cyclopentylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione 4 in the same manner as in Example 27 3-Methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate and (iodomethyl) cyclopentane as a white solid 3- ⁇ 4- [4- (cyclopentylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3- Triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione was obtained in 17% yield.
  • Example 30 (compound 30) 3- ⁇ 4- [4- (cyclohexylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione 4 in the same manner as in Example 27 3- ⁇ 4- [4- (Cyclohexylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazole as a reddish-brown solid from methyl and 3-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate -1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione was obtained in 15% yield.
  • Example 31 (compound 31) 3- ⁇ 4- [4- (4-Methoxybenzyloxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione
  • Example 27 As a white solid from methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate and 4-methoxybenzyl chloride as 3- ⁇ 4- [4- (4-methoxybenzyloxy) thiophen-3-yl] -1H- 1,2,3-Triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione was obtained in 4% yield.
  • Example 32 3- ⁇ 4- [4- (benzyloxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione
  • Example 27 (27-3, 27- In a similar manner to 4), 3- ⁇ 4- [4- (benzyloxy) thiophen-3-yl] -1H-1 as a gray solid from 3- (benzyloxy) -4-bromothiophene-2-carboxylic acid 2, 3-Triazol-1-yl ⁇ piperidine-2, 6-dione was obtained in 29% yield.
  • Example 33 (compound 33) 3- ⁇ 4- [4- (Pyridin-4-ylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione (33-1) 4- (bromomethyl) pyridine hydrobromide (11-mL) solution of methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate (0.75 g, 3.16 mmol) in N, N-dimethylformamide (11 mL) 2.00 g (7.91 mmol), triethylamine (1.10 mL, 7.89 mmol) and cesium carbonate (2.58 g, 7.92 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 34 (compound 34) 3- ⁇ 4- [4- (Pyridin-2-ylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione Analogously to Example 33 And methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate and 2- (bromomethyl) pyridine hydrobromide as a gray solid 3- ⁇ 4- [4- (pyridin-2-ylmethoxy) thiophene-3 -Yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione was obtained in 23% yield.
  • Example 35 (compound 35) 3- ⁇ 4- [4- (Pyridin-3-ylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione Analogously to Example 33 And methyl 3-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate and 3- (bromomethyl) pyridine hydrobromide as a gray solid, 3- ⁇ 4- [4- (pyridin-3-ylmethoxy) thiophene-3 -Yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione was obtained in 5% yield.
  • Example 36 (Compound 36) 3- (4- ⁇ 4- [4- (morpholinomethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione (36-1) ⁇ , ⁇ '-Dibromo-p-xylene (3.34 g, 12.65 mmol) in a solution of methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate (1.00 g, 4.22 mmol) in acetonitrile (50 mL) And potassium carbonate (0.58 g, 4.20 mmol) were added and stirred at 50 ° C. for 15 hours under an argon atmosphere.
  • Example 37 (Compound 37) 3- (4- ⁇ 4- [4- (methoxymethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione (37-1) Methyl 4-bromo-3- [4- (bromomethyl) benzyloxy] thiophene-2-carboxylate (synthesized by the method of Example 36 (36-1)) (2.71 g, 6.45 mmol) Potassium hydroxide (85%) (0.52 g, 7.88 mmol) and water (4.5 mL) were added to a solution of methanol (11 mL) and the mixture was refluxed.
  • methanol 11 mL
  • Example 38 (compound 38) 3- ⁇ 4- [4- (4- ⁇ [(2S, 6R) -2,6-dimethylmorpholino] methyl ⁇ benzyloxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazole-1- Yl ⁇ piperidine-2,6-dione (38-1) Methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate, ⁇ , ⁇ in the same manner as in Example 36 (36-1, 36-2) and Example 33 (33-2) 4-bromo-3- (4- ⁇ [(2S, 6R) -2,6-dimethylmorpholino] methyl ⁇ benzyloxy) as a pale yellow solid from '-dibromo-p-xylene and cis-2,6-dimethylmorpholine Thiophene-2-carboxylic acid was obtained in 71% yield.
  • Example 39 (Compound 39) 3- (4- ⁇ 4- [3- (morpholinomethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione
  • Example 38 with In a similar manner, methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate, ⁇ , ⁇ '-dibromo-m-xylene and morpholine as a blue-white solid 3- (4- ⁇ 4- [3- (morpholino) Methyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione was obtained in 10% yield.
  • Example 40 (Compound 40) 3- (4- ⁇ 4- [2- (morpholinomethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione (40-1) Methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate, ⁇ , ⁇ '-dibromo-o-xylene and morpholine by the same method as in Example 38 (38-1, 38-2) To give 4- ⁇ 2-[(4-bromothiophen-3-yloxy) methyl] benzyl ⁇ morpholine as a brown oil in 64% yield.
  • Example 41 (compound 41) 3- (4- ⁇ 4- [4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione hydrochloric acid Salts
  • Example 38 (38-1, 38-2) and in a similar manner to Example 11 methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate, ⁇ , ⁇ '-dibromo-p-xylene and pyrrolidine 3- (4- ⁇ 4- [4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2 as a reddish brown oil from 6-dione was obtained in 18% yield.
  • Example 42 (Compound 42) 3- (4- ⁇ 4- [4- (Piperidin-1-ylmethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione hydrochloride salt (42-1) methyl 4-bromo-3- [4- (bromomethyl) benzyloxy] thiophene-2-carboxylate (synthesized by the method of Example 36 (36-1)) (1.17 g, 2.78 mmol) To a suspension of water (7 mL), potassium hydroxide (85%) (0.53 g, 8.03 mmol) and acetone (5 mL) were added and refluxed for 3 hours.
  • Example 43 (Compound 43) 3- ⁇ 4- [4- (4-Chlorobenzyloxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione (43-1) p-Chlorobenzyl alcohol (0.90 g, 6.31 mmol) and triphenylphosphine (tetrahydrofuran (85 mL) solution of methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate (1.00 g, 4.22 mmol)) To a solution containing 2.21 g (8.43 mmol) was added dropwise at 0 ° C diisopropyl azodicarboxylate (1.66 mL, 8.43 mmol).
  • Example 44 (Compound 44) 3- ⁇ 4- [4- (1-phenylethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione by the same method as in Example 43 3- ⁇ 4- [4- (1-phenylethoxy) thiophen-3-yl]-as a white solid from methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate and ( ⁇ ) -1-phenylethyl alcohol A mixture of enantiomers of 1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione was obtained in 15% yield.
  • Example 45 (Compound 45) 3- (4- ⁇ 4- [4- (2-morpholinoethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazol-1-yl) piperidine-2,6-dione hydrochloride (45-1) Methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate and [4- (2-morpholino) in the same manner as in Example 43 (43-1) and Example 33 (33-2) 4-Bromo-3- [4- (2-morpholinoethyl) benzyloxy] thiophene-2-carboxylic acid was obtained as a white solid from ethyl) phenyl] methanol in 86% yield.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, 1.0 M hydrochloric acid and ethyl acetate were added, and after stirring for a while, the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the reaction solution was filtered and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the concentrated residue (266.1 mg) was dissolved in chloroform (2 mL), 4.0 M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.3 mL, 1.2 mmol) and then diethyl ether (2 mL) were added, and the precipitate was collected by filtration.
  • the concentrated residue is purified by column chromatography (dichloromethane / methanol), and the obtained compound is dissolved in ethyl acetate (1.5 mL) and methanol (0.5 mL), and a 4.0 M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (100 ⁇ L, 0.40 mmol) at 0 ° C. Added. After methanol was added to the reaction solution to carry out activated carbon treatment, the solvent was distilled off. The residue is solidified in acetone and 3- (4- ⁇ 4- [4- (2-morpholinoethyl) benzyloxy] thiophen-3-yl ⁇ -1H-1,2,3-triazole-1 as a pale brown solid.
  • Example 46 (Compound 46) 3- [4- (4- ⁇ 4-[(Dimethylamino) methyl] benzyloxy ⁇ thiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione hydrochloric acid salt (46-1)
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the concentrated residue (624.1 mg) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and 2 M dimethylamine / methanol solution (2.2 mL, 4.4 mmol) was added at 0 ° C., and stirred at 0 ° C. to room temperature for 17.5 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the resulting green oil (227.5 mg) was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and methanol (2 mL), and 4.0 M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.3 mL, 1.20 mmol) was added at room temperature.
  • the solvent was distilled off, the residue was dissolved in methanol and treated with activated carbon.
  • the solvent was distilled off, the obtained residue was suspended in methanol (0.5 mL), insolubles were separated by filtration and concentrated.
  • the concentrated residue was dissolved in methanol (0.3 mL) at 40 ° C., and then allowed to stand at 5 ° C. to precipitate a solid.
  • Example 47 (Compound 47) 3- ⁇ 4- [4- (benzo [b] thiophen-2-ylmethoxy) thiophen-3-yl] -1H-1,2,3-triazol-1-yl ⁇ piperidine-2,6-dione (47-1)
  • benzo [b] thiophene-2-methanol (0.72 g, 4.38 mmol)
  • methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate (0.80 g, 3.37 mmol) gave methyl 3- (benzo [b] thiophen-2-ylmethoxy) -4-bromothiophene-2-carboxylate (1.20 g, 93%) as a white solid.
  • Example 48 3- [5-Bromo-4- (thiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione
  • N-bromosuccinimide (1.19 g, 6.69 mmol)
  • silver nitrate (107.2 mg, 0.63 mmol)
  • 3-ethynylthiophene (0.60 mL, 6.03 mmol)
  • the reaction solution was diluted with hexane and washed with saturated brine and 1.0 M aqueous sodium thiosulfate solution.
  • Example 49 (Compound 49) 3- [5-iodo-4- (4-methoxythiophen-3-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] piperidine-2,6-dione (49-1) N-iodomorpholine hydroiodide (420.2 mg) in a solution of 3-ethynyl-4-methoxythiophene (synthesized as in Example 19) (136.5 mg, 0.99 mmol) in tetrahydrofuran (2.4 mL) , 1.23 mmol) and copper (I) iodide (10.2 mg, 0.05 mmol) were added and stirred at room temperature for 26.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and the concentrated residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give a pale green solid (287.0 mg).
  • the obtained pale green solid was washed with methanol and ethyl acetate, then with chloroform and methanol, dissolved in dimethyl sulfoxide (1 mL), water (0.8 mL) was added, and the precipitate was collected by filtration.
  • Example 50 Human TNF- ⁇ production suppression test Healthy adult peripheral blood was collected with a vacuum blood collection tube (Terumo, containing EDTA ⁇ 2Na) and then diluted twice with an equal volume of Otsuka saline injection (Otsuka Pharmaceutical) . Next, it was mixed with half volume of diluted blood Lymphoprep (AXIS-SHIELD), aliquoted into 15 mL conical tubes, and centrifuged at room temperature for 20 minutes (2,100 rpm).
  • AXIS-SHIELD diluted blood Lymphoprep
  • the mononuclear cell suspension collected at the interface between Lymphoprep and plasma is transferred to a 50 mL conical tube, and the mononuclear cell suspension diluted with Otsuka saline is centrifuged at room temperature for 10 minutes (1,150 rpm), and the supernatant is Removed.
  • the mononuclear cell fraction obtained as a sediment is suspended in an RPMI 1640 medium (Thermo Fisher Scientific, hereinafter abbreviated as medium A) containing an appropriate amount of 10% fetal calf serum (Thermo Fisher Scientific), and 0.4% trypan blue solution ( After appropriate dilution with Sigma-Aldrich, the number of viable cells was counted with a hemocytometer (Elma).
  • culture medium A It diluted with culture medium A so that it might be set to 5x10 ⁇ 5 > cells / mL from the obtained value.
  • the cell suspension was aliquoted at 0.1 mL / well into Falcon 96-well flat bottom plate (Corning) previously added to.
  • 5 ⁇ L of DMSO diluted 10-fold with medium A was added instead of the compound solution.
  • the culture solution was centrifuged at 1,000 rpm for 3 minutes at 4 ° C. to recover the supernatant.
  • the TNF- ⁇ content contained in the supernatant was measured according to a conventional method using an ELISA kit (Peprotech).
  • the amount of TNF- ⁇ produced in the test compound-containing well was determined when the amount of TNF- ⁇ produced in the control well was 100, and the inhibition rate was calculated for each test. As shown in Table 1, the compound of the present invention showed strong TNF- ⁇ production inhibitory activity at 10 ⁇ g / mL.
  • Example 51 Human myeloma cell line MM. 1S growth inhibition test MM.1S cells (ATCC, CRL-2974) are suspended in RPMI 1640 medium (ATCC, hereinafter abbreviated as medium B) containing 10% fetal bovine serum (Thermo Fisher Scientific) and 0.4% trypan blue solution (Sigma-Aldrich) After appropriate dilution with, the number of viable cells was counted with a hemocytometer (Elma). It diluted with culture medium B so that it might become 2 x 10 5 cells / mL from the obtained value.
  • medium B RPMI 1640 medium
  • fetal bovine serum Thermo Fisher Scientific
  • trypan blue solution Sigma-Aldrich
  • Example 52 After suspending Pfeiffer cells (ATCC, CRL-2632) in human diffuse large B cell lymphoma cell line Pfeiffer growth inhibition test medium B and diluting appropriately with 0.4% trypan blue solution (Sigma-Aldrich) The number of viable cells was counted with a hemocytometer (Funakoshi). Dispense cell suspension diluted with medium B so that it becomes 1.3 x 10 5 cells / mL from the obtained value at 75 ⁇ L / well to Falcon 96-well flat bottom plate (Corning), 37 ° C, 5% CO 2 Culture was started under 2 air flow.
  • Example 53 After suspending REC-1 cells (ATCC, CRL-3004) in human mantle cell lymphoma cell line REC-1 growth inhibition test medium B and diluting appropriately with 0.4% trypan blue solution (Sigma-Aldrich), The number of viable cells was counted with a hemocytometer (Funakoshi). Dispense cell suspension diluted with medium B so that it becomes 1.3 x 10 5 cells / mL from the obtained value at 75 ⁇ L / well to Falcon 96-well flat bottom plate (Corning), 37 ° C, 5% CO 2 Culture was started under 2 air flow.
  • Example 54 Human Burkitt's Lymphoma Cell Line Daudi Growth Inhibition Test Medium D is suspended in Daudi cells (NIBIOHN, JCRB 9071) in 0.4% trypan blue solution (Sigma-Aldrich). After dilution, the number of viable cells was counted with a hemocytometer (Elma). Dispense cell suspension diluted with medium B so that it becomes 1.3 x 10 5 cells / mL from the obtained value at 75 ⁇ L / well to Falcon 96-well flat bottom plate (Corning), 37 ° C, 5% CO 2 Culture was started under 2 air flow.
  • Daudi cells NIBIOHN, JCRB 9071
  • trypan blue solution Sigma-Aldrich
  • Example 55 Human acute lymphoblastic leukemia cell line Kasumi-7 proliferation inhibition test Suspend Kasumi-7 cells (NIBIOHN, JCRB 1401) in RPMI 1640 medium (ATCC, hereinafter abbreviated as medium C) containing 20% fetal bovine serum (Thermo Fisher Scientific), and use 0.4% trypan blue solution (Sigma-Aldrich) as appropriate. After dilution, the number of viable cells was counted with a hemocytometer (Funakoshi).
  • Example 56 Cytotoxicity test using human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) After collecting healthy adult peripheral blood with Benoject II vacuum blood collection tube (Terumo, containing EDTA ⁇ 2Na), equal volume of Otsuka raw food injection (Otsuka) Pharmaceutical) was added to dilute twice. Next, it was mixed with half volume of diluted blood Lymphoprep (AXIS-SHIELD), aliquoted into 15 mL conical tubes, and centrifuged at room temperature for 20 minutes (2,100 rpm).
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • cell viability was measured using WST-1 (Dojindo Laboratories) or WST-8 kit (Kishida Chemical) according to the attached instructions. As shown in Table 2, the compounds of the present invention did not show strong cytotoxicity.
  • the present invention has novel TNF- ⁇ production inhibitory action and blood cancer cell growth inhibitory action, and is a novel thiophene derivative useful for treating rheumatoid arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and further hematologic cancer
  • the present invention provides a medicine containing the present invention and is useful in the field of medicine.

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Abstract

本発明は、ＴＮＦ－α産生抑制作用および血液がん細胞の増殖阻害作用を有し、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、さらには血液がんの治療に有用な下記一般式（I）： （式中、各記号は明細書中で定義した通りである） で表されるチオフェン誘導体またはその塩に関する。

Description

チオフェン誘導体およびその用途
　本発明は、医薬分野、特にＴＮＦ－α産生抑制作用および血液がん細胞の増殖阻害作用を有する新規なチオフェン誘導体に関するものである。
　腫瘍壊死因子α（Tumor　Necrosis　Factor-α：ＴＮＦ－α）は、免疫系の細胞により放出される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ－αの持続的かつ過剰な産生は組織傷害を引き起こし、さまざまな病気を引き起こすことが知られている（非特許文献１）。ＴＮＦ－αが関与する病態の例として、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎のような自己免疫疾患を含む多くの病態が挙げられる。
　このようなことから、ＴＮＦ－αの産生を抑制する化合物は、上記疾患の治療に有効であると期待され、種々の研究がなされている。
　代表的な自己免疫疾患である関節リウマチの治療剤は以下の３つに大別される。
　第一の治療剤として、抗炎症剤がある。抗炎症剤は、炎症の痛みや腫れを軽減する作用がある。更に、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびステロイドに分けられる。ＮＳＡＩＤとしては、例えば、セレコキシブ、ロキソプロフェン、インドメタシンなどが挙げられ、これらは炎症による腫れや痛みを即座に和らげるが、リウマチの進行を抑える効果は弱い。一方、ステロイドは炎症を強力に抑え、痛み、腫れ、こわばりに効果があるが、高用量を長期に服用することで、易感染性、骨粗しょう症や動脈硬化を引き起こす可能性があるという問題がある。
　第二の治療剤として、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）がある。ＤＭＡＲＤｓは、免疫異常に直接作用し、炎症を抑え、病気の進行を抑える作用がある。一方で、その効果は個人差が大きいにも拘らず、効果予測の方法が無い、効果発現が遅い、副作用発現率が高いなどの問題がある。
　第三の治療剤として、生物学的製剤がある。ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）として販売されているインフリキシマブや、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）として販売されているエタネルセプトをはじめとした複数の生物学的製剤が上市されている（特許文献１）。しかしながら、生物学的製剤は、薬効は強いが、非常に高価であるという問題がある。近年、低分子化合物であって、ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）として販売されているトファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤が上市され、生物学的製剤に匹敵する有効性を示すとして注目を集めている。しかしながら、用量依存的に重篤感染症のリスクが高まるなどの問題がある。したがって、経口投与可能で生物学的製剤に匹敵する効果を持つ新規抗リウマチ剤の開発が期待されている。
　血液がんは、赤血球や白血球、血小板といった血液細胞が分化する過程でがん化することによって起こる疾患である。血液がんのうち特に患者数の多い多発性骨髄腫、悪性リンパ腫および白血病は、３大血液がんと呼ばれる。
　多発性骨髄腫は、血液細胞の一つである白血球のうち、Ｂ細胞から分化および成熟した形質細胞が、がん化した疾患である。多発性骨髄腫の薬物治療は、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ）、免疫調節剤（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド）の導入によって飛躍的に予後が改善され長期生存が可能となった（非特許文献２、３）。しかし、依然として多発性骨髄腫は、治癒が期待できる疾患ではなく、再発患者のＱＯＬを維持しながら生存期間の延長を図ることが主たる治療目的である。また、近年開発された２つの抗体医薬（エロツズマブ、ダラツムマブ）の登場によって更に予後が改善されることが明らかになったが、病態悪化の完全阻止には未だ至っていない（非特許文献４）。
　悪性リンパ腫は、血液細胞の一つである白血球のうちリンパ球ががん化した疾患である。悪性リンパ腫の薬物治療は依然として化学療法が中核を占めており、治癒が望める血液腫瘍ではあるが、病型によって治癒率が大きく異なり一部の悪性リンパ腫は化学療法では治療困難である（非特許文献５）。化学療法で充分な治療効果が得られない症例に対して、分子標的薬のみ、または分子標的薬と化学療法剤との併用が試されており、例えばＣＤ２０陽性率が９０％以上を占めるＢ細胞性非ホジキンリンパ腫では、抗ＣＤ２０抗体医薬リツキシマブと他剤との併用が主流となっている。具体例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫では初発患者からリツキシマブと化学療法（例えばＣＨＯＰ療法）の併用療法が推奨されており、リツキシマブは優れた分子標的薬として位置付けられている（非特許文献６）。
　Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫に対する分子標的薬で他に注目されているものとして、Bruton’s Tyrosine Kinase（ＢＴＫ）阻害薬であるイブルチニブや免疫調節薬であるレナリドミドが挙げられる。特にレナリドミドは、非 germinal center B cell（ＧＣＢ）型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者の予後を改善するものの、ＧＣＢ型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫には効果が薄く、また、再発マントル細胞リンパ腫患者対象のリツキシマブとの併用試験では全奏功率５６％と不応患者が４４％存在していることなどから、悪性リンパ腫に有効な新たな治療剤の開発が望まれている（非特許文献７）。
　なお、国際公開２０１７／１９７０５１（特許文献２）には、グルタルイミド基を有する化合物が記載されているが、チオフェン環を有する本発明の化合物に関する具体的な開示は無い。
特表２０１２－５２４０７１ 国際公開２０１７／１９７０５１
山崎、臨床免疫，２７，１２７０，１９９５ 照井、内科、１２０巻４号、８７５頁、２０１７年 柴山、内科、１２０巻４号、８８１頁、２０１７年 張、内科、１２０巻４号、８８７頁、２０１７年 鈴宮、日本内科学会雑誌、１０５巻９号、１７６１頁、２０１６年 ＮＣＣＮガイドライン日本語版、非ホジキンリンパ腫、第２版、２０１５年 Ａｒｏｒａ. ｍ.、Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ、７巻４号、２０９頁、２０１６年
　本発明の目的は、ＴＮＦ－α産生抑制作用を有し、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎さらには血液がんの治療に有用な新規なチオフェン誘導体およびそれを含有する医薬を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＴＮＦ－α産生抑制作用を有することを見出し、さらに、その抗がん剤としての有用性を種々検討した結果、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］下記一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
（式中：
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
ｍ個のＲは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり、または、
隣接する環炭素原子上に存在する２つのＲは、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
ｍは、０、１、２または３である）
で表される化合物またはその塩（以下、「本化合物」と称する場合がある）。
［２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物である、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
（式中：
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであるか、または
Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルである）
［３］Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、またはＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルカルボニルである、上記［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］ＲおよびＲ３における置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシが、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、Ｃ３－６環状アルコキシ、または
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
Ｘは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
Ｙは、Ｃ３－６シクロアルキル、それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、または一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシメチル、ハロゲン、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－６アルキルであるか、または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
ｎは、１または２である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  
）である、上記［１］～［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
［５］Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２である、上記［４］に記載の化合物またはその塩。
［６］Ｒ１が、水素、ヨード、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ２が、水素、ブロモまたはメトキシであり；
Ｒ３が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシ、ベンジルオキシ、１－フェニルエトキシ、ピリジン－２－イルメトキシ、ピリジン－３－イルメトキシ、ピリジン－４－イルメトキシ、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメトキシ、４－メトキシベンジルオキシ、４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ、４－クロロベンジルオキシ、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ、４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ、４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ、４－（２－モルホリノエチル）ベンジルオキシ、２－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ、３－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ、４－（モルホリノメチル）ベンジルオキシまたは４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシであり；
Ｒ４が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を２個含む６員環であり；
Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、メチルまたはアセチルである、上記［２］～［５］のいずれか一つに記載の化合物またはその酸付加塩。
［７］３－［４－（４－ブロモチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［５－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－メチルチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６-ジオン、
３－［４－（４－メチルチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－アセチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（２，５－ジブロモチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－クロロチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－メトキシ－５－メチルチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－３－メトキシチオフェン－２－カルボン酸メチル、
３－［４－（４－エトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（２－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－プロポキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－クロロ－４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－ブロモ－4－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－エトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－ブトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－イソプロポキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（シクロペンチルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（シクロプロピルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（シクロペンチルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（シクロヘキシルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（４－メトキシベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（ピリジン－４－イルメトキシ)チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（ピリジン－２－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル}ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（ピリジン－３－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、３－（４－｛４－［３－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［２－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（１－フェニルエトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（２－モルホリノエチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ｝チオフェン－３－イル）－１Ｈ－1，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［５－ブロモ－４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、および
３－［５－ヨード－４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、上記［１］～［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
［８］一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＡ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  
（式中：
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；および
Ｒ４が、水素、Ｃ１－６アルコキシまたはハロゲンである）
で表される化合物である、上記［２］に記載の化合物またはその塩。
［９］Ｒ３が、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、または
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
Ｘは、直鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
Ｙは、ベンゾチオフェン、ピリジンまたは一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシメチル、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  
Ｚ１およびＺ２は、Ｃ１－６鎖状アルキルであるか、または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
ｎは１または２である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  
）であり、および
Ｒ４が、水素、Ｃ１－６アルコキシまたはハロゲンである、上記［８］に記載の化合物またはその塩。
［１０］３－［４－(５－メトキシチオフェン－３－イル)－１Ｈ－１，２,３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（５－ブロモ－４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル}ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－{４－［４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル}－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（２－モルホリノエチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ｝チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、および
３－｛４－［４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、上記［１］～［９］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
［１１］３－［４－(５－メトキシチオフェン－３－イル)－１Ｈ－１，２,３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－［４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－{４－［４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル}－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
３－｛４－［４－（４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
３－（４－｛４－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、上記［１］～［９］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
［１２］上記［１］に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
［１３］ＴＮＦ－α産生抑制剤である、上記［１２］に記載の医薬。
［１４］炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療剤である、上記［１２］に記載の医薬。
［１５］有効成分として、上記［１］に記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
［１６］ＴＮＦ－α産生抑制剤である、上記［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療剤である、上記［１５］に記載の医薬組成物。
［１８］上記［１］に記載の化合物またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、ＴＮＦ－α産生抑制方法。
［１９］上記［１］に記載の化合物またはその塩の予防または治療有効量を、その投薬を必要とする哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療方法。
［２０］炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療に使用するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［２１］医薬を製造するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［２２］炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療のための医薬を製造するための、上記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［２３］自己免疫疾患が、関節リウマチ、クローン病または潰瘍性大腸炎である、上記［１４］に記載の医薬、上記［１７］に記載の医薬組成物、上記［１９］に記載の方法、上記［２０］に記載の化合物またはその塩、または上記［２２］に記載の使用。
［２４］血液がんが、白血病、悪性リンパ腫、または多発性骨髄腫である、上記［１４］に記載の医薬、上記［１７］に記載の医薬組成物、上記［１９］に記載の方法、上記［２０］に記載の化合物またはその塩、または上記［２２］に記載の使用。
［２５］血液がんが、多発性骨髄腫である、上記［１４］に記載の医薬、上記［１７］に記載の医薬組成物、上記［１９］に記載の方法、上記［２０］に記載の化合物またはその塩、または上記［２２］に記載の使用。
［２６］血液がんが、悪性リンパ腫である、上記［１４］に記載の医薬、上記［１７］に記載の医薬組成物、上記［１９］に記載の方法、上記［２０］に記載の化合物またはその塩、または上記［２２］に記載の使用。
［２７］血液がんが、白血病である、上記［１４］に記載の医薬、上記［１７］に記載の医薬組成物、上記［１９］に記載の方法、上記［２０］に記載の化合物またはその塩、または上記［２２］に記載の使用。
［２８］悪性リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、上記［２６］に記載の医薬、上記［２６］に記載の医薬組成物、上記［２６］に記載の方法、上記［２６］に記載の化合物またはその塩、または上記［２６］に記載の使用。
［２９］非ホジキンリンパ腫が、前駆リンパ系腫瘍または成熟Ｂ細胞腫瘍である、上記［２８］に記載の医薬、上記［２８］に記載の医薬組成物、上記［２８］に記載の方法、上記［２８］に記載の化合物またはその塩、または上記［２８］に記載の使用。
　本発明により、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性疾患、自己免疫疾患、および多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病等の血液がん等の予防または治療に有用な新規なチオフェン誘導体が提供される。
［本化合物について］
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各基の定義について詳述する。特記しない限り各基は以下の定義を有する。
　本化合物における塩としては、酸付加塩、塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸との塩や、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属等の塩基との塩が挙げられる。アミノ酸との塩としては、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩等が具体例として挙げられるが、以上に限定されるものではない。これらのうち、酸付加塩が好ましく、また本化合物を医薬として使用する場合には、薬学的に許容し得る塩が特に好ましい。
　本化合物におけるハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
　本化合物におけるＣ１－６アルキルとは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素原子数１～６個のアルキル基（以下、「Ｃ１－６鎖状アルキル」と称する場合がある）または環状の炭素原子数３～６個のアルキル基（以下、「Ｃ３－６環状アルキル」と称する場合がある）であって、置換基を有していても良い。好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルキルまたはＣ３－６環状アルキルである。
　本化合物におけるＣ１－６ヒドロキシアルキルとは、１個以上のヒドロキシ基で置換された上記Ｃ１－６アルキルである。通常、１～３個のヒドロキシ基で置換されたものであり、好ましくは、１個のヒドロキシ基で置換されたものである。例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２等を示し、置換基を有していても良い。好ましくは、Ｃ１－４ヒドロキシ鎖状アルキルである。
　本化合物におけるＣ１－６アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、へキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ等の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素原子数１～６個のアルコキシ基（以下、「Ｃ１－６鎖状アルコキシ」と称する場合がある）または環状の炭素原子数３～６個のアルコキシ基（以下、「Ｃ３－６環状アルコキシ」と称する場合がある）を示し、置換基を有していても良い。好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルコキシまたはＣ３－６環状アルコキシである。
　本化合物におけるＣ１－６アルキルカルボニルとは、Ｃ１－６のアルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等の、アルキル部分が直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数が１～６個のアルキルであるアルキルカルボニルを示し、置換基を有していても良い。好ましくは、Ｃ１－４アルキルカルボニルである。
　本化合物におけるＣ１－６アルコキシカルボニルとは、Ｃ１－６のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等の、アルコキシ部分が直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数が１～６個のアルコキシであるアルコキシカルボニル基を示し、置換基を有していても良い。好ましくは、Ｃ１－４アルコキシカルボニルである。
　本化合物におけるＣ３－６シクロアルキルとは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素原子数３～６個の環状のアルキル基を示し、置換基を有していても良い。
　本化合物におけるＣ３－６シクロアルコキシとは、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等の炭素原子数３～６個の環状のアルコキシ基を示し、置換基を有していても良い。
　本化合物におけるＣ１－６アルキレンは、例えば前記Ｃ１－６アルキルの例示で挙げた基から水素原子を１つ除いて形成される２価の基を示し、置換基を有していても良い。好ましくは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレンであり、より好ましくは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－４アルキレンである。
　“置換基を有していても良い”とは、置換基を有さなくても良く、また、置換基を１個以上有していても良いことを意味する。置換基を有する場合としては、例えば、上記一般式（ＩＡ）に記載のＲ３が、Ｃ１－６アルコキシであって、上記一般式（ＩＩ）の置換基により、置換可能な位置に少なくとも１個以上（好ましくは、１～３個）置換されていることを示す。その他の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ等から当業者は適宜選択することができる。
　以下、一般式（Ｉ）で表される化合物の各記号について説明する。
Ｒ１は、水素またはハロゲン（好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード）である。
ｍ個のＲは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであるか、隣接する環炭素原子上に存在する２つのＲは、互いに結合して、それらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり、ｍは、０、１、２または３である。
好ましくは、ｍ個のＲは、それぞれ独立して、
ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ）；
Ｃ１－６鎖状アルキル、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルキル（例えば、メチル）；
Ｃ１－６ヒドロキシ鎖状アルキル、より好ましくは、Ｃ１－４ヒドロキシ鎖状アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）；
Ｃ１－６鎖状アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）；
Ｃ３－６環状アルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）；
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
　Ｘは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレン、より好ましくは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－４アルキレン（例えば、メチレン、メチルメチレン）であり；および
　Ｙは、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
　それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、好ましくは、ピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、より好ましくは、ピリジンもしくはベンゾチオフェン、または一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１－６アルコキシメチル、好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、ハロゲン（例えば、クロロ）、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  
Ｚ１およびＺ２は、互いに独立して、水素またはＣ１－６アルキル、好ましくは、水素またはＣ１－６鎖状アルキル、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルキル（例えば、メチル）であるか；または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環（好ましくは、飽和５～６員環（例えば、ピロリジン環、ピペリジン環）であり；および
ｎは１または２、好ましくは、１である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  
）；
Ｃ１－６鎖状アルコキシカルボニル、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル）；
Ｃ１－６鎖状アルキルカルボニル、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルキルカルボニル（例、アセチル）であるか；または
隣接する環炭素原子上に存在する２つのＲが、互いに結合して、それらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を２個含む飽和６員環、より好ましくは、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏを含有する６員環（例えば、１，４－ジオキサン環）である。
　以下、一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物の各記号について説明する。
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであるか、または
Ｒ５およびＲ６は、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルである。
　ここで、上記各記号における、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、ならびにＲ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環については、上記一般式（Ｉ）で表される化合物についてそれぞれ説明されたものが援用される。
　以下、上記各記号の好ましい態様について説明する。
　Ｒ１は、好ましくは、水素、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
　Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、またはＣ１－６鎖状アルコキシである。より好ましくは、水素、ハロゲン、またはＣ１－４鎖状アルコキシであって、さらに好ましくは、水素、ブロモ、またはメトキシである。
　Ｒ３は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１－６鎖状アルキル、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシである。ここで、ハロゲンとしては、ブロモまたはクロロが好ましい。Ｃ１－６鎖状アルキルとしては、Ｃ１－４鎖状アルキルが好ましく、より好ましくは、メチルである。置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシとしては、好ましくは、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、Ｃ３－６環状アルコキシ、または式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシである。
　Ｒ３の「Ｃ１－６鎖状アルコキシ」としては、Ｃ１－４鎖状アルコキシが好ましく、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはブトキシが挙げられる。
　Ｒ３の「Ｃ３－６環状アルコキシ」としては、シクロペンチルオキシが好ましい。
　Ｒ３の「式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ」において、Ｘは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレンである。Ｙは、Ｃ３－６シクロアルキル、それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、または以下の一般式（ＩＩ）で表される置換基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  
　Ｘの「直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレン」としては、好ましくは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－４アルキレン、より好ましくは、メチレン（－ＣＨ２－）またはメチルメチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）であり、さらに好ましくは、メチレン（－ＣＨ２－）である。
　Ｙの「Ｃ３－６シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルである。
　Ｙの「それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン」としては、好ましくは、ピリジン、ナフタレン、またはベンゾチオフェンであり、より好ましくは、ピリジン、またはベンゾチオフェンである。
　Ｙの「一般式（ＩＩ)で表される置換基」においては、Ｚは、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシメチル、ハロゲン、下記の一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  
　ＺのＣ１－６アルコキシとしては、好ましくは、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルコキシ、最も好ましくは、メトキシが挙げられる。
　ＺのＣ１－６アルコキシメチルとしては、好ましくは、Ｃ１－６鎖状アルコキシメチル、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルコキシメチル、最も好ましくは、メトキシメチルが挙げられる。
　Ｚのハロゲンとしては、好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨードであり、より好ましくは、クロロが挙げられる。
　一般式（ＩＩＩ）で表される置換基においては、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキル、好ましくは、水素またはＣ１－６鎖状アルキル、より好ましくは、Ｃ１－４鎖状アルキル、最も好ましくは、メチルであるか；または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環、好ましくは、飽和５～６員環、より好ましくは、ピロリジン環またはピペリジン環であり；および
ｎは、１または２、より好ましくは、１である。
　最も好ましい「式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ」としては、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ（特に好ましくは、１－フェニルエトキシ）、メトキシベンジルオキシ（特に好ましくは、４－メトキシベンジルオキシ）、メトキシメチルベンジルオキシ（特に好ましくは、４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ）、クロロベンジルオキシ（特に好ましくは、４－クロロベンジルオキシ）、（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ（特に好ましくは、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ）、（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ（特に好ましくは、４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ）、［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ（特に好ましくは、４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ）、モルホリノエチルベンジルオキシ（特に好ましくは、４－（２－モルホリノエチル）ベンジルオキシ）、モルホリノメチルベンジルオキシ（特に好ましくは、２－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ、３－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ、４－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ）、または２，６－ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ（特に好ましくは、４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシ）が挙げられる。
　Ｒ４は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１－６鎖状アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ鎖状アルキル、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、またはＣ１－６鎖状アルコキシカルボニルである。
　Ｒ４のハロゲンとしては、ブロモまたはクロロがより好ましい。
　Ｒ４のＣ１－６鎖状アルキルとしては、Ｃ１－４鎖状アルキルがより好ましく、最も好ましくは、メチルである。
　Ｒ４のＣ１－６ヒドロキシ鎖状アルキルとしては、Ｃ１－４ヒドロキシ鎖状アルキルがより好ましく、最も好ましくは、ヒドロキシメチルである。
　Ｒ４のＣ１－６鎖状アルコキシとしては、Ｃ１－４鎖状アルコキシがより好ましく、最も好ましくは、メトキシまたはエトキシである。
　Ｒ４のＣ１－６鎖状アルコキシカルボニルとしては、Ｃ１－４鎖状アルコキシカルボニルがより好ましく、最も好ましくは、メトキシカルボニルである。
　Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素であるか、または
　Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環である。該酸素原子を１～２個含む５～６員環としては、好ましくは、酸素原子を２個含む飽和の６員環であり、より好ましくは、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏを含有する６員環であり、最も好ましくは、１，４－ジオキサン環である。
　Ｒ７は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１－６鎖状アルキル、またはＣ１－６鎖状アルキルカルボニルであり、より好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４鎖状アルキル、またはＣ１－４鎖状アルキルカルボニルであり、最も好ましくは、水素、ブロモ、クロロ、メチルまたはアセチルである。
　下記一般式で表される化合物（I）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  
［化合物Ｉ－１］
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
ｍ個のＲが、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６鎖状アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ鎖状アルキル、
Ｃ１－６鎖状アルコキシ、Ｃ３－６環状アルコキシ、
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
Ｘは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
Ｙは、Ｃ３－６シクロアルキル、ピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、または一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、Ｃ１－６鎖状アルコキシメチル、ハロゲン、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６鎖状アルキルであるか；または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する飽和５～６員環であり；および
ｎは、１または２である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
  
）；
Ｃ１－６鎖状アルコキシカルボニル、またはＣ１－６鎖状アルキルカルボニルであるか、または
隣接する環炭素原子上に存在する２つのＲが、互いに結合して、それらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を２個含む飽和６員環であり；および
ｍが、０、１、２または３である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－２］
Ｒ１が、水素であり；
ｍ個のＲは、それぞれ独立して、ハロゲン、
Ｃ１－６鎖状アルコキシ、
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
Ｘは、直鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
Ｙは、ベンゾチオフェン、ピリジンまたは一般式（ＩＩ）で示される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシメチル、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
  
Ｚ１およびＺ２は、Ｃ１－６鎖状アルキルであるか；または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
ｎは１または２である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  
）；および
ｍは、０、１または２である、
化合物（Ｉ）。
　別の態様では、化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下の一般式で表される化合物（ＩＡ）および化合物（ＩＢ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
  
（式中、
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルまたはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルまたはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルまたはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルまたはＣ１－６アルキルカルボニルであるか、または
Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルまたはＣ１－６アルキルカルボニルである）
　化合物（ＩＡ）および（ＩＢ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（ＩＡ）－１］および［化合物（ＩＢ）－１］
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
Ｘは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
Ｙは、Ｃ３－６シクロアルキル、それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン（より好ましくは、ピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン）、または一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシメチル、ハロゲン、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
  
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか、または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
ｎは、１または２である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
  
）である、
化合物（ＩＡ）および化合物（ＩＢ）。
［化合物（ＩＡ）－２］および［化合物（ＩＢ）－２］
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、またはＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルカルボニルである、
化合物（ＩＡ）および化合物（ＩＢ）。
［化合物（ＩＡ）－３］および［化合物（ＩＢ）－３］
Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、またはＣ１－６鎖状アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６鎖状アルキル、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、Ｃ３－６環状アルコキシ、または
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
Ｘは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
Ｙは、Ｃ３－６シクロアルキル、ピリジン、ベンゾチオフェン、または
一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、Ｃ１－６鎖状アルコキシメチル、ハロゲン、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
  
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－６鎖状アルキルであるか；または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
ｎは、１または２である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
  
）であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６鎖状アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ鎖状アルキル、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、またはＣ１－６鎖状アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６鎖状アルキル、またはＣ１－６鎖状アルキルカルボニルである、
化合物（ＩＡ）および化合物（ＩＢ）。
［化合物（ＩＡ）－４］
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、または
式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
（式中：
Ｘは、直鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
Ｙは、ベンゾチオフェン、ピリジンまたは一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  
Ｚは、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシメチル、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
  
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－６鎖状アルキルであるか、または
Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
ｎは、１または２である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
  
）であり；および
Ｒ４が、水素、Ｃ１－６アルコキシまたはハロゲンである、
化合物（ＩＡ）。
［本化合物の製造方法について］
　本化合物の製造方法について以下に説明する。
　以下の製造方法で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のものが挙げられる。
　得られた本化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた本化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　本化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、以下の化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）を付加環化反応させ、トリアゾール環を形成することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
  
［式中、Ｒ、Ｒ１およびｍは、前記と同義である。］
　反応は、本反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を用いて、溶液状態または懸濁液状態で化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を攪拌下に反応させることにより行うことができる。このような適当な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン等）、アセトニトリル、アルコール（例えば、tert-ブチルアルコール等）、水等が挙げられる。
　反応は、適当な触媒の存在下に行うこともできる。このような触媒としては、銅化合物（例、ヨウ化銅（I）、酢酸銅（II）、硫酸銅（II））、ルテニウム化合物（例えば、クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)（シクロオクタジエン）ルテニウム（II））等が挙げられる。
　反応温度は特に限定されないが、例えば、室温～加熱下に行うことができる。
　上記反応の諸条件は、当業者であれば、適宜決定することができる。
　本製造方法で使用される原料化合物である化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）は、市販されている場合には、当該市販品を使用することができ、また自体公知の方法や後記の実施例の項で開示された方法、これらに準じる方法を用いて、公知化合物から出発して製造することにより、適宜入手することができる。
　本化合物は、結晶であってもよい。本化合物の結晶は、本化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。さらに、本化合物は、薬学的に許容し得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性、安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　本化合物は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
［本化合物の使用について］
　本化合物は、優れたＴＮＦ－α産生阻害作用および血液がん細胞の増殖阻害作用を有することから、例えば、この作用に基づく安全な医薬として有用である。本化合物を含有してなる本発明の医薬は、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、心毒性、癌原性等）が低いことが期待でき、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、血液がん等の予防または治療剤として用いることができる。
　「炎症性疾患、自己免疫疾患」としては、例えば、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、らい性結節性紅斑、骨関節炎、痛風関節炎、リウマチ性脊椎炎、自己免疫性糖尿病などが挙げられる。
　「血液がん」としては、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。白血病は、急性白血病および慢性白血病に分類されるがこれに限定されない。急性白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病／リンパ芽球性リンパ腫、急性前骨髄球性白血病が含まれるが、これらに限定されない。慢性白血病は、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。悪性リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫に分類される。ホジキンリンパ腫は、さらに、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫に分類される。非ホジキンリンパ腫は、前駆リンパ系腫瘍、成熟Ｂ細胞腫瘍および成熟Ｔ／ＮＫ細胞腫瘍に分類される。前駆リンパ系腫瘍は、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫に分類される。成熟Ｂ細胞腫瘍には、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫などが含まれるが、これらに限定されない。成熟Ｔ／ＮＫ細胞腫瘍には、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、節外性鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群などが含まれるが、これらに限定されない。
　ここで、「予防」には、疾患（病態の全体または１つもしくは複数の病態）の発症の防止および当該疾患の発症の遅延が含まれる。「予防有効量」とは、かかる目的を達成するに足る本化合物の用量をいう。また、「治療」には、疾患（病態の全体または１つもしくは複数の病態）の治癒、当該疾患の改善、および当該疾患の重篤度の進展の抑制が含まれる。「治療有効量」とは、かかる目的を達成するに足る本化合物の用量をいう。
　本化合物を医薬として用いる場合、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って、本化合物を単独で、または本化合物と医薬の分野で汎用される薬学的に許容し得る担体と混合した医薬組成物として使用することができる。当該医薬組成物は、本発明の所望の効果が阻害されない範囲で、担体、医薬の分野で汎用される賦形剤、希釈剤、または溶解補助剤等と混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。投与形態は、当業者であれば本化合物の使用目的に応じて適宜決定することができる。投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて変動するが、通常、成人一日あたり０．０１～５００ｍｇ、好ましくは、０．０５～３００ｍｇ、より好ましくは０．１～１５０ｍｇ、更に好ましくは０．５～１００ｍｇの範囲で、１回または数回に分けて投与することができる。
　以下に、本化合物について具体的に説明するが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
実施例1（化合物1）
3-[4-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(1-1) アセトン/水(2:1)混合液(120mL)に3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(9.74g, 50.73mmol)およびアジ化ナトリウム(16.51g, 253.96mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。アセトンを留去し、残液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで再結晶し、灰色固体として3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(6.26g, 80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.06(1H, brs), 4.57(1H, dd, J=5.4, 11.9Hz), 2.45-2.66(2H, m), 1.99-2.10(1H, m), 1.78-1.93(1H, m).
(1-2) 3-ブロモ-4-エチニルチオフェン(0.23g, 1.23mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液に3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(実施例1(1-1)の方法で合成した)(0.19g, 1.23mmol)およびヨウ化銅(I)(23.4mg, 0.12mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で48時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、白色固体として3-[4-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(0.15g, 36%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.17-11.31(1H, br), 8.66(1H, s), 8.05(1H, d, J=3.5Hz), 7.87(1H, d, J=3.5Hz), 5.90(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 2.65-2.96(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).
実施例2（化合物2）
3-[4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、3-エチニルチオフェン(70mg, 0.65mmol)から白色固体として3-[4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(99mg, 58%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.27(1H, s), 8.54(1H, s), 7.87(1H, dd, J=1.2, 2.9Hz), 7.67(1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.52(1H, dd, J=1.2, 5.0Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.8Hz), 2.84-2.95(1H, m), 2.61-2.75(2H, m), 2.32-2.41(1H, m).
実施例3（化合物3）
3-[4-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
トリメチル(チオフェン-2-イルエチニル)シラン(560mg, 3.11mmol)のメタノール(6mL)溶液に炭酸カリウム(858mg, 6.21mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、無色油状物(350mg)を得た。得られた無色油状物(350mg)のアセトニトリル(3mL)溶液に3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(実施例1(1-1)の方法で合成した)(479mg, 3.11mmol)およびヨウ化銅(I)(59.1mg, 0.31mmol)を加え室温で20時間撹拌した。析出物を濾取しメタノールで洗浄し灰色固体として3-[4-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(429mg, 53%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, brs), 8.60(1H, s), 7.56(1H, dd, J=0.8, 5.0Hz), 7.44(1H, d, J=2.9Hz), 7.15(1H, dd, J=3.6, 5.0Hz), 5.86(1H, d, J=8.2Hz), 2.80-2.98(1H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.30-2.45(1H, m).
実施例4（化合物4）
3-[5-クロロ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
3-エチニルチオフェン(0.80mL, 8.04mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、-78℃で1.64M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(5.60mL, 9.18mmol)を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。反応液にN-クロロスクシンイミド(2.37g, 17.75mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液を滴下し、-78℃から室温で19.5時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え飽和食塩水および1.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン)で精製し、淡黄色油状物として3-(クロロエチニル)チオフェン混合物(723.3mg)を得た。
得られた混合物(723.3mg)のアセトニトリル(8mL)溶液に3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(624.7mg, 4.05mmol)およびクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)(78.7mg, 0.21mmol)を加え、70℃で20日間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、粗生成物(137.6mg)を得た。得られた粗生成物を酢酸エチルおよびクロロホルムで洗浄し、灰色固体として3-[5-クロロ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(44.6mg, 2%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.34(1H, brs), 8.03(1H, dd, J=1.3, 2.9Hz), 7.76(1H, dd, J=2.9, 5.0Hz), 7.64(1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.69-3.01(3H, m), 2.38-2.47(1H, m).
実施例5（化合物5）
3-[4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(5-1) 2-ブロモ-5-メチルチオフェン(500mg, 2.82mmol)のトリエチルアミン(3mL)溶液にトリメチルシリルアセチレン(333mg, 3.39mmol)、ヨウ化銅(I)(53.8mg, 0.28mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(99.1mg, 0.14mmol)を加えマイクロ波反応装置を用いて80℃で1時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、橙色油状物としてトリメチル[(5-メチルチオフェン-2-イル)エチニル]シラン(539mg, 98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=1.4Hz), 6.76-6.78(1H, m), 2.43(3H, d, J=1.0Hz), 0.22(9H, s).
(5-2) 実施例3と同様の方法により、トリメチル[(5-メチルチオフェン-2-イル)エチニル]シラン(539mg, 2.77mmol)から灰色固体として3-[4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(291mg, 38%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.58(1H, d, J=1.3Hz), 7.19-7.23(1H, m), 5.83(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 2.89(1H, ddd, J=4.0, 12.8, 17.6Hz), 2.58-2.77(2H, m), 2.49(3H, d, J=0.9Hz), 2.29-2.41(1H, m).
実施例6（化合物6）
3-[4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例5と同様の方法により、4-ブロモ-2-メチルチオフェンから淡青色固体として3-[4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率16%で得た。
トリメチル[(5-メチルチオフェン-3-イル)エチニル]シラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=1.3Hz), 6.75-6.80(1H, m), 2.43(3H, d, J=1.0Hz), 0.23(9H, s).
3-[4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.58(1H, d, J=1.4Hz), 7.21(1H, brt, J=1.2Hz), 5.83(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.84-2.94(1H, m), 2.60-2.74(2H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.09(3H, s).
実施例7（化合物7）
3-[4-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(7-1) 実施例5(5-1)と同様の方法により、3-ブロモ-4-メチルチオフェン(500mg, 2.82mmol)から黄色油状物としてトリメチル[(4-メチルチオフェン-3-イル)エチニル]シラン(293mg, 54%) を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41 (1H, d, J=3.1Hz), 6.84-6.89(1H, m), 2.27(3H, d, J=1.0Hz), 0.24(9H, s).
(7-2) トリメチル[(4-メチルチオフェン-3-イル)エチニル]シラン(423mg, 2.18mmol)のメタノール(6mL)溶液に炭酸カリウム(601.6mg, 4.35mmol を加え室温で23時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、黄色油状物(180mg)を得た。得られた油状物(180mg)から実施例1(1-2)と同様の方法により、白色アモルファス状物質として3-[4-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(117mg, 19%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.80(1H, d, J=3.3Hz), 7.27-7.31(1H, m), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.5Hz), 2.84-2.97(1H, m), 2.65-2.79(2H, m), 2.31-2.40(4H, m).
実施例8（化合物8）
3-[4-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(8-1) 2-アセチル-5-ブロモチオフェン(0.50g, 2.44mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にジイソプロピルアミン(0.51ml, 3.63mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.37mL, 2.67mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(86mg, 0.12mmol)およびヨウ化銅(I)(12mg, 0.06mmol)を加えアルゴン雰囲気下密封し、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し褐色固体として1-{5-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-2-イル}エタノン混合物(0.64g)を得た。得られた混合物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.53(1H, d, J=4.0Hz), 7.19(1H, d, J=4.0Hz), 2.54(3H, s), 0.26(9H, s).
(8-2) 1-{5-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-2-イル}エタノン混合物(0.64g)のメタノール(6mL)溶液に炭酸カリウム(0.80g, 5.80mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し褐色固体として1-(5-エチニルチオフェン-2-イル)エタノン(0.19g, 2工程 52%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.54(1H, d, J=4.0Hz), 7.25(1H, d, J=4.0Hz), 3.51(1H, s), 2.55(3H, s).
 (8-3) 実施例1(1-2)と同様の方法により、1-(5-エチニルチオフェン-2-イル)エタノン(0.19g, 1.26mmol)から淡褐色固体として3-[4-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(70.6mg, 18%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.31(1H, s), 8.81(1H, s), 7.96(1H, d, J=4.0Hz), 7.56(1H, d, J=3.9Hz), 5.90(1H, dd, J=5.2, 12.8Hz), 2.83-2.96(1H, m), 2.58-2.77(2H, m), 2.55(3H, s), 2.34-2.43(1H, m).
実施例9（化合物9）
3-{4-[5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、(4-エチニルチオフェン-2-イル)メタノール(0.53g, 3.84mmol)から淡紫色固体として3-{4-[5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン(0.33g, 29%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.50(1H, s), 7.72(1H, d, J=1.4Hz), 7.32-7.38(1H, m), 5.84(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.55(1H, t, J=5.8Hz), 4.66(2H, dd, J=0.7, 5.8Hz), 2.82-2.96(1H, m), 2.60-2.77(2H, m), 2.30 -2.41(1H, m).
実施例10（化合物10）
3-[4-(2,3-ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、5-エチニル-2,3-ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン(1.36g, 8.18mmol)から灰色固体として3-[4-(2,3-ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(0.87g, 33%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.33(1H, s), 6.62(1H, s), 5.87(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 4.20-4.40(4H, m), 2.62-2.95(3H, m), 2.23-2.36(1H, m).
実施例11（化合物11）
3-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(11-1) 2-ブロモ-5-クロロチオフェン(0.50g, 2.53mmol)のTHF(5ml)溶液にジイソプロピルアミン(0.53ml, 3.77mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(88.9mg, 0.13mmol)、ヨウ化銅(I)(12.1mg, 0.06mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.37ml, 2.67mmol)を加えアルゴン雰囲気下封管し、80℃で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し淡黄色油状物として[(5-クロロチオフェン-2-イル)エチニル]トリメチルシラン(0.51g, 94%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 6.99(1H, d, J=3.9Hz), 6.76(1H, d, J=3.9Hz), 0.24(9H, s).
(11-2) 実施例8(8-2, 8-3)と同様の方法により、[(5-クロロチオフェン-2-イル)エチニル]トリメチルシランから灰色固体として3-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率23%で得た。
2-クロロ-5-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.05(1H, d, J=3.8Hz), 6.79(1H, d, J=3.9Hz), 3.32(1H, s).
3-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, s), 8.64(1H, s), 7.32(1H, d, J=3.9Hz), 7.17(1H, d, J=3.9Hz), 5.87(1H, dd, J=5.1, 12.6Hz), 2.82-2.95(1H, m), 2.60-2.75(2H, m), 2.31-2.41(1H, m).
実施例12（化合物12）
3-[4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、2-ブロモ-5-エチニルチオフェン(0.13g, 0.69mmol)から灰色固体として3-[4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(101.7mg, 43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, s), 8.64(1H, s), 7.29(1H, d, J=3.9Hz), 7.27(1H, d, J=3.8Hz), 5.87(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 2.82-2.95(1H, m), 2.60-2.76(2H, m), 2.31-2.42(1H, m).
実施例13（化合物13）
3-[4-(2,5-ジブロモチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(13-1) 2,5-ジブロモチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(0.34g, 1.26mmol)および(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(0.32g, 1.67mmol)のメタノール(13mL)溶液に炭酸カリウム(0.35g, 2.53mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡褐色固体として2,5-ジブロモ-3-エチニルチオフェン(0.30g, 90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 6.97(1H, s), 3.30(1H, s).
(13-2) 実施例1(1-2)と同様の方法により、2,5-ジブロモ-3-エチニルチオフェン(297.5mg, 1.12mmol)から淡褐色固体として3-[4-(2,5-ジブロモチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(241.4mg, 51%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, s), 8.79(1H, s), 7.64(1H, s), 5.92(1H, dd, J=5.4, 12.8Hz), 2.83-2.96(1H, m), 2.64-2.83(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).
実施例14（化合物14）
3-[4-(4-クロロチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、3-クロロ-4-エチニルチオフェン(64.1mg, 0.45mmol)から白色固体として3-[4-(4-クロロチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(67.8mg, 51%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s)8.65(1H, s), 8.10(1H, d, J=3.6Hz), 7.77(1H, d, J=3.6Hz), 5.90(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.65-2.95(3H, m), 2.30-2.40(1H, m).
実施例15（化合物15）
3-[4-(4-メトキシ-5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(15-1) アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(0.36g, 9.49mmol)のジエチルエーテル(80mL)懸濁液に4-ブロモ-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(2.01g, 8.00mmol)のジエチルエーテル(14mL)溶液を5℃以下で滴加し、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えセライト濾過した。濾液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、褐色油状物として(4-ブロモ-3-メトキシチオフェン-2-イル)メタノール(1.29g, 72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.15(1H, s), 4.77(2H, d, J=5.8Hz), 3.90(3H, s), 1.92(1H, t, J=5.9Hz).
(15-2) (4-ブロモ-3-メトキシチオフェン-2-イル)メタノール(1.29g, 5.78mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に塩化チオニル(0.50mL, 6.89mmol)を0℃で加えアルゴン雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。2時間後および3時間後に塩化チオニル(0.25mL, 3.45mmol)を0℃で追加した。反応液に0℃で水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し濃縮した。黄色油状物として4-ブロモ-2-(クロロメチル)-3-メトキシチオフェン(1.32g, 95%)を得た。得られた4-ブロモ-2-(クロロメチル)-3-メトキシチオフェンは精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.20(1H, s), 4.74(2H, s), 3.94(3H, s).
(15-3) アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(0.24g, 6.32mmol)のテトラヒドロフラン(55mL)懸濁液に4-ブロモ-2-(クロロメチル)-3-メトキシチオフェン(1.32g, 5.47mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を5℃以下で滴加し、0℃で5時間撹拌した。反応液に水を加えセライト濾過した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン)で精製し、無色油状物として4-ブロモ-3-メトキシ-2-メチルチオフェン(0.72g, 64%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 6.95(1H, s), 3.81(3H, s), 2.37(3H, s).
(15-4) 実施例11と同様の方法により、4-ブロモ-3-メトキシ-2-メチルチオフェンから灰色固体として3-[4-(4-メトキシ-5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率34%で得た。
[(4-メトキシ-5-メチルチオフェン-3-イル)エチニル]トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.13(1H, s), 3.90(3H, s), 2.28(3H, s), 0.24(9H, s).
4-エチニル-3-メトキシ-2-メチルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.18(1H, s), 3.90(3H, s), 3.16(1H, s), 2.31(3H, s).
3-[4-(4-メトキシ-5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 8.35(1H, s), 7.60(1H, s), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.73(3H, s), 2.63-2.96(3H, m), 2.25-2.41(4H, m).
実施例16（化合物16）
4-[1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル
実施例11と同様の方法により、4-ブロモ-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチルから灰色固体として4-[1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチルを収率36%で得た。
3-メトキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50(1H, s), 4.13(3H, s), 3.86(3H, s), 0.24(9H, s).
4-エチニル-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.56(1H, s), 4.13(3H, s), 3.87(3H, s), 3.21(1H, s).
4-[1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.48(1H, s), 8.23(1H, s), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 3.98(3H, s), 3.83(3H, s), 2.64-2.97(3H, m), 2.27-2.38(1H, m).
実施例17（化合物17）
3-[4-(4-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例11と同様の方法により、3-ブロモ-4-エトキシチオフェンから淡褐色固体として3-[4-(4-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率30%で得た。
[(4-エトキシチオフェン-3-イル)エチニル]トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.36(1H, d, J=3.3Hz), 6.15(1H, d, J=3.3Hz), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 0.25(9H, s).
3-エトキシ-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.3Hz), 6.18(1H, d, J=3.3Hz), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 3.17(1H, s), 1.46(3H, t, J=7.0Hz).
3-[4-(4-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 4.11(2H, q, J=7.0Hz), 2.64-2.92(3H, m), 2.26-2.36(1H, m), 1.42(3H, t, J=7.0Hz).
実施例18（化合物18）
3-[4-(2-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例13と同様の方法により、2-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから灰色固体として3-[4-(2-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率25%で得た。
3-エチニル-2-メトキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 6.82(1H, d, J=5.8Hz), 6.50(1H, d, J=5.8Hz), 4.02(3H, s), 3.21(1H, s).
3-[4-(2-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.33(1H, s), 7.35(1H, d, J=5.8Hz), 6.94(1H, d, J=5.8Hz), 5.85(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 4.00(3H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.25-2.35(1H, m).
実施例19（化合物19）
3-[4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例13と同様の方法により、4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから灰色固体として3-[4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率64%で得た。
3-エチニル-4-メトキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 3.88(3H, s), 3.19(1H, s).
3-[4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.35(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.75(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.88(3H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.27-2.35(1H, m).
実施例20（化合物20）
3-[4-(5-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、4-エチニル-2-メトキシチオフェン(0.64g, 4.63mmol)から淡褐色固体として3-[4-(5-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(0.80g, 59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.07(1H, d, J=1.7Hz), 6.71(1H, d, J=1.7Hz), 5.83(1H, dd, J=5.2, 12.7Hz), 3.91(3H, s), 2.82-2.95(1H, m), 2.59-2.75(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).
実施例21（化合物21）
3-[4-(4-プロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例13と同様の方法により、4-プロポキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから淡褐色固体として3-[4-(4-プロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率50%で得た。
3-エチニル-4-プロポキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.17(1H, d, J=3.3Hz), 3.95(2H, t, J=6.6Hz), 3.16(1H, s), 1.80-1.91(2H, m), 1.04(3H, t, J=7.4Hz).
3-[4-(4-プロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.22(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 3.97-4.06(2H, m), 2.65-2.93 (3H, m), 2.28-2.38(1H, m), 1.77-1.89(2H, m), 1.01(3H, t, J=7.4Hz).
実施例22（化合物22）
3-[4-(5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(22-1) 4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(200mg, 1.41mmol)のクロロホルム(1.4mL)溶液に2-クロロ-1,3-ビス(メトキシカルボニル)グアニジン(354.3mg, 1.69mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で30時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(151mg, 60%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 9.80(1H, s), 7.83(1H, s), 4.03(3H, s).
(22-2) 実施例13と同様の方法により、5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから白色固体として3-[4-(5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率49%で得た。
2-クロロ-4-エチニル-3-メトキシチオフェン
1H NMR(CDCl3) δ 7.21(1H, s), 4.01(3H, s), 3.19(1H, s).
3-[4-(5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.25(1H, s), 8.44(1H, s), 7.81(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.90(3H, s), 2.65-2.95(3H, m), 2.27-2.37(1H, m).
実施例23（化合物23）
3-[4-(5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(23-1) 4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(0.10g, 0.70mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(131.6mg, 0.74mmol)を0℃で少量ずつ加え、0℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡褐色油状物として5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(0.16g)を得た。得られた5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 9.81(1H, s), 8.00(1H, s), 4.01(3H, s).
(23-2) 実施例13と同様の方法により、5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから白色固体として3-[4-(5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率46%で得た。
2-ブロモ-4-エチニル-3-メトキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, s), 4.00(3H, s), 3.20(1H, s).
3-[4-(5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, s), 8.44(1H, s), 7.96(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.86(3H, s), 2.65-2.96(3H, m), 2.27-2.38(1H, m).
実施例24（化合物24）
3-[4-(5-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(24-1) 5-ブロモチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(9.96g, 52.13mmol)のメタノール(78ml)溶液にオルトぎ酸メチル(8.56ml, 78.24mmol)および塩化アンモニウム(0.39g, 7.29mmol)を加えアルゴン雰囲気下、60℃で3.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え濾過した。濾液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として2-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)チオフェン(11.80g, 95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23(1H, dd, J=1.0, 1.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.5Hz), 5.37(1H, d, J=0.7Hz), 3.31(6H, s).
(24-2) 水素化ナトリウム(60%)(0.38g, 9.50mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.27ml)懸濁液にエタノール(2.53ml)をゆっくり加え発泡が収まるまで室温で撹拌した。この溶液に2-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)チオフェン(0.50g, 2.11mmol)および臭化銅(I)(15.1mg, 0.11mmol)を加えアルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて160℃で15分間反応させた。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として4-(ジメトキシメチル)-2-エトキシチオフェン(0.19g, 48%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 6.56(1H, dd, J=1.0, 1.6Hz), 6.19(1H, d, J=1.6Hz), 5.28(1H, d, J=0.7Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 3.32(6H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
(24-3) 4-(ジメトキシメチル)-2-エトキシチオフェン(0.58g, 3.11mmol)のメタノール(10ml)溶液に4.0M塩酸(10ml)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として5-エトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(0.32g, 66%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 9.67(1H, s), 7.39(1H, d, J=1.6Hz), 6.57(1H, d, J=1.6 Hz), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 1.43(3H, t, J=7.0Hz).
(24-4) 実施例13と同様の方法により、5-エトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから淡褐色固体として3-[4-(5-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率46%で得た。
2-エトキシ-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 6.77(1H, d, J=1.6Hz), 6.22(1H, d, J=1.6Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 2.96(1H, s), 1.41(3H, t, J=7.0Hz).
3-[4-(5-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.46(1H, s), 7.07(1H, d, J=1.6Hz), 6.70(1H, d, J=1.6Hz), 5.83(1H, dd, J=5.0, 12.7Hz), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 2.89(1H, ddd, J=5.0, 13.1, 18.1Hz), 2.58-2.75(2H, m), 2.30-2.40(1H, m), 1.36(3H, t, J=7.0Hz).
実施例25（化合物25）
3-[4-(4-ブトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(25-1) 3-ブロモ-4-(ジエトキシメチル)チオフェン(0.66g, 2.49mmol)の1-メチル-2-ピロリドン(0.62ml)溶液に臭化銅(I)(0.36g, 2.51mmol)およびナトリウム1-ブトキシド(22.4w/w% in 1-BuOH)(3.74g, 8.72mmol)を加えアルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて160℃で15分間反応させた。同じ反応を2ロット実施し、両ロットの反応液を合わせてセライト濾過した。濾液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡黄色油状物として3-ブトキシ-4-(ジエトキシメチル)チオフェン(0.95g, 74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32(1H, dd, J=0.6, 3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 5.48(1H, d, J=0.6Hz), 3.96(2H, t, J=6.4Hz), 3.51-3.69(4H, m), 1.71-1.81(2H, m), 1.42-1.54(2H, m), 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 0.96(3H, t, J=7.4Hz).
(25-2) 実施例24(24-3, 24-4)と同様の方法により、3-ブトキシ-4-(ジエトキシメチル)チオフェンから淡褐色固体として3-[4-(4-ブトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率54%で得た。
4-ブトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド
1H-NMR(CDCl3) δ 9.91(1H, s), 8.01(1H, d, J=3.4Hz), 6.27(1H, d, J=3.4Hz), 4.03(2H, t, J=6.4Hz), 1.77-1.87(2H, m), 1.45-1.57(2H, m), 0.99(3H, t, J=7.4Hz).
3-ブトキシ-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.3Hz), 3.99(2H, t, J=6.6Hz), 3.15(1H, s), 1.76-1.86(2H, m), 1.44-1.57(2H, m), 0.98(3H, t, J=7.4Hz).
3-[4-(4-ブトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.21(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 4.01-4.11(2H, m), 2.64-2.93(3H, m), 2.27-2.38(1H, m), 1.75-1.85(2H, m), 1.40-1.51(2H, m), 0.95(3H, t, J=7.4Hz).
実施例26（化合物26）
3-[4-(4-イソプロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(26-1) 水素化ナトリウム(60%)(0.38g, 9.50mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.27ml)懸濁液に2-プロパノール(2.53ml)をゆっくり加え発泡が収まるまで室温で撹拌した。この溶液に3-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)チオフェン(0.50g, 2.11mmol)および臭化銅(I)(0.30g, 2.09mmol)を加えアルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて160℃で15分間反応させた。反応液にジエチルエーテル(2ml)を加えセライト濾過した。同じ反応を2ロット実施し、両ロットの濾液を合わせた溶液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭処理後濃縮し黄褐色油状物(1.49g)を得た。得られた黄褐色油状物(1.49g)のメタノール(10ml)溶液に4.0M塩酸(10ml)を加えアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として4-イソプロポキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド混合物(0.65g)を得た。得られた4-イソプロポキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド混合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 9.88(1H, s), 8.00(1H, d, J=3.3Hz), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 4.47(1H, sep, J=6.1Hz), 1.40(6H, d, J=6.1Hz).
(26-2) 実施例13と同様の方法により、4-イソプロポキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド混合物から灰色固体として3-[4-(4-イソプロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを得た。(3-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)チオフェンから4 工程16%)
3-エチニル-4-イソプロポキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 6.20(1H, d, J=3.3Hz), 4.42(1H, sep, J=6.1Hz), 3.15(1H, s), 1.38(6H, d, J=6.1Hz).
3-[4-(4-イソプロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.24(1H, s), 7.86(1H, d, J=3.3Hz), 6.74(1H, d, J=3.3Hz), 5.87(1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 4.56(1H, sep, J=6.0Hz), 2.65-2.93(3H, m), 2.28-2.36(1H, m), 1.36(6H, d, J=6.0Hz).
実施例27（化合物27）
3-{4-[4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(27-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.00g, 4.22mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)溶液に臭化シクロペンチル(1.13mL, 10.54mmol)および炭酸セシウム(3.44g, 10.56mmol)を加えアルゴン雰囲気下、100-110℃で48時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、無色油状物として4-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.20g, 93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, s), 5.10-5.17(1H, m), 3.87(3H, s), 1.85-2.04 (4H, m), 1.69-1.82(2H, m), 1.55-1.69(2H, m).
(27-2) 4-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.20g, 3.93mmol)のメタノール(6.7mL)溶液に水(2.8mL)および水酸化カリウム(85%)(0.31g, 4.70mmol)を加え、3時間還流した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に2.0M塩酸(2.5mL)を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、白色固体として4-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸(1.05g, 92%)を得た。得られた4-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, s), 5.30-5.36(1H, m), 1.78-2.05(6H, m), 1.63-1.73(2H, m).
(27-3) 4-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸(1.05g, 3.61mmol)のキノリン(15mL)溶液に銅粉(0.26g, 4.09mmol)を加えアルゴン雰囲気下、150℃で15分間撹拌した。反応液に2.0M塩酸(65mL)を加えセライト濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、無色油状物として3-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン(0.81g, 91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.16(1H, d, J=3.5Hz), 6.18(1H, d, J=3.5Hz), 4.64-4.70(1H, m), 1.76-1.98(6H, m), 1.56-1.68(2H, m).
(27-4) 実施例11と同様の方法により、3-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)チオフェンから淡青色固体として3-{4-[4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率8%で得た。
{[4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.3Hz), 4.67(1H, sep, J=2.7Hz), 1.76-2.06(6H, m), 1.56-1.70(2H, m), 0.24(9H, s).
3-(シクロペンチルオキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.4Hz), 4.63-4.70(1H, m), 3.12(1H, s), 1.75-1.98(6H, m), 1.54-1.69(2H, m).
3-{4-[4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, s), 8.17(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.3Hz), 6.68(1H, d, J=3.3Hz), 5.88(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 4.76-4.84(1H, m), 2.65-2.92 (3H, m), 2.27-2.37(1H, m), 1.91-2.02(2H, m), 1.80-1.91(2H, m), 1.67-1.80(2H, m), 1.53-1.67(2H, m).
実施例28（化合物28）
3-{4-[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(ブロモメチル)シクロプロパンから灰色固体として3-{4-[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率14%で得た。
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, s), 4.02(2H, d, J=7.2Hz), 3.87(3H, s), 1.29-1.41(1H, m), 0.58-0.65(2H, m), 0.31-0.38(2H, m).
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, s), 4.16(2H, d, J=7.4Hz), 1.27-1.39(1H, m), 0.64-0.71(2H, m), 0.33-0.40(2H, m).
3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.21(1H, d, J=3.5Hz), 3.83(2H, d, J=6.8Hz), 1.25-1.38(1H, m), 0.61-0.69(2H, m), 0.34-0.41(2H, m).
{[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.35(1H, d, J=3.3Hz), 6.15(1H, d, J=3.4Hz), 3.84(2H, d, J=6.7Hz), 1.23-1.37(1H, m), 0.56-0.73(2H, m), 0.35-0.42(2H, m), 0.25(9H, s).
3-(シクロプロピルメトキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 3.18(1H, s), 1.20-1.47(1H, m), 0.56-0.74(2H, m), 0.34-0.41(2H, m).
3-{4-[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.24(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.3Hz), 6.72(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 3.87-3.97(2H, m), 2.65-2.94(3H, m), 2.30-2.40(1H, m), 1.28-1.40(1H, m), 0.59(2H, ddd, J=4.2, 6.0, 8.0Hz), 0.34-0.41(2H, m).
実施例29（化合物29）
3-{4-[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(ヨードメチル)シクロペンタンから白色固体として3-{4-[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率17%で得た。
4-ブロモ-3-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, s), 4.05(2H, d, J=6.9Hz), 3.87(3H, s), 2.43(1H, sep, J=7.4Hz), 1.80-1.91(2H, m), 1.53-1.71(4H, m), 1.41-1.51(2H, m).
4-ブロモ-3-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, s), 4.14(2H, d, J=7.0Hz), 2.44(1H, sep, J=7.5Hz), 1.79-1.94(2H, m), 1.53-1.73 (4H, m), 1.36-1.51(2H, m).
3-ブロモ-4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.20(1H, d, J=3.5Hz), 3.86(2H, d, J=6.8Hz), 2.41(1H, sep, J=7.5Hz), 1.78-1.90(2H, m), 1.53-1.72(4H, m), 1.33-1.44(2H, m).
{[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.34(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.3Hz), 3.85(2H, d, J=6.6Hz), 2.40(1H, sep, J=7.3Hz), 1.77-1.88(2H, m), 1.52-1.73(4H, m), 1.37-1.48(2H, m), 0.24(9H, s).
3-(シクロペンチルメトキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 3.85(2H, d, J=6.9Hz), 3.14(1H, s), 2.42(1H, sep, J=7.4Hz), 1.79-1.89(2H, m), 1.52-1.71 (4H, m), 1.32-1.43(2H, m).
3-{4-[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.16(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 3.89-3.99(2H, m), 2.65-2.93(3H, m), 2.29-2.48(2H, m), 1.78-1.90(2H, m), 1.49-1.69(4H, m), 1.27-1.40(2H, m).
実施例30（化合物30）
3-{4-[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(ブロモメチル)シクロヘキサンから赤褐色固体として3-{4-[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率15%で得た。
4-ブロモ-3-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.37(1H, s), 3.96(2H, d, J=6.2Hz), 3.87(3H, s), 1.65-1.98(6H, m), 1.06-1.38(5H, m).
4-ブロモ-3-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, s), 4.05(2H, d, J=6.0Hz), 1.66-1.97(6 H, m), 1.06-1.39(5H, m).
3-ブロモ-4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.19(1H, d, J=3.4Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 1.65-1.93(6H, m), 1.14-1.38(3H, m), 0.99-1.14(2H, m).
{[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33(1H, d, J=3.3Hz), 6.13(1H, d, J=3.3Hz), 3.76(2H, d, J=6.0Hz), 1.65-1.92(6H, m), 1.03-1.37 (5H, m), 0.24(9H, s).
3-(シクロヘキシルメトキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=3.4Hz), 6.15(1H, d, J=3.3Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 3.14(1H, s), 1.80-1.93(3H, m), 1.65-1.80(3H, m), 1.13-1.36(3H, m), 0.99-1.13(2H, m).
3-{4-[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.17(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.4Hz), 6.72(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.83-3.93(2H, m), 2.65-2.93(3H, m), 2.31-2.40(1H, m), 1.61-1.92(6H, m), 1.01-1.35(5H, m).
実施例31（化合物31）
3-{4-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび4-メトキシベンジルクロリドから白色固体として3-{4-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率4%で得た。
4-ブロモ-3-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42-7.50(2H, m), 7.39(1H, s), 6.87-6.94(2H, m), 5.14(2H, s), 3.88(3H, s), 3.82(3H, s).
4-ブロモ-3-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 13.10-13.64(1H, br), 7.97(1H, s), 7.36-7.43(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 5.10(2H, s), 3.76(3H, s).
3-ブロモ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.42(2H, m). 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.88-6.97(2H, m), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.02(2H, s), 3.82(3H, s).
{[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.35-7.41(3H, m), 6.87-6.95(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.02(2H, s), 3.82(3H, s), 0.24(9H, s).
3-エチニル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41 (1H, d, J=3.4Hz), 7.34-7.40(2H, m), 6.88-6.94(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.03(2H, s), 3.81(3H, s), 3.16(1H, s).
3-{4-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, s), 8.21(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.4Hz), 7.40-7.47(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.84(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.12(2H, s), 3.75(3H, s), 2.63-2.92(3H, m), 2.28-2.38(1H, m).
実施例32（化合物32）
3-{4-[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27(27-3, 27-4)と同様の方法により、3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸から灰色固体として3-{4-[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率29%で得た。
3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42-7.48(2H, m), 7.36-7.42(2H, m), 7.30-7.36(1H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.09(2H, s).
{[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.28-7.49(6H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 0.25(9H, s).
3-(ベンジルオキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.29-7.47(6H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.11(2H, s), 3.18(1H, s).
3-{4-[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.28(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.47-7.53(2H, m), 7.37-7.44(2H, m), 7.30-7.37(1H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 5.22(2H, s), 2.64-2.93(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).
実施例33（化合物33）
3-{4-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(33-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(0.75g, 3.16mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(11mL)溶液に4-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩(2.00g, 7.91mmol)、トリエチルアミン(1.10mL, 7.89mmol)および炭酸セシウム(2.58g, 7.92mmol)を加えアルゴン雰囲気下、50℃で20時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、褐色固体として4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.27g, 26%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 8.55-8.75(2H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.44(1H, s), 5.24(2H, s), 3.87(3H, s).
(33-2) 4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.95g, 2.89mmol)のメタノール(4.9mL)溶液に水酸化カリウム(85%)(0.23g, 3.48mmol)および水(2.0mL)を加え15時間還流した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に水(6mL)および1.0M塩酸(3.52mL)を加え室温で10 分間撹拌した。析出物を濾取し水で洗浄した。淡褐色固体として4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸(0.89g, 98%)を得た。得られた4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.75-14.10(1H, br), 8.52-8.69(2H, br), 8.03(1H, s), 7.51(2H, d, J=5.1Hz), 5.24(2H, s).
(33-3) 4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸(0.89g, 2.83mmol)のキノリン(11mL)溶液に銅粉(0.21g, 3.30mmol)を加えアルゴン雰囲気下、150℃で15分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、褐色固体として4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン(0.69g, 90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 8.50-8.75(2H, br), 7.39(2H, brd, J=5.0Hz), 7.24(1H, d, J=3.4Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.11(2H, s).
(33-4) 実施例11と同様の方法により、4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジンから灰色固体として3-{4-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率10%で得た。
4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.50-8.75(2H, br), 7.37-7.43(2H, br), 7.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 0.27(9H, s).
4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.58-8.68(2H, m), 7.45(1H, d, J=3.4Hz), 7.35-7.40(2H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.12(2H, s), 3.21(1H, s).
3-{4-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, s), 8.20-9.55(2H, br), 8.36(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.4Hz), 7.23-7.86(2H, br), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 5.25(2H, brs), 2.65-2.94(3H, m), 2.29-2.40(1H, m).
実施例34（化合物34）
3-{4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例33と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび2-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩から灰色固体として3-{4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率23%で得た。
4-ブロモ-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 8.55-8.63(1H, m), 7.74-7.87(2H, m), 7.43(1H, s), 7.22-7.28(1H, m), 5.33(2H, s), 3.85(3H, s).
4-ブロモ-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.96-13.89(1H, br), 8.51-8.57(1H, m), 8.01(1H, s), 7.88(1H, dt, J=1.8, 7.7Hz), 7.69-7.74(1H, m), 7.34-7.40(1H, m), 5.27(2H, s).
2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.55-8.62(1H, m), 7.75(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.58-7.64(1H, m), 7.20-7.27(2H, m), 6.32(1H, d, J=3.5Hz), 5.23(2H, s).
2-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.54-8.62(1H, m), 7.73(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.63-7.68(1H, m), 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.20-7.25(1H, m), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 5.21(2H, s), 0.27(9H, s).
2-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.54-8.64(1H, m), 7.73(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.56-7.64(1H, m), 7.43(1H, d, J=3.4Hz), 7.20-7.25(1H, m), 6.26(1H, d, J=3.4Hz), 5.24(2H, s), 3.22(1H, s).
3-{4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, brs), 8.60(1H, d, J=4.4Hz), 8.41(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.4Hz), 7.84(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.54(1H, d, J=7.8Hz), 7.36(1H, dd, J=5.0, 6.8Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.29(2H, s), 2.81-2.94(1H, m), 2.64-2.81(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).
実施例35（化合物35）
3-{4-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例33と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび3-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩から灰色固体として3-{4-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率5%で得た。
4-ブロモ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 8.70-8.78(1H, br), 8.57-8.64(1H, m), 7.91-7.97(1H, m), 7.42(1H, s), 7.31-7.38(1H, m), 5.24(2H, s), 3.89(3H, s).
4-ブロモ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.15-13.76(1H, br), 8.67(1H, brs), 8.53-8.61(1H, m), 8.00(1H, s), 7.87-7.93(1H, m), 7.44(1H, ddd, J=0.4, 4.8, 7.8Hz), 5.23(2H, s).
3-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.66-8.75(1H, m), 8.56-8.64(1H, m), 7.79-7.87(1H, m), 7.35(1H, ddd, J=0.4, 4.9, 7.8Hz), 7.22(1H, d, J=3.4Hz), 6.33(1H, d, J=3.5Hz), 5.11(2H, s).
3-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.66-8.74(1H, br), 8.54-8.63(1H, m), 7.80-7.87(1H, m), 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(1H, dd, J=4.9, 7.7Hz), 6.28(1H, d, J=3.3Hz), 5.11(2H, s), 0.24(9H, s).
3-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.67-8.73(1H, m), 8.59(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 7.78-7.83(1H, m), 7.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(1H, ddd, J=0.6, 4.8, 7.8Hz), 6.28(1H, d, J=3.3Hz), 5.12(2H, s), 3.17(1H, s).
3-{4-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s,), 8.73(1H, d, J=1.7Hz), 8.55(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.27(1H, s), 7.90-7.94(1H, m), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.43(1H, ddd, J=0.7, 4.8, 7.8Hz), 6.89(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.26(2H, s), 2.79-2.92(1H, m), 2.63-2.79(2H, m), 2.26-2.39(1H, m).
実施例36（化合物36）
3-(4-{4-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(36-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.00g, 4.22mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液にα,α’-ジブロモ-p-キシレン(3.34g, 12.65mmol)および炭酸カリウム(0.58g, 4.20mmol)を加えアルゴン雰囲気下、50℃で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡褐色固体として4-ブロモ-3-[4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.30g, 73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50-7.56(2H, m), 7.39-7.45(3H, m), 5.20(2H, s), 4.51(2H, s), 3.87(3H, s).
(36-2) 4-ブロモ-3-[4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.95g, 4.64mmol)のジクロロメタン(46mL)溶液にモルホリン(0.89mL, 10.17mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡黄色油状物として4-ブロモ-3-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル混合物(2.15g)を得た。得られた4-ブロモ-3-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル混合物はそれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 5.18(2H, s), 3.88(3H, s), 3.66-3.78(4H, m), 3.51(2H, s), 2.41-2.48(4H, m).
(36-3) 実施例33(33-2, 33-3)と同様の方法により、4-ブロモ-3-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル混合物から赤褐色油状物として4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリンを収率89%で得た。
4-ブロモ-3-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.97(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 5.15(2H, s), 3.54-3.62(4H, m), 3.50(2H, s), 2.34-2.42(4H, m).
4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz), 7.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.68-3.73(4H, m), 3.50(2H, s), 2.42-2.48(4H, m).
(36-4) 4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン(1.56g, 4.24mmol)のアセトニトリル(8.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.89 mL, 6.39mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.24g, 0.21mmol)、ヨウ化銅(I)(0.12g, 0.63mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(0.64mL, 4.63mmol)を加えアルゴン雰囲気下封管し、60℃で4日間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、褐色油状物として4-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリン(0.63g, 38%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.68-3.74(4H, m), 3.51(2H, s), 2.41-2.48(4H, m), 0.24(9H, s).
(36-5) 実施例8(8-2, 8-3)と同様の方法により、4-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリンから褐色固体として3-(4-{4-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率50%で得た。
4-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=3.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 3.71(4H, brt, J=4.7Hz), 3.50(2H, s), 3.17(1H, s), 2.45(4H, brt, J=4.5Hz).
3-(4-{4-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 5.20(2H, s), 3.56(4H, brt, J=4.6Hz), 3.45(2H, s), 2.65-2.92(3H, m), 2.29-2.39(5H, m).
(36-6) 3-(4-{4-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.10g, 0.21mmol)のアセトン(5ml)懸濁液にメタンスルホン酸(13.9μl, 0.21mmol)を加え室温で15.5時間撹拌した。析出物を濾取、アセトンで洗浄し、淡褐色固体として3-(4-{4-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン メタンスルホン酸塩(0.10g, 86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.25(1H, s), 9.70-9.86(1H, br), 8.34(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.61(2H, d, J=7.8Hz), 7.52(2H, d, J=7.8Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.87(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.27(2H, brs), 4.36(2H, brd, J=4.8 Hz), 3.96(2H, brd, J=11.9Hz), 3.61(2H, brt, J=12.0Hz), 3.26(2H, brd, J=11.6Hz), 3.05-3.18(2H, m), 2.81-2.94(1H, m), 2.65-2.81(2H, m), 2.28-2.39(4H, m).
実施例37（化合物37）
3-(4-{4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(37-1)  4-ブロモ-3-[4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(実施例36(36-1)の方法で合成した)(2.71g, 6.45mmol)のメタノール(11mL)溶液に水酸化カリウム(85%)(0.52g, 7.88mmol)および水(4.5mL)を加え還流した。2時間後、水酸化カリウム(85%)(0.74g, 11.21mmol)を追加し更に1時間還流した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に水(20mL)および2.0M塩酸(10.0mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、黄褐色固体として4-ブロモ-3-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸混合物(2.26g)を得た。得られた4-ブロモ-3-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸混合物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52(1H, s), 7.49(2H, d, J=7.9 Hz), 7.37(2H, d, J=8.1 Hz), 5.27(2H, s), 4.48(2H, s), 3.39(3H, s).
(37-2) 4-ブロモ-3-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸混合物(2.26g)のジメチルスルホキシド(13mL)溶液に炭酸銀(0.17g, 0.62mmol)および酢酸(0.38mL, 6.64mmol)を加えアルゴン雰囲気下、120℃で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え濾過した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡褐色固体として3-ブロモ-4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン(1.39g, 2工程69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.43(2H, d, J=8.2Hz), 7.36(2H, d, J=8.2Hz), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.26(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 4.47(2H, s), 3.40(3H, s).
(37-3) 実施例11と同様の方法により、3-ブロモ-4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェンから白色固体として3-(4-{4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率47%で得た。
({4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}エチニル)トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 4.47(2H, s), 3.39(3H, s), 0.25(9H, s).
3-エチニル-4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.41(1H, d, J=3.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 4.46(2H, s), 3.39(3H, s), 3.17(1H, s).
3-(4-{4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 5.21(2H, s), 4.41(2H, s), 3.29(3H, s), 2.63-2.93(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).
実施例38（化合物38）
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(38-1)  実施例36(36-1、36-2)および実施例33(33-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-p-キシレンおよびcis-2,6-ジメチルモルホリンから淡黄色固体として4-ブロモ-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸を収率71%で得た。
4-ブロモ-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(2H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 5.18(2H, s), 3.88(3H, s), 3.64-3.73(2H, m), 3.48(2H, s), 2.66-2.74(2H, m), 1.74(2H, brt, J=10.8Hz), 1.14(6H, d, J=6.3Hz).
4-ブロモ-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.46(2H, d, J=8.1Hz), 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.29(1H, s), 5.31(2H, s), 3.95-4.03(2H, m), 3.93(2H, s), 3.18(2H, d, J=11.1Hz), 2.13(2H, brt, J=11.3Hz), 1.16(6H, d, J=6.3Hz).
(38-2) 4-ブロモ-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸(1.44g, 3.27mmol)のジメチルスルホキシド(7.5mL)溶液に炭酸銀(186mg, 0.67mmol)および酢酸(0.22mL, 3.84mmol)を加え120℃で1.5時間撹拌した。反応液に1.0M塩酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、褐色油状物の(2S,6R)-4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}-2,6-ジメチルモルホリン(1.29g, 99%)を得た。得られた(2S,6R)-4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}-2,6-ジメチルモルホリンは精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.64-3.74(2H, m), 3.47(2H, s), 2.66-2.74(2H, m), 1.75(2H, dd, J=10.3, 11.2Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz).
(38-3) 実施例36(36-4, 36-5)と同様の方法により、(2S,6R)-4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}-2,6-ジメチルモルホリンから白色固体として3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率53%で得た。
(2S,6R)-2,6-ジメチル-4-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.64-3.74(2H, m), 3.49(2H, s), 2.70(2H, brd, J=10.6Hz), 1.75(2H, t, J=10.7Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz), 0.24(9H, s).
(2S,6R)-4-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}-2,6-ジメチルモルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.30-7.42(5H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.08(2H, s), 3.64-3.73(2H, m), 3.47(2H, s), 3.17(1H, s), 2.66-2.73(2H, m), 1.74(2H, dd, J=10.5, 11.1Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz).
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.84-9.26(1H, br), 7.94(1H, s), 7.91(1H, d, J=3.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 6.41(1H, d, J=3.4Hz), 5.31(1H, dd, J=5.2, 10.2Hz), 5.09 and 5.13(2H, ABq, J=11.1Hz), 3.62-3.74(2H, m), 3.46 and 3.57(2H, ABq, J=13.0Hz), 2.89-3.01(1H, m), 2.54-2.84(5H, m), 1.85(1H, t, J=10.8Hz), 1.77(1H, t, J=10.8Hz), 1.15(3H, d, J=6.4Hz), 1.14(3H, d, J=6.4Hz).
実施例39（化合物39）
3-(4-{4-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
実施例38と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-m-キシレンおよびモルホリンから青白色固体として3-(4-{4-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率10%で得た。
4-ブロモ-3-[3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.56-7.59(1H, brs), 7.45-7.50(1H, m), 7.41(1H, s), 7.36-7.40(2H, m), 5.20(2H, s), 4.52(2H, s), 3.88(3H, s).
4-ブロモ-3-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42-7.48(2H, m), 7.39(1H, s), 7.29-7.37(2H, m), 5.21(2H, s), 3.88(3H, s), 3.71(4H, brt, J=4.7Hz), 3.52(2H, s), 2.44(4H, brt, J=4.5Hz).
4-ブロモ-3-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 11.07-11.47(1H, brs), 7.54-7.62(1H, brs), 7.50(1H, brd, J=6.8Hz), 7.22-7.35(3H, m), 5.22(2H, s), 3.92(2H, s), 3.82(4H, brt, J=4.6Hz), 2.71-2.95(4H, br).
4-{3-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.42(1H, brs), 7.26-7.37(3H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.7Hz), 3.51(2H, s), 2.44(4H, brt, J=4.5Hz).
4-[3-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.42(1H, br), 7.27-7.39(4H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.08(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.6Hz), 3.51(2H, s), 2.43(4H, brt, J=4.5Hz), 0.25(9H, s).
4-{3-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.43(2H, m), 7.27-7.37(3H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.6Hz), 3.51(2H, s), 3.17(1H, s), 2.43(4H, brt, J=4.5Hz).
3-(4-{4-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.16-11.30(1H, br), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.31-7.43(3H, m), 7.26(1H, brd, J=7.2Hz), 6.80(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 5.22(2H, s), 3.53(4H, brt, J=4.5Hz), 3.46(2H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.21-2.41(5H, m).
実施例40（化合物40）
3-(4-{4-[2-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(40-1) 実施例38(38-1、38-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-o-キシレンおよびモルホリンから褐色油状物として4-{2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリンを収率64%で得た。
4-ブロモ-3-[2-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.56-7.62(1H, m), 7.41-7.46(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 5.32(2H, s), 4.86(2H, s), 3.90(3H, s).
4-ブロモ-3-[2-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.63-7.69(1H, m), 7.41(1H, s), 7.24-7.35(3H, m), 5.42(2H, s), 3.86(3H, s), 3.66(2H, s), 3.64(4H, brt, J=4.6Hz), 2.43(4H, brt, J=4.4Hz).
4-{2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50(1H, brd, J=6.6Hz), 7.22-7.34(3H, m), 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.35(1H, d, J=3.5Hz), 5.29(2H, s), 3.64(4H, brt, J=4.6Hz), 3.57(2H, s), 2.41(4H, brt, J=4.4Hz).
(40-2) 4-{2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン(680.2mg, 1.85mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(128.6mg, 0.18mmol)、トリエチルアミン(1.52mL, 10.91mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(1.25mL, 9.04mmol)を加えアルゴン雰囲気下、70℃で6.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、赤褐色油状物として4-[2-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリン(602.8 mg, 84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.57(1H, brd, J=7.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.22-7.34(3H, m), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 5.29(2H, s), 3.61-3.68(4H, m), 3.59(2H, s), 2.36-2.47(4H, m), 0.23(9H, s).
(40-3) 実施例8(8-2, 8-3)と同様の方法により、4-[2-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリンから青白色固体として3-(4-{4-[2-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率40%で得た。
4-{2-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.48-7.53(1H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.23-7.33(3H, m), 6.31(1H, d, J=3.3Hz), 5.31(2H, s), 3.65(4H, brt, J=4.6Hz), 3.58(2H, s), 3.16(1H, s), 2.42(4H, brt, J=4.4Hz).
3-(4-{4-[2-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.18-11.26(1H, br), 8.25(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.45-7.52(1H, m), 7.25-7.36(3H, m), 6.83(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.38(2H, s), 3.55(2H, s), 3.51(4H, brt, J=4.3Hz), 2.63-2.91(3H, m), 2.24-2.41(5H, m).
実施例41（化合物41）
3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
実施例38(38-1、38-2)および実施例11と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-p-キシレンおよびピロリジンから赤褐色油状物として3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率18%で得た。
得られた3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(316.9mg, 0.70mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に0℃で4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(193.0μL)を加え0℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、濾取物をアセトン-メタノールで再結晶した。淡褐色固体として3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩(159.1mg, 47%)を得た。
4-ブロモ-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.46-7.58(4H, m), 7.41(1H, s), 5.20(2H, s), 3.88(5H, s), 2.69-3.00(4H, br), 1.85-2.09(4H, br).
4-ブロモ-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
MS m/z 398[M+1]+, 396[M+1]+
1-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピロリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.45(4H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.62(2H, s), 2.47-2.56(4H, m), 1.75-1.84(4H, m).
1-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]ピロリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.31-7.42(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.62(2H, s), 2.47-2.54(4H, m), 1.74-1.84(4H, m), 0.24(9H, s).
1-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピロリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.30-7.44(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.4Hz), 5.09(2H, s), 3.61(2H, s), 3.17(1H, s), 2.45-2.56(4H, m), 1.73-1.84(4H, m).
3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, s), 10.82-10.99(1H, br), 8.31(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.53-7.66(4H, m), 6.83(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.25(2H, s), 4.32(2H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.39(2H, m), 2.96-3.10(2H, m), 2.81-2.95(1H, m), 2.65-2.81(2H, m), 2.29-2.39(1H, m), 1.94-2.07(2H, m), 1.79-1.94(2H, m).
実施例42（化合物42）
3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
(42-1) 4-ブロモ-3-[4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(実施例36(36-1)の方法で合成した)(1.17g, 2.78mmol)の水(7mL)懸濁液に水酸化カリウム(85%)(0.53g, 8.03mmol)およびアセトン(5mL)を加え3時間還流した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に2.0M塩酸(5.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、白色固体として4-ブロモ-3-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸(0.94g, 99%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 7.66(1H, s), 7.46-7.52(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 5.20(2H, s), 4.61(2H, s).
(42-2) 実施例37(37-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸(0.94g, 2.74mmol)から褐色固体として{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール(0.67g, 82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.37-7.47(4H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.09(2H, s), 4.72 (2H, d, J=5.8Hz), 1.65(1H, t, J=5.9Hz).
(42-3) {4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール(0.67g, 2.24mmol)およびトリエチルアミン(0.62mL, 4.45mmol)のジクロロメタン(9mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-20℃で塩化メタンスルホニル(0.26mL, 3.36mmol)を滴加し、-20℃で1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、2.0M塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、淡黄色油状物としてメタンスルホン酸4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル混合物(0.94g)を得た。得られたメタンスルホン酸4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル混合物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41-7.53(4H, m), 7.21(1H, d, J=3.4Hz), 6.28(1H, d, J=3.5H), 5.25(2H, s), 5.11(2H, s), 2.94(3H, s).
(42-4) アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%)(0.11g, 2.75mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(7.5mL)懸濁液にピペリジン(0.27mL, 2.73mmol)を滴加し0℃で20分間撹拌した懸濁液にメタンスルホン酸4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル混合物(0.94g)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を0℃で滴加し、0℃から室温で18時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、黄色油状物として1-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピペリジン(0.82g, 2工程 99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.30-7.42(4H, m), 7.19(1H, d, J=3.4Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.49(2H, s), 2.39(4H, brs), 1.53-1.63(4H, m), 1.38-1.48(2H, m).
(42-5) 実施例11と同様の方法により、1-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピペリジンから淡褐色アモルファス状物質として3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率10%で得た。
3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(212.9mg, 0.46mmol)の酢酸エチル(2mL)懸濁液に0℃で4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(125.7μL)を加え0℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、濾取物を酢酸エチル-メタノールから再結晶し、灰色固体として3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩(133.0mg, 57%)を得た。
1-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]ピペリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.28-7.45(5H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.48(2H, s), 2.28-2.45(4H, br), 1.52-1.61(4H, m), 1.37-1.47(2H, m), 0.24(9H, s).
1-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピペリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.3Hz), 7.30-7.40(4H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz) , 5.08(2H, s), 3.47(2H, s), 3.17(1H, s), 2.27-2.46(4H, br), 1.52-1.64(4H, m), 1.36-1.48(2H, m).
3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, brs), 10.52-10.70(1H, br), 8.32(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 7.54-7.66(4H, m), 6.84(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.25(2H, s), 4.23(2H, d, J=5.3Hz), 3.26(2H, brd, J=11.8Hz), 2.65-2.96(5H, m), 2.28-2.40(1H, m), 1.63-1.87(5H, m), 1.24-1.43(1H, m).
実施例43（化合物43）
3-{4-[4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(43-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.00g, 4.22mmol)のテトラヒドロフラン(85mL)溶液にp-クロロベンジルアルコール(0.90g, 6.31mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.21g, 8.43mmol)を加えた溶液に0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.66mL, 8.43mmol)を滴加した。アルゴン雰囲気下、0℃から室温で17時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、白色固体として4-ブロモ-3-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.48g, 97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.45-7.52(2H, m), 7.41(1H, s), 7.33-7.39(2H, m), 5.17(2H, s), 3.88(3H, s).
(43-2) 実施例33(33-2)および実施例38(38-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチルから白色固体として3-ブロモ-4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェンを収率97%で得た。
4-ブロモ-3-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ 7.68(1H, s), 7.48-7.54(2H, m), 7.33-7.40(2H, m), 5.18(2H, s).
3-ブロモ-4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33-7.42(4H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.05(2H, s).
(43-3) 実施例11と同様の方法により、3-ブロモ-4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェンから白色固体として3-{4-[4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率19%で得た。
{[4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.44(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.05(2H, s), 0.25(9H, s).
3-(4-クロロベンジルオキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.32-7.41(4H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.18(1H, s).
3-{4-[4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.50-7.55(2H, m), 7.44-7.49(2H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.21(2H, s), 2.64-2.93(3H, m), 2.28-2.40(1H, m).
実施例44（化合物44）
3-{4-[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例43と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(±)-1-フェニルエチルアルコールから白色固体として3-{4-[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンの光学異性体混合物を収率15%で得た。
4-ブロモ-3-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.43-7.50(2H, m), 7.33(1H, s), 7.24-7.38(3H, m), 5.75(1H, q, J=6.5Hz), 3.83(3H, s), 1.68(3H, d, J=6.5Hz).
4-ブロモ-3-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.45(1H, s), 7.42-7.47(2H, m), 7.28-7.38(3H, m), 5.85(1H, q, J=6.5Hz), 1.73(3H, d, J=6.5Hz).
3-ブロモ-4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.41(4H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.12(1H, d, J=3.4Hz), 6.02(1H, d, J=3.5Hz), 5.18(1H, q, J=6.5Hz), 1.67(3H, d, J=6.4Hz).
トリメチル{[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}シラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23-7.44(6H, m), 6.00(1H, d, J=3.3Hz), 5.20(1H, q, J=6.4Hz), 1.65(3H, d, J=6.4Hz), 0.27(9H, s).
3-エチニル-4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.24-7.41(6H, m), 5.98(1H, d, J=3.3Hz), 5.20(1H, q, J=6.5Hz), 3.20(1H, s), 1.67(3H, d, J=6.5Hz).
3-{4-[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.45(0.8H, s, major), 8.43(0.2H, s, minor), 7.82(1H, d, J=3.4Hz), 7.43-7.48(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.23-7.30(1H, m), 6.55(0.2H, d, J=3.4Hz, minor), 6.52(0.8H, d, J=3.4Hz, major), 5.92(1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 5.46(1H, q, J=6.3Hz), 2.66-2.96(3H, m), 2.31-2.41(1H, m), 1.64(3H, d, J=6.4Hz).
実施例45（化合物45）
3-(4-{4-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
(45-1)  実施例43(43-1)および実施例33(33-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび[4-(2-モルホリノエチル)フェニル]メタノールから白色固体として4-ブロモ-3-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸を収率86%で得た。
4-ブロモ-3-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.47(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.1Hz), 5.16(2H, s), 3.87(3H, s), 3.74(4H, t, J=4.7Hz), 2.78-2.86(2H, m), 2.56-2.63(2H, m), 2.46-2.56(4H, m).
4-ブロモ-3-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.95(1H, s), 7.36-7.41(2H, m), 7.22-7.27(2H, m), 5.13(2H, s), 3.54-3.63(4H, m), 2.72-2.80(2H, m), 2.43-2.59(6H, m).
(45-2) 4-ブロモ-3-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸(331.0mg, 0.78mmol)のジメチルスルホキシド(3.9mL)溶液に、炭酸銀(24.0mg, 0.09mmol)および酢酸(49μL, 0.86mmol)を加え、120℃で15分間撹拌した。炭酸銀(48.6mg, 0.18mmol)を5分後および10分後に2回に分けて追加した。反応液を室温まで冷却し、1 .0M塩酸および酢酸エチルを加えしばらく撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。反応液を濾過し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣(266.1mg)をクロロホルム(2mL)に溶解し、4.0M 塩酸/酢酸エチル溶液(0.3mL, 1.2mmol)、続いてジエチルエーテル(2mL)を加え析出物を濾取した。白色固体として4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェネチル}モルホリン 塩酸塩(278.4mg, 85%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.73-10.96(1H, br), 7.66(1H, d, J=3.5Hz), 7.41-7.47(2H, m), 7.29-7.35(2H, m), 6.84(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 3.94-4.03(2H, m), 3.77(2H, brt, J=11.5Hz), 3.44-3.53(2H, m), 3.28-3.38(2H, m), 3.02-3.16(4H, m).
(45-3) 実施例40(40-2)と同様の方法により、4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェネチル}モルホリン 塩酸塩(278.4mg, 0.66mol)から赤褐色油状物として4-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)フェネチル]モルホリン(192.8mg, 73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.35-7.40(3H, m), 7.19-7.24(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.06(2H, s), 3.72-3.77(4H, m), 2.78-2.85(2H, m), 2.48-2.63(6H, m), 0.25(9H, s).
(45-4) 4-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)フェネチル]モルホリン(164.9mg, 0.41mmol)および酢酸(0.24mL, 4.19mmol)のテトラヒドロフラン(1.7mL)溶液に0℃で1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(2.1mL, 2.10mmol)を加え0℃から室温で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、赤褐色油状物として4-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェネチル}モルホリン(116.1mg, 85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.4Hz), 7.34-7.39(2H, m), 7.19-7.24(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.4Hz), 5.07(2H, s), 3.75(4H, brt, J=4.6Hz), 3.17(1H, s), 2.77-2.87(2H, m), 2.49-2.65(6H, m).
(45-5) 4-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェネチル}モルホリン(101.8mg, 0.31mmol)にtert-ブチルアルコール(1.2mL)および水(1.2mL)を加えた懸濁液に3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(実施例1(1-1)の方法で合成した)(53.2mg, 0.35mmol)、硫酸銅(II)五水和物 (7.2mg, 0.03mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(12.3mg, 0.06mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応液にアセトニトリルおよびメタノールを加え不溶物を溶解し、活性炭処理後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し得られた化合物を酢酸エチル(1.5mL)およびメタノール(0.5mL)に溶解し、0℃で4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(100μL, 0.40mmol)を加えた。反応液にメタノールを加え活性炭処理を行った後、溶媒を留去した。残渣をアセトン中で固体化し、淡褐色固体として3-(4-{4-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩(39.8mg, 26%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, brs), 11.07-11.30(1H, br), 8.29(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.30(2H, d, J=8.1Hz), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 5.20(2H, s), 3.98(2H, brdd, J=2.3, 12.3Hz), 3.80(2H, brt, J=11.5Hz), 3.47(2H, brd, J=12.3Hz), 3.25-3.37(2H, m), 2.99-3.15(4H, m), 2.63-2.95(3H, m), 2.28-2.39(1H, m).
実施例46（化合物46）
3-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
(46-1) 実施例36(36-4)と同様の方法により、{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール(実施例42(42-1, 42-2)の方法で合成した)(754.3mg, 2.52mmol)から赤褐色油状物として[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)フェニル]メタノール(468.5mg, 59%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33-7.52(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 4.71(2H, d, J=5.9Hz), 1.65(1H, brt, J=6.0Hz), 0.25(9H, s).
(46-2) [4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)フェニル]メタノール(468.5mg, 1.48mmol)のジクロロメタン(5.9mL)溶液に、-20℃でトリエチルアミン(0.41mL, 2.94mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.17mL, 2.20mmol)を加え、-20℃から-9℃で1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し1.0M塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣(624.1mg)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、0℃で2 Mジメチルアミン/メタノール溶液(2.2mL, 4.4mmol)を加え、0℃から室温で17.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、褐色油状物として1-[4-({[4-(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)フェニル]-N,N-ジメチルメタンアミン混合物(373.7mg)を得た。得られた混合物(373.7mg)のメタノール(2.2mL)溶液に炭酸カリウム(303.9mg, 2.20mmol)を加え室温で25時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、赤褐色油状物として1-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}-N,N-ジメチルメタンアミン(175.7mg, 44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38-7.43(3H, m), 7.29-7.35(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 3.43(2H, s), 3.17(1H, s), 2.24(6H, s).
(46-3) 実施例1(1-2)と同様の方法により、1-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}-N,N-ジメチルメタンアミン(175.7mg, 0.65mmol)から緑色油状物として3-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(227.5mg)を得た。
得られた緑色油状物(227.5mg)を酢酸エチル(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、室温で4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.3mL, 1.20mmol)を加えた。溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解し、活性炭処理を行った。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール(0.5mL)に懸濁させ不溶物を濾別し濃縮した。濃縮残渣をメタノール(0.3mL)に40℃で溶解させた後、5℃で静置し、固体を析出させた。メタノール(1.0mL)を追加し、析出物を濾取し、メタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として3-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩(87.6mg, 29%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 10.07-10.60(1H, br), 8.32(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.52-7.62(4H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.26(2H, s), 4.26(2H, brs), 2.59-2.95(9H, m), 2.28-2.40(1H, m).
実施例47（化合物47）
3-{4-[4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(47-1) 実施例43(43-1)と同様の方法により、ベンゾ[b]チオフェン-2-メタノール(0.72g, 4.38mmol)および4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(0.80g, 3.37mmol)から白色固体として3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.20g, 93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.80-7.86(1H, m), 7.73-7.79(1H, m), 7.41(1H, s), 7.37(1H, brd, J=0.7Hz), 7.31-7.38(2H, m), 5.49(2H, d, J=0.7Hz), 3.90(3H, s).
(47-2) 3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル (1.17g, 3.05mmol)をテトラヒドロフラン(70mL)-水(9.4mL)混液に溶解し、0℃で1.25M水酸化リチウム水溶液(18.8mL, 23.5mmol)を加え、0℃から室温で17時間撹拌した。反応液を濃縮し1.0M塩酸(25mL, 25mmol)を加え析出物を濾取し、白色固体として3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(1.10g, 98%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.90-8.00(2H, m), 7.81-7.88(1H, m), 7.47(1H, s), 7.32-7.42(2H, m), 5.53(2H, s).
(47-3) 実施例38(38-2)および実施例40(40-2、40-3)と同様の方法により、3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸から白色固体として3-{4-[4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率14%で得た。
2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンゾ[b]チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.79-7.86(1H, m), 7.72-7.79(1H, m), 7.29-7.39(3H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.39(1H, d, J=3.5Hz), 5.34(2H, d, J=0.8Hz).
2-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンゾ[b]チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.79-7.84(1H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.29-7.39(3H, m), 6.34(1H, d, J=3.3Hz), 5.35(2H, d, J=0.9Hz), 3.19(1H, s).
3-{4-[4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.11-11.30(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.93-7.98(1H, m), 7.91 (1H, d, J=3.4Hz), 7.82-7.88(1H, m), 7.58(1H, d, J=0.3Hz), 7.33-7.41(2H, m), 6.96(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.52(2H, s), 2.64-2.91(3H, m), 2.29-2.40(1H, m).
実施例48（化合物48）
3-[5-ブロモ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
N-ブロモスクシンイミド(1.19g, 6.69mmol)および硝酸銀(107.2mg, 0.63mmol)のアセトン(30mL)懸濁液に3-エチニルチオフェン(0.60mL, 6.03mmol)を加え、遮光下、室温で16.5時間撹拌した。反応液をヘキサンで希釈し、飽和食塩水および1.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、褐色油状物として3-(ブロモエチニル)チオフェン混合物(1.21g)を得た。得られた混合物(1.21g)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(実施例1(1-1)の方法で合成した)(0.97g, 6.29mmol)、酢酸銅(II)(53.6mg, 0.30mmol) およびヨウ化銅(I)(56.1mg, 0.29mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、50℃で2日間撹拌した。反応液に水(12mL)を加え、析出物を濾取し水およびアセトニトリルで洗浄した。濾取物をジメチルスルホキシド-水で再結晶し、灰色固体として3-[5-ブロモ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(1.14g, 55%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.33(1H, brs), 8.04(1H, dd, J=1.3, 2.9Hz), 7.75(1H, dd, J=2.9, 5.0Hz), 7.66(1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.6Hz), 2.96(1H, ddd, J=5.1, 13.1, 16.6Hz), 2.83(1H, dq, J=4.2, 12.7Hz), 2.65-2.77(1H, m), 2.37-2.46(1H, m).
実施例49（化合物49）
3-[5-ヨード-4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(49-1) 3-エチニル-4-メトキシチオフェン(実施例19の方法で合成した)(136.5mg, 0.99mmol)のテトラヒドロフラン(2.4mL)溶液にN-ヨードモルホリン ヨウ化水素酸塩(420.2mg, 1.23mmol)およびヨウ化銅(I)(10.2mg, 0.05mmol)を加え室温で26.5時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え飽和食塩水および1.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、赤褐色油状物として3-(ヨードエチニル)-4-メトキシチオフェン(232.2mg, 89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, d, J=3.3Hz), 6.19(1H, d, J=3.3Hz), 3.86(3H, s).
 (49-2) 3-(ヨードエチニル)-4-メトキシチオフェン(232.2mg, 0.88mmol)のテトラヒドロフラン (1.8mL)溶液に3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(145.6mg, 0.94mmol)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]アミン(25.4mg, 0.05mmol)およびヨウ化銅(I)(9.2mg, 0.05mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡緑色固体(287.0mg)を得た。得られた淡緑色固体をメタノール、酢酸エチルで洗浄、続いてクロロホルム、メタノールで洗浄した後、ジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し水(0.8mL)を加え析出物を濾取した。濾取物をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、白色固体として3-[5-ヨード-4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(157.5mg, 43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.15-11.42(1H, brs), 7.66(1H, d, J=3.3Hz), 6.75(1H, d, J=3.3Hz), 5.77(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.78(3H, s), 2.98(1H, ddd, J=5.3, 12.9, 16.8Hz), 2.74-2.88(1H, m), 2.70(1H, ddd, J=2.8, 4.0, 16.8Hz), 2.30-2.43(1H, m).
実施例50：ヒトTNF－α産生抑制試験
健常成人末梢血を真空採血管（テルモ、EDTA・2Na入り）で採取後、等液量の大塚生食注（大塚製薬）を加えて2倍に希釈した。次に、希釈血液の半分の容量のLymphoprep（AXIS-SHIELD）と混合し、15mLコニカルチューブに分注して室温で20分間遠心分離操作（2,100回転/分）を行った。Lymphoprepと血漿の境界面に集積した単核球を50mLコニカルチューブに移し大塚生食注で希釈した単核球懸濁液を室温で10分間遠心分離操作（1,150回転/分）を行い、上清を除去した。沈渣として得られた単核球画分を適当量の10%牛胎児血清（Thermo Fisher Scientific社）含有RPMI1640培地（Thermo Fisher Scientific社、以下、培地Aと略記）で懸濁し0.4%トリパンブルー液（Sigma-Aldrich社）で適宜希釈した後、血球計算盤（エルマ）で生細胞数をカウントした。得られた数値から5 x 105 cells/mLとなるように培地Aで希釈した。一方、培地A75μL、0.4mg/mL被験化合物溶液（DMSO溶液を培地Aで10倍希釈）5μL、および10μg/mLリポポリサッカライド（Sigma-Aldrich社）溶液（培地Aで希釈）20μLをそれぞれ同じウェルに予め添加しておいたFalcon 96穴平底プレート（Corning社）に、前述の細胞懸濁液を0.1mL/wellで分注した。対照wellには化合物溶液の代わりに培地Aで10倍希釈したDMSOを5μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に24時間培養後、培養液を4℃、1,000回転/分で3分間遠心分離操作を行い上清を回収した。上清に含まれるTNF－α含量はELISAキット（Peprotech）を用いて常法に従い測定した。対照wellでのTNF－α産生量を100とした時の被験化合物含有wellでのTNF－α産生量を求め抑制率を試験毎に算出した。表１に示すように本発明の化合物は10μg/mLで強いTNF－α産生抑制活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
  
実施例51：ヒト骨髄腫細胞株MM.1S増殖抑制試験
10%牛胎児血清（Thermo Fisher Scientific社）含有RPMI1640 培地（ATCC、以下、培地Bと略記）でMM.1S細胞（ATCC、CRL-2974）を懸濁し0.4%トリパンブルー液（Sigma-Aldrich社）で適宜希釈した後、血球計算盤（エルマ）で生細胞数をカウントした。得られた数値から2 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した。一方、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで200倍希釈した溶液を予め50μLずつ各wellに添加しておいたFalcon 96穴平底プレート（Corning社）に、前述の細胞懸濁液を50μL/wellで分注した（被験化合物の終濃度10μM）。対照wellにはDMSOを培地Bで200倍希釈した溶液を50μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、細胞増殖活性をWST-1（同仁化学研究所）あるいはWST-8キット（キシダ化学）を用い各々の添付説明書に従って測定した。表２に示すように本発明の化合物は明らかなMM.1S細胞増殖抑制活性を示した。
実施例52：ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株Pfeiffer増殖抑制試験
培地BでPfeiffer細胞（ATCC、CRL-2632）を懸濁し0.4%トリパンブルー液（Sigma-Aldrich社）で適宜希釈した後、血球計算盤（フナコシ）で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート（Corning社）に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した（被験化合物の終濃度10μM）。対照wellにはDMSOを培地Bで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、マルチチャンネルピペットで細胞培養液を均一に懸濁し、1well当たり14μLを別の新しいFalcon 96穴平底プレートに移した。初回と同じ被験物質の4mM DMSO溶液を培地Bで400倍希釈した溶液を86μL 追加し全量100μL とした（被験化合物の終濃度10μM）。37℃、5%CO2気流下に3日間培養した後、WST-8キット（キシダ化学）の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表２に示すように本発明の化合物は明らかなPfeiffer細胞増殖抑制活性を示した。
実施例53：ヒトマントル細胞リンパ腫細胞株REC-1増殖抑制試験
培地BでREC-1細胞（ATCC、CRL-3004）を懸濁し0.4%トリパンブルー液（Sigma-Aldrich社）で適宜希釈した後、血球計算盤（フナコシ）で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート（Corning社）に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した（被験化合物の終濃度10μM）。対照wellにはDMSOを培地Bで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、WST-8キット（キシダ化学）の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表２に示すように本発明の化合物は明らかなREC-1細胞増殖抑制活性を示した。
実施例54：ヒトバーキットリンパ腫細胞株Daudi増殖抑制試験
培地BでDaudi細胞（医療基盤・健康・栄養研究所（NIBIOHN）、JCRB9071）を懸濁し0.4%トリパンブルー液（Sigma-Aldrich社）で適宜希釈した後、血球計算盤（エルマ）で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート（Corning社）に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した（被験化合物の終濃度10μM）。対照wellにはDMSOを培地Bで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、WST-8キット（キシダ化学）の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表２に示すように本発明の化合物は明らかなDaudi細胞増殖抑制活性を示した。
実施例55：ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株Kasumi-7増殖抑制試験
20%牛胎児血清（Thermo Fisher Scientific社）含有RPMI1640 培地（ATCC、以下、培地Cと略記）でKasumi-7細胞（NIBIOHN、JCRB1401）を懸濁し0.4%トリパンブルー液（Sigma-Aldrich社）で適宜希釈した後、血球計算盤（フナコシ）で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Cで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート（Corning社）に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Cで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した（被験化合物の終濃度10μM）。対照wellにはDMSOを培地Cで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、WST-8キット（キシダ化学）の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表２に示すように本発明の化合物は明らかなKasumi-7細胞増殖抑制活性を示した。
実施例56：ヒト末梢血単核球（PBMC）を用いた細胞毒性試験
健常成人末梢血をベノジェクトII真空採血管（テルモ、EDTA・2Na入り）で採取後、等液量の大塚生食注（大塚製薬）を加えて2倍に希釈した。次に、希釈血液の半分の容量のLymphoprep（AXIS-SHIELD）と混合し、15mLコニカルチューブに分注して室温で20分間遠心分離操作（2,100回転/分）を行った。Lymphoprepと血漿の境界面に集積した単核球を50mLコニカルチューブに移し大塚生食注で希釈した単核球懸濁液を室温で10分間遠心分離操作（1,150回転/分）を行い上清を除去した。沈渣として得られた単核球画分を適当量の培地Aで懸濁し0.4%トリパンブルー液（Sigma-Aldrich社）で適宜希釈した後、血球計算盤（エルマ）で生細胞数をカウントした。得られた数値から5 x 105 cells/mLとなるように培地Aで希釈した。一方、培地A37.5μL、0.4mg/mL被験化合物溶液（DMSO溶液を培地Aで10倍希釈）2.5μL、および10μg/mLリポポリサッカライド（Sigma-Aldrich社）溶液（培地Aで希釈）10μLをそれぞれ同じwellに予め添加しておいたFalcon 96穴平底プレート（Corning社）に、前述の細胞懸濁液を50μL /wellで分注した（被験化合物の終濃度10μg/mL）。対照wellには化合物溶液の代わりに培地Aで10倍希釈したDMSOを2.5μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に24時間培養後、細胞生存率をWST-1（同仁化学研究所）あるいはWST-8キット（キシダ化学）を用い各々の添付説明書に従って測定した。表２に示すように本発明の化合物は強い細胞毒性を示さなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
  
　本発明は、ＴＮＦ－α産生抑制作用および血液がん細胞の増殖阻害作用を有し、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、さらには血液がんの治療に有用な新規なチオフェン誘導体およびそれを含有する医薬を提供するものであり、医薬品の分野において有用である。
　本出願は、日本で２０１８年１月２５日に出願された特願２０１８－０１０９８４号および２０１８年４月２５日に出願された特願２０１８－０８４２０２号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (26)

  1. 　下記一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    （式中：
    Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
    ｍ個のＲは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり、または、
    隣接する環炭素原子上に存在する２つのＲは、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
    ｍは、０、１、２または３である）
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
    （式中：
    Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであるか、または
    Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルカルボニルである）
  3. 　Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、またはＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であるか、または
    Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を１～２個含む５～６員環であり；および
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルカルボニルである、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. 　ＲおよびＲ３における置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシが、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、Ｃ３－６環状アルコキシ、または
    式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
    （式中：
    Ｘは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
    Ｙは、Ｃ３－６シクロアルキル、それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、または一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      
    Ｚは、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシメチル、ハロゲン、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
      
    Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか、または
    Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
    ｎは、１または２である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
      
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
      
    ）である、請求項１～３のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ｒ１が、水素、ヨード、ブロモまたはクロロであり；
    Ｒ２が、水素、ブロモまたはメトキシであり；
    Ｒ３が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシ、ベンジルオキシ、１－フェニルエトキシ、ピリジン－２－イルメトキシ、ピリジン－３－イルメトキシ、ピリジン－４－イルメトキシ、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメトキシ、４－メトキシベンジルオキシ、４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ、４－クロロベンジルオキシ、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ、４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ、４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ、４－（２－モルホリノエチル）ベンジルオキシ、２－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ、３－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ、４－（モルホリノメチル）ベンジルオキシまたは４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシであり；
    Ｒ４が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であるか、または
    Ｒ５およびＲ６が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を２個含む６員環であり；および
    Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、メチルまたはアセチルである、請求項２～５のいずれか一つに記載の化合物またはその酸付加塩。
  7. 　３－［４－（４－ブロモチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［５－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－メチルチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６-ジオン、
    ３－［４－（４－メチルチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－アセチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（２，５－ジブロモチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－クロロチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－メトキシ－５－メチルチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－３－メトキシチオフェン－２－カルボン酸メチル、
    ３－［４－（４－エトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（２－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－プロポキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－クロロ－４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－ブロモ－4－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－エトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－ブトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－イソプロポキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（シクロペンチルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（シクロプロピルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（シクロペンチルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（シクロヘキシルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（４－メトキシベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（ピリジン－４－イルメトキシ)チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（ピリジン－２－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル}ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（ピリジン－３－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、３－（４－｛４－［３－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［２－（モルホリノメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（４－クロロベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（１－フェニルエトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（２－モルホリノエチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ｝チオフェン－３－イル）－１Ｈ－1，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［５－ブロモ－４－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、および
    ３－［５－ヨード－４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、請求項１～６のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
  8. 　一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＡ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
      
    （式中：
    Ｒ１が、水素であり；
    Ｒ２が、水素であり；
    Ｒ３が、水素または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシであり；および
    Ｒ４が、水素、Ｃ１－６アルキルコキシまたはハロゲンである）
    で表される化合物である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  9. 　Ｒ３が、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシ、または
    式：－Ｏ－Ｘ―Ｙで表されるアルコキシ
    （式中：
    Ｘは、直鎖状のＣ１－６アルキレンであり；および
    Ｙは、ベンゾチオフェン、ピリジンまたは一般式（ＩＩ）で表される置換基である：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
      
    Ｚは、水素、Ｃ１－６鎖状アルコキシメチル、下記一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される置換基である：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
      
    Ｚ１およびＺ２は、Ｃ１－６鎖状アルキルであるか、または
    Ｚ１およびＺ２は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する５～６員環であり；および
    ｎは１または２である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
      
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
      
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
      
    ）であり、および
    Ｒ４が、水素である、請求項８に記載の化合物またはその塩。
  10. 　３－［４－(５－メトキシチオフェン－３－イル)－１Ｈ－１，２,３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（５－ブロモ－４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル}ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－{４－［４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル}－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（２－モルホリノエチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジルオキシ｝チオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、および
    ３－｛４－［４－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメトキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、請求項１～９のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
  11. 　３－［４－(５－メトキシチオフェン－３－イル)－１Ｈ－１，２,３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－［４－（４－メトキシチオフェン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－{４－［４－（メトキシメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル}－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－｛４－［４－（４－｛［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ］メチル｝ベンジルオキシ）チオフェン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－｛４－［４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジルオキシ］チオフェン－３－イル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. 　請求項１に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
  13. 　ＴＮＦ－α産生抑制剤である、請求項１２に記載の医薬。
  14. 　炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療剤である、請求項１２に記載の医薬。
  15. 　自己免疫疾患が、関節リウマチ、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１４に記載の医薬。
  16. 　血液がんが、白血病、悪性リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１４に記載の医薬。
  17. 　血液がんが、多発性骨髄腫である、請求項１４に記載の医薬。
  18. 　血液がんが、悪性リンパ腫である、請求項１４に記載の医薬。
  19. 　血液がんが、白血病である、請求項１４に記載の医薬。
  20. 　悪性リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項１６に記載の医薬。
  21. 　非ホジキンリンパ腫が、前駆リンパ系腫瘍または成熟Ｂ細胞腫瘍である、請求項２０に記載の医薬。
  22. 　有効成分として、請求項１に記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
  23. 　請求項１に記載の化合物またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるＴＮＦ－α産生抑制方法。
  24. 　請求項１に記載の化合物またはその塩の予防または治療有効量を、その投薬を必要とする哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療方法。
  25. 　炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  26. 　医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
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