ES2953704T3 - Derivado de tiofeno y uso del mismo - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un derivado de tiofeno representado por la fórmula general (I) (donde cada símbolo es como se define en la descripción) o una sal del mismo, que tiene una actividad para prevenir la producción de TNF-α y una actividad para prevenir la proliferación. de una célula cancerosa hematológica, y es útil para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y cáncer hematológico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de tiofeno y uso del mismo
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un campo farmacéutico, en particular, a nuevos derivados de tiofeno que tienen una actividad supresora de la producción de TNF-a y una actividad inhibidora del crecimiento de células cancerosas hematológicas.
[Técnica anterior]
El factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) es una citocina inflamatoria liberada por las células del sistema inmunitario. Se sabe que la producción continua y excesiva de TNF-a provoca lesiones tisulares y diversas enfermedades (documento no relacionado con patentes 1). Los ejemplos de afecciones patológicas que involucran al TNF-a incluyen muchas afecciones patológicas que incluyen enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Dado lo anterior, se espera que los compuestos que suprimen la producción de TNF-a sean eficaces en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y se han realizado varios estudios.
Los agentes terapéuticos para la artritis reumatoide, que es una enfermedad autoinmunitaria representativa, se clasifican aproximadamente en las siguientes tres.
Los primeros agentes terapéuticos son agentes antiinflamatorios. Los agentes antiinflamatorios tienen una acción para reducir el door y la hinchazón en la inflamación. Además, los agentes antiinflamatorios se clasifican en agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y esteroides. Los ejemplos de AINE incluyen celecoxib, loxoprofeno, indometacina y similares. Si bien estos agentes alivian inmediatamente la hinchazón y el dolor debido a la inflamación, tienen un efecto supresor débil sobre la progresión del reumatismo. Por otro lado, los esteroides suprimen fuertemente la inflamación y son eficaces para el dolor, la hinchazón y la rigidez. Sin embargo, el uso a largo plazo de una dosis alta de esteroides puede plantear el problema de causar infecciones oportunistas, osteoporosis o arteriesclerosis.
Los segundos agentes terapéuticos son los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Los FARME actúan directamente sobre los trastornos inmunitarios, suprimen la inflamación y suprimen la progresión de las enfermedades. Por otro lado, surgen problemas tales como la ausencia de un método para predecir la eficacia, el inicio lento de la acción y la alta frecuencia de efectos secundarios, aunque la fuerza de la eficacia varía mucho entre los individuos.
Los terceros agentes terapéuticos son los agentes biológicos. Existe una pluralidad de agentes biológicos en el mercado, tales como infliximab comercializado como REMICADE (marca registrada) y etanercept comercializado como ENBREL (marca registrada), (documento de patente 1). Los agentes biológicos muestran una gran eficacia, pero son problemáticamente muy costosos. En los últimos años, los inhibidores de JAK, tales como tofacitinib comercializado como XELJANZ (marca registrada), que es un compuesto de molécula pequeña, se han puesto en el mercado y están llamando la atención porque muestran una eficacia comparable a la de los agentes biológicos. Sin embargo, existe el problema de que el riesgo de infección grave aumenta de manera dependiente de la dosis, y similares. Por lo tanto, se espera el desarrollo de un nuevo fármaco antirreumático que pueda administrarse por vía oral y tenga un efecto comparable al de los agentes biológicos.
El cáncer hematológico es una enfermedad causada por la cancerización de las células sanguíneas, tales como los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas, en el proceso de diferenciación. Entre los cánceres hematológicos, el mieloma múltiple, el linfoma maligno y la leucemia, de los que hay un número particularmente grande de pacientes, son calificados como los tres cánceres hematológicos principales.
El mieloma múltiple es una enfermedad causada por la cancerización de las células plasmáticas que se han diferenciado y madurado a partir de las células B, que son glóbulos blancos, una de las células sanguíneas. En el tratamiento farmacológico del mieloma múltiple, la introducción de inhibidores del proteosoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) e inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida, pomalidomida) ha mejorado drásticamente el pronóstico y ha permitido la supervivencia a largo plazo (documentos no relacionados con patentes 2, 3). Sin embargo, el mieloma múltiple no es una enfermedad cuya curación se pueda esperar, y el propósito terapéutico principal es prolongar el período de supervivencia mientras se mantiene la calidad de vida (CdV) de los pacientes recurrentes. Además, se ha aclarado que el pronóstico mejora aún más con los dos fármacos de anticuerpos (erotuzumab, daratumumab) desarrollados en los últimos años; sin embargo, la exacerbación del estado patológico no se ha evitado por completo (documento 4 no relacionado con patentes).
El linfoma maligno es una enfermedad causada por la cancerización de los linfocitos, que son glóbulos blancos, una de las células sanguíneas. La quimioterapia sigue ocupando el centro del tratamiento farmacológico del linfoma maligno. Aunque es un tumor hematológico que se puede curar, la tasa de curación varía mucho según el tipo de enfermedad, y algunos linfomas malignos son difíciles de tratar con quimioterapia (documento no relacionado con
patentes 5). Para los casos en los que la quimioterapia no puede obtener un efecto terapéutico suficiente, se ha probado un fármaco dirigido molecularmente solo o combinado con un agente quimioterapéutico. Por ejemplo, en el linfoma no Hodgkin de células B, que tiene una tasa de CD20 positivo de 90 % o más, el uso combinado de un fármaco de anticuerpos anti-CD20, rituximab, y otro fármaco se ha convertido en la corriente principal. Como ejemplo concreto, se recomienda la terapia de uso combinado de rituximab y quimioterapia (p. ej., terapia CHOP) para pacientes con diagnóstico reciente de linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto o linfoma folicular, y rituximab se posiciona como un fármaco dirigido molecularmente superior (documento no relacionado con patentes 6).
Otros fármacos dirigidos molecularmente para el linfoma no Hodgkin de células B que están atrayendo la atención incluyen ibrutinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), y lenalidomida, que es un inmunomodulador. En particular, la lenalidomida mejora el pronóstico de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes de tipo no centro germinal (GCB), pero es menos eficaz contra el linfoma difuso de células B grandes de tipo GCB, además, en una prueba de uso combinado con rituximab dirigido a pacientes con linfoma de células del manto recurrente, la tasa de respuesta general fue de 56% con 44% de pacientes que no respondieron. Por lo tanto, se desea el desarrollo de un nuevo agente terapéutico eficaz para el linfoma maligno (documento no relacionado con patentes 7).
El documento WO 2017/197051 (documento de patente 2) describe un compuesto que tiene un grupo glutarimida, más específicamente, Degronímeros y Degrones C3-glutarimida unidos a amina para aplicaciones terapéuticas. Sin embargo, no existe una divulgación específica con respecto al compuesto de la presente invención que tiene un anillo de tiofeno.
El documento US 2008/176900 (documento de patente 3) describe derivados de 5H-tioeno(3,4-c)pirrol-4,6-diona, sus sales orgánicas e inorgánicas, métodos de síntesis de estos derivados y su aplicación como ingredientes farmacéuticos activos que se dice que son útiles como inhibidores de TNF-a.
El documento WO 02/059106 (documento de patente 4) describe compuestos de isoindol-imida y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos de isoindol-imida y métodos que se dice que reducen el nivel de citocinas y sus precursores en mamíferos.
El documento WO 2011/100380 (documento de patente 5) describe compuestos de 4'-arilmetoxi isoindolina y sales, solvatos, clatratos, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El documento JP 2004 528351 (documento de patente 6) describe 4-aril triazoles que se dice que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad no deseada de citocinas, entre otras, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF) de células.
El documento JP 2002541138 (documento de patente 7) describe amidas y derivados de las mismas que se dice que son útiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz, TNF-a y agrecanasa.
El documento WO 2018/011093 (documento de patente 8) describe inhibidores de alfa-D-galactósido de Galectina que se dice que son útiles en el tratamiento de un trastorno relacionado con la unión de una galectina, tal como galectina-1, a un ligando en un mamífero, tal como un ser humano.
Ronnebaum, J.M. et al (documento no relacionado con patentes 8) describe análogos clic de talidomida preparados a partir de 3-azidoglutarimida y una matriz de arilacetilenos y derivados de N-etinil/N-propargilftalimida.
LEITANS, J. et al (documento no relacionado con patentes 9 ) describe derivados de 2-tiofeno-sulfonamida, que actúan como inhibidores muy eficaces de la anhidrasa carbónica IX asociada al cáncer.
[Lista de documentos]
[Documentos de patente]
documento de patente 1: JP 2012524071 (Publicación Nacional de Solicitud de Patente Internacional Núm.
2012-524071)
documento de patente 2: WO 2017/197051
documento de patente 3: US 2008/176900
documento de patente 4: WO 02/059106
documento de patente 5: WO 2011/100380
documento de patente 6: JP 2004528351
documento de patente 7: JP 2002541138
documento de patente 8: WO 2018/011093
[Documentos no relacionados con patentes]
documento no relacionado con patentes 1: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995 documento no relacionado con patentes 2: Terui, Internal Medicine, Vol. 120, Núm. 4, página 875, 2017 documento no relacionado con patentes 3: Shibayama, Internal Medicine, Vol. 120, Núm.4, página 881,2017 documento no relacionado con patentes 4: Zhang, Internal Medicine, vol. 120, Núm. 4, página 887, 2017 documento no relacionado con patentes 5: Suzumiya, The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, Volumen 105, Núm. 9, página 1761,2016
documento no relacionado con patentes 6: NCCN guideline Japanese version, non-Hodgkin’s lymphoma, 2a edición, 2015
documento no relacionado con patentes 7: Arora. m., Ther Adv Hematol, vol. 7, Núm. 4, página 209, 2016 documento no relacionado con patentes 8: Ronnebaum, J. M. et al., Tetrahedron, vol. 72, Núm. 40, páginas 6136-6141,2016
documento no relacionado con patentes 9 : Leitans, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 58, Núm. 22, páginas 9004-9009, 2015
[Compendio de la invención]
[Problema técnico]
La presente invención pretende proporcionar nuevos derivados de tiofeno que tengan una actividad supresora de la producción de TNF-a y que sean útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o el cáncer hematológico, y los medicamentos que los contienen.
[Solución al problema]
Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de resolver el problema mencionado anteriormente y han encontrado que un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) tiene una actividad superior de supresión de la producción de TNF-a. Además, han realizado varios estudios sobre su utilidad como fármaco contra el cáncer y han completado la presente invención. En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):
en donde:
R1 es hidrógeno o halógeno;
R en el número de m son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo, o
dos R en el átomo de carbono del anillo adyacente están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
m es 0, 1, 2 o 3,
o una de sus sales (al que en adelante se hará referencia algunas veces como "el presente compuesto").
[2] El compuesto del apartado [1] mencionado anteriormente o una de sus sales, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (IA) o (IB):
en donde:
R1 es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo.
[3] El compuesto del apartado [2] mencionado anteriormente o una de sus sales, en donde R1 es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C6;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alcoxi(C1-C6)carbonilo;
R5 y R6 son cada uno hidrógeno, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alquil(C1-C6)carbonilo.
[4] El compuesto de cualquiera de los apartados [1] a [3] mencionados anteriormente o una de sus sales, en donde el alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente para R y R3 es alcoxi de cadena C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, o
alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada; e
Y es cicloalquilo C3-C6, o piridina, naftaleno o
benzotiofeno, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente, o un sustituyente representado por la fórmula general
Z es hidrógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi( C1-C6)metilo, halógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2
[5] El compuesto del apartado [4] mencionado anteriormente, en donde X es CH2, CH(CH3) o CH2CH2, o una de sus sales.
[6] El compuesto de uno cualquiera de los apartados [2] a [5] mencionados anteriormente, o una sal de adición de ácido del mismo, en donde R1 es hidrógeno, yodo, bromo o cloro;
R2 es hidrógeno, bromo o metoxi;
R3 es hidrógeno, bromo, cloro, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, benciloxi, 1-feniletoxi, piridin-2-ilmetoxi, piridin
3- ilmetoxi, piridin-4-ilmetoxi, benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi, 4-metoxibenciloxi, 4-(metoximetil)benciloxi, 4- clorobenciloxi, 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benciloxi, 4-(piperidin-1-ilmetil)benciloxi, 4-[(dimetilamino)metil]benciloxi, 4-(2-morfolinoetil)benciloxi, 2-(morfolinometil)benciloxi, 3-(morfolinometil)benciloxi, 4-(morfolinometil)benciloxi o 4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi;
R4 es hidrógeno, bromo, cloro, metilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi o metoxicarbonilo;
R5 y R6 son cada uno hidrógeno, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 6 miembros que contiene dos átomos de oxígeno;
R7 es hidrógeno, cloro, bromo, metilo o acetilo.
[7] El compuesto de uno cualquiera de los apartados [1 ] a [6] mencionados anteriormente, o una de sus sales, en donde el compuesto o la sal se seleccionan entre
3-[4-(4-bromotiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(tiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[5-cloro-4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-metiltiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-acetiltiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-{4-[5-(hidroximetil)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-[4-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-clorotiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-bromotiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(2,5-dibromotiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-clorotiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3- [4-(4-metoxi-5-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
4- [1 -(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo, 3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(2-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-propoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-etoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclopentiloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclopropilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclopentilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclohexilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(4-metoxibenciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[3-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[2-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-clorobenciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(1 -feniletoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benciloxi}tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona, 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona, y
3-[5-yodo-4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidin-2,6-diona y sus sales de adición de ácido.
[8] El compuesto del apartado [2] mencionado anteriormente o una de sus sales, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (IA):
en donde:
R1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente; y
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 o halógeno.
Dicho compuesto se puede seleccionar entre el compuesto o una de sus sales, en donde R3 es hidrógeno, alcoxi de cadena C1-C6 o alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es alquileno C1-C6 lineal; e
Y es benzotiofeno, piridina o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoximetilo de cadena C1-C6 o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Z1 y Z2 son cada uno alquilo de cadena C1-C6, o
Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 o halógeno.
[9] El compuesto de cualquiera de los apartados [1] a [8] mencionados anteriormente, o una de sus sales, en donde el compuesto o la sal se seleccionan entre
3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benciloxi}tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona, y 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona y sus sales de adición de ácido.
[10] Un medicamento que comprende el compuesto del apartado [1] mencionado anteriormente o una de sus sales como ingrediente activo.
[11] El compuesto del apartado [1] mencionado anteriormente o una de sus sales para su uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria o un cáncer hematológico.
[12] El compuesto para uso del aparatado [11] mencionado anteriormente, en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
[13] El compuesto para uso del apartado [11] mencionado anteriormente, en donde el cáncer hematológico es leucemia, linfoma maligno o mieloma múltiple.
[14] El compuesto para uso del apartado [13] mencionado anteriormente, en donde el linfoma maligno es un linfoma no Hodgkin.
[15] El compuesto para uso del apartado [14] mencionado anteriormente, en donde el linfoma no Hodgkin es una neoplasia linfoide precursor o una neoplasia de células B maduras.
[16] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto del apartado [1 ] mencionado anteriormente o una de sus sales como ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
[Efectos ventajosos de la invención]
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos derivados de tiofeno útiles para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y similares, enfermedades autoinmunitarias y cáncer hematológico tales como mieloma múltiple, linfoma maligno, leucemia y similares, y similares.
[Descripción de las realizaciones]
[El presente compuesto]
La presente invención se explica en detalle a continuación.
La definición de cada grupo utilizada en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se indique particularmente, cada grupo tiene la siguiente definición.
Una sal del presente compuesto incluye una sal de adición de ácido, una sal con una base, una sal con un aminoácido y similares. Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y similares, sales con ácidos orgánicos tales como ácido glucónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico, ácido mandélico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares, y similares. Los ejemplos de las sales con bases incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares, sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y similares, y similares. Los ejemplos de las sales con aminoácidos incluyen sales con aminoácidos tales como glicina, lisina, arginina, ornitina, ácido glutámico, ácido aspártico y similares, y similares. Los ejemplos concretos mencionados anteriormente no son limitantes. Entre éstos, es preferible una sal de adición de ácido. Cuando el presente compuesto se utiliza como medicamento, se prefiere particularmente una sal farmacéuticamente aceptable.
En el presente compuesto, halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
En el presente compuesto, alquilo C1-C6 es, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo, a veces denominado "alquilo de cadena C1-C6") o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo, a veces denominado "cicloalquilo C3-C6"), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares, y opcionalmente tiene un sustituyente. Es preferiblemente alquilo de cadena C1-C4 o cicloalquilo C3-C6.
En el presente compuesto, hidroxialquilo C1-C6 es el alquilo C1-C6 mencionado anteriormente sustituido con uno o más grupos hidroxi. Generalmente, está sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, preferiblemente sustituido con un grupo hidroxi. Por ejemplo, es CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(CH3)OH, CH(CH2OH)2 o similares, que opcionalmente tienen un sustituyente. Es preferiblemente hidroxialquilo de cadena C1-4.
En el presente compuesto, alcoxi C1-C6 es, por ejemplo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo, a veces denominado "alcoxi de cadena C1-C6") o un grupo alcoxi cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo, a veces denominado "cicloalcoxi C3-C6"), tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y similares, y opcionalmente tiene un sustituyente. Es preferiblemente alcoxi de cadena C1-4 o cicloalcoxi C3-C6.
En el presente compuesto, el alquil(C1-C6)carbonilo es un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo C1-C6. Es, por ejemplo, alquilcarbonilo en donde el radical alquilo es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, hexilcarbonilo y similares, y opcionalmente tiene un sustituyente. Es preferiblemente alquil(C1 -C4)carbonilo.
En el presente compuesto, alcoxi(C1-C6)carbonilo es un grupo carbonilo sustituido con un grupo alcoxi C1-C6. Es, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo en donde el radical alcoxi es un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares, y opcionalmente tiene un sustituyente. Preferiblemente es alcoxi(C1-C4)carbonilo.
En el presente compuesto, cicloalquilo C3-C6 es, por ejemplo, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, y opcionalmente tiene un sustituyente.
En el presente compuesto, cicloalcoxi C3-C6 es, por ejemplo, un grupo alcoxi cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares, y opcionalmente tiene un sustituyente.
En el presente compuesto, el alquileno C1-C6 es, por ejemplo, un grupo divalente que puede formarse eliminando un átomo de hidrógeno de los grupos citados como ejemplos del alquilo C1-C6 mencionado anteriormente y, opcionalmente, tiene un sustituyente. Es preferiblemente alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada, más preferiblemente alquileno C1-4 de cadena lineal o ramificada.
"Opcionalmente tiene un sustituyente" significa que un sustituyente puede estar ausente o uno o más sustituyentes pueden estar presentes. Un ejemplo de la presencia de un sustituyente es aquel en el que R3 en la fórmula general (IA) mencionada anteriormente es alcoxi C1-C6 sustituido con al menos un (preferiblemente 1 - 3) sustituyente de la fórmula general (II) mencionada anteriormente en una o varias posiciones sustituibles. Otros sustituyentes pueden ser seleccionados apropiadamente entre halógeno, hidroxi y similares por los expertos en la técnica.
A continuación se explica cada símbolo del compuesto representado por la fórmula general (I). R1 es hidrógeno o halógeno (preferiblemente, cloro, bromo, yodo). R en el número de m son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo, o dos R en el átomo de carbono del anillo adyacente están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno, y m es 0, 1, 2 o 3.
Preferiblemente, R en el número de m son cada uno independientemente halógeno (p. ej., cloro, bromo);
alquilo de cadena C1-C6, más preferiblemente alquilo de cadena C1-C4 (p. ej., metilo);
hidroxialquilo de cadena C1-C6, más preferiblemente hidroxialquilo de cadena C1-4 (p. ej., hidroximetilo);
alcoxi de cadena C1-C6, más preferiblemente alcoxi de cadena C1-C4 (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi);
cicloalcoxi C3-C6 (p. ej., ciclopentiloxi);
alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada, más preferiblemente alquileno C1-4 de cadena lineal o ramificada (p. ej., metileno, metilmetileno); e
Y es cicloalquilo C3-C6 (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo),
o piridina, naftaleno o benzotiofeno, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente, preferiblemente piridina, naftaleno o benzotiofeno, más preferiblemente piridina o benzotiofeno, o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoxi C1-C6, preferiblemente alcoxi de cadena C1-C4 (p. ej., metoxi), alcoxi(C1-C6)metilo, preferiblemente alcoximetilo de cadena C1-C4 (p. ej., metoximetilo), halógeno (p. ej., cloro) o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, preferiblemente hidrógeno o alquilo de cadena C1-C6, más preferiblemente alquilo de cadena C1-C4 (p. ej., metilo); o
Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros (preferiblemente, un anillo saturado de 5 o 6 miembros (p. ej., anillo de pirrolidina, anillo de piperidina); y
n es 1 o 2, preferiblemente 1
alcoxicarbonilo de cadena C1-C6, más preferiblemente alcoxicarbonilo de cadena C1-C4 (p. ej., metoxicarbonilo);
alquilcarbonilo de cadena C1-C6, más preferiblemente alquilcarbonilo de cadena C1-C4 (p. ej., acetilo); o dos R en el átomo de carbono del anillo adyacente están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo saturado de 6 miembros que contiene 2 átomos de oxígeno, más preferiblemente un anillo de 6 miembros que contiene OCH2CH2O (p. ej., anillo de 1,4-dioxano).
Cada símbolo en el compuesto representado por la fórmula general (IA) o (IB) se explica a continuación.
Ri es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo.
En cada símbolo mencionado anteriormente, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)carbonilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno formado por R5 y R6 unidos entre sí junto con un átomo de carbono conectado a ellos pueden ser los explicados para el compuesto mencionado anteriormente representado por la fórmula general (I).
Las realizaciones preferidas de cada uno de los símbolos mencionados anteriormente se explican a continuación. R1 es preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo o yodo.
R2 es preferiblemente hidrógeno, halógeno o alcoxi de cadena C1-C6. Más preferiblemente, es hidrógeno, halógeno o alcoxi de cadena C1-C4, aún más preferiblemente hidrógeno, bromo o metoxi.
R3 es preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente. Como halógeno, es preferible bromo o cloro. Como alquilo de cadena C1-C6, es preferible alquilo de cadena C1-C4, y es más preferible metilo. El alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente es preferiblemente alcoxi de cadena C1-C6, cicloalcoxi C3-C6 o alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y.
Como "alcoxi de cadena C1-C6" para R3, es preferible alcoxi de cadena C1-C4, y es más preferible metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi.
Como "cicloalcoxi C3-C6" para R3, es preferible ciclopentiloxi.
En "alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y" para R3, X es un alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada. Y es cicloalquilo C3-C6, o piridina, naftaleno o benzotiofeno, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente, o un sustituyente representado por la siguiente fórmula (II):
El "alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada" para X es preferiblemente alquileno C1-4 de cadena lineal o ramificada, más preferiblemente metileno (-CH2-) o metilmetileno(-CH(CH3)-), aún más preferiblemente metileno (-CH2-).
El "cicloalquilo C3-C6" para Y es preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
"La piridina, el naftaleno o el benzotiofeno, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente" para Y es preferiblemente piridina, naftaleno o benzotiofeno, más preferiblemente piridina o benzotiofeno.
En el "sustituyante representado por la fórmula general (II)" para Y, Z es hidrógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi( C1-C6)metilo, halógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
El alcoxi C1-C6 para Z es preferiblemente alcoxi de cadena C1-C6, más preferiblemente alcoxi de cadena C1-C4, lo más preferiblemente metoxi.
El alcoxi( C1 -C6)metilo para Z es preferiblemente alcoximetilo de cadena C1-C6, más preferiblemente alcoximetilo de cadena C1-C4, lo más preferiblemente metoximetilo.
El halógeno para Z es preferiblemente cloro, bromo, yodo, más preferiblemente cloro.
En el sustituyente representado por la fórmula general (III),
Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, preferiblemente hidrógeno o alquilo de cadena C1-C6, más preferiblemente alquilo de cadena C1-C4, lo más preferiblemente metilo; o
Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros, preferiblemente un anillo saturado de 5 o 6 miembros, más preferiblemente un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; y
n es 1 o 2, más preferiblemente 1.
El "alcoxi representado por la fórmula: - O-X-Y" más preferible es, por ejemplo, ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, benciloxi, feniletoxi (en particular, preferiblemente 1-feniletoxi), metoxibenciloxi (en particular, preferiblemente 4-metoxibenciloxi), metoximetilbenciloxi (en particular, preferiblemente 4-(metoximetil)benciloxi), clorobenciloxi (en particular, preferiblemente 4-clorobenciloxi), (pirrolidin-1 -ilmetil)benciloxi (en particular, preferiblemente 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benciloxi), (piperidin-1 -ilmetil)benciloxi (en particular, preferiblemente 4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi), [(dimetilamino)metil]benciloxi (en particular, preferiblemente 4-[(dimetilamino)metil]benciloxi), morfolinoetilbenciloxi (en particular, preferiblemente 4-(2-morfolinoetil)benciloxi), morfolinometilbenciloxi (en particular, preferiblemente 2-(morfolinometil)benciloxi, 3-(morfolinometil)benciloxi, 4-(morfolinometil)benciloxi) o 2,6-dimetilmorfolinometilbenciloxi (en particular, preferiblemente 4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi ).
R4 es preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena C1-C6, hidroxialquilo de cadena C1-C6, alcoxi de cadena C1-C6 o alcoxicarbonilo de cadena C1-C6.
El halógeno para R4 es más preferiblemente bromo o cloro.
El alquilo de cadena C1-C6 para R4 es más preferiblemente alquilo de cadena C1-C4, lo más preferiblemente metilo.
El hidroxialquilo de cadena C1-C6 para R4 es más preferiblemente hidroxialquilo de cadena C1-4, lo más preferiblemente hidroximetilo.
El alcoxi de cadena C1-C6 para R4 es más preferiblemente alcoxi de cadena C1-C4, lo más preferiblemente metoxi o etoxi.
El alcoxicarbonilo de cadena C1-C6 para R4 es más preferiblemente alcoxicarbonilo de cadena C1-C4, lo más preferiblemente metoxicarbonilo.
R5 y R6 son preferiblemente cada uno independientemente hidrógeno, o R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno. El anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno es preferiblemente un anillo saturado de 6 miembros que contiene dos átomos de oxígeno, más preferiblemente un anillo de 6 miembros que contiene OCH2CH2O, lo más preferiblemente un anillo de 1,4-dioxano.
R7 es preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena C1-C6 o alquilcarbonilo de cadena C1-C6, más preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena C1-C4 o alquilcarbonilo de cadena C1-C4, lo más preferiblemente hidrógeno, bromo, cloro, metilo o acetilo.
Los ejemplos preferibles específicos del compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto I-1]
Compuesto (I) en donde R1 es hidrógeno o halógeno;
R en el número de m son cada uno independientemente halógeno, alquilo de cadena C1-C6, hidroxialquilo de cadena C1-C6,
alcoxi de cadena C1-C6, cicloalcoxi C3-C6,
alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es un alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada; e
Y es cicloalquilo C3-C6, piridina, naftaleno o benzotiofeno, o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoxi de cadena C1-C6, alcoximetilo de cadena C1-C6, halógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Zi y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de cadena C1-C6; o
Zi y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo saturado de 5 o 6 miembros; y
n es i o 2,
alcoxicarbonilo de cadena C1-C6, o alquilcarbonilo de cadena C1-C6, o dos R en el átomo de carbono del anillo adyacente están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo saturado de 6 miembros que contiene 2 átomos de oxígeno; y m es 0, 1,2 o 3.
[Compuesto I-2]
Compuesto (I) en donde R1 es hidrógeno;
R en el número de m son cada uno independientemente halógeno,
alcoxi de cadena C1-C6,
alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es alquileno C1-C6 lineal; e
Y es benzotiofeno, piridina o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoximetilo de cadena C1-C6 o un sustituyente representado por la siguiente fórmula (III), (IV), (V) o (VI)
Z1 y Z2 son cada uno alquilo de cadena C1-C6; o
Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2
y
m es 0, 1 o 2.
En otra realización, los ejemplos preferibles específicos del compuesto (I) incluyen el compuesto (IA) y el compuesto (IB) representados por las siguientes fórmulas:
en donde
R1 es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo.
Los ejemplos preferibles específicos de compuestos (IA) y (IB) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto (IA)-1 ] y [Compuesto (IB)-1 ]
Compuesto (IA) y compuesto (IB), en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o
alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es un alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada; e
Y es cicloalquilo C3-C6, o piridina, naftaleno o benzotiofeno, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente (más preferiblemente piridina, naftaleno o benzotiofeno), o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)metilo, halógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2
[Compuesto (IA)-2] y [Compuesto (IB)-2]
Compuesto (IA) y compuesto (IB), en donde Ri es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C6;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alcoxi(C1-C6)carbonilo; R5 y R6 son hidrógeno, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alquil(C1-C6)carbonilo.
[Compuesto (IA)-3] y [Compuesto (IB)-3]
Compuesto (IA) y compuesto (IB), en donde R1 es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi de cadena C1-C6;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena C1-C6, alcoxi de cadena C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, o alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es un alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada; e
Y es cicloalquilo C3-C6, piridina, benzotiofeno o
un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoxi de cadena C1-C6, alcoximetilo de cadena C1-C6, halógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Z1 y Z2 son cada uno independientemente alquilo de cadena C1-C6; o
Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena C1-C6, hidroxialquilo de cadena C1-C6, alcoxi de cadena C1-C6 o alcoxicarbonilo de cadena C1-C6;
R5 y R6 son hidrógeno, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena C1-C6 o alquilcarbonilo de cadena C1-C6.
[Compuesto (IA)-4]
Compuesto (IA), en donde R1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno, alcoxi de cadena C1-C6, o
alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es alquileno C1-C6 lineal; e
Y es benzotiofeno, piridina o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoximetilo de cadena C1-C6 o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Zi y Z2 son cada uno independientemente alquilo de cadena C1-C6, o
Zi y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 o halógeno.
[Método de producción del presente compuesto]
El método de producción del presente compuesto se explica a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos utilizados en los siguientes métodos de producción y los compuestos obtenidos pueden formar cada uno una sal. Los ejemplos de tal sal incluyen aquellas similares a la sal del compuesto mencionado anteriormente de la presente invención.
Cuando el presente compuesto obtenido es un compuesto libre, puede convertirse en una sal deseada mediante un método conocido per se. Por el contrario, cuando el presente compuesto obtenido en cada etapa es una sal, puede convertirse en una forma libre o en otro tipo de sal deseada mediante un método conocido per se.
Aunque el método de producción del presente compuesto no está particularmente limitado, por ejemplo, el compuesto se puede producir sometiendo los siguientes compuestos (VII) y (VIII) a una reacción de ciclación por adición para formar un anillo de triazol.
La reacción se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto (VII) y el compuesto (VIII) con agitación en estado de solución o estado de suspensión utilizando un disolvente adecuado que no influya negativamente en la reacción.
Los ejemplos de tal disolvente adecuado incluyen éter (p. ej., tetrahidrofurano, etc.), acetonitrilo, alcohol (p. ej., alcohol terc-butílico, etc.), agua y similares.
La reacción también se puede realizar en presencia de un catalizador adecuado. Los ejemplos de tal catalizador incluyen compuestos de cobre (p. ej., yoduro de cobre (I), acetato de cobre (II), sulfato de cobre (II), compuestos de rutenio (p. ej., cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclooctadieno)rutenio (II)) y similares.
Si bien la temperatura de reacción no está particularmente limitada, por ejemplo, la reacción se puede realizar a temperatura ambiente o con calentamiento.
Los expertos en la técnica pueden determinar apropiadamente varias condiciones de la reacción mencionada anteriormente.
Cuando el compuesto (VII) o el compuesto (VIII) utilizados como compuesto de partida en el presente método de producción están disponibles en el mercado, se pueden utilizar los productos disponibles en el mercado, o se pueden obtener de manera adecuada mediante la producción a partir de un compuesto conocido mediante un método conocido per se, un método divulgado en la sección de Ejemplos a continuación, o un método análogo al mismo.
El presente compuesto puede ser un cristal. El cristal del presente compuesto se puede producir cristalizando el presente compuesto aplicando un método de cristalización conocido per se. Los ejemplos del método de cristalización incluyen un método de cristalización a partir de una solución, un método de cristalización a partir de un vapor, un método de cristalización a partir de una forma fundida y similares. Además, el presente compuesto puede ser un cocristal o una sal de co-cristal farmacéuticamente aceptable. Aquí, el co-cristal o sal de co-cristal significan una sustancia cristalina compuesta de dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, cada uno con diferentes propiedades físicas (p. ej., estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). El co-cristal o la sal de co-cristal se pueden producir según un método de co-cristalización conocido per se.
El presente compuesto puede ser cualquiera de hidrato, no hidrato, solvato y no solvato.
[Uso del presente compuesto]
El presente compuesto tiene una actividad supresora de la producción de TNF-a y una actividad inhibidora del crecimiento de células cancerosas hematológicas superiores y, por lo tanto, es útil, por ejemplo, como un medicamento seguro basado en estas actividades. Se espera que el medicamento de la presente invención que contiene el presente compuesto muestre baja toxicidad (p. ej., toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, cardiotoxicidad, carcinogenicidad, etc.), y puede utilizarse como agente profiláctico o terapéutico para, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, cáncer hematológico y similares en mamíferos (p. ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, ganado bovino, oveja, mono, ser humano, etc.).
Los ejemplos de enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria incluyen artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, eritema nodoso leproso, osteoartritis, artritis gotosa, espondilitis reumatoide, diabetes autoinmunitaria y similares.
Los ejemplos del "cáncer hematológico" incluyen leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple y similares. La leucemia se clasifica en, pero sin limitarse a, leucemia aguda y leucemia crónica. La leucemia aguda incluye, pero sin limitarse a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda/linfoma linfoblástico y leucemia promielocítica aguda. La leucemia crónica incluye, pero sin limitarse a, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños. El linfoma maligno se clasifica en linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. El linfoma de Hodgkin se clasifica adicionalmente en linfoma de Hodgkin clásico y linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares. El linfoma no Hodgkin se clasifica adicionalmente en neoplasias linfoides precursoras, neoplasias de células B maduras y neoplasias de células T/NK maduras. La neoplasia linfoide precursora se clasifica en leucemia/linfoma linfoblástico de células B y leucemia/linfoma linfoblástico de células T. La neoplasia de células B maduras incluye, pero sin limitarse a, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños, linfoma folicular, linfoma MALT, linfoma linfoplasmocitario, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt y similares. La neoplasia de células T/NK maduras incluye, pero sin limitarse a, linfoma de células T periféricas, leucemia/linfoma de células T en adultos, linfoma de células NK/T extraganglionar, linfoma de células NK/T tipo nasal extraganglionar, micosis fungoide, Síndrome de Sezary y similares.
Como se utiliza en el presente documento, "prevención" incluye la prevención de la aparición de una enfermedad (todos o uno o más estados patológicos) y el retraso de la aparición de la enfermedad. "Cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una dosis del presente compuesto que es suficiente para lograr el propósito. "Tratamiento" incluye la curación de una enfermedad (todos o uno o más estados patológicos), la mejora de la enfermedad y la supresión de la progresión de la gravedad de la enfermedad. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis del presente compuesto suficiente para lograr el propósito.
Cuando el presente compuesto se utiliza como medicamento, el presente compuesto se puede utilizar solo o como una composición farmacéutica del presente compuesto combinado con un portador farmacéuticamente aceptable ampliamente utilizado en el campo farmacéutico de acuerdo con un método conocido per se como método para
producir una preparación farmacéutica (p. ej., el método descrito en la Farmacopea Japonesa, etc.). La composición farmacéutica se mezcla con un portador, un excipiente, un diluyente, un agente solubilizante, etc., que generalmente se utilizan en el campo farmacéutico, dentro de un rango donde el efecto deseado de la presente invención no se ve afectado y puede ser administrado por vía oral o parenteral en forma de comprimido, polvo, gránulo, cápsula, jarabe, solución, inyección o similar. La forma de dosificación puede ser determinada apropiadamente por los expertos en la técnica de acuerdo con el uso previsto del presente compuesto. La dosis varía según los síntomas del paciente, la edad, el peso corporal y similares. Generalmente, se pueden administrar 0,01 - 500 mg, preferiblemente 0,05 - 300 mg, más preferiblemente 0,1 - 150 mg, aún más preferiblemente 0,5 - 100 mg, por día a un adulto en una o varias porciones.
[Ejemplo]
El presente compuesto se explica específicamente a continuación; sin embargo, no hace falta decir que la presente invención no se limita a ello.
Ejemplo 1 (Compuesto 1)
3-[4-(4-bromotiofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-diona
(1-1) A una mezcla de acetona/agua (2:1) (120 mL) se le añadieron 3-bromopiperidino-2,6-diona (9,74 g, 50,73 mmoles) y azida de sodio (16,51 g, 253,96 mmoles) y la mezcla se agitó bajo un atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó la acetona y la solución restante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se trató con carbón activado y se concentró. El residuo concentrado se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 3-azidopiperidino-2,6-diona (6,26 g, 80%) como un sólido de color gris. RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,06(1 H, s ancho), 4,57(1 H, dd, J=5,4, 11,9Hz), 2,45-2,66(2H, m), 1,99-2,10(1 H, m), 1,78-1,93(1 H, m).
(1-2) A una solución de 3-bromo-4-etiniltiofeno (0,23 g, 1,23 mmoles) en acetonitrilo (6 mL) se le añadió 3-azidopiperidino-2,6-diona (sintetizada mediante el método del Ejemplo 1 (1-1)) (0,19 g, 1,23 mmoles) y yoduro de cobre (I) (23,4 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol) para proporcionar 3-[4-(4-bromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona (0,15 g, 36%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,17-11,31 (1H, ancho), 8,66(1 H, s), 8,05(1 H, d, J=3,5Hz), 7,87(1 H, d, J=3,5Hz), 5,90(1 H, dd, J= 5,2, 12,6 Hz), 2,65-2,96 (3H, m), 2,29-2,39 (1H, m).
Ejemplo 2 (compuesto 2)
3-[4-(t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1 -2), se obtuvo 3-[4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (99 mg, 58% como un sólido de color blanco a partir de 3-etiniltiofeno (70 mg, 0,65 mmoles).
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,27(1 H, s), 8,54(1H, s), 7,87(1H, dd, J=1,2, 2,9Hz), 7,67(1H, dd, J=3,0, 5,0Hz), 7,52(1H, dd, J=1,2, 5,0Hz), 5,85(1 H, dd, J=5,2, 12,8Hz), 2,84-2,95(1H, m), 2,61-2,75(2H, m), 2,32-2,41(1H, m).
Ejemplo 3 (compuesto 3)
3-[4-(t¡ofen-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
A una solución de trimetil(tiofen-2-iletinil)silano (560 mg, 3,11 mmoles) en metanol (6 mL) se añadió carbonato de potasio (858 mg, 6,21 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar un aceite incoloro (350 mg). A una solución del aceite incoloro obtenido (350 mg) en acetonitrilo (3 mL) se le añadieron 3-azidopiperidino-2,6-diona (sintetizada por el método del Ejemplo 1 (1-1)) (479 mg, 3,11 mmoles) y yoduro de cobre (I) (59,1 mg, 0,31 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con metanol para proporcionar 3-[4-(tiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona (429 mg, 53%) como un sólido de color gris. Rm N 1H (DMSO-de) 5 11,28(1 H, s ancho), 8,60(1 H, s), 7,56(1 H, dd, J=0,8, 5,0Hz), 7,44(1 H, d, J=2,9Hz), 7,15(1 H, dd, J= 3,6, 5,0 Hz), 5,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 2,80-2,98 (1H, m), 2,60-2,80 (2H, m), 2,30-2,45 (1H, m).
Ejemplo 4 (compuesto 4)
3-[5-cloro-4-(t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
A una solución de 3-etiniltiofeno (0,80 mL, 8,04 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) se le añadió gota a gota una solución de n-butil litio/hexano 1,64 M (5,60 mL, 9,18 mmoles) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una suspensión de N-clorosuccinimida (2,37 g, 17,75 mmoles) en
tetrahidrofurano (30 mL), y la mezcla se agitó de -78°C a temperatura ambiente durante 19,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió hexano y la mezcla se lavó con salmuera saturada y tiosulfato de sodio acuoso 1,0 M, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/diclorometano) para proporcionar una mezcla de 3-(cloroetinil)tiofeno (723,3 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
A una solución de la mezcla obtenida (723,3 mg) en acetonitrilo (8 mL) se le añadieron 3-azidopiperidino-2,6-diona (624,7 mg, 4,05 mmoles) y cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclooctadieno)rutenio (II) (78,7 mg, 0,21 mmoles), y la mezcla se agitó a 70°C durante 20 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar un producto bruto (137,6 mg). El producto bruto obtenido se lavó con acetato de etilo y cloroformo para proporcionar 3-[5-cloro-4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (44,6 mg, 2%) como un sólido de color gris. RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,34(1 H, s ancho), 8,03(1 H, dd, J=1,3, 2,9Hz), 7,76(1 H, dd, J=2,9, 5,0Hz), 7,64(1 H, dd, J=1,3, 5,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,1, 12,5 Hz), 2,69 3,01 (3H, m), 2,38-2,47 (1H, m).
Ejemplo 5 (compuesto 5)
3-[4-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(5-1) A una solución de 2-bromo-5-metiltiofeno (500 mg, 2,82 mmoles) en trietilamina (3 mL) se le añadieron trimetilsililacetileno (333 mg, 3,39 mmoles), yoduro de cobre (I) (53,8 mg, 0,28 mmoles) y bis(trifenilfosfina) dicloruro de paladio(II) (99,1 mg, 0,14 mmoles) y la mezcla se agitó utilizando un reactor de microondas a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar trimetil[(5-metiltiofen-2-il)etinil]silano (539 mg, 98%) como un aceite de color naranja.
RMN 1H (CDCla) 57,23(1 H, d, J=1,4Hz), 6,76-6,78 (1H, m), 2,43(3H, d, J=1.0Hz), 0,22(9H, s).
(5-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 3, se obtuvo 3-[4-(5-metiltiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (291 mg, 38 %) como un sólido de color gris a partir de trimetil[(5-metiltiofen-2-il)etinil]silano (539 mg, 2,77 mmoles). RMN 1H (DMSO-ds) 511,26(1 H, s), 8,47(1H, s), 7,58(1H, d, J=1,3Hz), 7,19-7,23(1H, m), 5,83(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 2,89 (1H, ddd, J=4,0, 12,8, 17,6 Hz), 2,58-2,77 (2H, m), 2,49 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,29-2,41 (1H, m).
Ejemplo 6 (compuesto 6)
3-[4-(5-met¡lt¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del ejemplo 5, se obtuvo 3-[4-(5-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color azul pálido (16% de rendimiento) a partir de 4-bromo-2-metiltiofeno. trimetil[(5-metiltiofen-3-il)etinil]silano RMN 1H (CDCla) 57,23(1H, d, J=1,3Hz), 6,75-6,80(1H, m), 2,43(3H, d, J=1,0Hz), 0,23(9H, s).
3-[4-(5-met¡lt¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 511,26(1 H, s), 8,47(1 H, s), 7,58(1 H, d, J=1,4Hz), 7,21 (1H, t ancho, J=1,2Hz), 5,83(1 H, dd, J=5,1, 12,5 Hz), 2,84-2,94 (1H, m), 2,60-2,74 (2H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,09 (3H, s).
Ejemplo 7 (compuesto 7)
3-[4-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(7-1) Mediante un método similar al del Ejemplo 5 (5-1), se obtuvo trimetil[(4-metiltiofen-3-il)etinil]silano (293 mg, 54%) como un aceite de color amarillo a partir de 3-bromo-4-metiltiofeno. (500 mg, 2,82 mmoles).
RMN 1H (CDCh) 57,41 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,84-6,89 (1H, m), 2,27 (3H, d, J=1,0 Hz), 0,24 (9H, s).
(7-2) A una solución de trimetil[(4-metiltiofen-3-il)etinil]silano (423 mg, 2,18 mmoles) en metanol (6 mL) se le añadió carbonato de potasio (601,6 mg, 4,35 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. durante 23 h. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano) para proporcionar un aceite de color amarillo (180 mg). Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1 -2), se obtuvo 3-[4-(4-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (117 mg, 19%) como una sustancia de tipo amorfo de color blanco a partir del aceite obtenido (180 mg). Rm N 1H (DMSO-d6) 5 11,26(1 H, s), 8,47(1 H, s), 7,80(1 H, d, J=3,3Hz), 7,27-7,31(1H, m), 5,86(1H, dd, J=5,0, 12,5Hz), 2,84-2,97 (1H, m), 2,65-2,79 (2H, m), 2,31-2,40 (4H, m).
Ejemplo 8 (compuesto 8)
3-[4-(5-acet¡lt¡ofen-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(8-1) A una solución de 2-acetil-5-bromotiofeno (0,50 g, 2,44 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadieron diisopropilamina (0,51 mL, 3,63 mmoles), trimetilsililacetileno (0,37 mL, 2,67 mmoles), bis(trifenilfosfina) dicloruro de
paladio(II) (86 mg, 0,12 mmoles) y yoduro de cobre (I) (12 mg, 0,06 mmoles), y la mezcla se selló en atmósfera de argón y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar una mezcla de 1-{5-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-2-il}etanona (0,64 g) como un sólido de color pardo. La mezcla obtenida se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
RMN 1H (CDCl3) 57,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,19 (1H, d, J=4,0 Hz), 2,54 (3H, s), 0,26 (9H, s).
(8-2) A una solución de una mezcla de 1 -{5-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-2-il}etanona (0,64 g) en metanol (6 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,80 g, 5,80 mmoles) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró. Se añadió agua al residuo concentrado y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 1-(5-etiniltiofen-2-il)etanona (0,19 g, 2 etapas 52%) como un sólido de color pardo.
RMN 1H (CDCl3) 57,54 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,51 (1H, s), 2,55 (3H, s).
(8-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-[4-(5-acetiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona (70,6 mg, 18%) como un sólido de color pardo pálido a partir de 1-(5-etiniltiofen-2-il)etanona (0,19 g, 1,26 mmoles).
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,31 (1H, s), 8,81 (1H, s), 7,96(1 H, d, J=4,0Hz), 7,56(1 H, d, J=3,9Hz), 5,90(1 H, dd, J=5,2, 12,8 Hz), 2,83-2,96 (1H, m), 2,58-2,77 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,34-2,43 (1H, m).
Ejemplo 9 (compuesto 9)
3-{4-[5-(hidrox¡met¡l)t¡ofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-{4-[5-(hidroximetil)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona (0,33 g, 29%) como un sólido de color púrpura pálido a partir de (4-etiniltiofen-2-il)metanol (0,53 g, 3,84 mmoles). RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,26(1 H, s), 8,50(1H, s), 7,72(1H, d, J=1,4Hz), 7,32-7,38(1 H, m), 5,84(1H, dd, J=5,2, 12,6Hz), 5,55(1H, t, J=5,8Hz), 4,66(2H, dd, J=0,7, 5,8Hz), 2,82-2,96(1H, m), 2,60-2,77(2H, m), 2,30 2,41 (1H, m).
Ejemplo 10 (compuesto 10)
3-[4-(2,3-d¡h¡drot¡eno[3,4-b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6- diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-[4-(2,3-dihidrotieno [3,4-b] [1,4]dioxin-5-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (0,87 g, 33%) como un sólido de color gris a partir de 5-etinil-2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxina (1,36 g, 8,18 mmoles).
RMN 1H (DMSO-de) 5 11,23(1 H, s), 8,33(1H, s), 6,62(1H, s), 5,87(1H, dd, J=5,1, 12,4Hz), 4,20-4,40(4H, m), 2,62-2,95(3H, m), 2,23-2,36 (1H, m).
Ejemplo 11 (compuesto 11)
3-[4-(5-clorot¡ofen-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(11-1) A una solución de 2-bromo-5-clorotiofeno (0,50 g, 2,53 mmoles) en THF (5 mL) se le añadieron diisopropilamina (0,53 mL, 3,77 mmoles), bis(trifenilfosfina) dicloruro de paladio(II) (88,9 mg, 0,13 mmoles), yoduro de cobre (I) (12,1 mg, 0,06 mmoles) y trimetilsililacetileno (0,37 mL, 2,67 mmoles), y la mezcla se selló en atmósfera de argón y se agitó a 80°C durante 5 h. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano) para proporcionar [(5-clorotiofen-2-il)etinil]trimetilsilano (0,51 g, 94%) como un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCh) 56,99(1 H, d, J=3,9Hz), 6,76(1 H, d, J=3,9Hz), 0,24(9H, s).
(11-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 8 (8-2, 8-3), se obtuvo 3-[4-(5-clorotiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (23 % de rendimiento) a partir de [(5-clorotiofen-2-il)etinil]trimetilsilano.
2- cloro-5-etiniltiofeno
RMN 1H (CDCla) 57,05 (1H, d, J=3,8 Hz), 6,79 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,32 (1H, s).
3- [4-(5-clorot¡ofen-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-de) 5 11,28(1 H, s), 8,64(1H, s), 7,32(1H, d, J=3,9Hz), 7,17(1 H, d, J=3,9Hz), 5,87(1H, d, J=5,1, 12,6 Hz), 2,82-2,95 (1H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 2,31-2,41 (1H, m).
Ejemplo 12 (compuesto 12)
3-[4-(5-bromot¡ofen-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-[4-(5-bromotiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (101,7 mg, 43%) como un sólido de color gris a partir de 2-bromo-5-etiniltiofeno (0,13 g, 0,69 mmoles).
RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,28(1 H, s), 8,64(1H, s), 7,29(1H, d, J=3,9Hz), 7,27(1H, d, J=3,8Hz), 5,87(1H, d, J=5,2, 12,6 Hz), 2,82-2,95 (1H, m), 2,60-2,76 (2H, m), 2,31-2,42 (1H, m).
Ejemplo 13 (compuesto 13)
3-[4-(2,5-d¡bromot¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(13-1) A una solución de 2,5-dibromotiofeno-3-carboxialdehído (0,34 g, 1,26 mmoles) y (1 -diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (0,32 g, 1,67 mmoles) en metanol (13 mL) se le añadió carbonato de potasio ( 0,35 g, 2,53 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2.5- dibromo-3-etiniltiofeno (0,30 g, 90%) como un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (CDCh) 56,97(1 H, s), 3,30(1 H, s).
(13-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-[4-(2,5-dibromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona (241,4 mg, 510) como un sólido pardo pálido a partir de 2,5-dibromo-3-etiniltiofeno (297,5 mg, 1,12 mmoles). RMN 1H (DMSO-ds) 511,28(1 H, s), 8,79(1 H, s), 7,64(1 H, s), 5,92(1 H, dd, J=5,4, 12,8Hz), 2,83-2,96(1 H, m), 2,64-2,83( 2H, m), 2,30-2,40 (1H, m).
Ejemplo 14 (compuesto 14)
3-[4-(4-clorot¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-[4-(4-clorotiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2.6- diona (67,8 mg, 510) como un sólido de color blanco a partir de 3-cloro-4-etiniltiofeno (64,1 mg, 0,45 mmoles).
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,26(1 H, s)8,65(1H, s), 8,10(1 H, d, J=3,6Hz), 7,77(1H, d, J=3,6Hz), 5,90(1H, dd, J=5,1, 12,5 Hz), 2,65-2,95 (3H, m), 2,30-2,40 (1H, m).
Ejemplo 15 (compuesto 15)
3-[4-(4-metox¡-5-met¡lt¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(15-1) En atmósfera de argón, a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,36 g, 9,49 mmoles) en éter dietílico (80 mL) se le añadió gota a gota una solución de 4-bromo-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo (2,01 g, 8,00 mmoles) en éter dietílico (14 mL) a no más de 5°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se filtró a través de celite. Se añadió agua al producto filtrado y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol) para proporcionar (4-bromo-3-metoxitiofen-2-il)metanol (1,29 g, 72%) como un aceite de color pardo.
RMN 1H (CDCla) 57,15(1 H, s), 4,77 (2H, d, J=5,8Hz), 3,90(3H, s), 1,92(1 H, t, J=5,9Hz).
(15-2) A una solución de (4-bromo-3-metoxitiofen-2-il)metanol (1,29 g, 5,78 mmoles) en diclorometano (12 mL) se le añadió cloruro de tionilo (0,50 mL, 6,89 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de 2 h y 3 h, se añadió cloruro de tionilo (0,25 mL, 3,45 mmoles) a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió agua a 0°C y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se trató con carbón activado y se concentró para proporcionar 4-bromo-2-(clorometil)-3-metoxitiofeno (1,32 g, 95%) como un aceite de color amarillo. El 4-bromo-2-(clorometil)-3-metoxitiofeno obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
RMN 1H (CDCla) 57,20(1 H, s), 4,74(2H, s), 3,94(3H, s).
(15-3) En atmósfera de argón, a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,24 g, 6,32 mmoles) en tetrahidrofurano (55 mL) se le añadió gota a gota una solución de 4-bromo-2-(clorometil)-3-metoxitiofeno (1,32 g, 5,47 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a no más de 5°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se filtró a través de celite. Se añadió agua al producto filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/diclorometano) para proporcionar 4-bromo-3-metoxi-2-metiltiofeno (0,72 g, 64 %) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCls) 56,95(1 H, s), 3,81 (3H, s), 2,37(3H, s).
(15-4) Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 3-[4-(4-metoxi-5-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (34% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-metoxi-2-metiltiofeno.
[(4-metoxi-5-metiltiofen-3-il)etinil]trimetilsilano RMN 1H (CDCh) 57,13 (1H, s), 3,90 (3H, s), 2,28 (3H, s), 0,24 (9H, s).
4-etin¡l-3-metox¡-2-met¡lt¡ofeno
RMN 1H (CDCla) 57,18(1 H, s), 3,90(3H, s), 3,16(1 H, s), 2,31(3H, s).
3- [4-(4-metoxi-5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,23(1 H, s ancho), 8,35(1H, s), 7,60(1H, s), 5,86(1H, dd, J=5,1, 12,4Hz), 3,73(3H, s), 2,63-2,96(3H, m), 2,25-2,41 (4H, m).
Ejemplo 16 (compuesto 16)
4- [1-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l]-3-metox¡t¡ofeno-2-carbox¡lato de metilo
Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo como un sólido de color gris (36% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo.
3- metoxi-4-[(trimetilsilil)etinil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCla) 57,50(1 H, s), 4,13(3H, s), 3,86(3H, s), 0,24(9H, s).
4- etinil-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCl3) 57,56(1H, s), 4,13(3H, s), 3,87(3H, s), 3,21 (1H, s).
4-[1-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l]-3-metox¡t¡ofeno-2-carbox¡lato de metilo
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,26(1 H, s), 8,48(1H, s), 8,23(1H, s), 5,89(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 3,98(3H, s), 3,83(3H, s), 2,64-2,97(3H, m), 2,27-2,38(1H, m).
Ejemplo 17 (compuesto 17)
3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color pardo pálido (30% de rendimiento) a partir de 3-bromo-4-etoxitiofeno.
[(4-etoxitiofen-3-il)etinil]trimetilsilano
RMN 1H (CDCh) 57,36(1H, d, J=3,3Hz), 6,15(1 H, d, J=3,3Hz), 4,04(2H, c, J=7,0Hz), 1,45(3H, t, J=7,0Hz), 0,25 (9H, s).
3-etoxi-4-etiniltiofeno
RMN 1H (CDCh) 57,41 (1H, d, J=3,3Hz), 6,18(1 H, d, J=3,3Hz), 4,07(2H, c, J=7,0Hz), 3,17(1 H, s), 1,46(3H, t, J=7,0 Hz).
3-[4-(4-etox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,23(1 H, s), 8,27(1 H, s), 7,88(1 H, d, J=3,4Hz), 6,73(1 H, d, J=3,4Hz), 5,88(1 H, dd, J=5,0, 12,3 Hz), 4,11 (2H, c, J=7,0 Hz), 2,64-2,92 (3H, m), 2,26-2,36 (1H, m), 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz).
Ejemplo 18 (compuesto 18)
3-[4-(2-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 13, se obtuvo 3-[4-(2-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (25% de rendimiento) a partir de 2-metoxitiofeno-3-carboxialdehído.
3-etinil-2-metoxitiofeno
RMN 1H (CDCh) 56,82(1 H, d, J=5,8Hz), 6,50(1 H, d, J=5,8Hz), 4,02(3H, s), 3,21 (1H, s).
3-[4-(2-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,23(1 H, s), 8,33(1 H, s), 7,35(1 H, d, J=5,8Hz), 6,94(1 H, d, J=5,8Hz), 5,85(1 H, dd, J=5,1, 12,5 Hz), 4,00 (3H, s), 2,63-2,94 (3H, m), 2,25-2,35 (1H, m).
Ejemplo 19 (compuesto 19)
3-[4-(4-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 13, se obtuvo 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (64% de rendimiento) a partir de 4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído.
3-et¡n¡l-4-metox¡t¡ofeno
RMN 1H (CDCla) 57,42 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,21 (1H, d, J=3,3 Hz), 3,88 (3H, s), 3,19 (1H, s).
3-[4-(4-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,23(1 H, s), 8,35(1 H, s), 7,88(1 H, d, J=3,4Hz), 6,75(1 H, d, J=3,4Hz), 5,86(1 H, dd, J=5,1, 12,5 Hz), 3,88 (3H, s), 2,63-2,94 (3H, m), 2,27-2,35 (1H, m).
Ejemplo 20 (compuesto 20)
3-[4-(5-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona (0,80 g, 59%) como un sólido de color pardo pálido a partir de 4-etinil-2-metoxitiofeno (0,64 g, 4,63 mmoles). RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,26(1 H, s), 8,47(1H, s), 7,07(1H, d, J=1,7Hz), 6,71 (1H, d, J=1,7Hz), 5,83(1H, dd, J=5,2, 12,7 Hz), 3,91 (3H, s), 2,82-2,95 (1H, m), 2,59-2,75 (2H, m), 2,30-2,40 (1H, m).
Ejemplo 21 (compuesto 21)
3-[4-(4-propox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 13, se obtuvo 3-[4-(4-propoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color pardo pálido (50% de rendimiento) a partir de 4-propoxitiofeno-3-carboxialdehído.
3-et¡n¡l-4-propox¡t¡ofeno
RMN 1H (CDCla) 5 7,40(1H, d, J=3,3Hz), 6,17(1 H, d, J=3,3Hz), 3,95(2H, t, J=6,6Hz), 3,16(1 H, s), 1,80-1,91 (2H, m), 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz).
3-[4-(4-propox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-de) 5 11.23(1 H, s), 8.22(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12,4 Hz), 3,97-4,06 (2H, m), 2,65-2,93 (3H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 1,77-1,89 (2H, m), 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz).
Ejemplo 22 (compuesto 22)
3-[4-(5-cloro-4-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(22-1) A una solución de 4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído (200 mg, 1,41 mmoles) en cloroformo (1,4 mL) se le añadió 2-cloro-1,3-bis(metoxicarbonil)guanidina (354,3 mg, 1,69 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 30 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5-cloro-4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído (151 mg, 60 %) como un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCh) 59,80 (1H, s), 7,83 (1H, s), 4,03 (3H, s).
(22-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 13, se obtuvo 3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (49% de rendimiento) a partir de 5-cloro-4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído. 2-cloro-4-etinil-3-metoxitiofeno
RMN 1H (CDCh) 5 7,21 (1H, s), 4,01(3H, s), 3,19(1 H, s). 3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-de) 5 11,25(1 H, s), 8,44(1H, s), 7,81 (1H, s), 5,88(1H, dd, J=5,1, 12,5Hz), 3,90(3H, s), 2,65-2,95(3H, m), 2,27-2,37 (1H, m).
Ejemplo 23 (compuesto 23)
3-[4-(5-bromo-4-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(23-1) A una solución de 4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído (0,10 g, 0,70 mmoles) en diclorometano (1 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (131,6 mg, 0,74 mmoles) en pequeñas porciones a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5-bromo-4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído (0,16 g) como un aceite de color pardo pálido. El 5-bromo-4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
RMN 1H (CDCla) 59,81 (1H, s), 8,00 (1H, s), 4,01 (3H, s).
(23-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 13, se obtuvo 3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (46% de rendimiento) a partir de 5-bromo-4-metoxitiofeno-3-carboxialdehído.
2- bromo-4-et¡n¡l-3-metox¡t¡ofeno
RMN 1H (CDCla) 57,39(1 H, s), 4,00(3H, s), 3,20(1 H, s).
3- [4-(5-bromo-4-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,24(1 H, s), 8,44(1H, s), 7,96(1H, s), 5,88(1H, dd, J=5,1, 12,5Hz), 3,86(3H, s), 2,65-2,96(3H, m), 2,27-2,38 (1H, m).
Ejemplo 24 (compuesto 24)
3-[4-(5-etox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(24-1) A una solución de 5-bromotiofeno-3-carboxialdehído (9,96 g, 52,13 mmoles) en metanol (78 mL) se le añadieron ortoformiato de metilo (8,56 mL, 78,24 mmoles) y cloruro de amonio (0,39 g, 7,29 mmoles) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió éter dietílico al residuo concentrado y la mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-bromo-4-(dimetoximetil)tiofeno (11,80 g, 95%) como un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3) 57,23 (1H, dd, J=1,0, 1,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=1,5 Hz), 5,37 (1H, d, J=0,7 Hz), 3,31 (6H, s).
(24-2) A una suspensión de hidruro de sodio (60%) (0,38 g, 9,50 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,27 mL) se le añadió lentamente etanol (2,53 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la formación de espuma. A esta solución se añadieron 2-bromo-4-(dimetoximetil)tiofeno (0,50 g, 2,11 mmoles) y bromuro de cobre(I) (15,1 mg, 0,11 mmoles) y la mezcla se hizo reaccionar en atmósfera de argón utilizando un reactor de microondas a 160°C durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-(dimetoximetil)-2-etoxitiofeno (0,19 g, 48%) como un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCls) 56,56(1 H, d, J=1,0, 1,6Hz), 6,19(1 H, d, J=1,6Hz), 5,28(1 H, d, J=0,7Hz), 4,08(2H, c, J=7,0Hz ), 3,32 (6H, s), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz).
(24-3) A una solución de 4-(dimetoximetil)-2-etoxitiofeno (0,58 g, 3,11 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió ácido clorhídrico 4,0 M (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5-etoxitiofeno-3-carboxialdehído (0,32 g, 66%) como un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCIg) 59,67(1 H, s), 7,39(1 H, d, J=1,6Hz), 6,57(1 H, d, J=1,6 Hz), 4,13(2H, c, J=7,0Hz), 1,43(3H, t, J=7,0 Hz).
(24-4) Mediante un método similar al del Ejemplo 13, se obtuvo 3-[4-(5-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona como un sólido pardo pálido (46% de rendimiento) a partir de 5-etoxitiofeno-3-carboxialdehído.
2-etox¡-4-et¡n¡lt¡ofeno
RMN 1H (CDCl3) 56,77(1 H, d, J=1,6Hz), 6,22(1H, d, J=1,6Hz), 4,08(2H, c, J=7,0Hz), 2,96(1H, s), 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz).
3-[4-(5-etox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,26(1 H, s), 8,46(1 H, s), 7,07(1 H, d, J=1,6Hz), 6,70(1 H, d, J=1,6Hz), 5,83(1 H, dd, J=5,0, 12,7 Hz), 4,15 (2H, c, J=7,0 Hz), 2,89 (1H, ddd, J=5,0, 13,1, 18,1 Hz), 2,58-2,75 (2H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 25 (compuesto 25)
3-[4-(4-butox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(25-1) A una solución de 3-bromo-4-(dietoximetil)tiofeno (0,66 g, 2,49 mmoles) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,62 mL) se le añadieron bromuro de cobre(I) (0,36 g, 2,51 mmoles) y 1-butóxido de sodio (22,4% p/p en 1-BuOH) (3,74 g, 8,72 mmoles) y la mezcla se hizo reaccionar en una atmósfera de argón utilizando un reactor de microondas a 160°C durante 15 min. Se realizó la misma reacción para 2 lotes, y las mezclas de reacción de ambos lotes se combinaron y filtraron a través de celite. Se añadió salmuera saturada al producto filtrado y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-butoxi-4-(dietoximetil)tiofeno (0,95 g, 74%) como un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3) 57,32(1 H, d, J=0,6, 3,4Hz), 6,17(1 H, d, J=3,4Hz), 5,48(1H, d, J=0,6Hz), 3,96(2H, t, J=6,4Hz), 3,51-3,69(4H, m), 1,71 -1,81 (2H, m), 1,42-1,54(2H, m), 1,22(6H, t, J=7,1 Hz), 0,96(3H, t, J=7,4 Hz).
(25-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 24 (24-3, 24-4), se obtuvo 3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color pardo pálido (54% de rendimiento) a partir de 3-butoxi-4-(dietoximetil)tiofeno.
4-butox¡t¡ofeno-3-carbox¡aldehído
RMN 1H (CDCla) 5 9,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=3,4Hz), 6,27(1H, d, J=3,4Hz), 4,03(2H, t, J=6,4Hz), 1,77-1,87(2H, m), 1,45-1,57 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz).
3-butox¡-4-et¡n¡lt¡ofeno
RMN 1H (CDCla) 5 7,40(1H, d, J=3,4Hz), 6,17(1 H, d, J=3,3Hz), 3,99(2H, t, J=6,6Hz), 3,15(1 H, s), 1,76-1,86(2H, m), 1,44-1,57 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz).
3-[4-(4-butox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,23(1 H, s), 8,21 (1H, s), 7,88(1 H, d, J=3,4Hz), 6,73(1 H, d, J=3,4Hz), 5,88(1 H, dd, J=5,3, 12,6 Hz), 4,01 -4,11 (2H, m), 2,64-2,93 (3H, m), 2,27-2,38 (1H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,40-1,51 (2H, m), 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz).
Ejemplo 26 (compuesto 26)
3-[4-(4-¡sopropox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(26-1) A una suspensión de hidruro de sodio (60%) (0,38 g, 9,50 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,27 mL) se le añadió lentamente 2-propanol (2,53 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la formación de espuma. A esta solución se añadieron 3-bromo-4-(dimetoximetil)tiofeno (0,50 g, 2,11 mmoles) y bromuro de cobre(I) (0,30 g, 2,09 mmoles) y la mezcla se hizo reaccionar en atmósfera de argón utilizando un reactor de microondas a 160°C durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (2 mL) y la mezcla se filtró a través de celite. Se realizó la misma reacción para 2 lotes y se combinaron los productos filtrados de ambos lotes. Se añadió salmuera saturada a la solución y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se trató con carbón activado y se concentró para proporcionar un aceite de color pardo amarillento (1,49 g). A una solución del aceite de color pardo amarillento obtenido (1,49 g) en metanol (10 mL) se le añadió ácido clorhídrico 4,0 M (10 mL) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar una mezcla de 4-isopropoxitiofeno-3-carboxialdehído (0,65 g) como un aceite de color amarillo. La mezcla de 4-isopropoxitiofeno-3-carboxialdehído obtenida se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
RMN 1H (CDCls) 59,88(1 H, s), 8,00(1 H, d, J=3,3Hz), 6,26(1 H, d, J=3,3Hz), 4,47(1 H, sep, J=6,1Hz), 1,40(6H, d, J=6,1 Hz).
(26-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 13, se obtuvo 3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris a partir de la mezcla de 4-isopropoxitiofeno-3-carboxialdehído (a partir de 3-bromo-4-(dimetoximetil)tiofeno, 4 etapas 160) 3-etinil-4-isopropoxitiofeno
RMN 1H (CDCl3) 57,39(1 H, d, J=3,3Hz), 6,20(1 H, d, J=3,3Hz), 4,42(1 H, sep, J=6,1 Hz), 3,15(1 H, s), 1,38(6H, d, J=6,1 Hz).
3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,23(1 H, s), 8,24(1H, s), 7,86(1H, d, J=3,3Hz), 6,74(1H, d, J=3,3Hz), 5,87(1H, dd, J=4,9, 12,2 Hz), 4,56 (1H, sep, J=6,0 Hz), 2,65-2,93 (3H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 1,36 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 27 (compuesto 27)
3-{4-[4-(ciclopentiloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
(27-1) A una solución de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 4,22 mmoles) en N,N-dimetilformamida (14 mL) se le añadieron bromuro de ciclopentilo (1,13 mL, 10,54 mmoles) y carbonato de cesio (3,44 g, 10,56 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a 100-110°C durante 48 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-bromo-3-(ciclopentiloxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,20 g, 93%) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCla) 57,38(1H, s), 5,10-5,17(1 H, m), 3,87(3H, s), 1,85-2,04 (4H, m), 1,69-1,82(2H, m), 1,55-1,69(2H, m). (27-2) A una solución de 4-bromo-3-(ciclopentiloxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,20 g, 3,93 mmoles) en metanol (6,7 mL) se le añadieron agua (2,8 mL) e hidróxido de potasio (85%) (0,31 g, 4,70 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió agua al residuo concentrado y la mezcla se lavó con éter dietílico. A la capa acuosa se le añadió ácido clorhídrico 2,0 M (2,5 mL) y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar ácido 4-bromo-3-(ciclopentiloxi)tiofeno-2-carboxílico (1,05 g, 92%) como un sólido de color blanco. El ácido 4-bromo-3-(ciclopentiloxi)tiofen-2-carboxílico obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación. RMN 1H (CDCla) 57,51 (1H, s), 5,30-5,36 (1H, m), 1,78-2,05 (6H, m), 1,63-1,73 (2H, m).
(27-3) A una solución de ácido 4-bromo-3-(ciclopentiloxi)tiofeno-2-carboxílico (1,05 g, 3,61 mmoles) en quinolina (15 mL) se le añadió polvo de cobre (0,26 g, 4,09 mmoles) y la mezcla se agitó bajo un atmósfera de argón a 150°C durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2,0 M (65 mL) y la mezcla se filtró a través de celite y el producto filtrado se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-bromo-4-(ciclopentiloxi)tiofeno (0,81 g, 910) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCh) 57,16(1 H, d, J=3,5Hz), 6,18(1 H, d, J=3,5Hz), 4,64-4,70(1 H, m), 1,76-1,98(6H, m), 1,56-1,68(2H, m). (27-4) Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 3-{4-[4-(ciclopentiloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona obtenido como un sólido azul pálido (8% de rendimiento) a partir de 3-bromo-4-(ciclopentiloxi)tiofeno.
{[4-(ciclopentiloxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano
RMN 1H (CDCh) 57,33(1H, d, J=3,3Hz), 6,14(1 H, d, J=3,3Hz), 4,67(1H, sep, J=2,7Hz), 1,76-2,06(6H, m), 1,56-1,70 (2H, m), 0,24 (9H, s).
3-(ciclopentiloxi)-4-etiniltiofeno
RMN 1H (CDCh) 57,38(1H, d, J=3,3Hz), 6,14(1 H, d, J=3,4Hz), 4,63-4,70(1H, m), 3,12(1 H, s), 1,75-1,98(6H, m), 1,54 1,69 (2H, m).
3-{4-[4-(ciclopentiloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,22(1 H, s), 8,17(1 H, s), 7,87(1H, d, J=3,3Hz), 6,68(1H, d, J=3,3Hz), 5,88(1H, d, J=5,2, 12,5 Hz), 4,76-4,84 (1H, m), 2,65-2,92 (3H, m), 2,27-2,37 (1H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 1,67-1,80 (2H, m), 1,53-1,67 (2H, m).
Ejemplo 28 (compuesto 28)
3-{4-[4-(ciclopropilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 27, se obtuvo 3-{4-[4-(ciclopropilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (14% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo y (bromometil)ciclopropano.
4-bromo-3-(cicloprop¡lmetox¡)t¡ofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCl3) 5 7,38 (1H, s), 4,02 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,87 (3H, s), 1,29-1,41 (1H, m), 0,58-0,65(2H, m), 0,31 -0,38( 2H, m).
ácido 4-bromo-3-(c¡cloprop¡lmetox¡)t¡ofeno-2-carboxíl¡co
RMN 1H (CDCl3) 57,51 (1H, s), 4,16 (2H, d, J=7,4 Hz), 1,27-1,39 (1H, m), 0,64-0,71 (2H, m), 0,33-0,40 (2H, m).
3-bromo-4-(c¡cloprop¡lmetox¡)t¡ofeno
RMN 1H (CDCla) 57,18(1 H, d, J=3,5Hz), 6,21 (1H, d, J=3,5Hz), 3,83(2H, d, J=6,8Hz), 1,25-1,38(1 H, m), 0,61 -0,69 (2H, m), 0,34-0,41 (2H, m).
{[4-(ciclopropilmetoxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano
RMN 1H (CDCl3) 57,35(1 H, d, J=3,3Hz), 6,15(1 H, d, J=3,4Hz), 3,84(2H, d, J=6,7Hz), 1,23-1,37(1 H, m), 0,56-0,73 (2H, m), 0,35-0,42 (2H, m), 0,25 (9H, s).
3-(ciclopropilmetoxi)-4-etiniltiofeno
RMN 1H (CDCl3) 5 7,41 (1H, d, J=3,4Hz), 6,17(1 H, d, J=3,4Hz), 3,83(2H, d, J=6,9Hz), 3,18(1 H, s), 1,20-1,47(1 H, m), 0,56-0,74 (2H, m), 0,34-0,41 (2H, m).
3-{4-[4-(c¡cloprop¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,23(1 H, s), 8,24(1 H, s), 7,87(1 H, d, J=3,3Hz), 6,72(1 H, d, J=3,4Hz), 5,89(1 H, dd, J=5,3, 12,6 Hz), 3,87-3,97 (2H, m), 2,65-2,94 (3H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 1,28-1,40 (1H, m), 0,59 (2H, ddd, J=4,2, 6,0, 8,0 Hz), 0,34-0,41 (2H, m).
Ejemplo 29 (compuesto 29)
3- {4-[4-(c¡clopent¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 27, se obtuvo 3-{4-[4-(cicIopentilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (17% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo y (yodometil)ciclopentano.
4- bromo-3-(ciclopentilmetoxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCl3) 5 7.38(1 H, s), 4,05 (2H, d, J=6,9Hz), 3,87 (3H, s), 2,43(1H, sep, J=7,4Hz), 1,80-1,91(2H, m), 1,53 1,71 (4H, m), 1,41-1,51 (2H, m).
ácido 4-bromo-3-(ciclopentilmetoxi)tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (CDCl3) 5 7,49(1 H, s), 4,14 (2H, d, J=7,0Hz), 2,44(1H, sep, J=7,5Hz), 1,79-1,94(2H, m), 1,53-1,73 (4H, m), 1,36-1,51 (2H, m).
3-bromo-4-(ciclopentilmetoxi)tiofeno
RMN 1H (CDCl3) 5 7,17 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,20 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,86 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,41 (1H, sep, J=7,5 Hz), 1,78-1,90 (2H, m), 1,53-1,72 (4H, m), 1,33-1,44 (2H, m).
{[4-(ciclopentilmetoxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano
RMN 1H (CDCl3) 5 7,34 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,14 (1H, d, J=3,3 Hz), 3,85 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,40 (1H, sep, J=7,3 Hz), 1,77-1,88 (2H, m), 1,52-1,73 (4H, m), 1,37-1,48 (2H, m), 0,24 (9H, s).
3-(ciclopentilmetoxi)-4-etiniltiofeno
RMN 1H (CDCl3) 57,39 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,17 (1H, d, J=3,4 Hz), 3,85 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,14 (1H, s), 2,42 (1H, sep., J=7,4 Hz), 1,79-1,89 (2H, m), 1,52-1,71 (4H, m), 1,32-1,43 (2H, m).
3-{4-[4-(c¡clopent¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,23(1 H, s), 8,16(1 H, s), 7,88(1 H, d, J=3,4Hz), 6,73(1 H, d, J=3,4Hz), 5,89(1 H, dd, J=5,2, 12,6 Hz), 3,89-3,99 (2H, m), 2,65-2,93 (3H, m), 2,29-2,48 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 1,49-1,69 (4H, m), 1,27-1,40(2H,m).
Ejemplo 30 (compuesto 30)
3- {4-[4-(ciclohexilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 27, se obtuvo 3-{4-[4-(ciclohexilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido pardo rojizo (rendimiento 150) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo y (bromometil)ciclohexano.
4- bromo-3-(ciclohexilmetoxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCla) 5 7,37 (1H, s), 3,96 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,87 (3H, s), 1,65-1,98 (6H, m), 1,06-1,38 (5H, m).
ácido 4-bromo-3-(ciclohexilmetoxi)tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (CDCla) 5 7,49 (1H, s), 4,05 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,66-1,97 (6H, m), 1,06-1,39 (5H, m).
3-bromo-4-(ciclohexilmetoxi)tiofeno
RMN 1H (CDCls) 5 7,17 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,19 (1H, d, J=3,4 Hz), 3,77 (2H, d, J=6,1 Hz), 1,65-1,93 (6H, m), 1,14-1,38 (3H, m), 0,99-1,14 (2H, m).
{[4-(ciclohexilmetoxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano
RMN 1H (CDCls) 57,33(1H, d, J=3,3Hz), 6,13(1 H, d, J=3,3Hz), 3,76(2H, d, J=6,0Hz), 1,65-1,92(6H, m), 1,03-1,37 (5H, m), 0,24 (9H, s).
3-(ciclohexilmetoxi)-4-etiniltiofeno
RMN 1H (CDCIg) 5 7,39(1H, d, J=3,4Hz), 6,15(1 H, d, J=3,3Hz), 3,77(2H, d, J=6,1Hz), 3,14(1 H, s), 1,80-1,93(3H, m), 1,65-1,80 (3H, m), 1,13-1,36 (3H, m), 0,99-1,13 (2H, m).
3-{4-[4-(ciclohexilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,23(1 H, s), 8,17(1 H, s), 7,87(1H, d, J=3,4Hz), 6,72(1H, d, J=3,4Hz), 5,88(1H, dd, J=5,1, 12,4 Hz), 3,83-3,93 (2H, m), 2,65-2,93 (3H, m), 2,31-2,40 (1H, m), 1,61-1,92 (6H, m), 1,01-1,35 (5H, m).
Ejemplo 31 (compuesto 31)
3- {4-[4-(4-metoxibenciloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 27, se obtuvo 3-{4-[4-(4-metoxibenciloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (4% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y cloruro de 4-metoxibencilo.
4- bromo-3-(4-metoxibenciloxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCl3) 5 7,42-7,50(2H, m), 7,39(1H, s), 6,87-6,94(2H, m), 5,14(2H, s), 3,88(3H, s), 3,82(3H, s).
ácido 4-bromo-3-(4-metoxibenciloxi)tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (DMSO-ds) 5 13,10-13,64(1 H, ancho), 7,97(1H, s), 7,36-7,43(2H, m), 6,91-6,98(2H, m), 5,10(2H, s), 3,76(3H, s).
3-bromo-4-(4-metoxibenciloxi)tiofeno
RMN 1H (CDCl3) 5 7,32-7,42 (2H, m). 7,18 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,88-6,97 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,02 (2H, s), 3,82 (3H, s).
{[4-(4-metoxibenciloxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano
RMN 1H (CDCl3) 5 7,35-7,41 (3H, m), 6,87-6,95(2H, m), 6,22(1 H, d, J=3,3Hz), 5,02(2H, s), 3,82(3H, s), 0,24(9H, s).
3-etinil-4-(4-metoxibenciloxi)tiofeno
RMN 1H (CDCl3) 5 7,41 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,34-7,40 (2H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 6,22 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,03 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,16 (1H, s).
3-{4-[4-(4-metoxibenciloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-de) 5 11,22(1 H, s), 8,21 (1H, s), 7,87(1 H, d, J=3,4Hz), 7,40-7,47(2H, m), 6,92-6,99(2H, m), 6,82(1 H, d, J=3,4 Hz), 5,84(1 H, dd, J=5,0, 12,4 Hz), 5,12(2H, s), 3,75(3H, s), 2,63-2,92(3H, m), 2,28-2,38(1H, m).
Ejemplo 32 (compuesto 32)
3-{4-[4-(benc¡lox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 27 (27-3, 27-4), se obtuvo 3-{4-[4-(benciloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (29% de rendimiento) a partir del ácido 3-(benciloxi)-4-bromotiofeno-2-carboxílico.
3-(benc¡lox¡)-4-bromot¡ofeno
RMN 1H (CDCla) 57,42-7,48(2H, m), 7,36-7,42(2H, m), 7,30-7,36(1 H, m), 7,19(1 H, d, J=3,5Hz), 6,27(1 H, d, J=3,5 Hz), 5,09 (2H, s).
{[4-(benc¡lox¡)t¡ofen-3-¡l]et¡n¡l}tr¡met¡ls¡lano
RMN 1H (CDCla) 57,28-7,49(6H, m), 6,22(1 H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 0,25(9H, s).
3-(benc¡lox¡)-4-et¡n¡lt¡ofeno
RMN 1H (CDCls) 57,29-7,47(6H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,11 (2H, s), 3,18(1 H, s).
3-{4-[4-(benc¡lox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 511,23(1 H, s), 8,28(1H, s), 7,89(1H, d, J=3,4Hz), 7,47-7,53(2H, m), 7,37-7,44(2H, m), 7,30-7,37( 1H, m), 6,82 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,86 (1H, dd, J=5,1, 12,4 Hz), 5,22 (2H, s), 2,64-2,93 (3H, m), 2,29-2,39 (1H, m). Ejemplo 33 (compuesto 33)
3- {4-[4-(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(33-1) A una solución de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo (0,75 g, 3,16 mmoles) en N,N-dimetilformamida (11 mL) se le añadió hidrobromuro de 4-(bromometil)piridina (2,00 g, 7,91 mmoles), trietilamina (1,10 mL, 7,89 mmoles) y carbonato de cesio (2,58 g, 7,92 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a 50°C durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró, se añadió agua al producto filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol) para proporcionar 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetoxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,27 g, 26%) como un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCls) 58,55-8,75 (2H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,44 (1H, s), 5,24 (2H, s), 3,87 (3H, s).
(33-2) A una solución de 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetoxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,95 g, 2,89 mmoles) en metanol (4,9 mL) se le añadieron hidróxido de potasio (85%) (0,23 g, 3,48 mmoles) y agua (2,0 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadieron agua (6 mL) y ácido clorhídrico 1,0 M (3,52 mL) al residuo concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para proporcionar ácido 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetoxi)tiofeno-2-carboxílico (0,89 g, 98%) como un sólido de color pardo claro. El ácido 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetoxi)tiofen-2-carboxílico obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
RMN 1H (DMSO-ds) 512,75-14,10(1 H, ancho), 8,52-8,69(2H, ancho), 8,03(1H, s), 7,51(2H, d, J=5,1Hz), 5,24(2H, s). (33-3) A una solución de ácido 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetoxi)tiofen-2-carboxílico (0,89 g, 2,83 mmoles) en quinolina (11 mL) se le añadió polvo de cobre (0,21 g, 3,30 mmoles) y se la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]piridina (0,69 g, 90%) como un sólido de color pardo.
RMN 1H (CDCh) 5 8,50-8,75(2H, ancho), 7,39(2H, d ancho, J=5,0Hz), 7,24(1H, d, J=3,4Hz), 6,27(1H, d, J=3,5Hz), 5,11 (2H, s).
(33-4) Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 3-{4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (10% de rendimiento) a partir de 4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]piridina. 4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)piridina RMN 1H (CDCl3) 5 8,50-8,75(2H, ancho), 7,37 7,43 (2H, ancho), 7,40(1H, d, J=3,3Hz), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,10(2H, s), 0,27 (9H, s).
4- [(4-et¡n¡lt¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]p¡r¡d¡na
RMN 1H (CDCta) 5 8,58-8,68(2H, m), 7,45(1H, d, J=3,4Hz), 7,35-7,40(2H, m), 6,21 (1H, d, J=3,3Hz), 5,12(2H, s), 3,21 (1H, s).
3-{4-[4-(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-il}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,24(1 H, s), 8,20-9,55(2H, ancho), 8,36(1 H, s), 7,90(1 H, d, J=3,4Hz), 7,23-7,86(2H, ancho), 6,81 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,88 (1H, dd, J=5,3, 12,6 Hz), 5,25 (2H, s ancho), 2,65-2,94 (3H, m), 2,29-2,40 (1H, m).
Ejemplo 34 (compuesto 34)
3- {4-[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 33, se obtuvo 3-{4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)tiofen-3-ilJ-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (23% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina.
4- bromo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetox¡)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo
RMN 1H (CDCla) 58,55-8,63(1 H, m), 7,74-7,87(2H, m), 7,43(1 H, s), 7,22-7,28(1 H, m), 5,33(2H, s), 3,85(3H, s).
ác¡do 4-bromo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetox¡)t¡ofeno-2-carboxíl¡co
RMN 1H (DMSO-ds) 512,96-13,89(1 H, ancho), 8,51 -8,57(1 H, m), 8,01 (1H, s), 7,88(1 H, dt, J=1,8, 7,7Hz), 7,69-7,74(1 H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 5,27 (2H, s).
2-[(4-bromot¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]p¡r¡d¡na
RMN 1H (CDCla) 58,55-8,62(1H, m), 7,75(1H, dt, J=1,7, 7,7Hz), 7,58-7,64(1H, m), 7,20-7,27(2H, m), 6,32(1H, d, J = 3,5 Hz), 5,23 (2H, s).
2-({4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]t¡ofen-3-¡lox¡}met¡l)p¡r¡d¡na
RMN 1H (CDCh) 5 8,54-8,62(1H, m), 7,73(1H, dt, J=1,7, 7,7Hz), 7,63-7,68(1H, m), 7,39(1H, d, J=3,3Hz), 7,20-7,25( 1H, m), 6,26 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,21 (2H, s), 0,27 (9H, s).
2- [(4-et¡n¡lt¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]p¡r¡d¡na
RMN 1H (CDCh) 5 8,54-8,64(1H, m), 7,73(1H, dt, J=1,7, 7,7Hz), 7,56-7,64(1H, m), 7,43(1H, d, J=3,4Hz), 7,20-7,25( 1H, m), 6,26 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,24 (2H, s), 3,22 (1H, s).
3- {4-[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-d6) 511,24(1 H, s ancho), 8,60(1 H, d, J=4,4Hz), 8,41 (1H, s), 7,90(1 H, d, J=3,4Hz), 7,84(1 H, dt, J=1,7, 7,7 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J=5,0, 6,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,88 (1H, dd, J= 5,2, 12,5 Hz), 5,29 (2H, s), 2,81-2,94 (1H, m), 2,64-2,81 (2H, m), 2,30-2,40 (1H, m).
Ejemplo 35 (compuesto 35)
3- {4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 33, se obtuvo 3-{4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color gris (5% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y hidrobromuro de 3-(bromometil)piridina.
4- bromo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo
RMN 1H (CDCh) 58,70-8,78(1H, ancho), 8,57-8,64(1H, m), 7,91-7,97(1H, m), 7,42(1H, s), 7,31-7,38(1H, m), 5,24(2H, s), 3,89 (3H, s).
ác¡do 4-bromo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)t¡ofeno-2-carboxíl¡co
RMN-1H (DMSO-de) 5 13,15-13,76(1 H, ancho), 8,67(1H, s ancho), 8,53-8,61(1H, m), 8,00(1H, s), 7,87-7,93(1H, m), 7,44(1 H, ddd, J =0,4, 4,8, 7,8 Hz), 5,23 (2H, s).
3-[(4-bromot¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]p¡r¡d¡na
RMN 1H (CDCh) 58,66-8,75 (1H, m), 8,56-8,64 (1H, m), 7,79-7,87(1 H, m), 7,35(1 H, ddd, J=0,4, 4,9, 7,8 Hz), 7,22(1 H, d, J=3,4 Hz), 6,33 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,11 (2H, s).
3-({4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]t¡ofen-3-¡lox¡}met¡l)p¡r¡d¡na
RMN 1H (CDCh) 58,66-8,74(1 H, ancho), 8,54-8,63(1 H, m), 7,80-7,87(1 H, m), 7,39(1 H, d, J=3,3Hz), 7,33(1 H, dd, J=4,9, 7,7 Hz), 6,28 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,11 (2H, s), 0,24 (9H, s).
3-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]piridina
RMN 1H (CDCl3) 5 8,67-8,73(1 H, m), 8,59(1H, dd, J=1,6, 4,8Hz), 7,78-7,83(1H, m), 7,44(1H, d, J=3,3Hz), 7,33(1H, ddd, J=0,6, 4,8, 7,8 Hz), 6,28 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,12 (2H, s), 3,17 (1H, s).
3-{4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,23(1 H, s), 8,73(1 H, d, J=1,7Hz), 8,55(1 H, dd, J=1,6, 4,8Hz), 8,27(1 H, s), 7,90-7,94(1 H, m ), 7,89(1 H, d, J=3,4Hz), 7,43(1H, ddd, J=0,7, 4,8, 7,8Hz), 6,89(1H, d, J=3,4Hz), 5,85(1H, dd, J= 5,2, 12,5 Hz), 5,26 (2H, s), 2,79-2,92 (1H, m), 2,63-2,79 (2H, m), 2,26-2,39 (1H, m).
Ejemplo 36 (compuesto 36)
3- (4-{4-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona
(36-1) A una solución de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 4,22 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) se le añadieron a ,a '-dibromo-p-xileno (3,34 g, 12,65 mmoles) y carbonato de potasio (0,58 g, 4,20 mmoles), y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 50°C durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió salmuera saturada al residuo concentrado y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-bromo-3-[4-(bromometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,30 g, 73 %) como un sólido pardo pálido.
RMN 1H (CDCla) 5 7,50-7,56(2H, m), 7,39-7,45(3H, m), 5,20(2H, s), 4,51 (2H, s), 3,87(3H, s).
(36-2) A una solución de 4-bromo-3-[4-(bromometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,95 g, 4,64 mmoles) en diclorometano (46 mL) se le añadió morfolina (0,89 mL, 10,17 mmoles) y se la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar una mezcla de 4-bromo-3-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo (2,15 g) como un aceite de color amarillo pálido. La mezcla de 4-bromo-3-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo obtenida se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN-1H (CDCl3) 5 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,18 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,66-3,78 (4H, m), 3,51 (2H, s), 2,41-2,48 (4H, m).
(36-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 33(33-2, 33-3), se obtuvo 4-{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}morfolina como un aceite de color pardo rojizo (89% rendimiento) a partir de la mezcla de 4-bromo-3-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo. ácido 4-bromo-3-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (DMSO-ds) 5 7,97(1H, s), 7,44(2H, d, J=8,0Hz), 7,33(2H, d, J=8,0Hz), 5,15(2H, s), 3,54-3,62(4H, m), 3,50 (2H,s), 2,34-2,42 (4H,m).
4- {4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}morfolina
RMN 1H (CDCla) 5 7,40(2H, d, J=8,2Hz), 7,35(2H, d, J=8,2Hz), 7,20 (1H, d, J=3,5Hz), 6,28(1 H, d, J=3,5Hz), 5,07 (2H, s), 3,68-3,73 (4H, m), 3,50 (2H, s), 2,42-2,48 (4H, m).
(36-4) A una solución de 4-{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}morfolina (1,56 g, 4,24 mmoles) en acetonitrilo (8,5 mL) se le añadieron trietilamina (0,89 mL, 6,39 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,24 g, 0,21 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,12 g, 0,63 mmoles) y trimetilsililacetileno (0,64 mL, 4,63 mmoles), y la mezcla se selló en un tubo bajo atmósfera de argón y se agitó a 60°C durante 4 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)bencil]morfolina (0,63 g, 38%) como un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCls) 57,41 (2H, d, J=8,1Hz), 7,37(1 H, d, J=3,3Hz), 7,33(2H, d, J=8,1 Hz), 6,23(1 H, d, J=3,3Hz), 5,07 (2H, s), 3,68-3,74 (4H, m), 3,51 (2H, s), 2,41-2,48 (4H, m), 0,24 (9H, s).
(36-5) Mediante un método similar al del Ejemplo 8 (8-2, 8-3), se obtuvo 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona como un sólido de color pardo (50 % de rendimiento) a partir de 4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)bencil]morfolina.
4-{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]bencil}morfolina
RMN 1H (CDCls) 5 7,42(1H, d, J=3,4Hz), 7,40(2H, d, J=8,3Hz), 7,34(2H, d, J=8,2Hz), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,09 (2H, s), 3,71 (4H, t ancho, J=4,7 Hz), 3,50 (2H, s), 3,17 (1H, s), 2,45 (4H, t ancho, J=4,5 Hz).
3-(4-{4-[4-(morfol¡nomet¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,23(1 H, s), 8,27(1 H, s), 7,88(1 H, d, J=3,4Hz), 7,45(2H, d, J=8,0Hz), 7,33(2H, d, J=8,1 Hz ), 6,82(1 H, d, J=3,4Hz), 5,86(1 H, dd, J=5,0, 12,3Hz), 5,20(2H, s), 3,56(4H, t ancho, J=4,6Hz), 3,45(2H, s), 2,65-2,92 (3H, m), 2,29-2,39 (5H, m).
(36-6) A una suspensión de 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona (0,10 g, 0,21 mmoles) en acetona (5 mL) se le añadió ácido metanosulfónico (13,9 μl, 0,21 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetona para proporcionar metanosulfonato de 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona (0,10 g, 86%) como un sólido de color pardo pálido.
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,25(1 H, s), 9,70-9,86(1H, ancho), 8,34(1H, s), 7,89(1H, d, J=3,4Hz), 7,61(2H, d, J=7,8Hz), 7,52 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,87 (1H, d, J=5,2, 12,6 Hz), 5,27 (2H, s ancho), 4,36 (2H, d ancho, J=4,8 Hz), 3,96(2H, t ancho, J=11,9Hz), 3,61 (2H, t ancho, J=12,0Hz), 3,26(2H, t ancho, J=11,6Hz), 3,05-3,18(2H, m), 2,81-2,94 (1H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 2,28-2,39 (4H, m).
Ejemplo 37 (compuesto 37)
3-(4-{4-[4-(metox¡met¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(37-1) A una solución de 4-bromo-3-[4-(bromometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo (sintetizado mediante el método del Ejemplo 36 (36-1)) (2,71 g, 6,45 mmoles) en metanol (11 mL) se le añadieron hidróxido de potasio (85%) (0,52 g, 7,88 mmoles) y agua (4,5 mL), y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 h, se añadió hidróxido de potasio (85 %) (0,74 g, 11,21 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo adicional durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadieron agua (20 mL) y ácido clorhídrico 2,0 M (10,0 mL) al residuo concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar una mezcla de ácido 4-bromo-3-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico (2,26 g) como un sólido de color pardo amarillento. La mezcla de ácido 4-bromo-3-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico obtenida se utilizó para la siguiente reacción sin purificación. RMN 1H (CDCh) 5 7,52(1H, s), 7,49(2H, d, J=7,9 Hz), 7,37(2H, d, J=8,1 Hz), 5,27(2H, s), 4,48(2H, s), 3,39(3H, s).
(37-2) A una solución de una mezcla de ácido 4-bromo-3-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico (2,26 g) en dimetilsulfóxido (13 mL) se le añadieron carbonato de plata (0,17 g, 0,62 mmoles) y ácido acético ( 0,38 mL, 6,64 mmoles), y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a 120°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró. Se añadió agua al producto filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-bromo-4-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofeno (1,39 g, 2 etapas, 69 %) como un sólido pardo claro.
RMN 1H (CDCla) 57,43(2H, d, J=8,2Hz), 7,36 (2H, d, J=8,2Hz), 7,19(1 H, d, J=3,5Hz), 6,26(1 H, d, J=3,5Hz), 5,08 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,40 (3H, s).
(37-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (47% de rendimiento) a partir de 3-bromo-4-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofeno.
({4-[4-(metox¡met¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}et¡n¡l)tr¡met¡ls¡lano
RMN 1H (CDCh) 57,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,21 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,09 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,39 (3H, s), 0,25 (9H, s).
3-et¡n¡l-4-[4-(metox¡met¡l)benc¡lox¡]t¡ofeno
RMN 1H (CDCta) 57,43(2H, d, J=8,3Hz), 7,41 (1H, d, J=3,4Hz), 7,35(2H, d, J=8,2Hz), 6,21 (1H, d, J=3,3Hz), 5,10 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,39 (3H, s), 3,17 (1H, s).
3-(4-{4-[4-(metox¡met¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-de) 511,23(1 H, s ancho), 8,27(1 H, s), 7,88(1 H, d, J=3,4Hz), 7,48(2H, d, J=8,1Hz), 7,34(2H, d, J=8,1 Hz ), 6,81 (1H, d, J=3,4Hz), 5,86(1H, dd, J=5,1, 12,5Hz), 5,21(2H, s), 4,41(2H, s), 3,29(3H, s), 2,63-2,93(3H,m), 2,29-2,39(1 H,m).
Ejemplo 38 (compuesto 38)
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡no]met¡l}benc¡lox¡)t¡ofen-3-¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l} p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(38-1) Mediante un método similar al del Ejemplo 36(36-1,36-2) y el Ejemplo 33(33-2), se obtuvo ácido 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofeno-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido (71% de
rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo, a,a'-dibromo-p-xileno y cis- 2,6-dimetilmorfolina.
4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCl3) 57,51 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,18 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,64-3,73 (2H, m), 3,48 (2H, s), 2,66-2,74 (2H, m), 1,74 (2H, t ancho, J=10,8 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,3 Hz).
ácido 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (CDCls) 57,46(2H, d, J=8,1Hz), 7,41(2H, d, J=8,1Hz), 7,29(1H, s), 5,31(2H, s), 3,95-4,03(2H, m), 3,93 (2H, s), 3,18 (2H, d, J=11,1 Hz), 2,13 (2H, t ancho, J=11,3 Hz), 1,16 (6H, d, J=6,3 Hz).
(38-2) A una solución de ácido 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofeno-2-carboxílico (1,44 g, 3,27 mmoles) en dimetil sulfóxido (7,5 mL) se añadieron carbonato de plata (186 mg, 0,67 mmoles) y ácido acético (0,22 mL, 3,84 mmoles) y la mezcla se agitó a 120°C durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1,0 M y la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar (2S,6R)-4-{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}-2,6-dimetilmorfolina (1,29 g, 99%) como un aceite de color pardo. La (2S,6R)-4-{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}-2,6-dimetilmorfolina obtenida se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
RMN 1H (CDCla) 57,40(2H, d, J=8,1Hz), 7,34(2H, d, J=8,1Hz), 7,19(1 H, d, J=3,5Hz), 6,28(1H, d, J=3,5Hz), 5,07 (2H, s), 3,64-3,74 (2H, m), 3,47 (2H, s), 2,66-2,74 (2H, m), 1,75 (2H, dd, J=10,3, 11,2 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,3 Hz).
(38-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 36 (36-4, 36-5), se obtuvo 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (53 % de rendimiento) a partir de (2s ,6R)-4-{4-[ (4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}-2,6-dimetilmorfolina.
(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)bencil]morfolina
RMN 1H (CDCh) 57,41(2H, d, J=8,1Hz), 7,37 (1H, d, J=3,3Hz), 7,33(2H, d, J=8,1Hz), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,64-3,74(2H, m), 3,49(2H, s), 2,70(2H, d ancho, J=10,6Hz), 1,75(2H, t, J=10,7Hz), 1,13(6H, d, J=6,3 Hz), 0,24 (9H, s).
(2S,6R)-4-{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]bencil}-2,6-dimetilmorfolina
RMN 1H (CDCh) 5 7,30-7,42(5H, m), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,08(2H, s), 3,64-3,73(2H, m), 3,47(2H, s), 3,17(1 H, s), 2,66-2,73 (2H, m), 1,74 (2H, dd, J=10,5, 11,1 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,3 Hz).
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il} piperidino-2,6-diona RMN 1H (CDCh) 58,84-9,26(1H, ancho), 7,94(1H, s), 7,91 (1H, d, J=3,4Hz), 7,40(2H, d, J=8,1Hz), 7,34(2H, d, J= 8,1 Hz), 6,41 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,31 (1H, dd, J=5,2, 10,2 Hz), 5,09 y 5,13 (2H, cAB, J=11,1 Hz), 3,62-3,74 (2H, m), 3,46 y 3,57(2H, cAB, J=13,0Hz), 2,89-3,01(1H, m), 2,54-2,84(5H, m), 1,85(1 H, t, J=10,8Hz), 1,77(1 H, t, J=10,8 Hz), 1,15 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,14 (3H, d, J=6,4 Hz).
Ejemplo 39 (compuesto 39)
3- (4-{4-[3-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 38, se obtuvo 3-(4-{4-[3-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco azulado (10% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo, a,a'-dibromo-m-xileno y morfolina.
4- bromo-3-[3-(bromometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCh) 57,56-7,59(1H, s ancho), 7,45-7,50(1H, m), 7,41 (1H, s), 7,36-7,40(2H, m), 5,20(2H, s), 4,52(2H, s), 3,88 (3H, s).
4-bromo-3-[3-(morfolinometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCh) 57,42-7,48 (2H, m), 7,39(1 H, s), 7,29-7,37 (2H, m), 5,21 (2H, s), 3,88(3H, s), 3,71 (4H, t ancho, J=4,7 Hz), 3,52 (2H, s), 2,44 (4H, t ancho, J=4,5 Hz).
ácido 4-bromo-3-[3-(morfolinometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (CDCh) 5 11,07-11,47(1 H, s ancho), 7,54-7,62(1 H, s ancho), 7,50(1 H, d ancho, J=6,8Hz), 7,22-7,35(3H, m), 5,22 (2H, s), 3,92 (2H, s), 3,82 (4H, t ancho, J=4,6 Hz), 2,71-2,95 (4H, ancho).
4-{3-[(4-bromot¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]bencil}morfol¡na
RMN 1H (CDCl3) 57,39-7,42(1 H, s ancho), 7,26-7,37(3H, m), 7,19(1 H, d, J=3,5Hz), 6,27(1 H, d, J=3,5Hz), 5,08(2H, s), 3,70 (4H, t ancho, J=4,7 Hz), 3,51 (2H, s), 2,44 (4H, t ancho, J=4,5 Hz).
4-[3-({4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]t¡ofen-3-¡lox¡}met¡l)benc¡l]morfol¡na
RMN 1H (CDCla) 5 7,39-7,42(1H, ancho), 7,27-7,39(4H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,08(2H, s), 3,70(4H, t ancho, J=4,6Hz), 3,51 (2H, s), 2,43 (4H, t ancho, J=4,5 Hz), 0,25 (9H, s).
4-{3-[(4-et¡n¡lt¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]benc¡l}morfol¡na
RMN 1H (CDCla) 57,39-7,43 (2H, m), 7,27-7,37 (3H, m), 6,21 (1H, d, J=3,3Hz), 5,10(2H, s), 3,70(4H, t ancho, J=4,6Hz), 3,51 (2H, s), 3,17 (1H, s), 2,43 (4H, t ancho, J=4,5 Hz).
3-(4-{4-[3-(morfol¡nomet¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 511,16-11,30(1 H, ancho), 8,27(1 H, s), 7,88(1 H, d, J=3,4Hz), 7,31 -7,43(3H, m), 7,26(1 H, d ancho, J=7,2Hz), 6,80(1 H, d, J=3,4Hz), 5,85(1H, dd, J=5,1, 12,4Hz), 5,22(2H, s), 3,53(4H, t ancho, J=4,5Hz), 3,46(2H, s), 2,63-2,94 (3H, m), 2,21-2,41 (5H, m).
Ejemplo 40 (compuesto 40)
3- (4-{4-[2-(morfol¡nomet¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(40-1) Mediante un método similar al del Ejemplo 38 (38-1, 38-2), se obtuvo 4-{2-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}morfolina como un aceite de color pardo (64% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo, a,a'-dibromo-o-xileno y morfolina.
4- bromo-3-[2-(bromomet¡l)benc¡lox¡]t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo
RMN 1H (CDCh) 57,56-7,62(1H, m), 7,41-7,46(2H, m), 7,34-7,39(2H, m), 5,32(2H, s), 4,86(2H, s), 3,90(3H, s).
4-bromo-3-[2-(morfol¡nomet¡l)benc¡lox¡]t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo
RMN 1H (CDCh) 57,63-7,69(1H, m), 7,41 (1H, s), 7,24-7,35(3H, m), 5,42(2H, s), 3,86(3H, s), 3,66(2H, s), 3,64( 4H, t ancho, J=4,6 Hz), 2,43 (4H, t ancho, J=4,4 Hz).
4-{2-[(4-bromot¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]benc¡l}morfol¡na
RMN 1H (CDCh) 57,50(1H, d, J=6,6Hz), 7,22-7,34(3H, m), 7,18(1 H, d, J=3,5Hz), 6,35(1H, d, J=3,5Hz), 5,29(2H, s), 3,64 (4H, t ancho, J=4,6 Hz), 3,57 (2H, s), 2,41 (4H, t ancho, J=4,4 Hz).
(40-2) A una solución de 4-{2-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}morfolina (680,2 mg, 1,85 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3,5 mL) se le añadieron bis(trifenilfosfina) dicloruro de paladio(II) (128,6 mg, 0,18 mmoles), trietilamina (1,52 mL, 10,91 mmoles) y trimetilsililacetileno (1,25 mL, 9,04 mmoles), y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a 70°C durante 6,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[2-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)bencil]morfolina (602,8 mg, 84 %) como un aceite de color pardo rojizo.
RMN 1H (CDCh) 57,57(1H, d, J=7,1Hz), 7,37(1H, d, J=3,3Hz), 7,22-7,34(3H, m), 6,26(1H, d, J=3,3Hz), 5,29(2H, s), 3,61-3,68 (4H, m), 3,59 (2H, s), 2,36-2,47 (4H, m), 0,23 (9H, s).
(40-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 8 (8-2, 8-3), se obtuvo 3-(4-{4-[2-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco azulado (40 % de rendimiento) a partir de 4-[2-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)bencil]morfolina.
4-{2-[(4-et¡n¡lt¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]benc¡l}morfol¡na
RMN 1H (CDCh) 57,48-7,53(1H, m), 7,42(1H, d, J=3,3Hz), 7,23-7,33(3H, m), 6,31 (1H, d, J=3,3Hz), 5,31(2H, s), 3,65 (4H, t ancho, J=4,6 Hz), 3,58 (2H, s), 3,16 (1H, s), 2,42 (4H, t ancho, J=4,4 Hz).
3-(4-{4-[2-(morfol¡nomet¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
RMN 1H (DMSO-ds) 511,18-11,26(1 H, ancho), 8,25(1 H, s), 7,89(1 H, d, J=3,4Hz), 7,45-7,52(1 H, m), 7,25-7,36(3H, m), 6,83( 1H, d, J=3,4 Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,0, 12,4 Hz), 5,38 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,51 (4H, t ancho, J=4,3 Hz), 2,63 2,91 (3H, m), 2,24-2,41 (5H, m).
Ejemplo 41 (compuesto 41)
hidrocloruro de 3-(4-{4-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)piper¡d¡no-2,6-d¡ona Mediante un método similar al del Ejemplo 38(38-1, 38-2) y el Ejemplo 11, se obtuvo 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona como un aceite pardo rojizo (rendimiento 180) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo, a,a' -dibromo-p-xileno y pirrolidina.
A una solución de la 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona obtenida (316,9 mg, 0,70 mmoles) en acetato de etilo (2 mL) se le añadió una solución de ácido clorhídrico 4,0 M/acetato de etilo (193,0 μl) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y el residuo se recristalizó en acetona-metanol para proporcionar hidrocloruro de 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona (159,1 mg, 47 %) como un sólido pardo pálido.
4-bromo-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡lox¡lt¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo
RMN1H (CDCla) 57,46-7,58(4H, m), 7,41 (1H, s), 5,20(2H, s), 3,88(5H, s), 2,69-3,00(4H, ancho), 1,85-2,09(4H, ancho). ác¡do 4-bromo-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡lox¡]t¡ofeno-2-carboxíl¡co
EM m/z 398[M+1]+, 396[M+1]+
1-{4-[(4-bromot¡ofen-3-¡lox¡)met¡l]benc¡l}p¡rrol¡d¡na
RMN 1H (CDCla) 57,32-7,45(4H, m), 7,19(1 H, d, J=3,5Hz), 6,27(1H, d, J=3,5Hz), 5,07(2H, s), 3,62(2H, s), 2,47-2,56 (4H, m), 1,75-1,84 (4H, m).
1-[4-({4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]t¡ofen-3-¡lox¡}met¡l)benc¡l]p¡rrol¡d¡na
RMN 1H (CDCls) 57,31 -7,42(5H, m), 6,22(1 H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,62(2H, s), 2,47-2,54(4H, m), 1,74-1,84( 4H, m), 0,24 (9H, s).
1-{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]bencil}pirrolidina
RMN 1H (CDCls) 5 7,30-7,44(5H, m), 6,22(1H, d, J=3,4Hz), 5,09(2H, s), 3,61(2H, s), 3,17(1 H, s), 2,45-2,56(4H, m), 1,73-1,84 (4H, m).
h¡drocloruro de 3-(4-{4-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,22(1 H, s), 10,82-10,99(1H, ancho), 8,31 (1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,53-7,66(4H, m), 6,83(1 H, d, J=3,4 Hz), 5,89 (1H, dd, J=5,0, 12,4 Hz), 5,25 (2H, s), 4,32 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,26-3,39 (2H, m), 2,96-3,10(2H, m), 2,81 -2,95(1 H, m), 2,65-2,81(2H, m), 2,29-2,39(1H, m), 1,94-2,07(2H, m), 1,79-1,94(2H, m).
Ejemplo 42 (compuesto 42)
h¡drocloruro de 3-(4-{4-[4-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡lox¡]t¡ofen-3-¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona (42-1) A una suspensión de 4-bromo-3-[4-(bromometil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo (sintetizado mediante el método del Ejemplo 36 (36-1)) (1,17 g, 2,78 mmoles) en agua (7 mL) se le añadieron hidróxido de potasio (85%) (0,53 g, 8,03 mmoles) y acetona (5 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió agua al residuo concentrado y la mezcla se lavó con éter dietílico. A la fase acuosa se le añadió ácido clorhídrico 2,0 M (5,0 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar ácido 4-bromo-3-[4-(hidroximetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico (0,94 g, 99%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 57,66 (1H, s), 7,46-7,52 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, s).
(42-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 37 (37-2), se obtuvo {4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]fenil}metanol (0,67 g, 82%) como un sólido de color pardo a partir de ácido 4-bromo-3-[4-(hidroximetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico (0,94 g, 2,74 mmoles).
RMN 1H (CDCh) 5 7,37-7,47 (4H, m), 7,20 (1H, d, J=3,5Hz), 6,27 (1H, d, J=3,5Hz), 5,09(2H, s), 4,72 (2H, d, J= 5,8 Hz), 1,65 (1H, t, J=5,9 Hz).
(42-3) A una solución de {4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]fenil}metanol (0,67 g, 2,24 mmol) y trietilamina (0,62 mL, 4,5 mmol) en diclorometano (9 mL) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo ( 0,26 mL, 3,36 mmoles) en atmósfera de argón a -20°C y la mezcla se agitó a -20°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, ácido clorhídrico 2,0 M y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar una mezcla de metanosulfonato de 4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencilo (0,94 g) como un aceite de color amarillo pálido. La mezcla de metanosulfonato de 4-[(4-bromotiofen-3
iloxi)metil]bencilo obtenida se utilizó para la siguiente reacción sin purificación. RMN 1H (CDCl3) 57,41-7,53 (4H, m), 7,21 (1H, d, J=3,4Hz), 6,28(1 H, d, J=3,5H), 5,25(2H, s), 5,11 (2H, s), 2,94 (3H, s).
(42-4) Bajo una atmósfera de argón a 0°C, a una suspensión de hidruro de sodio (60%) (0,11 g, 2,75 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7,5 mL) se le añadió gota a gota piperidina (0,27 mL, 2,73 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. A la suspensión se le añadió gota a gota una solución de una mezcla de metanosulfonato de 4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencilo (0,94 g) en N,N-dimetilformamida (4 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol) para proporcionar 1-{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}piperidina (0,82 g, 2 etapas 99%) como un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCla) 57,30-7,42(4H, m), 7,19(1 H, d, J=3,4Hz), 6,28(1H, d, J=3,5Hz), 5,07(2H, s), 3,49(2H, s), 2,39 (4H, s ancho), 1,53-1,63 (4H, m), 1,38-1,48 (2H, m).
(42-5) Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 3-(4-{4-[4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona como una sustancia amorfa de color pardo pálido (10% de rendimiento) a partir de 1 -{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]bencil}piperidina.
A una suspensión de 3-(4-{4-[4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona (212,9 mg, 0,46 mmoles) en acetato de etilo (2 mL) se le añadió una solución de ácido clorhídrico 4,0 M/acetato de etilo (125,7 gL) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-metanol para proporcionar hidrocloruro de 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona (133,0 mg, 57 %) como un sólido de color gris.
1-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)bencil]piperidina
RMN 1H (CDCla) 5 7,28-7,45(5H, m), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,48(2H, s), 2,28-2,45(4H, ancho), 1,52 1,61 (4H, m), 1,37-1,47 (2H, m), 0,24 (9H, s).
1-{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]bencil}piperidina
RMN 1H (CDCh) 57,41 (1H, d, J=3,3Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,08(2H, s), 3,47(2H, s), 3,17 (1H, s), 2,27-2,46 (4H, ancho), 1,52-1,64 (4H, m), 1,36-1,48 (2H, m).
hidrocloruro de 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,22(1 H, s ancho), 10,52-10,70(1 H, ancho), 8,32(1 H, s), 7,88(1 H, d, J=3,3Hz), 7,54-7,66(4H, m), 6,84(1 H, d, J=3,4Hz), 5,89(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 5,25(2H, s), 4,23(2H, d, J=5,3Hz), 3,26(2H, d ancho, J=11,8 Hz), 2,65-2,96(5H, m), 2,28-2,40(1H, m), 1,63-1,87(5H, m), 1,24-1,43(1 H, m).
Ejemplo 43 (compuesto 43)
3-{4-[4-(4-clorobenciloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
(43-1) A una solución de 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 4,22 mmoles) en tetrahidrofurano (85 mL) se le añadieron alcohol p-clorobencílico (0,90 g, 6,31 mmoles) y trifenilfosfina (2,21 g, 8,43 mmoles) y se añadieron gota a gota a esto azodicarboxilato de diisopropilo (1,66 mL, 8,43 mmoles) a 0°C. En atmósfera de argón, y la mezcla se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-bromo-3-(4-clorobenciloxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,48 g, 97 %) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCls) 57,45-7,52 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,33-7,39 (2H, m), 5,17 (2H, s), 3,88 (3H, s).
(43-2) Mediante un método similar al del Ejemplo 33 (33-2) y el Ejemplo 38 (38-2), se obtuvo 3-bromo-4-(4-clorobenciloxi)tiofeno como un sólido de color blanco (97 % de rendimiento) a partir de 4-bromo-3-(4-clorobenciloxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo.
ácido 4-bromo-3-(4-clorobenciloxi)tiofeno-2-carboxílico
1H RMN (CD3OD) 57,68 (1H, s), 7,48-7,54 (2H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 5,18 (2H, s).
3-bromo-4-(4-clorobenciloxi)tiofeno
RMN 1H (CDCls) 57,33-7,42 (4H, m), 7,20 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,27 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,05 (2H, s).
(43-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 11, se obtuvo 3-{4-[4-(4-clorobenciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (19% de rendimiento) a partir de 3-bromo-4-(4-clorobenciloxi)tiofeno.
{[4-(4-clorobenciloxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano
RMN 1H (CDCl3) 57,32-7,44(5H, m), 6,22(1 H, d, J=3,3Hz), 5,05(2H, s), 0,25(9H, s).
3-(4-clorobenciloxi)-4-etiniltiofeno
RMN 1H (CDCl3) 57,42 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,32-7,41 (4H, m), 6,21 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,07 (2H, s), 3,18 (1H, s).
3-{4-[4-(4-clorobenciloxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,23(1 H, s ancho), 8,28(1H, s), 7,89(1H, d, J=3,4Hz), 7,50-7,55(2H, m), 7,44-7,49(2H, m), 6,82(1 H, d, J=3,4 Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,2, 12,5 Hz), 5,21 (2H, s), 2,64-2,93 (3H, m), 2,28-2,40 (1H, m).
Ejemplo 44 (compuesto 44)
3-{4-[4-(1-feniletoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
Mediante un método similar al del Ejemplo 43, se obtuvo una mezcla de isómeros ópticos de 3-{4-[4-(1 -feniletoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidina-2,6-diona como un sólido de color blanco (15% de rendimiento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo y alcohol (±)-1 -feniletílico.
4- bromo-3-(1-feniletoxi)tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCla) 5 7,43-7,50(2H, m), 7,33(1H, s), 7,24-7,38(3H, m), 5,75(1H, c, J=6,5Hz), 3,83(3H, s), 1,68(3H, d, J=6,5 Hz).
ácido 4-bromo-3-(1-feniletoxi)tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (CDCla) 57,45(1 H, s), 7,42-7,47(2H, m), 7,28-7,38(3H, m), 5,85(1 H, c, J=6,5Hz), 1,73(3H, d, J=6.5Hz).
3-bromo-4-(1 -fen i letoxi)tiofeno
RMN 1H (CDCl3) 57,32-7,41(4H, m), 7,24-7,30(1H, m), 7,12(1 H, d, J=3,4Hz), 6,02(1H, d, J=3,5Hz), 5,18(1 H, c, J=6,5 Hz), 1,67 (3H, d, J=6,4 Hz).
trimetil{[4-(1-feniletoxi)tiofen-3-il]etinil}silano
RMN 1H (CDCh) 57,23-7,44(6H, m), 6,00(1 H, d, J=3,3Hz), 5,20(1 H, c, J=6,4Hz), 1,65(3H, d, J=6,4Hz), 0,27(9H, s).
3-etinil-4-(1-feniletoxi)tiofeno
RMN 1H (CDCl3) 57,24-7,41 (6H, m), 5,98(1 H, d, J=3,3Hz), 5,20(1 H, c, J=6,5Hz), 3,20(1 H, s), 1,67(3H, d, J= 6,5 Hz).
3-{4-[4-(1-feniletoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,26(1 H, s), 8,45(0,8H, s, mayoritario), 8,43(0,2H, s, minoritario), 7,82(1 H, d, J=3,4Hz), 7,43-7,48(2H, m), 7,31-7,38(2H, m), 7,23-7,30(1H, m), 6,55(0,2H, d, J=3,4Hz, minoritario), 6,52(0,8H, d, J=3,4Hz, mayoritario), 5,92( 1H, dd, J=4,9, 12,2Hz), 5,46(1H, c, J=6,3Hz), 2,66-2,96(3H, m), 2,31 -2,41 (1H, m), 1,64(3H, d, J= 6,4 Hz).
Ejemplo 45 (compuesto 45)
hidrocloruro de 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona (45-1) Mediante un método similar al del Ejemplo 43(43-1) y el Ejemplo 33(33-2), se obtuvo ácido 4-bromo-3-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico como un sólido de color blanco (86 % de rendimiento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo y [4-(2-morfolinoetil)fenil]metanol.
4- bromo-3-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxilato de metilo
RMN 1H (CDCh) 57,47(2H, d, J=8,1Hz), 7,40(1H, s), 7,23(2H, d, J=8,1Hz), 5,16(2H, s), 3,87(3H, s), 3,74(4H, t, J=4,7 Hz), 2,78-2,86 (2H, m), 2,56-2,63 (2H, m), 2,46-2,56 (4H, m).
ácido 4-bromo-3-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico
RMN 1H (DMSO-ds) 57,95(1H, s), 7,36-7,41(2H, m), 7,22-7,27(2H, m), 5,13(2H, s), 3,54-3,63(4H, m), 2,72-2,80(2H, m ), 2,43-2,59 (6H, m).
(45-2) A una solución de ácido 4-bromo-3-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofeno-2-carboxílico (331,0 mg, 0,78 mmoles) en dimetilsulfóxido (3,9 mL) se le añadieron carbonato de plata (24,0 mg, 0,09 mmoles) y ácido acético (49 gL, 0,86 mmoles), y la mezcla se agitó a 120°C durante 15 min. Se añadió carbonato de plata (48,6 mg, 0,18 mmoles) para
dividir dos veces 5 min y 10 min más tarde. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico 1,0 M y acetato de etilo, y la mezcla se agitó durante algún tiempo y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado (266,1 mg) se disolvió en cloroformo (2 mL), una solución de acetato de etilo/ácido clorhídrico 4,0 M (0,3 mL, 1,2 mmoles) y a continuación, se añadió éter dietílico (2 mL), y el precipitado se recogió por filtración. para proporcionar hidrocloruro de 4-{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]fenetil}morfolina (278,4 mg, 85%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-ds) 510,73-10,96(1 H, ancho), 7,66(1 H, d, J=3,5Hz), 7,41 -7,47(2H, m), 7,29-7,35(2H, m), 6,84(1 H, d, J=3,5 Hz), 5,08 (2H, s), 3,94-4,03 (2H, m), 3,77 (2H, t ancho, J=11,5 Hz), 3,44-3,53 (2H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 3,02-3,16(4H,m).
(45-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 40 (40-2), se obtuvo 4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)fenetil]morfolina (192,8 mg, 73%). como un aceite pardo rojizo a partir de hidrocloruro de 4-{4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]fenetil}morfolina (278,4 mg, 0,66 mol).
RMN 1H (CDCla) 57,35-7,40(3H, m), 7,19-7,24(2H, m), 6,22(1 H, d, J=3,3Hz), 5,06(2H, s), 3,72-3,77(4H, m), 2,78- 2,85 (2H, m), 2,48-2,63 (6H, m), 0,25 (9H, s).
(45-4) A una solución de 4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)fenetil]morfolina (164,9 mg, 0,41 mmoles) y ácido acético (0,24 mL, 4,19 mmoles) en tetrahidrofurano (1,7 mL) se le añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano 1 M (2,1 mL, 2,10 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol) para proporcionar 4-{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]fenetil}morfolina (116,1 mg, 85 %) como un aceite de color pardo rojizo.
RMN 1H (CDCla) 57,41 (1H, d, J=3,4Hz), 7,34-7,39(2H, m), 7,19-7,24(2H, m), 6,22(1H, d, J=3,4Hz), 5,07(2H, s), 3,75 (4H, t ancho, J=4,6 Hz), 3,17 (1H, s), 2,77-2,87 (2H, m), 2,49-2,65 (6H, m).
(45-5) A una suspensión de 4-{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]fenetil}morfolina (101,8 mg, 0,31 mmoles) en alcohol tercbutílico (1,2 mL) y agua (1,2 mL) se le añadieron 3-azidopiperidino-2,6-diona (sintetizada mediante el método del Ejemplo 1 (1-1)) (53,2 mg, 0,35 mmoles), sulfato de cobre (II) pentahidratado (7,2 mg, 0,03 mmoles) y ascorbato de sodio (12,3 mg, 0,06 mmoles) , y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetonitrilo y metanol y se disolvió un material insoluble, se trató con carbón activado y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol) y el compuesto obtenido se disolvió en acetato de etilo (1,5 mL) y metanol (0,5 mL), y se añadido una solución de ácido clorhídrico/acetato de etilo 4,0 M (100 μl, 0,40 mmoles) a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió metanol y la mezcla se trató con carbón activado y el disolvente se evaporó. El residuo se solidificó en acetona para proporcionar hidrocloruro de 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona (39,8 mg, 26%) como un sólido de color pardo pálido.
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,24(1 H, s ancho), 11,07-11,30(1 H, ancho), 8,29(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,3Hz), 7,48(2H, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,81 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,88 (1H, d, J=5,0, 12,3 Hz), 5,20 (2H, s), 3,98 (2H, dd ancho, J=2,3, 12,3Hz), 3,80(2H, t ancho, J=11,5Hz), 3,47(2H, d ancho, J=12,3Hz), 3,25-3,37(2H, m), 2,99-3,15(4H, m), 2,63 2,95 (3H, m), 2,28-2,39 (1H, m).
Ejemplo 46 (compuesto 46)
hidrocloruro de 3-[4-(4-{4-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]benc¡lox¡}t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]piper¡d¡no-2,6-d¡ona
(46-1) Mediante un método similar al del Ejemplo 36 (36-4), se obtuvo [4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)fenil]metanol (468,5 mg, 59%) como un aceite de color pardo rojizo a partir de {4-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]fenil}metanol (sintetizado mediante el método del Ejemplo 42 (42-1,42-2)) (754,3 mg, 2,52 mmoles).
RMN 1H (CDCh) 57,33-7,52(5H, m), 6,22(1 H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 4,71 (2H, d, J=5,9Hz), 1,65(1 H, t ancho, J= 6,0 Hz), 0,25 (9H, s).
(46-2) A una solución de [4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)fenil]metanol (468,5 mg, 1,48 mmoles) en diclorometano (5,9 mL) se le añadieron trietilamina (0,41 mL, 2,94 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,17 mL, 2,20 mmoles) a -20°C, y la mezcla se agitó de -20°C a -9°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 1,0 M y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado (624,1 mg) se disolvió en diclorometano (15 mL), se añadió una solución de dimetilamina/metanol 2 M (2,2 mL, 4,4 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 17,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol) para proporcionar una mezcla de 1-[4-({[4-(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-iloxi}metil)fenil]-N,N-dimetilmetanoamina (373,7 mg )
como un aceite de color pardo. A una solución de la mezcla obtenida (373,7 mg) en metanol (2,2 mL) se le añadió carbonato de potasio (303,9 mg, 2,20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 h. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol) para proporcionar 1-{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]fenil}-N,N-dimetilmetanoamina (175,7 mg, 44 %) como un aceite de color rojo-pardo. RMN 1H (CDCh) 57,38-7,43 (3H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 3,43(2H, s), 3,17(1 H, s), 2,24 (6H, s).
(46-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 1 (1-2), se obtuvo 3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benciloxi}tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (227,5 mg) como un aceite de color verde a partir de 1 -{4-[(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]fenil}-N,N-dimetilmetanoamina (175,7 mg, 0,65 mmoles).
El aceite de color verde obtenido (227,5 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 mL) y metanol (2 mL) y se añadió una solución de ácido clorhídrico/acetato de etilo 4,0 M (0,3 mL, 1,20 mmoles) a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se trató con carbón activado. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se suspendió en metanol (0,5 mL). La materia insoluble se eliminó por filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo concentrado se disolvió en metanol (0,3 mL) a 40°C y se dejó reposar a 5°C para permitir la precipitación de un sólido. Se añadió metanol (1,0 mL) y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con metanol, acetato de etilo y éter dietílico para proporcionar hidrocloruro de 3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benciloxi}tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona (87,6 mg, 29%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-ds) 511,23 (1H, s ancho), 10,07-10,60 (1H, ancho), 8,32(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,52-7,62(4H, m), 6,82(1 H, d, J=3,4Hz), 5,88(1 H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 5,26(2H, s), 4,26(2H, s ancho), 2,59-2,95(9H, m), 2,28-2,40(1 H, m).
Ejemplo 47 (compuesto 47)
3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
(47-1) Mediante un método similar al del Ejemplo 43 (43-1), se obtuvo 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-4-bromotiofen-2-carboxilato de metilo (1,20 g, 93 %) como un sólido de color blanco a partir de benzo[b]tiofeno-2-metanol (0,72 g, 4,38 mmoles) y 4-bromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo (0,80 g, 3,37 mmoles). RMN 1H (CDCb) 57,80-7,86(1H, m), 7,73-7,79(1 H, m), 7,41 (1H, s), 7,37(1H, d ancho, J=0,7Hz), 7,31-7,38(2H, m), 5,49(2H, d, J=0,7 Hz), 3,90 (3H, s).
(47-2) Se disolvió 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-4-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo (1,17 g, 3,05 mmoles) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (70 mL)-agua (9,4 mL), se añadió hidróxido de litio acuoso 1,25 M (18,8 mL, 23,5 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió ácido clorhídrico 1,0 M (25 mL, 25 mmoles) y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar ácido 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-4-bromotiofeno-2-carboxílico (1,10 g, 98%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-ds) 57,90-8,00(2H, m), 7,81-7,88(1H, m), 7,47(1H, s), 7,32-7,42(2H, m), 5,53(2H, s).
(47-3) Mediante un método similar al del Ejemplo 38 (38-2) y el Ejemplo 40 (40-2, 40-3), se obtuvo 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona como un sólido de color blanco (14% de rendimiento) a partir de ácido 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-4-bromotiofeno-2-carboxílico.
2-[(4-bromotiofen-3-iloxi)metil]benzo[b]tiofeno
RMN 1H (CDCla) 57,79-7,86(1 H, m), 7,72-7,79(1 H, m), 7,29-7,39(3H, m), 7,20(1 H, d, J=3,5Hz), 6,39(1 H, d, J=3,5 Hz), 5.34 (2H, d, J=0,8 Hz).
2- [(4-etiniltiofen-3-iloxi)metil]benzo[b]tiofeno
RMN 1H (CDCla) 57,79-7,84(1 H, m), 7,73-7,77(1 H, m), 7,42(1 H, d, J=3,3Hz), 7,29-7,39(3H, m), 6,34(1 H, d, J=3,3 Hz), 5.35 (2H, d, J=0,9 Hz), 3,19 (1H, s).
3- {4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona
RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,11-11,30(1 H, s ancho), 8,28(1 H, s), 7,93-7,98(1 H, m), 7,91 (1H, d, J=3,4Hz), 7,82-7,88(1 H, m), 7,58( 1H, d, J=0,3 Hz), 7,33-7,41 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,86 (1H, dd, J=5,0, 12,4 Hz), 5,52 (2H, s ), 2,64 2,91 (3H, m), 2,29-2,40(1 H, m).
Ejemplo 48 (compuesto 48)
3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona
A una suspensión de N-bromosuccinimida (1,19 g, 6,69 mmoles) y nitrato de plata (107,2 mg, 0,63 mmoles) en acetona (30 mL) se le añadió 3-etiniltiofeno (0,60 mL, 6,03 mmoles) y la mezcla se agitó en el oscuridad a temperatura ambiente
durante 16,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y se lavó con salmuera saturada y tiosulfato de sodio acuoso 1,0 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar una mezcla de 3-(bromoetinil)tiofeno (1,21 g) como un aceite de color pardo. La mezcla obtenida (1,21 g) se disolvió en tetrahidrofurano (12 mL), se añadieron 3-azidopiperidino-2,6-diona (sintetizada por el método del Ejemplo 1 (1-1)) (0,97 g, 6,29 mmoles), acetato de cobre(II) (53,6 mg, 0,30 mmoles) y yoduro de cobre (I) (56,1 mg, 0,29 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a 50°C durante 2 días. A la mezcla de reacción se añadió agua (12 mL) y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y acetonitrilo. El residuo se recristalizó en dimetilsulfóxido-agua para proporcionar 3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona ( 1,14 g, 55 %) como un sólido de color gris. RMN 1H (DMSO-ds) 511,33(1 H, s ancho), 8,04(1H, dd, J=1,3, 2,9Hz), 7,75(1H, dd, J=2,9, 5,0Hz), 7,66(1H, dd, J=1,3, 5,0Hz), 5,86 (1H, ddd, J=5,1, 12,6 Hz), 2,96 (1H, ddd, J=5,1, 13,1, 16,6 Hz), 2,83 (1H, dc, J=4,2, 12,7 Hz), 2,65-2,77 (1H, m), 2,37-2,46 (1H, m).
Ejemplo 49 (compuesto 49)
3-[5-yodo-4-(4-metox¡t¡ofen-3-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]p¡per¡d¡no-2,6-d¡ona
(49-1) A una solución de 3-etinil-4-metoxitiofeno (sintetizado por el método del Ejemplo 19) (136,5 mg, 0,99 mmoles) en tetrahidrofurano (2,4 mL) se le añadieron hidroyoduro de N-yodomorfolina (420,2 mg, 1,23 mmoles) y yoduro de cobre(I) (10,2 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió hexano y la mezcla se lavó con salmuera saturada y tiosulfato de sodio acuoso 1,0 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar 3-(yodoetinil)-4-metoxitiofeno (232,2 mg, 89%) como un aceite de color pardo rojizo.
RMN 1H (CDCla) 57,38(1H, d, J=3,3Hz), 6,19(1 H, d, J=3,3Hz), 3,86(3H, s).
(49-2) A una solución de 3-(yodoetinil)-4-metoxitiofeno (232,2 mg, 0,88 mmoles) en tetrahidrofurano (1,8 mL) se le añadieron 3-azidopiperidino-2,6-diona (145,6 mg, 0,94 mmoles), tris[(1 -bencil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amina (25,4 mg, 0,05 mmoles) y yoduro de cobre (I) (9,2 mg, 0,05 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para proporcionar un sólido de color verde pálido (287,0 mg). El sólido de color verde pálido obtenido se lavó con metanol y acetato de etilo, y a continuación, con cloroformo y metanol, y se disolvió en dimetilsulfóxido (1 mL). Se añadió agua (0,8 mL) y el precipitado se recogió por filtración. El residuo se lavó con metanol y acetato de etilo para proporcionar 3-[5-yodo-4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona (157,5 mg, 43%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-ds) 5 11,15-11,42(1 H, s ancho), 7,66(1H, d, J=3,3Hz), 6,75(1H, d, J=3,3Hz), 5,77(1H, dd, J=5,1, 12,4Hz), 3,78 (3H, s), 2,98 (1H, ddd, J=5,3, 12,9, 16,8 Hz), 2,74-2,88 (1H, m), 2,70 (1H, ddd, J=2,8, 4,0, 16,8 Hz), 2,30-2,43 (1H, m).
Ejemplo 50: Prueba de supres¡ón de la producc¡ón de TNF-a humano
Se recogió sangre periférica de un adulto sano en un tubo de recogida de sangre al vacío (Terumo, que contenía EDTA2Na) y a continuación, se diluyó dos veces con un volumen igual de OTSUKA NORMAL SALlNE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). La sangre diluida se mezcló con Lymphoprep (AXIS-SHIELD) en la mitad del volumen de la sangre diluida, se dispensó a un tubo cónico de 15 mL y se centrifugó a temperatura ambiente durante 20 min (2100 rpm). Las células mononucleares acumuladas en la interfase entre Lymphoprep y el plasma se transfirieron a un tubo cónico de 50 mL, se diluyeron con OTSUKA NORMAL SALINE, y la suspensión de células mononucleares se centrifugó a temperatura ambiente durante 10 min (1150 rpm) y a continuación, se eliminó el sobrenadante. La fracción de células mononucleares obtenida como precipitado se suspendió en una cantidad apropiada de medio RPMI1640 que contenía suero de ternera fetal al 10% (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific, en adelante abreviado como medio A), y se diluyó según correspondiera con solución de azul tripán al 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). El número de células viables se contó con un hemocitómetro (ERMA INC.). Se diluyó con medio A de forma que el valor obtenido fuera de 5x105 células/mL. Por otro lado, se añadieron previamente 75 μL de medio A, 5 μL de solución de compuesto de prueba de 0,4 mg/mL (solución de DMSO diluida 10 veces con medio A) y 20 μL de solución de lipopolisacárido de 10 ug/mL (Sigma-Aldrich Co. LLC.) (diluida con medio A) al mismo pocillo de una placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon (Corning Incorporated), y la suspensión celular mencionada anteriormente se dispensó a razón de 0,1 mL/pocillo. Se añadieron 5 μl de DMSO diluido 10 veces con medio A al pocillo de control en lugar de la solución del compuesto. Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 24 h, la solución de cultivo se centrifugó a 4°C, 1000 rpm durante 3 min y se recuperó el sobrenadante. El contenido de TNF-a en el sobrenadante se midió utilizando un kit ELISA (Peprotech) según un método convencional. La cantidad de TNF-a producido en el pocillo que contenía el compuesto de prueba se determinó con la cantidad de TNF-a producido en el pocillo de control como 100, y se calculó la tasa de supresión para cada prueba. Como se muestra en la Tabla 1, el compuesto de la presente invención mostró una fuerte actividad supresora de la producción de TNF-a a 10 μg/mL.
[Tabla 1]
Tabla 1 Tasa de supresión de la producción de TNF-a (%)
Ejemplo 51: Prueba de supresión de la proliferación de la línea celular MM.1S de mieloma humano
Las células MM.1S (ATCC, CRL-2974) se suspendieron en medio RPMI1640 que contenía suero de ternera fetal al 10% (Thermo Fisher Scientific) (ATCC, en lo sucesivo abreviado como medio B) y se diluyeron según correspondiera con una solución de azul tripán al 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). El número de células viables se contó con un hemocitómetro (ERMA INC.). Se diluyó con medio B de manera que el valor obtenido fuera de 2x105 células/mL. Por otra parte, se añadieron 50 μL de una solución obtenida al diluir 200 veces una solución de DMSO 4 mM del compuesto de prueba con medio B a cada pocillo de una placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon (Corning Incorporated), y la suspensión celular anteriormente mencionada se dispensó a 50 μl/pocillo (concentración final del compuesto de prueba 10 μM). Se añadieron al pocillo de control 50 μl de una solución obtenida diluyendo 200 veces DMSO con medio B. Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 3 días, la actividad de proliferación celular se midió utilizando el Kit WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) o WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) y de acuerdo con cada manual de instrucciones adjunto. Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de la presente invención mostró una evidente actividad supresora de la proliferación de células MM.1S.
Ejemplo 52: Prueba de supresión de la proliferación de la línea celular Pfeiffer de linfoma de células B grandes difuso humano
Se suspendieron células de Pfeiffer (ATCC, CRL-2632) en medio B y se diluyeron según correspondiera con solución de azul tripán al 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). El número de células viables se contó con un hemocitómetro (Funakoshi Co., Ltd.). La suspensión celular obtenida diluyendo con medio B de manera que el valor obtenido fuera de 1,3x105 células/mL se dispensó a una placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/pocillo, y el cultivo se inició a 37°C bajo una corriente de CO2 al 5%. Al día siguiente, se añadió una solución obtenida diluyendo 100 veces una solución de DMSO 4 mM del compuesto de prueba con medio B en 25 μl a cada pocillo (concentración final del compuesto de prueba 10 μM). Se añadieron al pocillo de control 25 μl de una solución obtenida diluyendo 100 veces DMSO con medio B. Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 3 días, el medio de cultivo celular se suspendió uniformemente con una pipeta multicanal, se transfirieron 14 μl por pocillo a otra placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon nueva. La solución obtenida diluyendo una solución de DMSO 4 mM del mismo compuesto de prueba que la primera vez 400 veces con medio B se añadió en 86 μL hasta una cantidad total de 100 μL (concentración final del compuesto de prueba 10 μM). Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 3 días, la actividad de proliferación celular se midió de acuerdo con el manual de instrucciones adjunto al Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de la presente invención mostró una evidente actividad supresora de la proliferación de células de Pfeiffer.
Ejemplo 53: Prueba de supresión de la proliferación de la línea celular REC-1 de linfoma de células del manto humano
Las células REC-1 (ATCC, CRL-3004) se suspendieron en medio B y se diluyeron según correspondiera con solución de azul tripán al 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). El número de células viables se contó con un hemocitómetro (Funakoshi Co., Ltd.). La suspensión celular obtenida diluyendo con medio B de manera que el valor obtenido fuera de 1,3x105 células/mL se dispensó a una placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/pocillo, y el cultivo se inició a 37°C bajo una corriente de CO2 al 5%. Al día siguiente, se añadió una solución obtenida diluyendo 100 veces una solución de DMSO 4 mM del compuesto de prueba con medio B en 25 μl a cada pocillo (concentración final del compuesto de prueba 10 μM). Se añadieron al pocillo de control 25 μl de una solución obtenida diluyendo 100 veces DMSO con medio B. Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 3 días, la actividad de proliferación celular se midió de acuerdo con el manual de instrucciones adjunto al Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de la presente invención mostró una evidente actividad supresora de la proliferación de células REC-1.
Ejemplo 54: Prueba de supresión de la proliferación de la línea celular Daudi de linfoma de Burkitt humano
Se suspendieron células Daudi (National Institutes of Biomedical Innovation Health and Nutrition (NIBIOHN), JCRB9071) en medio B y se diluyeron según correspondiera con una solución de azul tripán al 0,4 % (Sigma-Aldrich Co. LLC.). El número de células viables se contó con un hemocitómetro (ERMA INC.). La suspensión celular obtenida diluyendo con medio B de manera que el valor obtenido fuera de 1,3x105 células/mL se dispensó a una placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/pocillo, y el cultivo se inició a 37°C bajo una corriente de CO2 al 5%. Al día siguiente, se añadió una solución obtenida diluyendo 100 veces una solución de DMSO 4 mM del compuesto de prueba con medio B en 25 μl a cada pocillo (concentración final del compuesto de prueba 10 μM). Se añadieron al pocillo de control 25 μl de una solución obtenida diluyendo 100 veces DMSO con medio B. Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 3 días, la actividad de proliferación celular se midió de acuerdo con el manual de instrucciones adjunto al Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de la presente invención mostró una evidente actividad supresora de la proliferación de células Daudi.
Ejemplo 55: Prueba de supresión de la proliferación de la línea celular Kasumi-7 de leucemia linfoblástica aguda humana
Se suspendieron células Kasumi-7 (NIBIOHN, JCRB1401) en medio RPMI1640 (ATCC, en adelante abreviado como medio C) que contenía suero de ternera fetal al 20% (Thermo Fisher Scientific, Inc.) y se diluyeron según correspondiera con una solución de azul tripán al 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). El número de células viables se contó con un hemocitómetro (Funakoshi Co., Ltd.). La suspensión celular obtenida diluyendo con medio C de manera que el valor obtenido fuera de 1,3x105 células/mL se dispensó a una placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/pocillo, y el cultivo se inició a 37°C bajo una corriente de CO2 al 5%. Al día siguiente, se añadió una solución obtenida diluyendo 100 veces una solución de DMSO 4 mM del compuesto de prueba con medio C en 25 μl a cada pocillo (concentración final del compuesto de prueba 10 μM). Se añadieron al pocillo de control 25 μl de una solución obtenida diluyendo 100 veces DMSO con medio C. Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 3 días, la actividad de proliferación celular se midió de acuerdo con el manual de instrucciones adjunto al Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de la presente invención mostró una actividad supresora de la proliferación de células Kasumi-7 evidente.
Ejemplo 56: Prueba de citotoxicidad utilizando células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humana
Se recolectó sangre periférica de un adulto sano en un tubo de recolección de sangre al vacío Venoject II (Terumo, que contenía EDTN2Na), y a continuación, se diluyó dos veces con un volumen igual de OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). La sangre diluida se mezcló con Lymphoprep (AXIS-SHIELD) en la mitad del volumen de la sangre diluida, se dispensó a un tubo cónico de 15 mL y se centrifugó a temperatura ambiente durante 20 min (2100 rpm). Las células mononucleares acumuladas en la interfase entre Lymphoprep y el plasma se transfirieron a un tubo cónico de 50 mL, se diluyeron con OTSUKA NORMAL SALINE, y la suspensión de células mononucleares se centrifugó a temperatura ambiente durante 10 min (1150 rpm) y a continuación, se eliminó el sobrenadante. La fracción de células mononucleares obtenida como precipitado se suspendió en una cantidad apropiada de medio A y se diluyó según corresponda con una solución de azul tripán al 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). El número de células viables se contó con un hemocitómetro (ERMA INC.). Se diluyó con medio A de forma que el valor obtenido fuera de 5x105 células/mL. Por otra parte, se añadieron previamente 37,5 μL de medio A, 2,5 μL de solución de compuesto de prueba de 0,4 mg/mL (solución de DMSO diluida 10 veces con medio A) y 10 μL de solución de lipopolisacárido de 10 μg/mL (Sigma-Aldrich Co. LLC.) (diluida con medio A) al mismo pocillo de una placa de fondo plano de 96 pocillos Falcon (Corning Incorporated), y la suspensión de células antes mencionada se dispensó a 50 μL/pocillo (concentración final del compuesto prueba 10 μg/mL). Se añadieron 2,5 μl de DMSO diluido 10 veces con medio A al pocillo de control en lugar de la solución del compuesto. Después de cultivar a 37°C en una corriente de CO2 al 5% durante 24 h, la tasa de supervivencia celular se midió utilizando el kit WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) o WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) y de acuerdo con cada manual de instrucciones adjunto. Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de la presente invención no mostró una fuerte citotoxicidad.
[Tabla 2]
Tabla 2 Actividad inhibidora de la proliferación celular
[Aplicabilidad industrial]
La presente invención proporciona nuevos derivados de tiofeno que tienen una actividad supresora de la producción de TNF-a y una actividad inhibidora de la proliferación de células cancerosas hematológicas, y son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y, adicionalmente, el cáncer hematológico, y un medicamento que los contiene. La presente invención es útil en el campo de los productos farmacéuticos.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente Núm. 2018-010984 presentada en Japón (Fecha de presentación: 25 de enero de 2018) y la solicitud de patente Núm. 2018-084202 presentada en Japón (Fecha de presentación: 25 de abril de 2018).
Claims (17)
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):
en donde:
R1 es hidrógeno o halógeno;
R en el número de m son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6,
hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente,
alcoxi(C1-C6)carbonilo, o alquil(C1-C6)carbonilo, o
dos R en el átomo de carbono del anillo adyacente están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y m es 0, 1,2 o 3,
o una de sus sales.
2. El compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (IA) o (IB):
en donde:
R1 es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)carbonilo, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo o alquil(C1 -C6)carbonilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2 o una de sus sales, en donde
R1 es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C6;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alcoxi(C1-C6)carbonilo; R5 y R6 son cada uno hidrógeno, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno; y
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alquil(C1-C6)carbonilo.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales, en donde el alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente para R y R3 es alcoxi de cadena C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, o
alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es un alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificada; e
Y es cicloalquilo C3-C6, o piridina, naftaleno o
benzotiofeno, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente, o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)metilo, halógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2
5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde X es CH2, CH(CH3) o CH2CH2, o una de sus sales.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una de sus sales de adición de ácido, en donde R1 es hidrógeno, yodo, bromo o cloro;
R2 es hidrógeno, bromo o metoxi;
R3 es hidrógeno, bromo, cloro, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, benciloxi, 1-feniletoxi, piridin-2-ilmetoxi, piridin-3-ilmetoxi, piridin-4-ilmetoxi, benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi, 4-metoxibenciloxi, 4-(metoximetil)benciloxi, 4-clorobenciloxi, 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)benciloxi, 4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi, 4-[(dimetilamino)metil]benciloxi, 4-(2-morfolinoetil)benciloxi, 2-(morfolinometil)benciloxi, 3-(morfolinometil)benciloxi, 4-(morfolinometil)benciloxi o 4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi;
R4 es hidrógeno, bromo, cloro, metilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi o metoxicarbonilo;
R5 y R6 son cada uno hidrógeno, o
R5 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de carbono conectado a ellos, un anillo de 6 miembros que contiene dos átomos de oxígeno;
R7 es hidrógeno, cloro, bromo, metilo o acetilo.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales, en donde el compuesto o la sal se seleccionan entre
3-[4-(4-bromotiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(tiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[5-cloro-4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-metiltiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-acetiltiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-{4-[5-(hidroximetil)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-[4-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -ilpiperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-clorotiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-bromotiofen-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(2,5-dibromotiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-clorotiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3- [4-(4-metoxi-5-metiltiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
4- [1 -(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo,
3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(2-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-propoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-etoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclopentiloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclopropilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclopentilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(ciclohexilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(4-metoxibenciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona, 3-(4-{4-[3-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[2-(morfolinometil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(4-clorobenciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(1 -feniletoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benciloxi}tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona, y
3-[5-yodo-4-(4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidin-2,6-diona y sus sales de adición de ácido.
8. El compuesto según la reivindicación 2 o una de sus sales, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (IA):
en donde:
Ri es hidrógeno;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno o alcoxi C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente; y
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 o halógeno).
9. El compuesto según la reivindicación 8 o una de sus sales, en donde R3 es hidrógeno, alcoxi de cadena C1-C6, o alcoxi representado por la fórmula: -O-X-Y
en donde:
X es alquileno C1-C6 lineal; e
Y es benzotiofeno, piridina o un sustituyente representado por la fórmula general (II):
Z es hidrógeno, alcoximetilo de cadena C1-C6 o un sustituyente representado por la siguiente fórmula general (III), (IV), (V) o (VI):
Z1 y Z2 son cada uno alquilo de cadena C1-C6, o
Z1 y Z2 están unidos entre sí para formar, junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos, un anillo de 5 o 6 miembros; y n es 1 o 2;
y
R4 es hidrógeno.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales, en donde el compuesto o la sal se seleccionan entre
3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1 -il}piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(metoximetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benciloxi)tiofen-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(piperidin-1 -ilmetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piperidino-2,6-diona,
3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benciloxi]tiofen-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidino-2,6-diona,
3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benciloxi}tiofen-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]piperidino-2,6-diona, y
3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidino-2,6-diona y sus sales de adición de ácido.
11. Un medicamento que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales como ingrediente activo.
12. El compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales para su uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria o un cáncer hematológico.
13. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
14. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, en donde el cáncer hematológico es leucemia, linfoma maligno o mieloma múltiple.
15. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, en donde el linfoma maligno es un linfoma no Hodgkin.
16. El compuesto para su uso según la reivindicación 15, en donde el linfoma no Hodgkin es una neoplasia linfoide precursora o una neoplasia de células B maduras.
17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales como ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
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