BR112020015116A2 - Composto, medicamento, composição farmacêutica, métodos para suprimir produção de tnf-alfa em um mamífero e para prevenir ou tratar uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico, e, uso do composto. - Google Patents

Composto, medicamento, composição farmacêutica, métodos para suprimir produção de tnf-alfa em um mamífero e para prevenir ou tratar uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico, e, uso do composto. Download PDF

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BR112020015116A2
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BR112020015116-5A
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Mayumi Watanabe
Kazunori Urabe
Takafumi Ishii
Takashi Ando
Yasuyuki Ueda
Kenya Matsushita
Yasuhiko Mizutani
Jun Takahashi
Mitsuo Yamada
Hironori Yokoyama
Daiki Kanaoka
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Fujimoto Co., Ltd.
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Abstract

composto, medicamento, composição farmacêutica, métodos para suprimir produção de tnf-alfa em um mamífero e para prevenir ou tratar uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico, e, uso do composto a presente invenção se refere a um derivado de tiofeno representado pela fórmula geral (i), (em que cada símbolo é como definido na descrição) ou um sal do mesmo, que tem uma atividade para impedir a produção de tnf-a e uma atividade para impedir a proliferação de uma célula cancerígena hematológica, e é útil para o tratamento de artrite reumatoide, doença de crohn, colite ulcerativa e câncer hematológico.

Description

1 / 95 COMPOSTO, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA SUPRIMIR PRODUÇÃO DE TNF-ALFA EM UM
MAMÍFERO E PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA, UMA DOENÇA AUTOIMUNE, OU UM CÂNCER HEMATOLÓGICO, E, USO DO COMPOSTO CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a um campo farmacêutico, em particular, a derivados de tiofeno novos tendo uma atividade supressora de produção de TNF-α e uma atividade inibitória de crescimento de célula cancerígena hematológica.
FUNDAMENTO DA TÉCNICA
[002] O fator de necrose tumoral -α (TNF-α) é uma citocina inflamatória liberada por células do sistema imune. Sabe-se que a produção contínua e excessiva de TNF-α causa lesão de tecido e várias doenças (documento não patentário 1). Exemplos de condições patológicas envolvendo TNF-α incluem muitas condições patológicas incluindo doenças autoimunes tais como artrite reumatoide, doença de Crohn e colite ulcerativa.
[003] Dado o exposto, espera-se que os compostos que suprimem a produção de TNF-α sejam efetivos no tratamento das doenças mencionadas anteriormente, e vários estudos foram realizados.
[004] Os agentes terapêuticos para artrite reumatoide que é uma doença autoimune representativa são grosseiramente classificados nos três seguintes.
[005] Os primeiros agentes terapêuticos são agentes anti- inflamatórios. Agentes anti-inflamatórios têm uma ação de reduzir a dor e inchaço em inflamação. Além disso, os agentes anti-inflamatórios são classificados em agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID) e esteroides. Exemplos dos NSAID incluem celecoxib, loxoprofeno, indometacina e similares. Embora esses agentes aliviem imediatamente
2 / 95 inchaço e dor devido a inflamação, eles têm um fraco efeito supressor na progressão de reumatismo. Por outro lado, esteroides suprimem fortemente a inflamação e são efetivos para dor, inchaço e rigidez. Entretanto, uso a longo prazo de uma alta dose de esteroides pode apresentar um problema de causar infecção oportunista, osteoporose ou arteriosclerose.
[006] Os segundos agentes terapêuticos são fármacos antirreumáticos modificadores de doença (DMARDs). DMARDs agem diretamente nos distúrbios imunes, suprimem inflamação, e suprimem progressão de doenças. Por outro lado, ocorrem problemas tais como a ausência de um método para predizer a eficácia, o lento início de ação, e a alta frequência de efeitos colaterais, apesar da intensidade da eficácia variar muito dentre os indivíduos.
[007] Os terceiros agentes terapêuticos são compostos biológicos. Uma pluralidade de compostos biológicos está no mercado, tais como infliximab vendido como REMICADE (marca registrada) e etanercept vendido como ENBREL (marca registrada). (Documento pantenário 1). Os compostos biológicos mostram forte eficácia, mas são problematicamente muito caros. Nos últimos anos, inibidores JAK tal como tofacitinib vendido como XELJANZ (marca registrada), que é um composto de molécula pequena, foram colocados no mercado e estão atraindo a atenção em virtude de eles mostrem efetividade comparável à dos compostos biológicos. Entretanto, existe um problema de que o risco de infecções sérias aumente de uma maneira dependente da dose, e similares. Portanto, o desenvolvimento de um fármaco antirreumático novo que possa ser administrado oralmente e tenha um efeito comparável ao de compostos biológicos é esperado.
[008] Câncer hematológico é uma doença causada pela concentração de células do sangue, tais como células do sangue vermelhas, células do sangue brancas, e plaquetas, no processo de diferenciação. Dentre os cânceres hematológicos, mieloma múltiplo, linfoma maligno e leucemia, que têm um
3 / 95 número particularmente grande de pacientes, são chamados os três principais cânceres hematológicos.
[009] Mieloma múltiplo é uma doença causada por concentração de células do plasma que diferenciaram e maturaram das células B que são células do sangue brancas, uma das células do sangue. No tratamento com fármaco de mieloma múltiplo, a introdução de inibidores de proteassoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) e imunomoduladores (talomida, lenalidomida pomalidomida) melhorou drasticamente o prognóstico e permitiu sobrevivência a longo prazo (documentos não patentário 2, 3). Entretanto, mieloma múltiplo não é uma doença que se pode esperar a cura, e seu principal propósito terapêutico é estender o período de sobrevivência, mantendo ao mesmo tempo a QOL de pacientes recorrentes. Além do mais, esclareceu-se que o prognóstico é adicionalmente melhorado pelos dois fármacos de anticorpo (erotuzumab, daratumumab) desenvolvidos nos últimos anos; entretanto, exacerbação do estado da doença não foi completamente impedida (documento não patentário 4).
[0010] O linfoma maligno é uma doença causada por concentração de linfócitos que são células do sangue brancas, uma das células do sangue. Quimioterapia ainda ocupa o núcleo de tratamento com fármaco para linfoma maligno. Apesar de ser um tumor hematológico que pode ser curado, a taxa de cura varia muito dependendo do tipo de doença, e alguns linfomas malignos são difíceis de tratar com quimioterapia (documento não patentário 5). Para casos onde um efeito terapêutico suficiente não pode ser obtido por quimioterapia, um fármaco de alvejamento molecular sozinho ou combinado com um agente quimioterapêutico foi experimentado. Por exemplo, em linfoma não Hodgkin de célula B, que tem uma taxa positiva de CD20 de 90% ou mais, o uso combinado de um fármaco de anticorpo anti-CD20 rituximab e outro fármaco tornou-se a corrente dominante. Como um exemplo concreto, uso de terapia de rituximab e quimioterapia combinado (por
4 / 95 exemplo, terapia de CHOP) é recomendado para pacientes recém- diagnosticados com linfoma difuso de grandes células B, linfoma de célula do manto, ou linfoma folicular, e rituximab é posicionado como um fármaco de alvejamento molecular superior (documento não patentário 6).
[0011] Outros fármacos de alvejamento molecular para linfoma não Hodgkin de célula B que estão atraindo atenção incluem ibrutinib, que é um inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK), e lenalidomida que é um imunomodulador. Particularmente, lenalidomida melhora o prognóstico de pacientes com linfoma difuso de grandes células B tipo célula central B não germinal (GCB), mas é menos efetivo contra linfoma difuso de grandes células B tipo GCB, além disso, em um teste de uso combinado com rituximab que alveja pacientes com linfoma de célula do manto recorrente, a taxa de resposta geral foi 56% com 44% de pacientes não responsivos. Assim, o desenvolvimento de um novo agente terapêutico efetivo para linfoma maligno é desejado (documento não patentário 7).
[0012] O documento WO 2017/197051 (documento pantenário 2) descreve um composto tendo um grupo glutarimida. Entretanto, não existe descrição específica a respeito do composto da presente invenção tendo um anel de tiofeno. [Lista de Documento] [Documentos patentário]
[0013] Documento pantenário 1: Relatório Descritivo Nacional de Pedido de Patente Internacional No. 2012-524071 Documento pantenário 2: WO 2017/197051 [Documento não patentário]
[0014] Documento não patentário 1: Yamazaki, Clinical Imunology, 27, 1270, 1995 Documento não patentário 2: Terui, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 875, 2017
5 / 95 Documento não patentário 3: Shibayama, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 881, 2017 Documento não patentário 4: Zhang, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 887, 2017 Documento não patentário 5: Suzumiya, The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, Volume 105, No. 9, page 1761, 2016 Documento não patentário 6: NCCN guideline Japanese version, non- Hodgkin’s lymphoma, 2nd edition, 2015 Documento não patentário 7: Arora. m., Ther Adv Hematol, Vol. 7, No. 4, page 209, 2016
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [Problema Técnico]
[0015] A presente invenção visa prover derivados de tiofeno novos tendo uma atividade supressora de produção de TNF-α e útil para o tratamento de artrite reumatoide, doença de Crohn, colite ulcerativa ou câncer hematológico, e medicamentos contendo os mesmos. [Solução para o Problema]
[0016] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em uma tentativa de resolver o problema supramencionado e observaram que um composto representado pela fórmula geral seguinte (I) tem uma atividade supressora de produção de TNF-α superior. Eles conduziram adicionalmente vários estudos sobre a utilidade do mesmo como um fármaco anticâncer e completaram a presente invenção. Dessa maneira, a presente invenção provê o seguinte.
[0017] [1] Um composto representado pela fórmula geral seguinte (I)
6 / 95 em que: R1 é hidrogênio ou halogênio; R no número de m são cada qual independentemente halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6, ou dois R no átomo de carbono do anel adjacente são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e m é 0, 1, 2 ou 3, ou um sal dos mesmos (algumas vezes a seguir a ser referido como “o presente composto”).
[0018] [2] O composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo, em que o composto representado pela fórmula geral (I) é um composto representado pela fórmula geral seguinte (IA) ou (IB): em que:
7 / 95 R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R5 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R6 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6.
[0019] [3] O composto de [2] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, ou alcóxi C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, ou alcoxicarbonila C1-6; R5 e R6 são cada qual hidrogênio, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alquilcarbonila C1-
6.
8 / 95
[0020] [4] O composto de qualquer um [1] a [3] do mencionado anteriormente ou um sal dos mesmos, em que o alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte para R e R3 é alcóxi de cadeia C1-6, cicloalcóxi C3-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que: X é um alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada; e Y é cicloalquila C3-6, ou piridina, naftaleno ou benzotiofeno, cada um dos quais opcionalmente tem um substituinte, ou um substituinte representado pela fórmula geral (II): Z é hidrogênio, alcóxi C1-6, alcoximetila C1-6, halogênio, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI): Z1 e Z2 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila C1-6, ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2
9 / 95 .
[0021] [5] O composto de [4] mencionado anteriormente, em que X é CH2, CH(CH3) ou CH2CH2, ou um sal dos mesmos.
[0022] [6] O composto de qualquer um de [2] a [5] mencionado anteriormente, ou um sal de adição ácida do mesmo, em que R1 é hidrogênio, iodo, bromo ou cloro; R2 é hidrogênio, bromo ou metóxi; R3 é hidrogênio, bromo, cloro, metila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, ciclopentilóxi, ciclopropilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclo- hexilmetóxi, benzilóxi, 1-feniletóxi, piridin-2-ilmetóxi, piridin-3-ilmetóxi, piridin-4-ilmetóxi, benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi, 4-metoxibenzilóxi, 4- (metoximetil)benzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi, 4- (piperidin-1-ilmetil)benzilóxi, 4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi, 4-(2- morfolinoetil)benzilóxi, 2-(morfolinometil)benzilóxi, 3- (morfolinometil)benzilóxi, 4-(morfolinometil)benzilóxi ou 4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi; R4 é hidrogênio, bromo, cloro, metila, hidroximetila, metóxi, etóxi ou metoxicarbonila; R5 e R6 são cada qual hidrogênio, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 6 membros contendo dois átomos de oxigênio;
10 / 95 R7 é hidrogênio, cloro, bromo, metila ou acetila.
[0023] [7] O composto de qualquer um de [1] a [6] mencionado anteriormente, ou um sal do mesmo, em que o composto ou o sal é selecionado dentre: 3-[4-(4-bromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(tiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-[5-cloro-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-metiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-acetyltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-{4-[5-(hidroximetil)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-[4-(2,3-di-hidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(5-clorotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-bromotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(2,5-dibromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona, 3-[4-(4-clorotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-
11 / 95 diona, 3-[4-(4-metóxi-5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3- metoxitiofen-2-carboxilato de metila, 3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(2-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-propoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona, 3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(5-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona, 3-{4-[4-(ciclopentilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(ciclopropilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona,
12 / 95
3-{4-[4-(ciclopentilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(ciclo-hexilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-metoxibenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(piridin-4-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(piridin-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(piridin-3-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[3-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[2-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona,
13 / 95 3-{4-[4-(4-clorobenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(1-feniletóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi}tiofen-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3- triazol-1-il}piperidina-2,6-diona, 3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, e 3-[5-iodo-4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, e sais de adição ácida dos mesmos.
[0024] [8] O composto de [2] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo, em que o composto representado pela fórmula geral (I) é um composto representado pela fórmula geral seguinte (IA): em que: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; e R4 é hidrogênio, alcóxi C1-6 ou halogênio.
[0025] [9] O composto de [8] mencionado anteriormente ou um sal do
14 / 95 mesmo, em que R3 é hidrogênio, alcóxi de cadeia C1-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que: X é alquileno C1-6 linear; e Y é benzotiofeno, piridina ou um substituinte representado pela fórmula geral (II):
Z é hidrogênio, alcoximetila de cadeia C1-6, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI):
Z1 e Z2 são cada qual alquila de cadeia C1-6, ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2;
15 / 95 ,e R4 é hidrogênio, alcóxi C1-6 ou halogênio.
[0026] [10] O composto de qualquer um de [1] a [9] mencionado anteriormente, ou um sal do mesmo, em que o composto ou o sal é selecionado dentre: 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-{4-[4-(benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi}tiofen-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, e
16 / 95 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3- triazol-1-il}piperidina-2,6-diona e sais de adição ácida dos mesmos.
[0027] [11] O composto de qualquer um de [1] a [9] mencionado anteriormente, ou um sal do mesmo, em que o composto ou o sal é selecionado dentre: 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, e sais de adição ácida dos mesmos.
[0028] [12] Um medicamento compreendendo o composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
[0029] [13] O medicamento de [12] mencionado anteriormente, em que o medicamento é um supressor de produção de TNF-α.
[0030] [14] O medicamento de [12] mencionado anteriormente, em que o medicamento é um agente profilático ou terapêutico para uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico.
[0031] [15] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0032] [16] A composição farmacêutica de [15] mencionada anteriormente, em que a composição é um supressor de produção de TNF-α.
[0033] A composição farmacêutica de [15] mencionada
17 / 95 anteriormente, em que a composição é um agente profilático ou terapêutico para uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico.
[0034] [18] Um método para suprimir produção de TNF-α, compreendendo administrar uma quantidade efetiva do composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo a um mamífero.
[0035] [19] Um método para prevenir ou tratar uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico, compreendendo administrar uma quantidade profilática ou terapeuticamente efetiva do composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo a um mamífero que necessita da administração do mesmo.
[0036] [20] O composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo para uso na profilaxia ou tratamento de uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico.
[0037] [21] Uso do composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo para a produção de um medicamento.
[0038] [22] Uso do composto de [1] mencionado anteriormente ou um sal do mesmo para a produção de um medicamento para o profilaxia ou tratamento de uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico.
[0039] [23] O medicamento de [14] mencionado anteriormente, a composição farmacêutica de [17] mencionada anteriormente, o método de
[19] mencionado anteriormente, o composto ou um sal dos mesmos do [20] mencionado anteriormente, ou o uso de [22] mencionado anteriormente, em que a doença autoimune é artrite reumatoide, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[0040] [24] O medicamento de [14] mencionado anteriormente, a composição farmacêutica de [17] mencionada anteriormente, o método de
[19] mencionado anteriormente, o composto ou um sal do mesmo de [20]
18 / 95 mencionado anteriormente, ou o uso de [22] mencionado anteriormente, em que o câncer hematológico é leucemia, linfoma maligno, ou mieloma múltiplo.
[0041] [25] O medicamento de [14] mencionado anteriormente, a composição farmacêutica de [17] mencionada anteriormente, o método de
[19] mencionado anteriormente, o composto ou um sal do mesmo de [20] mencionado anteriormente, ou o uso de [22] mencionado anteriormente, em que o câncer hematológico é mieloma múltiplo.
[0042] [26] O medicamento de [14] mencionado anteriormente, a composição farmacêutica de [17] mencionada anteriormente, o método de mencionado anteriormente [19], o composto ou um sal do mesmo de [20] mencionado anteriormente, ou o uso de [22] mencionado anteriormente, em que o câncer hematológico é linfoma maligno.
[0043] [27] O medicamento de [14] mencionado anteriormente, a composição farmacêutica de [17] mencionada anteriormente, o método de
[19] mencionado anteriormente, o composto ou um sal do mesmo de [20] mencionado anteriormente, ou o uso de [22] mencionado anteriormente, em que o câncer hematológico é leucemia.
[0044] [28] O medicamento de [26] mencionado anteriormente, a composição farmacêutica de [26] mencionado anteriormente, o método de
[26] mencionado anteriormente, o composto ou um sal do mesmo de [26] mencionado anteriormente, ou o uso de [26] mencionado anteriormente, em que o linfoma maligno é linfoma não Hodgkin.
[0045] [29] O medicamento de [28] mencionado anteriormente, a composição farmacêutica de [28] mencionado anteriormente, o método de
[28] mencionado anteriormente, o composto ou um sal do mesmo de [28] mencionado anteriormente, ou o uso de [28] mencionado anteriormente, em que o linfoma não Hodgkin é neoplasias de precursor linfoide ou neoplasias de célula B maduras.
19 / 95 [Efeitos Vantajosos da Invenção]
[0046] De acordo com a presente invenção, derivados de tiofeno novos úteis para a profilaxia ou tratamento de doenças inflamatórias tais como artrite reumatoide, doença de Crohn, colite ulcerativa e similares, doença autoimune, e câncer hematológico tais como mieloma múltiplo, linfoma maligno, leucemia e similares, e similares são providos. [Descrição das Modalidades] [O presente composto]
[0047] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir.
[0048] A definição de cada grupo usado na presente especificação é descrita em detalhes a seguir. A menos que particularmente indicado, cada grupo tem a definição seguinte.
[0049] Um sal do presente composto inclui sal de adição ácida, sal com uma base, sal com um aminoácido e similares. Exemplos do sal de adição ácida incluem sais com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido nítrico e similares, sais com ácidos orgânicos tais como ácido glucônico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico, ácido mandélico, ácido acético, ácido metanossulfônico e similares, e similares.
[0050] Exemplos dos sais com bases incluem sais com metais alcalinos tais como sódio, potássio e similares, sais com metais alcalinos terrosos tais como cálcio e similares, e similares. Exemplos dos sais com aminoácidos incluem sais com aminoácidos tais como glicina, lisina, arginina, ornitina, ácido glutâmico, ácido aspártico e similares, e similares.
[0051] Exemplos concretos anteriormente mencionados não são limitativos. Dentre esses, um sal de adição ácida é preferível. Quando o presente composto é usado como um medicamento, um sal farmaceuticamente aceitável é particularmente preferível.
[0052] No presente composto, halogênio é flúor, cloro, bromo, ou
20 / 95 iodo.
[0053] No presente composto, alquila C1-6 é, por exemplo, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono (algumas vezes a seguir a ser referido como “alquila de cadeia C1-6”) ou um grupo alquila cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono (algumas vezes a seguir a ser referido como “cicloalquila C3-6”), tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexil e similares, e opcionalmente tem um substituinte. Ela é preferivelmente alquila da cadeia C1-4 ou cicloalquila C3-6.
[0054] No presente composto, hidroxialquila C1-6 é a alquila C1-6 mencionada anteriormente substituída por um ou mais grupos hidróxi. Geralmente, ela é substituída por 1 a 3 grupos hidróxi, preferivelmente substituída por um grupo hidróxi. Por exemplo, ela é CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(CH3)OH, CH(CH2OH)2 ou similares, opcionalmente com um substituinte. Ela é preferivelmente alquila de cadeia hidróxi C1-4.
[0055] No presente composto, alcóxi C1-6 é, por exemplo, um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono (algumas vezes a seguir a ser referido como “alcóxi de cadeia C1-6”) ou um grupo alcóxi cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono (algumas vezes a seguir a ser referido como “cicloalcóxi C3-6”), tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, hexilóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi e similares, e opcionalmente tem um substituinte. Ele é preferivelmente alcóxi de cadeia C1-4 ou cicloalcóxi C3-6.
[0056] No presente composto, alquilcarbonila C1-6 é um grupo carbonila substituído por um grupo alquila C1-6. Ela é, por exemplo,
21 / 95 alquilcarbonila em que a fração alquila é alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, pentilcarbonila, isopentilcarbonila, neopentilcarbonila, hexilcarbonila e similares, e opcionalmente tem um substituinte. Ela e preferivelmente alquilcarbonila C1-
4.
[0057] No presente composto, alcoxicarbonila C1-6 é um grupo carbonila substituído por um grupo alcóxi C1-6. Ele é, por exemplo, grupo alcoxicarbonila em que a fração alcóxi é alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, isopentiloxicarbonila, neopentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila e similares, e opcionalmente tem um substituinte. Ela é preferivelmente alcoxicarbonila C1-4.
[0058] No presente composto, cicloalquila C3-6 é, por exemplo, um grupo alquila cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares, e opcionalmente tem um substituinte.
[0059] No presente composto, cicloalcóxi C3-6 é, por exemplo, um grupo alcóxi cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi e similares, e opcionalmente tem um substituinte.
[0060] No presente composto, alquileno C1-6 é, por exemplo, um grupo divalente que pode ser formado removendo um átomo de hidrogênio a dos grupos citados como exemplos do alquila C1-6 supramencionado, e opcionalmente tem um substituinte. Ele é preferivelmente alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada, mais preferivelmente alquileno C1-4 de cadeia linear ou ramificada.
22 / 95
[0061] “Opcionalmente tem um substituinte” significa que um substituinte pode estar ausente, ou um ou mais substituintes podem estar presentes. Um exemplo da presença de um substituinte é quando R3 na fórmula geral mencionada anteriormente (IA) é alcóxi C1-6 substituído por pelo menos um (preferivelmente 1 a 3) substituinte da fórmula geral mencionada anteriormente (II) na(s) posição(ões) substituível(eis). Outros substituintes podem ser apropriadamente selecionados dentre halogênio, hidróxi e similares pelos de versados na técnica.
[0062] Cada símbolo no composto representado pela fórmula geral (I) é explicado a seguir.
[0063] R1 é hidrogênio ou halogênio (preferivelmente, cloro, bromo, iodo).
[0064] R no número de m são cada qual independentemente halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6, ou dois R no átomo de carbono do anel adjacente são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, e m é 0, 1, 2 ou 3.
[0065] Preferivelmente, R no número de m são cada qual independentemente halogênio (por exemplo, cloro, bromo); alquila de cadeia C1-6, mais preferivelmente alquila da cadeia C1-4 (por exemplo, metila); alquila de cadeia hidróxi C1-6, mais preferivelmente alquila de cadeia hidróxi C1-4 (por exemplo, hidroximetila); alcóxi de cadeia C1-6, mais preferivelmente alcóxi de cadeia C1-4 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi); cicloalcóxi C3-6 (por exemplo, ciclopentilóxi); alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que:
23 / 95
X é alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada, mais preferivelmente alquileno C1-4 de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, metileno, metilmetileno); e Y é cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila), ou piridina, naftaleno ou benzotiofeno, cada um dos quais opcionalmente tem um substituinte, preferivelmente, piridina, naftaleno ou benzotiofeno, mais preferivelmente piridina ou benzotiofeno, ou um substituinte representado pela fórmula geral (II):
Z é hidrogênio, alcóxi C1-6, preferivelmente alcóxi de cadeia C1-4 (por exemplo, metóxi), alcoximetila C1-6, preferivelmente alcoximetila de cadeia C1-4 (por exemplo, metoximetila), halogênio (por exemplo, cloro), ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI):
Z1 e Z2 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila C1-6, preferivelmente, hidrogênio ou alquila de cadeia C1-6, mais preferivelmente alquila da cadeia C1-4 (por exemplo, metila); ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros (preferivelmente, anel de 5 ou 6 membros saturado (por exemplo, anel de pirrolidina, anel de piperidina); e
24 / 95 n é 1 ou 2, preferivelmente 1 ; alcoxicarbonila de cadeia C1-6, mais preferivelmente alcoxicarbonila de cadeia C1-4 (por exemplo, metoxicarbonila); alquilcarbonila de cadeia C1-6, mais preferivelmente alquilcarbonila de cadeia C1-4 (por exemplo, acetila); ou dois R no átomo de carbono do anel adjacente são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 6 membros saturado contendo 2 átomos de oxigênio, mais preferivelmente anel de 6 membros contendo OCH2CH2O (por exemplo, anel de 1,4-dioxano).
[0066] Cada símbolo no composto representado pela fórmula geral (IA) ou (IB) é explicado a seguir.
[0067] R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6,
25 / 95 alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R5 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R6 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6.
[0068] No mencionado anteriormente cada símbolo, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte, alcoxicarbonila C1-6, alquilcarbonila C1-6, e um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio formado por R5 e R6 unidos um ao outro junto com um átomo de carbono ligado a ele pode ser aquele explicado para o composto mencionado anteriormente representado pela fórmula geral (I).
[0069] Modalidades preferidas de cada um dos símbolos mencionados anteriormente são explicadas a seguir.
[0070] R1 é preferivelmente hidrogênio, cloro, bromo, ou iodo.
[0071] R2 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, ou alcóxi de cadeia C1-6. Mais preferivelmente, ele é hidrogênio, halogênio, ou alcóxi de cadeia C1-4, ainda mais preferivelmente hidrogênio, bromo, ou metóxi.
[0072] R3 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, alquila de cadeia C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte. Como o halogênio, bromo ou cloro é preferível. Como a alquila de cadeia C1-6, alquila da cadeia C1-4 é preferível, e metila é mais preferível. O alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte é preferivelmente alcóxi de cadeia C1-6, cicloalcóxi C3-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y.
26 / 95
[0073] Como o “alcóxi de cadeia C1-6” para R3, alcóxi de cadeia C1-4 é preferível, e metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ou butóxi são mais preferíveis.
[0074] Como o “cicloalcóxi C3-6” para R3, ciclopentilóxi é preferível.
[0075] Em “alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y” para R3, X é um alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada. Y é cicloalquila C3-6, ou piridina, naftaleno ou benzotiofeno, cada um dos quais opcionalmente tem um substituinte, ou um substituinte representado pela seguinte fórmula (II): .
[0076] O “alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada” para X é preferivelmente alquileno C1-4 de cadeia linear ou ramificada, mais preferivelmente metileno (-CH2-) ou metilmetileno (-CH(CH3)-), ainda mais preferivelmente metileno (-CH2-).
[0077] A “cicloalquila C3-6” para Y é preferivelmente ciclopropila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
[0078] A “piridina, naftaleno ou benzotiofeno, cada um dos quais opcionalmente tem um substituinte” para Y é preferivelmente piridina, naftaleno, ou benzotiofeno, mais preferivelmente piridina ou benzotiofeno.
[0079] No “substituinte representado pela fórmula geral (II)” para Y, Z é hidrogênio, alcóxi C1-6, alcoximetila C1-6, halogênio, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI):
27 / 95 .
[0080] O alcóxi C1-6 para Z é preferivelmente alcóxi de cadeia C1-6, mais preferivelmente alcóxi de cadeia C1-4, acima de tudo preferivelmente metóxi.
[0081] O alcoximetila C1-6 para Z é preferivelmente alcoximetila de cadeia C1-6, mais preferivelmente alcoximetila de cadeia C1-4, acima de tudo preferivelmente metoximetila.
[0082] O halogênio para Z é preferivelmente cloro, bromo, iodo, mais preferivelmente cloro.
[0083] No substituinte representado pela fórmula geral (III), Z1 e Z2 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila C1-6, preferivelmente hidrogênio ou alquila de cadeia C1-6, mais preferivelmente alquila de cadeia C1-4, acima de tudo preferivelmente metila; ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros, preferivelmente anel de 5 ou 6 membros saturado, mais preferivelmente anel de pirrolidina ou anel de piperidina; e n é 1 ou 2, mais preferivelmente 1.
[0084] O “alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y” acima de tudo preferível é, por exemplo, ciclopropilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclo- hexilmetóxi, benzilóxi, feniletóxi (de forma particular preferivelmente 1- feniletóxi), metoxibenzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-
28 / 95 metoxibenzilóxi), metoximetilbenzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-(metoximetil)benzilóxi), clorobenzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-clorobenzilóxi), (pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi), (piperidin-1- ilmetil)benzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-(piperidin-1- ilmetil)benzilóxi), [(dimetilamino)metil]benzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi), morfolinoetilbenzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-(2-morfolinoetil)benzilóxi), morfolinometilbenzilóxi (de forma particular preferivelmente 2- (morfolinometil)benzilóxi, 3-(morfolinometil)benzilóxi, 4- (morfolinometil)benzilóxi), ou 2,6-dimetilmorfolinometilbenzilóxi (de forma particular preferivelmente 4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benzilóxi).
[0085] R4 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, alquila de cadeia C1-6, alquila de cadeia hidróxi C1-6, alcóxi de cadeia C1-6, ou alcoxicarbonila de cadeia C1-6.
[0086] O halogênio para R4 é mais preferivelmente bromo ou cloro.
[0087] O alquila de cadeia C1-6 para R4 é mais preferivelmente alquila de cadeia C1-4, acima de tudo preferivelmente metila.
[0088] O hidróxi C1-6 cadeia alquila para R4 é mais preferivelmente alquila de cadeia hidróxi C1-4, acima de tudo preferivelmente hidroximetila.
[0089] O alcóxi de cadeia C1-6 para R4 é mais preferivelmente alcóxi de cadeia C1-4, acima de tudo preferivelmente metóxi ou etóxi.
[0090] A alcoxicarbonila de cadeia C1-6 para R4 é mais preferivelmente alcoxicarbonila de cadeia C1-4, acima de tudo preferivelmente metoxicarbonila.
[0091] R5 e R6 são preferivelmente cada independentemente hidrogênio, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2
29 / 95 átomos de oxigênio. O anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio é preferivelmente um anel de 6 membros saturado contendo dois átomos de oxigênio, mais preferivelmente um anel de 6 membros contendo OCH2CH2O, acima de tudo preferivelmente um anel de 1,4-dioxano.
[0092] R7 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, alquila de cadeia C1-6, ou alquilcarbonila de cadeia C1-6, mais preferivelmente, hidrogênio, halogênio, alquila de cadeia C1-4, ou alquilcarbonila de cadeia C1-4, acima de tudo preferivelmente hidrogênio, bromo, cloro, metila ou acetila.
[0093] Exemplos preferíveis específicos do composto representado pela fórmula geral seguinte (I) incluem os seguintes compostos.
[Composto I-1]
[0094] Composto (I) em que R1 é hidrogênio ou halogênio; R no número de m são cada qual independentemente halogênio, alquila de cadeia C1-6, alquila de cadeia hidróxi C1-6, , Z é hidrogênio, alcóxi de cadeia C1-6, alcoximetila de cadeia C1-6, halogênio, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI): Z1 e Z2 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila de cadeia C1-6; ou
30 / 95 Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros saturado; e n é 1 ou 2, ; alcoxicarbonila de cadeia C1-6, ou alquilcarbonila de cadeia C1- 6, ou dois R no átomo de carbono do anel adjacente são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 6 membros saturado contendo 2 átomos de oxigênio; e m é 0, 1, 2 ou 3. [Composto I-2]
[0095] Composto (I) em que R1 é hidrogênio; R no número de m são cada qual independentemente halogênio, alcóxi de cadeia C1-6, alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que: X é alquileno C1-6 linear; e
31 / 95
Y é benzotiofeno, piridina ou um substituinte representado pela fórmula geral (II):
Z é hidrogênio, alcoximetila de cadeia C1-6, ou um substituinte representado pela seguinte fórmula (III), (IV), (V) ou (VI):
Z1 e Z2 são cada qual alquila de cadeia C1-6; ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2
32 / 95 ;e m é 0, 1 ou 2.
[0096] Em uma outra modalidade, exemplos preferíveis específicos de composto (I) incluem composto (IA) e composto (IB) representado pelas seguintes formulas: em que R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R5 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R6 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6.
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[0097] Exemplos preferíveis específicos de compostos (IA) e (IB) incluem os seguintes compostos. [Composto (IA)-1] e [Composto (IB)-1]
[0098] Composto (IA) e composto (IB), em que R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que: X é um alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada; e Y é cicloalquila C3-6, ou piridina, naftaleno ou benzotiofeno, cada um dos quais opcionalmente tem um substituinte (mais preferivelmente piridina, naftaleno ou benzotiofeno), ou um substituinte representado pela fórmula geral (II): Z é hidrogênio, alcóxi C1-6, alcoximetila C1-6, halogênio, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI): Z1 e Z2 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila C1-6, ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2
34 / 95 . [Composto (IA)-2] e [Composto (IB)-2]
[0099] Composto (IA) e composto (IB), em que R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, ou alcóxi C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, ou alcoxicarbonila C1-6; R5 e R6 são cada qual hidrogênio, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alquilcarbonila C1-
6.
[Composto (IA)-3] e [Composto (IB)-3]
[00100] Composto (IA) e composto (IB), em que R1 é hidrogênio ou
35 / 95 halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, ou alcóxi de cadeia C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila de cadeia C1-6, alcóxi de cadeia C1-6, cicloalcóxi C3-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que: X é um alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada; e Y é cicloalquila C3-6, piridina, benzotiofeno, ou um substituinte representado pela fórmula geral (II):
Z é hidrogênio, alcóxi de cadeia C1-6, alcoximetila de cadeia C1-6, halogênio, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI):
Z1 e Z2 são cada qual independentemente alquila de cadeia C1- 6; ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2
36 / 95 ; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila de cadeia C1-6, alquila de cadeia hidróxi C1-6, alcóxi de cadeia C1-6, ou alcoxicarbonila de cadeia C1-6; R5 e R6 são cada qual hidrogênio, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila de cadeia C1-6, ou alquilcarbonila de cadeia C1-6. [Composto (IA)-4]
[00101] Composto (IA), em que R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio, alcóxi de cadeia C1-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que: X é alquileno C1-6 linear; e Y é benzotiofeno, piridina ou um substituinte representado pela fórmula geral (II):
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Z é hidrogênio, alcoximetila de cadeia C1-6, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI):
Z1 e Z2 são cada qual independentemente alquila de cadeia C1- 6, ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2
;e R4 é hidrogênio, alcóxi C1-6 ou halogênio.
38 / 95 [Método para produção do presente composto]
[00102] O método para produção do presente composto é explicado a seguir.
[00103] Os materiais e reagentes de partida usados nos seguintes métodos para produção, e os compostos obtidos podem cada qual formar um sal. Exemplos de tal sal incluem os similares ao sal do composto supramencionado da presente invenção.
[00104] Quando o presente composto obtido é um composto livre, ele pode ser convertido em um sal desejado por um método conhecido per se. Ao contrário, quando o presente composto obtido em cada etapa é um sal, ele pode ser convertido em uma forma livre ou outro tipo de sal desejado por um método conhecido per se.
[00105] Embora o método para produção do presente composto não seja particularmente limitado, por exemplo, o composto pode ser produzido submetendo os seguintes compostos (VII) e (VIII) a uma reação de ciclização de adição para formar um anel de triazol.
em que R, R1 e m são como definido anteriormente.
[00106] A reação pode ser realizada reagindo o composto (VII) e composto (VIII) sob agitação em um estado de solução ou estado de suspensão usando um solvente adequado que não influencia adversamente a reação. Exemplos de tal solvente adequado incluem éter (por exemplo, tetra- hidrofurano etc.), acetonitrila, álcool (por exemplo, álcool terc-butílico etc.), água e similares.
[00107] A reação pode também ser realizada na presença de um catalisador adequado. Exemplos de tal catalisador incluem compostos de cobre (por exemplo, iodeto de cobre(I) acetato de cobre(II), sulfato de
39 / 95 cobre(II)), compostos de rutênio (por exemplo, cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclo-octadieno)rutênio (II)) e similares.
[00108] Embora a temperatura de reação não seja particularmente limitada, por exemplo, a reação pode ser realizada à temperatura ambiente até sob aquecimento.
[00109] Os versados na técnica podem apropriadamente determinar várias condições da reação mencionada anteriormente. Quando o composto (VII) ou composto (VIII) usado como o composto de partida no presente método para produção é comercialmente disponível, o produto comercialmente disponível pode ser usado, ou pode ser apropriadamente obtido por produção de um composto conhecido por um método conhecido per se, um método descrito na seção de Exemplos a seguir, ou um método análogo a ele.
[00110] O presente composto pode ser um cristal. O cristal do presente composto pode ser produzido cristalizando o presente composto aplicando um método de cristalização conhecido per se. Exemplos do método de cristalização incluem um método de cristalização de uma solução, um método de cristalização de um vapor, um método de cristalização de uma forma fundida e similares. Além disso, o presente composto pode ser um cocristal ou sal de cocristal farmaceuticamente aceitável. Aqui, o cocristal ou sal de cocristal significa uma substância cristalina composta de dois ou mais sólidos exclusivos à temperatura ambiente, cada qual tendo diferentes propriedades físicas (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade, estabilidade etc.). O cocristal ou sal de cocristal pode ser produzido de acordo com um método de cocristalização conhecido per se.
[00111] O presente composto pode ser qualquer de hidrato, não hidrato, solvato, e não solvato. [Uso do presente composto]
40 / 95
[00112] O presente composto tem atividade supressora de produção de TNF-α superior e atividade inibitória de crescimento de célula cancerígena hematológica, e é assim útil, por exemplo, como um medicamento seguro baseado nessas atividades. Espera-se que o medicamento da presente invenção contendo o presente composto mostre baixa toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, cardiotoxicidade, carcinogenicidade, etc.), e possa ser usado como um agente profilático ou terapêutico para, por exemplo, doença inflamatória, doença autoimune, câncer hematológico e similares em mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, humano etc.).
[00113] Exemplos da “doença inflamatória, doença autoimune” incluem artrite reumatoide, doença de Crohn, esclerose múltipla, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, eritema nodoso hansênico, osteoartrite, artrite gotosa, espondilite reumatoide, diabetes autoimune e similares.
[00114] Exemplos do “câncer hematológico” incluem leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo e similares. Leucemia é classificada em, mas não se limitando a leucemia aguda e leucemia crônica. Leucemia aguda inclui, mas não se limitando a leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda/linfoma linfoblástico, e leucemia promielocítica aguda. Leucemia crônica inclui, mas não se limitando a leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno. Linfoma maligno é classificado em linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin. O linfoma de Hodgkin é classificado adicionalmente em linfoma de Hodgkin clássico e linfoma de Hodgkin de linfócito nodular predominante. O linfoma não Hodgkin é classificado adicionalmente em neoplasias de precursor linfoide, neoplasma de célula B madura e neoplasma de célula T/NK madura. O neoplasma de linfoide precursor é classificado em leucemia
41 / 95 linfoblástica/linfoma de célula B, leucemia linfoblástica/linfoma de célula T. Neoplasma de célula B madura inclui, mas não se limitando a linfocítica leucemia crônica/linfoma linfocítico pequeno, linfoma folicular, linfoma de MALT, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de célula do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt e similares. Neoplasma de célula T/NK madura inclui, mas não se limitando a linfoma de célula T periférico, leucemia/linfoma de célula T adulta, linfoma extranodal de célula T/NK, linfoma extranodal de célula T/NK tipo nasal, micose fungóise, síndrome de Sézary e similares.
[00115] Como usado aqui, a “prevenção” inclui prevenção do início de ação de uma doença (todas ou uma ou mais condições patológicas) e atraso do início de ação da doença. A “quantidade profilaticamente efetiva” se refere a uma dose do presente composto que é suficiente para atingir o propósito. O “tratamento” inclui cura de uma doença (todas ou uma ou mais condições patológicas), melhoria da doença, e supressão de progressão da gravidade da doença. A “quantidade terapeuticamente efetiva” significa uma dose do presente composto suficiente para tingir o propósito.
[00116] Quando o presente composto é usado como um medicamento, o presente composto pode ser usado sozinho ou como uma composição farmacêutica do presente composto em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável amplamente usado no campo farmacêutico de acordo com um método conhecido per se como um método para produzir uma preparação farmacêutica (por exemplo, o método descrito na Farmacopéia japonesa, etc.). A composição farmacêutica é misturada com um carreador, e um excipiente, um diluente, um agente solubilizante, etc., que são geralmente usados no campo farmacêutico, em uma faixa onde o efeito desejado da presente invenção não é prejudicado, e pode ser administrado oralmente ou parenteralmente na forma de um comprimido, pó, grânulo, cápsula, xarope, solução, injeção ou similares. A forma de dosagem pode ser apropriadamente
42 / 95 determinada pelos versados na técnica de acordo com o uso pretendido do presente composto. A dose varia dependendo dos sintomas, idade, peso corpóreo do paciente, e similares. Geralmente, 0,01 a 500 mg, preferivelmente 0,05 a 300 mg, mais preferivelmente 0,1 a 150 mg, ainda mais preferivelmente 0,5 a 100 mg, podem ser administrados por dia a um adulto em uma a diversas porções. [Exemplo]
[00117] O presente composto é especificamente explicado no seguinte; entretanto, sem dizer que a presente invenção não é limitada a ele. Exemplo 1 (Composto 1) 3-[4-(4-bromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00118] (1-1) A uma mistura de acetona/água (2:1) (120 mL) foram adicionados 3-bromopiperidina-2,6-diona (9,74 g, 50,73 mmol) e azido de sódio (16,51 g, 253,96 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente para 24 horas. A acetona foi evaporada, e a solução restante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, tratada com carbono ativado e concentrada. O resíduo concentrado foi recristalizado a partir de acetato de etila para dar 3-azidopiperidina-2,6-diona (6,26 g, 80%) como um sólido cinza.
[00119] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,06(1H, brs), 4,57(1H, dd, J=5,4, 11,9Hz), 2,45-2,66(2H, m), 1,99-2,10(1H, m), 1,78-1,93(1H, m).
[00120] (1-2) A uma solução de 3-bromo-4-etiniltiofeno (0,23 g, 1,23 mmol) em acetonitrila (6 mL) foram adicionados 3-azidopiperidina-2,6-diona (sintetizado pelo método do Exemplo 1 (1-1)) (0,19 g, 1,23 mmol) e iodeto de cobre(I) (23,4 mg, 0,12 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol) para dar 3-[4-(4-bromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-
43 / 95 triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (0,15 g, 36%) como um sólido branco.
[00121] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,17-11,31(1H, br), 8,66(1H, s), 8,05(1H, d, J=3,5Hz), 7,87(1H, d, J=3,5Hz), 5,90(1H, dd, J=5,2, 12,6Hz), 2,65-2,96(3H, m), 2,29-2,39(1H, m). Exemplo 2 (composto 2) 3-[4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00122] Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(tiofen-3- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (99 mg, 58%) foi obtido como um sólido branco a partir de 3-etiniltiofeno (70 mg, 0,65 mmol).
[00123] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,27(1H, s), 8,54(1H, s), 7,87(1H, dd, J=1,2, 2,9Hz), 7,67(1H, dd, J=3,0, 5,0Hz), 7,52(1H, dd, J=1,2, 5,0Hz), 5,85(1H, dd, J=5,2, 12,8Hz), 2,84-2,95(1H, m), 2,61-2,75(2H, m), 2,32- 2,41(1H, m). Exemplo 3 (composto 3) 3-[4-(tiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00124] A uma solução de trimetil(tiofen-2-iletinil)silano (560 mg, 3,11 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (858 mg, 6,21 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à mistura da reação e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar um óleo incolor (350 mg). A uma solução do óleo incolor obtido (350 mg) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados 3-azidopiperidina-2,6-diona (sintetizado pelo método do Exemplo 1 (1-1)) (479 mg, 3,11 mmol) e iodeto de cobre(I) (59,1 mg, 0,31 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com metanol para dar 3-[4- (tiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (429 mg, 53%) como um sólido cinza.
[00125] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,28(1H, brs), 8,60(1H, s), 7,56(1H,
44 / 95 dd, J=0,8, 5,0Hz), 7,44(1H, d, J=2,9Hz), 7,15(1H, dd, J=3,6, 5,0Hz), 5,86(1H, d, J=8,2Hz), 2,80-2,98(1H, m), 2,60-2,80(2H, m), 2,30-2,45(1H, m). Exemplo 4 (composto 4) 3-[5-cloro-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00126] A uma solução de 3-etiniltiofeno (0,80 mL, 8,04 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) foi adicionada em gotas solução de n-butil lítio/hexano 1,64 M (5,60 mL, 9,18 mmol) a -78°C, e a mistura foi agitada a - 78°C por 1 hora. À mistura da reação foi adicionada em gotas uma suspensão de N-clorosuccinimida (2,37 g, 17,75 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL), e a mistura foi agitada a -78°C à temperatura ambiente por 19,5 horas. À mistura da reação foi adicionado hexano, e a mistura foi lavada com salmoura saturada e tiossulfato de sódio aquoso 1,0 M, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/diclorometano) para dar mistura de 3-(cloroetinil)tiofeno (723,3 mg) como um óleo amarelo claro.
[00127] A uma solução da mistura obtida (723,3 mg) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados 3-azidopiperidina-2,6-diona (624,7 mg, 4,05 mmol) e cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclo-octadieno)rutênio (II) (78,7 mg, 0,21 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C por 20 dias. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar um produto bruto (137,6 mg). O produto bruto obtido foi lavado com acetato de etila e clorofórmio para dar 3- [5-cloro-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (44,6 mg, 2%) como um sólido cinza.
[00128] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,34(1H, brs), 8,03(1H, dd, J=1,3, 2,9Hz), 7,76(1H, dd, J=2,9, 5,0Hz), 7,64(1H, dd, J=1,3, 5,0Hz), 5,88(1H, dd, J=5,1, 12,5Hz), 2,69-3,01(3H, m), 2,38-2,47(1H, m). Exemplo 5 (composto 5) 3-[4-(5-metiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
45 / 95
[00129] (5-1) A uma solução de 2-bromo-5-metiltiofeno (500 mg, 2,82 mmol) em trietilamina (3 mL) foram adicionados trimetilsililacetileno (333 mg, 3,39 mmol), iodeto de cobre(I) (53,8 mg, 0,28 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (99,1 mg, 0,14 mmol) e a mistura foi agitada usando um reator de micro-ondas a 80°C por 1 hora. A mistura da reação foi purificada por cromatografia em coluna para dar trimetil[(5-metiltiofen-2- il)etinil]silano (539 mg, 98%) como um óleo laranja.
[00130] RMN 1H (CDCl3) δ 7,23(1H, d, J=1,4Hz), 6,76-6,78(1H, m), 2,43(3H, d, J=1,0Hz), 0,22(9H, s).
[00131] (5-2) Por um método similar ao do Exemplo 3, 3-[4-(5- metiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (291 mg, 38%) foi obtido como um sólido cinza a partir de trimetil[(5-metiltiofen-2- il)etinil]silano (539 mg, 2,77 mmol).
[00132] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,26(1H, s), 8,47(1H, s), 7,58(1H, d, J=1,3Hz), 7,19-7,23(1H, m), 5,83(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 2,89(1H, ddd, J=4,0, 12,8, 17,6Hz), 2,58-2,77(2H, m), 2,49(3H, d, J=0,9Hz), 2,29-2,41(1H, m). Exemplo 6 (composto 6) 3-[4-(5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00133] Por um método similar ao do Exemplo 5, 3-[4-(5-metiltiofen- 3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido azul claro (16% de rendimento) a partir de 4-bromo-2-metiltiofeno. trimetil[(5-metiltiofen-3-il)etinil]silano
[00134] RMN 1H (CDCl3) δ 7,23(1H, d, J=1,3Hz), 6,75-6,80(1H, m), 2,43(3H, d, J=1,0Hz), 0,23(9H, s).
[00135] 3-[4-(5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[00136] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,26(1H, s), 8,47(1H, s), 7,58(1H, d, J=1,4Hz), 7,21(1H, brt, J=1,2Hz), 5,83(1H, dd, J=5,1, 12,5Hz), 2,84-2,94(1H,
46 / 95 m), 2,60-2,74(2H, m), 2,30-2,40(1H, m), 2,09(3H, s). Exemplo 7 (composto 7) 3-[4-(4-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00137] (7-1) Por um método similar ao do Exemplo 5 (5-1), trimetil[(4-metiltiofen-3-il)etinil]silano (293 mg, 54%) foi obtido como um óleo amarelo a partir de 3-bromo-4-metiltiofeno (500 mg, 2,82 mmol). RMN 1H (CDCl3) δ 7,41 (1H, d, J=3,1Hz), 6,84-6,89(1H, m), 2,27(3H, d, J=1,0Hz), 0,24(9H, s).
[00138] (7-2) A uma solução de trimetil[(4-metiltiofen-3- il)etinil]silano (423 mg, 2,18 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (601,6 mg, 4,35 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 23 horas. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano) para dar um óleo amarelo (180 mg). Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(4-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (117 mg, 19%) foi obtido como uma substância tipo amorfa branca do óleo obtido (180 mg).
[00139] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,26(1H, s), 8,47(1H, s), 7,80(1H, d, J=3,3Hz), 7,27-7,31(1H, m), 5,86(1H, dd, J=5,0, 12,5Hz), 2,84-2,97(1H, m), 2,65-2,79(2H, m), 2,31-2,40(4H, m). Exemplo 8 (composto 8) 3-[4-(5-acetiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00140] (8-1) A uma solução de 2-acetil-5-bromotiofeno (0,50 g, 2,44 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados di-isopropilamina (0,51 ml, 3,63 mmol), trimetilsililacetileno (0,37 mL, 2,67 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (86 mg, 0,12 mmol) e iodeto de cobre(I) (12 mg, 0,06 mmol), e a mistura foi vedada sob uma atmosfera de argônio e agitada à temperatura ambiente por 17 horas. À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada
47 / 95 orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar mistura de 1-{5- [(trimetilsilil)etinil]tiofen-2-il}etanona (0,64 g) como um sólido marrom. A mistura obtida foi usada para a reação seguinte sem purificação.
[00141] RMN 1H (CDCl3) δ 7,53(1H, d, J=4,0Hz), 7,19(1H, d, J=4,0Hz), 2,54(3H, s), 0,26(9H, s).
[00142] (8-2) A uma solução de mistura de 1-{5- [(trimetilsilil)etinil]tiofen-2-il}etanona (0,64 g) em metanol (6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,80 g, 5,80 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. Água foi adicionada ao resíduo concentrado e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar 1-(5-etiniltiofen-2-il)etanona (0,19 g, 2 etapas 52%) como um sólido marrom.
[00143] RMN 1H (CDCl3) δ 7,54(1H, d, J=4,0Hz), 7,25(1H, d, J=4,0Hz), 3,51(1H, s), 2,55(3H, s).
[00144] (8-3) Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(5- acetiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (70,6 mg, 18%) foi obtido como um sólido marrom claro a partir de 1-(5-etiniltiofen-2- il)etanona (0,19 g, 1,26 mmol).
[00145] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,31(1H, s), 8,81(1H, s), 7,96(1H, d, J=4,0Hz), 7,56(1H, d, J=3,9Hz), 5,90(1H, dd, J=5,2, 12,8Hz), 2,83-2,96(1H, m), 2,58-2,77(2H, m), 2,55(3H, s), 2,34-2,43(1H, m). Exemplo 9 (composto 9) 3-{4-[5-(hidroximetil)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona
[00146] Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-{4-[5- (hidroximetil)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona (0,33 g, 29%) foi obtido como um sólido púrpura claro a partir de (4-etiniltiofen-2-
48 / 95 ila)metanol (0,53 g, 3,84 mmol).
[00147] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,26(1H, s), 8,50(1H, s), 7,72(1H, d, J=1,4Hz), 7,32-7,38(1H, m), 5,84(1H, dd, J=5,2, 12,6Hz), 5,55(1H, t, J=5,8Hz), 4,66(2H, dd, J=0,7, 5,8Hz), 2,82-2,96(1H, m), 2,60-2,77(2H, m), 2,30 -2.41(1H, m). Exemplo 10 (composto 10) 3-[4-(2,3-di-hidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona
[00148] Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(2,3-di- hidrotieno [3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (0,87 g, 33%) foi obtido como um sólido cinza a partir de 5-etinil-2,3-di- hidrotieno[3,4-b][1,4]dioxina (1,36 g, 8,18 mmol).
[00149] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,23(1H, s), 8,33(1H, s), 6,62(1H, s), 5,87(1H, dd, J=5,1, 12,4Hz), 4,20-4,40(4H, m), 2,62-2,95(3H, m), 2,23- 2,36(1H, m). Exemplo 11 (composto 11) 3-[4-(5-clorotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00150] (11-1) A uma solução de 2-bromo-5-clorotiofeno (0,50 g, 2,53 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados di-isopropilamina (0,53 ml, 3,77 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (88,9 mg, 0,13 mmol), iodeto de cobre(I) (12,1 mg, 0,06 mmol), e trimetilsililacetileno (0,37 ml, 2,67 mmol), e a mistura foi vedada sob uma atmosfera de argônio e agitada a 80°C por 5 horas. À mistura da reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano) para dar [(5-clorotiofen-2-il)etinil]trimetilsilano (0,51 g, 94%) como um óleo amarelo claro.
[00151] RMN 1H (CDCl3) δ 6,99(1H, d, J=3,9Hz), 6,76(1H, d,
49 / 95 J=3,9Hz), 0,24(9H, s).
[00152] (11-2) Por um método similar ao do Exemplo 8 (8-2, 8-3), 3- [4-(5-clorotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (23% de rendimento) a partir de [(5-clorotiofen-2- il)etinil]trimetilsilano.
[00153] 2-cloro-5-etiniltiofeno RMN 1H (CDCl3) δ 7,05(1H, d, J=3,8Hz), 6,79(1H, d, J=3,9Hz), 3,32(1H, s).
[00154] 3-[4-(5-clorotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona
[00155] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,28(1H, s), 8,64(1H, s), 7,32(1H, d, J=3,9Hz), 7,17(1H, d, J=3,9Hz), 5,87(1H, dd, J=5,1, 12,6Hz), 2,82-2,95(1H, m), 2,60-2,75(2H, m), 2,31-2,41(1H, m). Exemplo 12 (composto 12) 3-[4-(5-bromotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00156] Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(5- bromotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (101,7 mg, 43%) foi obtido como um sólido cinza a partir de 2-bromo-5-etiniltiofeno (0,13 g, 0,69 mmol). Exemplo 13 (composto 13) 3-[4-(2,5-dibromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00157] (13-1) A uma solução de 2,5-dibromotiofen-3-carboxialdeído (0,34 g, 1,26 mmol) e (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (0,32 g, 1,67 mmol) em metanol (13 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,35 g, 2,53 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 2,5-dibromo-3-etiniltiofeno (0,30 g, 90%) como um sólido marrom claro.
[00158] (13-2) Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-
50 / 95 (2,5-dibromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (241,4 mg, 51%) foi obtido como um sólido marrom claro a partir de 2,5-dibromo-3- etiniltiofeno (297,5 mg, 1,12 mmol). Exemplo 14 (composto 14) 3-[4-(4-clorotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00159] Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(4- clorotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (67,8 mg, 51%) foi obtido como um sólido branco a partir de 3-cloro-4-etiniltiofeno (64,1 mg, 0,45 mmol). Exemplo 15 (composto 15) 3-[4-(4-metóxi-5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00160] (15-1) Sob uma atmosfera de argônio, a uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (0,36 g, 9,49 mmol) em éter dietílico (80 mL) foi adicionada em gotas uma solução de 4-bromo-3-metoxitiofen-2-carboxilato de metila (2,01 g, 8,00 mmol) em éter dietílico (14 mL) a não mais que 5°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foi filtrada através de celite. Água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol) para dar (4-bromo-3-metoxitiofen-2-ila)metanol (1,29 g, 72%) como um óleo marrom.
[00161] (15-2) A uma solução de (4-bromo-3-metoxitiofen-2- ila)metanol (1,29 g, 5,78 mmol) em diclorometano (12 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,50 mL, 6,89 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 4,5 horas. Após 2 horas e 3 horas, cloreto de tionila (0,25 mL, 3,45 mmol) foi adicionado a 0°C. À mistura da reação foi adicionada água a 0°C e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca
51 / 95 sobre sulfato de magnésio anidro, tratada com carbono ativado e concentrada para dar 4-bromo-2-(clorometil)-3-metoxitiofeno (1,32 g, 95%) como um óleo amarelo. O 4-bromo-2-(clorometil)-3-metoxitiofeno obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação.
[00162] (15-3) Sob uma atmosfera de argônio, em uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (0,24 g, 6,32 mmol) em tetra-hidrofurano (55 mL) foi adicionada em gotas uma solução de 4-bromo-2-(clorometil)-3- metoxitiofeno (1,32 g, 5,47 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a não mais que 5°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 5 horas. À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foi filtrada através de celite. Água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/diclorometano) para dar 4-bromo-3-metóxi-2-metiltiofeno (0,72 g, 64%) como um óleo incolor.
[00163] (15-4) Por um método similar ao do Exemplo 11, 3-[4-(4- metóxi-5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (34% de rendimento) a partir de 4-bromo-3- metóxi-2-metiltiofeno.
[00164] [(4-metóxi-5-metiltiofen-3-il)etinil]trimetilsilano 4-etinil-3-metóxi-2-metiltiofeno Exemplo 16 (composto 16) 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metoxitiofen-2- carboxilato de metila
[00165] Por um método similar ao do Exemplo 11, 4-[1-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metoxitiofen-2-carboxilato de metila foi obtido como um sólido cinza (36% de rendimento) a partir de 4- bromo-3-metoxitiofen-2-carboxilato de metila.
[00166] 3-metóxi-4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-2-carboxilato de metila
52 / 95 4-etinil-3-metoxitiofen-2-carboxilato de metila 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3- metoxitiofen-2-carboxilato de metila Exemplo 17 (composto 17) 3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00167] Por um método similar ao do Exemplo 11, 3-[4-(4-etoxitiofen- 3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido marrom claro (30% de rendimento) a partir de 3-bromo-4-etoxitiofeno.
[00168] [(4-etoxitiofen-3-il)etinil]trimetilsilano 3-etóxi-4-etiniltiofeno 3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona Exemplo 18 (composto 18) 3-[4-(2-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00169] Por um método similar ao do Exemplo 13, 3-[4-(2- metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (25% de rendimento) a partir de 2-metoxitiofen-3- carboxialdeído.
[00170] 3-etinil-2-metoxitiofeno 3-[4-(2-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona Exemplo 19 (composto 19) 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00171] Por um método similar ao do Exemplo 13, 3-[4-(4- metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (64% de rendimento) a partir de 4-metoxitiofen-3- carboxialdeído.
[00172] 3-etinil-4-metoxitiofeno 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-
53 / 95 diona Exemplo 20 (composto 20) 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00173] Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(5- metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona (0,80 g, 59%) foi obtido como um sólido marrom claro a partir de 4-etinil-2-metoxitiofeno (0,64 g, 4,63 mmol). Exemplo 21 (composto 21) 3-[4-(4-propoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00174] Por um método similar ao do Exemplo 13, 3-[4-(4- propoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido marrom claro (50% de rendimento) a partir de 4-propoxitiofen-3- carboxialdeído.
[00175] 3-etinil-4-propoxitiofeno 3-[4-(4-propoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona Exemplo 22 (composto 22) 3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00176] (22-1) A uma solução de 4-metoxitiofen-3-carboxialdeído (200 mg, 1,41 mmol) em clorofórmio (1,4 mL) foi adicionado 2-cloro-1,3- bis(metoxicarbonila)guanidina (354,3 mg, 1,69 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente para 30 horas. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 5-cloro-4- metoxitiofen-3-carboxialdeído (151 mg, 60%) como um óleo amarelo.
[00177] (22-2) Por um método similar ao do Exemplo 13, 3-[4-(5- cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (49% de rendimento) a partir de 5-cloro-4- metoxitiofen-3-carboxialdeído.
54 / 95
[00178] 2-cloro-4-etinil-3-metoxitiofeno
[00179] 1H NMR(CDCl3) δ 7,21(1H, s), 4,01(3H, s), 3,19(1H, s).
[00180] 3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona Exemplo 23 (composto 23) 3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00181] (23-1) A uma solução de 4-metoxitiofen-3-carboxialdeído (0,10 g, 0,70 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado N- bromosuccinimida (131,6 mg, 0,74 mmol) por pequenas porções a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 5-bromo-4-metoxitiofen-3-carboxialdeído (0,16 g) como um óleo marrom claro. O 5-bromo-4-metoxitiofeno-3- carboxialdeído obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação.
[00182] (23-2) Por um método similar ao do Exemplo 13, 3-[4-(5- bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (46% de rendimento) a partir de 5-bromo-4- metoxitiofen-3-carboxialdeído.
[00183] 2-bromo-4-etinil-3-metoxitiofeno Exemplo 24 (composto 24) 3-[4-(5-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00184] (24-1) A uma solução de 5-bromotiofen-3-carboxialdeído (9,96 g, 52,13 mmol) em metanol (78 ml) foram adicionados ortoformato de metila (8,56 ml, 78,24 mmol) e cloreto de amônio (0,39 g, 7,29 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 60°C para 3,5 horas. A mistura da reação foi concentrada, éter dietílico foi adicionado ao resíduo concentrado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 2-bromo-4-(dimetoximetil)tiofeno (11,80 g, 95%) como um
55 / 95 óleo amarelo.
[00185] (24-2) Em uma suspensão de hidreto de sódio (60%) (0,38 g, 9,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,27 ml) foi adicionado lentamente etanol (2,53 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a formação de espuma cessar. A essa solução foram adicionados 2-bromo-4- (dimetoximetil)tiofeno (0,50 g, 2,11 mmol) e brometo de cobre(I) (15,1 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi reagida sob uma atmosfera de argônio usando um reator de micro-ondas a 160°C por 15 min. A mistura da reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 4- (dimetoximetil)-2-etoxitiofeno (0,19 g, 48%) como um óleo amarelo.
[00186] (24-3) A uma solução de 4-(dimetoximetil)-2-etoxitiofeno (0,58 g, 3,11 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico 4,0 M (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. À mistura da reação foi adicionada salmoura saturada e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 5- etoxitiofen-3-carboxialdeído (0,32 g, 66%) como um óleo amarelo.
[00187] (24-4) Por um método similar ao do Exemplo 13, 3-[4-(5- etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido marrom claro (46% de rendimento) a partir de 5-etoxitiofen-3- carboxialdeído.
[00188] 2-etóxi-4-etiniltiofeno 3-[4-(5-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona Exemplo 25 (composto 25) 3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00189] (25-1) A uma solução de 3-bromo-4-(dietoximetil)tiofeno
56 / 95 (0,66 g, 2,49 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona (0,62 ml) foram adicionados brometo de cobre(I) (0,36 g, 2,51 mmol) e 1-butóxido sódio de (22,4 p/p% em 1-BuOH) (3,74 g, 8,72 mmol) e a mistura foi reagida sob uma atmosfera de argônio usando um reator de micro-ondas a 160°C por 15 min. A mesma reação foi realizada por 2 lotes, e as misturas da reação de ambos os lotes foram combinadas e filtradas através de celite. Salmoura saturada foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 3-butóxi-4-(dietoximetil)tiofeno (0,95 g, 74%) como um óleo amarelo claro.
[00190] (25-2) Por um método similar ao do Exemplo 24(24-3, 24-4), 3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido marrom claro (54% de rendimento) a partir de 3-butóxi-4- (dietoximetil)tiofeno.
[00191] 4-butoxitiofen-3-carboxialdeído 3-butóxi-4-etiniltiofeno 3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona Exemplo 26 (composto 26) 3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00192] (26-1) em uma suspensão de hidreto de sódio (60%) (0,38 g, 9,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,27 ml) foi adicionado lentamente 2- propanol (2,53 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a formação de espuma cessar. A essa solução foram adicionados 3-bromo-4- (dimetoximetil)tiofeno (0,50 g, 2,11 mmol) e brometo de cobre(I) (0,30 g, 2,09 mmol) e a mistura foi reagida sob uma atmosfera de argônio usando um reator de micro-ondas a 160°C por 15 min. À mistura da reação foi adicionado éter dietílico (2 ml) e a mistura foi filtrada através de celite. A
57 / 95 mesma reação foi realizada por 2 lotes, e os filtrados de ambos os lotes foram combinados. Salmoura saturada foi adicionada à solução, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, tratada com carbono ativado e concentrada para dar um óleo marrom amarelado (1,49 g). A uma solução do óleo marrom amarelado obtido (1,49 g) em metanol (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico 4,0 M (10 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 20 min. À mistura da reação foi adicionada salmoura saturada e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar mistura de 4- isopropoxitiofen-3-carboxialdeído (0,65 g) como um óleo amarelo. A mistura de 4-isopropoxitiofen-3-carboxialdeído obtida foi usada para a reação seguinte sem purificação.
[00193] (26-2) Por um método similar ao do Exemplo 13, 3-[4-(4- isopropoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza a partir de mistura de 4-isopropoxitiofen-3- carboxialdeído. (a partir de 3-bromo-4-(dimetoximetil)tiofeno, 4 etapas 16%)
[00194] 3-etinil-4-isopropoxitiofeno 3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona Exemplo 27 (composto 27) 3-{4-[4-(ciclopentilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona
[00195] (27-1) A uma solução de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metila (1,00 g, 4,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (14 mL) foram adicionados brometo de ciclopentila (1,13 mL, 10,54 mmol) e carbonato de césio (3,44 g, 10,56 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100 a 110°C por 48 horas. À mistura da reação foi
58 / 95 adicionada água e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 4-bromo-3- (ciclopentilóxi)tiofen-2-carboxilato de metila (1,20 g, 93%) como um óleo incolor.
[00196] (27-2) A uma solução de 4-bromo-3-(ciclopentilóxi)tiofen-2- carboxilato de metila (1,20 g, 3,93 mmol) em metanol (6,7 mL) foram adicionados água (2,8 mL) e hidróxido de potássio (85%) (0,31 g, 4,70 mmol), e a mistura foi refluxada por 3 horas. A mistura da reação foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo concentrado e a mistura foi lavada com éter dietílico. À camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico 2,0 M (2,5 mL) e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar ácido 4-bromo-3-(ciclopentilóxi)tiofen-2-carboxílico (1,05 g, 92%) como um sólido branco. O ácido 4-bromo-3- (ciclopentilóxi)tiofen-2-carboxílico obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação.
[00197] (27-3) A uma solução de ácido 4-bromo-3- (ciclopentilóxi)tiofen-2-carboxílico (1,05 g, 3,61 mmol) em quinolina (15 mL) foi adicionado pó de cobre (0,26 g, 4,09 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 150°C por 15 min. À mistura da reação foi adicionado ácido clorídrico 2,0 M (65 mL), e a mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 3-bromo-4-(ciclopentilóxi)tiofeno (0,81 g, 91%) como um óleo incolor.
[00198] (27-4) Por um método similar ao do Exemplo 11, 3-{4-[4-
59 / 95 (ciclopentilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido azul claro (8% de rendimento) a partir de 3-bromo-4- (ciclopentilóxi)tiofeno.
[00199] {[4-(ciclopentilóxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano 3-(ciclopentilóxi)-4-etiniltiofeno 3-{4-[4-(ciclopentilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 28 (composto 28) 3-{4-[4-(ciclopropilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona
[00200] Por um método similar ao do Exemplo 27, 3-{4-[4- (ciclopropilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (14% de rendimento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e (bromometil)ciclopropano.
[00201] 4-bromo-3-(ciclopropilmetóxi)tiofen-2-carboxilato de metila Ácido 4-bromo-3-(ciclopropilmetóxi)tiofen-2-carboxílico 3-bromo-4-(ciclopropilmetóxi)tiofeno {[4-(ciclopropilmetóxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano 3-(ciclopropilmetóxi)-4-etiniltiofeno 3-{4-[4-(ciclopropilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 29 (composto 29) 3-{4-[4-(ciclopentilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona
[00202] Por um método similar ao do Exemplo 27, 3-{4-[4- (ciclopentilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (17% de rendimento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e (iodometil)ciclopentano.
[00203] 4-bromo-3-(ciclopentilmetóxi)tiofen-2-carboxilato de metila
60 / 95 Ácido 4-bromo-3-(ciclopentilmetóxi)tiofen-2-carboxílico 3-bromo-4-(ciclopentilmetóxi)tiofeno {[4-(ciclopentilmetóxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano 3-(ciclopentilmetóxi)-4-etiniltiofeno 3-{4-[4-(ciclopentilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 30 (composto 30) 3-{4-[4-(ciclo-hexilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona
[00204] Por um método similar ao do Exemplo 27, 3-{4-[4-(ciclo- hexilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido marrom avermelhado (15% de rendimento) a partir de 4- bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e (bromometil)ciclo-hexano.
[00205] 4-bromo-3-(ciclo-hexilmetóxi)tiofen-2-carboxilato de metila Ácido 4-bromo-3-(ciclo-hexilmetóxi)tiofen-2-carboxílico 3-bromo-4-(ciclo-hexilmetóxi)tiofeno {[4-(ciclo-hexilmetóxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano 3-(ciclo-hexilmetóxi)-4-etiniltiofeno 3-{4-[4-(ciclo-hexilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 31 (composto 31) 3-{4-[4-(4-metoxibenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona
[00206] Por um método similar ao do Exemplo 27, 3-{4-[4-(4- metoxibenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (4% de rendimento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e cloreto de 4-metoxibenzila.
[00207] 4-bromo-3-(4-metoxibenzilóxi)tiofen-2-carboxilato de metila Ácido 4-bromo-3-(4-metoxibenzilóxi)tiofen-2-carboxílico
61 / 95 3-bromo-4-(4-metoxibenzilóxi)tiofeno {[4-(4-metoxibenzilóxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano 3-etinil-4-(4-metoxibenzilóxi)tiofeno 3-{4-[4-(4-metoxibenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 32 (composto 32) 3-{4-[4-(benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona
[00208] Por um método similar ao do Exemplo 27(27-3, 27-4), 3-{4- [4-(benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (29% de rendimento) a partir de ácido 3-(benzilóxi)-4- bromotiofen-2-carboxílico.
[00209] 3-(benzilóxi)-4-bromotiofeno {[4-(benzilóxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano 3-(benzilóxi)-4-etiniltiofeno 3-{4-[4-(benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 33 (composto 33) 3-{4-[4-(piridin-4-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona
[00210] (33-1) A uma solução de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metila (0,75 g, 3,16 mmol) em N,N-dimetilformamida (11 mL) foram adicionados bromidrato de 4-(bromometil)piridina (2,00 g, 7,91 mmol), trietilamina (1,10 mL, 7,89 mmol) e carbonato de césio (2,58 g, 7,92 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 50°C por 20 horas. A mistura da reação foi filtrada, água foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol) para dar 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetóxi)tiofen-2-
62 / 95 carboxilato de metila (0,27 g, 26%) como um sólido marrom.
[00211] (33-2) A uma solução de 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetóxi)tiofen- 2-carboxilato de metila (0,95 g, 2,89 mmol) em metanol (4,9 mL) foram adicionados hidróxido de potássio (85%) (0,23 g, 3,48 mmol) e água (2,0 mL), e a mistura foi refluxada por 15 horas. A mistura da reação foi concentrada, água (6 mL) e ácido clorídrico 1,0 M (3,52 mL) foram adicionados ao resíduo concentrado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para dar ácido 4-bromo-3-(piridin-4-ilmetóxi)tiofen-2-carboxílico (0,89 g, 98%) como um sólido marrom claro. O ácido 4-bromo-3-(piridin-4- ilmetóxi)tiofen-2-carboxílico obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação.
[00212] (33-3) A uma solução de ácido 4-bromo-3-(piridin-4- ilmetóxi)tiofen-2-carboxílico (0,89 g, 2,83 mmol) em quinolina (11 mL) foi adicionado pó de cobre (0,21 g, 3,30 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 150°C por 15 min. A mistura da reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 4- [(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]piridina (0,69 g, 90%) como um sólido marrom.
[00213] (33-4) Por um método similar ao do Exemplo 11, 3-{4-[4- (piridin-4-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (10% de rendimento) a partir de 4-[(4- bromotiofen-3-ilóxi)metil]piridina.
[00214] 4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-ilóxi}metil)piridina 4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]piridina 3-{4-[4-(piridin-4-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 34 (composto 34) 3-{4-[4-(piridin-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-
63 / 95 diona
[00215] Por um método similar ao do Exemplo 33, 3-{4-[4-(piridin-2- ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (23% de rendimento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e bromidrato de 2-(bromometil)piridina.
[00216] 4-bromo-3-(piridin-2-ilmetóxi)tiofen-2-carboxilato de metila Ácido 4-bromo-3-(piridin-2-ilmetóxi)tiofen-2-carboxílico 2-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]piridina 2-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-ilóxi}metil)piridina 2-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]piridina 3-{4-[4-(piridin-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 35 (composto 35) 3-{4-[4-(piridin-3-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona
[00217] Por um método similar ao do Exemplo 33, 3-{4-[4-(piridin-3- ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido cinza (5% de rendimento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e bromidrato de 3-(bromometil)piridina.
[00218] 4-bromo-3-(piridin-3-ilmetóxi)tiofen-2-carboxilato de metila Ácido 4-bromo-3-(piridin-3-ilmetóxi)tiofen-2-carboxílico 3-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]piridina 3-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-ilóxi}metil)piridina 3-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]piridina 3-{4-[4-(piridin-3-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona Exemplo 36 (composto 36) 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-2,6-diona
64 / 95
[00219] (36-1) A uma solução de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metila (1,00 g, 4,22 mmol) em acetonitrila (50 mL) foram adicionados α,α’-dibromo-p-xileno (3,34 g, 12,65 mmol) e carbonato de potássio (0,58 g, 4,20 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 50°C por 15 horas. A mistura da reação foi concentrada, salmoura saturada foi adicionado ao resíduo concentrado, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 4- bromo-3-[4-(bromometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila (1,30 g, 73%) como um sólido marrom claro.
[00220] RMN 1H (CDCl3) δ 7,50-7,56(2H, m), 7,39-7,45(3H, m), 5,20(2H, s), 4,51(2H, s), 3,87(3H, s).
[00221] (36-2) A uma solução de 4-bromo-3-[4- (bromometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila (1,95 g, 4,64 mmol) em diclorometano (46 mL) foi adicionada morfolina (0,89 mL, 10,17 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo concentrado foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar mistura de 4-bromo-3-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila (2,15 g) como um óleo amarelo claro. A mistura de 4-bromo-3-[4- (morfolinometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila obtida foi usada para a reação seguinte sem purificação adicional.
[00222] RMN 1H (CDCl3) δ 7,50(2H, d, J=8,0Hz), 7,40(1H, s), 7,35(2H, d, J=8,0Hz), 5,18(2H, s), 3,88(3H, s), 3,66-3,78(4H, m), 3,51(2H, s), 2,41-2,48(4H, m).
[00223] (36-3) Por um método similar ao do Exemplo 33(33-2, 33-3),
65 / 95 4-{4-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina foi obtido como um óleo marrom avermelhado (89% de rendimento) a partir da mistura de 4-bromo-3- [4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila.
[00224] Ácido 4-bromo-3-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico
[00225] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,97(1H, s), 7,44(2H, d, J=8,0Hz), 7,33(2H, d, J=8,0Hz), 5,15(2H, s), 3,54-3,62(4H, m), 3,50(2H, s), 2,34- 2,42(4H, m).
[00226] 4-{4-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina
[00227] RMN 1H (CDCl3) δ 7,40(2H, d, J=8,2Hz), 7,35(2H, d, J=8,2Hz), 7,20 (1H, d, J=3,5Hz), 6,28(1H, d, J=3,5Hz), 5,07(2H, s), 3,68- 3,73(4H, m), 3,50(2H, s), 2,42-2,48(4H, m).
[00228] (36-4) A uma solução de 4-{4-[(4-bromotiofen-3- ilóxi)metil]benzil}morfolina (1,56 g, 4,24 mmol) em acetonitrila (8,5 mL) foram adicionados trietilamina (0,89 mL, 6,39 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,24 g, 0,21 mmol), iodeto de cobre(I) (0,12 g, 0,63 mmol) e trimetilsililacetileno (0,64 mL, 4,63 mmol), e a mistura foi vedada em um tubo sob uma atmosfera de argônio e agitada a 60°C por 4 dias. À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 4- [4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-ilóxi}metil)benzil]morfolina (0,63 g, 38%) como um óleo marrom.
[00229] RMN 1H (CDCl3) δ 7,41(2H, d, J=8,1Hz), 7,37(1H, d, J=3,3Hz), 7,33(2H, d, J=8,1Hz), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,68- 3,74(4H, m), 3,51(2H, s), 2,41-2,48(4H, m), 0,24(9H, s).
[00230] (36-5) Por um método similar ao do Exemplo 8 (8-2, 8-3), 3- (4-{4-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-
66 / 95 il)piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido marrom (50% de rendimento) a partir de 4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)benzil]morfolina.
[00231] 4-{4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina
[00232] RMN 1H (CDCl3) δ 7,42(1H, d, J=3,4Hz), 7,40(2H, d, J=8,3Hz), 7,34(2H, d, J=8,2Hz), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 3,71(4H, brt, J=4,7Hz), 3,50(2H, s), 3,17(1H, s), 2,45(4H, brt, J=4,5Hz).
[00233] 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00234] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,23(1H, s), 8,27(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,45(2H, d, J=8,0Hz), 7,33(2H, d, J=8,1Hz), 6,82(1H, d, J=3,4Hz), 5,86(1H, dd, J=5,0, 12,3Hz), 5,20(2H, s), 3,56(4H, brt, J=4,6Hz), 3,45(2H, s), 2,65-2,92(3H, m), 2,29-2,39(5H, m).
[00235] 4-{4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina
[00236] RMN 1H (CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=3,4Hz), 7,40(2H, d, J=8,3Hz), 7,34(2H, d, J=8,2Hz), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 3,71(4H, brt, J=4,7Hz), 3,50(2H, s), 3,17(1H, s), 2,45(4H, brt, J=4,5Hz).
[00237] 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00238] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,23(1H, s), 8,27(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,45(2H, d, J=8,0Hz), 7,33(2H, d, J=8,1Hz), 6,82(1H, d, J=3,4Hz), 5,86(1H, dd, J=5,0, 12,3Hz), 5,20(2H, s), 3,56(4H, brt, J=4,6Hz), 3,45(2H, s), 2,65-2,92(3H, m), 2,29-2,39(5H, m).
[00239] (36-6) em uma suspensão de 3-(4-{4-[4- (morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6- diona (0,10 g, 0,21 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado ácido metanossulfônico (13,9 μl, 0,21 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15,5 horas. O precipitado foi coletado por filtração, e lavado com acetona para dar metanossulfonato de 3-(4-{4-[4-
67 / 95 (morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6- diona (0,10 g, 86%) como um sólido marrom claro.
[00240] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,25(1H, s), 9,70-9,86(1H, br), 8,34(1H, s), 7,89(1H, d, J=3,4Hz), 7,61(2H, d, J=7,8Hz), 7,52(2H, d, J=7,8Hz), 6,82(1H, d, J=3,4Hz), 5,87(1H, dd, J=5,2, 12,6Hz), 5,27(2H, brs), 4,36(2H, brd, J=4,8 Hz), 3,96(2H, brd, J=11,9Hz), 3,61(2H, brt, J=12,0Hz), 3,26(2H, brd, J=11,6Hz), 3,05-3,18(2H, m), 2,81-2,94(1H, m), 2,65-2,81(2H, m), 2,28-2,39(4H, m). Exemplo 37 (composto 37) 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-2,6-diona
[00241] (37-1) A uma solução de 4-bromo-3-[4- (bromometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila (sintetizado pelo método do Exemplo 36 (36-1)) (2,71 g, 6,45 mmol) em metanol (11 mL) foram adicionados hidróxido de potássio (85%) (0,52 g, 7,88 mmol) e água (4,5 mL), e a mistura foi refluxada. Após 2 horas, hidróxido de potássio (85%) (0,74 g, 11,21 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada adicionalmente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada, água (20 mL) e ácido clorídrico 2,0 M (10,0 mL) foram adicionados ao resíduo concentrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar uma mistura do ácido 4-bromo-3-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico (2,26 g) como um sólido marrom amarelado. A mistura do ácido 4-bromo-3-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-2-carboxílico obtida foi usada para a reação seguinte sem purificação.
[00242] RMN 1H (CDCl3) δ 7,52(1H, s), 7,49(2H, d, J=7,9 Hz), 7,37(2H, d, J=8,1 Hz), 5,27(2H, s), 4,48(2H, s), 3,39(3H, s).
[00243] (37-2) A uma solução de mistura do ácido 4-bromo-3-[4- (metoximetil)benzilóxi]tiofen-2-carboxílico (2,26 g) em dimetilsulfóxido (13
68 / 95 mL) foram adicionados carbonato de prata (0,17 g, 0,62 mmol) e ácido acético (0,38 mL, 6,64 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 120°C por 30 min. À mistura da reação foi adicionado acetato de etila e a mistura foi filtrada. Água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 3-bromo-4-[4- (metoximetil)benzilóxi]tiofeno (1,39 g, 2 etapas 69%) como um sólido marrom claro.
[00244] RMN 1H (CDCl3) δ 7,43(2H, d, J=8,2Hz), 7,36(2H, d, J=8,2Hz), 7,19(1H, d, J=3,5Hz), 6,26(1H, d, J=3,5Hz), 5,08(2H, s), 4,47(2H, s), 3,40(3H, s).
[00245] (37-3) Por um método similar ao do Exemplo 11, 3-(4-{4-[4- (metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (47% de rendimento) a partir de 3-bromo- 4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofeno.
[00246] ({4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}etinil)trimetilsilano
[00247] RMN 1H (CDCl3) δ 7,45(2H, d, J=8,2Hz), 7,37(1H, d, J=3,3Hz), 7,34(2H, d, J=8,2Hz), 6,21(1H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 4,47(2H, s), 3,39(3H, s), 0,25(9H, s).
[00248] 3-etinil-4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofeno
[00249] RMN 1H (CDCl3) δ 7,43(2H, d, J=8,3Hz), 7,41(1H, d, J=3,4Hz), 7,35(2H, d, J=8,2Hz), 6,21(1H, d, J=3,3Hz), 5,10(2H, s), 4,46(2H, s), 3,39(3H, s), 3,17(1H, s).
[00250] 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00251] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,23(1H, brs), 8,27(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,48(2H, d, J=8,1Hz), 7,34(2H, d, J=8,1Hz), 6,81(1H, d,
69 / 95 J=3,4Hz), 5,86(1H, dd, J=5,1, 12,5Hz), 5,21(2H, s), 4,41(2H, s), 3,29(3H, s), 2,63-2,93(3H, m), 2,29-2,39(1H, m). Exemplo 38 (composto 38) 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H- 1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona
[00252] (38-1) Por um método similar ao do Exemplo 36(36-1, 36-2) e Exemplo 33(33-2), ácido 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-2-carboxílico foi obtido como um sólido amarelo claro (71% de rendimento) a partir de 4-bromo-3- hidroxitiofen-2-carboxilato de metila, α,α’-dibromo-p-xileno e cis-2,6- dimetilmorfolina.
[00253] 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-2-carboxilato de metila
[00254] RMN 1H (CDCl3) δ 7,51(2H, d, J=8,0Hz), 7,41(1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,0Hz), 5,18(2H, s), 3,88(3H, s), 3,64-3,73(2H, m), 3,48(2H, s), 2,66-2,74(2H, m), 1,74(2H, brt, J=10,8Hz), 1,14(6H, d, J=6,3Hz).
[00255] Ácido 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-2-carboxílico
[00256] RMN 1H (CDCl3) δ 7,46(2H, d, J=8,1Hz), 7,41(2H, d, J=8,1Hz), 7,29(1H, s), 5,31(2H, s), 3,95-4,03(2H, m), 3,93(2H, s), 3,18(2H, d, J=11,1Hz), 2,13(2H, brt, J=11,3Hz), 1,16(6H, d, J=6,3Hz).
[00257] (38-2) A uma solução de ácido 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-2-carboxílico (1,44 g, 3,27 mmol) em sulfóxido de dimetila (7,5 mL) foram adicionados carbonato de prata (186 mg, 0,67 mmol) e ácido acético (0,22 mL, 3,84 mmol), e a mistura foi agitada a 120°C por 1,5 horas. À mistura da reação foi adicionado ácido clorídrico 1,0 M, e a mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para
70 / 95 dar (2S,6R)-4-{4-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}-2,6-dimetilmorfolina (1,29 g, 99%) como um óleo marrom. O (2S,6R)-4-{4-[(4-bromotiofen-3- ilóxi)metil]benzil}-2,6-dimetilmorfolina obtido foi usado para a reação seguinte sem purificação.
[00258] RMN 1H (CDCl3) δ 7,40(2H, d, J=8,1Hz), 7,34(2H, d, J=8,1Hz), 7,19(1H, d, J=3,5Hz), 6,28(1H, d, J=3,5Hz), 5,07(2H, s), 3,64- 3,74(2H, m), 3,47(2H, s), 2,66-2,74(2H, m), 1,75(2H, dd, J=10,3, 11,2Hz), 1,13(6H, d, J=6,3Hz).
[00259] (38-3) Por um método similar ao do Exemplo 36 (36-4, 36-5), 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H- 1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (53% de rendimento) a partir de (2S,6R)-4-{4-[(4-bromotiofen-3- ilóxi)metil]benzil}-2,6-dimetilmorfolina.
[00260] (2S,6R)-2,6-dimetil-4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)benzil]morfolina
[00261] RMN 1H (CDCl3) δ 7,41(2H, d, J=8,1Hz), 7,37(1H, d, J=3,3Hz), 7,33(2H, d, J=8,1Hz), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,64- 3,74(2H, m), 3,49(2H, s), 2,70(2H, brd, J=10,6Hz), 1,75(2H, t, J=10,7Hz), 1,13(6H, d, J=6,3Hz), 0,24(9H, s).
[00262] (2S,6R)-4-{4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzil}-2,6- dimetilmorfolina
[00263] RMN 1H (CDCl3) δ 7,30-7,42(5H, m), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,08(2H, s), 3,64-3,73(2H, m), 3,47(2H, s), 3,17(1H, s), 2,66-2,73(2H, m), 1,74(2H, dd, J=10,5, 11,1Hz), 1,13(6H, d, J=6,3Hz).
[00264] 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona
[00265] RMN 1H (CDCl3) δ 8,84-9,26(1H, br), 7,94(1H, s), 7,91(1H, d, J=3,4Hz), 7,40(2H, d, J=8,1Hz), 7,34(2H, d, J=8,1Hz), 6,41(1H, d,
71 / 95 J=3,4Hz), 5,31(1H, dd, J=5,2, 10,2Hz), 5,09 e 5,13(2H, ABq, J=11,1Hz), 3,62-3,74(2H, m), 3,46 e 3,57(2H, ABq, J=13,0Hz), 2,89-3,01(1H, m), 2,54- 2,84(5H, m), 1,85(1H, t, J=10,8Hz), 1,77(1H, t, J=10,8Hz), 1,15(3H, d, J=6,4Hz), 1,14(3H, d, J=6,4Hz). Exemplo 39 (composto 39) 3-(4-{4-[3-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-2,6-diona
[00266] Por um método similar ao do Exemplo 38, 3-(4-{4-[3- (morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6- diona foi obtido como um sólido branco azulado (10% de rendimento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metila, α,α’-dibromo-m-xileno e morfolina.
[00267] 4-bromo-3-[3-(bromometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila
[00268] RMN 1H (CDCl3) δ 7,56-7,59(1H, brs), 7,45-7,50(1H, m), 7,41(1H, s), 7,36-7,40(2H, m), 5,20(2H, s), 4,52(2H, s), 3,88(3H, s).
[00269] 4-bromo-3-[3-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila
[00270] RMN 1H (CDCl3) δ 7,42-7,48(2H, m), 7,39(1H, s), 7,29- 7,37(2H, m), 5,21(2H, s), 3,88(3H, s), 3,71(4H, brt, J=4,7Hz), 3,52(2H, s), 2,44(4H, brt, J=4,5Hz).
[00271] Ácido 4-bromo-3-[3-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico
[00272] RMN 1H (CDCl3) δ 11,07-11,47(1H, brs), 7,54-7,62(1H, brs), 7,50(1H, brd, J=6,8Hz), 7,22-7,35(3H, m), 5,22(2H, s), 3,92(2H, s), 3,82(4H, brt, J=4,6Hz), 2,71-2,95(4H, br).
[00273] 4-{3-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina
[00274] RMN 1H (CDCl3) δ 7,39-7,42(1H, brs), 7,26-7,37(3H, m), 7,19(1H, d, J=3,5Hz), 6,27(1H, d, J=3,5Hz), 5,08(2H, s), 3,70(4H, brt,
72 / 95 J=4,7Hz), 3,51(2H, s), 2,44(4H, brt, J=4,5Hz).
[00275] 4-[3-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)benzil]morfolina
[00276] RMN 1H (CDCl3) δ 7,39-7,42(1H, br), 7,27-7,39(4H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,08(2H, s), 3,70(4H, brt, J=4,6Hz), 3,51(2H, s), 2,43(4H, brt, J=4,5Hz), 0,25(9H, s).
[00277] 4-{3-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina
[00278] RMN 1H (CDCl3) δ 7,39-7,43(2H, m), 7,27-7,37(3H, m), 6,21(1H, d, J=3,3Hz), 5,10(2H, s), 3,70(4H, brt, J=4,6Hz), 3,51(2H, s), 3,17(1H, s), 2,43(4H, brt, J=4,5Hz).
[00279] 3-(4-{4-[3-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00280] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,16-11,30(1H, br), 8,27(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,31-7,43(3H, m), 7,26(1H, brd, J=7,2Hz), 6,80(1H, d, J=3,4Hz), 5,85(1H, dd, J=5,1, 12,4Hz), 5,22(2H, s), 3,53(4H, brt, J=4,5Hz), 3,46(2H, s), 2,63-2,94(3H, m), 2,21-2,41(5H, m). Exemplo 40 (composto 40) 3-(4-{4-[2-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-2,6-diona
[00281] (40-1) Por um método similar ao do Exemplo 38 (38-1, 38-2), 4-{2-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina foi obtido como um óleo marrom (64% de rendimento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metila, α,α’-dibromo-o-xileno e morfolina.
[00282] 4-bromo-3-[2-(bromometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila
[00283] RMN 1H (CDCl3) δ 7,56-7,62(1H, m), 7,41-7,46(2H, m), 7,34-7,39(2H, m), 5,32(2H, s), 4,86(2H, s), 3,90(3H, s).
[00284] 4-bromo-3-[2-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila
73 / 95
[00285] RMN 1H (CDCl3) δ 7,63-7,69(1H, m), 7,41(1H, s), 7,24- 7,35(3H, m), 5,42(2H, s), 3,86(3H, s), 3,66(2H, s), 3,64(4H, brt, J=4,6Hz), 2,43(4H, brt, J=4,4Hz).
[00286] 4-{2-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina
[00287] RMN 1H (CDCl3) δ 7,50(1H, brd, J=6,6Hz), 7,22-7,34(3H, m), 7,18(1H, d, J=3,5Hz), 6,35(1H, d, J=3,5Hz), 5,29(2H, s), 3,64(4H, brt, J=4,6Hz), 3,57(2H, s), 2,41(4H, brt, J=4,4Hz).
[00288] (40-2) A uma solução de 4-{2-[(4-bromotiofen-3- ilóxi)metil]benzil}morfolina (680,2 mg, 1,85 mmol) em N,N- dimetilformamida (3,5 mL) foram adicionados dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (128,6 mg, 0,18 mmol), trietilamina (1,52 mL, 10,91 mmol) e trimetilsililacetileno (1,25 mL, 9,04 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 70°C para 6,5 horas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 4-[2-({4-[(trimetilsilila) etinil]tiofen- 3-ilóxi}metil)benzil]morfolina (602,8 mg, 84%) como um óleo marrom avermelhado.
[00289] RMN 1H (CDCl3) δ 7,57(1H, brd, J=7,1Hz), 7,37(1H, d, J=3,3Hz), 7,22-7,34(3H, m), 6,26(1H, d, J=3,3Hz), 5,29(2H, s), 3,61-3,68(4H, m), 3,59(2H, s), 2,36-2,47(4H, m), 0,23(9H, s).
[00290] (40-3) Por um método similar ao do Exemplo 8 (8-2, 8-3), 3- (4-{4-[2-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco azulado (40% de rendimento) a partir de 4-[2-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)benzil]morfolina.
[00291] 4-{2-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzil}morfolina
74 / 95
[00292] RMN 1H (CDCl3) δ 7.48-7,53(1H, m), 7,42(1H, d, J=3,3Hz), 7,23-7,33(3H, m), 6,31(1H, d, J=3,3Hz), 5,31(2H, s), 3,65(4H, brt, J=4,6Hz), 3,58(2H, s), 3,16(1H, s), 2,42(4H, brt, J=4,4Hz).
[00293] 3-(4-{4-[2-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00294] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,18-11,26(1H, br), 8,25(1H, s), 7,89(1H, d, J=3,4Hz), 7,45-7,52(1H, m), 7,25-7,36(3H, m), 6,83(1H, d, J=3,4Hz), 5,85(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 5,38(2H, s), 3,55(2H, s), 3,51(4H, brt, J=4,3Hz), 2,63-2,91(3H, m), 2,24-2,41(5H, m). Exemplo 41 (composto 41) Cloridrato de 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00295] Por um método similar ao do Exemplo 38(38-1, 38-2) e Exemplo 11, 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona foi obtido como um óleo marrom avermelhado (18% de rendimento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metila, α,α’-dibromo-p-xileno e pirrolidina.
[00296] A uma solução do 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1- ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona obtido (316,9 mg, 0,70 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi adicionada solução do ácido clorídrico/acetato de etila 4,0 M (193,0 μL) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, e o resíduo foi recristalizado a partir de acetona-metanol para dar cloridrato de 3-(4-{4- [4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina- 2,6-diona (159,1 mg, 47%) como um sólido marrom claro.
[00297] 4-bromo-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-2- carboxilato de metila
[00298] RMN 1H (CDCl3) δ 7,46-7,58(4H, m), 7,41(1H, s), 5,20(2H, s), 3,88(5H, s), 2,69-3,00(4H, br), 1,85-2,09(4H, br).
75 / 95
[00299] Ácido 4-bromo-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico
[00300] MS m/z 398[M+1]+, 396[M+1]+
[00301] 1-{4-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}pirrolidina
[00302] RMN 1H (CDCl3) δ 7,32-7,45(4H, m), 7,19(1H, d, J=3,5Hz), 6,27(1H, d, J=3,5Hz), 5,07(2H, s), 3,62(2H, s), 2,47-2,56(4H, m), 1,75- 1,84(4H, m).
[00303] 1-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)benzil]pirrolidina
[00304] RMN 1H (CDCl3) δ 7,31-7,42(5H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,62(2H, s), 2,47-2,54(4H, m), 1,74-1,84(4H, m), 0,24(9H, s).
[00305] 1-{4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzil}pirrolidina
[00306] RMN 1H (CDCl3) δ 7,30-7,44(5H, m), 6,22(1H, d, J=3,4Hz), 5,09(2H, s), 3,61(2H, s), 3,17(1H, s), 2,45-2,56(4H, m), 1,73-1,84(4H, m).
[00307] Cloridrato de 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen- 3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00308] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11.22(1H, s), 10,82-10,99(1H, br), 8,31(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,53-7,66(4H, m), 6,83(1H, d, J=3,4Hz), 5,89(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 5,25(2H, s), 4,32(2H, d, J=5,8Hz), 3,26- 3,39(2H, m), 2,96-3,10(2H, m), 2,81-2,95(1H, m), 2,65-2,81(2H, m), 2,29- 2,39(1H, m), 1,94-2,07(2H, m), 1,79-1,94(2H, m). Exemplo 42 (composto 42) Cloridrato de 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00309] (42-1) A uma suspensão de 4-bromo-3-[4- (bromometil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila (sintetizado pelo método do Exemplo 36 (36-1)) (1,17 g, 2,78 mmol) em água (7 mL) foram adicionados hidróxido de potássio (85%) (0,53 g, 8,03 mmol) e acetona (5 mL) e a mistura foi refluxada por 3 horas. A mistura da reação foi
76 / 95 concentrada, água foi adicionada ao resíduo concentrado e a mistura foi lavada com éter dietílico. À camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico 2,0 M (5,0 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar 4-bromo-3-[4-(hidroximetil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico ácido (0,94 g, 99%) como um sólido branco.
[00310] RMN 1H (CD3OD) δ 7,66(1H, s), 7,46-7,52(2H, m), 7,32- 7,37(2H, m), 5,20(2H, s), 4,61(2H, s).
[00311] (42-2) Por um método similar ao do Exemplo 37 (37-2), {4- [(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]fenil}metanol (0,67 g, 82%) foi obtido como um sólido marrom a partir de 4-bromo-3-[4-(hidroximetil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico ácido (0,94 g, 2,74 mmol).
[00312] RMN 1H (CDCl3) δ 7,37-7,47(4H, m), 7,20(1H, d, J=3,5Hz), 6,27(1H, d, J=3,5Hz), 5,09(2H, s), 4,72 (2H, d, J=5,8Hz), 1,65(1H, t, J=5,9Hz).
[00313] (42-3) A uma solução de {4-[(4-bromotiofen-3- ilóxi)metil]fenil}metanol (0,67 g, 2,24 mmol) e trietilamina (0,62 mL, 4,45 mmol) em diclorometano (9 mL) foi adicionado em gotas cloreto de metanossulfonila (0,26 mL, 3,36 mmol) sob uma atmosfera de argônio a - 20°C, e a mistura foi agitada a -20°C por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, e lavada com água, ácido clorídrico 2,0 M e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar mistura de metanossulfonato de 4-[(4- bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzila (0,94 g) como um óleo amarelo claro. A mistura de metanossulfonato de 4-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzila obtida foi usada para a reação seguinte sem purificação.
[00314] RMN 1H (CDCl3) δ 7,41-7,53(4H, m), 7,21(1H, d, J=3,4Hz), 6,28(1H, d, J=3,5H), 5,25(2H, s), 5,11(2H, s), 2,94(3H, s).
[00315] (42-4) Sob uma atmosfera de argônio a 0°C, em uma
77 / 95 suspensão de hidreto de sódio (60%) (0,11 g, 2,75 mmol) em N, N- dimetilformamida (7,5 mL) foi adicionado em gotas piperidina (0,27 mL, 2,73 mmol), e a mistura foi agitada a 0°C por 20 min. À suspensão foi adicionada em gotas uma solução de uma mistura de metanossulfonato de 4-[(4- bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzila (0.94 g) em N,N-dimetilformamida (4 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente por 18 horas. À mistura da reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol) para dar 1-{4-[(4-bromotiofen-3- ilóxi)metil]benzil}piperidina (0,82 g, 2 etapas 99%) como um óleo amarelo.
[00316] RMN 1H (CDCl3) δ 7,30-7,42(4H, m), 7,19(1H, d, J=3,4Hz), 6,28(1H, d, J=3,5Hz), 5,07(2H, s), 3,49(2H, s), 2,39(4H, brs), 1,53-1,63(4H, m), 1,38-1,48(2H, m).
[00317] (42-5) Por um método similar ao do Exemplo 11, 3-(4-{4-[4- (piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina- 2,6-diona foi obtido como uma substância amorfa marrom claro (10% de rendimento) a partir de 1-{4-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzil}piperidina.
[00318] A uma suspensão de 3-(4-{4-[4-(piperidin-1- ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona (212,9 mg, 0,46 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi adicionada solução do ácido clorídrico/acetato de etila 4,0 M (125,7 μL) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-metanol para dar cloridrato de 3- (4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-2,6-diona (133,0 mg, 57%) como um sólido cinza.
[00319] 1-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)benzil]piperidina
78 / 95
[00320] RMN 1H (CDCl3) δ 7,28-7,45(5H, m), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,48(2H, s), 2,28-2,45(4H, br), 1,52-1,61(4H, m), 1,37-1,47(2H, m), 0,24(9H, s).
[00321] 1-{4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzil}piperidina
[00322] RMN 1H (CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3,3Hz), 7,30-7,40(4H, m), 6,23(1H, d, J=3,3Hz), 5,08(2H, s), 3,47(2H, s), 3,17(1H, s), 2,27-2,46(4H, br), 1,52-1,64(4H, m), 1,36-1,48(2H, m).
[00323] Cloridrato de 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen- 3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00324] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,22(1H, brs), 10,52-10,70(1H, br), 8,32(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,3Hz), 7,54-7,66(4H, m), 6,84(1H, d, J=3,4Hz), 5,89(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 5,25(2H, s), 4,23(2H, d, J=5,3Hz), 3,26(2H, brd, J=11,8Hz), 2,65-2,96(5H, m), 2,28-2,40(1H, m), 1,63-1,87(5H, m), 1,24- 1,43(1H, m). Exemplo 43 (composto 43) 3-{4-[4-(4-clorobenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona
[00325] (43-1) A uma solução de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metila (1,00 g, 4,22 mmol) em tetra-hidrofurano (85 mL) foram adicionados álcool p-cloro benzílico (0,90 g, 6,31 mmol) e trifenilfosfina (2,21 g, 8,43 mmol), e azodicarboxilato de di-isopropila (1,66 mL, 8,43 mmol) foi adicionado em gotas a isso a 0°C. Sob uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente por 17 horas. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar 4-bromo-3-(4- clorobenzilóxi)tiofen-2-carboxilato de metila (1,48 g, 97%) como um sólido branco.
[00326] RMN 1H (CDCl3) δ 7,45-7,52(2H, m), 7,41(1H, s), 7,33- 7,39(2H, m), 5,17(2H, s), 3,88(3H, s).
79 / 95
[00327] (43-2) Por um método similar ao do Exemplo 33 (33-2) e Exemplo 38 (38-2), 3-bromo-4-(4-clorobenzilóxi)tiofeno foi obtido como um sólido branco (97% de rendimento) a partir de 4-bromo-3-(4- clorobenzilóxi)tiofen-2-carboxilato de metila.
[00328] Ácido 4-bromo-3-(4-clorobenzilóxi)tiofen-2-carboxílico
[00329] 1H NMR (CD3OD) δ 7,68(1H, s), 7,48-7,54(2H, m), 7,33- 7,40(2H, m), 5,18(2H, s).
[00330] 3-bromo-4-(4-clorobenzilóxi)tiofeno
[00331] RMN 1H (CDCl3) δ 7,33-7,42(4H, m), 7,20(1H, d, J=3,5Hz), 6,27(1H, d, J=3,5Hz), 5,05(2H, s).
[00332] (43-3) Por um método similar ao do Exemplo 11, 3-{4-[4-(4- clorobenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (19% de rendimento) a partir de 3-bromo-4-(4- clorobenzilóxi)tiofeno.
[00333] {[4-(4-clorobenzilóxi)tiofen-3-il]etinil}trimetilsilano
[00334] RMN 1H (CDCl3) δ 7,32-7,44(5H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,05(2H, s), 0,25(9H, s).
[00335] 3-(4-clorobenzilóxi)-4-etiniltiofeno
[00336] RMN 1H (CDCl3) δ 7,42(1H, d, J=3,3Hz), 7,32-7,41(4H, m), 6,21(1H, d, J=3,3Hz), 5,07(2H, s), 3,18(1H, s).
[00337] 3-{4-[4-(4-clorobenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona
[00338] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,23(1H, brs), 8,28(1H, s), 7,89(1H, d, J=3,4Hz), 7,50-7,55(2H, m), 7,44-7,49(2H, m), 6,82(1H, d, J=3,4Hz), 5,85(1H, dd, J=5,2, 12,5Hz), 5,21(2H, s), 2,64-2,93(3H, m), 2,28-2,40(1H, m). Exemplo 44 (composto 44) 3-{4-[4-(1-feniletóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona
[00339] Por um método similar ao do Exemplo 43, uma mistura de
80 / 95 isômero óptico de 3-{4-[4-(1-feniletóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona foi obtida como um sólido branco (15% de rendimento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e (±)- álcool 1-feniletílico.
[00340] 4-bromo-3-(1-feniletóxi)tiofen-2-carboxilato de metila
[00341] RMN 1H (CDCl3) δ 7,43-7,50(2H, m), 7,33(1H, s), 7,24- 7,38(3H, m), 5,75(1H, q, J=6,5Hz), 3,83(3H, s), 1,68(3H, d, J=6,5Hz).
[00342] Ácido 4-bromo-3-(1-feniletóxi)tiofen-2-carboxílico
[00343] RMN 1H (CDCl3) δ 7,45(1H, s), 7,42-7,47(2H, m), 7,28- 7,38(3H, m), 5,85(1H, q, J=6,5Hz), 1,73(3H, d, J=6,5Hz).
[00344] 3-bromo-4-(1-feniletóxi)tiofeno
[00345] RMN 1H (CDCl3) δ 7,32-7,41(4H, m), 7,24-7,30(1H, m), 7,12(1H, d, J=3,4Hz), 6,02(1H, d, J=3,5Hz), 5,18(1H, q, J=6,5Hz), 1,67(3H, d, J=6,4Hz).
[00346] Trimetil{[4-(1-feniletóxi)tiofen-3-il]etinil}silano
[00347] RMN 1H (CDCl3) δ 7,23-7,44(6H, m), 6,00(1H, d, J=3,3Hz), 5,20(1H, q, J=6,4Hz), 1,65(3H, d, J=6,4Hz), 0,27(9H, s).
[00348] 3-etinil-4-(1-feniletóxi)tiofeno
[00349] RMN 1H (CDCl3) δ 7,24-7,41(6H, m), 5,98(1H, d, J=3,3Hz), 5,20(1H, q, J=6,5Hz), 3,20(1H, s), 1,67(3H, d, J=6,5Hz).
[00350] 3-{4-[4-(1-feniletóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona
[00351] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,26(1H, s), 8,45(0,8H, s, principal), 8,43(0,2H, s, secundário), 7,82(1H, d, J=3,4Hz), 7,43-7,48(2H, m), 7,31- 7,38(2H, m), 7,23-7,30(1H, m), 6,55(0,2H, d, J=3,4Hz, secundário), 6,52(0,8H, d, J=3,4Hz, principal), 5,92(1H, dd, J=4,9, 12,2Hz), 5,46(1H, q, J=6,3Hz), 2,66-2,96(3H, m), 2,31-2,41(1H, m), 1,64(3H, d, J=6,4Hz). Exemplo 45 (composto 45) Cloridrato de 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-
81 / 95 triazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[00352] (45-1) Por um método similar ao do Exemplo 43(43-1) e Exemplo 33(33-2), ácido 4-bromo-3-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico foi obtido como um sólido branco (86% de rendimento) a partir de 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metila e [4-(2- morfolinoetil)fenil]metanol.
[00353] 4-bromo-3-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-2-carboxilato de metila
[00354] RMN 1H (CDCl3) δ 7,47(2H, d, J=8,1Hz), 7,40(1H, s), 7,23(2H, d, J=8,1Hz), 5,16(2H, s), 3,87(3H, s), 3,74(4H, t, J=4,7Hz), 2,78- 2,86(2H, m), 2,56-2,63(2H, m), 2,46-2,56(4H, m).
[00355] Ácido 4-bromo-3-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-2- carboxílico
[00356] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,95(1H, s), 7,36-7,41(2H, m), 7,22- 7,27(2H, m), 5,13(2H, s), 3,54-3,63(4H, m), 2,72-2,80(2H, m), 2,43-2,59(6H, m).
[00357] (45-2) A uma solução de ácido 4-bromo-3-[4-(2- morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-2-carboxílico (331,0 mg, 0,78 mmol) em dimetilsulfóxido (3,9 mL) foram adicionados carbonato de prata (24,0 mg, 0,09 mmol) e ácido acético (49 μL, 0,86 mmol), e a mistura foi agitada a 120°C por 15 min. Carbonato de prata (48,6 mg, 0,18 mmol) foi adicionado em dois tempos divididos em 5 min e 10 min posteriormente. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente, ácido clorídrico 1,0 M e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi agitada por algum tempo, e neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura da reação foi filtrada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado (266,1 mg) foi dissolvido em clorofórmio (2 mL), solução do ácido clorídrico/acetato de etila 4,0 M (0,3 mL, 1,2 mmol), e então
82 / 95 éter dietílico (2 mL) foram adicionados, e o precipitado foi coletado por filtração para dar cloridrato de 4-{4-[(4-bromotiofen-3- ilóxi)metil]fenetil}morfolina (278,4 mg, 85%) como um sólido branco.
[00358] RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,73-10,96(1H, br), 7,66(1H, d, J=3,5Hz), 7,41-7,47(2H, m), 7,29-7,35(2H, m), 6,84(1H, d, J=3,5Hz), 5,08(2H, s), 3,94-4,03(2H, m), 3,77(2H, brt, J=11,5Hz), 3,44-3,53(2H, m), 3,28-3,38(2H, m), 3,02-3,16(4H, m).
[00359] (45-3) Por um método similar ao do Exemplo 40 (40-2), 4-[4- ({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-ilóxi}metil)fenetil]morfolina (192,8 mg, 73%) foi obtido como um óleo marrom avermelhado a partir de cloridrato de 4-{4-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]fenetil}morfolina (278,4 mg, 0,66 mol).
[00360] RMN 1H (CDCl3) δ 7,35-7,40(3H, m), 7,19-7,24(2H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,06(2H, s), 3,72-3,77(4H, m), 2,78-2,85(2H, m), 2,48- 2,63(6H, m), 0,25(9H, s).
[00361] (45-4) A uma solução de 4-[4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)fenetil]morfolina (164,9 mg, 0,41 mmol) e ácido acético (0,24 mL, 4,19 mmol) em tetra-hidrofurano (1,7 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamônio/tetra-hidrofurano 1 M (2,1 mL, 2,10 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/metanol) para dar 4-{4-[(4-etiniltiofen-3- ilóxi)metil]fenetil}morfolina (116,1 mg, 85%) como um óleo marrom avermelhado.
[00362] RMN 1H (CDCl3) δ 7,41(1H, d, J=3,4Hz), 7,34-7,39(2H, m), 7,19-7,24(2H, m), 6,22(1H, d, J=3,4Hz), 5,07(2H, s), 3,75(4H, brt, J=4,6Hz), 3,17(1H, s), 2,77-2,87(2H, m), 2,49-2,65(6H, m).
[00363] (45-5) em uma suspensão de 4-{4-[(4-etiniltiofen-3-
83 / 95 ilóxi)metil]fenetil}morfolina (101,8 mg, 0,31 mmol) em álcool terc-butílico (1,2 mL) e água (1,2 mL) foram adicionados 3-azidopiperidina-2,6-diona (sintetizado pelo método do Exemplo 1 (1-1)) (53,2 mg, 0,35 mmol), penta- hidrato de sulfato de cobre(II) (7,2 mg, 0,03 mmol) e ascorbato de sódio (12,3 mg, 0,06 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 17 horas. À mistura da reação foram adicionados acetonitrila e metanol, e um material insolúvel foi dissolvido, tratado com carbono ativado e concentrado. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol) e o composto obtido foi dissolvido em acetato de etila (1,5 mL) e metanol (0,5 mL), e solução do ácido clorídrico/acetato de etila 4,0 M (100 μL, 0,40 mmol) foi adicionada a 0°C. À mistura da reação foi adicionado metanol, e a mistura foi tratada com carbono ativado, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi solidificado em acetona para dar cloridrato de 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-3- il}-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona (39,8 mg, 26%) como um sólido marrom claro.
[00364] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,24(1H, brs), 11,07-11,30(1H, br), 8,29(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,3Hz), 7,48(2H, d, J=8,1Hz), 7,30(2H, d, J=8,1Hz), 6,81(1H, d, J=3,4Hz), 5,88(1H, dd, J=5,0, 12,3Hz), 5,20(2H, s), 3,98(2H, brdd, J=2,3, 12,3Hz), 3,80(2H, brt, J=11,5Hz), 3,47(2H, brd, J=12,3Hz), 3,25-3,37(2H, m), 2,99-3,15(4H, m), 2,63-2,95(3H, m), 2,28- 2,39(1H, m). Exemplo 46 (composto 46) Cloridrato de 3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi}tiofen-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00365] (46-1) Por um método similar ao do Exemplo 36 (36-4), [4- ({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-ilóxi}metil)fenil]metanol (468,5 mg, 59%) foi obtido como um óleo marrom avermelhado a partir de {4-[(4-bromotiofen- 3-ilóxi)metil]fenil}metanol (sintetizado pelo método do Exemplo 42 (42-1,
84 / 95 42-2)) (754,3 mg, 2,52 mmol).
[00366] RMN 1H (CDCl3) δ 7,33-7,52(5H, m), 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 4,71(2H, d, J=5,9Hz), 1,65(1H, brt, J=6,0Hz), 0,25(9H, s).
[00367] (46-2) A uma solução de [4-({4-[(trimetilsilil)etinil]tiofen-3- ilóxi}metil)fenil]metanol (468,5 mg, 1,48 mmol) em diclorometano (5,9 mL) foram adicionados trietilamina (0,41 mL, 2,94 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,17 mL, 2,20 mmol) a -20°C, e a mistura foi agitada a - 20°C a -9°C por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico 1,0 M e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado (624,1 mg) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), solução de dimetilamina/metanol 2 M (2,2 mL, 4,4 mmol) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente por 17,5 horas. À mistura da reação foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol) para dar mistura de 1-[4-({[4-(trimetilsilil)etinil]tiofen-3-ilóxi}metil)fenil]-N,N- dimetilmetanoamina (373,7 mg) como um óleo marrom. A uma solução da mistura obtida (373,7 mg) em metanol (2,2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (303,9 mg, 2.20 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 25 horas. À mistura da reação foi adicionada salmoura saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol) para dar 1-{4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]fenil}- N,N-dimetilmetanoamina (175,7 mg, 44%) como um óleo marrom avermelhado.
[00368] RMN 1H (CDCl3) δ 7,38-7,43(3H, m), 7,29-7,35(2H, m),
85 / 95 6,22(1H, d, J=3,3Hz), 5,09(2H, s), 3,43(2H, s), 3,17(1H, s), 2,24(6H, s).
[00369] (46-3) Por um método similar ao do Exemplo 1 (1-2), 3-[4-(4- {4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi}tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona (227.5 mg) foi obtido como um óleo verde a partir de 1-{4-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]fenil}-N,N-dimetilmetanoamina (175,7 mg, 0,65 mmol).
[00370] O óleo verde obtido (227,5 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e metanol (2 mL), e solução do ácido clorídrico/acetato de etila 4,0 M (0,3 mL, 1,20 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com carbono ativado. O solvente foi evaporado, e o resíduo obtido foi suspenso em metanol (0,5 mL). Um material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo concentrado foi dissolvido em metanol (0,3 mL) a 40°C e deixado a 5°C para permitir precipitação de um sólido. Metanol (1,0 mL) foi adicionado, e o precipitado foi coletado por filtração, e lavado com metanol, acetato de etila e éter dietílico para dar cloridrato de 3- [4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi}tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona (87,6 mg, 29%) como um sólido branco.
[00371] RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,23(1H, brs), 10,07-10,60(1H, br), 8,32(1H, s), 7,88(1H, d, J=3,4Hz), 7,52-7,62(4H, m), 6,82(1H, d, J=3,4Hz), 5,88(1H, dd, J=5,0, 12,4Hz), 5,26(2H, s), 4,26(2H, brs), 2,59-2,95(9H, m), 2,28-2,40(1H, m). Exemplo 47 (composto 47) 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona
[00372] (47-1) Por um método similar ao do Exemplo 43 (43-1), 3- (benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)-4-bromotiofen-2-carboxilato de metila (1,20 g, 93%) foi obtido como um sólido branco a partir de benzo[b]tiofen-2-metanol (0,72 g, 4,38 mmol) e 4-bromo-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metila (0,80
86 / 95 g, 3,37 mmol).
[00373] RMN 1H (CDCl3) δ 7,80-7,86(1H, m), 7,73-7,79(1H, m), 7,41(1H, s), 7,37(1H, brd, J=0,7Hz), 7,31-7,38(2H, m), 5,49(2H, d, J=0,7Hz), 3,90(3H, s).
[00374] (47-2) 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)-4-bromotiofen-2- carboxilato de metila (1,17 g, 3,05 mmol) foi dissolvido em solução misturada de tetra-hidrofurano (70 mL) água (9,4 mL), hidróxido de lítio aquoso 1,25 M (18,8 mL, 23,5 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C à temperatura ambiente por 17 horas. A mistura da reação foi concentrada, ácido clorídrico 1,0 M (25 mL, 25 mmol) foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração para dar ácido 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)-4- bromotiofen-2-carboxílico (1,10 g, 98%) como um sólido branco.
[00375] RMN 1H (DMSO-d6) δ 7,90-8,00(2H, m), 7,81-7,88(1H, m), 7,47(1H, s), 7,32-7,42(2H, m), 5,53(2H, s).
[00376] (47-3) Por um método similar ao do Exemplo 38 (38-2) e Exemplo 40 (40-2, 40-3), 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H- 1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco (14% de rendimento) a partir de ácido 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)-4- bromotiofen-2-carboxílico.
[00377] 2-[(4-bromotiofen-3-ilóxi)metil]benzo[b]tiofeno
[00378] RMN 1H (CDCl3) δ 7,79-7,86(1H, m), 7,72-7,79(1H, m), 7,29-7,39(3H, m), 7,20(1H, d, J=3,5Hz), 6,39(1H, d, J=3,5Hz), 5,34(2H, d, J=0,8Hz).
[00379] 2-[(4-etiniltiofen-3-ilóxi)metil]benzo[b]tiofeno
[00380] 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}piperidina-2,6- diona Exemplo 48 (composto 48) 3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00381] A uma suspensão de N-bromosuccinimida (1,19 g, 6,69 mmol)
87 / 95 e nitrato de prata (107,2 mg, 0,63 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionado 3-etiniltiofeno (0,60 mL, 6,03 mmol), e a mistura foi agitada no escuro à temperatura ambiente por 16,5 horas. A mistura da reação foi diluída com hexano e lavada com salmoura saturada e tiossulfato de sódio aquoso 1,0 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar mistura de 3-(bromoetinil)tiofeno (1,21 g) como um óleo marrom. A mistura obtida (1,21 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (12 mL), 3- azidopiperidina-2,6-diona (sintetizado pelo método do Exemplo 1 (1-1)) (0,97 g, 6,29 mmol), acetato de cobre(II) (53,6 mg, 0,30 mmol) e iodeto de cobre(I) (56,1 mg, 0,29 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 50°C por 2 dias. À mistura da reação foi adicionada água (12 mL), e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e acetonitrila. O resíduo foi recristalizado a partir de sulfóxido de dimetila - água para dar 3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona (1,14 g, 55%) como um sólido cinza. Exemplo 49 (composto 49) 3-[5-iodo-4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[00382] (49-1) A uma solução de 3-etinil-4-metoxitiofeno (sintetizado pelo método do Exemplo 19) (136,5 mg, 0,99 mmol) em tetra-hidrofurano (2,4 mL) foram adicionados iodidrato de N-iodomorfolina (420,2 mg, 1,23 mmol) e iodeto de cobre (I) (10,2 mg, 0,05 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 26,5 horas. À mistura da reação foi adicionado hexano, e a mistura foi lavada com salmoura saturada e tiossulfato de sódio aquoso 1,0 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar 3-(iodoetinil)-4-metoxitiofeno (232,2 mg, 89%) como um óleo marrom avermelhado.
[00383] (49-2) A uma solução de 3-(iodoetinil)-4-metoxitiofeno (232,2 mg, 0,88 mmol) em tetra-hidrofurano (1,8 mL) foram adicionados 3- azidopiperidina-2,6-diona (145,6 mg, 0,94 mmol), tris[(1-benzil-1H-1,2,3-
88 / 95 triazol-4-ila)metil]amina (25,4 mg, 0,05 mmol) e iodeto de cobre(I) (9,2 mg, 0,05 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila) para dar um sólido verde claro (287,0 mg). O sólido verde claro obtido foi lavado com metanol e acetato de etila, e em seguida clorofórmio e metanol, e dissolvido em sulfóxido de dimetila (1 mL). Água (0,8 mL) foi adicionada e o precipitado foi coletado por filtração. O resíduo foi lavado com metanol e acetato de etila para dar 3-[5-iodo-4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (157,5 mg, 43%) como um sólido branco. Exemplo 50: Teste de supressão de produção de TNF-α humano
[00384] Sangue periférico de um adulto saudável foi coletado em um tubo de coleta de sangue a vácuo (Terumo, contendo EDTA/2Na), e então diluído duas vezes com um volume igual de OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). O sangue diluído foi misturado com Linfoprep (AXIS-SHIELD) na metade do volume do sangue diluído, dispensado em um tubo cônico de 15 mL, e centrifugado à temperatura ambiente por 20 min (2.100 rpm). As células mononucleares acumuladas na interface entre Linfoprep e plasma foram transferidas para um tubo cônico de 50 mL, diluídas com SALINA NORMAL OTSUKA, e a suspensão de células mononucleares foi centrifugada à temperatura ambiente por 10 min (1.150 rpm) e então o sobrenadante foi removido. A fração das células mononucleares obtida como um precipitado foi suspensa em uma quantidade apropriada de meio RPMI1640 contendo soro bovino fetal 10% (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific, a seguir abreviado como meio A), e diluída como apropriado com solução de azul de tripano 0,4% (Sigma- Aldrich Co. LLC.). O número de células viáveis foi contado com um hemocitômetro (ERMA INC.). Isso foi diluído com meio A de maneira tal que o valor obtido foi 5×105 células/mL. Por outro lado, 75 μL de meio A, 5
89 / 95 μL de solução do composto de teste 0,4 mg/mL (solução DMSO diluída 10 vezes com meio A), e 20 μL de solução de lipopolissacarídeo 10 μg/mL (Sigma-Aldrich Co.
LLC.) (diluídos com meio A) foi cada qual adicionado adiantado no mesmo poço de uma placa de base plana de 96 poços Falcon (Corning Incorporated), e a suspensão de célula mencionada anteriormente foi dispensada a 0,1 mL/poço. 5 μL de DMSO diluídos 10 vezes com meio A foram adicionados ao poço de controle em vez da solução do composto.
Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 24 horas, a solução da cultura foi centrifugada a 4°C, 1.000 rpm por 3 min e o sobrenadante foi recuperado.
O teor de TNF-α no sobrenadante foi medido usando um ki ELISA (Peprotech) de acordo com um método convencional.
A quantidade de TNF-α produzida no poço contendo o composto de teste foi determinada com a quantidade de TNF-α produzida no poço de controle como 100, e o taxa de supressão foi calculada para cada teste.
Como mostrado na Tabela 1, o composto da presente invenção mostrou uma forte atividade supressora de produção de TNF-α a 10 μg/mL. [Tabela 1] Tabela 1 Taxa supressiva de produção de TNF-α (%) composto 1 90 composto 18 100 composto 35 70 composto 2 98 composto 19 83 composto 36 98 composto 3 59 composto 20 87 composto 37 81 composto 4 67 composto 21 30 composto 38 89 composto 5 71 composto 22 48 composto 39 81 composto 6 67 composto 23 62 composto 40 86 composto 7 73 composto 24 75 composto 41 93 composto 8 64 composto 25 49 composto 42 96 composto 9 41 composto 26 83 composto 43 87 composto 10 50 composto 27 39 composto 44 79 composto 11 81 composto 28 37 composto 45 76 composto 12 84 composto 29 57 composto 46 80 composto 13 35 composto 30 79 composto 47 63 composto 14 75 composto 31’ 82 composto 48 51 composto 15 85 composto 32 100 composto 49 79 composto 16 100 composto 33 100 - - composto 17 92 composto 34 97 - - (‘ taxa supressiva a 3 μg/mL)
Exemplo 51: Teste de supressão de proliferação da linhagem celular de mieloma humano MM.1S
90 / 95
[00385] Células de MM.1S (ATCC, CRL-2974) foram suspensas em meio RPMI1640 contendo soro bovino fetal 10% (Thermo Fisher Scientific) (ATCC, a seguir abreviado como meio B), e diluídas como apropriado com solução de azul de tripano 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). O número de células viáveis foi contado com um hemocitômetro (ERMA INC.). Isso foi diluído com meio B de maneira tal que o valor obtido foi 2×105 células/mL. Por outro lado, 50 μL de uma solução obtida diluindo solução DMSO 4 mM do composto de teste 200 vezes com meio B foram adicionados a cada poço de uma placa de base plana de 96 poços Falcon (Corning Incorporated), e a suspensão de célula mencionada anteriormente foi dispensada a 50 μL/poço (concentração final do composto de teste 10 μM). 50 μL de uma solução obtida diluindo DMSO 200 vezes com meio B foram adicionados ao poço de controle. Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 3 dias, a atividade de proliferação de célula foi medida usando WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) ou Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) e de acordo com cada manual de instrução afixada nele. Como mostrado na Tabela 2, o composto da presente invenção mostrou atividade supressora de proliferação de célula de MM.1S óbvia. Exemplo 52: Teste de supressão proliferação de Pfeiffer de linhagem celular de linfoma difuso de grandes células B de humano
[00386] Células de Pfeiffer (ATCC, CRL-2632) foram suspensas em meio B, e diluídas como apropriado com solução de azul de tripano 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). O número de células viáveis foi contado com um hemocitômetro (Funakoshi Co., Ltd.). Uma suspensão de célula obtida diluindo com meio B de maneira tal que o valor obtido foi 1,3×105 células/mL, foi dispensada em uma placa de base plana de 96 poços Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/poço, e cultura foi iniciada a 37°C sob corrente de CO2 5%. No dia seguinte, uma solução obtida diluindo solução DMSO 4 mM do composto de teste 100 vezes com meio B foi adicionada por
91 / 95 25 μL a cada poço (concentração final do composto de teste 10 μM). 25 μL de uma solução obtida diluindo DMSO 100 vezes com meio B foram adicionados ao poço de controle. Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 3 dias, o meio de cultura da célula foi uniformemente suspenso com uma multicanais, 14 μL por poço foram transferidos para uma outra nova placa de base plana de 96 poços Falcon. Uma solução obtida diluindo solução DMSO 4 mM do mesmo composto de teste da primeira vez de 400 vezes com meio B foi adicionado por 86 μL a uma quantidade total de 100 μL (concentração final do composto de teste 10 μM). Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 3 dias, a atividade de proliferação de célula foi medida de acordo com o manual de instrução afixada ao Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como mostrado na Tabela 2, o composto da presente invenção mostrou atividade supressora de proliferação de célula de Pfeiffer óbvia. Exemplo 53: Teste de supressão de proliferação da linhagem celular REC-1 de linfoma de célula do manto humano
[00387] Células de REC-1 (ATCC, CRL-3004) foram suspensas em meio B, e diluídas como apropriado com solução de azul de tripano 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). O número de células viáveis foi contado com um hemocitômetro (Funakoshi Co., Ltd.). Uma suspensão de célula obtida diluindo com meio B de maneira tal que o valor obtido foi 1,3×105 células/mL foi dispensada em uma placa de base plana de 96 poços Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/poço, e cultura foi iniciada a 37°C sob corrente de CO2 5%. No dia seguinte, uma solução obtida diluindo solução DMSO 4 mM do composto de teste 100 vezes com meio B foi adicionado por 25 μL a cada poço (concentração final do composto de teste 10 μM). 25 μL de uma solução obtida diluindo DMSO 100 vezes com meio B foram adicionados ao poço de controle. Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 3 dias, a atividade de proliferação de célula foi medida de acordo com o manual de
92 / 95 instrução afixada ao Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como mostrado na Tabela 2, o composto da presente invenção mostrou atividade supressora de proliferação de célula de REC-1 óbvia. Exemplo 54: Teste de supressão de proliferação de Daudi da linhagem celular de linfoma de Burkitt humano
[00388] Células de Daudi (National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (NIBIOHN), JCRB9071) foram suspensas em meio B, e diluídas como apropriado com solução de azul de tripano 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). O número de células viáveis foi contado com um hemocitômetro (ERMA INC.). Uma suspensão de célula obtida diluindo com meio B de maneira tal que o valor obtido foi 1,3×105 células/mL foi dispensada em uma placa de base plana de 96 poços Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/poço, e cultura foi iniciada a 37°C sob corrente de CO2 5%. No dia seguinte, uma solução obtida diluindo solução DMSO 4 mM do composto de teste 100 vezes com meio B foi adicionado por 25 μL a cada poço (concentração final do composto de teste 10 μM). 25 μL de uma solução obtida diluindo DMSO 100 vezes com meio B foram adicionados ao poço de controle. Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 3 dias, a atividade de proliferação de célula foi medida de acordo com o manual de instrução afixado ao Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como mostrado na Tabela 2, o composto da presente invenção mostrou atividade supressora de proliferação de célula de Daudi óbvia. Exemplo 55: aguda leucemia linfoblástica humana linhagem celular Kasumi-7 teste de supressão de proliferação
[00389] Células de Kasumi-7 (NIBIOHN, JCRB1401) foram suspensas em meio RPMI1640 contendo soro bovino fetal 20% (Thermo Fisher Scientific, Inc.) (ATCC, a seguir abreviado como meio C), e diluídas como apropriado com solução de azul de tripano 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). O número de células viáveis foi contado com um hemocitômetro (Funakoshi
93 / 95 Co., Ltd.). Uma suspensão de célula obtida diluindo com meio C de maneira tal que o valor obtido foi 1,3×105 células/mL foi dispensada em uma placa de base plana de 96 poços Falcon (Corning Incorporated) a 75 μL/poço, e cultura foi iniciada a 37°C sob corrente de CO2 5%. No dia seguinte, uma solução obtida diluindo solução DMSO 4 mM do composto de teste 100 vezes com meio C foi adicionada por 25 μL a cada poço (concentração final do composto de teste 10 μM). 25 μL de uma solução obtida diluindo DMSO 100 vezes com meio C foram adicionados ao poço de controle. Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 3 dias, a atividade de proliferação de célula foi medida de acordo com o manual de instrução afixada ao Kit WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Como mostrado na Tabela 2, o composto da presente invenção mostrou atividade supressora de proliferação de célula de Kasumi-7 óbvia. Exemplo 56: Teste de citotoxicidade usando células mononucleares do sangue periférico humano (PBMC)
[00390] Sangue periférico de um adulto saudável foi coletado em um tubo de coleta de sangue a vácuo Venoject II (Terumo, contendo EDTA/2Na), e então diluído duas vezes com um volume igual de SALINE NORMAL OTSUKA (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). O sangue diluído foi misturado com Linfoprep (AXIS-SHIELD) na metade do volume do sangue diluído, dispensado em um tubo cônico de 15 mL, e centrifugado à temperatura ambiente por 20 min (2.100 rpm). As células mononucleares acumuladas na interface entre Linfoprep e plasma foram transferidas para um tubo cônico de 50 mL, diluídas com SALINA NORMAL OTSUKA, e a suspensão de células mononucleares foi centrifugada à temperatura ambiente por 10 min (1.150 rpm) e então o sobrenadante foi removido. A fração de células mononucleares obtida como um precipitado foi suspensa em uma quantidade apropriada de meio A, e diluída como apropriado com solução de azul de tripano 0,4% (Sigma-Aldrich Co. LLC.). O número de células viáveis foi contado com um
94 / 95 hemocitômetro (ERMA INC.). Isso foi diluído com meio A de maneira tal que o valor obtido foi 5×105 células/mL.
Por outro lado, 37,5 μL de meio A, 2,5 μL de 0,4 mg/mL de solução do composto de teste (solução DMSO diluída 10 vezes com meio A), e 10 μL de 10 μg/mL de solução de lipopolissacarídeo (Sigma-Aldrich Co.
LLC.) (diluídos com meio A) foram cada qual adicionado adiantado no mesmo poço de uma placa de base plana de 96 poços Falcon (Corning Incorporated), e a suspensão de célula mencionada anteriormente foi dispensada a 50 μL/poço (concentração final do composto de teste 10 μg/mL). 2,5 μL de DMSO diluídos 10 vezes com meio A foram adicionados ao poço de controle em vez da solução do composto.
Após cultura a 37°C em uma corrente de CO2 5% por 24 horas, a taxa de sobrevivência celular foi medida usando Kit WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) ou WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) e de acordo com cada manual de instrução afixado a ele.
Como mostrado na Tabela 2, o composto da presente invenção não mostrou uma forte citotoxicidade. [Tabela 2] Tabela 2 Atividade inibitória de proliferação celular Taxa de sobrevivência Composto Taxa de sobrevivência celular (% de controle) celular (10 μM) (% de controle) MM.1S Pfeiffer REC-1 Daudi Kasumi-7 PBMC* 1 33 89 43 61 65 106 2 50 80 36 71 68 100 3 59 96 65 78 81 89 4 87 98 93 82 91 112 5 66 98 53 82 72 97 6 63 100 52 79 72 96 7 57 101 44 75 69 101 8 94 107 99 93 94 97 9 77 100 70 83 90 129 10 78 113 57 85 72 97 11 63 114 56 94 78 115 12 74 94 77 87 89 101 13 79 100 100 95 93 132 14 43 74 34 49 64 113 15 55 87 36 61 60 105 16 85 98 85 83 90 90 17 32 72 23 50 48 49 18 27 70 18 51 52 53 19 24 11 4 4 24 99
95 / 95 20 35 81 22 55 53 104 21 75 106 63 86 79 116 22 73 97 65 81 82 132 23 75 97 70 76 76 104 24 63 91 46 69 72 91 25 69 84 57 68 73 118 26 40 82 23 51 50 42 27 82 98 80 70 83 107 28 68 91 58 78 75 89 29 89 110 86 79 84 104 30 59 99 49 76 62 70 31 27 82 27 39 43 106** 32 27 60 15 23 36 66 33 49 71 27 27 38 78 34 50 104 33 48 45 95 35 55 104 39 67 53 100 36 16 34 2 6 19 59 37 24 71 17 20 38 99 38 24 29 5 7 23 110 39 26 69 24 30 36 98 40 35 91 33 46 41 96 41 32 72 20 24 26 110 42 27 63 13 17 26 103 43 30 89 23 36 42 98 44 33 94 30 41 40 105 45 31 78 26 40 39 110 46 35 84 23 29 35 110 47 64 99 33 87 56 106 48 85 98 98 80 95 138 49 48 75 24 42 56 102 Talomida 79 104 94 81 96 - * PBMC taxa de sobrevivência celular foi medida no composto 10 μg/mL ** Mudou para 3 μg/mL devido a precipitação do composto em meio ∗ -: sem dados [Aplicabilidade Industrial]
[00391] A presente invenção provê derivados de tiofeno novos tendo uma atividade supressora de atividade inibitória de proliferação de produção de TNF-α e célula cancerígena hematológica, e útil para o tratamento de artrite reumatoide, doença de Crohn, colite ulcerativa e adicionalmente, câncer hematológico, e um medicamento contendo os mesmos. A presente invenção é útil no campo de produtos farmacêuticos.
[00392] Esse pedido é baseado no pedido de Patente No. 2018-010984 depositado no Japão (data de depósito: 25 de janeiro de 2018) e pedido de Patente No. 2018-084202 depositado no Japão (data de depósito: 25 de abril de 2018), cujos conteúdos estão englobados aqui na sua totalidade.

Claims (1)

1 / 13
REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela fórmula geral seguinte (I): caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio ou halogênio; R no número de m são cada qual independentemente halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6, ou dois R no átomo de carbono do anel adjacente são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e m é 0, 1, 2 ou 3, ou um sal dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I) é um composto representado pela fórmula geral seguinte (IA) ou (IB):
2 / 13 em que: R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R5 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6; R6 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ou alquilcarbonila C1-6.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, ou alcóxi C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcóxi C1-6, ou alcoxicarbonila C1-6;
3 / 13 R5 e R6 são cada qual hidrogênio, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio; e R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, ou alquilcarbonila C1-
6.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte para R e R3 é alcóxi de cadeia C1-6, cicloalcóxi C3-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que X é um alquileno C1-6 de cadeia linear ou ramificada; e Y é cicloalquila C3-6, ou piridina, naftaleno ou benzotiofeno, cada um dos quais opcionalmente tem um substituinte, ou um substituinte representado pela fórmula geral (II): Z é hidrogênio, alcóxi C1-6, alcoximetila C1-6, halogênio, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI): Z1 e Z2 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila C1-6, ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um
4 / 13 átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2 .
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é CH2, CH(CH3) ou CH2CH2, ou um sal dos mesmos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, ou um sal de adição ácida do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, iodo, bromo ou cloro; R2 é hidrogênio, bromo ou metóxi; R3 é hidrogênio, bromo, cloro, metila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, ciclopentilóxi, ciclopropilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclo- hexilmetóxi, benzilóxi, 1-feniletóxi, piridin-2-ilmetóxi, piridin-3-ilmetóxi, piridin-4-ilmetóxi, benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi, 4-metoxibenzilóxi, 4- (metoximetil)benzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi, 4- (piperidin-1-ilmetil)benzilóxi, 4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi, 4-(2- morfolinoetil)benzilóxi, 2-(morfolinometil)benzilóxi, 3- (morfolinometil)benzilóxi, 4-(morfolinometil)benzilóxi ou 4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi; R4 é hidrogênio, bromo, cloro, metila, hidroximetila, metóxi,
5 / 13 etóxi ou metoxicarbonila; R5 e R6 são cada qual hidrogênio, ou R5 e R6 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de carbono ligado a eles, um anel de 6 membros contendo dois átomos de oxigênio; R7 é hidrogênio, cloro, bromo, metila ou acetila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal é selecionado dentre: 3-[4-(4-bromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(tiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-[5-cloro-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-metiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-acetiltiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-{4-[5-(hidroximetil)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-[4-(2,3-di-hidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(5-clorotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona,
6 / 13
3-[4-(5-bromotiofen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(2,5-dibromotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona, 3-[4-(4-clorotiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-metóxi-5-metiltiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-3- metoxitiofen-2-carboxilato de metila, 3-[4-(4-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(2-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-propoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina- 2,6-diona, 3-[4-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(5-etoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-butoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-isopropoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-
7 / 13
2,6-diona, 3-{4-[4-(ciclopentilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(ciclopropilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(ciclopentilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(ciclo-hexilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-metoxibenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(piridin-4-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(piridin-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(piridin-3-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[3-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[2-(morfolinometil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-
8 / 13 triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-clorobenzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(1-feniletóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi}tiofen-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3- triazol-1-il}piperidina-2,6-diona, 3-[5-bromo-4-(tiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, e 3-[5-iodo-4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, e sais de adição ácida dos mesmos.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I) é um composto representado pela fórmula geral seguinte (IA): em que: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio;
9 / 13 R3 é hidrogênio ou alcóxi C1-6 opcionalmente com um substituinte; e R4 é hidrogênio, alcóxi C1-6 ou halogênio).
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, alcóxi de cadeia C1-6, ou alcóxi representado pela fórmula: -O-X―Y em que: X é alquileno C1-6 linear; e Y é benzotiofeno, piridina ou um substituinte representado pela fórmula geral (II): Z é hidrogênio, alcoximetila de cadeia C1-6, ou um substituinte representado pela fórmula geral seguinte (III), (IV), (V) ou (VI): Z1 e Z2 são cada qual alquila de cadeia C1-6, ou Z1 e Z2 são unidos um ao outro para formar, junto com um átomo de nitrogênio ligado a eles, um anel de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2;
10 / 13 ,e R4 é hidrogênio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal é selecionado dentre: 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piperidina-2,6-diona, 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-{4-[4-(benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-(4-{4-[4-(2-morfolinoetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3-
11 / 13 triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]benzilóxi}tiofen-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6-diona, e 3-{4-[4-(benzo[b]tiofen-2-ilmetóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3- triazol-1-il}piperidina-2,6-diona e sais de adição ácida dos mesmos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal é selecionado dentre: 3-[4-(5-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-[4-(4-metoxitiofen-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piperidina-2,6- diona, 3-(4-{4-[4-(metoximetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino]metil}benzilóxi)tiofen-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1- il}piperidina-2,6-diona, e 3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ilmetil)benzilóxi]tiofen-3-il}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-2,6-diona, e sais de adição ácida dos mesmos.
12. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, como um ingrediente ativo.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um supressor de produção de TNF-α.
14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um agente profilático ou terapêutico para uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico.
12 / 13
15. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune é artrite reumatoide, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
16. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é leucemia, linfoma maligno, ou mieloma múltiplo.
17. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é mieloma múltiplo.
18. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é linfoma maligno.
19. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é leucemia.
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o linfoma maligno é linfoma não Hodgkin.
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o linfoma não Hodgkin é neoplasia de precursor linfoide ou neoplasia de célula B madura.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Método para suprimir produção de TNF-α em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade efetiva do composto como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, ao mamífero.
24. Método para prevenir ou tratar uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade profilática ou terapeuticamente efetiva do composto como definido na reivindicação 1, ou
13 / 13 um sal do mesmo, a um mamífero que necessita da administração do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer hematológico.
26. Uso do composto como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento.
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CA2467752A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Masao Naka Piperidin-2-one derivative compounds and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
CN1939922B (zh) 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
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JP2013519675A (ja) 2010-02-11 2013-05-30 セルジーン コーポレイション アリールメトキシイソインドリン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
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