RU2781643C2 - Производное тиофена и его применение - Google Patents
Производное тиофена и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781643C2 RU2781643C2 RU2020128040A RU2020128040A RU2781643C2 RU 2781643 C2 RU2781643 C2 RU 2781643C2 RU 2020128040 A RU2020128040 A RU 2020128040A RU 2020128040 A RU2020128040 A RU 2020128040A RU 2781643 C2 RU2781643 C2 RU 2781643C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazol
- dione
- thiophen
- piperidin
- benzyloxy
- Prior art date
Links
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 29
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract description 26
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, benzyloxy, 1-phenylethoxy, pyridin-2-ylmethoxy, pyridin-3-ylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 447
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 221
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 121
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 121
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 88
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 63
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 32
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 22
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims description 19
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 15
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N Glutarimide Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003519 mature B lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003211 malignant Effects 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 185
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- UFTXASQYKJFRKI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=C(Br)C=1O UFTXASQYKJFRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 9
- 241000272184 Falconiformes Species 0.000 description 8
- 101710002875 TYRO3 Proteins 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XRFYBLAXLGAQRA-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCC1N=[N+]=[N-])=O Chemical compound O=C1NC(CCC1N=[N+]=[N-])=O XRFYBLAXLGAQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 6
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L Copper(II) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 4
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 4
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 4
- 101710012186 SLC7A1 Proteins 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2R,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=C(CBr)C=C1 RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJHLPKWONJUCFK-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylthiophene Chemical compound C#CC=1C=CSC=1 MJHLPKWONJUCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M Copper(I) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 3
- 210000004693 NK cell Anatomy 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;silver Chemical compound [Ag].OC(O)=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VHJLUFNXQYIJRA-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxythiophen-2-yl)methanol Chemical compound COC=1C(Br)=CSC=1CO VHJLUFNXQYIJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPMWZCLCPNXGCU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethynylthiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#C)S1 HPMWZCLCPNXGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGZPKQBSVBAONY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-ethynylthiophene Chemical compound BrC1=CC(C#C)=C(Br)S1 BGZPKQBSVBAONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLVPTCPNUVPNON-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(dimethoxymethyl)thiophene Chemical compound COC(OC)C1=CSC=C1Br KLVPTCPNUVPNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N Silver nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N Trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- AAUKODCGPDBXCN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methoxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=C(Br)C=1OC AAUKODCGPDBXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- FQTYBHVSVMOOOT-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(5-methylthiophen-2-yl)ethynyl]silane Chemical compound CC1=CC=C(C#C[Si](C)(C)C)S1 FQTYBHVSVMOOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCCQKPVRICDXCJ-UHFFFAOYSA-N (4-ethynylthiophen-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(C#C)=CS1 GCCQKPVRICDXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N (E)-1-diazonio-1-dimethoxyphosphorylprop-1-en-2-olate Chemical compound COP(=O)(OC)C(\[N+]#N)=C(\C)[O-] SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHOPZLBSSTTBU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC(CBr)=C1 OXHOPZLBSSTTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyltriazol-4-yl)-N,N-bis[(1-benzyltriazol-4-yl)methyl]methanamine Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)N=NC=1CN(CC=1N=NN(CC=2C=CC=CC=2)C=1)CC(N=N1)=CN1CC1=CC=CC=C1 WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDFYXDOROJHIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-trimethylsilylethynyl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#C[Si](C)(C)C)S1 MVDFYXDOROJHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHKSQTXXZQEBH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2SC(CO)=CC2=C1 SUHKSQTXXZQEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAJPWYXLYGUJU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)S1 ZFAJPWYXLYGUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVDCGFLVLPESJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-ethynylthiophene Chemical compound BrC1=CC=C(C#C)S1 UYVDCGFLVLPESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVHVQQEXLEHGZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethynylthiophene Chemical compound ClC1=CC=C(C#C)S1 SDVHVQQEXLEHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QUSIJPWIXLGKNS-UHFFFAOYSA-M 3,3-dimethylbut-1-en-1-olate Chemical group CC(C)(C)[C-]=C[O-] QUSIJPWIXLGKNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CN=C1 FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFVWRPRFYKPFLA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-ethoxythiophene Chemical compound CCOC1=CSC=C1Br FFVWRPRFYKPFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGDRHOXZMXUGL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-ethynylthiophene Chemical compound BrC1=CSC=C1C#C KDGDRHOXZMXUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUSOPVRLCFJCS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylthiophene Chemical compound CC1=CSC=C1Br MBUSOPVRLCFJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYSICGXZRVMXDP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidine-2,6-dione Chemical compound BrC1CCC(=O)NC1=O RYSICGXZRVMXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=NC=C1 VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMUSXPGSSMPLK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC(Br)=CS1 ABMUSXPGSSMPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOIUCVTBFWRCS-UHFFFAOYSA-N 4-iodomorpholine;hydroiodide Chemical compound I.IN1CCOCC1 NZOIUCVTBFWRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIRWQIVQJQYQT-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-2,3-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxine Chemical compound O1CCOC2=C(C#C)SC=C21 IAIRWQIVQJQYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001019 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- YSNRUIFOACFNEJ-UHFFFAOYSA-N BrC#Cc1ccsc1 Chemical compound BrC#Cc1ccsc1 YSNRUIFOACFNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N Bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFLLTDYVPFSCF-UHFFFAOYSA-N C(#C)C=1C(=CSC=1)OC Chemical compound C(#C)C=1C(=CSC=1)OC FCFLLTDYVPFSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEFGJCQPBYKNK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(SC=C1C#C[Si](C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound COC1=C(SC=C1C#C[Si](C)(C)C)C(=O)OC GKEFGJCQPBYKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N Carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L Copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N Cyanogen Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 229940073621 Enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 229960003648 Ixazomib Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000005749 Leukemia, Promyelocytic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000006557 Lymphoma, B-Cell, Marginal Zone Diseases 0.000 description 1
- 208000003002 Lymphoma, T-Cell, Peripheral Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 210000004011 Plasma Cells Anatomy 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N Pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940116176 Remicade Drugs 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005092 Ruthenium Substances 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940039916 Xeljanz Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N [(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BEGWYRFEYSJEPO-UHFFFAOYSA-N [4-(2-morpholin-4-ylethyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CCN1CCOCC1 BEGWYRFEYSJEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVRTIXIMHXHMN-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]C([O-])=O Chemical compound [Ag+2].[O-]C([O-])=O WZVRTIXIMHXHMN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- MQMQNIQJGNBEMG-ONEVTFJLSA-M chlororuthenium;(1Z,5Z)-cycloocta-1,5-diene;1,2,3,4,5-pentamethylcyclopentane Chemical compound [Ru]Cl.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C[C]1[C](C)[C](C)[C](C)[C]1C MQMQNIQJGNBEMG-ONEVTFJLSA-M 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CCC=CC=CC1 RRKODOZNUZCUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 108010031324 daratumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center B cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopentane Chemical compound ICC1CCCC1 DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000638 mature B-cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCUVYBUDIWDLNI-UHFFFAOYSA-N methyl N-(N'-chloro-N-methoxycarbonylcarbamimidoyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=NCl)NC(=O)OC PCUVYBUDIWDLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002097 pentamethylcyclopentadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007923 peripheral T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- OQUBLKNISPLGJP-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-thiophen-2-ylethynyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CS1 OQUBLKNISPLGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGYZWJBOOTWRU-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(5-methylthiophen-3-yl)ethynyl]silane Chemical compound CC1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=CS1 MSGYZWJBOOTWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-L triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к производным тиофена, соответствующим следующей формуле (I):
где каждый символ является таким, как определено в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, которые обладают активностью подавления продуцирования TNF-α и активностью ингибирования пролиферации гематологических злокачественных клеток, и является пригодным для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита и, кроме того, гематологической злокачественной опухоли. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 56 пр.
Description
[Область техники]
[0001]
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, в частности, к новым производным тиофена, обладающим активностью подавления продуцирования TNF-α и активностью ингибирования роста гематологических злокачественных клеток.
[Уровень техники]
[0002]
Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) представляет собой воспалительный цитокин, высвобождаемый клетками иммунной системы. Известно, что непрерывная и чрезмерная продукция TNF-α вызывает повреждение тканей и различные заболевания (непатентный документ 1). Примеры патологических состояний, вовлекающих TNF-α, включают многие патологические состояния, включая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, болезнь Крона и язвенный колит.
[0003]
Учитывая вышеизложенное, ожидается, что соединения, которые подавляют продуцирование TNF-α, будут эффективными для лечения вышеупомянутых заболеваний, и были проведены различные исследования.
[0004]
Терапевтические средства против ревматоидного артрита, который является репрезентативным аутоиммунным заболеванием, в общем классифицируют на следующие три типа.
[0005]
Первая группа терапевтических средств представляет собой противовоспалительные средства. Противовоспалительные средства оказывают действие, снижая боль и опухание при воспалении. Более того, противовоспалительные средства подразделяют на нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) и стероиды. Примеры NSAID включают целекоксиб, локсопрофен, индометацин и т.п. В то время как эти средства незамедлительно облегчают опухание и боль, вызванные воспалением, они имеют слабый эффект подавления прогрессирования ревматизма. С другой стороны, стероиды в значительной степени подавляют воспаление и являются эффективными против боли, опухания и тугоподвижности. Однако длительное применение высокой дозы стероидов может вызвать проблему возникновения оппортунистической инфекции, остеопороза или артериосклероза.
[0006]
Вторая группа терапевтических средств представляют собой модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства (DMARD). DMARD действуют непосредственно на иммунные нарушения, подавляют воспаление и подавляют прогрессирование заболеваний. С другой стороны, возникают проблемы, такие как отсутствие способа прогнозирования эффективности, медленное начало действия и высокая частота побочных эффектов при том, что эффективность значительно варьируется среди индивидуумов.
[0007]
Третьей группой терапевтических средств являются биологические средства. В продаже находится множество биологических средств, таких как инфликсимаб, продаваемый как РЕМИКЕЙД (зарегистрированная торговая марка), и этанерцепт, продаваемый как ЭНБРЕЛ (зарегистрированная торговая марка) (патентный документ 1). Биологические средства демонстрируют высокую эффективность, но их проблема состоит в том, что они являются очень дорогостоящими. В последние годы в продажу поступили ингибиторы JAK, такие как тофацитиниб, продаваемый как КСЕЛЯНЗ (зарегистрированная торговая марка), который представляет собой низкомолекулярное соединение, и они привлекают внимание, поскольку они демонстрируют эффективность, сравнимую с эффективностью биологических средств. Однако существует проблема, состоящая в том, что риск серьезной инфекции возрастает дозозависимым образом, и т.п. Таким образом, является желательной разработка нового противоревматического лекарственного средства, которое можно вводить перорально и которое имеет эффект, сравнимый с эффектом биологических средств.
[0008]
Гематологическая злокачественная опухоль представляет собой заболевание, вызываемое озлокачествлением клеток крови, таких как эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, в процессе дифференцировки. Среди гематологических опухолей множественную миелому, злокачественную лимфому и лейкоз, которые составляют особенно большое количество пациентов, называют тремя основными гематологическими злокачественными опухолями.
[0009]
Множественная миелома представляет собой заболевание, вызываемое озлокачествлением плазмацитов, которые дифференцировались и созрели из B-клеток, которые представляют собой лейкоциты, один из типов клеток крови. При медикаментозном лечении множественной миеломы введение ингибиторов протеаз (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб) и иммуномодуляторов (талидомид, леналидомид, помалидомид) значительно улучшало прогноз и обеспечивало длительную выживаемость (непатентные документы 2, 3). Однако множественная миелома не является заболеванием, для которого ожидается излечение, и его основной терапевтической целью является продление выживаемости при сохранении QOL пациентов с рецидивами. Кроме того, было установлено, что прогноз далее улучшается при использовании двух антительных лекарственных средств (эротузумаб, даратумумаб), разработанных в последние годы; однако усугубление течения заболевания не предупреждается плотностью (непатентный документ 4).
[0010]
Злокачественная лимфома представляет собой заболевание, вызываемое озлокачествлением лимфоцитов, которые являются лейкоцитами, одним из типов клеток крови. Химиотерапия все еще является основой медикаментозного лечения злокачественной лимфомы. Даже несмотря на то, что она является гематологической опухолью, которая может быть вылечена, показатели излечения значительно варьируются в зависимости от типа заболевания и некоторые злокачественные лимфомы трудно лечить химиотерапией (непатентный документ 5). Для случаев, когда химиотерапия не может достигнуть достаточного терапевтического эффекта, может быть предпринята попытка лечения молекулярным таргетным лекарственным средством отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством. Например, при B-клеточной неходжскинской лимфоме, которая имеет показатель позитивности по CD20 90% или более, комбинированное применение антительного лекарственного средства, направленного против CD20, ритуксимаба и другого лекарственного средства стало основным способом терапии. В качестве конкретного примера, комбинированное применение терапии ритуксимабом и химиотерапии (например, терапии CHOP) рекомендуется для пациентов с вновь диагностированной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, лимфомой из клеток мантийной зоны или фолликулярной лимфомой, и ритуксимаб выступает в качестве основного молекулярного таргетного лекарственного средства (непатентный документ 6).
[0011]
Другие молекулярные таргетные лекарственные средства против B-клеточной неходжскинской лимфомы, которые привлекают внимание, включают ибрутиниб, который является ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), и леналидомид, который является иммуномодулятором. В частности, леналидомид улучшает прогноз у пациентов с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, не являющейся B-клеточным типом из герминативного центра (GCB), однако является менее эффективным против диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы типа GCB, более того, в тесте комбинированного применения с ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей лимфомой из клеток мантийной зоны, общий показатель ответа составлял 56% при 44% неотвечающих пациентов. Таким образом, является желательной разработка нового терапевтического средства, эффективного против злокачественной лимфомы (непатентный документ 7).
[0012]
В WO 2017/197051 (патентный документ 2) описано соединение, имеющее глутаримидную группу. Однако отсутствует конкретное описание, касающееся соединения по настоящему изобретению, имеющего кольцо тиофена.
[Список литературы]
[Патентные документы]
[0013]
патентный документ 1: Национальная публикация международной патентной заявки № 2012-524071
патентный документ 2: WO 2017/197051
[непатентные документы]
[0014]
непатентный документ 1: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995
непатентный документ 2: Terui, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 875, 2017
непатентный документ 3: Shibayama, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 881, 2017
непатентный документ 4: Zhang, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 887, 2017
непатентный документ 5: Suzumiya, The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, Volume 105, No. 9, page 1761, 2016
непатентный документ 6: NCCN guideline Japanese version, non-Hodgkin’s lymphoma, 2nd edition, 2015
непатентный документ 7: Arora. m., Ther Adv Hematol, Vol. 7, No. 4, page 209, 2016.
[Сущность изобретения]
[Техническая проблема]
[0015]
Целью настоящего изобретения является предоставление новых производных тиофена, обладающих активностью подавления продуцирования TNF-α и пригодных для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита или гематологической злокачественной опухоли, и лекарственных средств, содержащих их.
[Решение проблемы]
[0016]
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в попытках решить вышеупомянутую проблему и обнаружили, что соединение, соответствующее общей формуле (I), имеет превосходную активность подавления продуцирования TNF-α. Кроме того, они провели различные испытания его пригодности в качестве лекарственного средства против злокачественной опухоли и осуществили настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.
[0017]
[1] Соединение, соответствующее общей формуле (I):
[0018]
[0019]
где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или
два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
m равен 0, 1, 2 или 3,
или его соль (далее иногда также называемое "соединением по настоящему изобретению").
[0020]
[2] Соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA) или (IB):
[0021]
[0022]
[0023]
где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R5 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.
[3] Соединение согласно вышеупомянутому [2] или его соль, где R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген или C1-6 алкокси;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси или C1-6 алкоксикарбонил;
каждый из R5 и R6 представляет собой водород, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил.
[4] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[3] или его соль, где C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель для R и R3, представляет собой алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0024]
[0025]
Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0026]
[0027]
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2
[0028]
[0029]
[0030]
[0031]
[5] Соединение согласно вышеупомянутому [4], где X представляет собой CH2, CH(CH3) или CH2CH2, или его соль.
[6] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [2]-[5], или его кислотно-аддитивная соль, где R1 представляет собой водород, йод, бром или хлор;
R2 представляет собой водород, бром или метокси;
R3 представляет собой водород, бром, хлор, метил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, циклопентилокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, бензилокси, 1-фенилэтокси, пиридин-2-илметокси, пиридин-3-илметокси, пиридин-4-илметокси, бензо[b]тиофен-2-илметокси, 4-метоксибензилокси, 4-(метоксиметил)бензилокси, 4-хлорбензилокси, 4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси, 4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси, 4-[(диметиламино)метил]бензилокси, 4-(2-морфолиноэтил)бензилокси, 2-(морфолинометил)бензилокси, 3-(морфолинометил)бензилокси, 4-(морфолинометил)бензилокси или 4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси;
R4 представляет собой водород, бром, хлор, метил, гидроксиметил, метокси, этокси или метоксикарбонил;
каждый из R5 и R6 представляет собой водород, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 6-членного кольца, содержащего два атома кислорода;
R7 представляет собой водород, хлор, бром, метил или ацетил.
[0032]
[7] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[6], или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих
3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат,
3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и
3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и их кислотно-аддитивные соли.
[0033]
[8] Соединение согласно вышеупомянутому [2] или его соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA):
[0034]
[0035]
где:
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель; и
R4 представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.
[9] Соединение согласно вышеупомянутому [8] или его соль, где R3 представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, или
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0036]
[0037]
Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0038]
[0039]
каждый Z1 и Z2 представляет собой алкил с цепью C1-6, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2;
[0040]
[0041]
[0042]
[0043]
R4 представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.
[10] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[9], или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих:
3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и
3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион и их кислотно-аддитивные соли.
[11] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[9], или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих:
3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион, и их кислотно-аддитивные соли.
[0044]
[12] Лекарственное средство, содержащее соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль в качестве активного ингредиента.
[13] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [12], где лекарственное средство представляет собой средство, подавляющее продуцирование TNF-α.
[14] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [12], где лекарственное средство представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.
[0045]
[15] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
[16] Фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [15], где композиция представляет собой средство, подавляющее продуцирование TNF-α.
[17] Фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [15], где композиция представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.
[0046]
[18] Способ подавления продуцирования TNF-α, включающий введение эффективного количества соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли млекопитающему.
[19] Способ предупреждения или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение профилактически или терапевтически эффективного количества соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли млекопитающему, нуждающемуся в его введении.
[0047]
[20] Соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль для применения для профилактики или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.
[0048]
[21] Применение соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли для получения лекарственного средства.
[22] Применение соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.
[0049]
[23] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20], или применение согласно вышеупомянутому [22], где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, болезнь Крона или язвенный колит.
[24] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, злокачественную лимфому или множественную миелому.
[25] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.
[26] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой злокачественную лимфому.
[27] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз.
[28] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [26], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [26], способ согласно вышеупомянутому [26], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [26] или применение согласно вышеупомянутому [26], где злокачественная лимфома представляет собой неходжскинскую лимфому.
[29] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [28], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [28], способ согласно вышеупомянутому [28], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [28] или применение согласно вышеупомянутому [28], где неходжскинская лимфома представляет собой новообразования из лимфоидных предшественников или новообразования из зрелых B-клеток.
[Преимущественные эффекты изобретения]
[0050]
В соответствии с настоящим изобретением, предусматриваются новые производные тиофена, пригодные для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит и т.п., аутоиммунных заболеваний и гематологической злокачественной опухоли, такой как множественная миелома, злокачественная лимфома, лейкоз и т.п., и т.п.
[Описание вариантов осуществления]
[0051]
[Соединение по настоящему изобретению]
Настоящее изобретение подробно объяснено ниже.
[0052]
Определение каждой группы, используемой в настоящем описании, подробно приводится ниже. Если нет иных конкретных указаний, каждая группа имеет следующее определение.
[0053]
Соль соединения по настоящему изобретению включает кислотно-аддитивную соль, соль с основанием, соль с аминокислотой и т.п. Примеры кислотно-аддитивной соли включают соли с неорганическими кислотами, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и т.п., соли с органическими кислотами, такими как глюконовая кислота, виннокаменная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, миндальная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., и т.п. Примеры солей с основаниями включают соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий и т.п., соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций и т.п., и т.п. Примеры солей с аминокислотами включают соли с аминокислотами, такими как глицин, лизин, аргинин, орнитин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п., и т.п. Конкретные примеры, упомянутые выше, являются неограничивающими. Среди них, предпочтительной является кислотно-аддитивная соль. Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, особенно предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль.
[0054]
В соединении по настоящему изобретению галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
[0055]
В соединении по настоящему изобретению C1-6 алкил представляет собой, например, линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "алкилом с цепью C1-6"), или циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "C3-6 циклоалкилом"), такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и он необязательно имеет заместитель. Предпочтительно она он представляет собой алкил с цепью C1-4 или C3-6 циклоалкил.
[0056]
В соединении по настоящему изобретению C1-6 гидроксиалкил представляет собой вышеупомянутый C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами. Как правило, он замещен 1-3 гидроксигруппами, предпочтительно замещен одной гидроксигруппой. Например, он представляет собой CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(CH3)OH, CH(CH2OH)2 и т.п., необязательно имеющие заместитель. Предпочтительно он представляет собой алкил с цепью C1-4 гидрокси.
[0057]
В соединении по настоящему изобретению C1-6 алкокси представляет собой, например, линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "алкокси с цепью C1-6"), или циклическую алкоксигруппу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "C3-6 циклоалкокси"), такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси и т.п., и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой алкокси с цепью C1-4 или C3-6 циклоалкокси.
[0058]
В соединении по настоящему изобретению C1-6 алкилкарбонил представляет собой карбонильнуююгруппу, замещенную C1-6 алкильной группой. Например, он представляет собой алкилкарбонил, где алкильная часть представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, гексилкарбонил и т.п., и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой C1-4 алкилкарбонил.
[0059]
В соединении по настоящему изобретению, C1-6 алкоксикарбонил представляет собой карбонильную группу, замещенную C1-6 алкоксигруппой. Он представляет собой, например, алкоксикарбонильную группу, где часть алкокси представляет собой линейный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п., и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой C1-4 алкоксикарбонил.
[0060]
В соединении по настоящему изобретению, C3-6 циклоалкил представляет собой, например, циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и необязательно имеет заместитель.
[0061]
В соединении по настоящему изобретению, C3-6 циклоалкокси представляет собой, например, циклическую алкоксигруппу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п., и необязательно имеет заместитель.
[0062]
В соединении по настоящему изобретению, C1-6 алкилен представляет собой, например, двухвалентную группу, которая может быть образована удалением одного атома водорода из групп, приведенных в качестве примеров вышеупомянутого C1-6 алкила, и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен, более предпочтительно линейный или разветвленный C1-4 алкилен.
[0063]
"Необязательно имеет заместитель" означает, что заместитель может отсутствовать или может присутствовать один или несколько заместителей. Примером присутствия заместителя является случай, когда R3 в вышеупомянутой общей формуле (IA) представляет собой C1-6 алкокси, замещенный по меньшей мере одним (предпочтительно 1-3) заместителем вышеупомянутой общей формулы (II) в пригодном для замещения положении(ях). Другие заместители могут быть соответствующим образом выбраны специалистом в данной области из галогена, гидрокси и т.п.
[0064]
Каждый символ в соединении, соответствующем общей формуле (I), объяснен ниже.
R1 представляет собой водород или галоген (предпочтительно, хлор, бром, йод).
R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода, и m равен 0, 1, 2 или 3.
[0065]
Предпочтительно, R количеством m в каждом случае независимо представляет собой
галоген (например, хлор, бром);
алкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4 (например, метил);
гидроксиалкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4 гидрокси (например, гидроксиметил);
алкокси с цепью C1-6, более предпочтительно алкокси с цепью C1-4 (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси);
C3-6 циклоалкокси (например, циклопентилокси);
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен, более предпочтительно линейный или разветвленный C1-4 алкилен (например, метилен, метилметилен); и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил),
или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, предпочтительно, пиридин, нафталин или бензотиофен, более предпочтительно пиридин или бензотиофен, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0066]
[0067]
Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, предпочтительно алкокси с цепью C1-4 (например, метокси), C1-6 алкоксиметил, предпочтительно алкоксиметил с цепью C1-4 (например, метоксиметил), галоген (например, хлор), или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0068]
[0069]
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, предпочтительно, водород или алкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4 (например, метил); или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца (предпочтительно, насыщенного 5- или 6-членного кольца (например, кольцо пирролидина, кольцо пиперидина); и
n равен 1 или 2, предпочтительно 1.
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
алкоксикарбонил с цепью C1-6, более предпочтительно алкоксикарбонил с цепью C1-4 (например, метоксикарбонил);
алкилкарбонил с цепью C1-6, более предпочтительно алкилкарбонил с цепью C1-4 (например, ацетил); или
два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенного 6-членного кольца, содержащего 2 атома кислорода, более предпочтительно 6-членного кольца, содержащего OCH2CH2O (например, кольцо 1,4-диоксана).
[0074]
Каждый символ в соединении, соответствующем общей формуле (IA) или (IB), объяснен ниже.
[0075]
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R5 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.
[0076]
В каждом из вышеупомянутых символов, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонил и 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода, образованное R5 и R6, соединенными друг с другом вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут быть такими, как объяснено для вышеупомянутого соединения, соответствующего общей формуле (I).
[0077]
Предпочтительные варианты осуществления каждого из вышеупомянутых символов объяснены ниже.
[0078]
R1 предпочтительно представляет собой водород, хлор, бром или йод.
[0079]
R2 предпочтительно представляет собой водород, галоген или алкокси с цепью C1-6. Более предпочтительно, он представляет собой водород, галоген или алкокси с цепью C1-4, еще более предпочтительно водород, бром или метокси.
[0080]
R3 предпочтительно представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6 или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель. В качестве галогена предпочтительным является бром или хлор. В качестве алкила с цепью C1-6 предпочтительным является алкил с цепью C1-4, и более предпочтительным является метил. C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, предпочтительно представляет собой алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси или алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y.
[0081]
В качестве "алкокси с цепью C1-6" для R3 предпочтительным является алкокси с цепью C1-4, и более предпочтительным является метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси.
[0082]
В качестве "C3-6 циклоалкокси" для R3 предпочтительным является циклопентилокси.
[0083]
В "алкокси, соответствующем формуле: -O-X―Y" для R3 X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен. Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий следующей формуле (II):
[0084]
[0085]
"Линейный или разветвленный C1-6 алкилен" для X предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный C1-4 алкилен, более предпочтительно метилен(-CH2-) или метилметилен(-CH(CH3)-), еще более предпочтительно метилен(-CH2-).
"C3-6 циклоалкил" для Y предпочтительно представляет собой циклопропил, циклопентил или циклогексил.
"Пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель" для Y предпочтительно представляет собой пиридин, нафталин или бензотиофен, более предпочтительно пиридин или бензотиофен.
В "заместителе, соответствующем общей формуле (II)" для Y, Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
C1-6 алкокси для Z предпочтительно представляет собой алкокси с цепью C1-6, более предпочтительно алкокси с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метокси.
[0091]
C1-6 алкоксиметил для Z предпочтительно представляет собой алкоксиметил с цепью C1-6, более предпочтительно алкоксиметил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метоксиметил.
[0092]
Галоген для Z предпочтительно представляет собой хлор, бром, йод, более предпочтительно хлор.
[0093]
В заместителе, соответствующем общей формуле (III),
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, предпочтительно водород или алкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метил; или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца, предпочтительно насыщенного 5- или 6-членного кольца, более предпочтительно кольца пирролидина или кольца пиперидина; и
n равен 1 или 2, более предпочтительно 1.
[0094]
Наиболее предпочтительным "алкокси, соответствующим формуле: -O-X―Y," является, например, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, бензилокси, фенилэтокси (в частности предпочтительно 1-фенилэтокси), метоксибензилокси (особенно предпочтительно 4-метоксибензилокси), метоксиметилбензилокси (особенно предпочтительно 4-(метоксиметил)бензилокси), хлорбензилокси (особенно предпочтительно 4-хлорбензилокси), (пирролидин-1-илметил)бензилокси (особенно предпочтительно 4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси), (пиперидин-1-илметил)бензилокси (особенно предпочтительно 4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси), [(диметиламино)метил]бензилокси (особенно предпочтительно 4-[(диметиламино)метил]бензилокси), морфолиноэтилбензилокси (особенно предпочтительно 4-(2-морфолиноэтил)бензилокси), морфолинометилбензилокси (особенно предпочтительно 2-(морфолинометил)бензилокси, 3-(морфолинометил)бензилокси, 4-(морфолинометил)бензилокси) или 2,6-диметилморфолинометилбензилокси (особенно предпочтительно 4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси).
[0095]
R4 предпочтительно представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, гидроксиалкил с цепью C1-6, алкокси с цепью C1-6 или алкоксикарбонил с цепью C1-6.
[0096]
Галоген для R4 более предпочтительно представляет собой бром или хлор.
[0097]
Алкил с цепью C1-6 для R4 более предпочтительно представляет собой алкил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метил.
[0098]
Гидроксиалкил с цепью C1-6 для R4 более предпочтительно представляет собой алкил с цепью C1-4 гидрокси, наиболее предпочтительно гидроксиметил.
[0099]
Алкокси с цепью C1-6 для R4 более предпочтительно представляет собой алкокси с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метокси или этокси.
[0100]
Алкоксикарбонил с цепью C1-6 для R4 более предпочтительно представляет собой алкоксикарбонил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метоксикарбонил.
[0101]
R5 и R6 предпочтительно в каждом случае независимо представляют собой водород, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода. 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода, предпочтительно представляет собой насыщенное 6-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, более предпочтительно 6-членное кольцо, содержащее OCH2CH2O, наиболее предпочтительно кольцо 1,4-диоксана.
[0102]
R7 предпочтительно представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6 или алкилкарбонил с цепью C1-6, более предпочтительно, водород, галоген, алкил с цепью C1-4 или алкилкарбонил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно водород, бром, хлор, метил или ацетил.
[0103]
Конкретные предпочтительные примеры соединения, соответствующего приведенной ниже формуле (I), включают следующие соединения.
[0104]
[0105]
[Соединение I-1]
Соединение (I), где R1 представляет собой водород или галоген;
R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, алкил с цепью C1-6, гидроксиалкил с цепью C1-6,
алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси,
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, пиридин, нафталин или бензотиофен, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0106]
[0107]
Z представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, алкоксиметил с цепью C1-6, галоген или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0108]
[0109]
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или алкил с цепью C1-6; или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомом азота, соединенным с ними, насыщенного 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2,
[0110]
[0111]
[0112]
[0113]
алкоксикарбонил с цепью C1-6 или алкилкарбонил с цепью C1-6, или
два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенного 6-членного кольца, содержащего 2 атома кислорода; и
m равен 0, 1, 2 или 3.
[0114]
[Соединение I-2]
Соединение (I) где R1 представляет собой водород;
R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген,
алкокси с цепью C1-6,
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0115]
[0116]
Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6 или заместитель, соответствующий следующим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0117]
[0118]
каждый из Z1 и Z2 представляет собой алкил с цепью C1-6; или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
m равен 0, 1 или 2.
[0123]
В другом варианте осуществления конкретные предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение (IA) и соединение (IB), соответствующее следующим формулам:
[0124]
[0125]
где
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R5 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.
[0126]
Конкретные предпочтительные примеры соединений (IA) и (IB) включают следующие соединения.
[0127]
[Соединение (IA)-1] и [Соединение (IB)-1]
Соединение (IA) и соединение (IB), где R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, или
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель (более предпочтительно пиридин, нафталин или бензотиофен), или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0128]
[0129]
Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0130]
[0131]
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[Соединение (IA)-2] и [Соединение (IB)-2]
Соединение (IA) и соединение (IB), где R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, или C1-6 алкокси;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси или C1-6 алкоксикарбонил;
каждый из R5 и R6 представляет собой водород, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил.
[0137]
[Соединение (IA)-3] и [Соединение (IB)-3]
Соединение (IA) и соединение (IB), где R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген или алкокси с цепью C1-6;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси или
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, пиридин, бензотиофен, или
заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0138]
[0139]
Z представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, алкоксиметил с цепью C1-6, галоген или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0140]
[0141]
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой алкил с цепью C1-6; или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
R4 представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, гидроксиалкил с цепью C1-6, алкокси с цепью C1-6 или алкоксикарбонил с цепью C1-6;
каждый из R5 и R6 представляет собой водород, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, или алкилкарбонил с цепью C1-6.
[0146]
[Соединение (IA)-4]
Соединение (IA), где R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, или
алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y
где:
X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
[0147]
[0148]
Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6 или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
[0149]
[0150]
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой алкил с цепью C1-6, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
R4 представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.
[0155]
[Способ получения соединения по настоящему изобретению]
Способ получения соединения по настоящему изобретению объяснен ниже.
[0156]
Каждый из исходных материалов и реагентов, используемых в приведенных ниже способах получения, и полученных соединений может образовывать соль. Примеры такой соли включают соли, сходные с солью вышеупомянутого соединения по настоящему изобретению.
Когда полученное соединение представляет собой свободное соединение, его можно конвертировать в требуемую соль по существу известным способом. Напротив, когда полученное соединение по настоящему изобретению на каждой стадии представляет собой соль, ее можно конвертировать в свободную форму или другой тип требуемой соли по существу известным способом.
[0157]
В то время как способ получения соединения по настоящему изобретению конкретно не ограничен, соединение, например, можно получать, подвергая следующие соединения (VII) и (VIII) реакции аддитивной циклизации с образованием триазольного кольца.
[0158]
[0159]где R, R1 и m являются такими, как определено выше.
[0160]
Реакцию можно проводить путем реакции соединения (VII) и соединения (VIII) в растворенном или в суспендированном состоянии с использованием подходящего растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию. Примеры такого подходящего растворителя включают простой эфир (например, тетрагидрофуран и т.д.), ацетонитрил, спирт (например, трет-бутиловый спирт и т.д.), воду и т.п.
[0161]
Реакцию также можно проводить в присутствии подходящего катализатора. Примеры такого катализатора включают соединения меди (например, йодид меди(I), ацетат меди(II), сульфат меди(II)), соединения рутения (например, хлор(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений (II)) и т.п.
[0162]
В то время как температура реакции конкретно не ограничена, реакцию, например, можно проводить при температуре от комнатной температуры до нагревания.
[0163]
Специалисты в данной области могут соответствующим образом определить различные условия вышеупомянутой реакции.
[0164]
Когда соединение (VII) или соединение (VIII), используемое в качестве исходного соединения в способе получения по настоящему изобретению, является коммерчески доступным, можно использовать коммерчески доступный продукт, или его можно соответствующим образом получать из известного соединения по существу известным способом, способом, описанным в разделе "Примеры" ниже, или способом, аналогичным ему.
[0165]
Соединение по настоящему изобретению может представлять собой кристалл. Кристалл соединения по настоящему изобретению можно получать путем кристаллизации соединения по настоящему изобретению с использованием по существу известного способа кристаллизации. Примеры способа кристаллизации включают способ кристаллизации из раствора, способ кристаллизации из пара, способ кристаллизации из расплавленной формы и т.п. Более того, соединение по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или соль сокристалла. В рамках настоящего изобретения сокристалл или соль сокристалла означает кристаллическое вещество, состоящие из двух или более уникальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет отличающиеся физические свойства (например, структура, температура плавления, теплота плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и т.д.). Сокристалл или соль сокристалла можно получать по существу известным способом сокристаллизации.
[0166]
Соединение по настоящему изобретению может представлять собой любое из гидрата, не гидрата, сольвата и не сольвата.
[0167]
[Применение соединения по настоящему изобретению]
Соединение по настоящему изобретению имеет превосходную активность подавления продуцирования TNF-α и активность ингибирования роста гематологических злокачественных клеток и, таким образом, является пригодным, например, в качестве безопасного лекарственного средства на основе этих видов активности. Ожидается, что лекарственное средство по настоящему изобретению, содержащее соединение по настоящему изобретению, будет демонстрировать низкую токсичность (например, острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность и т.д.), и может использоваться в качестве профилактического или терапевтического средства против, например, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, гематологической злокачественной опухоли и т.п. у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомячка, кролика, кошки, собаки, животного подсемейства бычьих, овцы, обезьяны, человека и т.д.).
[0168]
Примеры "воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания" включают ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, язвенный колит, системную красную волчанку, узловатую лепрозную эритему, остеоартрит, подагрический артрит, ревматоидный спондилит, аутоиммунный диабет и т.п.
[0169]
Примеры "гематологической злокачественной опухоли" включают лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому и т.п. Лейкоз классифицируют на, но не ограничиваясь ими, острый лейкоз и хронический лейкоз. Острый лейкоз включает, но не ограничивается ими, острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз/лимфобластную лимфому, и острый промиелоцитарный лейкоз. Хронический лейкоз включает, но не ограничивается ими, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелколимфоцитарную лимфому. Злокачественную лимфому классифицируют на лимфому Ходжкина и неходжскинскую лимфому. Лимфому Ходжкина далее классифицируют на классическую лимфому Ходжкина и нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием. Неходжскинскую лимфому далее классифицируют на новообразования из лимфоидных предшественников, новообразования из зрелых B-клеток и новообразования из зрелых T/NK-клеток. Новообразование из лимфоидных предшественников классифицируют на B-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфому, T-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфому. Новообразование из зрелых B-клеток включает, но не ограничивается ими, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелколимфоцитарную лимфому, фолликулирную лимфому, лимфому MALT, лимфоплазматическую лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта и т.п. Новообразование из зрелых T/NK-клеток включает, но не ограничивается ими, периферическую T-клеточную лимфому, взрослый T-клеточный лейкоз/лимфому, внеузловую NK/T-клеточную лимфому, внеузловую NK/T-клеточную лимфому назального типа, фунгоидный микоз, синдром Сезари и т.п.
[0170]
Как используют в рамках изобретения, "предупреждение" включает предупреждение возникновения заболевания (все, или одно или несколько патологических состояний) и замедление возникновения заболевания. "Профилактически эффективное количество" относится к дозе соединения по настоящему изобретению, которая является достаточной для достижения цели. "Лечение" включает излечение заболевания (все, или одно или несколько патологических состояний), улучшение заболевания и подавление прогрессирования тяжести заболевания. "Терапевтически эффективное количество" означает дозу соединения по настоящему изобретению, достаточную для достижения цели.
[0171]
Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, соединение по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в качестве фармацевтической композиции соединения по настоящему изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, широко используемым в области фармацевтики, в соответствии с по существу известным способом получения фармацевтического препарата (например, способ, описанный в Фармакопее Японии, и т.д.). Фармацевтическую композицию смешивают с носителем и эксципиентом, разбавителем, солюбилизатором и т.д., которые обычно используются в области фармацевтики, в диапазоне, при котором желаемый эффект настоящего изобретения на нарушается, и его можно вводить перорально или парентерально в форме таблетки, порошка, гранулы, капсулы, сиропа, раствора, инъекции и т.п. Дозированная форма может соответствующим образом быть определена специалистами в данной области в соответствии с предполагаемым применением соединения по настоящему изобретению. Доза варьируется в зависимости от симптомов, возраста, массы тела пациента и т.п. Как правило, можно вводить 0,01-500 мг, предпочтительно 0,05-300 мг, более предпочтительно 0,1-150 мг, еще более предпочтительно 0,5-100 мг в сутки одной или несколькими порциями.
[Пример]
[0172]
Соединение по настоящему изобретению конкретно пояснено ниже; однако очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается этим.
[0173]
Пример 1 (Соединение 1)
3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(1-1) К смеси ацетон/вода (2:1) (120 мл) добавляли 3-бромпиперидин-2,6-дион (9,74 г, 50,73 ммоль) и азид натрия (16,51 г, 253,96 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 24 ч. Ацетон выпаривали и оставшийся раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, обрабатывали активированным углем и концентрировали. Концентрированный остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 3-азидопиперидин-2,6-диона (6,26 г, 80%) в виде серого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,06(1H, ушир. с), 4,57(1H, дд, J=5,4, 11,9 Гц), 2,45-2,66(2H, м), 1,99-2,10(1H, м), 1,78-1,93(1H, м).
[0174]
(1-2) К раствору 3-бром-4-этинилтиофена (0,23 г, 1,23 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (0,19 г, 1,23 ммоль) и йодид меди(I) (23,4 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением 3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (0,15 г, 36%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,17-11,31(1H, ушир.), 8,66(1H, c), 8,05(1H, д, J=3,5 Гц), 7,87(1H, д, J=3,5 Гц), 5,90(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 2,65-2,96(3H, м), 2,29-2,39(1H, м).
[0175]
Пример 2 (соединение 2)
3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (99 мг, 58%) в виде белого твердого вещества из 3-этинилтиофена (70 мг, 0,65 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,27(1H, c), 8,54(1H, c), 7,87(1H, дд, J=1,2, 2,9 Гц), 7,67(1H, дд, J=3,0, 5,0 Гц), 7,52(1H, дд, J=1,2, 5,0 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,2, 12,8 Гц), 2,84-2,95(1H, м), 2,61-2,75(2H, м), 2,32-2,41(1H, м).
[0176]
Пример 3 (соединение 3)
3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
К раствору триметил(тиофен-2-илэтинил)силана (560 мг, 3,11 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли карбонат калия (858 мг, 6,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением бесцветного масла (350 мг). К раствору полученного бесцветного масла (350 мг) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (479 мг, 3,11 ммоль) и йодид меди(I) (59,1 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Преципитат собирали фильтрацией и промывали метанолом с получением 3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (429 мг, 53%) в виде серого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,28(1H, ушир. с), 8,60(1H, c), 7,56(1H, дд, J=0,8, 5,0 Гц), 7,44(1H, д, J=2,9 Гц), 7,15(1H, дд, J=3,6, 5,0 Гц), 5,86(1H, д, J=8,2 Гц), 2,80-2,98(1H, м), 2,60-2,80(2H, м), 2,30-2,45(1H, м).
[0177]
Пример 4 (соединение 4)
3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
К раствору 3-этинилтиофена (0,80 мл, 8,04 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) капельно добавляли 1,64 M раствор н-бутиллитий/гексан (5,60 мл, 9,18 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. К реакционной смеси капельно добавляли суспензию N-хлорсукцинимида (2,37 г, 17,75 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), и смесь перемешивали при от -78°C до комнатной температуры в течение 19,5 ч. К реакционной смеси добавляли гексан и смесь промывали насыщенным рассолом и 1,0 M водным тиосульфатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/дихлорметан) с получением смеси 3-(хлорэтинил)тиофена (723,3 мг) в виде светло-желтого масла.
К раствору полученной смеси (723,3 мг) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (624,7 мг, 4,05 ммоль) и хлор(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений (II) (78,7 мг, 0,21 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 20 суток. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением неочищенного продукта (137,6 мг). Полученный неочищенный продукт промывали этилацетатом и хлороформом с получением 3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (44,6 мг, 2%) в виде серого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,34(1H, ушир. с), 8,03(1H, дд, J=1,3, 2,9 Гц), 7,76(1H, дд, J=2,9, 5,0 Гц), 7,64(1H, дд, J=1,3, 5,0 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,69-3,01(3H, м), 2,38-2,47(1H, м).
[0178]
Пример 5 (соединение 5)
3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(5-1) К раствору 2-бром-5-метилтиофена (500 мг, 2,82 ммоль) в триэтиламине (3 мл) добавляли триметилсилилацетилен (333 мг, 3,39 ммоль), йодид меди(I) (53,8 мг, 0,28 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (99,1 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали с использованием микроволнового реактора при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с получением триметил[(5-метилтиофен-2-ил)этинил]силана (539 мг, 98%) в виде оранжевого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,23(1H, д, J=1,4 Гц), 6,76-6,78(1H, м), 2,43(3H, д, J=1,0 Гц), 0,22(9H, с).
[0179]
(5-2) Способом, сходным со способом примера 3, получали 3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (291 мг, 38%) в виде серого твердого вещества из триметил[(5-метилтиофен-2-ил)этинил]силана (539 мг, 2,77 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,58(1H, д, J=1,3 Гц), 7,19-7,23(1H, м), 5,83(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 2,89(1H, ддд, J=4,0, 12,8, 17,6 Гц), 2,58-2,77(2H, м), 2,49(3H, д, J=0,9 Гц), 2,29-2,41(1H, м).
[0180]
Пример 6 (соединение 6)
3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 5, получали 3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде голубого твердого вещества (выход 16%) из 4-бром-2-метилтиофена.
триметил[(5-метилтиофен-3-ил)этинил]силан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,23(1H, д, J=1,3 Гц), 6,75-6,80(1H, м), 2,43(3H, д, J=1,0 Гц), 0,23(9H, с).
3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,58(1H, д, J=1,4 Гц), 7,21(1H, ушир. т, J=1,2 Гц), 5,83(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,84-2,94(1H, м), 2,60-2,74(2H, м), 2,30-2,40(1H, м), 2,09(3H, с).
[0181]
Пример 7 (соединение 7)
3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(7-1) Способом, сходным со способом примера 5 (5-1), получали триметил[(4-метилтиофен-3-ил)этинил]силан (293 мг, 54%) в виде желтого масла из 3-бром-4-метилтиофена (500 мг, 2,82 ммоль).
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,84-6,89(1H, м), 2,27(3H, д, J=1,0 Гц), 0,24(9H, с).
[0182]
(7-2) К раствору триметил[(4-метилтиофен-3-ил)этинил]силана (423 мг, 2,18 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли карбонат калия (601,6 мг, 4,35 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением желтого масла (180 мг). Способом, сходным со способом примера 1 (1-2) из полученного масла получали 3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (117 мг, 19%) в виде белого подобного аморфному вещества (180 мг).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,80(1H, д, J=3,3 Гц), 7,27-7,31(1H, м), 5,86(1H, дд, J=5,0, 12,5 Гц), 2,84-2,97(1H, м), 2,65-2,79(2H, м), 2,31-2,40(4H, м).
[0183]
Пример 8 (соединение 8)
3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(8-1) К раствору 2-ацетил-5-бромтиофена (0,50 г, 2,44 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,51 мл, 3,63 ммоль), триметилсилилацетилен (0,37 мл, 2,67 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (86 мг, 0,12 ммоль) и йодид меди(I) (12 мг, 0,06 ммоль), и смесь герметизировали в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 1-{5-[(триметилсилил)этинил]тиофен-2-ил}этанона (0,64 г) в виде коричневого твердого вещества. Полученную смесь использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,53(1H, д, J=4,0 Гц), 7,19(1H, д, J=4,0 Гц), 2,54(3H, c), 0,26(9H, с).
[0184]
(8-2) К раствору смеси 1-{5-[(триметилсилил)этинил]тиофен-2-ил}этанона (0,64 г) в метаноле (6 мл) добавляли карбонат калия (0,80 г, 5,80 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. К концентрированному остатку добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 1-(5-этинилтиофен-2-ил)этанона (0,19 г, 2 стадии, 52%) в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,54(1H, д, J=4,0 Гц), 7,25(1H, д, J=4,0 Гц), 3,51(1H, c), 2,55(3H, с).
[0185]
(8-3) Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (70,6 мг, 18%) в виде светло-коричневого твердого вещества из 1-(5-этинилтиофен-2-ил)этанона (0,19 г, 1,26 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,31(1H, c), 8,81(1H, c), 7,96(1H, д, J=4,0 Гц), 7,56(1H, д, J=3,9 Гц), 5,90(1H, дд, J=5,2, 12,8 Гц), 2,83-2,96(1H, м), 2,58-2,77(2H, м), 2,55(3H, c), 2,34-2,43(1H, м).
[0186]
Пример 9 (соединение 9)
3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 1 (1-2) получали 3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион (0,33 г, 29%) в виде светло-фиолетового твердого вещества из (4-этинилтиофен-2-ил)метанола (0,53 г, 3,84 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,50(1H, c), 7,72(1H, д, J=1,4 Гц), 7,32-7,38(1H, м), 5,84(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 5,55(1H, т, J=5,8 Гц), 4,66(2H, дд, J=0,7, 5,8 Гц), 2,82-2,96(1H, м), 2,60-2,77(2H, м), 2,30-2,41(1H, м).
[0187]
Пример 10 (соединение 10)
3-[4-(2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(2,3-дигидротиено [3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (0,87 г, 33%) в виде серого твердого вещества из 5-этинил-2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксина (1,36 г, 8,18 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,33(1H, c), 6,62(1H, c), 5,87(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 4,20-4,40(4H, м), 2,62-2,95(3H, м), 2,23-2,36(1H, м).
[0188]
Пример 11 (соединение 11)
3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(11-1) К раствору 2-бром-5-хлортиофена (0,50 г, 2,53 ммоль) в THF (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,53 мл, 3,77 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (88,9 мг, 0,13 ммоль), йодид меди(I) (12,1 мг, 0,06 ммоль) и триметилсилилацетилен (0,37 мл, 2,67 ммоль), и смесь герметизировали в атмосфере аргона и перемешивали при 80°C в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением [(5-хлортиофен-2-ил)этинил]триметилсилана (0,51 г, 94%) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 6,99(1H, д, J=3,9 Гц), 6,76(1H, д, J=3,9 Гц), 0,24(9H, с).
[0189]
(11-2) Способом, сходным со способом примера 8 (8-2, 8-3), получали 3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 23%) из [(5-хлортиофен-2-ил)этинил]триметилсилана.
2-хлор-5-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,05(1H, д, J=3,8 Гц), 6,79(1H, д, J=3,9 Гц), 3,32(1H, с).
3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,28(1H, c), 8,64(1H, c), 7,32(1H, д, J=3,9 Гц), 7,17(1H, д, J=3,9 Гц), 5,87(1H, дд, J=5,1, 12,6 Гц), 2,82-2,95(1H, м), 2,60-2,75(2H, м), 2,31-2,41(1H, м).
[0190]
Пример 12 (соединение 12)
3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (101,7 мг, 43%) в виде серого твердого вещества из 2-бром-5-этинилтиофена (0,13 г, 0,69 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,28(1H, c), 8,64(1H, c), 7,29(1H, д, J=3,9 Гц), 7,27(1H, д, J=3,8 Гц), 5,87(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 2,82-2,95(1H, м), 2,60-2,76(2H, м), 2,31-2,42(1H, м).
[0191]
Пример 13 (соединение 13)
3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(13-1) К раствору 2,5-дибромтиофен-3-карбоксиальдегида (0,34 г, 1,26 ммоль) и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (0,32 г, 1,67 ммоль) в метаноле (13 мл) добавляли карбонат калия (0,35 г, 2,53 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 2,5-дибром-3-этинилтиофена (0,30 г, 90%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 6,97(1H, c), 3,30(1H, с).
[0192]
(13-2) Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (241,4 мг, 51%) в виде светло-коричневого твердого вещества из 2,5-дибром-3-этинилтиофена (297,5 мг, 1,12 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,28(1H, c), 8,79(1H, c), 7,64(1H, c), 5,92(1H, дд, J=5,4, 12,8 Гц), 2,83-2,96(1H, м), 2,64-2,83(2H, м), 2,30-2,40(1H, м).
[0193]
Пример 14 (соединение 14)
3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (67,8 мг, 51%) в виде белого твердого вещества из 3-хлор-4-этинилтиофена (64,1 мг, 0,45 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, s)8,65(1H, c), 8,10(1H, д, J=3,6 Гц), 7,77(1H, д, J=3,6 Гц), 5,90(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,65-2,95(3H, м), 2,30-2,40(1H, м).
[0194]
Пример 15 (соединение 15)
3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(15-1) В атмосфере аргона к суспензии алюмогидрида лития (0,36 г, 9,49 ммоль) в диэтиловом эфире (80 мл) капельно добавляли раствор метил 4-бром-3-метокситиофен-2-карбоксилата (2,01 г, 8,00 ммоль) в диэтиловом эфире (14 мл) при не более чем 5°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением (4-бром-3-метокситиофен-2-ил)метанола (1,29 г, 72%) в виде коричневого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,15(1H, c), 4,77(2H, д, J=5,8 Гц), 3,90(3H, c), 1,92(1H, т, J=5,9 Гц).
[0195]
(15-2) К раствору (4-бром-3-метокситиофен-2-ил)метанола (1,29 г, 5,78 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли тионилхлорид (0,50 мл, 6,89 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Через 2 ч и 3 ч добавляли тионилхлорид (0,25 мл, 3,45 ммоль) при 0°C. К реакционной смеси добавляли воду при 0°C и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, обрабатывали активированным углем и концентрировали с получением 4-бром-2-(хлорметил)-3-метокситиофена (1,32 г, 95%) в виде желтого масла. Полученный 4-бром-2-(хлорметил)-3-метокситиофен использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,20(1H, c), 4,74(2H, c), 3,94(3H, с).
[0196]
(15-3) В атмосфере аргона к суспензии алюмогидрида лития (0,24 г, 6,32 ммоль) в тетрагидрофуране (55 мл) капельно добавляли раствор 4-бром-2-(хлорметил)-3-метокситиофена (1,32 г, 5,47 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при не более чем 5°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/дихлорметан) с получением 4-бром-3-метокси-2-метилтиофена (0,72 г, 64%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 6,95(1H, c), 3,81(3H, c), 2,37(3H, с).
[0197]
(15-4) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 34%) из 4-бром-3-метокси-2-метилтиофена.
[(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)этинил]триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,13(1H, c), 3,90(3H, c), 2,28(3H, c), 0,24(9H, с).
4-этинил-3-метокси-2-метилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,18(1H, c), 3,90(3H, c), 3,16(1H, c), 2,31(3H, с).
3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, ушир. с), 8,35(1H, c), 7,60(1H, c), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 3,73(3H, c), 2,63-2,96(3H, м), 2,25-2,41(4H, м).
[0198]
Пример 16 (соединение 16)
метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат
Способом, сходным со способом примера 11, получали метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат в виде серого твердого вещества (выход 36%) из метил 4-бром-3-метокситиофен-2-карбоксилата.
метил 3-метокси-4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,50(1H, c), 4,13(3H, c), 3,86(3H, c), 0,24(9H, с).
метил 4-этинил-3-метокситиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,56(1H, c), 4,13(3H, c), 3,87(3H, c), 3,21(1H, с).
метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,48(1H, c), 8,23(1H, c), 5,89(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 3,98(3H, c), 3,83(3H, c), 2,64-2,97(3H, м), 2,27-2,38(1H, м).
[0199]
Пример 17 (соединение 17)
3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 30%) из 3-бром-4-этокситиофена.
[(4-этокситиофен-3-ил)этинил]триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,36(1H, д, J=3,3 Гц), 6,15(1H, д, J=3,3 Гц), 4,04(2H, q, J=7,0 Гц), 1,45(3H, т, J=7,0 Гц), 0,25(9H, с).
3-этокси-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41(1H, д, J=3,3 Гц), 6,18(1H, д, J=3,3 Гц), 4,07(2H, q, J=7,0 Гц), 3,17(1H, c), 1,46(3H, т, J=7,0 Гц).
3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,3 Гц), 4,11(2H, q, J=7,0 Гц), 2,64-2,92(3H, м), 2,26-2,36(1H, м), 1,42(3H, т, J=7,0 Гц).
[0200]
Пример 18 (соединение 18)
3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 25%) из 2-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.
3-этинил-2-метокситиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 6,82(1H, д, J=5,8 Гц), 6,50(1H, д, J=5,8 Гц), 4,02(3H, c), 3,21(1H, с).
3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,33(1H, c), 7,35(1H, д, J=5,8 Гц), 6,94(1H, д, J=5,8 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 4,00(3H, c), 2,63-2,94(3H, м), 2,25-2,35(1H, м).
[0201]
Пример 19 (соединение 19)
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 64%) из 4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.
3-этинил-4-метокситиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 3,88(3H, c), 3,19(1H, с).
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,35(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,75(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 3,88(3H, c), 2,63-2,94(3H, м), 2,27-2,35(1H, м).
[0202]
Пример 20 (соединение 20)
3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (0,80 г, 59%) в виде светло-коричневого твердого вещества из 4-этинил-2-метокситиофена (0,64 г, 4,63 ммоль).
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,07(1H, д, J=1,7 Гц), 6,71(1H, д, J=1,7 Гц), 5,83(1H, дд, J=5,2, 12,7 Гц), 3,91(3H, c), 2,82-2,95(1H, м), 2,59-2,75(2H, м), 2,30-2,40(1H, м).
[0203]
Пример 21 (соединение 21)
3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 50%) из 4-пропокситиофен-3-карбоксиальдегида.
3-этинил-4-пропокситиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,40(1H, д, J=3,3 Гц), 6,17(1H, д, J=3,3 Гц), 3,95(2H, т, J=6,6 Гц), 3,16(1H, c), 1,80-1,91(2H, м), 1,04(3H, т, J=7,4 Гц).
3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,22(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,3 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 3,97-4,06(2H, м), 2,65-2,93 (3H, м), 2,28-2,38(1H, м), 1,77-1,89(2H, м), 1,01(3H, т, J=7,4 Гц).
[0204]
Пример 22 (соединение 22)
3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(22-1) К раствору 4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (200 мг, 1,41 ммоль) в хлороформе (1,4 мл) добавляли 2-хлор-1,3-бис(метоксикарбонил)гуанидин (354,3 мг, 1,69 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 5-хлор-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (151 мг, 60%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,80(1H, c), 7,83(1H, c), 4,03(3H, с).
[0205]
(22-2) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 49%) из 5-хлор-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.
2-хлор-4-этинил-3-метокситиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,21(1H, c), 4,01(3H, c), 3,19(1H, с).
3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,25(1H, c), 8,44(1H, c), 7,81(1H, c), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 3,90(3H, c), 2,65-2,95(3H, м), 2,27-2,37(1H, м).
[0206]
Пример 23 (соединение 23)
3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(23-1) К раствору 4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,10 г, 0,70 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли N-бромсукцинимид (131,6 мг, 0,74 ммоль) мелкими порциями при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 5-бром-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,16 г) в виде светло-коричневого масла. Полученный 5-бром-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегид использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 9,81(1H, c), 8,00(1H, c), 4,01(3H, с).
[0207]
(23-2) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 46%) из 5-бром-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.
2-бром-4-этинил-3-метокситиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,39(1H, c), 4,00(3H, c), 3,20(1H, с).
3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,24(1H, c), 8,44(1H, c), 7,96(1H, c), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 3,86(3H, c), 2,65-2,96(3H, м), 2,27-2,38(1H, м).
[0208]
Пример 24 (соединение 24)
3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(24-1) К раствору 5-бромтиофен-3-карбоксиальдегида (9,96 г, 52,13 ммоль) в метаноле (78 мл) добавляли метилортоформиат (8,56 мл, 78,24 ммоль) и хлорид аммония (0,39 г, 7,29 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли диэтиловый эфир и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 2-бром-4-(диметоксиметил)тиофена (11,80 г, 95%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,23(1H, дд, J=1,0, 1,5 Гц), 7,05(1H, д, J=1,5 Гц), 5,37(1H, д, J=0,7 Гц), 3,31(6H, с).
[0209]
(24-2) К суспензии гидрида натрия (60%) (0,38 г, 9,50 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,27 мл) медленно добавляли этанол (2,53 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения пенообразования. К этому раствору добавляли 2-бром-4-(диметоксиметил)тиофен (0,50 г, 2,11 ммоль) и бромид меди(I) (15,1 мг, 0,11 ммоль) и смесь подвергали реакции в атмосфере аргона с использованием микроволнового реактора при 160°C в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 4-(диметоксиметил)-2-этокситиофена (0,19 г, 48%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 6,56(1H, дд, J=1,0, 1,6 Гц), 6,19(1H, д, J=1,6 Гц), 5,28(1H, д, J=0,7 Гц), 4,08(2H, q, J=7,0 Гц), 3,32(6H, c), 1,40(3H, т, J=7,0 Гц).
[0210]
(24-3) К раствору 4-(диметоксиметил)-2-этокситиофена (0,58 г, 3,11 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 4,0 M хлористоводородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 5-этокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,32 г, 66%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 9,67(1H, c), 7,39(1H, д, J=1,6 Гц), 6,57(1H, д, J=1,6 Гц), 4,13(2H, q, J=7,0 Гц), 1,43(3H, т, J=7,0 Гц).
[0211]
(24-4) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 46%) из 5-этокситиофен-3-карбоксиальдегида.
2-этокси-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 6,77(1H, д, J=1,6 Гц), 6,22(1H, д, J=1,6 Гц), 4,08(2H, кв, J=7,0 Гц), 2,96(1H, c), 1,41(3H, т, J=7,0 Гц).
3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,46(1H, c), 7,07(1H, д, J=1,6 Гц), 6,70(1H, д, J=1,6 Гц), 5,83(1H, дд, J=5,0, 12,7 Гц), 4,15(2H, кв, J=7,0 Гц), 2,89(1H, ддд, J=5,0, 13,1, 18,1 Гц), 2,58-2,75(2H, м), 2,30-2,40(1H, м), 1,36(3H, т, J=7,0 Гц).
[0212]
Пример 25 (соединение 25)
3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(25-1) К раствору 3-бром-4-(диэтоксиметил)тиофена (0,66 г, 2,49 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,62 мл) добавляли бромид меди(I) (0,36 г, 2,51 ммоль) и 1-бутоксид натрия (22,4 масс./масс.% в 1-BuOH) (3,74 г, 8,72 ммоль) и смесь подвергали реакции в атмосфере аргона с использованием микроволнового реактора при 160°C в течение 15 мин. Ту же реакцию проводили для 2 партий и реакционные смеси обеих партий комбинировали и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 3-бутокси-4-(диэтоксиметил)тиофена (0,95 г, 74%) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,32(1H, дд, J=0,6, 3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,4 Гц), 5,48(1H, д, J=0,6 Гц), 3,96(2H, т, J=6,4 Гц), 3,51-3,69(4H, м), 1,71-1,81(2H, м), 1,42-1,54(2H, м), 1,22(6H, т, J=7,1 Гц), 0,96(3H, т, J=7,4 Гц).
[0213]
(25-2) Способом, сходным со способом примера 24(24-3, 24-4), получали 3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 54%) из 3-бутокси-4-(диэтоксиметил)тиофена.
4-бутокситиофен-3-карбоксиальдегид
1H-ЯМР(CDCl3) δ 9,91(1H, c), 8,01(1H, д, J=3,4 Гц), 6,27(1H, д, J=3,4 Гц), 4,03(2H, т, J=6,4 Гц), 1,77-1,87(2H, м), 1,45-1,57(2H, м), 0,99(3H, т, J=7,4 Гц).
3-бутокси-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,40(1H, д, J=3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,3 Гц), 3,99(2H, т, J=6,6 Гц), 3,15(1H, c), 1,76-1,86(2H, м), 1,44-1,57(2H, м), 0,98(3H, т, J=7,4 Гц).
3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,21(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,3, 12,6 Гц), 4,01-4,11(2H, м), 2,64-2,93(3H, м), 2,27-2,38(1H, м), 1,75-1,85(2H, м), 1,40-1,51(2H, м), 0,95(3H, т, J=7,4 Гц).
[0214]
Пример 26 (соединение 26)
3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(26-1) К суспензии гидрида натрия (60%) (0,38 г, 9,50 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,27 мл) медленно добавляли 2-пропанол (2,53 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения пенообразования. К этому раствору добавляли 3-бром-4-(диметоксиметил)тиофен (0,50 г, 2,11 ммоль) и бромид меди(I) (0,30 г, 2,09 ммоль) и смесь подвергали реакции в атмосфере аргона с использованием микроволнового реактора при 160°C в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (2 мл) и смесь фильтровали через целит. Ту же реакцию проводили для 2 партий и фильтраты обеих партий объединяли. К раствору добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, обрабатывали активированным углем и концентрировали с получением желто-коричневого масла (1,49 г). К раствору полученного желто-коричневого масла (1,49 г) в метаноле (10 мл) добавляли 4,0 M хлористоводородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением смеси 4-изопропокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,65 г) в виде желтого масла. Полученную смесь 4-изопропокситиофен-3-карбоксиальдегида использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 9,88(1H, c), 8,00(1H, д, J=3,3 Гц), 6,26(1H, д, J=3,3 Гц), 4,47(1H, sep, J=6,1 Гц), 1,40(6H, д, J=6,1 Гц).
[0215]
(26-2) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества из смеси 4-изопропокситиофен-3-карбоксиальдегида (из 3-бром-4-(диметоксиметил)тиофена, 4 стадии, 16%).
3-этинил-4-изопропокситиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,39(1H, д, J=3,3 Гц), 6,20(1H, д, J=3,3 Гц), 4,42(1H, септ, J=6,1 Гц), 3,15(1H, c), 1,38(6H, д, J=6,1 Гц).
3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,24(1H, c), 7,86(1H, д, J=3,3 Гц), 6,74(1H, д, J=3,3 Гц), 5,87(1H, дд, J=4,9, 12,2 Гц), 4,56(1H, септ, J=6,0 Гц), 2,65-2,93(3H, м), 2,28-2,36(1H, м), 1,36(6H, д, J=6,0 Гц).
[0216]
Пример 27 (соединение 27)
3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
(27-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (1,00 г, 4,22 ммоль) в N, N-диметилформамиде (14 мл) добавляли циклопентилбромид (1,13 мл, 10,54 ммоль) и карбонат цезия (3,44 г, 10,56 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100-110°C в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением метил 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоксилата (1,20 г, 93%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,38(1H, c), 5,10-5,17(1H, м), 3,87(3H, c), 1,85-2,04 (4H, м), 1,69-1,82(2H, м), 1,55-1,69(2H, м).
[0217]
(27-2) К раствору метил 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоксилата (1,20 г, 3,93 ммоль) в метаноле (6,7 мл) добавляли воду (2,8 мл) и гидроксид калия (85%) (0,31 г, 4,70 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли 2,0 M хлористоводородную кислоту (2,5 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,05 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Полученную 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоновую кислоту использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,51(1H, c), 5,30-5,36(1H, м), 1,78-2,05(6H, м), 1,63-1,73(2H, м).
[0218]
(27-3) К раствору 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,05 г, 3,61 ммоль) в хинолине (15 мл) добавляли порошковую медь (0,26 г, 4,09 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 150°C в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 2,0 M хлористоводородную кислоту (65 мл), и смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 3-бром-4-(циклопентилокси)тиофена (0,81 г, 91%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,16(1H, д, J=3,5 Гц), 6,18(1H, д, J=3,5 Гц), 4,64-4,70(1H, м), 1,76-1,98(6H, м), 1,56-1,68(2H, м).
[0219]
(27-4) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде голубого твердого вещества (выход 8%) из 3-бром-4-(циклопентилокси)тиофена.
{[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,33(1H, д, J=3,3 Гц), 6,14(1H, д, J=3,3 Гц), 4,67(1H, септ, J=2,7 Гц), 1,76-2,06(6H, м), 1,56-1,70(2H, м), 0,24(9H, с).
3-(циклопентилокси)-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,38(1H, д, J=3,3 Гц), 6,14(1H, д, J=3,4 Гц), 4,63-4,70(1H, м), 3,12(1H, c), 1,75-1,98(6H, м), 1,54-1,69(2H, м).
3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,22(1H, c), 8,17(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,3 Гц), 6,68(1H, д, J=3,3 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 4,76-4,84(1H, м), 2,65-2,92 (3H, м), 2,27-2,37(1H, м), 1,91-2,02(2H, м), 1,80-1,91(2H, м), 1,67-1,80(2H, м), 1,53-1,67(2H, м).
[0220]
Пример 28 (соединение 28)
3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 14%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (бромметил)циклопропана.
метил 4-бром-3-(циклопропилметокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,38(1H, c), 4,02(2H, д, J=7,2 Гц), 3,87(3H, c), 1,29-1,41(1H, м), 0,58-0,65(2H, м), 0,31-0,38(2H, м).
4-бром-3-(циклопропилметокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,51(1H, c), 4,16(2H, д, J=7,4 Гц), 1,27-1,39(1H, м), 0,64-0,71(2H, м), 0,33-0,40(2H, м).
3-бром-4-(циклопропилметокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,18(1H, д, J=3,5 Гц), 6,21(1H, д, J=3,5 Гц), 3,83(2H, д, J=6,8 Гц), 1,25-1,38(1H, м), 0,61-0,69(2H, м), 0,34-0,41(2H, м).
{[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,35(1H, д, J=3,3 Гц), 6,15(1H, д, J=3,4 Гц), 3,84(2H, д, J=6,7 Гц), 1,23-1,37(1H, м), 0,56-0,73(2H, м), 0,35-0,42(2H, м), 0,25(9H, с).
3-(циклопропилметокси)-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41(1H, д, J=3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,4 Гц), 3,83(2H, д, J=6,9 Гц), 3,18(1H, c), 1,20-1,47(1H, м), 0,56-0,74(2H, м), 0,34-0,41(2H, м).
3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,24(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,3 Гц), 6,72(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,3, 12,6 Гц), 3,87-3,97(2H, м), 2,65-2,94(3H, м), 2,30-2,40(1H, м), 1,28-1,40(1H, м), 0,59(2H, ддд, J=4,2, 6,0, 8,0 Гц), 0,34-0,41(2H, м).
[0221]
Пример 29 (соединение 29)
3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 17%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (йодметил)циклопентана.
метил 4-бром-3-(циклопентилметокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,38(1H, c), 4,05(2H, д, J=6,9 Гц), 3,87(3H, c), 2,43(1H, септ, J=7,4 Гц), 1,80-1,91(2H, м), 1,53-1,71(4H, м), 1,41-1,51(2H, м).
4-бром-3-(циклопентилметокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,49(1H, c), 4,14(2H, д, J=7,0 Гц), 2,44(1H, септ, J=7,5 Гц), 1,79-1,94(2H, м), 1,53-1,73 (4H, м), 1,36-1,51(2H, м).
3-бром-4-(циклопентилметокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,17(1H, д, J=3,5 Гц), 6,20(1H, д, J=3,5 Гц), 3,86(2H, д, J=6,8 Гц), 2,41(1H, септ, J=7,5 Гц), 1,78-1,90(2H, м), 1,53-1,72(4H, м), 1,33-1,44(2H, м).
{[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,34(1H, д, J=3,3 Гц), 6,14(1H, д, J=3,3 Гц), 3,85(2H, д, J=6,6 Гц), 2,40(1H, септ, J=7,3 Гц), 1,77-1,88(2H, м), 1,52-1,73(4H, м), 1,37-1,48(2H, м), 0,24(9H, с).
3-(циклопентилметокси)-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,39(1H, д, J=3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,4 Гц), 3,85(2H, д, J=6,9 Гц), 3,14(1H, c), 2,42(1H, септ, J=7,4 Гц), 1,79-1,89(2H, м), 1,52-1,71 (4H, м), 1,32-1,43(2H, м).
3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,16(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 3,89-3,99(2H, м), 2,65-2,93(3H, м), 2,29-2,48(2H, м), 1,78-1,90(2H, м), 1,49-1,69(4H, м), 1,27-1,40(2H, м).
[0222]
Пример 30 (соединение 30)
3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде красно-коричневого твердого вещества (выход 15%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (бромметил)циклогексана.
метил 4-бром-3-(циклогексилметокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,37(1H, c), 3,96(2H, д, J=6,2 Гц), 3,87(3H, c), 1,65-1,98(6H, м), 1,06-1,38(5H, м).
4-бром-3-(циклогексилметокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,49(1H, c), 4,05(2H, д, J=6,0 Гц), 1,66-1,97(6H, м), 1,06-1,39(5H, м).
3-бром-4-(циклогексилметокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,17(1H, д, J=3,5 Гц), 6,19(1H, д, J=3,4 Гц), 3,77(2H, д, J=6,1 Гц), 1,65-1,93(6H, м), 1,14-1,38(3H, м), 0,99-1,14(2H, м).
{[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,33(1H, д, J=3,3 Гц), 6,13(1H, д, J=3,3 Гц), 3,76(2H, д, J=6,0 Гц), 1,65-1,92(6H, м), 1,03-1,37 (5H, м), 0,24(9H, с).
3-(циклогексилметокси)-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,39(1H, д, J=3,4 Гц), 6,15(1H, д, J=3,3 Гц), 3,77(2H, д, J=6,1 Гц), 3,14(1H, c), 1,80-1,93(3H, м), 1,65-1,80(3H, м), 1,13-1,36(3H, м), 0,99-1,13(2H, м).
3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,17(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,4 Гц), 6,72(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 3,83-3,93(2H, м), 2,65-2,93(3H, м), 2,31-2,40(1H, м), 1,61-1,92(6H, м), 1,01-1,35(5H, м).
[0223]
Пример 31 (соединение 31)
3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 4%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и 4-метоксибензилхлорида.
метил 4-бром-3-(4-метоксибензилокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,42-7,50(2H, м), 7,39(1H, c), 6,87-6,94(2H, м), 5,14(2H, c), 3,88(3H, c), 3,82(3H, с).
4-бром-3-(4-метоксибензилокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 13,10-13,64(1H, ушир.), 7,97(1H, c), 7,36-7,43(2H, м), 6,91-6,98(2H, м), 5,10(2H, c), 3,76(3H, с).
3-бром-4-(4-метоксибензилокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,32-7,42(2H, м). 7,18(1H, д, J=3,5 Гц), 6,88-6,97(2H, м), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,02(2H, c), 3,82(3H, с).
{[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,35-7,41(3H, м), 6,87-6,95(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,02(2H, c), 3,82(3H, c), 0,24(9H, с).
3-этинил-4-(4-метоксибензилокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,34-7,40(2H, м), 6,88-6,94(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,03(2H, c), 3,81(3H, c), 3,16(1H, с).
3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,22(1H, c), 8,21(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,4 Гц), 7,40-7,47(2H, м), 6,92-6,99(2H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,84(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,12(2H, c), 3,75(3H, c), 2,63-2,92(3H, м), 2,28-2,38(1H, м).
[0224]
Пример 32 (соединение 32)
3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 27 (27-3, 27-4), получали 3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 29%) из 3-(бензилокси)-4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.
3-(бензилокси)-4-бромтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,42-7,48(2H, м), 7,36-7,42(2H, м), 7,30-7,36(1H, м), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,09(2H, с).
{[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,28-7,49(6H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 0,25(9H, с).
3-(бензилокси)-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,29-7,47(6H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,11(2H, c), 3,18(1H, с).
3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,28(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,47-7,53(2H, м), 7,37-7,44(2H, м), 7,30-7,37(1H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 5,22(2H, c), 2,64-2,93(3H, м), 2,29-2,39(1H, м).
[0225]
Пример 33 (соединение 33)
3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
(33-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,75 г, 3,16 ммоль) в N, N-диметилформамиде (11 мл) добавляли гидробромид 4-(бромметил)пиридина (2,00 г, 7,91 ммоль), триэтиламин (1,10 мл, 7,89 ммоль) и карбонат цезия (2,58 г, 7,92 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением метил 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоксилата (0,27 г, 26%) в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,55-8,75(2H, м), 7,46-7,50(2H, м), 7,44(1H, c), 5,24(2H, c), 3,87(3H, с).
[0226]
(33-2) К раствору метил 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоксилата (0,95 г, 2,89 ммоль) в метаноле (4,9 мл) добавляли гидроксид калия (85%) (0,23 г, 3,48 ммоль) и воду (2,0 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду (6 мл) и 1,0 M хлористоводородную кислоту (3,52 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Преципитат собирали фильтрацией и промывали водой с получением 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,89 г, 98%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Полученную 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоновую кислоту использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 12,75-14,10(1H, ушир.), 8,52-8,69(2H, ушир.), 8,03(1H, c), 7,51(2H, д, J=5,1 Гц), 5,24(2H, с).
[0227]
(33-3) К раствору 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,89 г, 2,83 ммоль) в хинолине (11 мл) добавляли порошковую медь (0,21 г, 3,30 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 150°C в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридина (0,69 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,50-8,75(2H, ушир.), 7,39(2H, brd, J=5,0 Гц), 7,24(1H, д, J=3,4 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,11(2H, с).
[0228]
(33-4) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 10%) из 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридина.
4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,50-8,75(2H, ушир.), 7,37-7,43(2H, ушир.), 7,40(1H, д, J=3,3 Гц), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,10(2H, c), 0,27(9H, с).
4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,58-8,68(2H, м), 7,45(1H, д, J=3,4 Гц), 7,35-7,40(2H, м), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,12(2H, c), 3,21(1H, с).
3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,24(1H, c), 8,20-9,55(2H, ушир.), 8,36(1H, c), 7,90(1H, д, J=3,4 Гц), 7,23-7,86(2H, ушир.), 6,81(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,3, 12,6 Гц), 5,25(2H, ушир. с), 2,65-2,94(3H, м), 2,29-2,40(1H, м).
[0229]
Пример 34 (соединение 34)
3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 33, получали 3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 23%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и гидробромида 2-(бромметил)пиридина.
метил 4-бром-3-(пиридин-2-илметокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,55-8,63(1H, м), 7,74-7,87(2H, м), 7,43(1H, c), 7,22-7,28(1H, м), 5,33(2H, c), 3,85(3H, с).
4-бром-3-(пиридин-2-илметокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 12,96-13,89(1H, ушир.), 8,51-8,57(1H, м), 8,01(1H, c), 7,88(1H, дт, J=1,8, 7,7 Гц), 7,69-7,74(1H, м), 7,34-7,40(1H, м), 5,27(2H, с).
2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,55-8,62(1H, м), 7,75(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,58-7,64(1H, м), 7,20-7,27(2H, м), 6,32(1H, д, J=3,5 Гц), 5,23(2H, с).
2-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,54-8,62(1H, м), 7,73(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,63-7,68(1H, м), 7,39(1H, д, J=3,3 Гц), 7,20-7,25(1H, м), 6,26(1H, д, J=3,3 Гц), 5,21(2H, c), 0,27(9H, с).
2-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,54-8,64(1H, м), 7,73(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,56-7,64(1H, м), 7,43(1H, д, J=3,4 Гц), 7,20-7,25(1H, м), 6,26(1H, д, J=3,4 Гц), 5,24(2H, c), 3,22(1H, с).
3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,24(1H, ушир. с), 8,60(1H, д, J=4,4 Гц), 8,41(1H, c), 7,90(1H, д, J=3,4 Гц), 7,84(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,54(1H, д, J=7,8 Гц), 7,36(1H, дд, J=5,0, 6,8 Гц), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 5,29(2H, c), 2,81-2,94(1H, м), 2,64-2,81(2H, м), 2,30-2,40(1H, м).
[0230]
Пример 35 (соединение 35)
3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 33, получали 3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 5%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и гидробромида 3-(бромметил)пиридина.
метил 4-бром-3-(пиридин-3-илметокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,70-8,78(1H, ушир.), 8,57-8,64(1H, м), 7,91-7,97(1H, м), 7,42(1H, c), 7,31-7,38(1H, м), 5,24(2H, c), 3,89(3H, с).
4-бром-3-(пиридин-3-илметокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 13,15-13,76(1H, ушир.), 8,67(1H, ушир. с), 8,53-8,61(1H, м), 8,00(1H, c), 7,87-7,93(1H, м), 7,44(1H, ддд, J=0,4, 4,8, 7,8 Гц), 5,23(2H, с).
3-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,66-8,75(1H, м), 8,56-8,64(1H, м), 7,79-7,87(1H, м), 7,35(1H, ддд, J=0,4, 4,9, 7,8 Гц), 7,22(1H, д, J=3,4 Гц), 6,33(1H, д, J=3,5 Гц), 5,11(2H, с).
3-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,66-8,74(1H, ушир.), 8,54-8,63(1H, м), 7,80-7,87(1H, м), 7,39(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(1H, дд, J=4,9, 7,7 Гц), 6,28(1H, д, J=3,3 Гц), 5,11(2H, c), 0,24(9H, с).
3-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]пиридин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,67-8,73(1H, м), 8,59(1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 7,78-7,83(1H, м), 7,44(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(1H, ддд, J=0,6, 4,8, 7,8 Гц), 6,28(1H, д, J=3,3 Гц), 5,12(2H, c), 3,17(1H, с).
3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, s,), 8,73(1H, д, J=1,7 Гц), 8,55(1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,27(1H, c), 7,90-7,94(1H, м), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,43(1H, ддд, J=0,7, 4,8, 7,8 Гц), 6,89(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 5,26(2H, c), 2,79-2,92(1H, м), 2,63-2,79(2H, м), 2,26-2,39(1H, м).
[0231]
Пример 36 (соединение 36)
3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион (36-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (1,00 г, 4,22 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли α,α’-дибром-п-ксилол (3,34 г, 12,65 ммоль) и карбонат калия (0,58 г, 4,20 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (1,30 г, 73%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,50-7,56(2H, м), 7,39-7,45(3H, м), 5,20(2H, c), 4,51(2H, c), 3,87(3H, с).
[0232]
(36-2) К раствору метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (1,95 г, 4,64 ммоль) в дихлорметане (46 мл) добавляли морфолин (0,89 мл, 10,17 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением смеси метил 4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (2,15 г) в виде светло-желтого масла. Полученную смесь метил 4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,50(2H, д, J=8,0 Гц), 7,40(1H, c), 7,35(2H, д, J=8,0 Гц), 5,18(2H, c), 3,88(3H, c), 3,66-3,78(4H, м), 3,51(2H, c), 2,41-2,48(4H, м).
[0233]
(36-3) Способом, сходным со способом примера 33 (33-2, 33-3), получали 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин в виде красно-коричневого масла (выход 89%) из смеси метил 4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата.
4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 7,97(1H, c), 7,44(2H, д, J=8,0 Гц), 7,33(2H, д, J=8,0 Гц), 5,15(2H, c), 3,54-3,62(4H, м), 3,50(2H, c), 2,34-2,42(4H, м).
4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,40(2H, д, J=8,2 Гц), 7,35(2H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,68-3,73(4H, м), 3,50(2H, c), 2,42-2,48(4H, м).
[0234]
(36-4) К раствору 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолина (1,56 г, 4,24 ммоль) в ацетонитриле (8,5 мл) добавляли триэтиламин (0,89 мл, 6,39 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,24 г, 0,21 ммоль), йодид меди(I) (0,12 г, 0,63 ммоль) и триметилсилилацетилен (0,64 мл, 4,63 ммоль), и смесь герметизировали в пробирке в атмосфере аргона и перемешивали при 60°C в течение 4 суток. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина (0,63 г, 38%) в виде коричневого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41(2H, д, J=8,1 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(2H, д, J=8,1 Гц), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,68-3,74(4H, м), 3,51(2H, c), 2,41-2,48(4H, м), 0,24(9H, с).
[0235]
(36-5) Способом, сходным со способом примера 8 (8-2, 8-3), получали 3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде коричневого твердого вещества (выход 50%) из 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина.
4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,42(1H, д, J=3,4 Гц), 7,40(2H, д, J=8,3 Гц), 7,34(2H, д, J=8,2 Гц), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 3,71(4H, ушир. т, J=4,7 Гц), 3,50(2H, c), 3,17(1H, c), 2,45(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).
3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, c), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,45(2H, д, J=8,0 Гц), 7,33(2H, д, J=8,1 Гц), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,0, 12,3 Гц), 5,20(2H, c), 3,56(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,45(2H, c), 2,65-2,92(3H, м), 2,29-2,39(5H, м).
[0236]
(36-6) К суспензии 3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (0,10 г, 0,21 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (13,9 мкл, 0,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 ч. Преципитат собирали фильтрацией и промывали ацетоном с получением метансульфоната 3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (0,10 г, 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 11,25(1H, c), 9,70-9,86(1H, ушир.), 8,34(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,61(2H, д, J=7,8 Гц), 7,52(2H, д, J=7,8 Гц), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,87(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 5,27(2H, ушир. с), 4,36(2H, ушир. д, J=4,8 Гц), 3,96(2H, ушир. д, J=11,9 Гц), 3,61(2H, ушир. т, J=12,0 Гц), 3,26(2H, ушир. д, J=11,6 Гц), 3,05-3,18(2H, м), 2,81-2,94(1H, м), 2,65-2,81(2H, м), 2,28-2,39(4H, м).
[0237]
Пример 37 (соединение 37)
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион
(37-1) К раствору метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (синтезированного способом согласно примеру 36 (36-1)) (2,71 г, 6,45 ммоль) в метаноле (11 мл) добавляли гидроксид калия (85%) (0,52 г, 7,88 ммоль) и воду (4,5 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником. Через 2 ч добавляли гидроксид калия (85%) (0,74 г, 11,21 ммоль) и смесь далее кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду (20 мл) и 2,0 M хлористоводородную кислоту (10,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 4-бром-3-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (2,26 г) в виде желто-коричневого твердого вещества. Полученную смесь 4-бром-3-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,52(1H, c), 7,49(2H, д, J=7,9 Гц), 7,37(2H, д, J=8,1 Гц), 5,27(2H, c), 4,48(2H, c), 3,39(3H, с).
[0238]
(37-2) К раствору смеси 4-бром-3-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (2,26 г) в диметилсульфоксиде (13 мл) добавляли карбонат серебра (0,17 г, 0,62 ммоль) и уксусную кислоту (0,38 мл, 6,64 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь фильтровали. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 3-бром-4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофена (1,39 г, 2 стадии, 69%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,43(2H, д, J=8,2 Гц), 7,36(2H, д, J=8,2 Гц), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,26(1H, д, J=3,5 Гц), 5,08(2H, c), 4,47(2H, c), 3,40(3H, с).
[0239]
(37-3) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 47%) из 3-бром-4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофена.
({4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}этинил)триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,45(2H, д, J=8,2 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,34(2H, д, J=8,2 Гц), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 4,47(2H, c), 3,39(3H, c), 0,25(9H, с).
3-этинил-4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,43(2H, д, J=8,3 Гц), 7,41(1H, д, J=3,4 Гц), 7,35(2H, д, J=8,2 Гц), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,10(2H, c), 4,46(2H, c), 3,39(3H, c), 3,17(1H, с).
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, ушир. с), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,48(2H, д, J=8,1 Гц), 7,34(2H, д, J=8,1 Гц), 6,81(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 5,21(2H, c), 4,41(2H, c), 3,29(3H, c), 2,63-2,93(3H, м), 2,29-2,39(1H, м).
[0240]
Пример 38 (соединение 38)
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
(38-1) Способом, сходным со способом примера 36(36-1, 36-2) и примера 33(33-2), получали 4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (выход 71%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-п-ксилола и цис-2,6-диметилморфолина.
метил 4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,51(2H, д, J=8,0 Гц), 7,41(1H, c), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 5,18(2H, c), 3,88(3H, c), 3,64-3,73(2H, м), 3,48(2H, c), 2,66-2,74(2H, м), 1,74(2H, ушир. т, J=10,8 Гц), 1,14(6H, д, J=6,3 Гц).
4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,46(2H, д, J=8,1 Гц), 7,41(2H, д, J=8,1 Гц), 7,29(1H, c), 5,31(2H, c), 3,95-4,03(2H, м), 3,93(2H, c), 3,18(2H, д, J=11,1 Гц), 2,13(2H, ушир. т, J=11,3 Гц), 1,16(6H, д, J=6,3 Гц).
[0241]
(38-2) К раствору 4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,44 г, 3,27 ммоль) в диметилсульфоксиде (7,5 мл) добавляли карбонат серебра (186 мг, 0,67 ммоль) и уксусную кислоту (0,22 мл, 3,84 ммоль), и смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1,0 M хлористоводородную кислоту и смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением (2S,6R)-4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолина (1,29 г, 99%) в виде коричневого масла. Полученный (2S,6R)-4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолин использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,40(2H, д, J=8,1 Гц), 7,34(2H, д, J=8,1 Гц), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,64-3,74(2H, м), 3,47(2H, c), 2,66-2,74(2H, м), 1,75(2H, дд, J=10,3, 11,2 Гц), 1,13(6H, д, J=6,3 Гц).
[0242]
(38-3) Способом, сходным со способом примера 36 (36-4, 36-5), получали 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 53%) из (2S,6R)-4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолина.
(2S,6R)-2,6-диметил-4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41(2H, д, J=8,1 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(2H, д, J=8,1 Гц), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,64-3,74(2H, м), 3,49(2H, c), 2,70(2H, ушир. д, J=10,6 Гц), 1,75(2H, т, J=10,7 Гц), 1,13(6H, д, J=6,3 Гц), 0,24(9H, с).
(2S,6R)-4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,30-7,42(5H, м), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,08(2H, c), 3,64-3,73(2H, м), 3,47(2H, c), 3,17(1H, c), 2,66-2,73(2H, м), 1,74(2H, дд, J=10,5, 11,1 Гц), 1,13(6H, д, J=6,3 Гц).
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(CDCl3) δ 8,84-9,26(1H, ушир.), 7,94(1H, c), 7,91(1H, д, J=3,4 Гц), 7,40(2H, д, J=8,1 Гц), 7,34(2H, д, J=8,1 Гц), 6,41(1H, д, J=3,4 Гц), 5,31(1H, дд, J=5,2, 10,2 Гц), 5,09 и 5,13(2H, ABq, J=11,1 Гц), 3,62-3,74(2H, м), 3,46 и 3,57(2H, ABq, J=13,0 Гц), 2,89-3,01(1H, м), 2,54-2,84(5H, м), 1,85(1H, т, J=10,8 Гц), 1,77(1H, т, J=10,8 Гц), 1,15(3H, д, J=6,4 Гц), 1,14(3H, д, J=6,4 Гц).
[0243]
Пример 39 (соединение 39)
3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 38, получали 3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде голубого твердого вещества (выход 10%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-м-ксилола и морфолина.
метил 4-бром-3-[3-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,56-7,59(1H, ушир. с), 7,45-7,50(1H, м), 7,41(1H, c), 7,36-7,40(2H, м), 5,20(2H, c), 4,52(2H, c), 3,88(3H, с).
метил 4-бром-3-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,42-7,48(2H, м), 7,39(1H, c), 7,29-7,37(2H, м), 5,21(2H, c), 3,88(3H, c), 3,71(4H, ушир. т, J=4,7 Гц), 3,52(2H, c), 2,44(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).
4-бром-3-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(CDCl3) δ 11,07-11,47(1H, ушир. с), 7,54-7,62(1H, ушир. с), 7,50(1H, ушир. д, J=6,8 Гц), 7,22-7,35(3H, м), 5,22(2H, c), 3,92(2H, c), 3,82(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 2,71-2,95(4H, ушир.).
4-{3-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,39-7,42(1H, ушир. с), 7,26-7,37(3H, м), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,08(2H, c), 3,70(4H, ушир. т, J=4,7 Гц), 3,51(2H, c), 2,44(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).
4-[3-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,39-7,42(1H, ушир.), 7,27-7,39(4H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,08(2H, c), 3,70(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,51(2H, c), 2,43(4H, ушир. т, J=4,5 Гц), 0,25(9H, с).
4-{3-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,39-7,43(2H, м), 7,27-7,37(3H, м), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,10(2H, c), 3,70(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,51(2H, c), 3,17(1H, c), 2,43(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).
3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,16-11,30(1H, ушир.), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,31-7,43(3H, м), 7,26(1H, ушир. д, J=7,2 Гц), 6,80(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 5,22(2H, c), 3,53(4H, ушир. т, J=4,5 Гц), 3,46(2H, c), 2,63-2,94(3H, м), 2,21-2,41(5H, м).
[0244]
Пример 40 (соединение 40)
3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион
(40-1) Способом, сходным со способом примера 38 (38-1, 38-2), получали 4-{2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин в виде коричневого масла (выход 64%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-o-ксилола и морфолина.
метил 4-бром-3-[2-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,56-7,62(1H, м), 7,41-7,46(2H, м), 7,34-7,39(2H, м), 5,32(2H, c), 4,86(2H, c), 3,90(3H, с).
метил 4-бром-3-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,63-7,69(1H, м), 7,41(1H, c), 7,24-7,35(3H, м), 5,42(2H, c), 3,86(3H, c), 3,66(2H, c), 3,64(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 2,43(4H, ушир. т, J=4,4 Гц).
4-{2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,50(1H, ушир. д, J=6,6 Гц), 7,22-7,34(3H, м), 7,18(1H, д, J=3,5 Гц), 6,35(1H, д, J=3,5 Гц), 5,29(2H, c), 3,64(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,57(2H, c), 2,41(4H, ушир. т, J=4,4 Гц).
[0245]
(40-2) К раствору 4-{2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолина (680,2 мг, 1,85 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (128,6 мг, 0,18 ммоль), триэтиламин (1,52 мл, 10,91 ммоль) и триметилсилилацетилен (1,25 мл, 9,04 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 70°C в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли насыщенный водный хлорид аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 4-[2-({4-[(триметилсилил) этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина (602,8 мг, 84%) в виде красно-коричневого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,57(1H, ушир. д, J=7,1 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,22-7,34(3H, м), 6,26(1H, д, J=3,3 Гц), 5,29(2H, c), 3,61-3,68(4H, м), 3,59(2H, c), 2,36-2,47(4H, м), 0,23(9H, с).
[0246]
(40-3) Способом, сходным со способом примера 8 (8-2, 8-3), получали 3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде голубовато-белого твердого вещества (выход 40%) из 4-[2-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина.
4-{2-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,48-7,53(1H, м), 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 7,23-7,33(3H, м), 6,31(1H, д, J=3,3 Гц), 5,31(2H, c), 3,65(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,58(2H, c), 3,16(1H, c), 2,42(4H, ушир. т, J=4,4 Гц).
3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,18-11,26(1H, ушир.), 8,25(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,45-7,52(1H, м), 7,25-7,36(3H, м), 6,83(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,38(2H, c), 3,55(2H, c), 3,51(4H, ушир. т, J=4,3 Гц), 2,63-2,91(3H, м), 2,24-2,41(5H, м).
[0247]
Пример 41 (соединение 41)
гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона
Способом, сходным со способом примера 38(38-1, 38-2) и примера 11, получали 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде красно-коричневого масла (выход 18%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-п-ксилола и пирролидина.
К раствору полученного 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (316,9 мг, 0,70 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (193,0 мкл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Преципитат собирали фильтрацией, и остаток перекристаллизовывали из ацетона-метанола с получением гидрохлорида 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (159,1 мг, 47%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
метил 4-бром-3-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,46-7,58(4H, м), 7,41(1H, c), 5,20(2H, c), 3,88(5H, c), 2,69-3,00(4H, ушир.), 1,85-2,09(4H, ушир.).
4-бром-3-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота
MS m/z 398[M+1]+, 396[M+1]+
1-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}пирролидин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,32-7,45(4H, м), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,62(2H, c), 2,47-2,56(4H, м), 1,75-1,84(4H, м).
1-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]пирролидин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,31-7,42(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,62(2H, c), 2,47-2,54(4H, м), 1,74-1,84(4H, м), 0,24(9H, с).
1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}пирролидин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,30-7,44(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,4 Гц), 5,09(2H, c), 3,61(2H, c), 3,17(1H, c), 2,45-2,56(4H, м), 1,73-1,84(4H, м).
гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,22(1H, c), 10,82-10,99(1H, ушир.), 8,31(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,53-7,66(4H, м), 6,83(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,25(2H, c), 4,32(2H, д, J=5,8 Гц), 3,26-3,39(2H, м), 2,96-3,10(2H, м), 2,81-2,95(1H, м), 2,65-2,81(2H, м), 2,29-2,39(1H, м), 1,94-2,07(2H, м), 1,79-1,94(2H, м).
[0248]
Пример 42 (соединение 42)
гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона
(42-1) К суспензии метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (синтезированного способом согласно примеру 36 (36-1)) (1,17 г, 2,78 ммоль) в воде (7 мл) добавляли гидроксид калия (85%) (0,53 г, 8,03 ммоль) и ацетон (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли 2,0 M хлористоводородную кислоту (5,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 4-бром-3-[4-(гидроксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,94 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(CD3OD) δ 7,66(1H, c), 7,46-7,52(2H, м), 7,32-7,37(2H, м), 5,20(2H, c), 4,61(2H, с).
[0249]
(42-2) Способом, сходным со способом примера 37 (37-2), получали {4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенил}метанол (0,67 г, 82%) в виде коричневого твердого вещества из 4-бром-3-[4-(гидроксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,94 г, 2,74 ммоль).
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,37-7,47(4H, м), 7,20(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,09(2H, c), 4,72 (2H, д, J=5,8 Гц), 1,65(1H, т, J=5,9 Гц).
[0250]
(42-3) К раствору {4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенил}метанола (0,67 г, 2,24 ммоль) и триэтиламина (0,62 мл, 4,45 ммоль) в дихлорметане (9 мл) капельно добавляли метансульфонилхлорид (0,26 мл, 3,36 ммоль) в атмосфере аргона при -20°C, и смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, 2,0 M хлористоводородной кислотой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензилметансульфоната (0,94 г) в виде светло-желтого масла. Полученную смесь 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензилметансульфоната использовали для следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41-7,53(4H, м), 7,21(1H, д, J=3,4 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5H), 5,25(2H, c), 5,11(2H, c), 2,94(3H, с).
[0251]
(42-4) В атмосфере аргона при 0°C к суспензии гидрида натрия (60%) (0,11 г, 2,75 ммоль) в N, N-диметилформамиде (7,5 мл) капельно добавляли пиперидин (0,27 мл, 2,73 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. К суспензии капельно добавляли раствор смеси 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензилметансульфоната (0,94 г) в N, N-диметилформамиде (4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением 1-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}пиперидина (0,82 г, 2 стадии, 99%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,30-7,42(4H, м), 7,19(1H, д, J=3,4 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,49(2H, c), 2,39(4H, ушир. с), 1,53-1,63(4H, м), 1,38-1,48(2H, м).
[0252]
(42-5) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого аморфного вещества (выход 10%) из 1-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}пиперидина.
К суспензии 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (212,9 мг, 0,46 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (125,7 мкл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Преципитат собирали фильтрацией и остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-метанол с получением гидрохлорида 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (133,0 мг, 57%) в виде серого твердого вещества.
1-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]пиперидин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,28-7,45(5H, м), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,48(2H, c), 2,28-2,45(4H, ушир.), 1,52-1,61(4H, м), 1,37-1,47(2H, м), 0,24(9H, с).
1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}пиперидин
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41(1H, д, J=3,3 Гц), 7,30-7,40(4H, м), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,08(2H, c), 3,47(2H, c), 3,17(1H, c), 2,27-2,46(4H, ушир.), 1,52-1,64(4H, м), 1,36-1,48(2H, м).
3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион гидрохлорид
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,22(1H, ушир. с), 10,52-10,70(1H, ушир.), 8,32(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,3 Гц), 7,54-7,66(4H, м), 6,84(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,25(2H, c), 4,23(2H, д, J=5,3 Гц), 3,26(2H, ушир. д, J=11,8 Гц), 2,65-2,96(5H, м), 2,28-2,40(1H, м), 1,63-1,87(5H, м), 1,24-1,43(1H, м).
[0253]
Пример 43 (соединение 43)
3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
(43-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (1,00 г, 4,22 ммоль) в тетрагидрофуране (85 мл) добавляли п-хлорбензиловый спирт (0,90 г, 6,31 ммоль) и трифенилфосфин (2,21 г, 8,43 ммоль), и к нему капельно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,66 мл, 8,43 ммоль) при 0°C. В атмосфере аргона смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением метил 4-бром-3-(4-хлорбензилокси)тиофен-2-карбоксилата (1,48 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,45-7,52(2H, м), 7,41(1H, c), 7,33-7,39(2H, м), 5,17(2H, c), 3,88(3H, с).
[0254]
(43-2) Способом, сходным со способом примера 33 (33-2) и примера 38 (38-2), получали 3-бром-4-(4-хлорбензилокси)тиофен в виде белого твердого вещества (выход 97%) из метил 4-бром-3-(4-хлорбензилокси)тиофен-2-карбоксилата.
4-бром-3-(4-хлорбензилокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD) δ 7,68(1H, c), 7,48-7,54(2H, м), 7,33-7,40(2H, м), 5,18(2H, с).
3-бром-4-(4-хлорбензилокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,33-7,42(4H, м), 7,20(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,05(2H, с).
[0255]
(43-3) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 19%) из 3-бром-4-(4-хлорбензилокси)тиофена.
{[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,32-7,44(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,05(2H, c), 0,25(9H, с).
3-(4-хлорбензилокси)-4-этинилтиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 7,32-7,41(4H, м), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,18(1H, с).
3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, ушир. с), 8,28(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,50-7,55(2H, м), 7,44-7,49(2H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 5,21(2H, c), 2,64-2,93(3H, м), 2,28-2,40(1H, м).
[0256]
Пример 44 (соединение 44)
3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
Способом, сходным со способом примера 43, получали смесь оптических изомеров 3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-диона в виде белого твердого вещества (выход 15%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (±)-1-фенилэтилового спирта.
метил 4-бром-3-(1-фенилэтокси)тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,43-7,50(2H, м), 7,33(1H, c), 7,24-7,38(3H, м), 5,75(1H, q, J=6,5 Гц), 3,83(3H, c), 1,68(3H, д, J=6,5 Гц).
4-бром-3-(1-фенилэтокси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,45(1H, c), 7,42-7,47(2H, м), 7,28-7,38(3H, м), 5,85(1H, q, J=6,5 Гц), 1,73(3H, д, J=6,5 Гц).
3-бром-4-(1-фенилэтокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,32-7,41(4H, м), 7,24-7,30(1H, м), 7,12(1H, д, J=3,4 Гц), 6,02(1H, д, J=3,5 Гц), 5,18(1H, q, J=6,5 Гц), 1,67(3H, д, J=6,4 Гц).
триметил{[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]этинил}силан
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,23-7,44(6H, м), 6,00(1H, д, J=3,3 Гц), 5,20(1H, q, J=6,4 Гц), 1,65(3H, д, J=6,4 Гц), 0,27(9H, с).
3-этинил-4-(1-фенилэтокси)тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,24-7,41(6H, м), 5,98(1H, д, J=3,3 Гц), 5,20(1H, кв, J=6,5 Гц), 3,20(1H, c), 1,67(3H, д, J=6,5 Гц).
3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,26(1H, c), 8,45(0,8H, c, большой), 8,43(0,2H, с, малый), 7,82(1H, д, J=3,4 Гц), 7,43-7,48(2H, м), 7,31-7,38(2H, м), 7,23-7,30(1H, м), 6,55(0,2H, д, J=3,4 Гц, малый), 6,52(0,8H, д, J=3,4 Гц, большой), 5,92(1H, дд, J=4,9, 12,2 Гц), 5,46(1H, кв, J=6,3 Гц), 2,66-2,96(3H, м), 2,31-2,41(1H, м), 1,64(3H, д, J=6,4 Гц).
[0257]
Пример 45 (соединение 45)
гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона
(45-1) Способом, сходным со способом примера 43(43-1) и примера 33(33-2), получали 4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (выход 86%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и [4-(2-морфолиноэтил)фенил]метанола.
метил 4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,47(2H, д, J=8,1 Гц), 7,40(1H, c), 7,23(2H, д, J=8,1 Гц), 5,16(2H, c), 3,87(3H, c), 3,74(4H, т, J=4,7 Гц), 2,78-2,86(2H, м), 2,56-2,63(2H, м), 2,46-2,56(4H, м).
4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 7,95(1H, c), 7,36-7,41(2H, м), 7,22-7,27(2H, м), 5,13(2H, c), 3,54-3,63(4H, м), 2,72-2,80(2H, м), 2,43-2,59(6H, м).
[0258]
(45-2) К раствору 4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (331,0 мг, 0,78 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,9 мл) добавляли карбонат серебра (24,0 мг, 0,09 ммоль) и уксусную кислоту (49 мкл, 0,86 ммоль), и смесь перемешивали при 120°C в течение 15 мин. Добавляли карбонат серебра (48,6 мг, 0,18 ммоль) разделенными порциями два раза через 5 мин и через 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1,0 M хлористоводородную кислоту и этилацетат и смесь перемешивали в течение некоторого времени и нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток (266,1 мг) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (0,3 мл, 1,2 ммоль), а затем диэтиловый эфир (2 мл), и преципитат собирали фильтрацией с получением гидрохлорида 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (278,4 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 10,73-10,96(1H, ушир.), 7,66(1H, д, J=3,5 Гц), 7,41-7,47(2H, м), 7,29-7,35(2H, м), 6,84(1H, д, J=3,5 Гц), 5,08(2H, c), 3,94-4,03(2H, м), 3,77(2H, ушир. т, J=11,5 Гц), 3,44-3,53(2H, м), 3,28-3,38(2H, м), 3,02-3,16(4H, м).
[0259]
(45-3) Способом, сходным со способом примера 40 (40-2), получали 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенэтил]морфолин (192,8 мг, 73%) в виде красно-коричневого масла из гидрохлорида 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (278,4 мг, 0,66 моль).
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,35-7,40(3H, м), 7,19-7,24(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,06(2H, c), 3,72-3,77(4H, м), 2,78-2,85(2H, м), 2,48-2,63(6H, м), 0,25(9H, с).
[0260]
(45-4) К раствору 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенэтил]морфолина (164,9 мг, 0,41 ммоль) и уксусной кислоты (0,24 мл, 4,19 ммоль) в тетрагидрофуране (1,7 мл) добавляли 1 M раствор тетрабутиламмония/тетрагидрофурана (2,1 мл, 2,10 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат/метанол) с получением 4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (116,1 мг, 85%) в виде красно-коричневого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,41(1H, д, J=3,4 Гц), 7,34-7,39(2H, м), 7,19-7,24(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,4 Гц), 5,07(2H, c), 3,75(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,17(1H, c), 2,77-2,87(2H, м), 2,49-2,65(6H, м).
[0261]
(45-5) К суспензии 4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (101,8 мг, 0,31 ммоль) в трет-бутиловом спирте (1,2 мл) и воде (1,2 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (53,2 мг, 0,35 ммоль), пентагидрат сульфата меди(II) (7,2 мг, 0,03 ммоль) и аскорбат натрия (12,3 мг, 0,06 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли ацетонитрил и метанол, и нерастворимый материал растворяли, обрабатывали активированным углем и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) и полученное соединение растворяли в этилацетате (1,5 мл) и метаноле (0,5 мл), и добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (100 мкл, 0,40 ммоль) добавляли при 0°C. К реакционной смеси добавляли метанол и смесь обрабатывали активированным углем, и растворитель выпаривали. Осадок отверждали в ацетоне с получением гидрохлорида 3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (39,8 мг, 26%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,24(1H, ушир. с), 11,07-11,30(1H, ушир.), 8,29(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,3 Гц), 7,48(2H, д, J=8,1 Гц), 7,30(2H, д, J=8,1 Гц), 6,81(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,3 Гц), 5,20(2H, c), 3,98(2H, ушир. дд, J=2,3, 12,3 Гц), 3,80(2H, ушир. т, J=11,5 Гц), 3,47(2H, ушир. д, J=12,3 Гц), 3,25-3,37(2H, м), 2,99-3,15(4H, м), 2,63-2,95(3H, м), 2,28-2,39(1H, м).
[0262]
Пример 46 (соединение 46)
гидрохлорид 3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона
(46-1) Способом, сходным со способом примера 36 (36-4), получали [4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенил]метанол (468,5 мг, 59%) в виде красно-коричневого масла из {4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенил}метанола (синтезированного способом согласно примеру 42 (42-1, 42-2)) (754,3 мг, 2,52 ммоль).
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,33-7,52(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 4,71(2H, д, J=5,9 Гц), 1,65(1H, ушир. т, J=6,0 Гц), 0,25(9H, с).
[0263]
(46-2) К раствору [4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенил]метанола (468,5 мг, 1,48 ммоль) в дихлорметане (5,9 мл) добавляли триэтиламин (0,41 мл, 2,94 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,17 мл, 2,20 ммоль) при -20°C, и смесь перемешивали при от -20°C до -9°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1,0 M хлористоводородной кислотой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток (624,1 мг) растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли 2 M раствор диметиламин/метанол (2,2 мл, 4,4 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 17,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением смеси 1-[4-({[4-(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенил]-N, N-диметилметанамина (373,7 мг) в виде коричневого масла. К раствору полученной смеси (373,7 мг) в метаноле (2,2 мл) добавляли карбонат калия (303,9 мг, 2,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением 1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенил}-N, N-диметилметанамина (175,7 мг, 44%) в виде красно-коричневого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,38-7,43(3H, м), 7,29-7,35(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 3,43(2H, c), 3,17(1H, c), 2,24(6H, с).
[0264]
(46-3) Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (227,5 мг) в виде зеленого масла из 1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенил}-N, N-диметилметанамина (175,7 мг, 0,65 ммоль).
Полученное зеленое масло (227,5 мг) растворяли в этилацетате (2 мл) и метаноле (2 мл), и добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (0,3 мл, 1,20 ммоль) при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в метаноле и обрабатывали активированным углем. Растворитель выпаривали и полученный остаток суспендировали в метаноле (0,5 мл). Нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток растворяли в метаноле (0,3 мл) при 40°C и оставляли стоять при 5°C для обеспечения преципитации твердого вещества. Добавляли метанол (1,0 мл) и преципитат собирали фильтрацией, и промывали метанолом, этилацетатом и диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида 3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (87,6 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,23(1H, ушир. с), 10,07-10,60(1H, ушир.), 8,32(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,52-7,62(4H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,26(2H, c), 4,26(2H, ушир. с), 2,59-2,95(9H, м), 2,28-2,40(1H, м).
[0265]
Пример 47 (соединение 47)
3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
(47-1) Способом, сходным со способом примера 43 (43-1), получали метил 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоксилат (1,20 г, 93%) в виде белого твердого вещества из бензо[b]тиофен-2-метанола (0,72 г, 4,38 ммоль) и метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,80 г, 3,37 ммоль).
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,80-7,86(1H, м), 7,73-7,79(1H, м), 7,41(1H, c), 7,37(1H, ушир. д, J=0,7 Гц), 7,31-7,38(2H, м), 5,49(2H, д, J=0,7 Гц), 3,90(3H, с).
[0266]
(47-2) Метил 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоксилат (1,17 г, 3,05 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофуран (70 мл)-вод (9,4 мл), добавляли 1,25 M водный раствор гидроксида лития (18,8 мл, 23,5 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли 1,0 M хлористоводородную кислоту (25 мл, 25 ммоль) и преципитат собирали фильтрацией с получением 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (1,10 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 7,90-8,00(2H, м), 7,81-7,88(1H, м), 7,47(1H, c), 7,32-7,42(2H, м), 5,53(2H, с).
[0267]
(47-3) Способом, сходным со способом примера 38 (38-2) и примера 40 (40-2, 40-3), получали 3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 14%) из 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.
2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензо[b]тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,79-7,86(1H, м), 7,72-7,79(1H, м), 7,29-7,39(3H, м), 7,20(1H, д, J=3,5 Гц), 6,39(1H, д, J=3,5 Гц), 5,34(2H, д, J=0,8 Гц).
2-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензо[b]тиофен
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,79-7,84(1H, м), 7,73-7,77(1H, м), 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 7,29-7,39(3H, м), 6,34(1H, д, J=3,3 Гц), 5,35(2H, д, J=0,9 Гц), 3,19(1H, с).
3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,11-11,30(1H, ушир. с), 8,28(1H, c), 7,93-7,98(1H, м), 7,91 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,82-7,88(1H, м), 7,58(1H, д, J=0,3 Гц), 7,33-7,41(2H, м), 6,96(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,52(2H, c), 2,64-2,91(3H, м), 2,29-2,40(1H, м).
[0268]
Пример 48 (соединение 48)
3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
К суспензии N-бромсукцинимида (1,19 г, 6,69 ммоль) и нитрата серебра (107,2 мг, 0,63 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли 3-этинилтиофен (0,60 мл, 6,03 ммоль), и смесь перемешивали в темноте при комнатной температуре в течение 16,5 ч. Реакционную смесь разбавляли гексаном и промывали насыщенным рассолом и 1,0 M водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 3-(бромэтинил)тиофена (1,21 г) в виде коричневого масла. Полученную смесь (1,21 г) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл), добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (0,97 г, 6,29 ммоль), ацетат меди(II) (53,6 мг, 0,30 ммоль) и йодид меди(I) (56,1 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли воду (12 мл) и преципитат собирали фильтрацией и промывали водой и ацетонитрилом. Остаток перекристаллизовывали из смеси диметилсульфоксид-вода с получением 3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (1,14 г, 55%) в виде серого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,33(1H, ушир. с), 8,04(1H, дд, J=1,3, 2,9 Гц), 7,75(1H, дд, J=2,9, 5,0 Гц), 7,66(1H, дд, J=1,3, 5,0 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,6 Гц), 2,96(1H, ддд, J=5,1, 13,1, 16,6 Гц), 2,83(1H, dq, J=4,2, 12,7 Гц), 2,65-2,77(1H, м), 2,37-2,46(1H, м).
[0269]
Пример 49 (соединение 49)
3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион
(49-1) К раствору 3-этинил-4-метокситиофена(синтезированного способом согласно примеру 19) (136,5 мг, 0,99 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляли гидройодид N-йодморфолина (420,2 мг, 1,23 ммоль) и йодид меди(I) (10,2 мг, 0,05 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26,5 ч. К реакционной смеси добавляли гексан и смесь промывали насыщенным рассолом и 1,0 M водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 3-(йодэтинил)-4-метокситиофена (232,2 мг, 89%) в виде красно-коричневого масла.
1H-ЯМР(CDCl3) δ 7,38(1H, д, J=3,3 Гц), 6,19(1H, д, J=3,3 Гц), 3,86(3H, с).
[0270]
(49-2) К раствору 3-(йодэтинил)-4-метокситиофена (232,2 мг, 0,88 ммоль) в тетрагидрофуране (1,8 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (145,6 мг, 0,94 ммоль), трис[(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амин (25,4 мг, 0,05 ммоль) и йодид меди(I) (9,2 мг, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением светло-зеленого твердого вещества (287,0 мг). Полученное светло-зеленое твердое вещество промывали метанолом и этилацетатом, а затем хлороформом и метанолом, и растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Добавляли воду (0,8 мл) и преципитат собирали фильтрацией. Остаток промывали метанолом и этилацетатом с получением 3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (157,5 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(DMSO-d6) δ 11,15-11,42(1H, ушир. с), 7,66(1H, д, J=3,3 Гц), 6,75(1H, д, J=3,3 Гц), 5,77(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 3,78(3H, c), 2,98(1H, ддд, J=5,3, 12,9, 16,8 Гц), 2,74-2,88(1H, м), 2,70(1H, ддд, J=2,8, 4,0, 16,8 Гц), 2,30-2,43(1H, м).
[0271]
Пример 50: Тест подавления продуцирования TNF-α человека
Периферическую кровь здорового взрослого человека собирали в вакуумную пробирку для сбора крови (Terumo, содержащая EDTA/2Na), а затем разбавляли в два раза равным объемом солевого раствора OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Разбавленную кровь смешивали с Lymphoprep (AXIS-SHIELD) в половинном объеме от разбавленной крови, переносили в 15-мл коническую пробирку и центрифугировали при комнатной температуре в течение 20 мин (2100 об./мин.). Мононуклеарные клетки, скопившиеся на поверхности контакта между Lymphoprep и плазмой, переносили в 50-мл коническую пробирку, разбавляли солевым раствором OTSUKA NORMAL SALINE, и суспензию мононуклеарных клеток центрифугировали при комнатной температуре в течение 10 мин (1150 об/мин), а затем супернатант удаляли. Фракцию мононуклеарных клеток, полученную в качестве преципитата, суспендировали в соответствующем количестве 10% эмбриональной телячьей сыворотки (Thermo Fisher Scientific)-содержавшей среду RPMI1640 (Thermo Fisher Scientific, далее сокращенно обозначаемая как среда A), и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с помощью гемоцитометра (ERMA INC.). Их разбавляли средой A, чтобы полученная величина составляла 5×105 клеток/мл. С другой стороны 75 мкл среды A, 5 мкл раствора тестируемого соединения в концентрации 0,4 мг/мл (раствор в DMSO, разбавленный в 10 средой A), и 20 мкл раствора липополисахарида в концентрации 10 мкг/мл (Sigma-Aldrich Co. LLC.) (разбавленного средой A) в каждом случае добавляли заранее в одну и ту же лунку 96-луночного планшета Falcon с плоским дном (Corning Incorporated), и вышеупомянутую суспензию клеток распределяли количестве 0,1 мл/лунка. В контрольную лунку вместо раствора соединения добавляли 5 мкл DMSO, разбавленного в 10 раз средой A. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 24 ч культуральный раствор центрифугировали при 4°C, 1000 об/мин, течение 3 мин и супернатант собирали. Содержание TNF-α в супернатанте определяли с использованием набора ELISA (Peprotech) в соответствии с общепринятым способом. Количество продуцированного TNF-α в лунке, содержащей тестируемое соединение, определяли, принимая количество TNF-α, продуцированное в контрольной лунке, за 100, и для каждого теста вычисляли скорость подавления. Как показано в таблице 1, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало выраженную активность подавления продуцирования TNF-α в концентрации 10 мкг/мл.
[0272]
[Таблица 1]
Таблица 1 Уровень подавления продуцирования TNF-α (%)
соединение 1 | 90 | соединение 18 | 100 | соединение 35 | 70 |
соединение 2 | 98 | соединение 19 | 83 | соединение 36 | 98 |
соединение 3 | 59 | соединение 20 | 87 | соединение 37 | 81 |
соединение 4 | 67 | соединение 21 | 30 | соединение 38 | 89 |
соединение 5 | 71 | соединение 22 | 48 | соединение 39 | 81 |
соединение 6 | 67 | соединение 23 | 62 | соединение 40 | 86 |
соединение 7 | 73 | соединение 24 | 75 | соединение 41 | 93 |
соединение 8 | 64 | соединение 25 | 49 | соединение 42 | 96 |
соединение 9 | 41 | соединение 26 | 83 | соединение 43 | 87 |
соединение 10 | 50 | соединение 27 | 39 | соединение 44 | 79 |
соединение 11 | 81 | соединение 28 | 37 | соединение 45 | 76 |
соединение 12 | 84 | соединение 29 | 57 | соединение 46 | 80 |
соединение 13 | 35 | соединение 30 | 79 | соединение 47 | 63 |
соединение 14 | 75 | соединение 31’ | 82 | соединение 48 | 51 |
соединение 15 | 85 | соединение 32 | 100 | соединение 49 | 79 |
соединение 16 | 100 | соединение 33 | 100 | - | - |
соединение 17 | 92 | соединение 34 | 97 | - | - |
(’ уровень подавления при 3 мкг/мл)
[0273]
Пример 51: тест подавления пролиферации клеточной линии миеломы человека MM.1S
Клетки MM.1S (ATCC, CRL-2974) суспендировали в среде RPMI1640 (ATCC, далее сокращенно обозначаемая как среда B), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (Thermo Fisher Scientific), и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (ERMA INC.). Их разбавляли средой B, так чтобы конечная величина составляла 2×105 клеток/мл. С другой стороны, 50 мкл раствора, полученного разбавлением 4 мМ раствора в DMSO тестируемого соединения в 200 раз средой B, добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета Falcon с плоским дном (Corning Incorporated), и вышеупомянутую клеточную суспензию распределяли в количестве 50 мкл/лунка (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 50 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 200 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 3 суток определяли активность пролиферации клеток с использованием набора WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) или набора WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) и в соответствии с инструкцией, прилагаемой к каждому из них. Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению демонстрировало заметну активность подавления пролиферации клеток MM.1S.
[0274]
Пример 52: Тест подавления пролиферации клеточной линии диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы человека Pfeiffer
Клетки Pfeiffer (ATCC, CRL-2632) суспендировали в среде B, и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (Funakoshi Co., Ltd.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой B до величины 1,3×105 клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO2. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой B, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 3 суток, среду для культивирования клеток подвергали суспендированию до гомогенного состояния многоканальной пипеткой, 14 мкл на лунку переносили в другой новый 96-луночный планшет Falcon с плоским дном. Раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора в DMSO того же тестируемого соединения, что и в первый раз, в 400 раз средой B, добавляли по 86 мкл до общего количества 100 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкМ). После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 3 суток определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток Pfeiffer.
[0275]
Пример 53: тест подавления пролиферации клеточной линии лимфомы из клеток мантийной человека REC-1
Клетки REC-1 (ATCC, CRL-3004) суспендировали в среде B, и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (Funakoshi Co., Ltd.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой B до величины 1,3×105 клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO2. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой B, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 3 суток, определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток REC-1.
[0276]
Пример 54: тест подавления пролиферации клеток лимфомы Беркитта человека Daudi
Клетки Daudi (National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (NIBIOHN), JCRB9071) суспендировали в среде B, и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (ERMA INC.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой B до величины 1,3×105 клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO2. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой B, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 3 суток, определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток Daudi.
[0277]
Пример 55: тест подавления пролиферации клеточной линии острого лимфобластного лейкоза Kasumi-7
Клетки Kasumi-7 (NIBIOHN, JCRB1401) суспендировали в среде RPMI1640 (ATCC, далее сокращенно обозначаемая как среда С), содержащей 20% эмбриональную телячью сыворотку (Thermo Fisher Scientific), и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (Funakoshi Co., Ltd.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой С до величины 1,3×105 клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO2. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой C, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой C. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 3 суток, определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток Kasumi-7.
[0278]
Пример 56: Тест цитотоксичности с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) человека
Периферическую кровь здорового взрослого человека собирали в вакуумную пробирку для сбора крови Venoject II (Terumo, содержащая EDTA/2Na), а затем разбавляли в два раза равным объемом солевого раствора OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Разбавленную кровь смешивали с Lymphoprep (AXIS-SHIELD) в половинном объеме от разбавленной крови, переносили в 15-мл коническую пробирку и центрифугировали при комнатной температуре в течение 20 мин (2100 об./мин.). Мононуклеарные клетки, скопившиеся на поверхности контакта между Lymphoprep и плазмой, переносили в 50-мл коническую пробирку, разбавляли солевым раствором OTSUKA NORMAL SALINE, и суспензию мононуклеарных клеток центрифугировали при комнатной температуре в течение 10 мин (1150 об/мин), а затем супернатант удаляли. Фракцию мононуклеарных клеток, полученную в качестве преципитата, суспендировали в соответствующем количестве среды A и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с помощью гемоцитометра (ERMA INC.). Их разбавляли средой A, так что полученная величина составляла 5×105 клеток/мл. С другой стороны 37,5 мкл среды A, 2,5 мкл раствора тестируемого соединения в концентрации 0,4 мг/мл (раствор в DMSO, разбавленный в 10 средой A), и 10 мкл раствора липополисахарида в концентрации 10 мкг/мл (Sigma-Aldrich Co. LLC.) (разбавленного средой A) в каждом случае добавляли заранее в одну и ту же лунку 96-луночного планшета Falcon с плоским дном (Corning Incorporated), и вышеупомянутую суспензию клеток распределяли количестве 50 мкл/лунка (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкг/мл). В контрольную лунку вместо раствора соединения добавляли 2,5 мкл DMSO, разбавленного в 10 раз средой A. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO2 в течение 24 ч выживаемость клеток определяли с использованием набора WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) или набора WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к каждому из них. Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению не демонстрировало выраженную цитотоксичность.
[0279]
[Таблица 2]
Таблица 2 Активность ингибирования пролиферации клеток
соединение (10 мкм) |
выживаемость клеток (% от контроля) | выживаемость клеток (% от контроля) |
||||
MM.1S | Pfeiffer | REC-1 | Daudi | Kasumi-7 | PBMC* | |
1 | 33 | 89 | 43 | 61 | 65 | 106 |
2 | 50 | 80 | 36 | 71 | 68 | 100 |
3 | 59 | 96 | 65 | 78 | 81 | 89 |
4 | 87 | 98 | 93 | 82 | 91 | 112 |
5 | 66 | 98 | 53 | 82 | 72 | 97 |
6 | 63 | 100 | 52 | 79 | 72 | 96 |
7 | 57 | 101 | 44 | 75 | 69 | 101 |
8 | 94 | 107 | 99 | 93 | 94 | 97 |
9 | 77 | 100 | 70 | 83 | 90 | 129 |
10 | 78 | 113 | 57 | 85 | 72 | 97 |
11 | 63 | 114 | 56 | 94 | 78 | 115 |
12 | 74 | 94 | 77 | 87 | 89 | 101 |
13 | 79 | 100 | 100 | 95 | 93 | 132 |
14 | 43 | 74 | 34 | 49 | 64 | 113 |
15 | 55 | 87 | 36 | 61 | 60 | 105 |
16 | 85 | 98 | 85 | 83 | 90 | 90 |
17 | 32 | 72 | 23 | 50 | 48 | 49 |
18 | 27 | 70 | 18 | 51 | 52 | 53 |
19 | 24 | 11 | 4 | 4 | 24 | 99 |
20 | 35 | 81 | 22 | 55 | 53 | 104 |
21 | 75 | 106 | 63 | 86 | 79 | 116 |
22 | 73 | 97 | 65 | 81 | 82 | 132 |
23 | 75 | 97 | 70 | 76 | 76 | 104 |
24 | 63 | 91 | 46 | 69 | 72 | 91 |
25 | 69 | 84 | 57 | 68 | 73 | 118 |
26 | 40 | 82 | 23 | 51 | 50 | 42 |
27 | 82 | 98 | 80 | 70 | 83 | 107 |
28 | 68 | 91 | 58 | 78 | 75 | 89 |
29 | 89 | 110 | 86 | 79 | 84 | 104 |
30 | 59 | 99 | 49 | 76 | 62 | 70 |
31 | 27 | 82 | 27 | 39 | 43 | 106** |
32 | 27 | 60 | 15 | 23 | 36 | 66 |
33 | 49 | 71 | 27 | 27 | 38 | 78 |
34 | 50 | 104 | 33 | 48 | 45 | 95 |
35 | 55 | 104 | 39 | 67 | 53 | 100 |
36 | 16 | 34 | 2 | 6 | 19 | 59 |
37 | 24 | 71 | 17 | 20 | 38 | 99 |
38 | 24 | 29 | 5 | 7 | 23 | 110 |
39 | 26 | 69 | 24 | 30 | 36 | 98 |
40 | 35 | 91 | 33 | 46 | 41 | 96 |
41 | 32 | 72 | 20 | 24 | 26 | 110 |
42 | 27 | 63 | 13 | 17 | 26 | 103 |
43 | 30 | 89 | 23 | 36 | 42 | 98 |
44 | 33 | 94 | 30 | 41 | 40 | 105 |
45 | 31 | 78 | 26 | 40 | 39 | 110 |
46 | 35 | 84 | 23 | 29 | 35 | 110 |
47 | 64 | 99 | 33 | 87 | 56 | 106 |
48 | 85 | 98 | 98 | 80 | 95 | 138 |
49 | 48 | 75 | 24 | 42 | 56 | 102 |
Талидомид | 79 | 104 | 94 | 81 | 96 | - |
* Выживаемость PBMC определяли при концентрации соединения 10 мкг/мл
** Изменили до 3 мкг/мл вследствие выпадения в осадок соединения в среде
⃰ -: нет данных
[Промышленная применимость]
[0280]
Настоящее изобретение относится к новым производным тиофена, обладающим активностью подавления продуцирования TNF-α и активностью ингибирования пролиферации гематологических клеток, и пригодным для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита и, кроме того, гематологической злокачественной опухоли, и лекарственному средству, содержащему их. Настоящее изобретение является пригодным в области фармацевтических продуктов.
[0281]
Настоящая заявка основана на патентной заявке № 2018-010984, поданной в Японии (дата подачи: 25 января 2018 года) и патентной заявке № 2018-084202, поданной в Японии (дата подачи: 25 апреля 2018 года), содержание которых охватывается настоящим описанием в полном объеме.
Claims (188)
1. Соединение, соответствующее следующей общей формуле (I):
где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, пиридин или бензотиофен, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2;
C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или
два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
m равен 0, 1, 2 или 3,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA) или (IB):
где:
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, или алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R5 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген или C1-6 алкокси;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II)
Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси или C1-6 алкоксикарбонил;
каждый из R5 и R6 представляет собой водород, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и
R7 представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил.
4. Соединение по п.1, где X представляет собой CH2, CH(CH3) или CH2CH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.2-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой водород, йод, бром или хлор;
R2 представляет собой водород, бром или метокси;
R3 представляет собой водород, бром, хлор, метил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, циклопентилокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, бензилокси, 1-фенилэтокси, пиридин-2-илметокси, пиридин-3-илметокси, пиридин-4-илметокси, бензо[b]тиофен-2-илметокси, 4-метоксибензилокси, 4-(метоксиметил)бензилокси, 4-хлорбензилокси, 4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси, 4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси, 4-[(диметиламино)метил]бензилокси, 4-(2-морфолиноэтил)бензилокси, 2-(морфолинометил)бензилокси, 3-(морфолинометил)бензилокси, 4-(морфолинометил)бензилокси или 4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси;
R4 представляет собой водород, бром, хлор, метил, гидроксиметил, метокси, этокси или метоксикарбонил;
каждый из R5 и R6 представляет собой водород, или
R5 и R6 соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 6-членного кольца, содержащего два атома кислорода;
R7 представляет собой водород, хлор, бром, метил или ацетил.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или соль выбраны из следующих:
3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат,
3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, 3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и
3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион.
7. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA):
где:
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или
алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,
где:
X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):
Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
Z1 и Z2 в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2;
R4 представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, или
алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,
где:
X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и
Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II)
Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):
каждый из Z1 и Z2 представляет собой алкил с цепью C1-6, или
Z1 и Z2 соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и
n равен 1 или 2;
R4 представляет собой водород.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или соль выбраны из следующих:
3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион и
3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион, и их кислотно-аддитивные соли.
10. Соединение по п.1 или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих:
3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,
3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион и
3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион.
11. Лекарственное средство, обладающее активностью подавления продуцирования TNF-α, содержащее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента.
12. Лекарственное средство по п.11, где лекарственное средство представляет собой средство для подавления продуцирования TNF-α.
13. Лекарственное средство по п.11, где лекарственное средство представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.
14. Лекарственное средство по п.13, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, болезнь Крона или язвенный колит.
15. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, злокачественную лимфому или множественную миелому.
16. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.
17. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой злокачественную лимфому.
18. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз.
19. Лекарственное средство по п.15, где злокачественная лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому.
20. Лекарственное средство по п.19, где неходжкинская лимфома представляет собой новообразования из лимфоидных предшественников или новообразования из зрелых B-клеток.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью подавления продуцирования TNF-α, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
22. Способ подавления продуцирования TNF-α у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
23. Способ предупреждения или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в его введении.
24. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для профилактики или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-010984 | 2018-01-25 | ||
JP2018010984 | 2018-01-25 | ||
JP2018084202 | 2018-04-25 | ||
JP2018-084202 | 2018-04-25 | ||
PCT/JP2019/002596 WO2019146773A1 (ja) | 2018-01-25 | 2019-01-25 | チオフェン誘導体およびその用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020128040A RU2020128040A (ru) | 2022-02-25 |
RU2020128040A3 RU2020128040A3 (ru) | 2022-02-25 |
RU2781643C2 true RU2781643C2 (ru) | 2022-10-17 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000059874A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE |
WO2002059106A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-08-01 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
WO2002088108A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
WO2007036138A1 (fr) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd | Dérivés de 5h-thiéno [3,4-c] pyrrole-4, 6-dione actifs contre le facteur de nécrose tumorale à libération cellulaire |
RU2012138709A (ru) * | 2010-02-11 | 2014-03-20 | Селджин Корпорейшн | Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения |
WO2017197051A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
WO2018011093A1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Galecto Biotech Ab | Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins |
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000059874A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE |
WO2002059106A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-08-01 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
WO2002088108A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
WO2007036138A1 (fr) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd | Dérivés de 5h-thiéno [3,4-c] pyrrole-4, 6-dione actifs contre le facteur de nécrose tumorale à libération cellulaire |
US20080176900A1 (en) * | 2005-09-27 | 2008-07-24 | Hesheng Zhang | 5H-THIOENO(3,4-c)PYRROLE-4,6-DIONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS TUMOR NECROSIS FACTOR INHIBITORS |
RU2012138709A (ru) * | 2010-02-11 | 2014-03-20 | Селджин Корпорейшн | Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения |
WO2017197051A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
WO2018011093A1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Galecto Biotech Ab | Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11078192B2 (en) | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
RU2514427C2 (ru) | Соединения для лечения рака | |
US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
JP2617546B2 (ja) | 3‐〔4(1‐置換‐4‐ピペラジニル)ブチル〕‐4‐チアゾリジノンおよびその製法 | |
TWI452044B (zh) | 嗎啉衍生物 | |
JP2010043004A (ja) | 新規2環性複素環化合物 | |
US20220281823A1 (en) | PHENYL AND PYRIDINYL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS MODULATORS OF RORgT | |
JP2601008B2 (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
US11299485B2 (en) | Thiophene derivative and use thereof | |
KR20060123739A (ko) | 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 트리아졸 | |
RU2164226C2 (ru) | Производные 5-(гидроксиметил)-оксазолидин-2-она, способы их получения, лекарство и фармацевтический состав | |
RU2781643C2 (ru) | Производное тиофена и его применение | |
WO2015057629A1 (en) | ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt | |
US5712299A (en) | (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl methylamine derivatives | |
KR20080032155A (ko) | 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 | |
US5750524A (en) | Remedy for hyperlipidemia | |
KR100763293B1 (ko) | 신규 아닐린 유도체, 그의 제조 및 약학 제제로서의 용도 | |
EP0505481A1 (en) | 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles | |
WO2015010594A1 (zh) | 一类二氢吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
WO2016019588A1 (en) | Oxacazone compounds to treat clostridium difficile | |
KR100804827B1 (ko) | 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
RU2139863C1 (ru) | Производные оксазолил- или тиазолилметанола, способы их получения (варианты), фармацевтический препарат и способ лечения нейро-дегенеративных нарушений | |
WO2012176878A1 (ja) | プロテアソーム阻害剤 |