WO2015010594A1

WO2015010594A1 - 一类二氢吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

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Publication number: WO2015010594A1
Application number: PCT/CN2014/082677
Authority: WO
Inventors: 柳红; 谢欣; 赵飞; 李静; 栗增; 陈颖; 孙海丰; 周宇; 蒋华良; 陈凯先
Original assignee: 中国科学院上海药物研究所
Priority date: 2013-07-22
Filing date: 2014-07-22
Publication date: 2015-01-29
Also published as: CN104326963A

Abstract

本发明涉及一种二氢吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。具体而言，本发明所述二氢吲哚类化合物具有通式（I）所示的结构，其可用于治疗与α₁-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病。

Description

一类二氢吲哚类化合物、其制备施药物组合物及应用技术领域

本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及一类通式（I) 所示的二氢吲哚类化合物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与 αΐ-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病中的应用。背景技术

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性常见的生理病变，随着不可避免的人口老龄化，良性前列腺增生的发病率较以前相比有大幅度的提高，己成为我国中老年男性最常见的老年病之一。资料显示，前列腺增生在 40岁以前发病率很低，而在 50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生， 80岁者近 90%患有该病。良性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生，腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，最初临床表现为下泌尿道系统症状 (LUTS), 最终可发展为尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭，甚至会危及患者的生命。因此，前列腺增生作为国内、外中老年男性的常见疾病之一，极大地降低了患者的生活质量。

良性前列腺增生的发病机制比较复杂，与多种酶和受体有关。匿前，临床上用于治疗 BPH的药物主要有： _αι-肾上腺素受体拮抗剂、 5α-还原酶抑制剂、天然产物制剂等。治疗 ΒΡΗ的两大药物 5α-还原酶抑制剂和 α-受体拮抗剂，是分别针对造成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的；而在理论上，增生的存在正是依赖这两个重要因素：静力学因素和动力学因素，二者共同作用影响病变程度。其中 ar肾上腺素受体拮抗剂能快速缓解症状，但不能显著缩小前列腺的体积且早期开发的该类药物常具有严重的不良反应。 5α-还原酶抑制剂能缩小前列腺体积，从根本上缓解症状，但对小体积 ΒΡΗ 效果较差且起效较慢。

肾上腺素受体（adrenergic receptors, ARs) 分为 α-受体和 β-受体，这两个受体又细分为若干受体亚型。 α-肾上腺素受体属 7次跨膜 G-蛋白偶联受体（GPCRs) 家族，广泛分布于机体的各种器官、组织和细胞中。 α-肾上腺素受体（α-ARs) 分 _αι、 α₂两种类型。研究表明，在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在 _αι型受体。分子克隆方法己经分离并确定了 α_1Α、 α_1Β和 a_1D三种 _αι-受体的亚型，其中 a_1A-ARs约占人体前列腺及尿路系统中总 arARs的 70%。在生殖、泌尿系统， α_1Α -受体主要分布在前列腺、尿道和膀胱三角区、输精管， α_1Β-受体分布在血管， a_1D-受体分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌。

在 BPH病理情况下， otrARs密度明显增加。此外，随着年龄的变化 otrARs亚型的分布特点也不同，这种年龄与分布的相关性对了解和治疗良性前列腺增生及下泌尿道系统症状，开发 _αι -肾上腺素受体拮抗剂具有重要意义。 ΒΡΗ的动力学因素依赖于基质平滑肌的收缩，而这种收缩是由 _αι -肾上腺素受体介导的交感神经刺激引起的。 _ai-ARs的刺激能引起前列腺平滑肌的收缩，导致尿道压力的闭合性增强，引起尿流梗阻及膀胱刺激症状。研究发现，前列腺增生患者 40%的尿道压力来自 _ai-ARs 的调节。配体结合实验表明， a ARs介导平滑肌收缩的信号转导途径是通过一系列磷酸酯酶 C激活过程使下游产生第二信使一三磷酸肌醇和二酰基甘油，导致内源性 Ca²⁺的释放从而调节基因表达。

对于 ar肾上腺素受体亚型的分布情况及功能的了解有助于人们确定良性前列腺增生的治疗靶点。 a_1A-肾上腺素受体是治疗的理想靶点，对它的阻断己经被证明可以有效减少前列腺平滑肌的收缩频率，同时改善膀胱的排空。对 a_1B-肾上腺素受体的阻断可以导致血管平滑肌舒张，动静脉扩张，外周阻力减少等症状，可能在某些病人身上引发副作用，诸如头晕和低血压。 a_1D-肾上腺素受体的激活能导致逼尿肌的活动过度，对其阻滞可以减少排空症状的发生，这己经在动物试验中得到了证实。理论上 a_1A和 am-肾上腺素受体的联合抑制剂是控制良性前列腺增生非常有效的药物。因为它包含减少前列腺平滑肌收缩频率和抑制逼尿肌功能失调两项功能，此外又可避免 am-肾上腺素受体阻滞所引起的心血管的副作用。

第一代被开发利用的能够有效减缓良性前列腺增生症状的 a 受体阻断剂是酚苄明 (Phenoxybenzamine) o酚苄明属 β-卤代垸类不可逆的非选择性 ο^/ο^受体阻断剂，能阻断前列腺中的 α 受体，使前列腺体纤维组织松弛，临床上用于治疗前列腺引起的非机械性尿道梗阻导致的排尿困难。酚苄明结构中含有 β-氯乙胺结构，它在体内易与其他酶发生反应，故毒性和副作用较多。而且作为非选择性 α受体阻断剂，它在阻滞0^受体的同时阻滞突触前 α₂受体，这样就促使去甲肾上腺素的释放，从而可引起心率和心肌收缩力的增加，造成不良反应。

非选择性^^受体阻断剂的应用被其多发的副作用所限制，包括：晕厥，体位性低血压，反射性心动过速，心律不齐等，这些副作用主要来源于对 α₂受体的阻断。为了减少这些副作用，针对 _αι受体具有高选择性的第二代 ar肾上腺素受体拮抗剂应运而生（如：哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，阿夫唑嗪）。 ar肾上腺素受体可以缓解由交感神经引起的前列腺和尿道平滑肌的收缩，从动力学方面减轻尿道梗阻的症状。这些药物在有效缓解下尿路症状的同时减少了因血管扩张导致的副作用。唑嗪类药物都具有喹唑啉的结构母核，是匿前临床上治疗 BPH及其引起的下尿路症状（LUTS ) 的常用药物。

然而由于 ar肾上腺素受体的广泛分布和重要生理功能，使用 ar肾上腺素受体拮抗剂常会出现体位性低血压、头晕、无力等副作用。我们最近的研究表明，通式（I) 所示二氢吲哚类化合物具有较好的 α_1Α -肾上腺素受体拮抗活性，可以开发成为选择性的 α_1Α -肾上腺素受体拮抗剂，从而减少副作用，对良性前列腺增生的治疗提供有益的帮助。本发明提供了一类二氢吲哚类化合物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与 (XI- 肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的应用。发明内容

本发明的一个方面是提供由通式（I) 表示的二氢吲哚类化合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物。

本发明的另一个方面是提供制备通式（I) 化合物的制备方法。

本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的通式

(I) 所述的化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明再一个方面是提供通式（I) 所述的化合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物在制备治疗与 _α1 -肾上腺素受体相关的疾病的药物中的应用。

本发明再一个方面是提供治疗与 αΐ-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的方法，包括向需要该治疗的对象给药治疗有效量的选自通式（I) 所述的化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物和溶剂合物中的一种或多种。

根据本发明的一个方面，提供了下面通式（I) 所示的二氢吲哚类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水：

其中：、 R₂、 R₃、、 R₅代表苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、羟基、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的炔基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素取代 C1-C6直链或支链烧基羰氧基、未取代或由卤素取代 C1-C6 直链或支链垸基幾基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链烧氧羰基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基和 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧羰基；优选各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；更优选各自独立地为氢、卤素、未取代或由乙烯基或 1-3 个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基、和未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基；最优选各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊氧基、三氟甲氧基和 2,2,2-三氟乙氧基；

或者、 R₂、 R₃、、 R₅中相邻的两个取代基连同苯环上与其相连的碳原子可以一起形成含有 1~3个选自 N、 0和 S的杂原子的 5-6元杂环；优选形成含有 1~2个选自 0 和 S的杂原子的 5-6元杂环；更优选形成二氧杂环戊环；

n=0、 1、或 2，优选 n=l ;

Re选自氢、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基羰基、和未取代或由卤素、 C1-C6 直链或支链的垸基、 C1-C6 直链或支链的垸氧基取代的苯甲酰基；优选选自氢、 C1-C4直链或支链的垸基、和未取代或由 1-3个卤素取代的 C1-C4直链或支链烧基羰基；更优选选自氢、甲基、乙酰基和三氟乙酰基；

R₇选自氢、 C1-C6直链或支链的垸基、和 C1-C6直链或支链的垸氧基；优选选自氢和 C 1 -C4直链或支链的垸基；更优选选自氢和甲基；

条件是，当 R₂、 R₃、、 R₇为氢，且和 R₅中一个为氢时，另一个不为未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C3-C6 环垸氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基羰氧基、由 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、或由 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；

*表示手性碳。

在优选的实施方案中，可以选自氢、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、羟基、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C2-C12 直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的炔基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基幾氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基幾基、未取代或由卤素取代的 C1 -C6直链或支链垸氧羰基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧羰基；优选选自氢、未取代或由 C2-C4 直链或支链的烯基或 1 -3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6 环垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；更优选选自氢、未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1 -C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基、和未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊氧基、三氟甲氧基和 2,2,2-三氟乙氧基。

在优选的实施方案中， R₂可以选自氢、卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1 -C6直链或支链的垸基；优选选自氢、卤素和未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氢、氟、氯、溴和未取代或由 1-3个卤素取代的 C1 -C4直链或支链的垸基；最优选选自氢、氟、氯、溴、甲基和乙基。

在优选的实施方案中， R₃可以选自氢、卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基；优选选自氢、卤素和未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4 直链或支链的垸基；更优选选自氢、氟、氯、溴和未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；最优选选自氢、甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴。

在优选的实施方案中，可以选自氢、卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、和未取代或由 1-3个卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基；优选选自氢、卤素和未取代或由 C2-C4 直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氢、未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C4 直链或支链的垸基、氟、氯和溴；更优选选自氢、甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴。

在优选的实施方案中， R₃和可以连同苯环上的与其相连的碳原子一起构成含有 1-3个选自 0和 S的杂原子的 5~6元杂环；优选形成含有 1~2个选自 0和 S的杂原子的 5-6元杂环；更优选形成二氧杂环戊环。

在优选的实施方案中， R₅可以选自氢、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、羟基、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C2-C12 直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的炔基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基幾氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链羰基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链烧氧羰基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、 C1 -C6直链或支链的垸基或 C1 -C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧羰基；优选选自未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的烧氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6 环垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1 -C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；更优选选自未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的烧基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1 -C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基、和未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊氧基、三氟甲氧基、和 2,2,2-三氟乙氧基。

在优选的实施方案中，可以选自氢、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基幾基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯甲酰基；优选选自氢和未取代或由 1-3个卤素取代的 C1-C4直链或支链垸基羰基；优选选自氢、乙酰基和三氟乙酰基。

在优选的实施方案中， R₇可以选自氢、 C1-C6直链或支链的垸基、和 C1-C6直链或支链的垸氧基；优选选自氢和 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氢和甲基；最优选为氢。

本发明的通式（I ) 表示的二氢吲哚类化合物可以为任何一个手型异构体，当 R₇为氢时，二氢吲哚类化合物可以为 R型异构体、 S型异构体或外消旋体；当 R₇不为氢时，二氢吲哚类化合物可以为为（^ R)、 (R, S)^ ( S, S) 或（S, R) 型异构体；优选 R₇为氢时的 R型异构体。

在本发明中，所述药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐，所述无机酸非限制性地选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸，所述有机酸非限制性地选自丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和天冬氨酸。

在本发明中，卤素为氟、氯、溴、碘。

在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式（I) 的化合物优选为下面通式（IV) 所示的化合物：

(IV)

其中：

和 R₅中一个为氢，另一个选自未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6 直链或支链垸基幾氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；优选选自未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；更优选选自未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基和未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基；更优选选自甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊氧基、三氟甲氧基和 2,2,2-三氟乙氧基；

R₂、 R₃和 R4中两个为氢，另一个选自卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基；优选选自卤素和未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氟、氯、溴和未取代或由乙烯基或 1-3 个卤素取代的 C1-C4 直链或支链的垸基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴；

或者 R₂、 R₃和 R4中相邻的两个取代基连同苯环上与其相连的碳原子可以一起形成含有 1~3个选自 N、 0和 S的杂原子的 5-6元杂环；优选形成含有 1~2个选自 0和 S的杂原子的 5-6元杂环；更优选形成二氧杂环戊环；

R₇选自氢和甲基；

*表示手性碳。

（I) 的化合物具有手性中心，可以为任何一种手型异构体，例如，当 R₇ 为氢时，二氢吲哚类化合物可以为 R型异构体、 S型异构体或外消旋体；当 R₇不为氢时，二氢吲哚类化合物可以为（^ R)、 (R, S )^ ( S, S ) 或（S, R) 型异构体；优选 R₇为氢时的 R型异构体。

本发明还提供了一种通式（I) 表示的化合物的制备方法。制备通式（I) 表示的化合物首先需制备以下两个中间体，即中间体（Π) 和中间体（111)。本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商

(II) (III)

反应路线一：中间体（II) 的制备

反应路线一

反应路线一包括以下反应步骤：

步骤 a: 化合物 la与溴乙酸甲酯进行亲核取代反应，得到化合物 lb; 其中，所述亲核取代反应可以在碱存在下进行，所述碱例如可以为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钾；反应溶剂例如可以为丙酮、乙腈、四氢呋喃或 Ν, Ν-二甲基甲酰胺，优选为丙酮；

步骤 b: 化合物 lb与 Ν, Ο-二甲基盐酸羟胺进行胺酯交换反应，得化合物 lc; 所述胺酯交换反应可以在例如三甲基铝的催化剂存在下进行，反应溶剂例如可以为无水二氯甲烧；步骤 c: 化合物 lc进行还原反应，得化合物 Id; 其中，所述还原反应可以使用例如四氢铝锂的还原剂进行；反应溶剂例如可以为无水四氢呋喃。反应路线二：中间体（III) 的制备:

反应路线二

反应路线二包括以下反应步骤：

步骤 a: 化合物 2a与 2-溴 -1-乙醇或 3-溴 -1-丙醇或 4-溴 -1-丁醇进行亲核取代反应，得化合物 2b; 其中，所述亲核取代反应可以在碱存在下进行回流 12-20小时，所述碱例如可以为碳酸钾；反应溶剂例如可以为乙腈；

步骤 b: 化合物 2b与酰化试剂进行酰化反应，得化合物 2c; 其中，所述酰化反应可以在碱存在下进行，所述酰化试剂例如可以为酰氯，例如由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6 直链或支链的垸氧基取代或未取代的苯甲酰氯或未取代或由 1-3 个卤素取代 C1-C6直链或支链垸基酰氯；所述碱例如可以为三乙胺；反应溶剂例如可以为无水二氯甲烧；

步骤 c: 化合物 2c与 Ν, Ν-二甲基甲酰胺进行甲酰化反应，得化合物 2d; 其中，所述甲酰化反应可以在例如三氯氧磷的催化剂存在下进行，反应溶剂例如可以为无水 1,2-二氯乙烧；

步骤 d: 化合物 2d与硝基乙垸进行缩合反应，得化合物 2e; 其中，所述缩合反应可以在例如醋酸铵的催化剂的存在下进行；反应溶剂例如可以为醋酸和硝基乙垸的混合溶剂；

步骤 e: 化合物 2e进行还原反应，得化合物 2f; 其中，所述还原反应可以使用例如硼氢化钠的还原剂；反应溶剂例如可以为二氯甲垸和甲醇的混合溶剂；

步骤 f: 化合物 2f与 Ν, Ν-二甲基甲酰胺进行甲酰化反应，得化合物 2g; 其中，所述甲酰化反应可以在例如三氯氧磷的催化剂存在下进行，反应溶剂例如可以为 N, N-二甲基甲酰胺；

步骤 g: 化合物 2g与盐酸羟胺进行缩合反应，得化合物 2h; 其中，所述缩合反应可以在碱和脱水剂存在下进行，所述碱例如可以为吡啶；所述脱水剂例如可以为醋酐；所述溶剂例如可以为无水四氢呋喃；步骤 h: 化合物 2h进行还原反应，得化合物 2ι; 其中，所述还原反应可以使用例如 10%鈀碳的还原剂；反应溶剂例如可以为甲醇、四氢呋喃或甲醇和四氢呋喃的混合溶齐 IJ ;

步骤 1 : 将化合物 2i拆分得化合物 ¾和化合物 2k; 拆分剂例如可以为 L-(+)-酒石酸或 L- (-) -酒石酸；反应溶剂例如可以为丙酮。

反应路线三

步骤 a: 中间体（II) 和中间体（III) 进行还原胺化反应，得化合物 3a; 其中，所述还原原胺化可以例如醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下进行，反应溶剂例如为 1,2-二氯乙烧；

步骤 b: 化合物 3a进行水解反应，得化合物 3b ; 其中，所述水解例如可以在碱存在下进行，所述碱例如可以为氢氧化钾、氢氧化钠、或氢氧化锂；反应溶剂例如可以为水和甲醇的混合溶剂；

步骤 c: 化合物 3b进行水解反应，得化合物 3c; 其中，所述水解反应可以在例如碱和过氧化氢的催化剂存在下进行，所述碱例如可以为氢氧化钠；反应溶剂例如可以为二甲亚砜；或者

步骤 d: 化合物 3a与溴化苄进行亲核取代反应，得化合物 3d; 其中，所述亲核取代反应例如可以在碱存在下进行，所述碱例如可以为碳酸钾；反应溶剂例如可以为丙酮；步骤 e: 化合物 3d进行水解反应，得化合物 3e; 其中，所述水解反应例如可以在碱存在下进行，所述碱例如可以为氢氧化钾、氢氧化钠、或氢氧化锂；反应溶剂例如可以为水和甲醇的混合溶剂；步骤 f: 化合物 3e进行水解反应，得化合物 3f; 其中，所述水解反应可以在例如碱和过氧化氢的催化剂存在下进行，所述碱例如可以为氢氧化钠；反应溶剂例如可以为二甲亚砜；

步骤 g: 化合物 3f与酰化试剂进行酰化反应，得化合物 3g; 其中，所述酰化反应可以在碱存在下进行，所述酰化试剂例如可以为酰氯，例如由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6 直链或支链的垸氧基取代或未取代的苯甲酰氯、未取代或由 1 -3 个卤素取代 C1-C6直链或支链垸基酰氯；所述碱例如可以为三乙胺；反应溶剂例如可以为无水二氯甲烧；

步骤 h: 化合物 3g进行氢化脱苄反应，得化合物 3h; 其中，所述氢化脱苄反应可以使用例如 10%鈀碳的还原剂；反应溶剂例如可以为甲醇、四氢呋喃或甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。

在反应路线一、二和三中，除了不为氢以外， ~1 ₇的定义与前述定义相同。另外，本发明人通过实验发现通式（I)化合物具有优异的 _αι -肾上腺素受体拮抗活性和选择性，因此本发明的化合物可用于制备与 ( r肾上腺素受体有关的实验模型工具药或制备用于治疗和预防与 _αι -肾上腺素受体相关疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的药物。

本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式（I) 化合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。其药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸，所述有机酸包括丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等常规添加剂。

本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为 1-99%的选自通式（I) 化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物和溶剂合物中的一种或多种作为活性成分，优选的是，所述活性成分占药物组合物总重量的 65%-99%，其余部分为药学可接受的载体和 /或常规添加剂。

本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖桨、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。

本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中可以包含 0.05-200mg，优选 O. lmg-lOOmg的选自通式（I) 化合物其药学上可接受的盐、结晶水合物和溶剂合物中的一种或多种。

本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。最优选的给药途径为口服。

因此，本发明还提供了一种治疗与 αΐ-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的方法，包括向需要该治疗的对象给药治疗有效量的选自通式（I) 所述的化合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物和溶剂合物中的一种或多种。

具体实»式

在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。

例 1： 2，3-二氢-1-(3-轻基丙基)-5-[(21¾)-2-[2，6-二甲基-苯氧基】乙麟】丙基】-吲哚 -7-甲赚 ( DC371801 ) (如反应式 1和反应式 2 ，先制备其相应的两个中间体，然后用反应式 3制备 DC371801 )

1.1： 1-(3-羟基丙基) -二氢吲哚

将 40g (25.16ml) 二氢吲哚溶于 400ml乙腈中，加入 3-溴小丙醇 38ml，加入碳酸钾 93g, 回流 12h，待反应液冷却后，抽滤，柱层析纯化得油状物 50.6g，收率 85%。 ipiNMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 7.95-8.06 (2Η, m), 7.55 (1Η, dd), 7.28 (1H, dd), 4.40-4.50 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 2.98-2.93 (2H, m), 2.36-2.50 (2H, m). ESI-MS m/z: 178 [M+H]⁺.

1.2： l-(3-苯甲酰氧基丙基) -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-羟基丙基) -二氢吲哚 50.6g溶于 250ml无水二氯甲垸中，加入三乙 ¾ώ¾ :-Ν 'Ν ΟΟΐ賤^嬉慰篛¾¾驚三 πκ 3ί '止 φ

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LL9Z80/ l0Z l3/13d 176S010/S10Z OAV 胺中，加毕反应 lh，然后向其中滴加上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基) - 二氢吲哚（51.4g) 的 Ν, Ν-二甲基甲酰胺溶液（150ml)，加毕，转移至 80°C油浴反应 2h，反应完毕后，冷却至室温，浓缩除去大部分溶剂，缓慢加水淬灭残余的三氯氧磷，然后用乙酸乙酯萃取（300mlX 3 )，合并有机层，干燥，柱层析纯化得黄色固体 48. lg，收率 87%。 ¹H NMR (CDC1₃, 400 ΜΗζ):δ 9.94 (s, IH), 8.0-8.1 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, IH), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.22 (s, IH), 6.93 (brs, IH), 4.65-4.76 (m, IH), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.20 (dd, IH, J=7.7, 14.2Hz), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.93 (dd, IH, J=6A, 14.2Hz), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.54 (d, 3H, J = 6.6Hz). ESI-MS m/z: 397 [M+H]⁺.

1.7： l-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-硝基丙基) -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-甲酰基 -5-(2-硝基丙基) -二氢吲哚 48.1g 溶于 250ml无水四氢呋喃中，加入盐酸羟胺 10.15g，再加入吡啶 40ml，于 50°C反应 12h，然后分批加入醋酐 46.8ml，升温至回流反应 8h，反应液浓缩，加入 400ml乙酸乙酯，水洗三次 (200 X 3)，有机层浓缩得黄色固体，用甲醇重结晶得黄色固体产物 42g，收率 88%。 ¾ NMR (CDC1₃, 400 ΜΗζ):δ 8.0-8.1 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, IH), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.93 (brs, 1H)_; 6.89 (brs, IH), 4.6-4.7 (m, IH), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.7-3.81 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.12 (dd, IH, J=7.8, 14.2Hz), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.86 (dd, IH, J=6.2, 14.2Hz), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.54 (d, 3H_; J= 6.7Hz). ESI-MS m/z: 392 [M+H]+.

1.8： l-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-氨基丙基) -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-硝基丙基) -二氢吲哚（42g ) 溶于 200ml甲醇和 200ml四氢呋喃的混合溶剂中，加入 10%鈀碳 4.2g，在一个大气压氢气下还原，反应 48h，反应完毕后抽滤，反应液抽滤，滤液浓缩得产物 36.8g，收率 95%。 δ 8.01 (d, 2H), 7.67 (d, J= 1.3 Hz, IH), 7.57 (t, J= 7.4 Hz, IH), 7.49-7.40 (m, 3H), 4.89-4.76 (m, 3H)_: 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45-3.52 (m, 5H), 3.16 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz, IH), 2.96(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364 [M+H]⁺.

1.9： l-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2R)-2-氨基丙基] -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-氨基丙基) -二氢吲哚 10g 溶于丙酮 60ml中，搅拌条件下向其中滴加加入 2.3gL-(+)-酒石酸水溶液（2.3gL-(+)-酒石酸溶于 60ml 水中），加毕搅拌 12h，析出大量固体，抽滤得匿标产物的 L-(+)-酒石酸盐 4.1g。将所得固体溶于 100ml水中，加入饱和碳酸钠溶液调 pH至 10，加乙酸乙酯萃取 2次（ 150 X2 )，合并有机层，干燥，浓缩得淡黄色油状固体 3.6g，产率 36%。 ^ NMIUCDC^ OO MHz): δ 8.01 (d, 2H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.49-7.40 (m, 3H), 4.89-4.76 (m, 3H), 4.24 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.45-3.52 (m, 5H), 3.16 (dd, J= 14.2, 6.5 Hz, IH), 2.96(t, J= 7.6Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364 [M+H]⁺. 1.10： 1 -(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2S)-2-氨基丙基] -二氢吲哚将步骤 1.8所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-氨基丙基) -二氢吲哚 10g溶于丙酮 60ml中，搅拌条件下向其中滴加加入 2.3gL- (-) -酒石酸水溶液（2.3gL- (-) -酒石酸溶于 60ml 水中），加毕搅拌 12h，析出大量固体，抽滤得匿标产物的 L- (-) -酒石酸盐 4.0g。将所得固体溶于 100ml水中，加入饱和碳酸钠溶液调 pH至 10，加乙酸乙酯萃取 2次（150 X2)，合并有机层，干燥，浓缩得淡黄色油状固体 3.4g，产率 34%。 δ 8.01 (d, 2H), 7.67 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 4.89-4.76 (m, 3H), 4.24 (t, J= 6.1 Hz, 2H)_: 3.45-3.52 (m, 5H), 3.16 (dd, J= 14.2, 6.5 Hz, 1H), 2.96(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364 [M+H]+.

1.11： 2,6-二甲基苯氧乙酸甲酯

将 2,6-二甲基苯酚（5g)溶于丙酮中，加入溴乙酸甲酯 4.6ml，加入碳酸钾 11.4g，回流 12小时，抽滤，浓缩得淡黄色油状物 7.78g，收率 98%。 iH NMR^CDCb^OO MHz): δ 7.2-7.0 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.2 (s, 6H). ESI-MS m/z: 195 [M+H]⁺.

1.12： N-甲基 -N-甲氧基 -2,6-二甲基苯氧乙酰胺

将 7.8g N, 0-二甲基盐酸羟胺分散于 200ml无水二氯甲垸中，氮气保护和冰浴搅拌条件下，向其中滴加 20ml三甲基铝的甲苯溶液（2mol/L)，加毕反应 lh，然后滴加上一步所得 2,6-二甲基苯氧乙酸甲酯的无水二氯甲垸溶液（50ml)，加毕，反应 3h，反应液用水洗三次（150mlX 3 )，有机层干燥，浓缩得淡黄色油状物 8.8g，收率 98%。 ^ NMR^CDC , 400 MHz): δ 7.2 (s, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.2 (s, 6H). ESI-MS m/z: 224 [M+H]⁺.

1.13： 2,6-二甲基苯氧乙醛

将上一步所得 N-甲基 -N-甲氧基 -2,6-二甲基苯氧乙酰胺 ( 8.8g)溶于无水四氢呋喃中，在 -78Ό下向其中分批缓慢加入四氢铝锂 1.5g，加毕，反应 3h，反应液逐滴加水淬灭残余的四氢铝锂，抽滤，滤液干燥，浓缩得白色固体 5.82g，产率90%。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 10.05 (s, 1H), 7.16-7.1 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). ESI-MS m/z: 163[M-H]⁺.

反应式 3 :

1.14： 2, 3-二氢小(3-苯甲酰氧基丙基) -5-[(2R)-2-[2,6-二甲基-苯氧基]乙胺基]丙基: 氰基 -吲哚

将 1.9制得的 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2R)-2-氨基丙基] -二氢吲哚 120mg溶于 1,2-二氯乙烧中，加入 2,6-二甲基苯氧乙醛 78mg，加入醋酸硼氢化钠 100mg，反应 12h，柱层析纯化得淡黄色油状物 140mg，收率 82%。 ESI-MS m/z: 512[M+H]⁺.

1.15： 2, 3-二氢 -1-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2,6-二甲基-苯氧基]乙胺基]丙基] -7-氰基-吲哚

将上一步所得化合物（140mg) 溶于甲醇中，加入 410μ1 氢氧化钠水溶液（浓度为 lmol/L), 反应 6小时，浓缩，加入 20ml乙酸乙酯和 20ml水分层，有机层干燥，浓缩得淡黄色油状物 lOOmg, 收率 89.7%。 ESI-MS m/z: 408[M+H]⁺.

1.16： 2, 3-二氢 -1-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2,6-二甲基-苯氧基]乙胺基]丙基] -吲哚 -7-甲酰胺 (DC371801 )

将上一步所得化合物（100mg)溶于二甲亚砜中，加入 5mol/L氢氧化钠水溶液 84μ1，加入 30%过氧化氢水溶液 50μ1，反应 12h后，加入水 20ml，用乙酸乙酯萃取三次（20ml X 3 ), 合并有机层，柱层析纯化得淡黄色油状物 99mg，收率 95%。 NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7.27 (s, IH), 7.16 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6.92-6.87(m, 3H), 6.87 - 6.80 (m, IH), 4.38 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.29 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.17-2.94 (m, 5H), 2.87 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.83-2.70 (m, IH), 2.64-2.53 (m, IH), 2.15 (s, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.11 (d, J= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 426[M+H]⁺.

例 2: 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2，4，6-三甲基-韓基】乙麟】丙基】 -吲哚 -7-甲¾¾¾ (DC371802)

按实施例 1的制备方法，将步骤 1.11中的 2,6-二甲基苯酚替换为 2,4,6-三甲基苯酚制得。 'HNMR i^O MHz, CDC1₃): 5 7.19 (s, IH), 7.02 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 4H), 2.69 (dd, J= 13.5,

6.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 440[M+H]⁺.

实施例 3: 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2，3，6-三甲基-韓基】乙麟】丙基】 -吲哚 -7-甲 TO (DC371803)

按实施例 1的制备方法，将步骤 1.11中的 2,6-二甲基苯酚替换为 2,3,6-三甲基苯酚制得。丽11 (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 2H)_:

6.70 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J =

6.8 Hz, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.71 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 440[M+H]⁺.

实施例 4： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-乙基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)棘基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371804)

按实施例 1的制备方法，将步骤 1.14中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 5-乙基 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基) -苯氧乙醛制得， 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备如下反应式 4 所示。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H),

6.71 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.10 (t, J= 7.52 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H)_: 3.37 (t, J = 9.0Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.08-2.87 (m, 5H), 2.69 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.62-2.46 (m, 3H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.20-1.14 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 524[M+H]⁺.

-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备

4.1： 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯甲醚

将 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚 2.5g溶于 Ν, Ν-二甲基甲酰胺中，加入 2,2,2-三氟乙基对甲苯磺酸酯 4.2g，加入碳酸钾 7.0g，于 100°C反应 12h，加入 200ml水和 200ml乙酸乙酯分层，有机层用水洗 3次（200mlX 3 ) ，合并有机层，柱层析纯化得淡黄色油状物 2.5g，收率 65%。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 6.85(d, J = 22 Hz, 1H), 6.8(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74(m, 1H), 4.31-4.18(m, 2H), 3.8(s, 3H), 2.6(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25(t, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 235[M+H]⁺.

4.2： 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯酚

将上一步所得 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯甲醚 2.5g 溶于无水二氯甲垸中，在 -20Ό和氮气保护下，向其中缓慢滴加三溴化硼 2.0ml, 加毕反应 2h，然后向反应液中逐滴加水淬灭残余的三溴化硼，加 200ml乙酸乙酯和 200ml水分层，有机层干燥浓缩，得淡黄色油状物 2.35g，收率 100%。 NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 6.80(d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.78(d, J=2.5Hz, 1H), 6.72(m, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 2.8(q, J= 6.8Hz, 2H), 1.25(t, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 221 [M+H]⁺.

4.3： 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙酸甲酯

将上一步所得 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯酚 2.35g溶于丙酮中，加入溴乙酸甲酯 1.2ml, 加入碳酸钾 3.0g，回流 12小时，抽滤，浓缩得淡黄色油状物 3. lg，收率 99%。 NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 6.80(d, J=2.2Hz, 1H), 6.78(d, J=2.5Hz, 1H), 6.72(m, 1H), 4.8(s, 2H), 4.28-4.18(m, 2H), 3.7(s, 3H), 2.8(q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.25(t, J= 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 293 [M+H]⁺.

4.4： N-甲基 -N-甲氧基 -5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙酰胺

将 2.2g N, 0-二甲基盐酸羟胺分散于 150ml无水二氯甲垸中，氮气保护和冰浴搅拌条件下，向其中滴加 8.2ml三甲基铝的甲苯溶液（2mol/L)，加毕反应 lh，然后滴加上一步所得 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙酸甲酯的无水二氯甲垸溶液（30ml)，加毕，反应 3h，反应液用水洗三次（150ml X 3 )，有机层干燥，浓缩得淡黄色油状物 3.5g，收率 99%„ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 6.83(d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.80(d, J=2.5Hz, 1H), 6.74(m, 1H), 4.78(s, 2H), 4.22-4.14(m, 2H), 3.8(s, 3H), 3.6(s, 3H), 2.77(q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.26(t, J = 6.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 322 [M+H]⁺.

4.5： 5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛

将上一步所得 N-甲基 -N-甲氧基 -5-乙基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙酰胺（3.5g) 溶于无水四氢呋喃中，在 -78Ό下向其中分批缓慢加入四氢铝锂 414mg，加毕，反应 3h，反应液逐滴加水淬灭参与的四氢铝锂，抽滤，滤液干燥，浓缩得白色固体 2.57g，产率 91%。 ¹HNMR(400MHz, CDCl₃:510.2(s, 1H), 6.83-6.78(m, 2H), 6.70(m, 1H), 4.82(s, 2H), 4.24-4.16(m, 2H) , 2.75(q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.22(t, J= 6.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 261 [M-H]⁺. 鎌例 5： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-乙基 -2-乙氧基-苯氧基】乙驢】丙 ^izHZ'L=f ^cl)9Z \ ^C(HZ ^i,z Z^L=r ^)i9 Z '(H£ ^)Zi'£ '(H£ ^)0L£ '(Hi 'S)I8'1 '(HI ^ Z L=f 'Ρ)89·9 '(Hi 'ui)6/9-S8'9 S (HDQD 'zHWOOfr^WNH, °% 6 ^ ^W^ '靡

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5.4： N-甲基 -N-甲氧基 -2-乙氧基 -4-乙基 -苯氧乙酰胺

将上一步所得 N-甲基 -N-甲氧基 -2-羟基 -4-乙基 -苯氧乙酰胺 3.3g溶于 N, N-二甲基甲酰胺中，加入碘乙垸 1.2ml，碳酸铯 9.0g，于 100°C反应 12h，然后向反应液中分别加 200ml乙酸乙酯和 200ml水，分层，有机层水洗 2次（ 150mlX2)，干燥并浓缩，柱层析得淡黄色油状物 3.3g，收率 89%。

CDC1₃): δ 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 6.80(s_; 1H), 6.72(d, J=7.8Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 3.8(q, J=7.5Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.52(s, 3H), 2.65(q, J=7.82Hz, 2H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.21(t, J=7.5Hz, 3H). ESI-MS m/z:268[M+H]⁺.

5.5： 2-乙氧基 -4-乙基-苯氧乙醛

将上一步所得 N-甲基 -N-甲氧基 -2-乙氧基 -4-乙基 -苯氧乙酰胺 3.3g溶于无水四氢呋喃中，在 -78Ό下向其中分批缓慢加入四氢铝锂 470mg，加毕，反应 3h，反应液逐滴加水淬灭参与的四氢铝锂，抽滤，滤液干燥，浓缩得白色固体 2.0g，产率 90%。 iHNMR (400MHz, CDCl₃):510.1(s, 1H), 6.82-6.76(m, 2H), 6.65(d, J=7.3Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.68(q, J=7.4Hz, 2H), 2.65(q, J=7.4Hz, 2H), 1.28(t, J=7.3Hz, 3H), 1.23(t, J=7.3Hz, 3H). ESI-MS m/z:

207[M-H]⁺.

例 6： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-乙基 -2-甲氧基-苯氧基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲酰胺 ( DC371806)

按实施例 1的制备方法，将步骤 1.11中的 2,6-二甲基苯酚替换为 2-甲氧基 -4-乙基-苯酚制得。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 2H), 6.55 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.15 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.10-2.88 (m, 5H), 2.70 (dd, J= 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 3H), 1.76 (dd, J= 11.9, 5.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 456[M+H]⁺.

¾ϋ 7： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-乙基 -2-环丙氧基-苯氧基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲 TO ( DC371807)

按实施例 5 的制备方法，将步骤 5.4 中的碘乙垸替换为溴代环丙垸制得。 iH NMR (400 MHz, CDCI3) ： 5 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 6.54 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.70 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.68(m, 1H), 3.40-3.31 (m, 3H), 3.16 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.70 (dd, J= 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 3H), 1.76 (dd, J= 11.9, 5.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H), l .l(d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.73 (m, 1H), 0.56 (m, 2H). ESI-MS m/z: 456[M+H]⁺.

«例 8： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-乙基 -2-环丙甲氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲雌 ( DC371808) 按实施例 5的制备方法，将步骤 5.4中的碘乙垸替换为溴甲基环丙垸制得。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.18 (s, 1H), 7.1 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.55 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.69 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.18 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.10-2.88 (m, 5H), 2.70 (dd, J= 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 3H), 1.76 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.38 (m, 1H), 0.35 (m, 2H). ESI-MS m/z: 496[M+H]⁺.

实施例 9： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-乙基 -2-叔丁氧基-苯氧基】乙脑】丙基】 -吲哚 -7-甲 TO (DC371809)

按实施例 5 的制备方法，将步骤 5.4 中的碘乙垸替换为溴代叔丁垸制得。 iH NMR (400 MHz, CDCI3) ： 5 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 6.55 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.68 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.15 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.70 (dd, J= 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.62-2.51 (m, 3H), 1.76 (dd, J= 11.9, 5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 498[M+H]⁺.

例 10： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-乙基 -2-新戊氧基-苯氧基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲酰胺 (DC371810)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.4中的碘乙垸替换为 1 -溴 -2, 2-二甲基丙垸制得。 NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 2H), 6.55 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H) 3.40-3.31 (m, 4H), 3.15 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 3H), 1.76 (dd, J= 11.9, 5.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.85(s, 9H). ESI-MS m/z: 512[M+H]⁺.

例 lis 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-溴 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)棘基】乙脇】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371811 )

按实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-溴 -苯酚制得。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.16 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.72 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.16 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.10-2.92 (m, 5H), 2.67 (dd, J= 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 575 [M+H]⁺.

实施例 12： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-溴 -2-乙氧基-苯氧基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲雌 (DC371812)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-溴 '^S) A1 .S ^: (¾αο ' n ΟΟ^Ή^ΝΗ, 。会 ¾ί丄 ¾? ϋ¾ί7» Ψ ' *-

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蠢i¾M ώ S)8a卜- -- 3.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 3.59 (s, 2H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.1-3.02 (m, IH), 2.99-2.92 (m, 4H), 2.75 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, IH), 2.54 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, IH), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.85(s, 9H). ESI-MS m/z:502[M+H]⁺.

例 25： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-氟 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)韓基】乙 «】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371825)

按实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氟 -苯酚制得。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.15 (s, IH), 7.08 (s, IH), 7.0-6.88 (m, IH), 6.85(s, IH), 6.78-6.69 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.73 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.01 (m, IH), 2.99-2.91 (m, 4H), 2.70 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, IH), 2.52 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, IH), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 514[M+H]⁺.

实施例 26： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氟 -2-乙氧基-苯氧基】乙脇】丙基】 -叼 I噪—7-甲¾]¾ ( DC371826)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氟 -苯酚制得。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.16 (s, IH), 7.12-6.93 (m, IH), 7.04(s, IH), 6.83(s, IH), 6.78-6.72 (d, 2H), 6.65 (s, IH), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.56 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.11-3.04 (m, IH), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, IH), 2.58 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, IH), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.09 (d, J=6.3Hz, 3H). ESI-MS m/z:460[M+H]⁺.

实施例 27： 2, 3-二复 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氟 -2-甲氧基-苯氧基】乙脑】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 ( DC371827)

按实施例 1的制备方法，将步骤 1.11中的 2,6-二甲基苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氟 -苯酚制得。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.14 (s, IH), 7.04 (s, IH), 6.98 (s, IH), 6.78-6.65 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, J= 8.2Hz, 2H), 3.36 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, IH), 2.99-2.88 (m, 4H), 2.66 (dd, J= 13.6, 6.5 Hz, IH), 2.51 (dd, J= 13.6, 6.7 Hz, IH), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 446[M+H]⁺.

实施例 28： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氟 -2-环丙氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲 ( DC371828)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氟 -苯酚，将 5.4中的碘乙垸替换为溴代环丙垸制得。 ^ NMR WOO MHz, CDC1₃) ： 5 7.16 (s, IH), 7.06 (s, IH), 6.95(s, IH), 6.77-6.64 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.68(m, 1H)_: 3.68 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H),

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例 37： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-甲基 -2-叔丁氧基-苯氧基】乙脇】丙基】 -吲哚 -7-甲 ( DC371837)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-甲基-苯酚，将 5.4中的碘乙垸替换为溴代叔丁垸制得。 ^ NMR WOO MH^ MeOD) ： 5 7.10 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.76 (d, J= 8.3 Hz, IH), 4.26-4.13 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)_: 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.42-3.38 (m, IH), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.25 (t, J= 7.7Hz, 2H), 3.05-2.96 (m, 3H), 2.66 (dd, J= 13.5, 8.5 Hz, IH) , 1.86-1.77 (m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.22 (d_: J= 6.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z:484[M+H]+.

例 38： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-甲基 -2-新戊氧基-苯氧基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 ( DC371838)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -5-甲基-苯酚，将 5.4 中的碘乙垸替换为 1-溴 -2, 2-二甲基丙垸制得。 NMR (400 MHz, MeOD) ： δ 7.08 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.73 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.42-3.37 (m, IH), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.66 (dd, J= 13.4, 8.6 Hz, IH) , 1.88-1.75 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H) , 0.88(s, 9H). ESI-MS m/z:498[M+H]⁺.

例 39： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-氯 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)韓基】乙】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371839)

按实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氯 -苯酚制得。 ^lH NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.14 (s, IH), 6.99 (s, IH), 6.91-6.82 (m, 4H),

6.56 (s, IH), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.71 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, IH), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, IH), 2.51 (dd, J= 13.6, 6.7 Hz, IH), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 530:532=3: 1[M+H]⁺.

实施例 40： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氯 -2-乙氧基-苯氧基】乙驢】丙基】-叼|噪—7-甲雌 ( DC371840)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氯 -苯酚制得。 ^lH NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.12 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.90-6.83 (m, 4H),

6.57 (s, IH), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.70 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.10 (m, IH), 3.05-2.89 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, IH), 2.52 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, IH), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 476:478=3: 1 [M+H]⁺.

实施例 41： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氯 -2-甲氧基-苯氧基】乙脇】丙 \R+n\ Υ£=9ος-ρος sw-isa (HE ⁱ z 9=rⁱv) so i '(H6 ^)ςν\ 'te 'ω) +in '(HI '¾ 1.9 '8.π =r 'ρρ) κ'τ '(HI ¾ 9.9 = / 'pp) & z m '^ω)

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LL9Z80/ l0Zl3/13d 176S010/S10Z OAV 实施例 45： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氯 -2-新戊氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲 TO (DC371845)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -5-氯 -苯酚，将 5.4中的碘乙垸替换为 1-溴 -2, 2-二甲基丙垸制得。 ^ NMR WOO MHz, CDC1₃) ： δ 7.15 (s, IH), 7.06 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04-2.99 (m, IH), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.66 (dd, J= 13.3, 6.2 Hz, IH), 2.52 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, IH), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86(s, 9H). ESI-MS m/z: 518:520=3: 1 [M+H]⁺.

例 46： 2， 3-二氢小(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-烯丙基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基】乙 |g¾】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371846)

按实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-烯丙基 -苯酚制得。 'HNMR (400 MHz, CDC1₃) ： 5 7.15 (s, IH), 6.99 (s, 2H), 6.88-6.76 (m, 2H)_: 6.76-6.65 (m, IH), 6.35 (d, J = 14.6 Hz, IH), 6.25 (s, IH), 6.06-5.84 (m, IH), 5.15-5.02 (m, IH), 4.31 -4.23 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.75 (t, J= 5.6Hz, 2H), 3.45-3.29 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, IH), 2.58 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, IH), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.10 (d, J= 6.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 536[M+H]⁺.

鎌例 47： 2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-烯丙基 -2-乙氧基-苯氧基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲 ¾JK (DC371847)

按实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-烯丙基 -苯酚制得。 'HNMR (400 MHz, CDCI3) ： 5 7.14 (s, IH), 6.98 (s, 2H), 6.89-6.74 (m, 2H)_: 6.75-6.65 (m, IH), 6.33 (d, J = 14.6 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 6.04-5.85 (m, IH), 5.14-5.02 (m, IH), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.65(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 3.24-3.14 (m, 4H), 3.06-2.89 (m, 4H), 2.72 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, IH), 2.59 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, IH), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.11 (d, J= 6.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 482 [M+H]⁺.

例 48： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-烯丙基 -2-甲氧基-苯氧基】乙鶴】丙基】 -吲哚 -7-甲¾]¾ (DC371848)

按实施例 1的制备方法，将步骤 1.11中的 2,6-二甲基苯酚替换为 2-甲氧基 -4-烯丙基- 苯酚制得。 NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 7.15 (s, IH), 6.99 (s, 2H), 6.88-6.73 (m, 2H), 6.73-6.65 (m, IH), 6.31 (d, J = 14.7 Hz, IH), 6.21 (s, IH), 6.02-5.83 (m, IH), 5.11-5.00 (m, IH), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.86(s, 3H)3.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.42-3.28 (m, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.04-2.89 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, IH), 2.58 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, IH), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.10 (d, J= 6.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 468 [M+H]⁺. = f ⁱl) PL £ HZ 'ω) £Ο Ρ-ς\ Ρ '(HI 'ω)£05-Π 5 '(Ηΐ 'ω) ςθ'9-8Γ9 '(HI 'S) '(Ηΐ ¾ i \ =Γ 'Ρ) εε'9 '(Ηΐ 'ω) 99.9-W9 '(Ηί 'ω) 1 +9寸8'9 '(Hi 's) 969 '(HI 'S) ZYL S : (^£D D ¾W 0017) Ή^Ν Η, 。会 Φ¾ί ¾ 二 '^-ΐ ^¾ ¾ί7»ΜΦ S

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按实施例 1 的制备方法，将 1.14 中 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2R)-2-氨基丙基] -二氢吲哚替换为 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-氨基丙基) -二氢吲哚，将 1.14中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 4-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛， 4-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备同实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -5-氟 -苯酚制得。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.17 (s, 1H), 7.04-6.87 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 3H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.71 (t, J= 5.6 Hz_; 2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.70 (dd, J= 7.5, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 7.5, 6.8 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.09 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 514[M+H]⁺.

例 61： 2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2S)-2-[2-[4-氟 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)棘基】乙腿】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371861 )

按实施例 1 的制备方法，将 1.14 中 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2R)-2-氨基丙基] -二氢吲哚替换为 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2S)-2-氨基丙基] -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 4-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛， 4-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备同实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基-苯酚替换为 2-甲氧基 -5-氟 -苯酚制得。 ^l NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.17 (s, 1H), 7.04-6.87 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 3H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.70 (dd, J= 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.09 (d: J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 514[M+H]⁺.

实施例 62: 2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[2-[2-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)魏基】乙脑] 丙基】 -吲哚 -7-甲 ¾J¾ (DC371862)

按实施例 1 的制备方法，将 1.14 中 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2R)-2-氨基丙基] -二氢吲哚替换为 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-氨基丙基) -二氢吲哚，将 1.14中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛， 5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备同实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氟 -苯酚制得。丽11 (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.0-6.88 (m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.78-6.69 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.73 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 4H)_: 2.70 (dd, J = 7.2,6.8 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 7.2,6.6 Hz, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 514[M+H]⁺. M I 蓄二- ¾ϋ m \m-= ^ n 'rnm ^ \闘

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LL9Z80/ l0Z l3/13d 176S010/S10Z OAV 制备方法同实施例 5 )。 ^lH NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.78 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J= 9.1Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 2.67 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.65-2.47 (m, 3H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 6H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 484[M+H]⁺.

鎌例 67： 2-甲基 -2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-溴 -2-(2，2，2-三氟乙氧基）棘基】乙脑】丙基】 -吲哚 -7-甲雌 ( DC371867)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 5-溴 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛（5-溴 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 4 的制备方法，将 4.1 中 2-甲氧基 -4-乙基- 苯酚替换为 2-甲氧基 -4-溴-苯酚) 。 'H NMR (400 MHz, CDC1₃) ： 5 7.13 (s, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.15 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11-2.93 (m, 4H), 2.66 (dd, J= 13.5,

6.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 589[M+H]+.

实施例 68： 2-甲基 -2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-溴 -2-乙氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲雌 ( DC371868)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 4-溴 -2-乙氧基-苯氧乙醛（4-溴 -2-乙氧基-苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-溴 -苯酚制得）。 NMR (400 MHz, CDC1₃) ： 5 7.17 (s, 1H), 7.02-6.93 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.79 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.17 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11-2.90 (m, 4H), 2.68 (dd, J= 13.5,

6.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z:534:536=l: l [M+H]⁺.

例 69： 2-甲基 -2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氟 -2-(2，2，2-三氟乙氧基) 棘基】乙脑】丙基】 -吲哚 -7-甲酰胺 (DC371869)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 4-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛（4-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4- 乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -5-氟 -苯酚制得）。 ^ NMR WOO MH^ CDCls) ： 5 7.15 (s, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 6.89-6.76 (m, 1H), 6.76-6.65 (m, 3H), 4.39-4.26 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.70 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.72 (dd, J= 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 528[M+H]⁺.

例 70： 2-甲基 -2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-氟 -2-乙氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲雌 (DC371870)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 5-氟 -2-乙氧基-苯氧乙醛（5-氟 -2-乙氧基-苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -5-氟 -苯酚制得）。 NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.19 (s, 1H), 7.07-6.88 (m, 2H),

6.86- 6.78 (m, 1H), 6.77-6.65 (m, 3H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.77 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J =

5.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 3H), 2.73 (dd, J= 13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.12 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z:474[M+H]⁺.

实施例 71： 2-甲基 -2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-氟 -2-(2，2，2-三氟乙氧基) 魏基】乙脑】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371871)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛（5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4- 乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氟 -苯酚制得）。 ^ NMR WOO MH^ CDCW ： 5 7.18 (s, 1H),

7.10 (s, 1H), 7.03-6.86 (m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.77-6.68 (m, 3H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m: 1H), 2.98-2.92 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H),

1.87- 1.76 (m, 2H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 528[M+H]⁺.

例 72： 2-甲基 -2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氟 -2-乙氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲酰胺 (DC371872)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 4-氟 -2-乙氧基-苯氧乙醛（4-氟 -2-乙氧基-苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氟 -苯酚制得）。丽11 (400 MHz, CDCI3) ： δ 7.16 (s, 1H), 7.12-6.93 (m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.78-6.72 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.78 (dd, J= 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.3Hz, 3H). ESI-MS m/z:474[M+H]⁺.

例 73: 2-甲基 -2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-甲基 -2-(2，2，2-三氟乙氧基) 基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 ( DC371873)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 5-甲基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛（5-甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基—4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-甲基 -苯酚制得）。 ^ NMR WOO MHz, CDC1₃) ： 5 7.12 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.69 (dd, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.48 (dd, J= 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.81-1.69(m, 2H), 1.11 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 524[M+H]⁺.

实施例 74： ²-甲基 -²， ³-二氢 -l-(³-羟基丙基) -⁵-[(²R)-²-[²-[⁴-甲基 -²-乙氧基-苯氧基】乙 «】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371874)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 4-甲基 -2-乙氧基-苯氧乙醛（4-甲基 -2-乙氧基 -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2- 甲氧基 -4-甲基-苯酚制得）。丽11 (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82(d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.62(q, J= 7.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.64 (dd, J= 13.8, 6.5 Hz, 1H), 2.48 (dd, J= 13.8, 6.6 Hz, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.11 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z:470[M+H]⁺.

例 75： 2-甲基 -2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-氯 -2-(2，2，2-三氟乙氧基) 基】乙驢】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 ( DC371875)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 5-氯 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛（5-氯 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4- 乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氯 -苯酚制得）。 ^ NMR WOO MH^ CDCW ： 5 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94-6.83 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.73 (t, J =

5.6 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.53 (dd, J= 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.12 (d, J= 6.3 Hz, 3H),

1.07 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 544:546=3: 1[M+H]⁺. 实施例 76： 2-甲基 -2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[4-氯 -2-乙氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲雌 ( DC371876)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 4-氯 -2-乙氧基-苯氧乙醛（4-氯 -2-乙氧基-苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基 -4-氯 -苯酚制得）。丽11 (400 MHz, CDC1₃) ： δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64(q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H),

2.54 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.11 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 490:492=3: 1 [M+H]+.

例 77： 2-甲基 -2, 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基] 乙腿】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 (DC371877)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛（其中， 2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 4的制备方法，将步骤 4.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基-苯酚制得）。 ^ NMR WOO MHZ, CDC1₃) :5 7.18 (s, 1H), 7.06-6.93 (m_: 4H), 6.89 (m, 2H), 6.67 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.36-4.24(m, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.15 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.67 (dd, J= 13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 556 [M+H]⁺.

实施例 78： 2-甲基 -2， 3-二氢 -l-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[2-乙氧基-苯氧基】乙胺基】丙基】 -吲哚 -7-甲 SfeJ^ ( DC371878)

按实施例 1 的制备方法，将步骤 1.1中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将 1.14 中的 2,6-二甲基苯氧乙醛替换为 2-乙氧基-苯氧乙醛（其中， 2-乙氧基 -苯氧乙醛的制备方法为：按照实施例 5的制备方法，将步骤 5.1中的 2-甲氧基 -4-乙基 -苯酚替换为 2-甲氧基- 苯酚制得）。 ^lH NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.74 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.62(q, J= 7.7 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H),

2.55 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.11 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 552 [M+H]⁺.

例 79： 2， 3-二氢 -l-(3-乙酰氧基丙基 )-5-[(2R)-2-[2-[5-氟 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基】乙驢幽 -吲哚 -7-甲纖 ( DC371879) 按照反应式 6进行制备。

79.1： 1 -(3-羟基丙基) -二氢吲哚

将 40g (25.16ml) 二氢吲哚溶于 400ml乙腈中，加入 3-溴 -1-丙醇 38ml，加入碳酸钾 93g , 回流 12h，待反应液冷却后，抽滤，柱层析纯化得油状物 50.6g，收率 85%。 ¹H NMR (d-DMSO, 400 MHz): δ 7.95-8.06 (2Η, m), 7.55 (1Η. dd). 7.28 (1H, dd), 4.40-4.50 (2H. m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 2.98-2.93 (2H, m). 2.36-2.50 (2H, m). ESI-MS m/z: 178 [M+H]⁺.

79.2： l -(3-苯甲酰氧基丙基) -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-羟基丙基) -二氢吲哚 50.6g溶于 250ml无水二氯甲垸中，加入三乙胺 44ml，冰浴搅拌条件下，缓慢滴加苯甲酰氯 34ml，加毕反应 8h，然后加入水萃取三次 ( 100ml X 3 ), 有机层浓缩得淡紫色油状物 76.3g，产率 95%。 NMR (CDC1₃， 400 MHz): δ 7.95-8.08 (m, 2H). 7.56-7.66 (m, 1H), 7.31-7.50 (m. 6H). 4.4-4.5 (m, 2H), 3.79-4.0 (m. 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 2H), 2.38-2.5 (m, 2H). ESI-MS m/z: 282 [M+H]⁺.

79.3： l -(3-苯甲酰氧基丙基) -5-甲酰基-二氢吲哚

将 28ml N, N-二甲基甲酰胺溶于 300ml无水 1,2-二氯乙垸中，在氮气保护和冰浴搅拌条件下缓慢滴加 51ml三氯氧磷，加毕反应 lh，然后向其中滴加上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -二氢吲哚（76.3g ) 的无水 1,2-二氯乙垸溶液（200ml)，加毕，转移至 80°C油 =f^{i i}v) ρξ \ 'ΗΖ 'ω) zz-Yz z'v\ V9= 'm 'ΡΡ) ίβτ m '^ω) ι ε-ο ε z \ Ά Α=

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79.7： 1 -(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-硝基丙基) -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-甲酰基 -5-(2-硝基丙基) -二氢吲哚 48.1g 溶于 250ml无水四氢呋喃中，加入盐酸羟胺 10.15g，再加入吡啶 40ml，于 50°C反应 12h，然后分批加入醋酐 46.8ml，升温至回流反应 8h，反应液浓缩，加入 400ml乙酸乙酯，水洗三次 (200 X3)，有机层浓缩得黄色固体，用甲醇重结晶得黄色固体产物 42g，收率 88%。 ¾ NMR (CDC1₃, 400 ΜΗζ):δ 8.0-8.1 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, IH), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.93 (brs, 1H)_; 6.89 (brs, IH), 4.6-4.7 (m, IH), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.7-3.81 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.12 (dd, IH, J=7.8, 14.2Hz), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.86 (dd, IH, J=6.2, 14.2Hz), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.54 (d, 3H_; J= 6.7Hz). ESI-MS m/z: 392 [M+H]+.

79.8： 1 -(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-氨基丙基) -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-硝基丙基) -二氢吲哚（42g) 溶于 200ml甲醇和 200ml四氢呋喃的混合溶剂中，加入 10%鈀碳 4.2g，在一个大气压氢气下还原，反应 48h，反应完毕后抽滤，反应液抽滤，滤液浓缩得产物 36.8g，收率 95%。 δ 8.01 (d, 2H), 7.67 (d, J= 1.3 Hz, IH), 7.57 (t, J= 7.4 Hz, IH), 7.49-7.40 (m, 3H), 4.89-4.76 (m, 3H)_: 4.24 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.45-3.52 (m, 5H), 3.16 (dd, J= 14.2,6.5 Hz, IH), 2.96(t, J = 7.6Hz, 2H)2.24-2.11 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364 [M+H]⁺.

79.9： 1 -(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2R)-2-氨基丙基] -二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-(2-氨基丙基) -二氢吲哚 10g 溶于丙酮 60ml中，搅拌条件下向其中滴加加入 2.3gL-(+)-酒石酸水溶液（2.3gL-(+)-酒石酸溶于 60ml 水中），加毕搅拌 12h，析出大量固体，抽滤得匿标产物的 L-(+)-酒石酸盐 4.1g。将所得固体溶于 100ml水中，加入饱和碳酸钠溶液调 pH至 10，加乙酸乙酯萃取 2次（ 150 X2 )，合并有机层，干燥，浓缩得淡黄色油状固体 3.6g，产率 36%。 ^ NMIUCDC^ OO MHz): δ 8.01 (d, 2H), 7.67 (d, J= 1.3 Hz, IH), 7.57 (t, J= 7.4 Hz, IH), 7.49-7.40 (m, 3H), 4.89-4.76 (m, 3H), 4.24 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.45-3.52 (m, 5H), 3.16 (dd, J= 14.2,6.5 Hz, IH), 2.96(t, J = 7.6Hz, 2H)2.24-2.11 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364 [M+H]⁺.

79.10： l-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基] 丙基] -7-氰基-二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -7-氰基 -5-[(2R)-2-氨基丙基] -二氢吲哚 500mg溶于 20ml 1,2-二氯乙垸中，加入 5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛 486mg，加入醋酸硼氢化钠 466mg，反应 12h，柱层析得淡黄色油状产物 750mg，产率 91%。 ESI-MS m/z: 600 [M+H] ⁺. 79.11： l-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基-氨基]丙基] -7-氰基-二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-[(2R)-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基] 乙胺基]丙基] -7-氰基-二氢吲哚 750mg溶于 20ml丙酮中，加入溴化苄 235mg，再加入碳酸钾 140mg，回流 12h，柱层析得白色固体 800mg，产率 93%。 ESI-MS m/z: 690 [M+H]⁺.

79.12： 1-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基 -氨基]丙基] -7-氰基-二氢吲哚

将上一步所得 1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基-氨基]丙基] -7-氰基-二氢吲哚 800mg溶于 12ml甲醇中，加入 2mol/L NaOH 水溶液 1.5ml，反应 4h，减压浓缩除去大部分甲醇，向残余物中加入 40ml乙酸乙酯，再加入 25ml水，萃取，有机层干燥浓缩得淡黄色油状物 650mg，产率 96%。 ESI-MS m/z: 586 [M+H]⁺.

79.13： 2, 3-二氢 -1-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基-氨基]丙基] -吲哚 -7-甲酰胺

将上一步所得 1-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基-氨基]丙基] -7-氰基-二氢吲哚 650mg溶于 6ml二甲亚砜中，然后向其中加入 5mol/L 氢氧化钠水溶液 800μ1，加入 30%过氧化氢水溶液 500μ1，反应 12h后，加入水 20ml，用乙酸乙酯萃取三次（30mlX 3 )，合并有机层，柱层析纯化得淡黄色油状物 600mg，收率 89.5%。 ESI-MS m/z: 604 [M+H]⁺.

79.14： 2, 3-二氢 -1-(3-乙酰氧基丙基 )-5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基-氨基]丙基] -吲哚 -7-甲酰胺

将上一步所得 2, 3-二氢 -1-(3-羟基丙基) -5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基-氨基]丙基] -吲哚 -7-甲酰胺 600mg溶于 25ml无水二氯甲垸中，加入三乙胺 290μ1，再加入乙酰氯 86μ1，反应 10h，向反应液中加入 40ml二氯甲垸，水洗（30ml X 3 ), 有机层浓缩得淡黄色油状物 590mg，产率 92%。 ESI-MS m/z: 646 [M+H]⁺.

79.15： 2, 3-二氢 -1-(3-乙酰氧基丙基 )-5-[(2R)-2-[2-[5-氟 2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基] 乙胺基]丙基] -吲哚 -7-甲酰胺

将上一步所得 2, 3-二氢 -1-(3-乙酰氧基丙基 )-5-[(2R)-N-苄基 -N-2-[2-[5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基-氨基]丙基] -吲哚 -7-甲酰胺 590mg溶解于 25ml甲醇中，加入 10% 鈀碳 120mg，在一个大气压氢气下还原，反应 24h，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得产物 450mg，收率 88.6%。 NMR (400 MHz, CDC1₃) ： 5 7.19 (s, IH), 7.12 (s, IH), 7.05-6.87 (m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.79-6.67 (m, 3H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.78 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.73 (dd, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J= 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.19(s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.12 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 556 [M+H]⁺.

实施例 80： 2-甲基 -2， 3-二氢 -l-(3-乙酰氧基丙基 )-5-[(2R)-2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基) 魏基】乙脑】丙基】 -吲哚 -7-甲赚 ( DC371880)

按实施例 79的制备方法，将步骤 79.1 中的二氢吲哚替换为 2-甲基 -二氢吲哚，将步骤 79.10中的 5-氟 -2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛替换为 2-(2,2,2-三氟乙氧基) -苯氧乙醛。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7.14 (s, 1H), 7.04-6.92 (m, 4H), 6.89 (ddd, J= 9.1, 6.7, 1.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.68 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.14 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.50 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 552 [M+H]+.

实施例 81 : 细胞生物学活性的测试

实验施

将稳定表达 α_1Α-肾上腺素受体（a_1A-AR) 和 G蛋白 G_al6的 HEK293细胞接种于 96 孔平板中，培养 24小时后，去除培养基，每孔加入 40 含 2 μΜ Fluo-4 AM的 Hank平衡盐溶液（HBSS:包含 5.4 mM KC1, 0.3 mM Na₂HP0₄， 0.4 mM KH₂PO₄， 4.2 mM NaHC0₃ , 1.3 mM CaCl₂， 0.5 mM MgCl₂， 0.6 mM MgSO₄， 137 mM NaCl, 5.6 mM D-葡萄糖和 250 μΜ 磺吡酮， pH 7.4) 于培养箱中孵育 45 分钟。吸弃染料，加入 50 μ 含待测化合物或者 1%DMS0 (阴性对照）的 HBSS, 室温孵育 10分钟，然后用 Fie X Station 3微孔板检测仪读数。检测仪在指定时间点，可自动将 25 激动剂苯肾上腺素（Phenylephrme, 终浓度 30 nM)加入到反应体系中，同时用 485 nm的光激发并于 525 nm波段检测细胞内钙离子浓度变化引起的染料荧光强度的变化。

分析：

不同药物孵育后，细胞对 a_1A-AR激动剂苯肾上腺素（Phenylephrine) 的反应率由以下公式计算：

反应率％ = (D-B)/(S-B)* 100%;

其中 D为用待测药物孵育后，苯肾上腺素激起的钙流信号峰值； B为 ΙΟ μΜ阳性对照药 Tamsulosm (坦索罗辛）孵育后，苯肾上腺素激起的钙流信号峰值； S 为阴性对照 1%DMS0孵育后，苯肾上腺素激起的钙流信号峰值。同一药物不同剂量的反应率以 GraphPad Pnsm软件做非线性回归分析，得到剂量反应曲线并测得 IC₅。值。数据以平均值 ±标准差表述，为三次独立实验结果，每次实验均为三复孔。所得结果见表 1 :

表 1

本发明的化合物均为 a_1A-AR的高活性拮抗剂，所有化合物的 IC₅o低于 50 nM的水平， 2个化合物的 IC₅。低于 1 nM。该类化合物有较好的抗良性前列腺增生应用前景，因而具良好的商业价值。

Claims

权利要求

1、一种通式（I)表示的化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物。

n=0、 1、或 2，优选 n=l ;

条件是，当 R₂、 R₃、、 R₇为氢，且 1? 和中一个为氢时，另一个不为未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C3-C6 环垸氧基、未取代或由卤素取代 C1-C6直链或支链垸基羰氧基、由 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、或由 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；

*表示手性碳。

2、根据权利要求 1所述的通式（I)化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，其中，

选自氢、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、羟基、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的炔基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环烧氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基羰氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链烧基幾基、未取代或由卤素取代的 C1-C6 直链或支链垸氧羰基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧羰基；优选选自氢、未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基;更优选选自氢、未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1 -3个卤素取代的 C3-C6环垸基、和未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊氧基、三氟甲氧基和 2,2,2-三氟乙氧基；

选自氢、卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基；优选选自氢、卤素和未取代或由 C2-C4 直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4 直链或支链的垸基；更优选选自氢、氟、氯、溴和未取代或由 1-3 个卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；最优选选自氢、氟、氯、溴、甲基和乙基；

选自氢、卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基；优选选自氢、卤素和未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氢、氟、氯、溴和未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1 -C4直链或支链的垸基；最优选选自氢、甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴；

选自氢、卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、和未取代或由 1-3个卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基；优选选自氢、卤素和未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氢、未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基、氟、氯和溴；更优选选自氢、甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴；

或者 R₃和可以连同苯环上的与其相连的碳原子一起构成含有 1~3个选自 0和 S 的杂原子的 5~6元杂环；优选形成含有 1~2个选自 0和 S的杂原子的 5-6元杂环；更优选形成二氧杂环戊环；

选自氢、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、羟基、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代的 C2-C12直链或支链的炔基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环烧氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基羰氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链幾基、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸氧羰基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1 -C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧羰基;优选选自未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；更优选选自未取代或由乙烯基或 1-3个卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸基、未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6 环垸氧基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基、新戊氧基、三氟甲氧基和 2,2,2-三氟乙氧基；

选自氢、未取代或由卤素取代的 C1-C6直链或支链垸基羰基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯甲酰基；优选选自氢和未取代或由 1-3个卤素取代的 C1-C4直链或支链烧基羰基；优选选自氢、乙酰基和三氟乙酰基；

R₇选自氢、 C1-C6直链或支链的垸基、和 C1-C6直链或支链的垸氧基；优选选自氢和 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氢和甲基；最优选为氢；

条件是，当 R₂、 R₃、、 R₇为氢，且和 R₅中一个为氢时，另一个不为未取代或由 C3-C6 环垸基或卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸氧基、或未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸氧基、或未取代或由卤素取代 C1-C6直链或支链烧基羰氧基、或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基、或 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基。

3、根据权利要求 1所述的通式（I)化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，（I) 化合物为下面通式（IV) 所示的化合物：

(IV)

其中：

R₅中一个为氢，另一个选自未取代或由 C3-C6环垸基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素取代的 C1-C6 直链或支链垸基幾氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；优选选自未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6 直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苯氧基和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的垸基、 C1-C6直链或支链的垸氧基取代的苄氧基；更优选选自未取代或由 C3-C6环垸基或 1-3个卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸基和未取代或由 1-3个卤素取代的 C3-C6环垸氧基；更优选选自甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊氧基、三氟甲氧基和 2,2,2-三氟乙氧基；

R₂、 R₃和中两个为氢，另一个选自卤素、未取代或由 C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C6直链或支链的垸基、未取代或由 1-3个卤素取代的 C2-C12直链或支链的烯基；优选选自卤素和未取代或由 C2-C4直链或支链的烯基或卤素取代的 C1-C4直链或支链的垸基；更优选选自氟、氯、溴和未取代或由乙烯基或 1-3 个卤素取代的 C1-C4 直链或支链的垸基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴；

R₇选自氢和甲基；

*表示手性碳。

4、根据权利要求 1或 2所述的二氢吲哚类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，其中，所述二氢吲哚类化合物选自：

£9

LL9Z80/ lOZ l3/13d 176S010/S10Z OAV

t9

LL9Z 0/tl0ZSD/lJd 6S0T0/ST0∑; OAV

S9

LL9Z80/PlOZSi3/L3d 6S0l0/ST0Z OAV

99

LL9Z80/ lOZ l3/13d 176S010/S10Z OAV

5、根据权利要求 1-4中任一项所述的通式（I) 化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，其中，当 R₇为氢时，所述通式（I)化合物为 R型异构体、 S型异构体或外消旋体；当 R₇不为氢时，所述通式（I)化合物为（R^ R)、 (R, S ) ,

(S, S) 或（S, R) 型异构体；优选所述通式（I) 化合物为 R₇为氢时的 R型异构体。

6、根据权利要求 1-5中任一项所述的通式（I) 化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，其中，所述药学上可接受的盐选自与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐，优选地，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸，所述有机酸选自丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和天冬氨酸。

7、一种制备根据权利要求 1-5所述的通式（I) 化合物的方法，如反应路线三所示，

反应路线三

步骤 a: 中间体（II) 和中间体（III) 进行还原胺化反应，得化合物 3a;

步骤 b: 化合物 3a进行水解反应，得化合物 3b;

步骤 c: 化合物 3b进行水解反应，得化合物 3c; 或者

步骤 d: 化合物 3a与溴化苄进行亲核取代反应，得化合物 3d;

步骤 e: 化合物 3d进行水解反应，得化合物 3e;

步骤 f: 化合物 3e进行水解反应，得化合物 3f;

步骤 g: 化合物 3f与酰化试剂进行酰化反应，得化合物 3g;

步骤 h: 化合物 3g进行氢化脱苄反应，得化合物 3h;

其中，除了不为氢以外， ~1 ₇的定义与相应权利要求中的定义相同。

8、一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求 1-5中任一项所述的通式（I) 化合物，和其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。

9、权利要求 1-5中任一项所述的通式（I) 化合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备治疗与 αΐ-肾上腺素受体相关的疾病的药物中的用途。

10、根据权利要求 9所述的用途，所述与 αΐ-肾上腺素受体相关的疾病选自泌尿系统疾病，特别选自良性前列腺增生、尿潴留和膀胱出口梗阻。