WO2010041568A1 - インダゾール誘導体 - Google Patents

インダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2010041568A1
WO2010041568A1 PCT/JP2009/066895 JP2009066895W WO2010041568A1 WO 2010041568 A1 WO2010041568 A1 WO 2010041568A1 JP 2009066895 W JP2009066895 W JP 2009066895W WO 2010041568 A1 WO2010041568 A1 WO 2010041568A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
tert
general formula
compound
compound represented
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/066895
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
誠志 中野
晃史 森本
康弘 和田
Original Assignee
旭化成ファーマ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 旭化成ファーマ株式会社 filed Critical 旭化成ファーマ株式会社
Priority to JP2010532879A priority Critical patent/JPWO2010041568A1/ja
Priority to CN2009801390168A priority patent/CN102171191A/zh
Priority to AU2009301797A priority patent/AU2009301797B2/en
Priority to EP09819103A priority patent/EP2351742A4/en
Priority to CA2737349A priority patent/CA2737349A1/en
Publication of WO2010041568A1 publication Critical patent/WO2010041568A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel indazole derivative having a ⁇ 3 adrenergic receptor stimulating action, a pharmaceutical composition containing it, and uses thereof.
  • Noradrenaline and adrenaline are known to exhibit various actions on nerves or smooth muscles as neurotransmitters and hormones in vivo.
  • adrenergic receptors that bind and respond to the neurotransmitter / hormone are considered target molecules for various therapeutically important drugs.
  • Adrenergic receptors belong to the G protein-coupled receptor family and are classified into three subfamilies, namely ⁇ 1, ⁇ 2 and ⁇ -adrenergic receptors.
  • all of the adrenergic receptor subfamilies operate by binding to noradrenaline and adrenaline, but are known to use different intracellular signal transduction pathways thereafter, and the ⁇ 1 adrenergic receptor increases calcium ions, ⁇ 2
  • the adrenergic receptor mainly inhibits adenylyl cyclase
  • the ⁇ -adrenergic receptor mainly causes stimulation of adenylyl cyclase (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • the physiological actions associated with the activation of the subfamily are also different.
  • the ⁇ -adrenergic receptor subfamily is further classified into three subtypes, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3, of which ⁇ 1 adrenergic receptors It is known that the stimulating action increases the heart rate, and the ⁇ 2 adrenergic receptor stimulating action induces relaxation of smooth muscle tissue, and particularly when vascular smooth muscle is relaxed, the blood pressure decreases.
  • ⁇ 3 adrenergic receptors have been reported to exist in adipocytes, brain, gallbladder, prostate, intestinal tract, etc. Therefore, ⁇ 3 adrenergic receptor stimulating action has been reported to be diabetic, obesity, hyperlipidemia, depression. It is thought to be useful as a preventive or therapeutic agent for diseases, diseases caused by gallstones, increased biliary tract movements, diseases caused by enhanced gastrointestinal function, or diseases associated with a decrease in tears (eg, non-patented) References 2 to 9 and Patent References 1 and 2).
  • ⁇ 3 adrenergic receptor is also expressed in bladder smooth muscle, and it has been shown that bladder smooth muscle is relaxed by ⁇ 3 adrenergic receptor stimulation (see, for example, Non-Patent Documents 10 and 11).
  • Receptor agonists are expected to be useful as preventive and therapeutic agents for frequent urination and urinary incontinence in overactive bladder.
  • ⁇ 1 adrenergic receptor another adrenergic receptor subfamily, has been reported to be expressed in the vas deferens, submandibular, kidney, spleen, liver, and aorta as well as prostate and urethra in rats.
  • Certain selective antagonists of the receptor have also been used to treat benign prostatic hypertrophy (see, for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 13).
  • Non-Patent Document 12 also describes the relationship between subtype selective activation of ⁇ 1 adrenergic receptor and urinary incontinence.
  • ⁇ 1 adrenergic receptors are further classified into subtypes such as ⁇ 1A, ⁇ 1B, ⁇ 1D, etc., but selective agonists for the ⁇ 1A subtype are able to act via the contractile action of the bladder neck and urethral smooth muscle, It is expected to be used for the treatment and prevention of stress urinary incontinence.
  • beta-adrenergic receptor agonists may be diabetes, obesity, hyperlipidemia, depression, gallstones, diseases caused by increased biliary motility, or diseases caused by gastrointestinal hyperactivity, or frequent urination in overactive bladder
  • a adrenergic receptor subtype it is usual to select an agonist with high selectivity for the ⁇ 3 adrenergic receptor subtype. That is, as described above, stimulation to the ⁇ 1 and ⁇ 2 adrenergic receptor subtypes may be judged as a concern that causes an undesirable increase in heart rate or a decrease in blood pressure in some patients.
  • ⁇ 1 adrenergic receptor which is another subfamily, as a factor causing an unintended secondary physiological action on a blood vessel of a peripheral tissue in some patients.
  • Patent Documents 3 to 5 describe specific compounds having the ⁇ 3-adrenergic receptor stimulating action [the following general formulas (4) to (6)]. However, none of the prior documents disclose the compounds of the present invention. Not in.
  • Patent Documents 3 to 5 do not disclose selective stimulation of ⁇ 3 adrenergic receptor compared to ⁇ 1 adrenergic receptor stimulation.
  • the present invention relates to an agent that selectively stimulates ⁇ 3 adrenergic receptor, particularly an agent that can preferentially stimulate ⁇ 3 adrenergic receptor as compared to ⁇ 1 adrenergic receptor (hereinafter referred to as “ ⁇ 3 / ⁇ 1 adrenergic”). It is also intended to provide a “receptor selective agonist”.
  • the drug minimizes the expression of undesired physiological effects associated with ⁇ 1 adrenergic receptor stimulation, while diabetics, obesity, hyperlipidemia, depression, gallstones, diseases caused by increased biliary motility, increased gastrointestinal function It can be used for the treatment and prevention of diseases derived from, interstitial cystitis, overactive bladder, or urinary incontinence, or diseases associated with decreased tears.
  • G 1 is represented by —CH (G 4 ) OMe, —OCHF 2 , —OCF 3 , a halogen atom, or the following general formulas (A-2) to (A-3) Group,
  • G 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an iso-butyl group, a sec-butyl group, a benzyl group, or a phenyl group
  • G 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • G 4 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are the same or different.
  • G 1 is —OCHF 2 , except for a compound in which G 2 is a methyl group and G 3 is a hydrogen atom; * means an asymmetric carbon. Or a salt thereof.
  • R 1 is —CH (R 2 ) OMe or a group represented by the following general formulas (2-1) to (2-2);
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group
  • R 3-1 , R 3-2 , R 4-1 , R 4-2 , and R 4-3 are the same It may be present or different, and each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • * Means asymmetric carbon. Or a salt thereof.
  • G 1 is —OCHF 2 , halogen atom, cyclopropyl group, cyclobutyl group
  • G 2 is methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, benzyl Or a phenyl group
  • G 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom, or the compound or salt thereof according to [1] above.
  • G 1 is —CH (Me) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group.
  • the compound is (R) -N- (3- (2- (2- (2- (2- (3- (1-methoxyethyl) indazol-6-yloxy) ethylamino) -1-hydroxyethyl) phenyl) methanesulfonamide; (R) -N- (3- (2- (2- (2- (3-cyclopropylindazol-6-yloxy) ethylamino) -1-hydroxyethyl) phenyl) methanesulfonamide; and (R) -N- (3 -(2- (2- (3-cyclobutylindazol-6-yloxy) ethylamino) -1-hydroxyethyl) phenyl) methanesulfonamide; A compound selected from the group consisting of or a salt thereof.
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [8] as an active ingredient.
  • the medicament according to [10] which is a preventive and / or therapeutic agent for overactive bladder and urinary incontinence.
  • the compound according to any one of [1] to [8] above or a salt thereof is administered to a patient in need of prevention and / or treatment of overactive bladder and urinary incontinence
  • a method of operating a ⁇ 3 adrenergic receptor in a patient's body A method of operating a ⁇ 3 adrenergic receptor in a patient's body.
  • [12-1] The method according to [12] above, wherein the administration does not substantially activate the ⁇ 1 adrenergic receptor in the living body of the patient.
  • [12-2] The method described in [12] above, wherein the patient is a patient who should avoid substantial activation of ⁇ 1 adrenergic receptor by drug administration.
  • [13] A method for preventing and / or treating overactive bladder and urinary incontinence, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [8] to a patient .
  • [13-1] The method according to [13] above, wherein the patient is a patient who should avoid substantial activation of ⁇ 1 adrenergic receptor by drug administration.
  • [14] A method for preventing and / or treating urinary incontinence, which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [8] to a patient.
  • [14-1] The method described in [14] above, wherein the patient is a patient who should avoid substantial activation of ⁇ 1 adrenergic receptor by drug administration.
  • [15] The following general formula (A-4)
  • J 1 is represented by —CH (J 4 ) OMe, —OCHF 2 , —OCF 3 , a halogen atom, or the following general formulas (A-5) to (A-6) Group,
  • J 2 is a hydrogen atom, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, or a tetrahydropyranyl group
  • J 3 is a hydrogen atom, a benzyl group, or a tert-butyldiphenylsilyl group
  • J 4 is a methyl group or an ethyl group.
  • J 5-1 , J 5-2 , J 5-3 , J 6-1 , J 6-2 , J 6-3 , and J 6-4 are They may be the same or different and are each independently a hydrogen atom or a methyl group. Or a salt thereof.
  • R 1 is —CH (R 2 ) OMe or a group represented by the above general formulas (2-1) to (2-2);
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group
  • R 3-1 , R 3-2 , R 4-1 , R 4-2 , and R 4-3 are the same
  • Each may independently represent a hydrogen atom or a methyl group
  • P 1 represents a hydrogen atom, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, or a tetrahydropyranyl group
  • P 2 represents a hydrogen atom.
  • J 1 is —CH (Me) OMe, —OCHF 2 , a chlorine atom, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group
  • J 2 is a hydrogen atom, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, or a tetrahydropyranyl group.
  • J 3 is a hydrogen atom, a benzyl group, or a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • R 1 represents —CH (Me) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group
  • P 1 represents a hydrogen atom, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, or a tetrahydropyranyl group
  • P 2 represents a hydrogen atom
  • the “compound represented by the general formula (A-1) or a salt thereof” or the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof” may be described.
  • the compound of the present invention When administered to humans and animals, it has the effect of relaxing bladder smooth muscles due to its potent ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity, and also has the excellent feature of high ⁇ 3 / ⁇ 1 adrenergic receptor selectivity. And can provide an excellent pharmaceutical composition for the treatment of overactive bladder and urinary incontinence.
  • a halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the compound of the present invention is defined as follows.
  • G 1 represents —CH (G 4 ) OMe, —OCHF 2 , —OCF 3 , a halogen atom, or groups represented by the following general formulas (A-2) to (A-3) and
  • G 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an iso-butyl group, a sec-butyl group, a benzyl group, or a phenyl group
  • G 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • G 4 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are the same or different.
  • G 1 is —OCHF 2 , except for a compound in which G 2 is a methyl group and G 3 is a hydrogen atom; * means an asymmetric carbon.
  • G 1 is preferably —CH (G 4 ) OMe, —OCHF 2 , —OCF 3 , a halogen atom, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group.
  • —CH (Me) OMe, —OCHF 2 , a chlorine atom, cyclopropyl Group, or cyclobutyl group is more preferable, —CH (Me) OMe, cyclopropyl group, or cyclobutyl group is particularly preferable, and —OCHF 2 , cyclopropyl group is very particularly preferable.
  • —CH (Me) OMe, a chlorine atom, or a cyclobutyl group is preferable.
  • G 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an iso-butyl group, a sec-butyl group, a benzyl group, or a phenyl group, and is preferably a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group.
  • An iso-propyl group or a phenyl group is more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, or a phenyl group is preferred.
  • G 3 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom, and particularly preferably a hydrogen atom. There is also another embodiment in which a fluorine atom or a chlorine atom is preferred.
  • G 4 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group, and more preferably a methyl group.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 may be the same or different, and each independently is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and each independently. More preferably, it is a hydrogen atom.
  • G 1 is —OCHF 2 or a halogen atom
  • G 2 is a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group and G 3 is a hydrogen atom or a halogen atom is excluded.
  • R 1 is —CH (R 2 ) OMe or a group represented by the following general formulas (2-1) to (2-2);
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group
  • R 3-1 , R 3-2 , R 4-1 , R 4-2 , and R 4-3 are the same It may be present or different, and each independently represents a hydrogen atom or a methyl group. * Means asymmetric carbon.
  • R 1 is preferably —CH (R 2 ) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group, more preferably —CH (Me) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group.
  • R 2 is preferably —CH (R 2 ) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group, more preferably —CH (Me) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group.
  • —CH (Me) OMe or a cyclobutyl group is preferred.
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 3-1 , R 3-2 , R 4-1 , R 4-2 , and R 4-3 are each independently preferably a hydrogen atom.
  • the carbon atom indicated by * is an asymmetric carbon.
  • Examples of the configuration of this asymmetric carbon include S configuration and R configuration, and R configuration is preferable.
  • the compounds of the present invention include any optically pure optical isomer based on the asymmetric carbon, any mixture of optical isomers, or racemate.
  • the compound of the present invention may further have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, and all isomers are included unless otherwise specified.
  • isomers based on the presence of asymmetric carbons R- or S-isomers, isomers based on ⁇ - or ⁇ -configuration, enantiomers, diastereomers, etc.
  • optically active substances having optical activity D -Or L-form, or d- or l-form
  • isomers based on the difference in polarity by chiral chromatogram separation high polarity or low polarity
  • equilibrium compounds rotational isomers, tautomers or these Any mixture or racemic mixture in any proportion is included in the compounds of the present invention.
  • a compound in which R 1 is —CH (Me) OMe and the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration is a mixture of diastereomers, but each optically active compound is also present. Included in the compounds of the invention.
  • the “compound represented by the general formula (A-1)” or the “compound represented by the general formula (1)” is represented by the general formula (A-1) or the general formula (1). Generally understood as a free compound. Moreover, the following salts are mentioned as the salt.
  • the kind of the salt in the compound of the present invention is not particularly limited, and may be an acid addition salt and may take the form of an intramolecular counter ion.
  • a pharmaceutically acceptable salt is particularly preferable as the salt.
  • the salts in the compounds of the present invention are generally understood to be pharmaceutically acceptable salts.
  • the types of acids that form pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art, see, for example, Berge et al. Pharm. Sci. 1-19 (1977), and the like.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, hydrosulfate, phosphate, or mineral acid salts such as hydrophosphate, acetic acid Salt, trifluoroacetate, gluconate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, ascorbate, succinate, maleate, fumarate, formate, benzoate, methanesulfonic acid Salt, ethanesulfonate, or organic acid salt such as p-toluenesulfonate.
  • a salt with an inorganic acid it is preferable to dissolve the compound represented by the general formula (A-1) or the general formula (1) in a desired aqueous solution containing at least one equivalent of an inorganic acid.
  • a water-miscible inert organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, or dioxane may be mixed.
  • a hydrochloric acid solution can be obtained by using hydrochloric acid.
  • the compound of the present invention may be an anhydride.
  • the compound of the present invention is preferably a hydrate.
  • the compound of the present invention is preferably a solvate, but a solvate is also a preferred example.
  • the compound of the present invention may be crystalline or amorphous.
  • the crystal may be a single crystal, a mixture of a plurality of crystal forms, or an arbitrary mixture of crystal and amorphous.
  • a salt of the compound represented by the general formula (A-1) or “a salt of the compound represented by the general formula (1)” or a hydrate of the salt.
  • a solvate and may be an anhydrate and an unsolvate of the salt, or a hydrate and / or a solvate of the salt.
  • Examples of preferable combinations of substituents in the compound of the present invention represented by the general formula (1) include the following combinations.
  • the compound of the present invention, wherein R 1 is —CH (Me) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group, and the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration;
  • G 1 is —CH (G 4 ) OMe
  • G 2 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an iso-butyl group, a sec-butyl group, a benzyl group, or A compound of the present invention which is a phenyl group
  • G 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • G 4 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group
  • G 1 is —CH (Me) OMe
  • G 2 is a methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, benzyl group, or phenyl
  • G 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • (11) A book in
  • G 1 is —CH (Me) OMe
  • G 2 is a methyl group
  • G 3 is a hydrogen atom
  • G 1 is —OCHF 2
  • G 2 is an iso-propyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, benzyl group, or phenyl group
  • G 3 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • G 2 is a methyl group
  • G 1 is —CH (Me) OMe, a cyclopropyl group, or a cyclobutyl group
  • G 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom
  • a compound of the invention wherein the configuration of the asymmetric carbon shown is the (R) configuration
  • G 2 is an iso-propyl group or a phenyl group
  • G 1 is —CH (G 4 ) OMe, —OCHF 2 , —OCF 3 , a halogen atom, or a compound represented by the following general formula (A-2) to A group represented by (A-3),
  • G 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • G 4 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an iso-propyl group
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 may be the same or different and are each independently a compound of the present invention which is a hydrogen atom or a methyl group
  • G 2 is an iso-propyl group, a phenyl group
  • G 1 is —CH (Me) OMe, —OCHF 2 , a chlorine atom, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group
  • G 3 is a hydrogen atom, Or a compound of the invention which is a halogen atom
  • G 2 is an iso-propyl group, a phenyl group
  • G 1 is —CH (Me) OMe, —OCHF 2 ,
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the reaction pathways of Schemes 1 to 15 described later, but the production method is not particularly limited.
  • the compound of the present invention can be produced by modifying or converting a substituent of a compound serving as a precursor thereof in combination with one or a plurality of reactions described in ordinary chemical literature.
  • a free compound is used unless otherwise specified, but in some cases, it can also be produced using a salt of the free compound.
  • reaction time is not particularly limited, but the progress of the reaction can be easily traced by an analysis means described later, and therefore it may be terminated when the yield of the target product is maximized.
  • “STEP” means a step
  • “STEP 1-1” indicates, for example, step 1-1.
  • Examples of the protecting group used in the present invention include an indazole (—NH—) protecting group, a hydroxyl group (—OH) protecting group, a methanesulfonamide group (—NHSO 2 Me) protecting group, and an amino group (—NH—). Or a protecting group of —NH 2 ).
  • Examples of the protecting group for indazole (—NH—) include trityl group, benzyl group, methylbenzyl group, chlorobenzyl group, dichlorobenzyl group, fluorobenzyl group, trifluoromethylbenzyl group, nitrobenzyl group, methoxyphenyl group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 2 , 2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, 9-fluor
  • Examples of the protecting group for hydroxyl group (—OH) include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the protecting group for the methanesulfonamide group include, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl (Boc) group, a benzyl group, a methylbenzyl group, a chlorobenzyl group, a dichlorobenzyl group, Fluorobenzyl group, trifluoromethylbenzyl group, nitrobenzyl group, methoxyphenyl group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, tert-butyl group, diphenylmethyl group, methoxyphenyl group, etc. It is done.
  • Examples of protecting groups for amino groups include benzyl, methylbenzyl, chlorobenzyl, dichlorobenzyl, fluorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, nitrobenzyl, methoxyphenyl Group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, allyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group Benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group, 4- A nitrobenzenesulfonyl group, , 4-
  • the protecting group can be converted to the target compound by deprotecting in the middle of the production process or at the same time or sequentially in the final stage of production.
  • the protection / deprotection reaction may be carried out according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), etc., for example, the following (1) to ( It can be carried out by the method mentioned in 3).
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be performed, for example, in an inert solvent, in an organic acid, a Lewis acid, an inorganic acid, or a mixture thereof at a temperature of ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the amount of acid used is preferably 1-fold mol to large excess, and there is a method of adding ethanethiol or 1,2-ethanedithiol as an additive.
  • the inert solvent include dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran, and anisole.
  • Examples of the organic acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the Lewis acid include boron tribromide, boron trifluoride, aluminum bromide, and aluminum chloride.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • Examples of the organic acid, Lewis acid, inorganic acid, or a mixture thereof include hydrogen bromide / acetic acid.
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis is performed by adding 0.1 to 300% by weight of a catalyst in an inert solvent, for example, hydrogen gas or ammonium formate under normal pressure or pressure, or a hydrogen source such as hydrazine hydrate. It can be carried out at a temperature of ⁇ 10 to 70 ° C. in the presence. The reaction can also be carried out by adding 0.05 times mole to large excess of an inorganic acid to the above reaction solution.
  • an inert solvent for example, hydrogen gas or ammonium formate under normal pressure or pressure, or a hydrogen source such as hydrazine hydrate. It can be carried out at a temperature of ⁇ 10 to 70 ° C. in the presence.
  • the reaction can also be carried out by adding 0.05 times mole to large excess of an inorganic acid to the above reaction solution.
  • inert solvents include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or diethyl ether, alcohols such as methanol or ethanol, benzenes such as benzene or toluene, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, and nitriles such as acetonitrile.
  • An amide such as dimethylformamide, an ester such as ethyl acetate, water, or acetic acid is used alone, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the catalyst include palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), activated nickel, and the like.
  • inorganic acids include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the deprotection reaction of the silyl group can be performed at a temperature of ⁇ 10 to 60 ° C. using a fluoride ion or the like in an organic solvent miscible with water.
  • the organic solvent include tetrahydrofuran, acetic acid, or acetonitrile.
  • the fluoride ion may be generated using, for example, tetra-n-butylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine complex, or hydrogen fluoride-triethylamine complex.
  • R 1 is as defined above.
  • R 10 is a hydrogen atom or a protecting group for the above indazole, and is preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group.
  • R 11 is a hydrogen atom or a protecting group for the above methanesulfonamide, preferably a benzyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protecting group for the aforementioned hydroxyl group, preferably a triethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 13 is a hydrogen atom or a protecting group for the amino group, and is preferably a benzyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 14 represents a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, and a methanesulfonyloxy group, and a bromine atom is preferable.
  • R 10 , R 11 , R 12 and R 13 is preferably R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (benzyl group); R 10 ( tert-butoxycarbonyl group), R 11 (tert-butoxycarbonyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (tert-butoxycarbonyl group); or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 11 (tert- Butoxycarbonyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (tert-butoxycarbonyl group).
  • Step 1-1 The compound represented by the general formula (X) is subjected to a deprotection reaction according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). Can be produced.
  • a deprotection reaction it is preferable to carry out the deprotection reaction under the above acidic conditions, or to use the above deprotection reaction by hydrogenolysis alone or in combination.
  • an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (X).
  • Step 1-2 (STEP 1-2) By reacting the compound represented by the general formula (XI) and the compound represented by the general formula (XIII) in the presence of a phosphine and an azo compound in an inert solvent, the compound represented by the general formula (X) is obtained. can get.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane
  • halogen solvents such as methylene chloride
  • benzenes such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • phosphines include triphenylphosphine and tributylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • Azo compounds include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, or N, N, N ′, N Examples include '-tetraisopropylcarboxamide, and N, N, N', N'-tetramethylazodicarboxamide is preferable.
  • the amount of the phosphine used is 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI) or the compound represented by the general formula (XIII), and preferably 1.5 to 5 moles.
  • the use amount of the azo compound it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by General Formula (XI) or the compound represented by General Formula (XIII), and preferably 1.5 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 1-3 A compound represented by the general formula (X) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XII) and the compound represented by the general formula (XIII) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent water, methanol, or alcohol solvent such as ethanol, or N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc. may be used alone. Or a mixed solvent thereof, water, N, N-dimethylformamide, or acetone is preferred.
  • the base is an alkali metal compound such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8 -Organic tertiary amines such as diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, diisopropylethylamine, or triethylamine are preferable, and sodium hydroxide is preferable.
  • the base is used in an amount of 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 80 ° C.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 moles of potassium iodide or sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XII) as necessary.
  • R 1 is as defined above.
  • R 10 is as defined above, and is preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group, and more preferably a benzyl group.
  • R 11 is as defined above, and is preferably a benzyl group.
  • R 12 is as defined above, and is preferably a triethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 15 is a hydrogen atom or a protecting group for the amino group, preferably a benzyl group.
  • X 1 is a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, and a methanesulfonyloxy group, and a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom is preferable.
  • R 10 , R 11 , R 12 , and R 15 of the compound represented by the general formula (XIV) R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (Benzyl group); R 10 (tert-butoxycarbonyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (benzyl group); or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 11 ( benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (benzyl group) are preferred, R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (benzyl group) More preferred.
  • R 10 , R 11 and R 15 of the compound represented by the general formula (XV) includes R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 15 (benzyl group); R 10 (tert-butoxy) Carbonyl group), R 11 (benzyl group), R 15 (benzyl group); or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 11 (benzyl group), R 15 (benzyl group) are preferred, and R 10 (benzyl group). , R 11 (benzyl group) and R 15 (benzyl group) are more preferable.
  • R 10 and R 15 of the compound represented by the general formula (XIX) includes R 10 (benzyl group), R 15 (benzyl group); R 10 (tert-butoxycarbonyl group), R 15 (benzyl group) ; or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 15 (benzyl group) are preferred, R 10 (benzyl group), R 15 (benzyl group) is more preferable.
  • Step 2-1 The compound represented by the general formula (XV) is subjected to a deprotection reaction according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound shown by these can be manufactured.
  • an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (XV).
  • a deprotection reaction by hydrogenolysis is preferable.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis include a reaction carried out in the presence of hydrogen gas by adding a catalyst and hydrochloric acid in an inert solvent.
  • the compound represented by the general formula (XV) is added with a catalyst in an inert solvent and reacted in the presence of hydrogen gas, and R 11 (benzyl group) and R 15 (benzyl group) are deprotected and further reacted.
  • a particularly preferred deprotection method is a method in which hydrochloric acid is added to the solution and the reaction is carried out in the presence of hydrogen gas to deprotect R 10 (benzyl group) to obtain the compound represented by the general formula (1).
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof, with ethanol being preferred.
  • Palladium carbon powder is preferred as the catalyst.
  • the amount of the catalyst used is preferably 2 to 40% by weight based on the compound represented by the general formula (XV).
  • the amount of hydrochloric acid used is preferably 0.15 to 3 moles compared to the compound represented by the general formula (XV).
  • the pressure of hydrogen gas to be used is preferably normal pressure or under pressure. With respect to the reaction temperature, it can be 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 30 to 60 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.5 to 24 hours, and preferably 0.5 to 10 hours.
  • Step 2-2 The compound represented by the general formula (XIV) is subjected to a deprotection reaction according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound shown by these can be manufactured.
  • Preferable examples include performing the deprotection reaction under the above acidic conditions, or using the above deprotection reaction by hydrogenolysis alone or in combination.
  • an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (XIV).
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes the method exemplified in the above step 2-1.
  • Step 2-3 This can be carried out according to the method described in International Publication No. WO 03/035620 (incorporated herein by reference). That is, the compound represented by the general formula (XV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XVIII) with a reducing agent in an inert solvent.
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • reducing agent examples include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or borane.
  • an optically active substance As a technique for obtaining an optically active substance, there is a technique in which a racemic mixture is converted into an optically active substance by fractional crystallization after an addition salt with an optically active acid such as camphorsulfonic acid or mandelic acid. Moreover, the method of isolate
  • the asymmetric reduction reaction for example, a method described in WO 00/58287 (incorporated herein by reference), that is, asymmetric reduction is performed together with a hydrogen supply compound in the presence of an asymmetric reduction catalyst. The method etc. are mentioned.
  • Step 2-4 A compound represented by the general formula (XIV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XVI) and the compound represented by the general formula (XIX) by adding a base in an inert solvent as necessary. It is done.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or the like can be used alone, or a mixed solvent thereof can be used, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the base include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate. Triethylamine or diisopropylethylamine is preferred.
  • Examples of the amount of the base used include 0 to 10 times mol, preferably 0 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula (XVI).
  • the molar ratio is preferable, and the molar ratio is particularly preferably 0.5 to 2 times.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 80 ° C.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 2 to 20 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 moles of potassium iodide and sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XVI) as necessary.
  • Step 2-5 A compound represented by the general formula (XV) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XVII) with a compound represented by the general formula (XIX) in an inert solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, or 2-propanol, or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile alone are used. These may be used or a mixed solvent thereof, but 2-propanol is preferred.
  • the mole is preferably 0.75 to 1.5 times the mole.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 60 ° C. to heating under reflux.
  • the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 12 to 48 hours.
  • a Lewis acid catalyst may be added.
  • Step 2-6 By reacting the compound represented by the general formula (XIX) and the compound represented by the general formula (XX) in an inert solvent by adding a base as necessary, a compound represented by the general formula (XVIII) is obtained. It is done.
  • the inert solvent N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or the like may be used alone, or a mixed solvent thereof may be mentioned, but N, N-dimethylformamide is preferable. Is exemplified.
  • Bases include organic tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate Examples thereof include triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is exemplified by 0 to 10 times mol, preferably 0 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula (XX).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 2 to 20 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 times moles of potassium iodide or sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XX) as necessary.
  • the thus-obtained compound of the present invention and the respective starting compounds and intermediates can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, distillation, chromatography, and crystallization.
  • R 11 is as defined above, and a benzyl group is preferred.
  • X 1 is as defined above, and is preferably a chlorine atom.
  • Step 3-1 For example, compound (XXIII) is obtained by reacting 3-aminoacetophenone (XXI) and methanesulfonyl chloride (XXII), which are commercially available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., with a base in an inert solvent. can get.
  • XXIII 3-aminoacetophenone
  • XXII methanesulfonyl chloride
  • the inert solvent examples include hydrocarbon solvents such as toluene, halogen hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, and acetonitrile.
  • the base examples include an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or pyridine, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium bicarbonate.
  • the amount of the base used is 1 to 6-fold mol with respect to 3-aminoacetophenone (XXI), and preferably 1 to 3-fold mol.
  • the amount of methanesulfonyl chloride (XXII) to be used is usually 1 to 6 times mol, preferably 1 to 3 times mol, relative to 3-aminoacetophenone (XXI).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 to 60 ° C., preferably ⁇ 10 to 30 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.2 to 24 hours.
  • Step 3-2 The protection reaction of the sulfonamide group of compound (XXIII) is carried out according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), etc., by the general formula (XXIV)
  • the compound shown is obtained.
  • R 11 is a benzyl group
  • a compound (XXIII) and a benzylating agent are reacted in an inert solvent by adding a base and a catalyst to obtain a compound represented by the general formula (XXIV). Is mentioned.
  • Examples of the inert solvent include ketone solvents such as acetone, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the benzylating agent include benzyl iodide, benzyl bromide, or benzyl chloride, and benzyl chloride is preferred.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or pyridine, or inorganic bases such as potassium carbonate or sodium bicarbonate, and potassium carbonate is preferable.
  • Examples of the catalyst include potassium iodide and sodium iodide, and sodium iodide is preferable.
  • the amount of base used is preferably 1 to 5 moles compared to Compound (XXIII).
  • the amount of the catalyst used is preferably 0.005 to 0.05 moles compared to Compound (XXIII).
  • the reaction temperature it can be 0 to heating under reflux, and preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
  • Step 3-3 A compound represented by the general formula (XX) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXIV) in an inert solvent by adding a halogenating agent and further adding methanol as necessary.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, with dichloromethane being preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • halogenating agent examples include chlorine gas, bromine gas, and sulfuryl chloride, and sulfuryl chloride is preferable.
  • the amount of the halogenating agent used is preferably 1 to 2 moles compared to the compound represented by the general formula (XXIV). With respect to the use amount of methanol, it can be 0 to 5 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXIV), and preferably 0.1 to 2 moles.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 10 hours including the dropping time of the halogenating agent and methanol.
  • Step 3-4 A compound represented by the general formula (XXV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XX) with a reducing agent in an organic solvent.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol or ethanol, or ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • reducing agent examples include sodium borohydride.
  • a method for carrying out an asymmetric reduction reaction can be mentioned.
  • the asymmetric reduction reaction is described in ordinary chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 26, pages 23-68, or the reference thereof. It can be carried out according to the method.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXV) by reacting the compound represented by the general formula (XX) in an organic solvent in the presence of a hydrogen source by adding a catalyst is a method for carrying out an asymmetric reduction reaction.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, or 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, ester solvents such as ethyl acetate, or Acetonitrile or the like is used alone, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the hydrogen source include hydrogen gas or formic acid-triethylamine complex, and formic acid-triethylamine complex is preferable.
  • Examples of the catalyst include arene-chiral diamine-ruthenium (II) complexes and the like, [(s, s) -N- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine] -p-cymene-ruthenium complex, Or [(s, s) -N- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine] -mesitylene-ruthenium complex is preferred.
  • the amount of formic acid-triethylamine complex used is preferably 1 to 10 moles per mole of the compound represented by the general formula (XX) based on the number of moles of formic acid.
  • the ratio of formic acid-triethylamine complex is preferably 1 to 10 moles of formic acid with respect to triethylamine.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 20 ° C. to heating under reflux.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 24 hours including the dropwise addition time of formic acid-triethylamine complex, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • Step 3-5 A compound represented by the general formula (XVII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXV) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent water, methanol, or alcohol solvent such as ethanol, or N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc. may be used alone. Or a mixed solvent thereof, and methanol is preferable.
  • Bases include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide, or Examples thereof include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine, and a 28% sodium methoxide-methanol solution is preferred.
  • alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide
  • organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undec
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXV).
  • the reaction temperature it can be -40 ° C to heating under reflux, and preferably -10 to 50 ° C.
  • reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 2 to 20 hours.
  • R 11 is as defined above, and is preferably a benzyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 12 is as defined above, and is preferably a triethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 13 is as defined above, and is preferably a hydrogen atom, a benzyl group, or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 14 is as defined above, and is preferably a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or a bromine atom.
  • X 1 is as defined above, and examples include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and an iodine atom is preferable.
  • R 11 , R 12 and R 13 of the compound represented by the general formula (XI) R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (benzyl group); or R 11 (tert) -Butoxycarbonyl group), R 12 (triethylsilyl group) and R 13 (tert-butoxycarbonyl group) are preferred.
  • Step 4-1 The hydroxyl group protecting reaction of the compound represented by the general formula (XXV), which can be obtained by the production method described in Scheme 3 and the like, is performed by a known method, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound represented by the general formula (XVI) can be obtained by carrying out according to the method described in 1.
  • Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XVI) by adding a base to the compound represented by the general formula (XXV) in an inert solvent and reacting with a silylating agent.
  • the inert solvent include N, N-dimethylformamide.
  • the base include imidazole.
  • the silylating agent include triethylchlorosilane and tert-butyldimethylchlorosilane.
  • Step 4-2 (STEP 4-2) This can be carried out in accordance with the method described in International Publication No. WO03 / 035620. That is, the compound represented by the general formula (XVI) and the compound represented by the general formula (XXVI) are reacted in a non-solvent or an inert solvent by adding a base as necessary. Is obtained.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or the like may be used alone, or a mixed solvent thereof may be used, but N, N-dimethylformamide is preferred.
  • Bases include organic tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate Examples thereof include triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is 0 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on the compound represented by the general formula (XVI). With respect to the use amount of the compound represented by the Formula (XXVI), it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVI), and preferably 1 to 5 moles. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, preferably 50 ° C. to heating under reflux. With respect to the reaction time, it can be 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 times moles of potassium iodide or sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XVI) as necessary.
  • Step 4-3 The compound represented by the general formula (XI) is converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volumes 19, pages 438-446, or a reference thereof.
  • a compound represented by the general formula (XII) can be obtained by carrying out according to the method described in the literature.
  • Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XII) by reacting a compound represented by the general formula (XI) by adding a halogenating reagent and a phosphine in an inert solvent.
  • Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof.
  • dichloromethane is preferred.
  • Examples of the halogenating reagent include carbon tetrachloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, carbon tetrachloride, and N-iodosuccinimide, and N-bromosuccinimide is preferable.
  • Examples of phosphines include triphenylphosphine and n-butylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • the amount of the halogenating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI).
  • the amount of the phosphine used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (XI) can be obtained by adding a base in an inert solvent as required in the inert solvent and reacting with a halogenating reagent.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof.
  • halogenating reagent examples include thionyl chloride or thionyl bromide.
  • base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, and organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene.
  • the amount of the halogenating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI). With respect to the use amount of the base, it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XI), and preferably 1 to 10 times. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • R 1 is as defined above.
  • R 10 is as defined above, and is preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group, and more preferably a benzyl group.
  • R 15 is as defined above, and is preferably a benzyl group.
  • R 16 is a hydrogen atom or a protecting group of amino group, or in the case of a protecting group of the amino group of the same group as R 15, or selectively enables deprotected against R 15 It is preferable that it is a group.
  • R 15 is a group that can be selectively deprotected with respect to R 16 is preferable.
  • X 2 represents a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, and a methanesulfonyloxy group.
  • R 15 and R 16 of the compound represented by the general formula (XXVII) are preferable.
  • R 10 and R 15 of the compound represented by the general formula (XIX) R 10 (benzyl group) and R 15 (benzyl group) are preferable.
  • R 15 (benzyl group), a compound represented by R 16 (benzyl group); R 15 (benzyl group), a compound represented by R 16 (hydrogen atom); R 15 (a hydrogen atom ),
  • R 16 (hydrogen atom) is available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Step 5-1 A compound represented by the general formula (XXVIII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXVII) by adding a base and a sulfonylating reagent in an inert solvent.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, or ethers such as tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Bases include organic tertiary amines such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate.
  • An alkali metal compound is mentioned.
  • the sulfonylating reagent examples include p-toluenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride.
  • the sulfonylating reagent can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXVII), and preferably 1 to 2 moles.
  • the use amount of the base it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXVII), and preferably 1 to 2 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. or higher to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, and preferably 1 to 10 hours including the dropping time of the reagent.
  • the compound represented by the general formula (XXVII) can be converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 19, pages 438-446, or It can carry out according to the method as described in the reference etc., and the compound shown by general formula (XXVIII) can also be obtained.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXVIII) by reacting a compound represented by the general formula (XXVII) with an addition of a halogenating reagent and a phosphine in an inert solvent can be mentioned.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof.
  • halogenating reagent examples include carbon tetrachloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, carbon tetrabromide, or N-iodosuccinimide.
  • phosphines include triphenylphosphine and n-butylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • the amount of the halogenating reagent to be used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXVII).
  • the amount of the phosphine used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXVII).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (XXVII) can be obtained by adding a base in an inert solvent as necessary and reacting with a halogenating reagent. .
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof. .
  • halogenating reagent examples include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus tribromide, and the like.
  • base examples include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene.
  • the amount of the halogenating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXVII). With respect to the use amount of the base, it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXVII), and preferably 1 to 10 times. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • Step 5-2 A compound represented by the general formula (XXIX) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XIII) and the compound represented by the general formula (XXVIII) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide, or Examples thereof include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
  • alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide
  • organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
  • the use amount of the base it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the compound represented by the Formula (XXVIII) it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 3 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. or higher to heating under reflux, and preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours including the reagent dropping time.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 times moles of potassium iodide or sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XXVIII) as necessary.
  • Step 5-3 When removal of the protecting group of the compound represented by the general formula (XXIX) is necessary, according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 version), The deprotection reaction of R 16 may be selectively performed on R 10 and R 15 . There is also another embodiment in which the deprotection reaction of R 15 is selectively performed on R 10 and R 16 .
  • the conditions include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XIX) by controlling the reaction by adding a catalyst and hydrochloric acid in an inert solvent in the presence of hydrogen gas at normal pressure or under pressure. .
  • the inert solvent examples include methanol or an alcohol solvent such as ethanol, and ethanol is preferable.
  • the catalyst palladium carbon powder is preferable.
  • the amount of the catalyst used is 1 to 40% by weight, preferably 5 to 40% by weight, based on the compound represented by the general formula (XXIX).
  • the use amount of hydrochloric acid it can be 0.05 to 3 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXIX), and preferably 0.1 to 1 moles.
  • the reaction temperature it can be 0 to 60 ° C, and preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • R 1 , R 10 , R 15 , and R 16 are as defined above.
  • Step 6-1 By reacting a compound represented by the general formula (XIII) and a compound represented by the general formula (XXVII) by adding a phosphine and an azo compound in an inert solvent, the compound represented by the general formula (XXIX) is reacted. Obtainable.
  • inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogen solvents such as methylene chloride, or benzenes such as benzene, toluene, or xylene, and toluene or tetrahydrofuran is preferable.
  • phosphines include triphenylphosphine or tributylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, N ′. , N′-tetraisopropylcarboxamide and the like, and N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide is preferable.
  • Examples of the amount of the phosphine used include 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the azo compound it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the compound represented by the Formula (XXVII) it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time it can be 1 to 48 hours, and preferably 3 to 24 hours.
  • R 2 and R 10 are as defined above.
  • R 17 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and is preferably a benzyl group or tert-butyldiphenylsilyl. Note that the compound represented by the general formula (XXX) can be obtained by the method described in Scheme 9.
  • Step 7-1 The compound represented by the general formula (XXX) is converted into a general chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Vol.
  • a compound represented by the general formula (XXXI) can be obtained by carrying out the reaction according to the method described in the reference literature.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXI) by reacting the compound represented by the general formula (XXX) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or dimethoxyethane, benzenes such as benzene, toluene, and xylene, or halogens such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane. Hydrocarbons or the like may be used alone, or a mixed solvent thereof may be mentioned, and a mixed solvent of dichloromethane and tetrahydrofuran is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or dimethoxyethane
  • benzenes such as benzene, toluene, and xylene
  • halogens such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane.
  • Hydrocarbons or the like may be used alone, or a
  • oxidizing agent examples include 1,1,1, -triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one, 2-iodoxybenzoic acid, pyridinium chlorochromate, active dioxide Manganese, dimethyl sulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide, dimethyl sulfoxide-acetic anhydride, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride, dimethyl sulfoxide-thionyl chloride, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride, dimethyl sulfide-N-chlorosuccinimide, dimethyl sulfoxide-chlorine gas, oxoammonium Examples thereof include salts or tetrapropylammonium perruthenium, and active manganese dioxide is preferred.
  • the necessary amount of the oxidizing agent is 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXX).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • the amount of the oxidizing agent can be reduced to a catalytic amount by coexisting the oxidizing agent and a reoxidizing agent such as 4-methylmorpholine-N-oxide.
  • Step 7-2 The compound represented by the general formula (XXXI) is described in the 4th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 25, pages 60-72, or references described in this document.
  • a compound represented by the general formula (XXXII) can be obtained by performing the reaction according to the method.
  • a method for obtaining a compound represented by the general formula (XXXII) by reacting a compound represented by the general formula (XXXI) by adding a Grignard reagent for introducing R 2 in an inert solvent Is mentioned.
  • the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, benzenes such as benzene, toluene, and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the Grignard reagent for introducing R 2 is preferably a commercially available Grignard reagent or prepared according to a conventional method.
  • the amount of Grignard reagent used for the introduction of R 2 is preferably 1 to 5 moles compared to the compound represented by the general formula (XXXI).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • a method for carrying out an asymmetric carbon-carbon bond synthesis reaction can be mentioned.
  • the asymmetric carbon-carbon bond synthesis reaction can be carried out by using the usual chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 26, pages 68-158, or a reference thereof. It can carry out according to the method described in the above.
  • Step 7-3 A compound represented by the general formula (XXXII) is converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 20, pages 187-200, or described in this literature.
  • the compound represented by the general formula (XXXIII) can be obtained by carrying out the reaction according to the method described in the reference literature.
  • Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXIII) by reacting the compound represented by the general formula (XXXII) with an addition of a base and a methylating agent in an inert solvent.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, or aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide are used alone, or a mixture thereof.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide
  • examples of the solvent include N, N-dimethylformamide.
  • Bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, sodium methoxide, sodium hydride, potassium hydride, or potassium t-butoxide
  • alkali metal compound include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, and triethylamine, and sodium hydride is preferable.
  • the methylating agent include dimethyl sulfate and methyl iodide, and methyl iodide is preferable.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 5 moles compared to the compound represented by the general formula (XXXII).
  • the amount of the methylating agent to be used is preferably 1 to 5 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXXII).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 7-4 When removal of the protecting group of the compound represented by the general formula (XXXIII) is necessary, it is carried out according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). Thus, a compound represented by the general formula (XXXIV) is obtained. Preferable examples include the method described in Reference Example 26.
  • R 1 is a group obtained by removing —CH (R 2 ) OMe from the group defined above.
  • R 17 is a hydroxyl-protecting group, preferably a methoxymethyl group, a benzyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • Step 8-1 The hydroxyl group protecting reaction of the compound (XXXV) available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. is in accordance with a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). Just do it.
  • a preferable example includes a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXVI) by reacting the compound (XXXV) with an inert solvent by adding a base and a protective reagent.
  • halogen-based hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, or aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide are used alone, or a mixed solvent thereof.
  • Bases include organic tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate And triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, or imidazole is preferable.
  • the protective reagent include tert-butyldimethylchlorosilane, methoxymethyl chloride, benzyl chloride, or benzyl bromide.
  • Examples of the amount of the base used include 1 to 5 moles compared to the compound (XXXVI).
  • the protecting reagent is exemplified by 1 to 5 moles compared to Compound (XXXVI).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 40 ° C.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 8-2 The compound represented by the general formula (XXXVI) is converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), 25, pages 59-82, or described in this literature.
  • the compound represented by the general formula (XXXVII) can be obtained by carrying out in accordance with the method described in the reference literature.
  • a compound represented by the general formula (XXXVI) is reacted in an inert solvent by adding a Grignard reagent for introducing the R 1 group and, if necessary, a catalyst to form an imine.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXVII) by hydrolysis may be mentioned.
  • the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, or benzenes such as benzene, toluene, and xylene, or a mixed solvent thereof, such as diethyl ether, or Tetrahydrofuran is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane
  • benzenes such as benzene, toluene, and xylene
  • a mixed solvent thereof such as diethyl ether, or Tetrahydrofuran is preferred.
  • Grignard reagent for R 1 commercially available Grignard reagents, Grignard reagents prepared according to the methods described in the above chemical literature, or the references described in the above chemical literature, or other known methods other than these methods are used.
  • cyclobutyl magnesium bromide can be prepared by adding magnesium, a small amount of iodine, and bromocyclobutane in dehydrated diethyl ether solvent.
  • the catalyst include lithium salts such as lithium chloride, or copper salts or copper complexes such as copper cyanide, copper chloride, copper bromide, copper bromide dimethyl sulfide complex, and copper iodide, and copper bromide is preferable.
  • Examples of the amount of Grignard reagent used include 1 to 5 moles compared to the compound represented by the general formula (XXXVI).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and 0 ° C. to heating under reflux is preferable.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 8-3 When removal of the protecting group of the compound represented by the general formula (XXXVII) is necessary, it is carried out according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 version). Thus, a compound represented by the general formula (XXXVIII) is obtained.
  • the step 12-2 and step 12-3 by selecting R 17 suitably may be carried out continuously.
  • Step 8-4 Compound (XIII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXXVIII) in an inert solvent by adding hydrazines and adding a base as necessary.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol or 2-butanol, ethers such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane, or benzenes such as benzene, toluene or xylene may be used alone. Or a mixed solvent thereof, and xylene is preferred.
  • hydrazines include benzylhydrazine, benzylhydrazine-1 hydrochloride, benzylhydrazine-2 hydrochloride, hydrazine-1 hydrate, or hydrazine-hydrate, and benzylhydrazine-1 hydrochloride is preferred.
  • the base include alkali metal compounds such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate, and sodium acetate is preferred.
  • Examples of the amount of hydrazine used include 1 to 5 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXXVIII), and preferably 1 to 3 moles.
  • the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXVIII), more preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and more preferably 50 ° C. to heating under reflux.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 3 to 24 hours.
  • the reaction system may be pressurized while sealing the reaction vessel.
  • the reaction temperature can be higher than the reflux temperature of the solvent, and includes a reflux temperature to 250 ° C., preferably a reflux temperature to 200 ° C.
  • R 10 is as defined above.
  • R 17 is as defined above.
  • R 18 is a protecting group for the carbonyl group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • Step 9-1 The compound (XXXIX) available from Chem Pacific or the like is reacted according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 version), and the compound (XXX) can get. Preferable examples include the method described in Reference Example 16.
  • Step 9-2 By reacting compound (XXXX) according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), a compound represented by general formula (XXXXI) is obtained. Obtainable.
  • a preferable example is a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXXI) by reacting the compound (XXXX) in an alcohol solvent with addition of an acid catalyst or thionyl chloride.
  • the alcohol solvent may be selected from methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol and the like according to the type of R 18 to be introduced.
  • the acid catalyst include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the amount of the acid catalyst used is 0.01 to 10 moles compared to the compound (XXXX). With respect to the use amount of thionyl chloride, it can be 1 to 10 moles compared to Compound (XXXX), and preferably 1 to 5 moles. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to heating under reflux, and more preferably 40 ° C. to heating under reflux. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours. 1 to 24 hours is preferable.
  • Step 9-3 When protection of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XXXXI) is necessary, the above-mentioned hydroxyl-protecting group is selected, and a known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition) is used.
  • a compound represented by the general formula (XXXXII) can be obtained by carrying out a hydroxyl group protecting reaction according to the method described.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXXII) by adding a base in an inert solvent and reacting with a silylating agent in a compound represented by the general formula (XXXXI) can be mentioned.
  • Examples of the inert solvent include N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base include imidazole.
  • Examples of the silylating agent include triethylchlorosilane and tert-butyldimethylchlorosilane.
  • the silylating agent it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXI), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the base it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXI), and preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 9-4 (STEP 9-4)
  • the indazole protecting group of the compound represented by the general formula (XXXXII) is required, the above indazole protecting group is selected, and known methods such as Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition)
  • the compound represented by the general formula (XXXXIII) is obtained by carrying out according to the method described in 1. above.
  • a compound represented by the general formula (XXXIII) is reacted with a compound represented by the general formula (XXXXII) by adding a protecting reagent in an inert solvent and adding a base or an acid catalyst as necessary.
  • the method of obtaining is mentioned.
  • inert solvents examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, or acetonitrile. These may be used alone or a mixed solvent thereof.
  • the protective reagent include dihydropyran, chloromethyl methyl ether, and 2- (chloromethoxy) ethoxytrimethylsilane.
  • Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1 Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
  • alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1
  • Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
  • Examples of the acid catalyst include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonyl acid.
  • the protective reagent can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXII), and preferably 0 to 5 moles.
  • the use amount of the catalyst it can be 0.001 to 1 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXII), and preferably 0.01 to 0.5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • Step 9-5 The compound represented by the general formula (XXXXIII) is converted into a general chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 26, pages 159 to 266, or a reference thereof.
  • a compound represented by the general formula (XXX) can be obtained.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXX) by reacting the compound represented by the general formula (XXXXIII) in an inert solvent by adding a reducing agent can be mentioned.
  • the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane. Or a mixed solvent thereof.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like.
  • the use amount of the reducing agent it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • G 1 , G 2 , G 3 , R 10 , R 12 and R 15 are as defined above.
  • Step 10-1 The compound represented by the general formula (XXXXIV) is subjected to a deprotection reaction according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound shown by 1) can be produced.
  • Preferable examples include performing the deprotection reaction under the above acidic conditions, or using the above deprotection reaction by hydrogenolysis alone or in combination.
  • an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (XXXXIV).
  • a compound represented by the general formula (A-1) can be obtained by adding an acid in an inert solvent for reaction.
  • Examples of the inert solvent include ethyl acetate, 1,4-dioxane, and MTBE.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid-1,4-dioxane solution or hydrochloric acid-ethyl acetate solution.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., and preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours. 1 to 20 hours is preferable.
  • Step 10-2 A compound represented by the general formula (XXXXIV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXXXV) and the compound represented by the general formula (XXXXVI) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent examples include ketone-based organic solvents such as methyl isobutyl ketone, hydrocarbon-based solvents such as toluene, halogen-based hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, and acetonitrile. preferable.
  • the base can be an organic tertiary amine such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or triethylamine, or an organic base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or Examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and pyridine or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene is preferable.
  • organic tertiary amine such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or triethylamine
  • organic base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine
  • examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and pyridine or 1,8-diazabicyclo [5,4,0]
  • the amount of the base used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula (XXXXV). With respect to the use amount of the compound represented by the Formula (XXXXV), it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXVI), and preferably 1 to 5 moles.
  • reaction temperature it can be ⁇ 10 to 60 ° C., preferably ⁇ 10 to 30 ° C.
  • reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.2 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (XXXXVI) can also be obtained, for example, by the method described in Scheme 11.
  • G 1 , G 3 , R 10 , R 12 and R 15 are as defined above, R 18 is the hydroxyl protecting group described above, and a benzyl group is preferred.
  • Step 11-1 A compound represented by the general formula (XXXXIX) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XXXXVII) with a compound represented by the general formula (XXXXVIII) in an inert solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, or 2-propanol, or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile alone are used. These may be used or a mixed solvent thereof, but 2-propanol is preferred.
  • a Lewis acid catalyst may be added.
  • Step 11-2 (STEP 11-2) By carrying out the protection reaction of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XXXIX) according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), etc. A compound represented by (XXXX) can be obtained.
  • Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXX) by adding a base to the compound represented by the general formula (XXXIX) in an inert solvent and reacting with a silylating agent.
  • Examples of the inert solvent include N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base include imidazole.
  • Examples of the silylating agent include triethylchlorosilane and tert-butyldimethylchlorosilane.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., and preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • Step 11-3 A compound represented by the general formula (XXXXI) is obtained by adding the catalyst represented by the general formula (XXXXXX) in an inert solvent and reacting in the presence of hydrogen gas.
  • the inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, and 2-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, or a mixed solvent thereof. Ethanol is preferred.
  • the catalyst examples include palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), activated nickel, and the like, and palladium carbon powder is preferable.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • Step 11-4 A compound represented by the general formula (XXXXXI) is reacted with a compound represented by the general formula (XIII-I) by adding a phosphine and an azo compound in an inert solvent to react with the compound represented by the general formula (XXXXVI). A compound can be obtained.
  • inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogen solvents such as methylene chloride, or benzenes such as benzene, toluene, or xylene, and toluene or tetrahydrofuran is preferable.
  • phosphines include triphenylphosphine or tributylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, N ′. , N′-tetraisopropylcarboxamide and the like, and diisopropyl azodicarboxylate or N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide is preferable.
  • the phosphine it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII-I), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the azo compound it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII-I), and preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C.
  • reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (XXXXVII) can also be obtained, for example, by the method described in Scheme 12.
  • Step 12-1 A compound represented by the general formula (XXXXIII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXXXII) in an inert solvent by adding a halogenating agent and further adding methanol as necessary.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, with dichloromethane being preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • halogenating agent examples include chlorine gas, bromine gas, and sulfuryl chloride, and sulfuryl chloride is preferable.
  • the amount of the halogenating agent used is preferably 1 to 3 moles compared to the compound represented by the general formula (XXXXII). With respect to the use amount of methanol, it can be 0 to 5 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXII), and preferably 0.1 to 3 moles.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 10 hours including the dropping time of the halogenating agent and methanol.
  • Step 12-2 A compound represented by the general formula (XXXXIV) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XXXXIII) with a reducing agent in an organic solvent.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol or ethanol, or ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • reducing agent examples include sodium borohydride.
  • a method for carrying out an asymmetric reduction reaction As a method for obtaining an optically active substance, a method for carrying out an asymmetric reduction reaction can be mentioned.
  • the asymmetric reduction reaction is described in ordinary chemical literature, for example, the method described in the 5th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 19, pages 65 to 171 or the reference thereof. It can be carried out according to the method.
  • a compound represented by the general formula (XXXXIV) can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (XXXXIII) with an optically active ligand and a reducing agent in an inert solvent. .
  • a halogen solvent such as dichloromethane
  • a hydrocarbon solvent such as toluene
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, or the like
  • a mixed solvent of toluene and tetrahydrofuran is preferable.
  • optically active ligands include (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine and (R) -2-n-butyl-CBS-oxazaborolidine, but are available from Aldrich.
  • a (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine-toluene solution is preferred.
  • the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethyl sulfide complex, catechol borane and the like, but borane-dimethyl sulfide complex is preferable.
  • the amount of the optically active ligand used is preferably 0.05 to 1 times the molar amount of the compound represented by the general formula (XXXXIII).
  • the amount of the reducing agent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXXXIII).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 78 to 50 ° C., preferably ⁇ 10 to 30 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 12 hours. 1 to 12 hours is preferable.
  • Step 12-3 A compound represented by the general formula (XXXXVII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXXXIV) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent examples include water, alcohol solvents such as methanol, 2-propanol, and ethanol, or N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile. These may be used alone or a mixed solvent thereof, and 2-propanol is preferred.
  • Bases include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide, or Examples thereof include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, and triethylamine, and sodium hydroxide is preferable.
  • alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide
  • organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, and
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXXXIV). With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 40 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 to 50 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (XXXXVI) can also be obtained, for example, by the method described in Scheme 13.
  • Step 13-1 The compound represented by the general formula (XXXXVII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXXXVII) and the compound represented by the general formula (XIX-I) in an inert solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, or 2-propanol, or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile alone are used. These may be used or a mixed solvent thereof, but 2-propanol is preferred.
  • Step 13-2 A compound represented by the general formula (XXXXVI) is obtained by adding a catalyst to the compound represented by the general formula (XXXXXXXV) in an inert solvent and reacting in the presence of hydrogen gas.
  • the inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, and 2-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, or a mixed solvent thereof. , Ethanol, or a tetrahydrofuran-methanol mixed solvent is preferable.
  • the catalyst is palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), N.P. E. Examples thereof include CM-101 catalyst available from Chemcat, etc., or activated nickel. Palladium carbon powder or CM-101 catalyst is preferred. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 3 days, preferably 1 hour to 3 days.
  • Step 13-3 (STEP 13-3) By performing the protection reaction of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XXXXVI) according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), the general formula A compound represented by (XXXXVI) can be obtained.
  • a preferable example is a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXXXVI) by adding a base to the compound represented by the general formula (XXXXVI) in an inert solvent and reacting with a silylating agent.
  • Examples of the inert solvent include N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base include imidazole.
  • Examples of the silylating agent include triethylchlorosilane and tert-butyldimethylchlorosilane.
  • reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., and preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (XIII-I) can also be obtained, for example, by the method described in Scheme 14.
  • G 1 is —OCHF 2 group or —OCF 3 group
  • R 10 and R 17 are as defined above.
  • Step 14-1 (STEP 14-1)
  • a known method for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 version), etc.
  • the compound represented by the general formula (XXXXVIII) is obtained.
  • the compound represented by the general formula (XXXXVIII) is obtained by reacting the compound (XXXXVII) with a benzylating reagent and a base in an inert solvent.
  • inert solvent examples include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, and inert solvents such as N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. Is preferred.
  • benzylating agent examples include benzyl chloride and benzyl bromide, and benzyl bromide is preferred.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, and other inorganic bases, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1, Examples thereof include organic amines such as 8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine and triethylamine, and potassium carbonate is preferred.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound (XXXXVII).
  • the benzylating agent is preferably 1 to 10 moles compared to Compound (XXXXVII).
  • the reaction temperature may be ⁇ 20 to heating under reflux, preferably 0 ° C. to 70 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours. 1 to 24 hours is preferable.
  • Step 14-2 A compound represented by the general formula (XXXXXIX) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXXXVIII) with an hydrazine and optionally a base in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol and 2-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and dimethoxyethane, benzenes such as benzene, toluene and xylene are used alone, or these 1-butanol is preferable.
  • hydrazines include hydrazine monohydrate, hydrazine monohydrochloride, hydrazine dihydrochloride, and hydrazine monohydrate, and hydrazine monohydrate is preferable.
  • the base include inorganic bases such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and sodium bicarbonate.
  • the hydrazines are exemplified by 1 to 20 times by mole, more preferably 1 to 15 times by mole with respect to the compound represented by the general formula (XXXXVIII).
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux. Further, by reacting in a microwave sealed reaction vessel, the reaction temperature can exceed the reflux temperature of the solvent, and in this case, 100 ° C. to 200 ° C. is preferable.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 14-3 When an amine protecting group of the compound represented by the general formula (XXXXXXIX) is necessary, it should be carried out according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (2007 edition). Thus, a compound represented by the general formula (XXXXXXX) is obtained. As a preferable example, a compound represented by the general formula (XXXXXXX) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XXXXXIX) in an inert solvent by adding Boc 2 O, a base, and, if necessary, a catalyst. It is done.
  • inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, benzenes such as benzene, toluene and xylene, and inert solvents such as acetonitrile. May be used alone, or a mixed solvent thereof may be mentioned, and dichloromethane is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • benzenes such as benzene, toluene and xylene
  • inert solvents such as acetonitrile. May be used alone, or a mixed solvent thereof may be mentioned, and dichloromethane is preferred.
  • Examples of the base include an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1, Examples include organic tertiary amines such as 8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine, with triethylamine being preferred. Examples of the catalyst include 4-N, N-dimethylaminopyridine.
  • Boc 2 O is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXXXIX).
  • the base is preferably 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXIX).
  • the catalyst is preferably 0.001 to 1 mole per mole of the compound represented by the general formula (XXXXIX).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 to 100 ° C., and preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • Step 14-4 The compound represented by the general formula (XXXXXXX) is described in ordinary chemical literature, for example, the method described in Organo Fluorine Chemistry (authored by Kenji Unayayama, published by Blackwell), pages 257-292 or 310, or references described in this document
  • a compound represented by the general formula (XXXXXI) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula (XXXXXXX) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XXXXXXX) with a difluoromethylation reagent and a base in an inert solvent.
  • water or an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, or acetonitrile is used alone, or these A mixed solvent may be mentioned, and N, N-dimethylformamide is preferred.
  • Difluoromethylation reagents include chlorodifluoromethane, sodium chlorodifluoroacetate, chlorodifluoroacetic acid-tert-butyl ester, 2-chloro-2,2-difluoroacetophenone, 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid, Examples include methyl chlorodifluoroacetate, and sodium chlorodifluoroacetate is preferred.
  • the base examples include inorganic bases, alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, and potassium carbonate is preferable.
  • the difluoromethylation reagent is used in an amount of 1 to 20 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound represented by the general formula (XXXXXX).
  • the base is used in an amount of 1 to 20 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXXXXX), and preferably 1 to 10 moles.
  • the reaction temperature it can be 25 ° C. to heating under reflux, and preferably 25 to 100 ° C.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • Step 14-5 When it is necessary to remove the protecting group of the compound represented by the general formula (XXXXXXI), it is performed according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (2007 edition). Thus, a compound represented by the general formula (XIII-I) is obtained.
  • the compound represented by the general formula (XIII-I) is obtained by adding the catalyst represented by the general formula (XXXXXXI) in an inert solvent and reacting in the presence of hydrogen gas.
  • the inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol or 2-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, or a mixed solvent thereof. Tetrahydrofuran is preferred.
  • the catalyst include palladium carbon powder. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 60 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (XIII-I) can also be obtained, for example, by the method described in Scheme 15.
  • G 1 is a halogen atom
  • R 10 and R 17 are as defined above.
  • Step 15-1 Compounds (XXXXXXXII) available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. are described in ordinary chemical literature, for example, 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 20, pages 112-114.
  • the compound represented by the general formula (XXXXXXIII) is obtained by carrying out according to the method or the method described in the references described in this document.
  • compound (XXXXXXXII) is reacted with a diazonium reagent or a nitrosation reagent and an acid in an inert solvent, and then reacted with acetic acid and the like after passing through the diazonium salt of compound (XXXXXXII).
  • the method of obtaining the compound shown by general formula (XXXXXXXIII) by this is mentioned.
  • the inert solvent water or the like is preferable.
  • the diazonium reagent or nitrosator reagent include sodium nitrite, tertbutyl nitrite, and isoamyl nitrite, and sodium nitrite is preferred.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and tetrafluoroboric acid, and tetrafluoroboric acid is preferable.
  • the amount of the diazonium reagent or nitrosator reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound (XXXXXXII).
  • the amount of the acid used is preferably 1 to a large excess mole relative to the compound (XXXXXXII).
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • R 17 is a hydrogen atom
  • the hydroxyl group can be protected.
  • the protection reaction may be performed according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • Step 15-2 A compound represented by the general formula (XXXXXXIV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXXXXXIII) in an inert solvent by adding a halogenating reagent and adding a base as necessary.
  • the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, or acetonitrile.
  • Etc. are used alone, or a mixed solvent thereof can be mentioned, and tetrahydrofuran or acetonitrile is preferable.
  • halogenating reagent examples include chlorine gas, bromine, iodine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, and N-iodosuccinimide, and N-chlorosuccinimide is preferable.
  • Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1 Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine, and potassium t-butoxide is preferred.
  • alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1
  • Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine, and potassium t-butoxide is preferred.
  • the amount of the halogenating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXXXXXIII).
  • the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXXXIII), and preferably 0 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to heating under reflux.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 15-3 When the indazole protecting group of the compound represented by the general formula (XXXXXXIV) is required, the above indazole protecting group is selected, and a known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound represented by the general formula (XXXXXXXV) can be obtained by carrying out according to the method described in 1.
  • a compound represented by the general formula (XXXXXXXV) is reacted with a protective reagent in an inert solvent and, if necessary, a base or a catalyst added to react with the compound represented by the general formula (XXXXXXXV). The method of obtaining is mentioned.
  • inert solvents examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, or acetonitrile. These may be used alone or a mixed solvent thereof.
  • the protecting reagent include dihydropyran or di-tert-butyl carbonate.
  • Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1 Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
  • an acid catalyst or a base catalyst may be properly used depending on the protection reaction.
  • Examples of the acid catalyst include hydrochloric acid and p-toluenesulfonyl acid.
  • Examples of the base catalyst include 4-dimethylaminopyridine.
  • the protective reagent can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXXXIV), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXXXIV), and preferably 0 to 5 moles.
  • the use amount of the catalyst it can be 0.001 to 1 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXXXXXIV), and preferably 0.01 to 0.5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • Step 15-4 When removal of the protecting group of the compound represented by the general formula (XXXXXXV) is necessary, it is carried out according to a known method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (2007 edition). Thus, a compound represented by the general formula (XIII-I) is obtained. As a preferable example, the compound represented by the general formula (XIII-I) is obtained by performing the deprotection reaction of the silyl group described above in an inert solvent.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to heating reflux, and preferably 0 ° C. to 60 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • each raw material compound, and their intermediates can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, distillation, chromatography, recrystallization and the like.
  • a portion corresponding to the asymmetric carbon is commercially available (or known in the art).
  • a method using a raw material compound which can be prepared according to a method or a known method There is also a method for separating the compound of the present invention or a precursor thereof as an optically active isomer by a conventional method.
  • the method for example, by high performance liquid chromatography (HPLC) using an optically active column, a salt is formed with an optically active reagent and separated using fractional crystallization, and then the formation of the salt is released.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • optical fractional crystallization method There are a classical optical fractional crystallization method and a method in which a diastereomer formed by condensation with an optically active reagent is separated and purified and then decomposed again.
  • the precursor is separated into an optically active substance
  • the optically active compound of the present invention can be produced by carrying out the production method shown above.
  • the compound of the present invention is useful as a medicine with no toxicity observed, and has, for example, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity, so that it can be used as a medicine for treatment and prevention of ⁇ 3 adrenergic receptor related diseases.
  • ⁇ 3-adrenergic receptor-related diseases are a general term for diseases that can be ameliorated by agonistic activity mediated by this receptor. For example, overactive bladder, urinary incontinence, interstitial cystitis, diabetes, obesity, hyperlipidemia , Fatty liver, digestive system diseases (preferably abnormal movement or ulcers of the digestive system), depression, diseases caused by gallstones, increased biliary motility, or diseases associated with a decrease in tears.
  • the medicament of the present invention for the treatment and / or prevention of overactive bladder or urinary incontinence, and it is particularly preferable to use the medicament of the present invention for the treatment of overactive bladder.
  • the medicament of the present invention is used for the treatment of urinary incontinence.
  • the definition of overactive bladder is that “the urinary urgency is the main symptom, usually with frequent urination or nocturia, regardless of urinary incontinence” .
  • the definition of urinary incontinence is "Involuntary urinary leakage that can be objectively proved, causing problems in daily life and hygiene.”
  • the compound of the present invention is useful as a ⁇ 3 / ⁇ 1 adrenergic receptor selective agonist.
  • the compound of the present invention does not substantially activate the ⁇ 1 adrenergic receptor in the patient when the compound is administered to a patient intended to activate the ⁇ 3 adrenergic receptor.
  • Intrinsic Activity i.e. I.V. A. (%)
  • Ratio i.e. I.V. A. (%)
  • I.D. A. 0.5 or less
  • I.D. A. Even more preferred are compounds having a ratio of 0.15 or less.
  • the above-mentioned I.I. A The ratio is 0.8 or less, and the EC50 ratio, that is, the value obtained by dividing the EC50 for the ⁇ 1 adrenergic receptor by the EC50 for the ⁇ 3 adrenergic receptor is 5 times or more.
  • the above-mentioned I.I. A. The ratio is 0.5 or less, and the EC50 ratio is 5 times or more.
  • the ratio is 0.3 or less, and the EC50 ratio is 5 times or more.
  • the ratio is 0.15 or less, and the EC50 ratio is 5 times or more.
  • the above-mentioned I.I. A The ratio is 0.8 or less, and the EC50 ratio is 10 times or more. In another preferred embodiment, the above-mentioned I.I. A. The ratio is 0.5 or less, and the EC50 ratio is 10 times or more. In another preferred embodiment, the above-mentioned I.I. A. The ratio is 0.3 or less, and the EC50 ratio is 10 times or more. In another preferred embodiment, the above-mentioned I.I. A. The ratio is 0.15 or less, and the EC50 ratio is 10 times or more.
  • the above-mentioned I.I. A The ratio is 0.8 or less, and the EC50 ratio is 15 times or more. In another preferred embodiment, the above-mentioned I.I. A. The ratio is 0.5 or less, and the EC50 ratio is 15 times or more. In another preferred embodiment, the above-mentioned I.I. A. The ratio is 0.3 or less, and the EC50 ratio is 15 times or more. In another preferred embodiment, the above-mentioned I.I. A. The ratio is 0.15 or less, and the EC50 ratio is 15 times or more.
  • substantially does not activate the ⁇ 1 adrenergic receptor means that the compound is 55% or less, preferably 45% or less, more preferably 35% or less of the ⁇ 1 adrenergic receptor in [Test Example 4] described later. % Or less, more preferably 25% or less, particularly preferably 15% or less, and even more preferably 5% or less.
  • the compound of the present invention is excellent in safety (various toxicities and safety pharmacology), pharmacokinetic performance and the like, and its usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • Examples of safety-related tests include those listed below, but are not limited to this example. Cytotoxicity tests (such as tests using HL60 cells and hepatocytes), genotoxicity tests (Ames test, mouse lymphoma TK test, chromosome abnormality test, micronucleus test, etc.), skin sensitization tests (Buhler method, GPMT method) , APT method, LLNA test, etc.), skin photosensitization test (Adjuvant and Strip method, etc.), eye irritation test (single eye drop, short-term continuous eye drop, repeated eye drop etc.), safety pharmacology test for cardiovascular system ( Measurement of ECG heart rate and blood pressure by telemetry method, APD method, hERG inhibition evaluation method, etc.) Safety pharmacology test for central nervous system (FOB method, Irwin method, etc.), Safety pharmacology test for respiratory system (respiratory function) Measurement method (plethysmography method), measurement method using blood gas analyzer, etc.), general toxicity
  • examples of the pharmacokinetic performance test include those listed below, but are not limited to this example. Cytochrome P450 enzyme inhibition or induction test, cell permeability test (test using CaCO-2 cells, MDCK cells, etc.), drug transporter ATPase assay, oral absorption test, blood concentration transition test, metabolic test (stable Test, metabolic molecular species test, reactivity test, etc.), solubility test (solubility test by turbidity method, etc.)
  • Cytotoxicity tests include methods using various cultured cells such as HL-60 cells which are human pre-leukemia cells, primary isolated cultured cells of liver cells, and neutrophil fractions prepared from human peripheral blood. This test can be carried out by the method described below, but is not limited to this description.
  • Cells are prepared as a cell suspension of 10 6 to 10 7 cells / ml, and 0.01 mL to 1 mL of the suspension is dispensed into a microtube or a microplate. A solution in which the test compound is dissolved is added from 1/100 to 1 times the cell suspension, and cultured at 37 ° C.
  • the cell viability is evaluated using the MTT method or the WST-1 method (Ishiyama, M. et al., In Vitro Toxology, 8, p. 187, 1995). By measuring the cytotoxicity of the compound of the present invention against cells, its usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • Genotoxicity tests include the Ames test, mouse lymphoma TK test, chromosome aberration test and micronucleus test.
  • the Ames test is a method for determining a reversion mutation suddenly by culturing bacteria on a culture dish or the like mixed with a test compound using Salmonella or Escherichia coli of a designated bacterial species (1999 Pharmaceutical Sciences 1604). No. “Genotoxicity Test Guidelines” II-1.
  • mouse lymphoma TK test is a gene mutation ability detection test targeting the thymidine kinase gene of mouse lymphoid L5178Y cells (1999, Medicinal Examination No. 1604, “Genotoxicity Test Guidelines” II-3.
  • Former TK test Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp. 17-29, 1975; Cole, J. et al., Mutat. Res., 111, pp. 371-386, 1983) It is.
  • Chromosome abnormality test is a method of determining the activity that causes chromosomal abnormalities by co-culturing mammalian cultured cells and test compounds, then immobilizing the cells, and chromosomal staining and observation (1999 Pharmaceutical Review). No. 1604 “Genotoxicity Test Guidelines” II-2 Chromosome aberration test using cultured mammalian cells). Furthermore, the micronucleus test is an assessment of micronucleus formation ability caused by chromosomal abnormalities. A method using rodents (in vivo test) (1999 Medicinal Examination No. 1604, "Genotoxicity Test Guidelines" II -4. Micronucleus test using rodents: Hayashi, M.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a skin sensitization test.
  • a skin sensitization test as a skin sensitization test using guinea pigs, the Buehler method (Buehler, EV, Arch. Dermatol., 91, pp. 171-177, 1965), the GPMT method (maximization) Method (Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp. 268-276, 1969)) or APT method (adjuvant & patch method (Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981)).
  • the LLNA (Local Lymph node assay) method OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002, Takeo, L. et al. 3), pp. 203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25 (2), pp. 129-34, 2005.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicine can be confirmed, for example, by conducting a skin photosensitization test.
  • the skin photosensitization test includes a skin photosensitization test using guinea pigs (“Pharmaceuticals, Non-clinical Test Guidelines, 2002”, Yakuji Nippo, 2002, 1-9: Skin Photosensitization Test).
  • guinea pigs Pulmaceuticals, Non-clinical Test Guidelines, 2002”, Yakuji Nippo, 2002, 1-9: Skin Photosensitization Test.
  • Adjuvant and Strip method As an Adjuvant and Strip method (Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp. 498-501, 1981), Harber method (Haber, LC, Arch. Dermatol., 96, pp. 646-653, 1967), horio method (Horio, T., J.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting an eye irritation test.
  • the eye irritation test includes single eye drop test methods using rabbit eyes, monkey eyes, etc., short-term continuous eye drop test methods (instillation at regular intervals multiple times) and repeated eye drop test methods ( The eye irritation symptoms for a certain period of time after instillation are improved dray score (Fukui, N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp. 277-289, 1970). By using any one or two or more of these methods to clarify the eye irritation of the compound of the present invention, the usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a safety pharmacological test for the cardiovascular system.
  • a safety pharmacological test for the cardiovascular system telemetry (method for measuring the effects of test compound administration without anesthesia on electrocardiogram, heart rate, blood pressure, blood flow, etc. (Shigeru Kanno, Hirokazu Tsuji, Yoshiyoshi Nakata) IV, electrocardiogram, echocardiogram, blood pressure, pathology examination of animals for basic and clinical purposes (2003 Maruzen Co., Ltd.)), APD method (method for measuring duration of action potential of myocardial cells (Muraki, K. et al) , AM J.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a safety pharmacological test for the central nervous system.
  • the FOB method (Mattson, JL et al., J. American College of Technology, 15 (3), pp. 239-254, 1996) ), Irwin's modified methods (methods for evaluating general symptoms and behavioral observation (Irwin, S., Comprehensive Observative Assessment (Bell.) 13, pp. 222-257, 1968), etc.) Any one of these or
  • the usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a safety pharmacological test for the respiratory system.
  • a safety pharmacology test for the respiratory system a measurement method using a respiratory function measuring device (measures respiratory rate, tidal volume, minute ventilation, etc.) (Dorbaugh, JE et al., Pediatrics, 16, pp. 81-87, 1955; Epstein, MA et al., Respir. Physiol., 32, pp. 105-120, 1978) and blood gas analyzers (blood gas, hemoglobin oxygen saturation, etc.) Measurement) (Matsuo, S., Medicina, 40, pp. 188-, 2003).
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicine can be confirmed, for example, by conducting a general toxicity test.
  • General toxicity test is a single or repeated (multiple days) oral administration of a test compound dissolved or suspended in an appropriate solvent using rodents such as rats and mice, or non-rodents such as monkeys and dogs. Or it is the method of evaluating the general state of a administered animal, clinical chemistry change, a pathological tissue change, etc. by administering intravenously. By using these methods and clarifying the general toxicity of the compounds of the present invention, their usefulness as active pharmaceutical ingredients can be confirmed.
  • Reproductive and developmental toxicity test is a study that examines the induction of adverse effects in the reproductive development process of test compounds using rodents such as rats and mice, or non-rodents such as monkeys and dogs (“Pharmaceuticals Non-clinical Study Guidelines, 2002” “Please refer to Yakuji Nippo, 2002, 1-6: Reproductive and Developmental Toxicity Test.)
  • Reproductive and developmental toxicity tests include fertility and early embryonic development up to implantation, prenatal and postnatal development, maternal function, and embryo / fetal development (2000, Pharmaceutical Examined No.
  • the usefulness of the compounds of the present invention as an active pharmaceutical ingredient is, for example, the inhibition or induction test of cytochrome P450 enzyme (Gomez-Lehon, MJ et al., Curr. Drug Metab. 5 (5), pp. 443-462, 2004).
  • cytochrome P450 enzyme Gomez-Lehon, MJ et al., Curr. Drug Metab. 5 (5), pp. 443-462, 2004.
  • a method for measuring whether the test compound inhibits the enzyme activity in vitro Miller , V.P. et al., Ann.N.Y.Acad.Sci., 919, pp.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a cell permeability test.
  • Method for measuring cell membrane permeability of test compound in cell culture system in vitro using CaCO-2 cells Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp. 195-204, 2000; Ingels, FM et al., J. Pham. Sci., 92, pp.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicine can be confirmed, for example, by performing a drug transporter ATPase assay as an ATP-Binding Cassette (ABC) transporter.
  • a drug transporter transporter ATPase assay a method for examining whether or not a test compound is a substrate of P-gp using a P-glycoprotein (P-gp) baculovirus expression system (German, UA, Methods Enzymol. 292, pp. 427-41, 1998). Further, for example, it can be confirmed by conducting a transport test using an oocyte collected from Xenopus laevis as a single carrier transporter (SLC) transporter.
  • SLC single carrier transporter
  • Examples of the transport test include a method of examining whether or not a test compound is a substrate of OATP2 using OATP2 expression Ocytes (Tamai I. et. Al., Pharm Res. 2001 Sep; 18 (9): 1262-1269). It is done. By using these methods and clarifying the action of the compound of the present invention on ABC transporter or SLC transporter, the usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting an oral absorption test.
  • oral absorption tests rodents, monkeys, dogs, etc. are used. A certain amount of test compound is dissolved or suspended in an appropriate solvent, and the blood concentration after oral administration is measured over time.
  • There is a method of evaluating blood translocation by oral administration using LC-MS / MS method (edited by Kenichi Harada et al. “Latest Mass Spectrometry for Life Sciences”, Kodansha Scientific 2002). By using these methods to clarify the oral absorbability of the compound of the present invention, the usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a blood concentration transition measurement test.
  • the transition of the concentration of the test compound in the blood after administration of the test compound to rodents, monkeys, dogs, etc. was determined by the LC-MS / MS method ("Life” edited by Kenichi Harada et al. The latest mass spectrometry for science "(Kodansha Scientific 2002)) can be used.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicine can be confirmed by clarifying the change in blood concentration of the compound of the present invention.
  • Metabolic tests include a blood stability test method (a method for predicting in vivo metabolic clearance from the metabolic rate of a test compound in liver microsomes of humans or other animal species (Shou, WZ et al. , J. Mass Spectrom., 40 (10), pp. 1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34 (6), 901-905, 2006)), metabolic molecular species test And reactive metabolite test methods. By using any one or two or more of these methods and clarifying the metabolic profile of the compound of the present invention, its usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a solubility test.
  • a solubility test a turbidity method (Lipinski, CA et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp. 3-26, 1997; Bevan, CD et al. Chem., 72, pp. 1781-1787, 2000).
  • the usefulness of the compound of the present invention as an active ingredient of a medicine can be confirmed by examining, for example, upper gastrointestinal tract disorder, renal dysfunction and the like.
  • a pharmacological test for the upper gastrointestinal tract the action on the gastric mucosa can be examined using a fasted rat gastric mucosa injury model.
  • Examples of the pharmacological test for renal function include a method for measuring renal blood flow and glomerular filtration rate [Physiology, 18th edition (Kododou), 1986, Chapter 17].
  • the medicament of the present invention When the medicament of the present invention is administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, solutions, syrups, etc., or injections, drops, suppositories, transdermal Alternatively, parenteral administration in the form of an absorbent or the like is also possible. In addition, inhalation in the form of a spray such as aerosol or dry powder is also a preferred dosage form.
  • the administration period of the medicament of the present invention is not particularly limited, but when it is administered for therapeutic purposes, the period during which clinical symptoms of each disease are judged to be expressed can be selected as the administration period in principle. Usually, the administration is generally continued for several weeks to one year, but can be further continued depending on the disease state, or can be continued after the recovery of clinical symptoms. Furthermore, even if no clinical symptoms are manifested, it can be administered prophylactically at the discretion of the clinician.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, but for example, generally 0.01 to 2000 mg of an active ingredient per day for an adult can be administered in one to several divided doses.
  • the frequency of administration can be from once a month to every day, preferably once / week to 3 times / week, or 5 times / week, or daily.
  • the daily dose, administration period, and administration frequency may be appropriately increased or decreased depending on the patient's age, weight, physical health, disease to be treated and its severity.
  • the medicament of the present invention can be administered together with preventive or therapeutic agents for various abnormalities and diseases other than the purpose of prevention and / or treatment of the medicament of the present invention.
  • a multiprep YFLC (manufactured by Yamazen Co., Ltd.) was used for what is described as “COLUMN-A”, and a Hi-Flash TM Column-Silicagel series manufactured by the same company was used as the column.
  • a multiprep YFLC (manufactured by Yamazen Co., Ltd.) was used for what is described as “COLUMN-B”, and a PurifPack-Si series manufactured by MORITEX was used as the column.
  • a 2-channel parallel purification apparatus “Purif- ⁇ 2 (50F)” manufactured by MORITEX was used, and the column used was the PurifPack-Si series manufactured by the same company.
  • LCMS liquid chromatography mass spectrometry spectrum
  • A those described as “LCMS-A” are shown below (LCMS-A), and those described as “LCMS conditions; B” are shown below (LCMS-B) and “LCMS conditions;
  • C the measurement was performed under the conditions described in the following (LCMS-C), or for those described as “LCMS conditions; D” as described in the following (LCMS-D).
  • LCMS-A A Platform-LC type mass spectrometer (manufactured by Micromass) was used as a mass spectrometer, and measurement was performed by an electrospray (ESI) method.
  • ESI electrospray
  • As the liquid chromatograph an apparatus manufactured by GILSON was used.
  • As a separation column Develosil C30-UG-5 (50 ⁇ 4.6 mm) (manufactured by Nomura Chemical Co., Ltd.) was used.
  • the liquid B was linearly gradient from 5 to 98% (v / v) from 0 minutes to 4 minutes, and then measured under conditions where the liquid B was eluted at 98% until 6 minutes.
  • LCMS-B A Platform-LC type mass spectrometer (manufactured by Micromass) was used as a mass spectrometer, and measurement was performed by an electrospray (ESI) method. As the liquid chromatograph, an apparatus manufactured by GILSON was used.
  • LCMS-C A single quadrupole mass spectrometer (UPLC / SQD system [manufactured by Waters)] was used as a mass spectrometer, and measurement was performed by an electrospray (ESI) method.
  • the liquid chromatograph used was Waters Acquity Ultra Performance LC system.
  • ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 ⁇ 50 mm 1.7 ⁇ m was used.
  • the measurement was performed under the condition of eluting the solution B at 5% from 6 minutes to 2.8 minutes.
  • LCMS-D Measurement was performed by an electrospray (ESI) method using a single quadrupole mass spectrometer; UPLC / SQD system (manufactured by Waters) as a mass spectrometer.
  • the liquid chromatograph used was Waters Acquity Ultra Performance LC system.
  • ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 ⁇ 50 mm 1.7 ⁇ m was used.
  • the column is lonPac AS14 (Nippon Dionex), the mobile phase is a flow rate of 1.2 mL / min, 1.0 mmol / L carbonate containing 3.5 mmol / L sodium carbonate.
  • An aqueous sodium hydride solution was used, the column temperature was 30 ° C., and an electric conductivity detector was used as the detector.
  • an anion mixed standard solution anion mixed standard solution IV (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was used.
  • the column uses lonPac CS14 (Nippon Dionex), the mobile phase uses a flow rate of 1.0 mL / min, 10 mmol / L methanesulfonic acid aqueous solution, the column temperature is 30 ° C., and the detector is electrically conductive. A degree detector was used.
  • the standard solution cation mixed standard solution anion mixed standard solution II (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was used.
  • 2-Fluoro-4-hydroxybenzonitrile (30.1 g; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and imidazole (18.3 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) are dissolved in dehydrated DMF (436 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) and cooled to 0 ° C. Thereafter, TBDMSCl (48.3 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred for 1 hour while raising the temperature to room temperature. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., water (50 mL), 5 mol / L hydrochloric acid (50 mL) were added, and the mixture was stirred overnight under heating to reflux, then the reaction solution was cooled to room temperature and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dehydrated THF (100 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), 1 mol / L-TBAF-THF solution (31.5 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • dehydrated THF 100 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • 1 mol / L-TBAF-THF solution 31.5 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • 3-Cyclopropylindazol-6-ol hydrochloride (5.18 g) and imidazole (4.21 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), which can be produced by the method described in Reference Example 4 and the like, are dehydrated DMF (122 mL; Kanto Chemical).
  • TBDPSCl (15.67 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred at 20 ° C. overnight.
  • Imidazole (1.8 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and TBDPSCl (6.27 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 2 hours.
  • dehydrated THF 113 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • Triethylamine 1.905 mL; manufactured by Kokusan Chemical Co., Ltd.
  • DMAP 0.721 g; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Boc 2 O 3.14 mL
  • reaction solution was irradiated with ultrasonic waves, 4 mol / L-hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (14 mL; manufactured by Kokusan Chemical Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the precipitate was filtered, and the resulting solid was dissolved in water (20 mL).
  • water 85 mL was added and dissolved, and then the solvent was repeated three times under reduced pressure. Water (80 mL) was added to the resulting residue.
  • the residue was freeze-dried to obtain the title compound as a hydrochloride (2.033 g).
  • Dehydrated diethyl ether (10 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was added to the reaction solution, and bromocyclobutane (6.974 mL) dissolved in dehydrated diethyl ether (50 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was added dropwise. After completion of dropping, the solution was stirred for 1 hour at room temperature. A part of the concentration was withdrawn and titrated with 0.1 mol / L hydrochloric acid to determine 0.78 mol / L. ] Was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 15 minutes, copper bromide (95.4 mg) was added, and the mixture was stirred for 0.5 hour under heating to reflux.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., water (30 mL), 5 mol / L hydrochloric acid (30 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under reflux with heating.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dehydrated THF (76 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), 1 mol / L-TBAF-THF solution (38 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Cyclobutyl (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) methanone (6.967 g), sodium acetate (14.16 g; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), benzylhydrazine-dihydrochloric acid, which can be produced by the method described in Reference Example 9
  • the salt (10.55 g; manufactured by Aldrich) was suspended in xylene (85 mL; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and stirred overnight using a Dean-Stark apparatus under heating and reflux.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, the precipitate was filtered, and the resulting solid was dissolved in water and ethyl acetate.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • 3-Cyclobutylindazol-6-ol hydrochloride (6.45 g) and imidazole (5.039 g) that can be produced by the method described in Reference Example 11 are dissolved in DMF (100 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.). , TBDPSCl (18.44 mL) was added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was added to water and extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with water and once with saturated brine.
  • reaction solution was irradiated with ultrasonic waves, 4 mol / L-hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5 mL; manufactured by Kokusan Chemical Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was filtered to give the title compound as hydrochloride (2.1659 g).
  • 6-Methoxyindazole-3-carboxylic acid (1.015 g; manufactured by Chem Pacific) was dissolved in hydrobromic acid (52 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) and stirred overnight under heating and reflux. After cooling to room temperature, disappearance of the raw materials and confirmation of the title compound were performed using LCMS, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (1.504 g).
  • LCMS 179.1 [M + H]; Retention time: 1.94 minutes; LCMS conditions: A
  • Ethyl 6-hydroxyindazole-3-carboxylate (1.457 g) that can be produced by the method described in Reference Example 17 is dissolved in dehydrated DMF (15.6 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), and imidazole (1.425 g Manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and TBDPSCl (4.06 mL) were added and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the insoluble material was filtered off using celite.
  • Ethyl 6-tert-butyldiphenylsilyloxyindazole-3-carboxylate (1.461 g), which can be produced by the method described in Reference Example 18 or the like, is dissolved in toluene (16.5 mL; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 3,4-Dihydro-2H-pyran (0.6 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and toluenesulfonic acid monohydrate (0.1293 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted once with ethyl acetate.
  • Ethyl 6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -indazole-3-carboxylate (1.299 g) which can be produced by the method described in Reference Example 19 ) was dissolved in dehydrated THF (12.3 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), 1 mol / L-TBAF-THF solution (3.69 mL; manufactured by Aldrich) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed three times with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl 6-hydroxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -indazole-3-carboxylate (148 mg), which can be produced by the method described in Reference Example 20 or the like, was added to dehydrated DMF (5.2 mL; Dissolved in Kanto Chemical Co., Inc., potassium carbonate (227 mg; manufactured by Aldrich) and benzyl bromide (73.6 ⁇ L; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate.
  • Ethyl 6-benzyloxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -indazole-3-carboxylate (182 mg), which can be produced by the method described in Reference Example 21, was added to dehydrated THF (4.78 mL). Dissolved in Kanto Chemical Co., Ltd.), purged with nitrogen, added LiAlH 4 (54 mg) at 0 ° C., and stirred for 1 hour while raising the temperature to room temperature.
  • Methyl 2-fluoro-4-hydroxybenzoate (1.4685 g, manufactured by Chanzo FineChem) and potassium carbonate (3.61717 g; manufactured by Aldrich) were suspended in dehydrated DMF (21 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), and benzyl bromide ( 1.22 mL; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and stirred at 50 ° C. overnight.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Methyl 4- (benzyloxy) -2-fluorobenzoate (52.4 mg), which can be produced by the method described in Reference Example 30, is dissolved in n-butanol (1 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), and hydrazine monohydrate is obtained. (96 ⁇ L; manufactured by Aldrich) was added, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 1 hour in a microwave sealed reaction vessel. The precipitate in the reaction solution was filtered and washed with n-butanol to obtain the title compound (39.6 mg).
  • 6- (Benzyloxy) -1,2-dihydroindazol-3-one (1.9209 g) that can be produced by the method described in Reference Example 31 and the like is CH 2 Cl 2 (80 mL; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) And triethylamine (2.78 mL; manufactured by Kokusan Kagaku Co., Ltd.), Boc 2 O (4.6 mL; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), DMAP (0.4947 g; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) are added, and nitrogen substitution is performed. And stirred at room temperature overnight. The reaction solution was washed twice with 1 mol / L-hydrochloric acid and once with water.
  • Indazole-6-amine (24.33 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in water (100 mL), 48 wt% -tetrafluoroboric acid aqueous solution (242 mL; manufactured by Aldrich), cooled to 0 ° C., and then sodium nitrite aqueous solution [ 20 mL (solution prepared by dissolving sodium nitrite (13.87 g; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) in water (20 mL)) was added dropwise for 10 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The precipitate of the reaction solution was filtered and washed with chloroform.
  • the resulting precipitate was dissolved in acetic acid (250 mL) and stirred at 50 ° C. for 10 minutes, 110 ° C. for 10 minutes, and 130 ° C. for 10 minutes.
  • the reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (240 mL), 2 mol / L-aqueous sodium hydroxide solution (365 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 2 mol / L-hydrochloric acid (200 mL), water, and saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the residue to adjust the pH to about 7, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Chloroform was added to the residue, the insoluble matter was filtered, and washed with chloroform to give a crude product of the title compound (13.5401 g).
  • Indazol-6-ol (4.029 g), which can be produced by the method described in Reference Example 35, is dissolved in dehydrated DMF (60 mL; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), imidazole (4.49 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), TBDPSCl (17.1 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed three times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 6-tert-butyldiphenylsilyloxyindazole (29.246 g) that can be produced by the method described in Reference Example 36, etc. is dissolved in dehydrated THF (200 mL), cooled to 0 ° C., then potassium tert- Butoxide (18.2190 g; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) and N-chlorosuccinimide (17.0497 g; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) were added, followed by stirring for 4 hours while raising the temperature from 0 ° C. to room temperature. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate.
  • 6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3-chloroindazole (18.458 g), which can be produced by the method described in Reference Example 37, is dissolved in dehydrated THF (200 mL), and triethylamine (7.67 mL; (Optical Yakuhin Co., Ltd.), Boc 2 O (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (550 mg; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added and stirred overnight at room temperature.
  • tert-butyl 6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3-chloroindazole-1-carboxylate 17.415 g
  • dehydrated THF 150 mL
  • 1 mol / L-TBAF-THF solution 42 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the organic layer was washed once with saturated brine, once with water and once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Left.
  • Benzyl 2-bromoethylcarbamate (1.0563 g) that can be produced by the method described in Reference Example 40 is dissolved in dehydrated DMF (5 mL), and can be produced by the method described in Reference Example 3 Benzyl-3-cyclopropylindazol-6-ol (533.4 mg) and potassium carbonate (879.1 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into water, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Benzyl 2- (1-benzyl-3-cyclopropylindazol-6-yloxy) ethylcarbamate (507 mg), 10% palladium carbon-PE-type-50% water content, which can be produced by the method described in Reference Example 41 (205.4 mg; manufactured by NE Chemcat) was suspended in ethanol (12 mL), concentrated hydrochloric acid (0.19 mL; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the reaction system was purged with hydrogen. It was made into atmosphere and it stirred at 60 degreeC for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, purged with nitrogen, and filtered.
  • Boc 2 O-THF solution [10 mL; a solution prepared by dissolving Boc 2 O (230 mg) in THF (10 mL)] was added dropwise and
  • a hydrogen-ethyl acetate solution (1.5 mL; manufactured by Kokusan Chemical Co., Ltd.) was added, and shaken overnight (600 min ⁇ 1 ) at room temperature. Nitrogen gas was blown into the reaction solution to remove the solvent, and ethyl acetate (1.5 mL) was added. Nitrogen gas was blown into the suspension to blow off the solvent, and the title compound was obtained as a hydrochloride (55 mg).
  • Boc 2 O (1.14 mL; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 4-N, N-dimethylaminopyridine (51.4 mg; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added to the solution, followed by stirring overnight while raising the temperature to room temperature. .
  • N-benzyl-2- (benzyloxy) ethanamine (13.6532 g), (R) -2- (3-nitrophenyl) oxirane (20.21 g), which can be produced by the method described in Reference Example 56, 2-Propanol (205 mL) was added, and the mixture was stirred for 36 hours under heating to reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, toluene (100 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (“COLUMN-D”; n-hexane: ethyl acetate 85: 15 ⁇ 80: 20) to obtain the title compound (30.661 g).
  • tert-butyl 6-hydroxy-3-cyclopropylindazole-1-carboxylate instead of tert-butyl 6-hydroxy-3-cyclopropylindazole-1-carboxylate, tert-butyl 6-hydroxy-3-cyclobutylindazole-1- can be produced by the method described in Reference Example 14, etc.
  • the title compound (619.1 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 60 using carboxylate (434.5 mg).
  • tert-butyl 6-hydroxy-3-cyclopropylindazole-1-carboxylate instead of tert-butyl 6-hydroxy-3-cyclopropylindazole-1-carboxylate, tert-butyl 3- (difluoromethoxy) -6-hydroxyindazole which can be produced by the method described in Reference Example 34, etc.
  • the title compound (2.0404 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 60 using 1-carboxylate (1.4889 g).
  • tert-butyl 6-hydroxy-3-cyclopropylindazole-1-carboxylate instead of tert-butyl 6-hydroxy-3-cyclopropylindazole-1-carboxylate, tert-butyl 3-chloro-6-hydroxyindazole-1-carboxylate that can be produced by the method described in Reference Example 39, etc.
  • the title compound (1.862 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 60 using the rate (1.3084 g).
  • Example 1 means an example number.
  • ex11 indicates Example 11.
  • Ref means a reference example number.
  • ref-61 shows the reference example 61.
  • LCMS indicates liquid chromatograph mass spectrometry data (m / z). Specifically, it consists of “method”, “RT”, and “MS” described later.
  • MS means mass spectrum data.
  • RT means the retention time in LCMS, and the unit is minutes.
  • Method means the above-mentioned LCMS condition, for example, “C” indicates the condition of (LCMS-C).
  • RSO 2 Cl-1 is manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • RSO 2 Cl-2 is manufactured by Tokyo Chemical Industry
  • RSO 2 Cl-3 is manufactured by Aldrich
  • RSO 2 Cl-4 is manufactured by Aldrich
  • RSO 2 Cl-5 is The product made by Aldrich was used.
  • Example 2 means an example number.
  • ex26 indicates Example 26.
  • ref-63 shows the reference example 63.
  • LCMS indicates liquid chromatograph mass spectrometry data (m / z). Specifically, it consists of “method”, “RT”, and “MS” described later.
  • MS means mass spectrum data.
  • RT means the retention time in LCMS, and the unit is minutes.
  • Method means the above-mentioned LCMS condition, for example, “C” indicates the condition of (LCMS-C). RSO 2 Cl-6 manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., methanol (1.52 mL) was added, and then a SO 2 Cl 2 —CH 2 Cl 2 solution [64.66 mL; SO 2 Cl 2 (4.66 mL; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Was dissolved in CH 2 Cl 2 (60 mL)], and the mixture was stirred for 3 hours while warming to room temperature.
  • the reaction solution was washed once with saturated aqueous sodium carbonate and once with saturated brine.
  • 2-chloro-1- (4-fluoro-3-nitrophenyl) ethanone (.4667 g), which can be produced by the method described in Reference Example 64, is dissolved in dehydrated THF (100 mL), and 1 mol / L- (R) -CBS-toluene solution (7.5 mL; manufactured by Aldrich) was added and cooled to 0 ° C.
  • BH 3 ⁇ SMe 2 (10 mL; manufactured by Aldrich) was added dropwise to the solution over 10 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • Aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Triethylamine (752 ⁇ L; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was added to the filtrate, and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and methanol (10 mL), Boc 2 O (294 ⁇ L; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • (R) -tert-butyl 6- (2-((2- (3-amino-4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) (tert-butoxy) can be produced by the method described in Reference Example 69 and the like. Carbonyl) amino) ethoxy) -3-chloroindazole-1-carboxylate (601.2 mg), imidazole (290.3 mg; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in dehydrated DMF (5 mL), and chlorotriethylsilane (705 ⁇ L; Shin-Etsu) (Chemical Co., Ltd.) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • reaction solution was poured into saturated sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate.
  • organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into saturated sodium hydrogen carbonate and extracted once with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed once with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography (“COLUMN-I”; methanol).
  • the obtained purified product was dissolved in 1,4-dioxane (0.2 mL), 4 mol / L-hydrochloric acid-1, 4 dioxane solution (1.5 mL) was added, and the mixture was shaken overnight (600 min ⁇ 1 ) at room temperature. Nitrogen gas was blown into the reaction solution to blow off the solvent, and MTBE was added to the resulting residue to obtain a suspension. Nitrogen gas was blown into the suspension to blow off the solvent, and the title compound was obtained as a hydrochloride (40.7 mg).
  • LCMS 505 [M + H]; Retention time: 1.05 minutes; LCMS conditions: C
  • Human ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity is performed using CHO (Chinese hamster ovary) cells transfected with a human ⁇ 3 gene inserted into pcDNA3 (Invitrogen).
  • the human ⁇ 3 gene was first obtained by PCR using human adipose tissue cDNA (Clontech) with ⁇ 3 primers (Krief et al., J. Clin. Invest., Vol. 91, pp. 344-349 (1993)). A fragment is obtained, and using this as a probe, a full-length human ⁇ 3 gene is obtained from a human genomic library (Clontech).
  • the cells are cultured in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum, 400 ⁇ g / ml geneticin (Invitrogen).
  • the cells are seeded in a 24-well plate at 1 ⁇ 10 5 cells / well, cultured for about 20 hours, and then left in serum-free Ham F-12 medium for 2 hours.
  • Test compounds are first dissolved in DMSO, then serially diluted with Ham F-12 containing 20 mmol / L HEPES, 1 mmol / L isobutylmethylxanthine, and 1 mmol / L ascorbic acid and added to the cells. After culturing for 30 minutes, the medium is removed, 0.1 ml of 1N NaOH is added, and the mixture is left for 20 minutes.
  • Human ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity is carried out using CHO (Chinese hamster ovary) cells transfected with a human ⁇ 3 gene inserted into pcDNA3 (Invitrogen).
  • the human ⁇ 3 gene was first obtained by PCR using a human adipose tissue cDNA (Clontech) with a ⁇ 3 primer (Krief et al., J. Clin. Invest., Vol. 91, pp344-349 (1993)). Using this as a probe, a full-length human ⁇ 3 gene is obtained from a human genomic library (Clontech).
  • the cells are cultured in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum, 400 ⁇ g / ml geneticin (Invitrogen).
  • the cells are seeded in a 96-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells / well, cultured for about 20 hours, and then left for 15 minutes in 80 uL of serum-free ham F-12 medium.
  • Test compounds are first dissolved in DMSO, then serially diluted with Ham F-12 containing 100 mmol / L HEPES, 1 mmol / L isobutylmethylxanthine, and 20 uL is added to the cells.
  • Human ⁇ 1A adrenergic receptor agonist activity is performed using HEK293 cells transfected with a human ⁇ 1A gene inserted into pcDNA3.1 ( ⁇ ) (Invitrogen). The cells were cultured in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum, 400 ⁇ g / ml hygromycin B (GibcoBRL), 100 U / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, and then 0.2% Pluronic F-127 (Invitrogen) and 20 ⁇ mol.
  • DMEM medium containing 10% fetal bovine serum, 400 ⁇ g / ml hygromycin B (GibcoBRL), 100 U / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, and then 0.2% Pluronic F-127 (Invitrogen) and 20 ⁇ mol.
  • Fura-2AM (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) containing assay buffer (20 mmol / L HEPES-KOH (pH 7.4), 115 mmol / L NaCl, 5.4 mmol / L KCl, 0.8 mmol / L MgCl 2 , 1 8 mmol / L CaCl 2 , 13.8 mmol / L D-glucose, 0.1% bovine serum albumin) 5 ′ Prepare to 10 6 cells / ml. After loading for 30 minutes in a CO 2 incubator, the excess Fura-2AM is removed by washing twice with assay buffer.
  • assay buffer 20 mmol / L HEPES-KOH (pH 7.4), 115 mmol / L NaCl, 5.4 mmol / L KCl, 0.8 mmol / L MgCl 2 , 1 8 mmol / L CaCl 2 , 13.8 mmol / L D-glucose, 0.1%
  • Centrifuge cells 5 'with assay buffer After preparation at 10 6 cells / ml, dispense into a 96-well UV plate (Corning) at 80 ⁇ l / well to obtain a cell plate.
  • a sample plate and a cell plate to which a test compound diluted 10-fold from 10 ⁇ 5 to 10 ⁇ 12 M with assay buffer is added are set in FDSS4000 (manufactured by Hamamatsu Photonics), pre-incubated for 180 seconds, and fluorescence intensity at intervals of 2 seconds Measurement (excitation wavelength 340 nm, 380 nm, measurement wavelength 500 nm) is started.
  • the Ca flux due to the test compound is calculated by calculating the peak height as the difference between the maximum value of the fluorescence intensity ratio between 340 nm and 380 nm after the addition of the test compound and the fluorescence intensity ratio before the addition of the test compound.
  • the maximum response of norepinephrine (Norepinephrine) as a positive control was taken as 100%, and the ratio of the maximum response of each test compound was determined to Intrinsic Activity [I. A. (%)].
  • the chemical concentration (EC50) at which the reaction rate is 50% is also determined.
  • the medium is removed by suction, 30 ⁇ l / well of Picker Gene LT 2.0 (Toyo Ink) is added, and the luminescence value after 30 minutes is measured.
  • the maximum response of phenylephrine as a positive control was taken as 100%, and the ratio of the maximum response of each test compound was determined by the Intrinsic Activity [I. A. (%)]. Also, the chemical concentration (EC50) at which the reaction rate is 50% is obtained.
  • the medium is removed by suction, 30 ⁇ l / well of Picker Gene LT 2.0 (Toyo Ink) is added, and the luminescence value after 30 minutes is measured.
  • the maximum response of phenylephrine as a positive control was taken as 100%, and the ratio of the maximum response of each test compound was determined by the Intrinsic Activity [I. A. (%)]. Also, the chemical concentration (EC50) at which the reaction rate is 50% is obtained.
  • Table 3 shows the results of Test Example 1-A, Test Example 2-A, Test Example 3-A, and Test Example 4.
  • ⁇ 3 receptor represents human ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity
  • ⁇ 1 receptor represents human ⁇ 1 adrenergic receptor agonist activity
  • ⁇ 2 receptor represents human ⁇ 2 adrenergic receptor agonist activity
  • ⁇ 1Areceptor represents human ⁇ 1A adrenergic receptor agonist activity.
  • EC50 and IA have the same meanings as described in Test Example 1-A, Test Example 2-A, Test Example 3-A, or Test Example 4 above.
  • N is the number of examples.
  • compound means a test compound.
  • “ex” means an embodiment.
  • “ex1” indicates the first embodiment.
  • Z represents a comparative example.
  • Z1 represents comparative example 1.
  • the comparative example is a compound described in the pamphlet of International Publication No. WO03 / 035620, Comparative Example 1 is Example 86 of the International Publication, Comparative Example 2 is Example 88, and Comparative Example 3 is Example 90. .
  • Table 4 shows the results of Test Example 1-B, Test Example 2-B, Test Example 3-B, and Test Example 4.
  • ⁇ 3 receptor represents human ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity
  • ⁇ 1 receptor represents human ⁇ 1 adrenergic receptor agonist activity
  • ⁇ 2 receptor represents human ⁇ 2 adrenergic receptor agonist activity
  • ⁇ 1Areceptor represents human ⁇ 1A adrenergic receptor agonist activity.
  • EC50 and IA have the same meanings as described in Test Example 1-B, Test Example 2-B, Test Example 3-B, or Test Example 4 above.
  • N is the number of examples.
  • compound means a test compound.
  • “ex” means an embodiment.
  • “ex1” indicates the first embodiment.
  • Z represents a comparative example.
  • Z1 represents comparative example 1.
  • the comparative example is a compound described in the pamphlet of International Publication No. WO03 / 035620, Comparative Example 1 is Example 86 of the International Publication, Comparative Example 2 is Example 88, and Comparative Example 3 is Example 90. .
  • a final concentration of 40 mmol / L KCl is repeatedly added, and it is confirmed that the contraction with respect to KCl becomes almost constant.
  • the test compound is cumulatively added at a 10-fold ratio (at intervals of 20 minutes), and the relaxation reaction is observed.
  • the final concentrations are 10 ⁇ 9 , 10 ⁇ 8 , 10 ⁇ 7 , 10 ⁇ 6 , 10 ⁇ 5 and 10 ⁇ 4 mol / L.
  • Test Example 7 The results of Test Example 7 are shown in Table 5.
  • n in Table 5 means the number of examples.
  • the relaxant activity (%) is the relaxation rate (%). compound and ex are as defined above.
  • Test of human isolated bladder smooth muscle relaxing action The test compound can be confirmed with reference to The Journal of Urology, 2003, No. 170, 649-653, and the human isolated bladder smooth muscle relaxing action of the test compound can be confirmed. That is, a smooth muscle specimen obtained from a human isolated bladder is suspended in an organ bath filled with a Krebs-Henselit solution aerated with a mixed gas of 95% O 2 and 5% CO 2 . Apply 1 g of static tension to the smooth muscle specimen and stabilize it for 30 minutes or more. After the static tension of the specimen is stabilized, carbachol having a final concentration of 0.1 ⁇ mol / L is repeatedly added to confirm that the contraction with respect to carbachol is almost constant.
  • the test compound is cumulatively added at a 10-fold ratio at 10-minute intervals, and the relaxation reaction is observed.
  • the final concentrations are 10 ⁇ 9 , 10 ⁇ 8 , 10 ⁇ 7 , 10 ⁇ 6 , 10 ⁇ 5 and 10 ⁇ 4 mol / L.
  • papavine at a final concentration of 10 ⁇ 4 mol / L is added to determine the maximum relaxation response of each specimen. The relaxation rate is calculated with the relaxation response as 100%.
  • the blood pressure is measured from the pressure transducer via a strain pressure amplifier (AP-641G, Nihon Kohden Co., Ltd.).
  • the heart rate was measured via a Heart Rate Counter (AT-601G, Nihon Kohden Co., Ltd.) using a blood pressure pulse wave as a trigger.
  • the blood pressure, average blood pressure and heart rate are output to a recorder and recorded.
  • the mean blood pressure is recorded via a strain pressure amplifier (AP-641G) according to the formula ⁇ diastolic blood pressure + (systolic blood pressure ⁇ diastolic blood pressure) / 3 ⁇ .
  • Test Example 9 The results of Test Example 9 are shown in Table 6.
  • n means the number of examples. compound, ex, and Z are as defined above.
  • MBP mean blood pressure
  • Test Example 10 Saturation solubility of pure water Prepare the test compound so that it is saturated in pure water. Shake the solution for 1 hour at room temperature. Transfer the entire solution after shaking to the filter tube and centrifuge at room temperature. The filtrate is analyzed by HPLC, and the saturation solubility of the test compound is determined from the peak area value using a calibration curve.
  • the compound of Example 1 was 55 mg / mL, and the compound of Example 2 was 53 mg / mL.
  • Test Example 11 Solubility test in pH 1.2 hydrochloric acid buffer A test compound is accurately weighed in 500 ⁇ g, and a pH 1.2 hydrochloric acid buffer is added so as to be 1000 ⁇ g / mL. The solution is shaken at 37 ° C. for 1 hour. Transfer the entire solution after shaking to the filter tube and centrifuge at room temperature. The filtrate is analyzed by HPLC, and the peak area value of the filtrate is divided by the peak area value of the standard solution to determine the solubility of the test compound.
  • the standard solution is prepared by accurately weighing 500 ⁇ g of the test compound and dissolving it in a DMSO solution to 1 mg / mL.
  • the compound of Example 1 was 982 ⁇ g / mL, and the compound of Example 2 was 1000 ⁇ g / mL or more (1041 ⁇ g / mL).
  • Test Example 12 Solubility test in physiological saline A test similar to Test Example 11 is conducted except that the pH 1.2 hydrochloric acid buffer is changed to physiological saline to determine the solubility of the test compound.
  • the compound of Example 1 was 999 ⁇ g / mL
  • the compound of Example 2 was 999 ⁇ g / mL.
  • Test Example 13 Stability test in pure water Prepare the test compound to be saturated in pure water. The solution is shaken at room temperature for 1 hour. Transfer the entire solution after shaking to the filter tube and centrifuge at room temperature. The filtrate is analyzed by HPLC immediately after, 24 hours and 48 hours later, and the stability of the test compound is determined from the peak area value using a calibration curve.
  • the HPLC area percentage of the compound of Example 1 was stable at 95.7% immediately after, 95.6% after 24 hours, and 95.6% after 48 hours. Further, the HPLC area percentage of the compound of Example 2 was stable at 95.2% immediately after, 95.2% after 24 hours, and 95.0% after 48 hours.
  • Test Example 14 Stability test in pH 6.8 phosphate buffer The same test as in Test Example 13 is performed except that pure water is changed to pH 6.8 phosphate buffer to determine the stability of the test compound.
  • the HPLC area percentage of the compound of Example 1 was stable at 95.7% immediately after, 95.5% after 24 hours, and 95.5% after 48 hours. Further, the HPLC area percentage of the compound of Example 2 was stable at 95.1% immediately after, 93.3% after 24 hours, and 94.5% after 48 hours.
  • the compound represented by general formula (A-1) or general formula (1) of the present invention possible stereoisomers or racemates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof and / or Or solvates, and also their crystals have ⁇ 3 adrenergic receptor agonistic action, resulting in diabetes, obesity, hyperlipidemia, depression, gallstones, diseases caused by biliary motility, and gastrointestinal hyperactivity It is useful as a therapeutic and preventive agent for diseases such as interstitial cystitis, overactive bladder or urinary incontinence, or as a therapeutic and preventive agent for diseases associated with a decrease in tears, and can be used in the pharmaceutical industry. .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　下記一般式（Ａ－１）及び一般式（１）で示される化合物又はその塩が提供される。一般式（Ａ－１）及び一般式（１）の化合物又はその塩は、β3アドレナリン受容体アゴニスト作用を有するので、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、消化管機能亢進に由来する疾患、間質性膀胱炎、過活動膀胱又は尿失禁などの治療及び予防剤、或いは涙液の減少に伴う疾患の治療及び予防剤として有用である。

Description

インダゾール誘導体
　本発明は、β３アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なインダゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、及びそれらの用途に関する。
　ノルアドレナリンとアドレナリンは生体内において神経伝達物質及びホルモンとして神経或いは平滑筋などに対し、多様な作用を示すことが知られている。従って、当該神経伝達物質／ホルモンに結合して応答するアドレナリン受容体は、種々の治療上重要な薬物の標的分子と考えられている。
　アドレナリン受容体はＧ蛋白結合受容体ファミリーに属し、３つのサブファミリー、すなわちα１、α２及びβアドレナリン受容体に分類される。つまり、アドレナリン受容体サブファミリーは何れもノルアドレナリン及びアドレナリンとの結合により作動するが、その後は異なる細胞内情報伝達経路を利用することが知られており、α１アドレナリン受容体ではカルシウムイオンの増加、α２アドレナリン受容体ではアデニリル・シクラーゼの阻害、そしてβアドレナリン受容体ではアデニリル・シクラーゼの刺激が主に引き起こされることが示唆されている（例えば、非特許文献１参照）。
　従って、上記サブファミリーの活性化と関連する生理作用も異なっており、例えば、βアドレナリン受容体サブファミリーは更にβ１、β２、β３の３つのサブタイプに分類されるが、そのうちのβ１アドレナリン受容体刺激作用は心拍数の増加を、β２アドレナリン受容体刺激作用は平滑筋組織の弛緩を誘起し、特に血管平滑筋を弛緩した場合は血圧の低下を引き起こすことが知られている。
　また、β３アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、腸管などに存在することが報告されており、従って、β３アドレナリン受容体刺激作用が、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、又は消化管機能亢進に由来する疾患、或いは涙液の減少に伴う疾患などの予防、治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２～９、特許文献１、２参照）。
　更に、β３アドレナリン受容体は膀胱平滑筋にも発現しており、β３アドレナリン受容体刺激で膀胱平滑筋が弛緩することも示されているので（例えば、非特許文献１０、１１参照）、β３アドレナリン受容体作動薬は過活動膀胱における頻尿や尿失禁の予防、治療薬として有用であることが期待される。
　いっぽう、他のアドレナリン受容体サブファミリーであるα１アドレナリン受容体については、ラットにおいて輸精管、顎下線、腎臓、脾臓、肝臓、及び大動脈、並びに前立腺及び尿道などにおいて発現していることが報告されており、当該受容体のある種の選択的拮抗薬が良性前立腺肥大の治療に用いられてもいる（例えば、非特許文献１、非特許文献１３参照）。
　これに対して、α１アドレナリン受容体の作動薬、例えばフェニレフリンやメトキサミン、メタラミノール、ミドドリン等は、抹消組織の血管収縮を通じて血圧を上昇させることが知られ、昇圧剤として用いられている（例えば、非特許文献１２参照）。また、非特許文献１２は、α１アドレナリン受容体のサブタイプ選択的作動と尿失禁の関係も記述している。つまりα１アドレナリン受容体は更にα１Ａやα１Ｂ、α１Ｄ等のサブタイプに分類されるのであるが、そのうちのα１Ａサブタイプに対する選択的作動薬が、膀胱頸部や尿道平滑筋の収縮作用を介して、腹圧性尿失禁の治療や予防に利用できることが期待されるとしている。
　以上から明らかなように、アドレナリン受容体に結合する作動薬又は拮抗薬を、その目的に応じて特定の疾患の治療のために用いる際には、当該薬剤の受容体サブファミリー、更にはその中のサブタイプに対する選択性をも考慮することが通常は好ましい。とりわけ、βアドレナリン受容体の作動薬を糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、若しくは消化管機能亢進に由来する疾患、又は過活動膀胱における頻尿や尿失禁、或いは涙液の減少に伴う疾患の治療を意図して用いる際には、そのうちのβ３アドレナリン受容体サブタイプに対して選択性の高い作動薬を選択することが通常は行われる。すなわち、上記のように、β１及びβ２アドレナリン受容体サブタイプに対する刺激は、患者によっては望ましくない心拍数増加や血圧低下を引き起こす懸念として判断されることもある。
　同様に、他のサブファミリーであるα１アドレナリン受容体に対する刺激も、患者によっては、抹消組織の血管などへの本来意図していない副次的生理作用を引き起こす要因として配慮することが好ましい。
　特許文献３～５はβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する特定の化合物［下記一般式（４）～（６）］を記載しているが、いずれもの先行文献も本発明の化合物を開示してはいない。
　特許文献３に記載の一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　特許文献４に記載の一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　特許文献５に記載の一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　また、特許文献３～５は、α１アドレナリン受容体刺激と比較したβ３アドレナリン受容体の選択的な刺激についての開示もない。
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．３７５、ｐｐ２６１－２７６、１９９９ Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３０９、ｐｐ．１６３－１６５、１９８４ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．、Ｖｏｌ．２０、ｐｐ．１９１－１９９、１９９６ Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．３２、ｐｐ．６９－７６、１９９４ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．１０１、ｐｐ．２３８７－２３９３、１９９８ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．２８９、ｐｐ．２２３－２２８、１９９５ Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．６、ｐｐ．５２９－５４９、１９９３ Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５１、ｐｐ２８８－２９７、１９９５ Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．２９、Ｎｏ．２、ｐｐ．３６９－３７５、１９９５ Ｊ．Ｕｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６１、ｐｐ．６８０－６８５、１９９９ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．２８８、ｐｐ．１３６７－１３７３、１９９９ Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．７、ｐｐ．１３５－１４５、２００７ Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．１４７、ｐｐ．Ｓ８８－Ｓ１１９、２００６
国際公開番号ＷＯ９９／３１０４５号パンフレット 国際公開番号ＷＯ２００７／０２６６３０号パンフレット 国際公開番号第ＷＯ９７／２５３１１号パンフレット 国際公開番号第ＷＯ０１／８３４５１号パンフレット 国際公開番号第ＷＯ０３／０３５６２０号パンフレット
　本発明は、β３アドレナリン受容体を選択的に刺激する薬剤、特にα１アドレナリン受容体に対する場合に比較してβ３アドレナリン受容体を優先的に刺激し得る薬剤（本明細書において、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動薬」とも称する。）を提供することを目的とする。当該薬剤は、α１アドレナリン受容体刺激に付随する望ましくない生理作用の発現を極小にしつつ、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、消化管機能亢進に由来する疾患、間質性膀胱炎、過活動膀胱、又は尿失禁、或いは涙液の減少に伴う疾患などの治療及び予防に用いられ得る。
　ある種の特定構造を有する化合物が、α１アドレナリン受容体に対する場合に比較してβ３アドレナリン受容体を優先的に刺激し得ることが見出された。従って、当該化合物は、本発明のβ３／α１アドレナリン受容体選択的作動薬として利用し得る。
　すなわち、本発明は以下に関するものである。
〔１〕下記一般式（Ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［一般式（Ａ－１）中、Ｇ1は－ＣＨ（Ｇ４）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ハロゲン原子、又は下記一般式（Ａ－２）～（Ａ－３）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｇ４はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基であり；ただし、Ｇ１がハロゲン原子のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、又はハロゲン原子である化合物、及びＧ１が－ＯＣＨＦ２のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子である化合物は除き；＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
〔２〕下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［一般式（１）中、Ｒ1は－ＣＨ（Ｒ２）ＯＭｅ、又は下記一般式（２－１）～（２－２）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基を表し、Ｒ３－１、Ｒ３－２、Ｒ４－１、Ｒ４－２、及びＲ４－３は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基を表す。＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
〔３〕Ｇ１が－ＯＣＨＦ２、ハロゲン原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子である前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔４〕Ｇ1が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基である前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔５〕Ｒ1が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基である前記〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔６〕＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である前記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔７〕
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－（１－メトキシエチル）インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
〔７－１〕
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－（１－メトキシエチル）インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔７－２〕
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔７－３〕
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔７－４〕
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔７－５〕
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔７－６〕
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔７－７〕
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔８〕化合物が、
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－（１－メトキシエチル）インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
〔９〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するβ３アドレナリン受容体作動薬。
〔１０〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
〔１１〕過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療剤である前記〔１０〕に記載の医薬。
〔１２〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩を、過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療の必要のある患者に投与することを特徴とする、患者の生体内でβ３アドレナリン受容体を作動する方法。
〔１２－１〕前記投与が、前記患者の生体内においてα１アドレナリン受容体を実質的に作動しない、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１２－２〕前記患者が、薬物投与によるα１アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１３〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩の有効量を、患者に投与することを特徴とする過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療方法。
〔１３－１〕前記患者が、薬物投与によるα１アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１４〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩の有効量を、患者に投与することを特徴とする尿失禁の予防及び／又は治療方法。
〔１４－１〕前記患者が、薬物投与によるα１アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１５〕下記一般式（Ａ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［一般式（Ａ－１）中、Ｊ1は－ＣＨ（Ｊ４）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ハロゲン原子、又は下記一般式（Ａ－５）～（Ａ－６）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　Ｊ２は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｊ３は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、Ｊ４はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基であり、Ｊ５－１、Ｊ５－２、Ｊ５－３、Ｊ６－１、Ｊ６－２、Ｊ６－３、及びＪ６－４は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基である。］で示される化合物又はその塩。
〔１６〕下記一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［一般式（３）中、Ｒ１は－ＣＨ（Ｒ２）ＯＭｅ、又は上記一般式（２－１）～（２－２）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基を表し、Ｒ３－１、Ｒ３－２、Ｒ４－１、Ｒ４－２、及びＲ４－３は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基を表し、Ｐ１は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｐ２は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基を表す。］で示される化合物又はその塩。
〔１７〕Ｊ1は－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、塩素原子、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｊ２は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｊ３は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である〔１５〕記載の化合物又はその塩。
〔１８〕Ｒ1は－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｐ１は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基を表し、Ｐ２は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基を表す前記〔１６〕に記載の化合物又はその塩。
〔１９〕
１－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
１－ベンジル－３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
６－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール；
３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－６－オール；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート；
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート；及び
ｔｅｒｔ－ブチル　３－クロロ－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
〔２０〕
１－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
１－ベンジル－３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
６－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール；及び
３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－６－オール；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
　前記「一般式（Ａ－１）で示される化合物又はその塩」、又は「一般式（１）で示される化合物又はその塩」（以下、単に「本発明の化合物」と記載することがある。）は、人や動物に投与した場合、強力なβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性により、膀胱平滑筋を弛緩させる効果を有し、さらにβ３／α１アドレナリン受容体選択性が高いという優れた特徴を有しており、過活動膀胱並びに尿失禁の治療のための優れた医薬組成物を提供することができる。
　本発明の化合物について以下、詳細に説明する。
　本明細書においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 はα－配置又はβ－配置のいずれか、あるいはそれらの混合物であることを表す。
　本明細書においては、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
　本発明の化合物は以下のように定義される。
　下記一般式（Ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　一般式（Ａ－１）中、Ｇ1は－ＣＨ（Ｇ４）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ハロゲン原子、又は下記一般式（Ａ－２）～（Ａ－３）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｇ４はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基であり；ただし、Ｇ１がハロゲン原子のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、又はハロゲン原子である化合物、及びＧ１が－ＯＣＨＦ２のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子である化合物は除き；＊は不斉炭素を意味する。
　Ｇ１としては、－ＣＨ（Ｇ４）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ハロゲン原子、シクロプロピル基、又はシクロブチル基が好ましく、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、塩素原子、シクロプロピル基、又はシクロブチル基がより好ましく、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基が特に好ましく、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル基が特に大変好ましい。－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、塩素原子、又はシクロブチル基が好ましい別の態様もある。
　Ｇ２としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、又はフェニル基がより好ましく、メチル基、が特に好ましい。エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、又はフェニル基が好ましい別の態様もある。
　Ｇ３としては、水素原子、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子がより好ましく、水素原子が特に好ましい。フッ素原子、又は塩素原子が好ましい別の態様もある。
　Ｇ４としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４としては、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基が好ましく、それぞれ独立に、水素原子であることがより好ましい。
　ただし、Ｇ１が－ＯＣＨＦ２、又はハロゲン原子のときは、Ｇ２がメチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、又はハロゲン原子である組み合わせを除く。
　＊は不斉炭素を意味する。
一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　一般式（１）中、Ｒ1は－ＣＨ（Ｒ２）ＯＭｅ、又は下記一般式（２－１）～（２－２）で示される基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基を表し、Ｒ３－１、Ｒ３－２、Ｒ４－１、Ｒ４－２、及びＲ４－３は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基を表す。
＊は不斉炭素を意味する。
　Ｒ1としては－ＣＨ（Ｒ２）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基が好ましく、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基がより好ましく、シクロプロピル基が特に好ましい。－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、又はシクロブチル基が好ましい別の態様もある。
　Ｒ２としてはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｒ３－１、Ｒ３－２、Ｒ４－１、Ｒ４－２、及びＲ４－３としては、それぞれ独立に、水素原子であることが好ましい。
　本発明の化合物の構造式において、＊で示される炭素原子は不斉炭素である。この不斉炭素の立体配置としては、Ｓ配置又はＲ配置が例示され、Ｒ配置が好ましい。本発明の化合物には、該不斉炭素に基づく光学的に純粋な任意の光学異性体、各光学異性体の任意の混合物、又はラセミ体のいずれもが包含される。また、本発明の化合物は、置換基の種類に応じてさらに１又は２以上の不斉炭素を有する場合があるが、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、不斉炭素の存在などに基づく異性体（Ｒ－又はＳ－異性体、α－又はβ－配置に基づく異性体、エナンチオマー、あるいはジアステレオマーなど）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ－又はＬ－体、又はｄ－又はｌ－体）、キラルクロマトグラム分離による極性の違いに基づく異性体（高極性体又は低極性体）、平衡化合物、回転異性体、互変異性体又はこれら任意の割合の混合物、あるいはラセミ混合物はすべて本発明の化合物に含まれる。例えば、Ｒ1が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅであり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である化合物はジアステレオマーの混合物であるが、各々の光学活性体も本発明の化合物に含まれる。
　本明細書において、「一般式（Ａ－１）で示される化合物」、又は「一般式（１）で示される化合物」としては、一般式（Ａ－１）、又は一般式（１）で示される遊離状の化合物として一般的には理解される。またその塩としては以下の塩が挙げられる。
　すなわち、本発明の化合物における塩としては、その種類は特に限定されず、酸付加塩であればよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。特に医薬の有効成分とする際には、その塩としては薬学上許容される塩が特に好ましい。本明細書において、医薬として使用に関連して開示される場合には、本発明の化合物における塩としては、薬学上許容される塩であると通常は理解される。薬学上許容される塩を形成する酸の種類は当業者には周知であり、例えばＢｅｒｇｅらがＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１－１９（１９７７）に記載しているもの等を挙げることができる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、又はリン酸水素酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はｐ－トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を含む。
　例えば、無機酸との塩を得る場合、一般式（Ａ－１）、又は一般式（１）で示される化合物を所望の少なくとも１当量の無機酸を含有する水溶液に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混合してもよい。例えば、塩酸を用いることにより塩酸塩の溶液が得られる。
　本発明の化合物としては、無水物であってもよい。また、本発明の化合物としては水和物であることも好ましい。
　さらには本発明の化合物としては溶媒和物であることも好ましいが、無溶媒和物であることも好ましい例として挙げられる。
　また本発明の化合物としては、結晶であってもよく、また、非晶質であってもよい。前記結晶は、単一結晶であってもよく、また、複数の結晶形の混合物であってもよいし、また結晶と非晶質との任意の混合物であってもよい。
　より具体的に記載すると、「一般式（Ａ－１）で示される化合物」、又は「一般式（１）で示される化合物」の無水物且つ無溶媒和物であるか、又はその水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、或いはさらにそれらの結晶である例が好ましい例として示される。
　また、「一般式（Ａ－１）で示される化合物の塩」、又は「一般式（１）で示される化合物の塩」の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、さらに、その塩の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよい。
　一般式（１）で示される本発明の化合物において好ましい置換基の組合せとして以下の組み合わせが挙げられる。
（１）＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（２）Ｒ1が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基である本発明の化合物；
（３）Ｒ２が、メチル基である本発明の化合物；
（４）Ｒ３－１、Ｒ３－２、Ｒ４－１、Ｒ４－２、及びＲ４－３が、水素原子である本発明の化合物；
（５）Ｒ1が－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（６）Ｒ1が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅであり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（７）Ｒ1が、シクロプロピル基であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（８）Ｒ1が、シクロブチル基であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
　一般式（Ａ－１）で示される本発明の化合物において好ましい置換基の組合せとして以下の組み合わせが挙げられる。
（９）Ｇ１が、－ＣＨ（Ｇ４）ＯＭｅであり、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｇ４はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基である本発明の化合物；
（１０）Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅであり、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（１１）Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅであり、Ｇ２はメチル基であり、Ｇ３は水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１２）Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅであり、Ｇ２はメチル基であり、Ｇ３は水素原子である本発明の化合物；
（１３）Ｇ１が、－ＯＣＨＦ２であり、Ｇ２はｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（１４）Ｇ１が、－ＯＣＨＦ２であり、Ｇ２はｉｓｏ－プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子である本発明の化合物；
（１５）Ｇ１が、－ＯＣＨＦ２であり、Ｇ２はｉｓｏ－プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１６）Ｇ１が、ハロゲン原子であり、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（１７）Ｇ１が、塩素原子であり、Ｇ２はｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（１８）Ｇ１が、塩素原子であり、Ｇ２はｉｓｏ－プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子である本発明の化合物；
（１９）Ｇ１が、塩素原子であり、Ｇ２はｉｓｏ－プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（２０）Ｇ１が、シクロプロピル基であり、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（２１）Ｇ１が、シクロプロピル基であり、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子である本発明の化合物；
（２１）Ｇ１が、シクロプロピル基であり、Ｇ２はメチル基であり、Ｇ３は水素原子、フッ素原子、塩素原子である本発明の化合物；
（２２）Ｇ１が、シクロプロピル基であり、Ｇ２はメチル基であり、Ｇ３は水素原子、フッ素原子、塩素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（２３）Ｇ１が、シクロブチル基であり、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（２４）Ｇ１が、シクロブチル基であり、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子である本発明の化合物；
（２５）Ｇ１が、シクロブチル基であり、Ｇ２はメチル基であり、Ｇ３は水素原子、フッ素原子、塩素原子である本発明の化合物；
（２６）Ｇ１が、シクロブチル基であり、Ｇ２はメチル基であり、Ｇ３は水素原子、塩素原子である本発明の化合物；
（２７）Ｇ１が、シクロブチル基であり、Ｇ２はメチル基であり、Ｇ３は水素原子、塩素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（２８）Ｇ２が、メチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（２９）Ｇ２が、メチル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（３０）Ｇ２が、メチル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｇ３は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子である本発明の化合物；
（３１）Ｇ２が、メチル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｇ３は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（３２）Ｇ２が、ｉｓｏ－プロピル基、フェニル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｇ４）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ハロゲン原子、又は下記一般式（Ａ－２）～（Ａ－３）で示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｇ４はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基である本発明の化合物；
（３３）Ｇ２が、ｉｓｏ－プロピル基、フェニル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、塩素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子である本発明の化合物；
（３４）Ｇ２が、ｉｓｏ－プロピル基、フェニル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、塩素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基であり、Ｇ３は水素原子、又はフッ素原子、塩素原子である本発明の化合物；
（３５）Ｇ２が、ｉｓｏ－プロピル基、フェニル基であり、Ｇ１が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、塩素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基であり、Ｇ３は水素原子、又はフッ素原子、塩素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（３６）前記（１）～（３５）のいずれかに記載の本発明の化合物が、その遊離状の化合物である態様も、本発明の好ましい一態様として挙げられる。また、それらの塩も好ましい一態様として挙げられ、それらの塩としては塩酸塩が特に好ましい例として挙げられる。
　本発明の化合物は、例えば後述のスキーム１～１５の反応経路により製造することができるが製造方法は特に限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、その前駆体となる化合物の置換基を通常の化学文献等に記載の反応を一つ又は複数を組み合わせ、修飾・変換することにより製造することができる。なお、下記の方法においては、便宜上、特別に断らない限りは遊離状の化合物を用いて記載しているが、場合によっては該遊離状の化合物の塩を用いて製造することもできる。
　それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。後述のスキーム１～１５中、「ＳＴＥＰ」とは工程を意味し、「ＳＴＥＰ１－１」とは例えば、工程１－１であることを示している。
　本発明において用いられる保護基としては例えば、インダゾール（－ＮＨ－）の保護基、水酸基（―ＯＨ）の保護基、メタンスルホンアミド基（－ＮＨＳＯ２Ｍｅ）の保護基、アミノ基（－ＮＨ－、又は－ＮＨ２）の保護基などが挙げられる。
　インダゾール（－ＮＨ－）の保護基としては、例えば、トリチル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ，－ジメチルスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基、ｐ－メトキシフェニルスルホニル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
　水酸基（－ＯＨ）の保護基としては、例えば、炭素数１～４個のアルキル基、炭素数２～４個のアルケニル基、炭素数１～４個のアルコキシ基で置換された炭素数１～４個のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～４個のアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１～４個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチル基などを表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
　メタンスルホンアミド基（－ＮＨＳＯ２Ｍｅ）に対する保護基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ジフェニルメチル基、又はメトキシフェニル基などが挙げられる。
　アミノ基（－ＮＨ－、又は－ＮＨ２）の保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、２、４－ジニトロベンゼンスルホニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
　保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化することにより目的化合物に変換することができる。保護・脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよいが、例えば、以下に示す（１）～（３）に挙げた方法などにより実施することができる。
（１）酸性条件下での脱保護反応は、例えば不活性溶媒中、有機酸、ルイス酸、又は無機酸、或いはこれらの混合物中、－１０～１００℃の温度で行うことができる。酸の使用量は１倍モル～大過剰が好ましく、添加剤としてエタンチオール、又は１，２－エタンジチオールなどを添加する方法もある。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１、４－ジオキサン、酢酸エチル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はアニソールなどが挙げられる。有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。ルイス酸としては、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミニウム、又は塩化アルミニウムなどが挙げられる。無機酸としては、塩酸、塩化水素－１、４－ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、臭化水素酸、又は硫酸などが挙げられる。有機酸、ルイス酸、又は無機酸、或いはこれらの混合物としては、臭化水素／酢酸等が挙げられる。
（２）加水素分解による脱保護反応は、例えば不活性溶媒中、触媒を０．１～３００重量％加え、常圧若しくは加圧下の水素ガス又はギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、－１０～７０℃の温度で行うことができる。また、上述の反応液にさらに無機酸を０．０５倍モル～大過剰量加えて反応を行うこともできる。
　不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはジエチルエーテルなどのエーテル類、メタノール若しくはエタノールなどのアルコール類、ベンゼン若しくはトルエンなどのベンゼン類、アセトン若しくはメチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエステル類、水、又は酢酸などを単独で用いるか、或いはそれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、又は活性化ニッケルなどが挙げられる。無機酸としては、塩酸、又は硫酸などが挙げられる。
（３）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒中、フッ化物イオンなどを用いて、－１０～６０℃の温度で行うことができる。
　有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、又はアセトニトリルなどが挙げられる。フッ化物イオンは、例えば、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化水素－ピリジン錯体、又はフッ化水素－トリエチルアミン錯体などを用いて発生させればよい。
　以下、スキーム１からスキーム９にて、一般式（１）で示される本発明の化合物の製造方法の一態様について詳述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　スキーム１における各一般式中、Ｒ１は前記の定義と同義である。Ｒ１０は水素原子であるか、前記のインダゾールの保護基であり、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。Ｒ１１は水素原子であるか、前記のメタンスルホンアミドの保護基であり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１２は水素原子であるか、前記の水酸基の保護基であり、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１３は水素原子であるか、又は前記のアミノ基の保護基であり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１４は脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、臭素原子が好ましい。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の組み合わせとしては、好ましくはＲ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）が挙げられる。
工程１－１（ＳＴＥＰ　１－１）
　一般式（Ｘ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが好ましい。いずれにしても、一般式（Ｘ）で示される化合物中に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。
工程１－２（ＳＴＥＰ　１－２）
　一般式（ＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物との存在下反応させることにより、一般式（Ｘ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンが好ましい。ホスフィン類はトリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンなどが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物はアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。
　ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物又は一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１．５～５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物又は一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１．５～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のモル比は一般式（ＸＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物＝０．２５～４が挙げられる。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
工程１－３（ＳＴＥＰ　１－３）
　一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（Ｘ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、水、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、２－ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はアセトンが好ましい。塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、或いはピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが例示される。
　塩基の使用量は一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モル使用することが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物＝０．２～５倍モルが挙げられる。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、０～８０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　スキーム２における各一般式中、Ｒ１は前記の定義と同義である。Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１５は水素原子であるか、又は前記のアミノ基の保護基であり、ベンジル基が好ましい。Ｘ１は脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が好ましい。一般式（ＸＩＶ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＶ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。
工程２－１（ＳＴＥＰ　２－１）
　一般式（ＸＶ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが好ましい。いずれにしても、一般式（ＸＶ）で示される化合物中に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。例えば、一般式（ＸＶ）においてＲ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）で示される化合物の時は、加水素分解による脱保護反応が好ましい。加水素分解による脱保護反応としては、不活性溶媒中、触媒及び塩酸を加え、水素ガス存在下で行う反応が挙げられる。一般式（ＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行い、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）を脱保護後、さらにその反応液に塩酸を加え、水素ガスの存在下で反応を行い、Ｒ１０（ベンジル基）を脱保護し、一般式（１）で示される化合物を得る方法も、特に好ましい脱保護方法として挙げられる。
　不活性溶媒としては、メタノール、又はエタノールなどのアルコール類を単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、エタノールが好ましい。触媒としてはパラジウム炭素粉末が好ましい。
　触媒の使用量としては、一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して２～４０重量％が好ましい。塩酸の使用量としては、一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して０．１５～３倍モルが好ましい。用いる水素ガスの圧力としては、常圧又は加圧下が好ましい。反応温度は２０℃～加熱還流が挙げられ、３０～６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間～２４時間が挙げられ、０．５～１０時間が好ましい。
工程２－２（ＳＴＥＰ　２－２）
　一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが挙げられる。いずれにしても、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。例えば、加水素分解による脱保護反応は、前記の工程２－１で例示した方法などが挙げられる。
工程２－３（ＳＴＥＰ　２－３）
　国際公開番号ＷＯ０３／０３５６２０号（引用することでここに組み込まれる。）の記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、又はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、若しくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又はボランなどが挙げられる。
　特別に不斉還元を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＶ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。
　光学活性体を得る手法としては、ラセミ混合物を樟脳スルホン酸やマンデル酸などの光学活性な酸との付加塩とした後、分別結晶化することにより光学活性体に分離する手法が挙げられる。また、市販の光学分割用カラムを用いても分離する手法も挙げられる。或いは、不斉還元を行う手法も挙げられる。不斉還元反応としては、例えばＷＯ００／５８２８７号（引用することでここに組み込まれる。）に記載されている方法、すなわち、不斉還元の触媒の存在下に水素供給化合物と共に不斉還元を行う方法などが挙げられる。
工程２－４（ＳＴＥＰ　２－４）
　一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モル使用することが例示され、０～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ）で示される化合物＝０．２～５倍モルが好ましく、特に好ましくは０．５～２倍モルである。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、０～８０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、２～２０時間が好ましい。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
工程２－５（ＳＴＥＰ　２－５）
　一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式（ＸＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、２－プロパノールが好ましい。
　一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ）で示される化合物＝０．２～５倍モルであることが好ましく、０．７５～１．５倍モルがより好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、６０℃～加熱還流が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１２～４８時間が好ましい。
　必要に応じてルイス酸触媒を加えてもよい。
工程２－６（ＳＴＥＰ　２－６）
　一般式（ＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが例示される。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量は一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して０～１０倍モル使用することが例示され、０～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物／一般式（ＸＸ）で示される化合物＝０．２～５倍モルが挙げられ、０．５～２倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、０～８０℃が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、２～２０時間が好ましい。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
　このようにして得られる本発明の化合物及びそれぞれの原料化合物、中間体は抽出、蒸留、クロマトグラフィー、結晶化などの常法に従って単離精製することができる。
　スキーム１又は２において用いられる化合物のうち、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）で示される化合物は、スキーム３～スキーム９に示す方法により得ることができる。下記スキーム３～スキーム９中、「ＳＴＥＰ」とは前記の定義の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　スキーム３においては、各一般式中、Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｘ１は前記の定義の通りであり、塩素原子が好ましい。
工程３－１（ＳＴＥＰ　３－１）
　例えば和光純薬工業株式会社などから商業的に入手可能である３－アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）とメタンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）が得られる。
　不活性溶媒としては、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルなどが挙げられる。塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量としては、３－アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）に対して１～６倍モルが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。メタンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩ）の使用量としては、３－アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）に対して、通常１～６倍モルが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。反応温度は－１０～６０℃が挙げられ、－１０～３０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、０．２～２４時間が好ましい。
工程３－２（ＳＴＥＰ　３－２）
　化合物（ＸＸＩＩＩ）のスルホンアミド基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。好適な例として、Ｒ１１がベンジル基のときは化合物（ＸＸＩＩＩ）とベンジル化剤を不活性溶媒中、塩基及び触媒を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、アセトンなどのケトン系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ベンジル化剤としては、ヨウ化ベンジル、臭化ベンジル、又は塩化ベンジルなどが挙げられ、塩化ベンジルが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。触媒はヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、ヨウ化ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して１～５倍モルが好ましい。触媒の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して０．００５～０．０５倍モルが好ましい。反応温度は０～加熱還流が挙げられ、５０℃～１００℃が好ましい。反応時間は１～２４時間が好ましい。
工程３－３（ＳＴＥＰ　３－３）
　一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤を加え、必要に応じてさらにメタノールを加えて反応させることにより、一般式（ＸＸ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化剤としては、塩素ガス、臭素ガス、又は塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化スルフリルが好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して１～２倍モルが好ましい。メタノールの使用量としては、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０倍～５倍モルが挙げられ、０．１～２倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～５０℃が好ましい。反応時間はハロゲン化剤、メタノールの滴下時間も含めて１～１０時間が好ましい。
工程３－４（ＳＴＥＰ　３－４）
　一般式（ＸＸ）で示される化合物を有機溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物が得られる。
　有機溶媒としては、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒が例示される。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが例示される。
　特別に不斉還元反応を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＸＶ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。
　光学活性体を得る手法としては、不斉還元反応を行う手法が挙げられる。不斉還元反応は、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、２３～６８頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことができる。好適な例として、一般式（ＸＸ）で示される化合物を有機溶媒中、水素源存在下、触媒を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　有機溶媒としては、メタノール、エタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。水素源としては、水素ガス、又はギ酸－トリエチルアミン錯体などが挙げられ、ギ酸－トリエチルアミン錯体が好ましい。触媒としては、アレーン－キラルジアミン－ルテニウム（ＩＩ）錯体などが挙げられ、［（ｓ，ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］－ｐ－シメン－ルテニウム錯体、又は［（ｓ，ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］－メシチレン－ルテニウム錯体が好ましい。
　ギ酸－トリエチルアミン錯体の使用量としては、ギ酸のモル数を基準にして一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して１～１０モル倍が好ましい。ギ酸－トリエチルアミン錯体の比としては、トリエチルアミンに対してギ酸は１～１０モル倍が好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物／触媒量＝Ｓ／Ｃ＝１０～１００００モル倍が挙げられ、Ｓ／Ｃ＝１００～１０００モル倍が好ましい。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、２０℃～加熱還流が好ましい。反応時間はギ酸－トリエチルアミン錯体の滴下時間を含めて０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５時間～１２時間が好ましい。
工程３－５（ＳＴＥＰ　３－５）
　一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、水、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、２－ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、メタノールが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液、若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミン等の有機第３級アミンが挙げられ、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液が好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。反応温度は－４０℃から加熱還流が挙げられ、－１０～５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、２～２０時間が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　スキーム４における各一般式中、Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１３は前記の定義の通りであり、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１４は前記の定義の通りであり、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又は臭素原子が好ましい。Ｘ1は前記の定義の通りであり、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、ヨウ素原子が好ましい。一般式（ＸＩ）で示される化合物のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の組み合わせとしては、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ベンジル基）；又はＲ１１（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）が好ましい。
工程４－１（ＳＴＥＰ　４－１）
　スキーム３に記載の製造方法等にて得ることができる一般式（ＸＸＶ）で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得ることができる。好適な例としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。
工程４－２（ＳＴＥＰ　４－２）
　国際公開番号ＷＯ０３／０３５６２０号の記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対し、０～１０倍モル使用することが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、好ましくは５０℃～加熱還流が挙げられる。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、好ましくは１～２４時間が挙げられる。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
　また、参考例２８、参考例２９に例示されるように適切な保護基に変換してもよい。
工程４－３（ＳＴＥＰ　４－３）
　一般式（ＸＩ）で示される化合物を、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、４３８～４４６頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬とホスフィン類を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化試薬としては、四塩化炭素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、四塩化炭素、又はＮ－ヨードスクシンイミドなどが挙げられるが、Ｎ－ブロモスクシンイミドが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はｎ－ブチルホスフィンなどが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
　また、一般式（ＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加え、ハロゲン化試薬と反応させることにより一般式（ＸＩＩ）で示される化合物が得ることもできる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、又は臭化チオニルなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミンなどが挙げられる。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが挙げられ、１～１０倍が好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　スキーム５における各一般式中、Ｒ１は前記の定義と同義である。Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。Ｒ１５は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｒ１６は水素原子であるか、又はアミノ基の保護基であり、アミノ基の保護基である場合にはＲ１５と同一の基であるか、或いはＲ１５に対して選択的に脱保護可能な基であることが好ましい。Ｒ１６に対してＲ１５が選択的に脱保護可能な基となる組み合わせが好ましい別の態様もある。Ｘ２は脱離基を表し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物のＲ１５とＲ１６組み合わせとしては、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）が好ましい。一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１５、Ｒ１６の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０とＲ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましい。
　例えば、一般式（ＸＸＶＩＩ）において、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）で示される化合物；Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（水素原子）で示される化合物；Ｒ１５（水素原子）、Ｒ１６（水素原子）で示される化合物が東京化成工業（株）などから入手可能である。
工程５－１（ＳＴＥＰ　５－１）
　一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びスルホニル化試薬を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、又はテトラヒドロフランなどのエーテル類を単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物が挙げられる。スルホニル化試薬としては、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、又はメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
　スルホニル化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～２倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～２倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃以上～加熱還流が挙げられ、－１０～５０℃が好ましい。反応時間は通常０．１～２４時間が挙げられ、試薬の滴下時間も含めて１～１０時間が好ましい。
　また、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、４３８～４４６頁に記載の方法、あるいはその参考文献などに記載の方法に準じて行って、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることもできる。好適な例として、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬及びホスフィン類を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、四塩化炭素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、又はＮ－ヨードスクシンイミドなどが挙げられる。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はｎ－ブチルホスフィンなどが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
　さらに別法として、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加え、ハロゲン化試薬と反応させて、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることもできる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭化チオニル、又は三臭化リンなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミンなどが挙げられる。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが挙げられ、１～１０倍が好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
工程５－２（ＳＴＥＰ　５－２）
　一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液、若しくはカリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられる。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対し、１～１０倍モル使用することが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃以上～加熱還流が挙げられ、０～６０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、好ましくは試薬の滴下時間も含めて２～２４時間が挙げられる。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
工程５－３（ＳＴＥＰ　５－３）
　一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて、Ｒ１０、Ｒ１５に対してＲ１６の脱保護反応を選択的に行えばよい。また、Ｒ１０、Ｒ１６に対してＲ１５の脱保護反応を選択的に行う別の態様もある。例えば、一般式（ＸＸＩＸ）においてＲ１５とＲ１６が共にベンジル基である場合、Ｒ１５又はＲ１６のベンジル基が選択的に片方だけ脱保護される条件が挙げられる。その条件としては、不活性溶媒中、常圧又は加圧下の水素ガス存在下、触媒、塩酸を加えて反応を制御しながら行って、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、メタノール、又はエタノールのアルコール系溶媒が挙げられ、エタノールが好ましい。触媒としては、パラジウム炭素粉末が好ましい。
　触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１～４０重量％が挙げられ、５～４０重量％が好ましい。塩酸の使用量としては、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．０５～３倍モルが挙げられ、０．１～１倍モルが好ましい。反応温度は０～６０℃が挙げられ、０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
　一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、スキーム６に記載の方法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　スキーム６における各一般式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６は前記の定義と同義である。
工程６－１（ＳＴＥＰ　６－１）
　一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物を得ることができる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類が挙げられ、トルエン、又はテトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。
　ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。反応温度は通常は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０～３０℃が好ましい。反応時間は１～４８時間が挙げられ、３～２４時間が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　スキーム７における各一般式中、Ｒ２及びＲ１０は前記の定義の通りである。Ｒ１７は水素原子、又は水酸基の保護基であり、ベンジル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルが好ましい。なお、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物はスキーム９に記載の方法により得ることができる。
工程７－１（ＳＴＥＰ　７－１）
　一般式（ＸＸＸ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２１巻、１～２３頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことで一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、酸化剤を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、又はジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。
　酸化剤としては、１，１，１，－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン、２－ヨードキシ安息香酸、クロロクロム酸ピリジニウム、活性二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルスルホキシド－無水酢酸、ジメチルスルホキシド－無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド－塩化チオニル、ジメチルスルホキシド－塩化オキサリル、ジメチルスルフィド－Ｎ－クロロスクシンイミド、ジメチルスルホキシド－塩素ガス、オキソアンモニウム塩、又はテトラプロピルアンモニウム過ルテニウムが挙げられ、活性二酸化マンガンが好ましい。
　酸化剤の必要量としては、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられる。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、－２０～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１時間～１２時間が好ましい。
　また、上記の酸化剤と４－メチルモルホリン－Ｎ－オキシドなどの再酸化剤を共存させることにより、上記の酸化剤の量を触媒量まで減らすこともできる。
工程７－２（ＳＴＥＰ　７－２）
　一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２５巻、６０～７２頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことで、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例としては、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、Ｒ２の導入のためのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。Ｒ２の導入のためのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、市販のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いるか、又は常法に準じて調製することが好ましい。
　Ｒ２の導入のためのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物に対して１～５倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、－２０～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１時間～１２時間が好ましい。
　特別に不斉炭素－炭素結合合成反応を行わない限り、本反応で得られる一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。
　光学活性体を得る手法としては、不斉炭素－炭素結合合成反応を行う手法が挙げられる。不斉炭素－炭素結合合成反応は、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、６８～１５８頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことができる。
工程７－３（ＳＴＥＰ　７－３）
　一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、１８７～２００頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことで一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例としては、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びメチル化剤を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、水素化ナトリウムが好ましい。メチル化剤としては、硫酸ジメチル、又はヨウ化メチルなどが挙げられ、ヨウ化メチルが好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１～５倍モルが好ましい。メチル化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１～５倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、－２０～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１時間～１２時間が好ましい。
工程７－４（ＳＴＥＰ　７－４）
　一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。好適な例としては、参考例２６に記載した方法が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　スキーム８における各式中、Ｒ１は前記の定義の基から－ＣＨ（Ｒ２）OＭｅを除いた基である。Ｒ１７は水酸基の保護基であり、メトキシメチル基、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が好ましい。
工程８－１（ＳＴＥＰ　８－１）
　和光純薬工業（株）などから入手可能な化合物（ＸＸＸＶ）の水酸基の保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。好適な例として、化合物（ＸＸＸＶ）を不活性溶媒下、塩基及び保護試薬を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなど有機３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物などが挙げられ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又はイミダゾールが好ましい。　保護試薬としては、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン、メトキシメチルクロリド、ベンジルクロリド、又はベンジルブロミドなどが挙げられる。
　塩基の使用量としては、化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して１～５倍モルが例示される。保護試薬は化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して１～５倍モルが例示される。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０～４０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
工程８－２（ＳＴＥＰ　８－２）
　一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２５巻、５９～８２頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、Ｒ１基を導入するためのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、必要に応じて触媒を加えて反応させ、イミンを形成後、酸性水溶液を加え、加水分解することで一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランが好ましい。Ｒ１のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、市販のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、又は前記の化学文献、若しくは前記の化学文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、或いはこれらの方法以外の公知方法を用いて調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬が挙げられる。例えばシクロブチルマグネシウムブロミドは、脱水ジエチルエーテル溶媒中、マグネシウム、少量のヨウ素、及びブロモシクロブタンを加えて調製することができる。触媒としては、塩化リチウムなどのリチウム塩、又はシアン化銅、塩化銅、臭化銅、臭化銅ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化銅などの銅塩又は銅錯体が挙げられ、臭化銅が好ましい。
　Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して１～５倍モルが例示される。触媒の比は一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物／触媒＝Ｓ／Ｃ＝１～１００００倍モルが挙げられ、Ｓ／Ｃ＝１０～１０００倍モルが好ましい。反応温度は通常は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～加熱還流が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
工程８－３（ＳＴＥＰ　８－３）
　一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。Ｒ１７を適切に選択することにより工程１２－２と工程１２－３を連続して行うこともできる。
工程８－４（ＳＴＥＰ　８－４）
　一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒下、ヒドラジン類を加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。
　不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、１－ブタノール、若しくは２－ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、キシレンが好ましい。ヒドラジン類としては、ベンジルヒドラジン、ベンジルヒドラジン－１塩酸塩、ベンジルヒドラジン－２塩酸塩、ヒドラジン－１水和物、又はヒドラジン－水和物が挙げられ、ベンジルヒドラジン－１塩酸塩が好ましい。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、又は炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物などが挙げられ、酢酸ナトリウムが好ましい。
　ヒドラジン類の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１～５倍モルが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが例示され、より好ましくは１～５倍モルである。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、より好ましくは５０℃～加熱還流である。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、３～２４時間が好ましい。
　反応の進行が遅い場合、反応容器を封管することにより、反応系内を加圧状態で行っても良い。この場合、反応温度はその溶媒の加熱還流を超えて行うことが可能であり、加熱還流～２５０℃が挙げられ、加熱還流～２００℃が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　スキーム９における各一般式中、Ｒ１０は前記の定義の通りである。Ｒ１７は前記の定義の通りである。Ｒ１８はカルボニル基の保護基であり、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｎ－ブチル基などが挙げられ、メチル基又はエチル基が好ましい。
工程９－１（ＳＴＥＰ　９－１）
　ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ社などから入手可能な化合物（ＸＸＸＩＸ）を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて反応を行い、化合物（ＸＸＸＸ）が得られる。好適な例としては、参考例１６に記載した方法が挙げられる。
工程９－２（ＳＴＥＰ　９－２）
　化合物（ＸＸＸＸ）を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて反応を行うことにより、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物を得ることができる。好適な例として、化合物（ＸＸＸＸ）をアルコール類溶媒中、酸触媒又は塩化チオニルを加えて反応を行うことにより一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　アルコール類溶媒としては、導入したいＲ１８の種類に応じてメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、又はｎ－ブタノールなどから選択すればよい。酸触媒としては、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　酸触媒の使用量としては、化合物（ＸＸＸＸ）に対して０．０１～１０倍モルが挙げられる。塩化チオニルの使用量としては、化合物（ＸＸＸＸ）に対して１～１０倍モルがあげられ、１～５倍モルが好ましい。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、より好ましくは４０℃～加熱還流である。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、１～２４時間が好ましい。
工程９－３（ＳＴＥＰ　９－３）
　一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物の水酸基の保護が必要な場合は、上記の水酸基の保護基を選択し、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて水酸基の保護反応を行うことで、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。
　シリル化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、より好ましくは０～４０℃である。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
工程９－４（ＳＴＥＰ　９－４）
　一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物のインダゾールの保護基が必要な場合は、上記のインダゾールの保護基を選択し、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、保護試薬を加え、必要に応じて塩基又は酸触媒を加えて反応させることで一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。保護試薬としては、ジヒドロピラン、クロロメチルメチルエーテル、又は２－（クロロメトキシ）エトキシトリメチルシランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられる。
　酸触媒としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、又はｐ－トルエンスルホニル酸などが挙げられる。
　保護試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが挙げられ、０～５倍モルが好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して０．００１～１倍モルが挙げられ、０．０１～０．５倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～１００℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
工程９－５（ＳＴＥＰ　９－５）
　一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、１５９～２６６頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤を加えて反応を行い、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素リチウム、又は水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられる。
　還元剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１時間～１２時間が好ましい。
　以下、スキーム１０からスキーム１５にて、一般式（Ａ－１）で示される本発明の化合物の製造方法の一態様について詳述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　スキーム１０における各一般式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１５は前記の定義の通りである。
工程１０－１（ＳＴＥＰ　１０－１）
　一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（Ａ－１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが挙げられる。いずれにしても、一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。
　例えば、酸性条件下での脱保護反応は、不活性溶媒中、酸を加えて反応させることにより、一般式（Ａ－１）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、ＭＴＢＥが挙げられる。酸は塩酸－１，４－ジオキサン溶液、又は塩酸－酢酸エチル溶液が挙げられる。反応温度は－２０℃～６０℃が挙げられ、０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、１～２０時間が好ましい。
工程１０－２（ＳＴＥＰ　１０－２）
　一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、メチルイソブチルケトンなどのケトン系有機溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルなどが例示され、ジクロロメタンが好ましい。塩基は１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の有機第３級アミン、若しくはピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、ピリジン又は１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンが好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、通常１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。
　反応温度は－１０～６０℃が挙げられ、－１０～３０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、０．２～２４時間が好ましい。
一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、例えば、スキーム１１に記載の方法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　スキーム１１における各一般式中、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１５は前記の定義の通りであり、Ｒ１８は上記記載の水酸基の保護基であり、ベンジル基が好ましい。
工程１１－１（ＳＴＥＰ　１１－１）
　一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、２－プロパノールが好ましい。
　一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物＝０．２～５倍モルであることが挙げられるが、０．７５～１．５倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、６０℃～加熱還流が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１２～４８時間が好ましい。
　必要に応じてルイス酸触媒を加えてもよい。
工程１１－２（ＳＴＥＰ　１１－２）
　一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物を得ることができる。
　好適な例としては、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。反応温度は－２０℃～６０℃が挙げられ、０℃～３０℃が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１～２４時間が好ましい。
工程１１－３（ＳＴＥＰ　１１－３）
　一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、エタノールが好ましい。触媒はパラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、又は活性化ニッケルなどが挙げられるが、パラジウム炭素粉末が好ましい。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～６０℃が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１～２４時間が好ましい。
　また、参考例５９のように適切な保護基に変更しても良い。
工程１１－４（ＳＴＥＰ　１１－４）
　一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を得ることができる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類が挙げられ、トルエン、又はテトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。
　ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物＝０．２～５倍モルであることが挙げられるが、０．７５～１．５倍モルが好ましい。反応温度は通常は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０～５０℃が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１～２４時間が好ましい。
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、例えば、スキーム１２に記載の方法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　スキーム１２における各一般式中、Ｇ３及びＸ１は前記の定義の通りである。
工程１２－１（ＳＴＥＰ　１２－１）
　一般式（ＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤を加え、必要に応じてさらにメタノールを加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化剤としては、塩素ガス、臭素ガス、又は塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化スルフリルが好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１～３倍モルが好ましい。メタノールの使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して０倍～５倍モルが挙げられ、０．１～３倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～５０℃が好ましい。反応時間はハロゲン化剤、メタノールの滴下時間も含めて１～１０時間が好ましい。
工程１２－２（ＳＴＥＰ　１２－２）
　一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を有機溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。
　有機溶媒としては、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒が例示される。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが例示される。
　特別に不斉還元反応を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。
　光学活性体を得る手法としては、不斉還元反応を行う手法が挙げられる。不斉還元反応は、通常の化学文献、例えば第５版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、６５～１７１頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことができる。
　好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、光学活性配位子、還元剤を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
　不活性溶媒として、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。光学活性配位子として、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン、（Ｒ）－２－ｎ－ブチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジンなどが挙げられるが、Ａｌｄｒｉｃｈ社などから入手可能な（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン－トルエン溶液が好ましい。還元剤として、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、カテコールボランなどが挙げられるが、ボラン－ジメチルスルフィド錯体が好ましい。
　光学活性配位子の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して０．０５～１倍モルが好ましい。還元剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。反応温度は－７８℃～５０℃が挙げられ、－１０～３０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～１２時間が挙げられ、１～１２時間が好ましい。
工程１２－３（ＳＴＥＰ　１２－３）
　一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、水、メタノール、２－プロパノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、２－ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、２－プロパノールが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液、若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミン等の有機第３級アミンが挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。反応温度は－４０℃～加熱還流が挙げられ、－１０～５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、例えば、スキーム１３に記載の方法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　スキーム１３における各一般式中、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１０、Ｒ１５及びＲ１２は前記の定義の通りである。
工程１３－１（ＳＴＥＰ　１３－１）
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ－Ｉ）で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、２－プロパノールが好ましい。
　一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ－Ｉ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ－Ｉ）で示される化合物＝０．２～５倍モルであることが好ましく、０．７５～１．５倍モルがより好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、６０℃～加熱還流が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１２～４８時間が好ましい。
工程１３－２（ＳＴＥＰ　１３－２）
　一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、エタノール、又はテトラヒドロフラン－メタノール混合溶媒が好ましい。触媒はパラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社などから入手可能なＣＭ－１０１触媒、又は活性化ニッケルなどが挙げられるが、パラジウム炭素粉末、又はＣＭ－１０１触媒が好ましい。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間～３日間が挙げられ、１時間～３日間が好ましい。
　また、参考例６８、参考例７３のように適切な保護基に変更しても良い。
工程１３－３（ＳＴＥＰ　１３－３）
　一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を得ることができる。
　好適な例としては、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。
　反応温度は－２０℃～６０℃が挙げられ、０℃～３０℃が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１～２４時間が好ましい。
一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物は、例えば、スキーム１４に記載の方法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　スキーム１４における各一般式中、Ｇ１は－ＯＣＨＦ２基又は－ＯＣＦ３基であり、Ｒ１０及びＲ１７は前記の定義の通りである。
工程１４－１（ＳＴＥＰ　１４－１）
　Ｃｈａｎｚｏｕ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍ社などから入手可能な化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）の水酸基の保護が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。
　好適な例として、化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）を不活性溶媒下、ベンジル化試薬、塩基と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、アセトンが好ましい。ベンジル化剤としては、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが挙げられるが、臭化ベンジルが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の無機塩基、若しくは、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。
　塩基の使用量は化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）に対して１～１０倍モルが好ましい。ベンジル化剤は化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）に対して１～１０倍モルが好ましい。
　反応温度は－２０～加熱還流が挙げられ、０℃～７０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、１～２４時間が好ましい。
工程１４－２（ＳＴＥＰ　１４－２）
　一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒下、ヒドラジン類、必要に応じて塩基は加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒下としては、メタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類などを単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられ、１－ブタノール好ましい。ヒドラジン類としては、ヒドラジン－１水和物、ヒドラジン－１塩酸塩、ヒドラジン－２塩酸塩、又はヒドラジン－水和物が挙げられ、ヒドラジン－１水和物好ましい。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
　ヒドラジン類は一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１～２０倍モルが例示され、より好ましくは１～１５倍である。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられる。また、マイクロ波内密封反応容器中で反応させることにより、反応温度をその溶媒の加熱還流を超えて反応させることができ、この場合は１００℃～２００℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
工程１４－３（ＳＴＥＰ　１４－３）
　一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物のアミンの保護基が必要な場合は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、必要に応じて触媒を加えて反応させることで、一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒中としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類、アセトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ－ブトキシドなどの無機塩基、若しくはピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、又はトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。触媒としては、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　Ｂｏｃ２Ｏは一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。塩基は一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。触媒は一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．００１～１倍モルが好ましい。反応温度は－２０～１００℃が挙げられ、０℃～５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
工程１４－４（ＳＴＥＰ　１４－４）
　一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物を通常の化学文献、例えばＯｒｇａｎｏＦｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｋｅｎｊｉ　Ｕｎｅｙａｍａ著、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ出版）、２５７－２９２頁、又は３１０頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、ジフルオロメチル化試薬、塩基と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、水、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、又はアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
　ジフルオロメチル化試薬としては、クロロジフルオロメタン、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、クロロジフルオロ酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルエステル、２－クロロ－２，２－ジフルオロアセトフェノン、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸、クロロジフルオロ酢酸メチルなどが挙げられ、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムが好ましい。
　塩基としては、無機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属化合物が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。
ジフルオロメチル化試薬は一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物に対して１～２０倍モルが挙げられ、１～１０倍モルが好ましい。塩基は一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物に対して１～２０倍モルが挙げられ、１～１０倍モルが好ましい。反応温度は２５℃～加熱還流が挙げられ、２５～１００℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
工程１４－５（ＳＴＥＰ　１４－５）
　一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物が得られる。
　好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフランが好ましい。触媒はパラジウム炭素粉末が挙げられる。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
　一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物は、例えば、スキーム１５に記載の方法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　スキーム１５における各一般式中、Ｇ１はハロゲン原子であり、Ｒ１０及びＲ１７は前記の定義の通りである。
工程１５－１（ＳＴＥＰ　１５－１）
　東京化成工業（株）などから入手可能な化合物（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、１１２～１１４頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、化合物（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）を不活性溶媒中、ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬、及び酸を加えて反応させることにより、化合物（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）のジアゾニウム塩を経由した後、酢酸などと反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、水などが好ましい。ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔブチル、又は亜硝酸イソアミルなど挙げられ、亜硝酸ナトリウムが好ましい。酸としては、塩酸、硫酸、又はテトラフルオロホウ酸などが挙げられ、テトラフルオロホウ酸が好ましい。
　ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬の使用量としては、化合物（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）に対して１～１０倍モルが好ましい。酸の使用量としては、化合物（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）に対して１～大過剰倍モルが好ましい。反応温度は－２０～１００℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
　また、Ｒ１７が水素原子のとき、水酸基の保護を行うことができる。その保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。
工程１５－２（ＳＴＥＰ　１５－２）
　一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等のベンゼン類、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルが好ましい。ハロゲン化試薬としては、塩素ガス、臭素、ヨウ素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、又はＮ－ヨードスクシンイミドなどが挙げられ、Ｎ－クロロスクシンイミドが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、カリウムｔ－ブトキシドが好ましい。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが挙げられ、０～５倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～加熱還流が好ましい。反応時間は０．１～２４時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
工程１５－３（ＳＴＥＰ　１５－３）
　一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物のインダゾールの保護基が必要な場合は、上記のインダゾールの保護基を選択し、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を得ることができる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、保護試薬を加え、必要に応じて塩基又は触媒を加えて反応させることで、一般式（ＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。保護試薬としては、ジヒドロピラン、又は炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられる。触媒としては、保護反応に応じて酸触媒、又は塩基触媒を使い分けるとよい。酸触媒としては、塩酸、又はｐ－トルエンスルホニル酸などが挙げられる。塩基触媒としては、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　保護試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが挙げられ、０～５倍モルが好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０．００１～１倍モルが挙げられ、０．０１～０．５倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～１００℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
工程１５－４（ＳＴＥＰ　１５－４）
　一般式（ＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、上記に記載したシリル基の脱保護反応を行うことで、一般式（ＸＩＩＩ－Ｉ）で示される化合物が得られる。
　反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間～４８時間が挙げられ、１時間～２４時間が好ましい。
　このようにして得られる本発明の化合物、並びにそれぞれの原料化合物、さらにそれらの中間体は、抽出、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などの常法に従って単離精製することができる。
　本発明の化合物のうち不斉炭素を含む化合物の製造法の例としては、先にあげた不斉還元による製造方法以外に、不斉炭素にあたる部分があらかじめ光学活性である市販の（あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能な）原料化合物を用いる方法が挙げられる。また本発明の化合物又はその前駆体を常法により光学的に活性な異性体として分離する方法もある。その方法としては、例えば光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるもの、光学活性な試薬と塩を形成して分別結晶化等を用いて分離した後、該塩の形成を解除する古典的な光学分別結晶法、又は光学活性な試薬と縮合し生成するジアステレオマーを分離精製した後、再び分解する方法などがある。前駆体を分離し光学活性体とした場合、その後に先に示した製造法を実施することにより光学的に活性な本発明の化合物を製造することができる。
　本発明の化合物は、毒性が認められず医薬として有用であって、例えば、β３アドレナリン受容体アゴニスト活性を有することから、β３アドレナリン受容体関連疾患の治療及び予防に用いられる医薬として利用できる。β３アドレナリン受容体関連疾患は、本受容体により媒介される作動活性により改善され得る疾患の総称であり、例えば、過活動膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、糖尿病、肥満、高脂血症、脂肪肝、消化器系疾患（好ましくは消化器系の異常運動又は潰瘍）、うつ病、又は胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、或いは涙液の減少に伴う疾患などが挙げられる。特に、過活動膀胱、又は尿失禁の治療及び／又は予防のために本発明の医薬を用いることがさらに好ましく、過活動膀胱の治療のために本発明の医薬を用いることが特に好ましい。又、尿失禁の治療のために本発明の医薬を用いることが特に好ましい態様もある。
　国際禁制学会（ＩＣＳ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）によると過活動膀胱の定義は、「尿意切迫感を主症状とし、通常これに頻尿や夜間頻尿をともない、尿失禁の有無を問わない」としている。また、国際禁制学会によると尿失禁の定義は、「客観的に証明できる不随意の尿漏で、日常生活上・衛生上支障をきたすもの」としている。
　更に、本発明の化合物は、β３／α１アドレナリン受容体選択的作動薬として有用である。殊に、本発明の化合物は、該化合物をβ３アドレナリン受容体の作動が意図される患者に投与した際にも、当該患者においてα１アドレナリン受容体を実質的に作動させることがないことが望ましい。
　ここで、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の一つの好ましい態様としては、後述の［試験例４］において、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］比、つまり、当該化合物のα１アドレナリン受容体に対するＩ．Ａ．（％）をβ３アドレナリン受容体に対するＩ．Ａ．（％）で割った値が０．８以下である化合物が挙げられ、好ましくは０．７以下、より好ましくは０．５以下、特に好ましくは０．３以下である化合物が挙げられる。また、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下である化合物もいっそう好ましい。
　また、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．８以下であり、且つ、ＥＣ５０比、つまり、当該化合物のα１アドレナリン受容体に対するＥＣ５０をβ３アドレナリン受容体に対するＥＣ５０で割った値が５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．３以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が５倍以上であることが挙げられる。
　また、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．８以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．３以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。
　また、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．８以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．３以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。
　また、「α１アドレナリン受容体を実質的に作動させない」とは、同じく後述の［試験例４］において、化合物がα１アドレナリン受容体に対して５５％以下、好ましくは４５％以下、より好ましくは３５％以下、さらに好ましくは２５％以下、特に好ましくは１５％以下、特にいっそう好ましくは５％以下のＩ．Ａ．を示すことを指す。
　さらに説明を続けると、本発明の化合物は、安全性（各種毒性や安全性薬理）や薬物動態性能等に優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。細胞毒性試験（ＨＬ６０細胞や肝細胞を使った試験など）、遺伝毒性試験（Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験、小核試験など）、皮膚感作性試験（ビューラー法、ＧＰＭＴ法、ＡＰＴ法、ＬＬＮＡ試験など）、皮膚光感作性試験（Ａｄｊｕｖａｎｔ　ａｎｄ　Ｓｔｒｉｐ法など）、眼刺激性試験（単回点眼、短期連続点眼、反復点眼など）、心血管系に対する安全性薬理試験（テレメトリー法による心電図心拍数、及び血圧などの測定、ＡＰＤ法、ｈＥＲＧ阻害評価法など）、中枢神経系に対する安全性薬理試験（ＦＯＢ法、Ｉｒｗｉｎ法など）、呼吸系に対する安全性薬理試験（呼吸機能測定装置による測定法（プレチスモグラフィー法）、血液ガス分析装置による測定法など）、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。
　また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験、細胞透過性試験（ＣａＣＯ－２細胞やＭＤＣＫ細胞などを使った試験）、薬物トランスポーター　ＡＴＰａｓｅ　ａｓｓａｙ、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験（安定性試験、代謝分子種試験、反応性試験など）、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験には、各種培養細胞例えばヒト前白血病細胞であるＨＬ－６０細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞やヒト末梢血から調製した好中球画分などを用いる方法がある。以下に述べる方法により本試験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を１０６個から１０７個／ｍｌの細胞懸濁液として調製し、０．０１ｍＬから１ｍＬの懸濁液をマイクロチューブあるいはマイクロプレートなどに分注する。そこに被験化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁液の１／１００倍量から１倍量添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分から数日間培養する。培養終了後、細胞の生存率をＭＴＴ法あるいはＷＳＴ－１法（Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、８、ｐ．１８７、１９９５）などを使い評価する。細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験には、Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験や小核試験などがある。Ａｍｅｓ試験とは、指定された菌種のサルモネラ菌や大腸菌を用いて、被験化合物を混入させた培養皿上などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（１９９９年　医薬審第１６０４号　「遺伝毒性試験ガイドライン」よりＩＩ－１．遺伝毒性試験）である。また、マウスリンフォーマＴＫ試験とは、マウスリンパ種Ｌ５１７８Ｙ細胞のチミジンキナーゼ遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（１９９９年　医薬審第１６０４号　「遺伝毒性試験ガイドライン」より　ＩＩ－３．マウスリンフォーマＴＫ試験；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、３１、ｐｐ．１７－２９、１９７５；Ｃｏｌｅ，Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、１１１、ｐｐ．３７１－３８６、１９８３）である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と被験化合物を共存培養したのち、細胞を固定化し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常をおこす活性を判定する方法（１９９９年　医薬審第１６０４号　「遺伝毒性試験ガイドライン」より　ＩＩ－２．ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験）である。さらにまた、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するもので、げっ歯類を用いる方法（ｉｎ　ｖｉｖｏ試験）（１９９９年　医薬審第１６０４号　「遺伝毒性試験ガイドライン」より　ＩＩ－４．げっ歯類を用いる小核試験；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、３１２、ｐｐ．２９３－３０４、１９９４；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ．、３５、ｐｐ．２３４－２５２、２０００）や培養細胞を用いる方法（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）（Ｆｅｎｅｃｈ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、１４７、ｐｐ．２９－３６、１９８５；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、３９２、ｐｐ．４５－５９、１９９７）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の遺伝毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮膚感作性試験として、ビューラー法（Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｅ．Ｖ．、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９１、ｐｐ．１７１－１７７、１９６５）、ＧＰＭＴ法（マキシマイゼーション法（Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、５２、ｐｐ．２６８－２７６、１９６９））あるいはＡＰＴ法（アジュバント＆パッチ法（Ｓａｔｏ，Ｙ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、７、ｐｐ．２２５－２３７、１９８１））などがある。さらにまた、マウスを使った皮膚感作性試験としてＬＬＮＡ（Ｌｏｃａｌ　Ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ａｓｓａｙ）法（ＯＥＣＤ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　４２９、ｓｋｉｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　２００２；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．、１１９（３）、ｐｐ．２０３－８、２００１；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２５（２）、ｐｐ．１２９－３４、２００５）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験には、モルモットを用いた皮膚光感作性試験（「医薬品　非臨床試験ガイドライン解説　２００２」　薬事日報社　２００２年刊　１－９：皮膚光感作性試験）があり、その方法としてはＡｄｊｕｖａｎｔ　ａｎｄ　Ｓｔｒｉｐ法（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、７６、ｐｐ．４９８－５０１、１９８１）、Ｈａｒｂｅｒ法（Ｈａｒｂｅｒ，Ｌ．Ｃ．、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９６、ｐｐ．６４６－６５３、１９６７）、ｈｏｒｉｏ法（Ｈｏｒｉｏ，Ｔ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、６７、ｐｐ．５９１－５９３、１９７６）、Ｊｏｒｄａｎ法（Ｊｏｒｄａｎ，Ｗ．Ｐ．、Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、８、ｐｐ．１０９－１１６、１９８２）、Ｋｏｃｈｅｖｅｒ法（Ｋｏｃｈｅｖｅｒ，Ｉ．Ｅ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、７３、ｐｐ．１４４－１４６、１９７９）、Ｍａｕｒｅｒ法（Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、６３、ｐｐ．５９３－６０５、１９８０）、Ｍｏｒｉｋａｗａ法（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｆ．　ｅｔ　ａｌ．、“Ｓｕｎｌｉｇｈｔ　ａｎｄ　ｍａｎ”、Ｔｏｋｙｏ　Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ、ｐｐ．５２９－５５７、１９７４）、Ｖｉｎｓｏｎ法（Ｖｉｎｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍ．Ｃｈｅｍ．、１７、ｐｐ．１２３－１３０、１９６６）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば眼刺激性試験を行うことにより確認できる。眼刺激性試験には、ウサギ眼、サル眼などを用いた単回点眼試験法（１度だけ点眼）、短期連続点眼試験法（短時間に複数回一定間隔で点眼）や反復点眼試験法（数日から数十日間にわたり断続的に繰り返し点眼）などがあり、点眼後の一定時間の眼刺激症状を改良ドレイズスコア（Ｆｕｋｕｉ，Ｎ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｇｅｎｄａｉ　ｎｏ　Ｒｉｎｓｈｏ、４（７）、ｐｐ．２７７－２８９、１９７０）などに従い評価する方法がある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の眼刺激性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験には、テレメトリー法（無麻酔下での被験化合物投与による心電図、心拍数、血圧、血流量などへの影響を測定する方法（菅野茂、局博一、中田義禮　編　　基礎と臨床のための動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査　平成１５年刊　丸善（株）））、ＡＰＤ法（心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法（Ｍｕｒａｋｉ，Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．、ＡＭ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９、Ｈ５２４－５３２、１９９５；Ｄｕｃｉｃ，Ｉ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３０（１）、ｐｐ．４２－５４、１９９７））、ｈＥＲＧ阻害評価法（パッチクランプ法（Ｃｈａｃｈｉｎ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、１１９、ｐｐ．３４５－３５１、２００２）、Ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ法（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５０、ｐｐ．１８７－１９９、２００４）、Ｒｂ＋　ｅｆｆｌｅｘ　ａｓｓａｙ法（Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．、２８、ｐｐ．１７７－１９１、２００２）、Ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｓｓａｙ法（Ｄｏｒｎ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、１０、ｐｐ．３３９－３４７、２００５）など）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、本発明の化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安全性薬理試験には、ＦＯＢ法（機能観察総合評価法（Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１５（３）、ｐｐ．２３９－２５４、１９９６））、Ｉｒｗｉｎの変法（一般症状及び行動観察を評価する方法（Ｉｒｗｉｎ，Ｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　（Ｂｅｒｌ．）１３、ｐｐ．２２２－２５７、１９６８）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理試験には、呼吸機能測定装置による測定法（呼吸数、１回換気量、分時換気量等を測定）（Ｄｒｏｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｅ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１６、ｐｐ．８１－８７、１９５５；Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ａ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３２、ｐｐ．１０５－１２０、１９７８）や血液ガス分析装置による測定法（血液ガス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Ｍａｔｓｕｏ，Ｓ．、Ｍｅｄｉｃｉｎａ、４０、ｐｐ．１８８－、２００３）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の呼吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した被験化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、本発明の化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて被験化合物の生殖発生過程における悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品　非臨床試験ガイドライン解説　２００２」　薬事日報社　２００２年刊　１－６：生殖発生毒性試験　などを参照のこと）である。生殖発生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚・胎児発生に関する試験（２０００年　医薬審第１８３４号　別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より　［３］生殖発生毒性試験）　などを参照のこと）などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、本発明の化合物の生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験（Ｇｏｍｅｚ－Ｌｅｃｈｏｎ，Ｍ．Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．５（５）、ｐｐ．４４３－４６２、２００４）を行うことにより確認できる。例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームＰ４５０酵素又はヒトＰ４５０発現系ミクロソームを用いて、試験管内でその酵素活性を被験化合物が阻害するかを測定する方法（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ｐ．　ｅｔ　ａｌ．、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１９、ｐｐ．２６－３２、２０００）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームＰ４５０酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Ｈｅｎｇｓｔｌｅｒ，Ｊ．Ｇ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．、３２、ｐｐ．８１－１１８、２０００）、あるいは被験化合物を曝露したヒト肝細胞からＲＮＡを抽出し、ｍＲＮＡ発現量をコントロールと比較して被験化合物の酵素誘導能を調べる方法（Ｋａｔｏ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、２０（４）、ｐｐ．２３６－２４３、２００５）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物のチトクロームＰ４５０の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透過性試験を行うことにより確認できる。ＣａＣＯ－２細胞を用いて試験管内細胞培養系で被験化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｄｅｌｉｅ，Ｆ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓｙｓｔ．、１４、ｐｐ．２２１－２８６、１９９７；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．、１０、ｐｐ．１９５－２０４、２０００；Ｉｎｇｅｌｓ，Ｆ．Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．、９２、ｐｐ．１５４５－１５５８、２００３）、あるいはＭＤＣＫ細胞を用いて試験管内細胞培養系で被験化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．、８８、ｐｐ．２８－３３、１９９９）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えばＡＴＰ－Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｃａｓｓｅｔｔｅ（ＡＢＣ）トランスポーターとして薬物トランスポーター　ＡＴＰａｓｅ　ａｓｓａｙを行うことにより確認できる。薬物トランスポータートランスポーター　ＡＴＰａｓｅ　ａｓｓａｙとしては、Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（Ｐ－ｇｐ）　バキュロウィルス発現系を用いて被験化合物がＰ－ｇｐの基質か否かを調べる方法（Ｇｅｒｍａｎｎ，Ｕ．Ａ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２９２、ｐｐ．４２７－４１、１９９８）などが挙げられる。また、例えばＳｏｌｕｔｅ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｔｒａｎｓｐｏｅｔｅｒ（ＳＬＣ）トランスポーターとしてアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ　ｌａｅｖｉｓ）より採取した卵母細胞（Ｏｏｃｙｔｅｓ）を用いた輸送試験を行うことにより確認できる。輸送試験としては、ＯＡＴＰ２発現Ｏｏｃｙｔｅｓを用いて被験化合物がＯＡＴＰ２の基質か否かを調べる方法（Ｔａｍａｉ　Ｉ．　ｅｔ．ａｌ．、Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ．２００１　Ｓｅｐ；１８（９）：１２６２－１２６９）などが挙げられる。これらの方法を用いて、本発明の化合物のＡＢＣトランスポーター又はＳＬＣトランスポーターに対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸収性試験を行うことにより確認できる。経口吸収性試験には、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどを用い、一定量の被験化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口投与後の血中濃度を経時的に測定し、被験化合物の経口投与による血中移行性をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら　編　「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」　講談社サイエンティフィク　２００２年刊）などを使い評価する方法などがある。これらの方法を用いて、本発明の化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃度推移測定試験を行うことにより確認できる。血中濃度推移測定試験には、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに被験化合物を投与した後の被験化合物の血中での濃度の推移をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら　編　「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」　講談社サイエンティフィク　２００２年刊）などを使い測定する方法などがある。これらの方法を用いて、本発明の化合物の血中濃度推移を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。代謝試験には、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での被験化合物の代謝速度からｉｎ　ｖｉｖｏでの代謝クリアランスを予測する方法（Ｓｈｏｕ，Ｗ．Ｚ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍ．、４０（１０）、ｐｐ．１３４７－１３５６、２００５；Ｌｉ，Ｃ．　ｅｔ　ａｌ．、Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、３４（６）、９０１－９０５、２００６））、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。溶解性試験には、濁度法による溶解度試験法（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．　ｅｔ　ａｌ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、２３、ｐｐ．３－２６、１９９７；Ｂｅｖａｎ，Ｃ．Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、７２、ｐｐ．１７８１－１７８７、２０００）などがある。これらの方法を用いて、本発明の化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば上部消化管障害、腎機能障害等を調べることにより確認できる。上部消化管に対する薬理試験としては、絶食ラット胃粘膜傷害モデルを用いて、胃粘膜に対する作用を調べることができる。腎機能に対する薬理試験としては、腎血流量・糸球体濾過量測定法［生理学　第１８版（分光堂）、１９８６年、第１７章］などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、本発明の化合物の上部消化管、腎機能に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
　本発明の医薬をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、又はシロップ剤等の形態で経口投与することができ、あるいは注射剤、点滴剤、坐剤、経皮又は吸収剤などの形態で非経口投与することも可能である。また、エアロゾル、ドライパウダー等の噴霧剤の形態で吸入することも好ましい投与形態として挙げられる。
　本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、治療目的に投与する場合には、各疾患の臨床症状が発現していると判断される期間を原則として投与期間として選択することができる。通常は投与を数週間から１年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに継続して投与することが可能であり、あるいは臨床症状の回復後に継続投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していなくても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば、一般的には成人１日あたり０．０１～２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。投与頻度は月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。１日投与量、投与期間、及び投与頻度も患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患やその重症度などにより、共に適宜増減させてよい。
　本発明の医薬は、本発明の医薬の予防及び／又は治療の目的以外の種々の異常や疾患に対する予防薬又は治療薬とともに投与できることは言うまでもない。
　本発明を実施例、参考例及び試験例に基づいて更に説明するが、本発明の範囲は以下の例に限定されることはない。
　以下の実施例において、種々の分析は下記のようにして行った。
（１）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４（メルク社製、製品番号５７１５－１Ｍ）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０～１：１）、又は、酢酸エチル：ヘキサン（１：０～０：１）などにより展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ又は３６５ｎｍ）照射、ヨウ素溶液、過マンガン酸カリウム水溶液、りんモリブデン酸 (エタノール溶液)、ニンヒドリン、又はジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液などによる呈色により確認した。
（２）カラムクロマトグラフィーは以下の方法で行った。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」と記載したものについてはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムは同社製Ｈｉ－ＦｌａｓｈＴＭ　Ｃｏｌｕｍｎ－Ｓｉｌｉｃａｇｅｌシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」と記載したものについてはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムはＭＯＲＩＴＥＸ社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ－Ｓｉシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｃ」と記載したものについてはＭＯＲＩＴＥＸ社製２ｃｈパラレル精製装置「Ｐｕｒｉｆ－α２（５０Ｆ）」を用い、カラムは同社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ－Ｓｉシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｄ」と記載したものについてはＭＯＲＩＴＥＸ社製２ｃｈパラレル精製装置「Ｐｕｒｉｆ－α２（５０Ｆ）」を用い、カラムは山善社製Ｈｉ－ＦｌａｓｈＴＭ　Ｃｏｌｕｍｎ－Ｓｉｌｉｃａｇｅｌシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｅ」と記載したものについてはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０～１００μｍ、関東化学社製）を使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｆ」と記載したものについてはＢＯＮＤ　ＥＬＵＴシリーズ（ＭＥＧＡ　ＢＥ－Ｓｉ；ＶＡＲＩＡＮ社製）を使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｇ」と記載したものについてはＱｕａｄ１分取システム（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）用い、カラムは同社製ＫＰ－Ｓｉｌ－１２Ｍ、４０Ｓまたは４０Ｍのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて１本または数本使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｈ」と記載したものについてはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製）を使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ－Ｉ」と記載したものについてはＢＯＮＤＥＳＩＬ－ＳＣＸ　４０ＵＭ（ＶＡＲＩＡＮ社製）を使用した。
（３）ＨＰＬＣ精製については、ＬＣＭＳ分取システム（ｗａｔｅｒｓ社製）を用い、「ＨＰＬＣ－Ａ」と記載したものについてはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ－３０－ＵＧ－５（野村化学社製）を使用し、「ＨＰＬＣ－Ｂ」と記載したものについてはＯＤＳカラムを使用した。溶出液は０．１％酢酸の含有した水－アセトニトリル溶媒を用いた。ＨＰＬＣ精製の場合には、とくに断らない限り、分子量をトリガーとして目的物を取得し、凍結乾燥法により溶媒を除去した。
（４）核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＡＬ－３００（ＦＴ－ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）、Ｇｅｍｉｎｉ－３００（ＦＴ－ＮＭＲ、Ｖａｒｉａｎ社製）又はＬＡ－４００（ＦＴ－ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。なおスプリッティングパターンの記号は、ｓ；ｓｉｎｇｌｅｔ 、ｄ；ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ；ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ；ｑｕａｒｔｅｔ 、ｑｕ；ｑｕｉｎｔｅｔ、ｄｄ ；ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔｄ；ｔｒｉｐｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｍ；ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒｓ；ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｂｒｄ；ｂｒｏａｄ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｂｒｄｄ；ｂｒｏａｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｂｒｄｄｄ；ｂｒｏａｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔで表した。
（５）「ＬＣＭＳ」については液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ－ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。分析にあたっては、「ＬＣＭＳ条件；Ａ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ－Ａ）、「ＬＣＭＳ条件；Ｂ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ－Ｂ）、「ＬＣＭＳ条件；Ｃ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ－Ｃ）、又は「ＬＣＭＳ条件；Ｄ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ－Ｄ）に記載した条件下で測定を行った。
（ＬＣＭＳ－Ａ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ－ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ３０－ＵＧ－５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から４分までＢ液を５～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、６分までＢ液を９８％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ－Ｂ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ－ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ　Ｃ３０－ＵＧ－５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から５分までＢ液を５～１００％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、９分までＢ液を１００％で溶出し、９．０１分から１０分までＢ液を５％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ－Ｃ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速　０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を５～９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２．６分から２．８分までＢ液を５％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ－Ｄ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速　０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を５０～９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２．６分から２．８分までＢ液を５０％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ－Ｅ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速　０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を７０～９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２．６分から２．８分までＢ液を５０％で溶出する条件で測定した。
（６）イオンクロマトグラフィーについては、陰イオン測定には、カラムはｌｏｎＰａｃ　ＡＳ１４（日本ダイオネクス）、移動相は、流速　１．２ｍＬ／分、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウムを含む１．０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液を使用し、カラム温度は３０℃、検出器は電気伝導度検出器を使用した。標準液は、陰イオン混合標準液陰イオン混合標準液ＩＶ（関東化学社製）を使用した。また、陽イオン測定には、カラムはｌｏｎＰａｃ　ＣＳ１４（日本ダイオネクス）、移動相は、流速　１．０ｍＬ／分、１０ｍｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸水溶液を使用し、カラム温度は３０℃、検出器は電気伝導度検出器を使用した。標準液は、陽イオン混合標準液陰イオン混合標準液ＩＩ（関東化学社製）を使用した。
　以下の実施例において、次のような略語及び単語を用いる。
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン
Ｂｏｃ２Ｏ；二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＢＤＭＳＣｌ；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＤＰＳＣｌ；ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド
ＤＭＡＰ；４－ジメチルアミノピリジン
ＴＢＡＦ；テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＭＡＤ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＭＴＢＥ；メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＤＢＵ；１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン
ＤＩＡＤ；ジイソプロピル　アゾジカルボキシレート
Ｅｔ２Ｏ；ジエチルエーテル
（Ｒ）－ＣＢＳ；（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン
　また化学構造式を示す化式において、次のような略語及び単語を用いる。
Ｂｎ；ベンジル基
Ｂｏｃ；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ＴＢＤＭＳＯ；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基
ＴＢＤＰＳＯ；ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ基
ＴＨＰ；テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基
Ｃｂｚ；ベンジルオキシカルボニル基
　実施例又は参考例中で合成法及び引用文献を記述しない中間体について、以下に合成法の記載されている文献とともに列挙する。
（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（３－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；国際公開特許第ＷＯ０３／０３５６２０号の参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （Ｒ）－２－（３－ニトロフェニル）オキシラン；国際公開特許第ＷＯ０１／１７９６２号（引用することでここに組み込まれる。）の実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （Ｒ）－２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）オキシラン；国際公開特許第ＷＯ０１／１７９６２号の実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（２－ヨード－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；国際公開特許第ＷＯ９７／２５３１１号（引用することでここに組み込まれる。）の中間体１０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－ヨード－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；国際公開特許第ＷＯ９７／２５３１１号の中間体１０７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［参考例１］
４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（３０．１ｇ；和光純薬社製）とイミダゾール（１８．３ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（４３６ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、０℃に冷却後、ＴＢＤＭＳＣｌ（４８．３ｇ；東京化成社製）を加え、室温に昇温させながら１時間攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９４：６）にて精製し、標題化合物（４０．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．２５（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．９８（９Ｈ，ｓ），６．６２～６．７０（２Ｈ，ｍ），７．４４～７．５０（１Ｈ，ｍ）
［参考例２］
シクロプロピル（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　アルゴン雰囲気下、参考例１に記載の方法などで製造することができる４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（１０．００ｇ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、０℃に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ－シクロプロピルマグネシウムブロミド－ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ；東京化成社製）を滴下した。滴下終了後、反応液を０℃にて１０分間攪拌し、加熱還流下にて１．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、加熱還流下にて終夜攪拌後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（３１．５ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液に、水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ－ヘキサンを加え、不溶物を超音波で懸濁させた後、不溶物をろ過し、標題化合物の粗生成物（６．５１５６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９７～１．０４（４Ｈ，ｍ），２．５６～２．６５（１Ｈ，ｍ），６．６１～６．７２（２Ｈ，ｍ），７．６４～７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：１７９．１［Ｍ－Ｈ］；保持時間：３．２０分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例３］
１－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例２に記載の方法などで製造することができるシクロプロピル（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン（６．５１ｇ）、酢酸ナトリウム（１４．３１６３ｇ；和光純薬社製）、ベンジルヒドラジン－二塩酸塩（１０．７２ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をキシレン（１８０ｍＬ）に懸濁させ、ディーン－スターク装置を用いて、加熱還流下、終夜攪拌させた。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ－ヘキサンを加え、不溶物をろ過し、標題化合物の粗生成物（１０．９７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７～０．９９（４Ｈ，ｍ），２．１４～２．２６（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．１１～７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．０２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例４］
３－シクロプロピルインダゾール－６－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例３に記載の方法などで製造することができる１－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－オール（６．６８ｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－含水５０％、（２．６８ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（２４６ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、濃塩酸（２．０５ｍＬ；関東化学社製）加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物の塩酸塩を粗生成物（５．８２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．８５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例５］
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例４に記載の方法などで製造することができる３－シクロプロピルインダゾール－６－オール塩酸塩（５．１８ｇ）、イミダゾール（４．２１ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（１２２ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、ＴＢＤＰＳＣｌ（１５．６７ｍＬ；東京化成社製）を加え、２０℃にて終夜攪拌した。反応液にイミダゾール（１．８ｇ；東京化成社製）、ＴＢＤＰＳＣｌ（６．２７ｍＬ；東京化成社製）を加え、２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（４．７１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９５～１．００（４Ｈ，ｍ），１．１１（９Ｈ，ｓ），２．０４～２．１４（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．３３～７．４９（７Ｈ，ｍ），７．７２～７．７５（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．２３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例６］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例５に記載の方法などで製造することができる６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール（４．７０ｇ）を脱水ＴＨＦ（１１３ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、トリエチルアミン（１．９０５ｍＬ；国産化学社製）、ＤＭＡＰ（０．７２１ｇ；和光純薬社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．１４ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）にて精製し、標題化合物（８．０２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９７～１．２８（１３Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０７～２．１５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４），７．３３～７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６６～７．７４（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：７．５９分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例７］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例６に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート（５．０８ｇ）をＴＨＦ（５３ｍＬ；関東化学）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（１９．８２ｍＬ）を加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液に、水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（２．５４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９６～１．２３（４Ｈ，ｍ），１．６４（９Ｈ，ｓ），２．１２～２．２２（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．５０～７．６１（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．０８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例８］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート（１．４１５ｇ）をトルエン（５０ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、参考例２９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド－トルエン溶液［１０ｍＬ；（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（２２．４ｇ）を脱水トルエン（３８ｍＬ）に溶かして調製した溶液］、トリフェニルホスフィン（２．９１００ｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（１．９１５ｇ；増田化学工業社製）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（３．７７９３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７），０．８９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），１．０３～１．１９（４Ｈ，ｍ），１．４４～１．６５（１８Ｈ、ｍ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．１３～２．１７（１Ｈ，ｍ），３．１８～３．６３（７Ｈ，ｍ），４．０２～４．１６（２Ｈ，ｍ），４．９４～５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．１３～７．５３（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８４５．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．１８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［実施例１］
（Ｒ）－Ｎ－（３－（１－ヒドロキシ－２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート（３．７７ｇ）を１、４－ジオキサン（９ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－１、４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に超音波照射を行い、４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－１、４－ジオキサン溶液（１４ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出物をろ過し、得られた固体を水（２０ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥後、水（８５ｍＬ）を加えて溶解後、減圧下溶媒を３回繰り返し、得られた残渣に水（８０ｍＬ）加えて溶解後、凍結乾燥し、標題化合物を塩酸塩（２．０３３ｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９２～０．９９（４Ｈ，ｍ），２．１９～２．２８（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０８～３．４６（４Ｈ，ｍ），４．３０～４．４０（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８）６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．１１～７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０～７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．３２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例９］
シクロブチル（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　窒素雰囲気下、参考例１に記載の方法などで製造することができる４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（９．４９ｇ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、０．７８ｍｏｌ／Ｌ－シクロブチルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液［６０ｍＬ；マグネシウム（９．１８ｇ）を脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させ、少量のヨウ素を加えた後、室温にて１５分攪拌した。反応液に脱水ジエチルエーテル（１０ｍＬ；関東化学社製）を加え、脱水ジエチルエーテル（５０ｍＬ；関東化学社製）に溶解したブロモシクロブタン（６．９７４ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温にて１時間攪拌し溶液を調製した。濃度は一部抜き取り、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて滴定し、０．７８ｍｏｌ／Ｌと確定させた。］を滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて１５分間攪拌し、臭化銅（９５．４ｍｇ）加え、加熱還流下にて０．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加え、加熱還流下にて１時間攪拌後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を脱水ＴＨＦ（７６ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（３８ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に、水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液にて抽出し、水層をジエチルエーテルにて６回洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（６．９６７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．７１～１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９２～２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１５～２．２３（４Ｈ，ｍ），３．７９～３．８５（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．５），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４２），７．７０～７．７６（１Ｈ，ｍ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間；３．６８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例１０］
１－ベンジル－３－シクロブチルインダゾール－６－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例９に記載の方法などで製造することができるシクロブチル（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン（６．９６７ｇ）、酢酸ナトリウム（１４．１６ｇ；関東化学社製）、ベンジルヒドラジン－二塩酸塩（１０．５５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をキシレン（８５ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、ディーン－スターク装置を用いて、加熱還流下、終夜攪拌させた。反応液を室温に冷却後、析出物をろ過し、得られた固体を水、酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層合わせて水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（８．００３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．８９～２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３２～２．４１（４Ｈ，ｍ），３．７８～３．８４（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．１４～７．３２（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），１０．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間；４．２５分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例１１］
３－シクロブチルインダゾール－６－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　参考例１０に記載の方法などで製造することができる１－ベンジル－３－シクロブチルインダゾール－６－オール（８ｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－含水５０％、（３．２２ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（２８７．４ｍＬ）に懸濁させ、濃塩酸（２．４０ｍＬ）加え、反応系内を水素置換し水素雰囲気下とし、６０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物の塩酸塩（６．５ｇ）を粗生成物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；１．８７～２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２５～２．４２（４Ｈ，ｍ），３．４３～３．９２（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：１８９．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．０６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例１２］
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例１１に記載の方法などで製造することができる３－シクロブチルインダゾール－６－オール塩酸塩（６．４５ｇ）、イミダゾール（５．０３９ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、ＴＢＤＰＳＣｌ（１８．４４ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（９．９３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），１．９４～２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３９～２．４９（４Ｈ，ｍ），３．８０～３．８６（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４）７．３３～７．４７（７Ｈ，ｍ），７．７２～７．７５（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．６３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例１３］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考例１２に記載の方法などで製造することができる６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール（９．９３ｇ）を脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、トリエチルアミン（３．９０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．５１ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．１４ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物の粗生成物（１２．９２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９８～２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３８～２．５７（４Ｈ，ｍ），３．７９～３．８５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．３２～７．４４（８Ｈ，ｍ），７．７０～７．７４（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５２７．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：７．９９分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例１４］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例１３に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（１２．２６ｇ）をＴＨＦ（８３ｍＬ；関東化学）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（４６ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に、水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（６．４４５７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６３（９Ｈ，ｓ），１．９４～２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３７～２．５９（４Ｈ，ｍ），３．８７～３．８９（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．５３～７．５５（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．４２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例１５］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（１．４２６ｇ）をトルエン（２５ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、参考例２９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド－トルエン溶液［１０ｍＬ；（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（２２．４ｇ）を脱水トルエン（３８ｍＬ）に溶かして調製した］、トリフェニルホスフィン（２．９１４ｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（１．９１１ｇ；増田化学工業社製）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（３．８４７６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７），０．８９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１），１．４４～１．７０（２７Ｈ，ｍ），１．９１～２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３９～２．５９（４Ｈ，ｍ），３．２２～３．６３（７Ｈ，ｍ），３．８４～３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０２～４．１２（２Ｈ，ｍ），４．９４～５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８），７．１３～７．５４（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８５９．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．５０分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［実施例２］
（Ｒ）－Ｎ－（３－（１－ヒドロキシ－２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　参考例１５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（３．８４ｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－酢酸エチル溶液（７５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に超音波照射し、４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－酢酸エチル溶液（５ｍＬ；国産化学社製）加え、室温にて終夜攪拌した。析出物をろ過し、標題化合物を塩酸塩（２．１６５９ｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．８９～２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３３～２．４１（４Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０５～３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２２～３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４６～３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８２～３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３５～４．４９（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．１１～７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０～７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．４３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例１６］
６－ヒドロキシインダゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　６－メトキシインダゾール－３－カルボン酸（１．０１５ｇ；Ｃｈｅｍ　Ｐａｃｉｆｉｃ社製）を臭化水素酸（５２ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、加熱還流下にて終夜攪拌した。室温に冷却後、ＬＣＭＳを用いて原料消失並びに標題化合物の確認を行い、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物の粗生成物（１．５０４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．９４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例１７］
エチル　６－ヒドロキシインダゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例１６に記載の方法などで製造することができる６－ヒドロキシインダゾール－３－カルボン酸の粗生成物（１．５０４ｇ）をエタノールに溶かし、０℃に冷却後、塩化チオニル（７．６ｍＬ；和光純薬社製）を滴下した。反応液を６０℃にて終夜攪拌後、室温に冷却し、ＬＣＭＳを用いて原料消失並びに標題化合物の確認を行い、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、再び減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物の粗生成物（１．４５７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．８０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例１８］
エチル　６－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例１７に記載の方法などで製造することができるエチル　６－ヒドロキシインダゾール－３－カルボキシレート（１．４５７ｇ）を脱水ＤＭＦ（１５．６ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、イミダゾール（１．４２５ｇ；東京化成社製）、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．０６ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトを用いて不溶物をろ過した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）にて精製し、標題化合物（１．４６７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１４（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．４７－２．１８（５Ｈ，ｍ），３．４６－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３３－７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７１－７．７６（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例１９］
エチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例１８に記載の方法などで製造することができるエチル　６－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール－３－カルボキシレート（１．４６１ｇ）をトルエン（１６．５ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．６ｍＬ；東京化成社製）、トルエンスルホン酸－１水和物（０．１２９３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４→７５：２５）にて精製し、標題化合物（１．３３４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１４（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．４７－２．１８（５Ｈ，ｍ），３．４６－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３３－７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７１－７．７６（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．８３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例２０］
エチル　６－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例１９に記載の方法などで製造することができるエチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルボキシレート（１．２９９ｇ）を脱水ＴＨＦ（１２．３ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（３．６９ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８１：１９）にて精製し、標題化合物（０．６６０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．６０－１．７６（３Ｈ，ｍ），２．０３－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４２－２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０１－４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．７），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：２９１．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．６９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例２１］
エチル　６－ベンジルオキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例２０に記載の方法などで製造することができるエチル　６－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルボキシレート（１４８ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（５．２ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、炭酸カリウム（２２７ｍｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ベンジルブロミド（７３．６μＬ、；和光純薬社製）を加え、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．６７～１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０４～２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４２～２．４９（１Ｈ，ｍ），３．６９～３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０１～４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７），７．３２～７．４９（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９）
［参考例２２］
（６－（ベンジルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例２１に記載の方法などで製造することができるエチル　６－ベンジルオキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルボキシレート（１８２ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（４．７８ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、窒素置換し、０℃にてＬｉＡｌＨ４（５４ｍｇ）を加え、室温に昇温させながら１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ＴＨＦ／水＝１／１（５ｍＬ）、ロッセル塩（関東化学社製）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（１５５ｍｇ）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５４～１．７９（３Ｈ，ｍ），１．９８～２．１４（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），２．４６～２．５９（１Ｈ，ｍ），３．７２～３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０２～４．０６（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．５），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３２～７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．０２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例２３］
（６－（ベンジルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例２２に記載の方法などで製造することができる（６－（ベンジルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－イル）メタノール（１．７０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ、；関東化学社製）、ＴＨＦ（２５ｍＬ、；関東化学社製）に溶かし、活性二酸化マンガン（７．４８ｇ、；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を薄く固めた無水硫酸マグネシウムを用いてろ過し、ろ液をメンブランフィルター（０．２μｍ、Ａｄｖａｎｔｅｃ）を用いて再びろ過後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８２：１８）にて精製し、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６６～１．８７（３Ｈ，ｍ），２．０４～２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４９～２．６１（１Ｈ，ｍ），３．７１～３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９６～４．０１（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．８），７．０６～７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３２～７．４９（５Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：３３７．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．１４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例２４］
１－（６－（ベンジルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－イル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　参考例２３に記載の方法などで製造することができる（６－（ベンジルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－カルバルデヒド（１６．７ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（０．５ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、窒素置換行い、０℃に冷却後、０．９６ｍｏｌ／Ｌ－臭化メチルマグネシウム－ＴＨＦ溶液（５７μＬ；関東化学社製）を加え、室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応液に脱水ＴＨＦ（１ｍＬ；関東化学社製）、０．９６ｍｏｌ／Ｌ－臭化メチルマグネシウム－ＴＨＦ溶液（１ｍＬ；関東化学社製）を加え、室温にて４．５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｆ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標題化合物（１１．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６４～１．７８（６Ｈ，ｍ），１．９８～２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５５～２．５８（１Ｈ，ｍ），３．６８～３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０２～４．０６（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．２４～５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５５～５．５９（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．３１～７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８）
ＬＣＭＳ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．６８分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例２５］
６－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　参考例２４に記載の方法などで製造することができる１－（６－（ベンジルオキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－３－イル）エタノール（１０ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（０．１２ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、水素化ナトリウム－４０％オイル含有（２．０ｍｇ；関東化学社製）を加え、室温にて５分攪拌した。反応液にヨウ化メチル（４．８７μＬ；東京化成社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｆ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６１～１．７５（６Ｈ，ｍ），１．９９～２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９），３．７０～３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０４～４．０８（１Ｈ，ｍ），４．７２～４．７６（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３１～７．４９（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．９７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例２６］
３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－６－オール
　５％パラジウム炭素－ＳＴＤ－ｔｙｐｅ－５０％含水（７９．５ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）、参考例２５に記載の方法などで製造することができる６－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール（１９５ｍｇ）をＴＨＦ（５．６ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌を行った。反応液を窒素に置換後、ろ過を行い、ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５９～１．７８（６Ｈ，ｍ），１．９９～２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４８～２．５１（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．６８～３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０５～４．１６（１Ｈ，ｍ），４．７２～４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５１～５．５６（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．２４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例２７］
（Ｒ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－メトキシエチル）－インダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　参考例２６に記載の方法などで製造することができる３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－６－オール（３０ｍｇ）、参考例２９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド－トルエン溶液［０．３４ｍＬ；（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（３．８８９ｇ）をトルエン（６．６０ｍＬ）に溶かし、調製した溶液］、をトルエン（１ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、トリフェニルホスフィン（９１．４ｍｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（６６．７ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にトリフェニルホスフィン（９４．５ｍｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（６３．３ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。この反応液を「Ｍ－１」とする。また、参考例２６に記載の方法などで製造することができる３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－６－オール（３０ｍｇ）、参考例２９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド－トルエン溶液［０．３４ｍL；（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（４．７８ｇ）を脱水トルエン（８．１２ｍＬ）に溶かし、調製した溶液］、をトルエン（１ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、トリフェニルホスフィン（９１．４ｍｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（６６．７ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にトリフェニルホスフィン（９４．５ｍｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（６３．３ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。この反応液を「Ｍ－２」とする。「Ｍ－１」と「Ｍ－２」をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６４：３４）にて精製し、標題化合物（１０６．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５１～０．５９（６Ｈ，ｍ），０．８７～０．９２（９Ｈ，ｍ），１．４４～１．７５（２４Ｈ，ｍ），２．０１～２．１３（２Ｈ，ｍ），３．４９～２．５３（１Ｈ，ｍ），３．２４～３．２９（３Ｈ，ｍ），３．４１～３．７５（６Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｍ），４．７１～４．７５（３Ｈ，ｍ），４．９４～５，１４（１Ｈ，ｍ），５．５４～５．５７（１Ｈ，ｍ），６．７３～６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１４～７．４１（４Ｈ，ｍ），７．６９～７．７４（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８４７．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．４７分；ＬＣＭＳ条件：Ｄ
［実施例３］
Ｎ－（３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（２－（３－（１－メトキシエチル）－インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　参考例２７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（１－メトキシエチル）－インダゾール（１０１ｍｇ）をＭＴＢＥ（０．４５ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）させた。反応液にメタノール（０．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）させた。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、メタノール（１ｍＬ）を加え、窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。残渣にジエチルエーテルを加え、再び窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばす操作を３回繰り返し、標題化合物を塩酸塩（５５．２ｍｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０７～３．２５（５Ｈ，ｍ），３．４５～３．４６（２Ｈ．ｍ），４．３４～４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６)，４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８）６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．１０～７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２９～７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２９（１Ｈ．ｂｒｓ），９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．８４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例２８］
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（３－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ；国際公開特許第ＷＯ０３／０３５６２０号の参考例１に記載の中間体）を窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１．７６ｍＬ；和光純薬社製）、メタノール（１．７６ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、２０％水酸化パラジウム炭素－４９．９４％含水（１０２．７ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を加えた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、５０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、窒素置換後、ろ過を行い、ろ液を減圧下にて濃縮して標題化合物（３６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５０－０．５８（６Ｈ，ｍ），０．８１－０．９１（９Ｈ，ｍ），１．８１－１．８７（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５３－３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７２－３．７６（２Ｈ，ｍ），４．７７－４．８１（１Ｈ，ｍ），７．１１－７．３３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．６５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例２９］
（Ｒ）－（３－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例２８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３３７ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（４．３ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ；和光純薬社製）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４３７ｍＬ；和光純薬社製）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ；和光純薬社製）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、粗生成物を得た後、再びカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（２５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９－０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８５－０．９０（９Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４４－１．５３（９Ｈ，ｍ），３．０３－４．８３（９Ｈ，ｍ），５．００－５．２９（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．４２（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．９８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例３０］
メチル　４－（ベンジルオキシ）－２－フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　メチル　２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエート（１．４６８５ｇ、Ｃｈａｎｚｏｕ　ＦｉｎｅＣｈｅｍ社製）、炭酸カリウム（３．６９１７ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を脱水ＤＭＦ（２１ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させ、ベンジルブロミド（１．２２ｍＬ；和光純薬社製）を加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７７：２３）にて精製し、標題化合物（２．２２０７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８９（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．６），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８），７．３１－７．４１（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６）
［参考例３１］
６－（ベンジルオキシ）－１，２－ジヒドロインダゾール－３－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　参考例３０に記載の方法などで製造することができるメチル　４－（ベンジルオキシ）－２－フルオロベンゾエート（５２．４ｍｇ）をｎ－ブタノール（１ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、ヒドラジン１水和物（９６μＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、マイクロ波内密封反応容器中で１６０℃にて１時間攪拌した。反応液の析出物をろ過後、ｎ－ブタノールにて洗浄し、標題化合物（３９．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）５．１３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３０－７．４８（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間；３．１８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例３２］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　参考例３１に記載の方法などで製造することができる６－（ベンジルオキシ）－１，２－ジヒドロインダゾール－３－オン（１．９２０９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、トリエチルアミン（２．７８ｍＬ；国産化学社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６ｍＬ；和光純薬社製）、ＤＭＡＰ（０．４９４７ｇ；和光純薬社製）を加え、窒素置換を行い、室温にて終夜攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ－塩酸で２回、水で１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をメタノール（６４ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、７ｍｏｌ／Ｌ－アンモニア－メタノール溶液（１６ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、残渣にエタノールを加え、析出物をろ過し、標題化合物（１．５８２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７０（９Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．３２－７．６０（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：３４１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．５７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例３３］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　参考例３２に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロインダゾール－１－カルボキシレート（３４２ｍｇ）、炭酸カリウム（２．０８８７ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させ、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８５３ｍｇ；東京化成社製）を加え、８０℃にて１２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８７：１３）にて精製し、標題化合物（２６４．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６８（９Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．３２－７．６０（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．０），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：３９１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．９７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例３４］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　参考例３３に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート（２６２．５ｍｇ）、５％パラジウム炭素－ＳＴＤ－ｔｙｐｅ－５０％含水（１０９．９ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を脱水ＴＨＦ（３．４ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させ、水素置換を行い、室温にて終夜攪拌した。反応液を窒素置換し、ろ過を行った。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（１９７．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６８（９Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．０），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：３０１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例３５］
インダゾール－６－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　インダゾール－６－アミン（２４．３３ｇ；東京化成社製）を水（１００ｍＬ）、４８ｗｔ％－テトラフルオロホウ酸水溶液（２４２ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）に溶かし、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム水溶液［２０ｍＬ（亜硝酸ナトリウム（１３．８７ｇ；関東化学社製）を水（２０ｍＬ）に溶かして調製した溶液）を１０分間滴下し、０℃にて３０分間攪拌した。反応液の析出物をろ過し、クロロホルムで洗浄した。得られた析出物を酢酸（２５０ｍＬ）に溶かし、５０℃にて１０分間、１１０℃にて１０分間、１３０℃にて１０分間攪拌した。反応液を冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（２４０ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（３６５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ－塩酸（２００ｍＬ）、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて約ｐＨ７にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ過し、クロロホルムにて洗浄後、標題化合物の粗生成物（１３．５４０１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７），９．５４（１Ｈ，ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：１３４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間；０．７２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例３６］
６－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　参考例３５に記載の方法などで製造することができるインダゾール－６－オール（４．０２９ｇ）を脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、イミダゾール（４．４９ｇ；東京化成社製）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１７．１ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→７１：２９）にて精製し、標題化合物（９．２１４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），６．６６－６．６７（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８），７．３３－７．４５（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．８），７．７１－７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：３７３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．８８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例３７］
６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　窒素雰囲気下、参考例３６に記載の方法などで製造することができる６－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール（２９．２４６ｇ）を脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却後、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．２１９０ｇ；関東化学社製）、Ｎ－クロロスクシンイミド（１７．０４９７ｇ；関東化学社製）を加え、０℃から室温に昇温させながら、４時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて１回洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（１８．５９２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．３３－７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６９－７．７４（５Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．４４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例３８］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　参考例３７に記載の方法などで製造することができる６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール（１８．４５８ｇ）を脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（７．６７ｍＬ；和光純薬社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（和光純薬社製）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（５５０ｍｇ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ－塩酸にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）にて精製し、標題化合物（１７．５１３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），１．７１（９Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．３４－７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６９－７．７２（６Ｈ，ｍ）
［参考例３９］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－クロロ－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　参考例３８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（１７．４１５ｇ）を脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（４２ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）加え、懸濁液に超音波を照射後、析出物をろ過し、標題化合物（６．３８１５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６８（９Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１）
ＬＣＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．６０分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例４０］
ベンジル　２－ブロモエチルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　ベンジル　クロロホルメート（１７．５７２９ｇ；和光純薬社製）に１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた溶液に２－ブロモエタンアミン臭化水素塩－１，４－ジオキサン水溶液［１０４ｍＬ；２－ブロモエタンアミン臭化水素塩（２１．３６１７ｇ；東京化成社製）を水（５４ｍＬ）、１，４－ジオキサン（５４ｍＬ）に溶かして調製した溶液］と２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（１０４ｍＬ；関東化学社製）を同時に滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和水素ナトリウムにて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６→７３：２７）にて精製し、標題化合物（１９．２０１４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２７－７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：２５８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．４２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例４１］
ベンジル　２－（１－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　参考例４０に記載の方法などで製造することができるベンジル　２－ブロモエチルカルバメート（１．０５６３ｇ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、参考例３に記載の方法などで製造することができる１－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－オール（５３３．４ｍｇ）、炭酸カリウム（８７９．１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）にて精製し、標題化合物の粗精製物（５０８．２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例４２］
２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　参考例４１に記載の方法などで製造することができるベンジル　２－（１－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルカルバメート（５０７ｍｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－５０％含水（２０５．４ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（１２ｍＬ）に懸濁させた後、濃塩酸（０．１９ｍＬ；和光純薬社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、窒素置換後、ろ過を行った。ろ液にＭＰ－Ｃａｒｂｏｎａｔｅ［１．７１７６ｇ（２．７３ｍｍｏｌ／ｇ）；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製］を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物の粗生成物（２２７．９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．４６分，１．６８分（二峰性）；ＬＣＭＳ条件：Ａ
［参考例４３］
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（オキシラン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（２－ヨード－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２．４１９０ｇ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、窒素置換後、室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水にて１回洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（０．５９９５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．３），３．０４（１Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．３），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．５）
ＬＣＭＳ：２３２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９６分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例４４］
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（オキシラン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－ヨード－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２．２３０８ｇ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ－ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、窒素置換後、室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水にて１回洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（０．５６４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．４），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．４），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，１０．４），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）
ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［実施例４］
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　参考例４３に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（オキシラン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２６．４ｍｇ）を２－プロパノール（１．５ｍＬ）に溶かし、参考例４２に記載の方法などで製造することができる２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エタンアミン（３４．１ｍｇ）を加え、加熱還流にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。得られた残渣をＨＰＬＣ精製後、精製物を水（１ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１５０μＬ；関東化学社製）に溶かし、凍結乾燥を行い、標題化合物を塩酸塩（１９．２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［実施例５］
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（オキシラン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに参考例４４に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（オキシラン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２８．３ｍｇ）を用いて実施例４と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（２０．１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例４５］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－フルオロフェニル（メタンスルホニル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（２－ヨード－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ）と２－（ベンジルアミノ）エタノール（１．６ｇ）を混ぜて、１００℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、カラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｈ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（４７７．５ｍｇ）を得た後、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（１６３μＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、Ｂｏｃ２Ｏ－ＴＨＦ溶液［１０ｍＬ；Ｂｏｃ２Ｏ（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｈ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標題化合物（５００．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４１－０．６３（６Ｈ，ｍ），０．８２－０．９９（９Ｈ，ｍ），１．４２－１．４４（９Ｈ，ｍ），２．５９－２．８３（４Ｈ，ｍ），３．４２－３．４３（３Ｈ，ｍ），３．４５－３．８６（４Ｈ，ｍ），４．５４－４．６７（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．３７（７Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．７６分；ＬＣＭＳ条件：Ｄ
［参考例４６］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－フルオロ－５－（２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル（メチルスルホニル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　参考例４５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－フルオロフェニル（メタンスルホニル）カルバメート(（１．１７１７ｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－５０％含水（３７４ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、５０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を窒素置換し、ろ過を行った。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（０．８７８１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．６８－２．８３（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，４．７），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１），７．３４－７．３６（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．５６分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例４７］
（Ｒ）－（２－フルオロ－５－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　参考例４６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－フルオロ－５－（２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル（メチルスルホニル）カルバメート（０．８６１ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（４５９μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（７５５．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８－１．５８（９Ｈ，ｍ），３．０８－３．６５（６Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．９８－５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１），７．３１－７．３８（２Ｈ，ｍ）
［参考例４８］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（２８．６ｍｇ）、（Ｒ）－（２－フルオロ－５－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド－トルエン溶液［０．５ｍＬ；参考例４７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－（２－フルオロ－５－（２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（７５５．３ｍｇ）を脱水トルエン（３．１５ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を脱水トルエン（０．５ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（６０．５ｍｇ；和光純薬社製）、ＴＭＡＤ（３８．７ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（７８．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９－０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７－１．５１（９Ｈ，ｍ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．１３－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４２－２．５９（４Ｈ，ｍ），３．２８－３．５７（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝８．４），４．０３－４．０９（２Ｈ，ｍ），４．９１－５．０９（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７，９．１），７．３３－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５３（２Ｈ，ｍ）
［実施例６］
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　参考例４８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（７８．６ｍｇ）を酢酸エチル（２００μＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加えた。懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（５５ｍｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．８９－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．３９（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０５－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８６（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝８．４），４．３５－４．３７（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．２５－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例４９］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに参考例３４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　３－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート（３０．６ｍｇ）を用いて参考例４８と同様の方法により、標題化合物（８０．４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：８８９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：７．７７分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［実施例７］
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　参考例４９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート（８０．４ｍｇ）を酢酸エチル（２００μＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた。不溶物をろ過し、標題化合物を塩酸塩（２７．５ｍｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０９－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．４６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．１），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．２４－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．３），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６９（１Ｈ，ｓ），１２．５５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例５０］
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－クロロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－ヨード－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３ｇ）と２－（ベンジルアミノ）エタノール（６ｍＬ；東京化成工業社製）を混ぜて、１００℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、トルエンとＥｔ２Ｏを加え、水で３回洗浄した。有期層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６→６４：３６）にて精製し、標題化合物（２．１８９４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４４－０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），２．５３－２．８４（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．１９－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）
ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．５４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例５１］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－クロロフェニル（メチルスルホニル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　参考例５０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２．１５１５ｇ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．８８４ｍＬ；国産化学社製）を加え、０℃に冷却した。その溶液にＢｏｃ２Ｏ（１．１４ｍＬ；和光純薬社製）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（５１．４ｍｇ；和光純薬社製）を加え、室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（１．５２６５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４２－０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８２－０．９０（９Ｈ，ｍ），１．４１－１．４３（９Ｈ，ｍ），２．５１－２．８０（４Ｈ，ｍ），３．４２－３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５１－３．５３（３Ｈ，ｍ），４．５１－４．５９（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．３７（８Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：６１３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｄ
［参考例５２］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（２９．０ｍｇ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－クロロフェニル（メチルスルホニル）カルバメート－トルエン溶液［０．５ｍＬ；参考例５１に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（トリエチルシリルオキシ）エチル）－２－クロロフェニル（メチルスルホニル）カルバメート（１．５２６５ｇ）を脱水トルエン（１０ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を脱水トルエン（０．５ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（５８．６ｍｇ；和光純薬社製）、ＴＭＡＤ（３６．９ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→７２：２８）にて精製し、標題化合物（８５．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８３（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．０２－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４３－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７９－２．９０（４Ｈ，ｍ），３．４４－３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７５－３．９６（５Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８－７．３１（８Ｈ，ｍ），７．３１－７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）
［参考例５３］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　参考例５２に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（８７．１ｍｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－５０％含水（２１．８ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（０．５ｍＬ）に懸濁させた後、０．１ｍｏｌ／Ｌ－塩酸－エタノール溶液（１ｍＬ；関東化学社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて１時間攪拌した。反応液を窒素置換し、ろ過を行った。ろ液にトリエチルアミン（２０μＬ；国産化学社製）を加え、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（３０μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にトリエチルアミン（２０μＬ；国産化学社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（３０μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６→６４：３６）にて精製し、標題化合物（７２．６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：８９３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．７８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［実施例８］
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　参考例５３に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（７０．３ｍｇ）をＭＴＢＥ（２００μＬ）に溶かし４ｍｏｌ／Ｌ－塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）を加えた。懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（４８．２ｍｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．９０－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３３－２．４１（４Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．１０－３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝８．４），４．３４－４．３５（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，１．８，８．７），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８，２．１），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例５４］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに参考例３４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　３－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート（３０．３ｍｇ）を用いて参考例５２と同様の方法により、標題化合物（８２．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４２－０．５０（６Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６８－１．６９（９Ｈ，ｍ），２．７５－２．９５（４Ｈ，ｍ），３．４７－３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７１－３．９６（４Ｈ，ｍ），４．５９－４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９１（１Ｈ，ｍ），７．２２－７．３１（８Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．２），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）
［参考例５５］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに参考例５４に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート（８０．１ｍｇ）を用いて参考例５３と同様の方法により、標題化合物（６３．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９－０．５８（６Ｈ，ｍ），０．８５－０．９７（９Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４７－１．５１（９Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），３．２１－３．６４（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．０３－４．０７（２Ｈ，ｍ），４．９２－５．１１（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９１（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．５９（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１．８）
［実施例９］
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに参考例５５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート（６０．４ｍｇ）を用いて実施例８と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（４１．０ｍｇ）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０７－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．４９（２Ｈ，ｍ），４．３５－４．３７（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４，８．７），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．３），７．５１－７．５８（３Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例５６］
Ｎ－ベンジル－２－（ベンジルオキシ）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　２－（ベンジルオキシ）エタンアミン（１２．３１４６ｇ；Ｂｉｏｎｅｔ社製）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、ベンズアルデヒド（８．７２１９ｇ；関東化学社製）、無水硫酸ナトリウム（６７．７８７９ｇ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３．４１２９ｇ；関東化学社製）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下にて濃縮し、標題化合物（２０．１８８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．２０－７．３７（１０Ｈ，ｍ）
［参考例５７］
（Ｒ）－２－（ベンジル（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－１－（３－ニトロフェニル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　参考例５６に記載の方法などで製造することができるＮ－ベンジル－２－（ベンジルオキシ）エタンアミン（１３．６５３２ｇ）、（Ｒ）－２－（３－ニトロフェニル）オキシラン（２０．２１ｇ）、２－プロパノール（２０５ｍＬ）を加え、加熱還流下にて３６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下にて濃縮後、残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｄ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→８０：２０）にて精製し、標題化合物（３０．７６１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），２．７５－３．０１（３Ｈ，ｍ），３．５１－３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６８．９），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），７．２７－７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．０８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１．１，８．０），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１）
ＬＣＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．３１分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例５８］
（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２―（ベンジルオキシ）エチル）－２－（３－ニトロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　参考例５７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－２－（ベンジル（２－（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）－１－（３－ニトロフェニル）エタノール（３０．３７１ｇ）、イミダゾール（６．１３１８ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、クロロトリエチルシラン（１５．１ｍＬ；信越化学社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８７：１３）にて精製し、標題化合物（３６．６５５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４４－０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），２．６７－２．８５（４Ｈ，ｍ），３．４０－３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４２．８），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３），７．０５－７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），８．０２－８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１－８．１２（１Ｈ，ｍ）
［参考例５９］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　参考例５８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２―（ベンジルオキシ）エチル）－２－（３－ニトロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エタンアミン（３６．４５５ｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－５０％含水（１５．１２４１ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（１７５ｍＬ）に懸濁させ、反応系内を水素置換することにより水素雰囲気下とし、５０℃にて９時間攪拌した。反応液を再度水素置換し、水素雰囲気下とし、５０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣（２５．０８３ｇ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．６０２９ｇ；和光純薬社製）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に２０％水酸化パラジウム炭素－５０％含水（１５．０２１４ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、メタノール（８０ｍＬ）を加えて懸濁させ、反応系内を水素置換することにより水素雰囲気下とし、５０℃にて８時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５４：４６）にて精製し、標題化合物（１６．９１８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４３－０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４８－１．５０（９Ｈ，ｍ），２．０４－３．８６（６Ｈ，ｍ），４．０８－５．１９（１Ｈ，ｍ），６．５７－６．７７（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６）
ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例６０］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　参考例５９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．６１４３ｇ）、参考例７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート（９２４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１４１９ｇ；関東化学社製）を脱水トルエン（１８ｍＬ）に溶かし、ＤＩＡＤ（８０８μＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８２：１８→６１：３９）にて精製し、粗精製物（１．６６９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、ＭＰ－Ｃａｒｂｏｎａｔｅ［５．１５ｇ（２．７３ｍｏｌ／ｇ）；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製］を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（１．０６４４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．０２－１．０９（２Ｈ，ｍ），１．１５－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．１２－２．１９（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０３－４．１１（２Ｈ，ｍ），４．７９－４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５６－６．８７（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．４９－７．５２（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：６６７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０６分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ
［参考例６１］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに、参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート（４３４．５ｍｇ）を用いて、参考例６０と同様の方法にて標題化合物（６１９．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４８－０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６９（９Ｈ，ｓ），２．０１－２．１７（２Ｈ，ｍ），２，４２－２．５９（４Ｈ，ｍ），３．２０－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝８．７），４．０３－４．１２（２Ｈ，ｍ），４．７９－４．９６（１Ｈ，ｍ），６．５６－６．８７（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．５０－７．５３（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：６８１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．２８分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ
［参考例６２］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに、参考例３４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　３－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート（１．４８８９ｇ）を用いて、参考例６０と同様の方法にて標題化合物（２．０４０４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４８－１．４９（９Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），３．１４－３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０１－４．１１（２Ｈ，ｍ），４．８０－４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５７－６．９２（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．２），７．４８－７．５４（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：６９３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：７．２４分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ
［参考例６３］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに、参考例３９に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　３－クロロ－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート（１．３０８４ｇ）を用いて、参考例６０と同様の方法にて標題化合物（１．８６２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６９（９Ｈ，ｓ），３．１５－３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０６－４．１３（２Ｈ，ｍ），４．８０－４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５８－６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９２－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７），７．５７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．２２分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ
［実施例１０］
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート－ＣＨ２Ｃｌ２溶液［０．５ｍＬ；参考例６０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かして調製した溶液］、脱水ピリジン（１２μＬ；関東化学社製）、ベンゼンスルホニル　クロリド－ＣＨ２Ｃｌ２溶液［０．５ｍＬ；ベンゼンスルホニル　クロリド（１３０ｍｇ；和光純薬社製）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｇ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製した。精製物を、１、４－ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ－塩酸－１，４ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（１８．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［実施例１１～２４］
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレートの代わりにｒｅａｇｅｎｔ－１、ベンゼンスルホニル　クロリドの代わりにｒｅａｇｅｎｔ－２を用いて実施例１０と同様の方法にて表１の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の塩酸塩を得た。
　表１中の記号は以下に示すとおりである。
　「ｅｘ」は実施例番号を意味し、例えば、ｅｘ１１は実施例１１を示している。
　「ｒｅｆ」は参考例番号を意味し、例えばｒｅｆ－６１は参考例６１を示している。
　「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「Ｒ．Ｔ．」、「ＭＳ」からなる。
　「ＭＳ」はマススペクトルのデータを意味している。「Ｒ．Ｔ．」はＬＣＭＳにおける保持時間を意味しており、単位は分である。「ｍｅｔｈｏｄ」は前述のＬＣＭＳ条件を意味しており、例えば「Ｃ」と記載したものは（ＬＣＭＳ－Ｃ）の条件を示している。
　ＲＳＯ２Ｃｌ－１は和光純薬社製、ＲＳＯ２Ｃｌ－２は東京化成工業社製、ＲＳＯ２Ｃｌ－３はＡｌｄｒｉｃｈ社製、ＲＳＯ２Ｃｌ－４はＡｌｄｒｉｃｈ社製、ＲＳＯ２Ｃｌ－５はＡｌｄｒｉｃｈ社製を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
［実施例２５］
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン－２－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　参考例６２に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート（１０２．７ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＤＢＵ（７０μＬ；東京化成社製）、プロパン－２－スルホニル　クロリド（３４μＬ；東京化成社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液にＤＢＵ（９０μＬ）、プロパン－２－スルホニル　クロリド（６８μＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５９：４１）にて粗精製した。粗精製物を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＭＰ－Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（２５０ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製、１．４６ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＭＴＢＥ（２００μＬ）に溶かした。ＭＴＢＥ溶液に４ｍｏｌ／Ｌ－塩酸－１、４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、得られた残渣にＭＴＢＥを加え、懸濁液とした。その懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（２７．７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０６分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［実施例２６、２７］
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレートの代わりにｒｅａｇｅｎｔ－１を用いて実施例２５と同様の方法にて表２の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の塩酸塩を得た。
　表２中の記号は以下に示すとおりである。
　「ｅｘ」は実施例番号を意味し、例えば、ｅｘ２６は実施例２６を示している。
　「ｒｅｆ」は参考例番号を意味し、例えばｒｅｆ－６３は参考例６３を示している。
　「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「Ｒ．Ｔ．」、「ＭＳ」からなる。
　「ＭＳ」はマススペクトルのデータを意味している。「Ｒ．Ｔ．」はＬＣＭＳにおける保持時間を意味しており、単位は分である。「ｍｅｔｈｏｄ」は前述のＬＣＭＳ条件を意味しており、例えば「Ｃ」と記載したものは（ＬＣＭＳ－Ｃ）の条件を示している。
　ＲＳＯ２Ｃｌ－６は東京化成工業社製を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
［参考例６４］
２－クロロ－１－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　１－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）エタノン（１８．４２４９ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かし、メタノール（３．０４ｍＬ）を加え、窒素置換し、０℃に冷却した。その溶液にＳＯ２Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２溶液［１０９．３２ｍＬ；ＳＯ２Ｃｌ２（９．３２ｍＬ；和光純薬社製）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を３０分かけて滴下し、室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却し、メタノール（１．５２ｍＬ）を加えた後、ＳＯ２Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２溶液［６４．６６ｍＬ；ＳＯ２Ｃｌ２（４．６６ｍＬ；和光純薬社製）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を滴下し、室温に昇温させながら３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水にて１回洗浄し、飽和食塩水にて１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ａ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製中、シリカゲル内で固化した結晶を酢酸エチルにて抽出し、ろ過した。ろ液を減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（６．４０３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）４．６６（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．８），８．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，８．７），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．３）
［参考例６５］
（Ｒ）－２－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）オキシラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　窒素雰囲気下、参考例６４に記載の方法などで製造することができる２－クロロ－１－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）エタノン（５．４６６７ｇ）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ－（Ｒ）－ＣＢＳ－トルエン溶液（７．５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、０℃に冷却した。その溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（１０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を１０分かけて滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて１回洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に２－プロパノール（１００ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水（２５ｍＬ；関東化学社製）を加え、０℃にて１０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（４．２８８５ｇ、光学純度；９２％ｅｅ）を得た。
光学分割条件［カラム；Ａｓ－Ｈ（ダイセル社製）、移動層；ヘキサン：エタノール＝９０：１０、流速；０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ；２５４ｎＭ、温度；４０℃］
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．４），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．４），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．２），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，８．４），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９）
［参考例６６］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－クロロ－６－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）インダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　参考例３９に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　３－クロロ－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート（４．３６１１ｇ）、２－（ジベンジルアミノ）エタノール（４．１５２９ｇ；東京化成工業社製）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（７．９３７０ｇ；関東化学社製）、ＴＭＡＤ（５．２２７０ｇ；増田化学社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶かし、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｄ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７５：２５）にて精製し、標題化合物（７．１０２８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．２９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例６７］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－ベンジルアミノ）エトキシ）３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　参考例６６に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　３－クロロ－６－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）インダゾール－１－カルボキシレート（７．０１０ｇ）、５％パラジウム炭素－ＳＴＤ－ｔｙｐｅ－５０％含水（１．８５３４ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた後、５ｍｏｌ／Ｌ－塩酸（２．９ｍＬ；関東化学社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて１０分間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、エタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物の粗生成物（３．６０８２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７０（９Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．１７－４．２１（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），７．２７－７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）
ＬＣＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．２９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例６８］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　参考例６７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－ベンジルアミノ）エトキシ）３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（１．６１４４ｇ）、参考例６５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－２－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）オキシラン（７３２ｍｇ）、２－プロパノール（８ｍＬ）を加え、加熱還流下にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｃ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→７０：３０）にて精製し、標題化合物（０．７９３６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７０（９Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．８），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８），３．０３－３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６８．９），４．０８－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），７．２７－７．３３（５Ｈ，ｍ），７．５４－７．６３（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９）
ＬＣＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例６９］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　参考例６８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（７８５．３ｍｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－５０％含水（１７５．８ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を０．１ｍｏｌ／Ｌ－塩酸－エタノール溶液（２７ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液にトリエチルアミン（７５２μＬ；関東化学社製）を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２９４μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（６０４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７０（９Ｈ，ｓ），３．３６－３．７４（４Ｈ，ｍ），４．１１－４．３２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８－６．９７（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例７０］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　参考例６９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（６０１．２ｍｇ）、イミダゾール（２９０．３ｍｇ；東京化成工業社製）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、クロロトリエチルシラン（７０５μＬ；信越化学社製）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６→６４：３６）にて精製し、標題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８８（９Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６９（９Ｈ，ｓ），３．１２－３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０６－４．１２（２Ｈ，ｍ），４．７７－４．９７（１Ｈ，ｍ），６．５７－６．９６（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），７．５８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：６７９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．２９分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ
［参考例７１］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　参考例６７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－ベンジルアミノ）エトキシ）３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（１．９１ｇ）、（Ｒ）－２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）オキシラン（９７１．８ｍｇ）、２－プロパノール（８ｍＬ）を加え、加熱還流下にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｃ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７５：２５）にて精製し、標題化合物（０．９４１１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７０（９Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１３．１），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．１），３．０１－３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６７．８），４．０６－４．１９（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．２），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．２７－７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４２－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４）
ＬＣＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．８８分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例７２］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　参考例７１に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（ベンジル（２－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（９３１．５ｍｇ）、ＣＭ－１０１触媒（２．０９６２ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をメタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物を粗精製物（７０７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例７３］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　参考例７２に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（７０７ｍｇ）、１０％パラジウム炭素－ＰＥ－ｔｙｐｅ－５０％含水（１５７．３ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を０．１ｍｏｌ／Ｌ－塩酸－エタノール溶液（２４．６ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて２０分間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液にトリエチルアミン（６８４μＬ；関東化学社製）を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２６６μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５４：４６）にて精製し、標題化合物（４０６．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１・４８（９Ｈ，ｓ），１．７０（９Ｈ，ｓ）３．３３－３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０６－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８－６．９７（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．１４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［参考例７４］
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　参考例７３に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－カルボキシレート（４０４．３ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（１９７．８ｍｇ；東京化成工業社製）、クロロトリエチルシラン（４７０μＬ；信越化学社製）を加えて室温にて６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｂ」；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→７１：２９）にて精製し、標題化合物（２７８．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４６－１．４７（９Ｈ，ｍ），１．６９（９Ｈ，ｓ），３．１１－３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０３－４．１２（２Ｈ，ｍ），４．７７－４．９８（１Ｈ，ｍ），６．５９－６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），７．５８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：６９４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．５６分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ
［実施例２８］
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２－（３－クロロインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート－ＣＨ２Ｃｌ２溶液［０．５ｍＬ；参考例７０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３．５２ｍＬ）に溶かして調製した溶液］、脱水ピリジン（４２μＬ）、ベンゼンスルホニル　クロリド－ＣＨ２Ｃｌ２溶液［０．５ｍＬ；ベンゼンスルホニル　クロリド（４６６．３ｍｇ；和光純薬社製）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かして調製した溶液］、脱水ＣＨ２Ｃｌ２を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液にＰＳ－Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ［３００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ／ｇ）；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製］を加え、室温にて５時間振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液をろ過し、ろ液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ－Ｉ」；メタノール）にて精製した。得られた精製物を１、４－ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ－塩酸－１、４ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ－１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、得られた残渣にＭＴＢＥを加え、懸濁液とした。その懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（４０．７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［実施例２９］
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－クロロインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレートの代わりに参考例７４に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　６－（２－（（２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－２－（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレートを用いて、を用いて実施例２８と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（１１．８ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．１６分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ
［試験例１－Ａ］
ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ３遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて行う。ヒトβ３遺伝子は、まずβ３のプライマー（Ｋｒｉｅｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．９１、ｐｐ．３４４－３４９（１９９３））でヒト脂肪組織ｃＤＮＡ（クローンテック社製）を用いＰＣＲによりヒトβ３断片を得、これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー（クローンテック社製）より全長のヒトβ３遺伝子を得る。この細胞を１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍｌジェネチシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、を含むハムＦ－１２培地で培養する。１×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるように、この細胞を２４穴プレートに播種し、約２０時間培養後、無血清のハムＦ－１２培地で２時間放置する。被験化合物を最初ＤＭＳＯで溶かした後、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチン、及び１ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸を含むハムＦ－１２で段階希釈し、細胞に加える。３０分培養後、培地を抜き取り、１Ｎ  ＮａＯＨを０．１ｍｌ加え、２０分放置する。１Ｎ  酢酸を０．１ｍｌ加え、撹拌後遠心をし、ｃＡＭＰ－ＥＩＡキット（ケイマン社製）でｃＡＭＰの定量を行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例１－Ｂ］
ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ３遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて行う。ヒトβ３遺伝子は、まずβ３のプライマー（Ｋｒｉｅｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．９１、ｐｐ３４４－３４９（１９９３））でヒト脂肪組織ｃＤＮＡ（クローンテック社製）を用いＰＣＲによりヒトβ３断片を得、これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー（クローンテック社製）より全長のヒトβ３遺伝子を得る。この細胞を１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍｌジェネチシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、を含むハムＦ－１２培地で培養する。２×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるように、この細胞を９６穴プレートに播種し、約２０時間培養後、無血清のハムＦ－１２培地８０ｕＬで１５分間放置する。被験化合物を最初ＤＭＳＯで溶かした後、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチンを含むハムＦ－１２で段階希釈し、２０uＬを細胞に加える。３０分培養後、培地を抜き取り、ｃＡＭＰ－Ｓｃｒｅｅｎキット（アプライドバイオシステムズ社製）に含まれるＡｓｓａｙ／ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒを ０．１ｍｌ加え、３０分間、３７度でインキュベートする。このＣｅｌｌ　Ｌｙｓａｔｅを、上記のｃＡＭＰ－ＳｃｒｅｅｎキットでｃＡＭＰの定量を行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例２－Ａ］
ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ１遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１－Ａの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例２－Ｂ］
ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ１遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１－Ｂの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例３－Ａ］
ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ２遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１－Ａの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例３－Ｂ］
ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ２遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１－Ｂの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例４］
ヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトα１Ａ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．１（－）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を用いて行う。この細胞を１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地で培養した後、０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２０μｍｏｌ／Ｌ　Ｆｕｒａ－２ＡＭ（和光純薬工業社製）含有アッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１１５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、５．４ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ、０．８ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２、１．８ｍｍｏｌ／Ｌ　ＣａＣｌ２、１３．８ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　ａｌｂｕｍｉｎ）で５´
１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製する。ＣＯ２ｉｎｃｕｂａｔｏｒ中で３０分間ローディングをおこなった後、アッセイバッファーで２回洗浄して過剰のＦｕｒａ－２ＡＭを除去する。遠心後の細胞をアッセイバッファーで５´
１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製後、９６穴ＵＶプレート（コーニング社製）に８０μｌ／ｗｅｌｌで分注し、細胞プレートとする。アッセイバッファーで１０－５から１０－１２Ｍまで１０倍希釈した被験化合物を添加したサンプルプレート及び細胞プレートをＦＤＳＳ４０００（浜松ホトニクス社製）にセットし、１８０秒間プレインキュベーション後、２秒間隔で蛍光強度の測定（励起波長３４０ｎｍ、３８０ｎｍ、測定波長５００ｎｍ）を開始する。約３０秒間の測定後、サンプルプレートから２０μｌの被験サンプルを細胞プレートに添加し、更に２７０秒測定を続ける。被験化合物によるＣａ　ｆｌｕｘは、被験化合物添加後の３４０ｎｍと３８０ｎｍの蛍光強度比の最大値と、被験化合物添加前の蛍光強度比の差をｐｅａｋ　ｈｅｉｇｈｔとして計算する。陽性対照であるノルエピネフリン（Ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）の最大反応を１００％として、各披験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０%となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例５］
ヒトα１Ｂアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトα１Ｂアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定は、ヒトα１Ｂ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものとルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターのｐＳＲＥ－Ｌｕｃ．プラスミド（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をＨＥＫ２９３細胞に一過性にトランスフェクションして行う。４０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播種し、２％ウシ胎児血清含むＤＭＥＭ培地で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で一晩培養する。被験化合物をＤＭＳＯで溶かした後、培地で希釈したものを細胞に加え数時間反応させる。培地を吸引除去し、３０μｌ／ｗｅｌｌのピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ）を加え、３０分後の発光値を測定する。陽性対照であるフェニレフェリン（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｓｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
［試験例６］
ヒトα１Ｄアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
　ヒトα１Ｄアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定は、ヒトα１Ｄ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものとルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターのｐＳＲＥ－Ｌｕｃ．プラスミド（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をＨＥＫ２９３細胞に一過性にトランスフェクションして行う。４０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播種し、２％ウシ胎児血清含むＤＭＥＭ培地で、３７℃，５％ＣＯ２の条件下で一晩培養する。被験化合物をＤＭＳＯで溶かした後、培地で希釈したものを細胞に加え数時間反応させる。培地を吸引除去し、３０μｌ／ｗｅｌｌのピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ）を加え、３０分後の発光値を測定する。陽性対照であるフェニレフェリン（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｓｔｒｉｎｓｉｃ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。
　試験例１－Ａ、試験例２－Ａ、試験例３－Ａ、試験例４の結果を表３に示した。
　表３中の記号は以下に定義する。
　β３ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β１ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β２ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、α１Ａｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性を表す。
　ＥＣ５０、ＩＡとは上記の試験例１－Ａ、試験例２－Ａ、試験例３－Ａ、又は試験例４に記載した意味と同義である。
　なお、表３中のＮとは例数のことである。具体的にはＡ；ｎ＝３，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｂ；ｎ＝２，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｃ；ｎ＝１，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｄ；ｎ＝４，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｅ；ｎ＝３，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｆ；ｎ＝２，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｇ；ｎ＝１，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅを意味する。
　ｃｏｍｐｏｕｎｄとは被験化合物を意味する。ｅｘとは実施例を意味し、例えばｅｘ１は実施例１を示している。Ｚは比較例を意味し、例えばＺ１は比較例１を示している。比較例は国際公開番号第ＷＯ０３／０３５６２０号パンフレットに記載されている化合物で、比較例１は当該国際公開公報の実施例８６、比較例２は実施例８８、比較例３は実施例９０である。
　また、試験例５の結果からＺ１はα１Ｂアゴニスト活性を有さないことが判明した。さらに、試験例６の結果からＺ１はα１Ｄアゴニスト活性も有さないことが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
　試験例１－Ｂ、試験例２－Ｂ、試験例３－Ｂ、試験例４の結果を表４に示した。
　表４中の記号は以下に定義する。
　β３ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β１ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β２ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、α１Ａｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性を表す。
　ＥＣ５０、ＩＡとは上記の試験例１－Ｂ、試験例２－Ｂ、試験例３－Ｂ、又は試験例４に記載した意味と同義である。
　なお、表４中のＮとは例数のことである。具体的にはＡ；ｎ＝３，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｂ；ｎ＝２，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｃ；ｎ＝１，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｄ；ｎ＝４，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｅ；ｎ＝３，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｆ；ｎ＝２，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｇ；ｎ＝１，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅを意味する。
　ｃｏｍｐｏｕｎｄとは被験化合物を意味する。ｅｘとは実施例を意味し、例えばｅｘ１は実施例１を示している。Ｚは比較例を意味し、例えばＺ１は比較例１を示している。比較例は国際公開番号第ＷＯ０３／０３５６２０号パンフレットに記載されている化合物で、比較例１は当該国際公開公報の実施例８６、比較例２は実施例８８、比較例３は実施例９０である。
　また、試験例５の結果からＺ１はα１Ｂアゴニスト活性を有さないことが判明した。さらに、試験例６の結果からＺ１はα１Ｄアゴニスト活性も有さないことが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
［試験例７］
コモンマーモセット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
　Ｂｕｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９７年、１２２号、１７２０－１７２４貢を参考に試験を行い、被験化合物のコモンマーモセット摘出膀胱平滑筋弛緩作用を確認することができる。コモンマーモセット（日本クレア株式会社）を放血致死後、開腹して膀胱を摘出する。摘出した膀胱から平滑筋標本を作製し、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合ガスを通気した１０ｍＬのＫｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。標本に１ｇの静止張力を負荷し、３０分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度４０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌを繰り返し添加し、ＫＣｌに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度４０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を（２０分間隔で）１０倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５及び１０－４ｍｏｌ／Ｌとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度１０－４ｍｏｌ／Ｌのｐａｐａｖｅｒｉｎｅを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を１００％として被験化合物濃度が１０－５及び１０－４ｍｏｌ／Ｌの弛緩率（％）を算出する。
　試験例７の結果を表５に示した。なお、表５中のｎとは例数を意味する。ｒｅｌａｘａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ（％）とは弛緩率（％）のことである。ｃｏｍｐｏｕｎｄ、ｅｘは上記の定義の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
［試験例８］
ヒト摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１７０号、６４９－６５３貢を参考に試験を行い、被験化合物のヒト摘出膀胱平滑筋弛緩作用を確認することができる。すなわち、ヒト摘出膀胱から得た平滑筋標本を９５％Ｏ２ と５％ＣＯ２の混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｉｔ液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。平滑筋標本に１ｇの静止張力を負荷し、３０分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌのｃａｒｂａｃｈｏｌを繰り返し添加し、ｃａｒｂａｃｈｏｌに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌのｃａｒｂａｃｈｏｌにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を１０分間隔で１０倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５及び１０－４ｍｏｌ／Ｌとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度１０－４ｍｏｌ／Ｌのｐａｐａｖｅｒｉｎｅを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を１００％として弛緩率を算出する。
［試験例９］
ペントバルビタール麻酔下ラットの血圧・心拍数に及ぼす影響
　ペントバルビタール麻酔下ラットの血圧、心拍数を測定し、被験化合物の静脈内急速投与による血圧、心拍数に及ぼす影響を検討することができる。雄性ＳＤ系ラット（日本ＳＬＣ株式会社）にペントバルビタールナトリウム（東京化成工業株式会社）５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔を導入した後、維持麻酔としてペントバルビタールナトリウム２５ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。左大腿静脈を露出、剥離した後、生理食塩液で満たしたポリエチレンチューブＳＰ１０（１／４静脈針を介して三方活栓に接続）を挿入して静脈内に留置する。
　左大腿部内側を切開して大腿動脈を露出、剥離し、ヘパリン生理食塩液で満たしたポリエチレンチューブ（ＳＰ３１、テルモ注射針２２Ｇを介して三方活栓に接続）を挿入し、圧トランスデューサーに接続した。血圧は圧トランスデューサーから歪圧力アンプ（ＡＰ－６４１Ｇ、日本光電（株））を介して測定する。心拍数は、血圧の脈波をトリガーとしてＨｅａｒｔ　Ｒａｔｅ　Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＡＴ－６０１Ｇ、日本光電（株））を介して測定した。血圧、平均血圧及び心拍数は記録器に出力させて記録する。なお、平均血圧は、｛拡張期血圧+（収縮期血圧―拡張期血圧）／３ ｝の式に従って歪圧力アンプ（ＡＰ－６４１Ｇ）を介して記録する。
　血圧、心拍数の測定を開始して、それぞれの値がほぼ一定であることを確認した後、３ｍｇ／ｋｇの被験化合物を左大腿静脈より３０秒間で投与する。具体的には、３ｍｇ／ｍＬの被験化合物を１ｍＬ／ｋｇの投与容量で急速投与する。投与開始前の平均血圧及び心拍数の値に対する各時点の値の相対値（％）を個体別に求め、各パラメーターにおいて最も変化したときの相対値（％）の平均値±標準偏差を求める。
　試験例９の結果を表６に示した。なお、表６中のｎとは例数を意味する。ｃｏｍｐｏｕｎｄ、ｅｘ、Ｚは上記の定義の通りである。また、ＭＢＰ（ｍｅａｎ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）は平均血圧を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
［試験例１０］
純水の飽和溶解度
　被験化合物を純水中、飽和状態になるように調製する。その液を室温で1時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析を行い、ピークのエリア値から検量線を用いて被験化合物の飽和溶解度を求める。
　標準溶液は各被験化合物を精評し、純水で充分に溶解する溶液を調製する。検量線は、標準溶液の濃度を横軸とし、その濃度でのＨＰＬＣのエリア値を縦軸として作成する。
　分離カラムはＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｃ１８（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）（ＹＭＣ社製）を用いる。検出はＵＶ－２５４ｎｍで行う。カラム内の温度は４０℃で行う。溶出は、流速１ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、０分から２０分までＢ液を５～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２５分までＢ液を９８％で溶出し、２５．０１分から３５分までＢ液を５％で溶出する条件で測定する。
　その結果、実施例１の化合物は５５ｍｇ／ｍＬ、実施例２の化合物は５３ｍｇ／ｍＬであった。
［試験例１１］
ｐＨ１．２塩酸緩衝液中の溶解度試験
　被験化合物は５００μｇ精秤し、１０００μｇ／ｍＬになるようにｐＨ１．２塩酸緩衝液を加える。その液を３７℃で1時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析を行い、ろ液のピークのエリア値を標準溶液のピークのエリア値で割り、被験化合物の溶解度を求める。
　標準溶液は被験化合物を５００μｇ精秤し、１ｍｇ／ｍＬになるようにＤＭＳＯ溶液に溶解させ調製する。
　分離カラムはＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｃ１８（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）（ＹＭＣ社製）を用いる。検出はＵＶ－２５４ｎｍで行う。カラム内の温度は４０℃で行う。溶出は、流速１ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、０分から２０分までＢ液を５～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２５分までＢ液を９８％で溶出し、２５．０１分から３５分までＢ液を５％で溶出する条件で測定する。
　その結果、実施例１の化合物は９８２μｇ／ｍＬ、実施例２の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１０４１μｇ／ｍＬ）であった。
［試験例１２］
　生理食塩水中の溶解度試験
　ｐＨ１．２塩酸緩衝液を生理食塩水に変える以外は試験例１１と同様の試験を行い、被験化合物の溶解度を求める。
　その結果、実施例１の化合物は９９９μｇ／ｍＬ、実施例２の化合物は９９９μｇ／ｍＬであった。
［試験例１３］
　純水中の安定性試験
　被験化合物を純水中、飽和状態になるように調製する。その液を室温で１時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液を直後、２４時間後、４８時間後それぞれＨＰＬＣにて分析を行い、ピークのエリア値から検量線を用いて被験化合物の安定性を求める。
　標準溶液は各被験化合物を精評し、純水で充分に溶解する溶液を調製する。検量線は、標準溶液の濃度を横軸とし、その濃度でのＨＰＬＣのエリア値を縦軸として作成する。
　分離カラムはＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｃ１８（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）（ＹＭＣ社製）を用いる。検出はＵＶ－２５４ｎｍで行う。カラム内の温度は４０℃で行う。溶出は、流速１ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、０分から２０分までＢ液を５～９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２５分までＢ液を９８％で溶出し、２５．０１分から３５分までＢ液を５％で溶出する条件で測定する。
　その結果、実施例１の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは、直後が９５．７％、２４時間後が９５．６％、４８時間後が９５．６％と安定であった。また、実施例２の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは直後が９５．２％、２４時間後が９５．２％、４８時間後が９５．０％と安定であった。
［試験例１４］
　ｐＨ６．８リン酸衝液中の安定性試験
　純水をｐＨ６．８リン酸衝液に変える以外は試験例１３と同様の試験を行い、被験化合物の安定性を求める。
　その結果、実施例１の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは、直後が９５．７％、２４時間後が９５．５％、４８時間後が９５．５％と安定であった。また、実施例２の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは直後が９５．１％、２４時間後が９３．３％、４８時間後が９４．５％と安定であった。
　本発明の一般式（Ａ－１）、又は一般式（１）で示される化合物、その可能な立体異性体若しくはラセミ体、又はそれらの薬学上許容される塩、或いはそれらの水和物及び／又は溶媒和物、さらにはそれらの結晶はβ3アドレナリン受容体アゴニスト作用を有するので、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、消化管機能亢進に由来する疾患、間質性膀胱炎、過活動膀胱又は尿失禁などの治療及び予防剤、或いは涙液の減少に伴う疾患の治療及び予防剤として有用であり、当該医薬産業分野において利用することができる。

Claims (22)

  1. 　下記一般式（Ａ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［一般式（Ａ－１）中、Ｇ1は－ＣＨ（Ｇ４）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ハロゲン原子、又は下記一般式（Ａ－２）～（Ａ－３）で示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｇ４はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基であり；ただし、Ｇ１がハロゲン原子のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、又はハロゲン原子である化合物、及びＧ１が－ＯＣＨＦ２のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子である化合物は除き；＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
  2. 　下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［一般式（１）中、Ｒ1は－ＣＨ（Ｒ２）ＯＭｅ、又は下記一般式（２－１）～（２－２）で示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基を表し、Ｒ３－１、Ｒ３－２、Ｒ４－１、Ｒ４－２、及びＲ４－３は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基を表す。＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
  3. 　Ｇ１が－ＯＣＨＦ２、ハロゲン原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、Ｇ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ベンジル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり；ただし、Ｇ１がハロゲン原子のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、又はハロゲン原子である化合物、及びＧ１が－ＯＣＨＦ２のときは、Ｇ２がメチル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子である化合物は除く、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｇ1が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ1が、－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基である請求項２に記載の化合物又はその塩。
  6. 　＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  7. 　＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である請求項２に記載の化合物又はその塩。
  8. 　＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である請求項３に記載の化合物又はその塩。
  9. （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－（１－メトキシエチル）インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
    （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－５－（２－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
  10. （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－（１－メトキシエチル）インダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロプロピルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（２－（３－シクロブチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するβ３アドレナリン受容体作動薬。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
  13. 　過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療剤である請求項１２に記載の医薬。
  14. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を、過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療の必要のある患者に投与することを特徴とする、患者の生体内でβ３アドレナリン受容体を作動する方法。
  15. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療方法。
  16. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする尿失禁の予防及び／又は治療方法。
  17. 　下記一般式（Ａ－４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［一般式（Ａ－１）中、Ｊ1は－ＣＨ（Ｊ４）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ハロゲン原子、又は下記一般式（Ａ－５）～（Ａ－６）で示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　Ｊ２は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｊ３は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、Ｊ４はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基であり、Ｊ５－１、Ｊ５－２、Ｊ５－３、Ｊ６－１、Ｊ６－２、Ｊ６－３、及びＪ６－４は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基である。］で示される化合物又はその塩。
  18. 　下記一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［一般式（３）中、Ｒ１は－ＣＨ（Ｒ２）ＯＭｅ、又は下記一般式（２－１）～（２－２）で示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はｉｓｏ－プロピル基を表し、Ｒ３－１、Ｒ３－２、Ｒ４－１、Ｒ４－２、及びＲ４－３は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、又はメチル基を表し、Ｐ１は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｐ２は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基を表す。］で示される化合物又はその塩。
  19. 　Ｊ1は－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、－ＯＣＨＦ２、塩素原子、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｊ２は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｊ３は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である請求項１７記載の化合物又はその塩。
  20. 　Ｒ1は－ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、Ｐ１は水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、又はテトラヒドロピラニル基を表し、Ｐ２は水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基を表す請求項１８記載の化合物又はその塩。
  21. １－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
    ３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
    ６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
    １－ベンジル－３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
    ３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
    ６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
    ６－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール；
    ３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－６－オール；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ベンジルオキシ）－３－（ジフルオロメトキシ）－インダゾール－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル　３－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート；
    ６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－クロロインダゾール－１－カルボキシレート；及び
    ｔｅｒｔ－ブチル　３－クロロ－６－ヒドロキシインダゾール－１－カルボキシレート；
    からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
  22. １－ベンジル－３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
    ３－シクロプロピルインダゾール－６－オール；
    ６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロプロピルインダゾール－１－カルボキシレート；
    １－ベンジル－３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
    ３－シクロブチルインダゾール－６－オール；
    ６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル　６－ヒドロキシ－３－シクロブチルインダゾール－１－カルボキシレート；
    ６－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール；及び
    ３－（１－メトキシエチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－インダゾール－６－オール；
    からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
PCT/JP2009/066895 2008-10-09 2009-09-29 インダゾール誘導体 WO2010041568A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010532879A JPWO2010041568A1 (ja) 2008-10-09 2009-09-29 インダゾール誘導体
CN2009801390168A CN102171191A (zh) 2008-10-09 2009-09-29 吲唑衍生物
AU2009301797A AU2009301797B2 (en) 2008-10-09 2009-09-29 Indazole derivative
EP09819103A EP2351742A4 (en) 2008-10-09 2009-09-29 indazole
CA2737349A CA2737349A1 (en) 2008-10-09 2009-09-29 Indazole derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10402408P 2008-10-09 2008-10-09
US61/104,024 2008-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010041568A1 true WO2010041568A1 (ja) 2010-04-15

Family

ID=42100520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/066895 WO2010041568A1 (ja) 2008-10-09 2009-09-29 インダゾール誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8304443B2 (ja)
EP (1) EP2351742A4 (ja)
JP (1) JPWO2010041568A1 (ja)
KR (1) KR20110050733A (ja)
CN (1) CN102171191A (ja)
AU (1) AU2009301797B2 (ja)
CA (1) CA2737349A1 (ja)
WO (1) WO2010041568A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011040510A1 (ja) * 2009-09-30 2011-04-07 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール類縁体
JP2018508560A (ja) * 2015-03-19 2018-03-29 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 三環類似体、その製造方法及び使用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110050734A (ko) * 2008-10-09 2011-05-16 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인다졸 화합물

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2787515A (en) * 1957-04-02 Nitroso derivatives
WO1997025311A1 (fr) 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes
WO1999031045A1 (fr) 1997-12-18 1999-06-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide phenylaminoalkylcarboxylique et compositions medicamenteuses les contenant
WO1999051564A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
WO2001017962A1 (fr) 1999-09-03 2001-03-15 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amino alcool tricyclique
WO2001083451A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composés bicycliques
WO2002074306A1 (fr) * 2001-03-19 2002-09-26 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Remedes pour la steatose hepatique
WO2003035620A1 (fr) 2001-10-25 2003-05-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Compose bicyclique
WO2007026630A1 (ja) 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2429253A1 (de) 1974-06-19 1976-01-15 Boehringer Sohn Ingelheim Phenylalkanolamine
FR2332010A1 (fr) 1975-11-18 1977-06-17 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
DE2833140A1 (de) 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
JPS5553262A (en) 1978-10-17 1980-04-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Phenylethanolamine derivative
DE3061334D1 (en) 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPS5950671B2 (ja) 1982-08-26 1984-12-10 山之内製薬株式会社 フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
GB8419797D0 (en) 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
FI92189C (fi) 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
ATE154935T1 (de) * 1993-06-14 1997-07-15 Pfizer Zweite amine als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
JPH08165276A (ja) 1994-12-14 1996-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体
EP0828712A1 (en) 1995-05-10 1998-03-18 Pfizer Inc. Beta-adrenergic agonists
US5859044A (en) * 1996-07-31 1999-01-12 Pfizer Inc. β-adrenergic agonists
DE997458T1 (de) 1997-07-03 2001-03-01 Asahi Chemical Ind Tricyclische verbindungen mit gesättigten ringen und diese enthaltende medizinische zubereitungen
AU751833B2 (en) 1998-12-15 2002-08-29 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel heterocyclic compounds and drug compositions containing the same
TW519537B (en) 1999-03-26 2003-02-01 Asahi Chemical Ind Process for the preparation of tricylic amino-alcohol derivatives
AU3551000A (en) 1999-03-31 2000-10-23 Albert Hedegard Storage container for a tractor
WO2000059885A1 (fr) 1999-04-01 2000-10-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques avec des azides
WO2001044187A1 (fr) * 1999-12-16 2001-06-21 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques substitues
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001252573A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel substituted tricyclic compounds
AU2001252575A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds
AR035425A1 (es) 2001-01-30 2004-05-26 Teijin Ltd Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo
EP1403255A4 (en) * 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
EP1514869A1 (en) * 2002-06-12 2005-03-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Indole, indazole, and benzazole derivative
WO2004089936A1 (ja) * 2003-04-10 2004-10-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
TW200736245A (en) 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
KR20100122512A (ko) 2008-07-17 2010-11-22 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 질소 함유 이환성 복소환 화합물
KR20110050734A (ko) 2008-10-09 2011-05-16 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인다졸 화합물
JP2010111624A (ja) * 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2787515A (en) * 1957-04-02 Nitroso derivatives
WO1997025311A1 (fr) 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes
WO1999031045A1 (fr) 1997-12-18 1999-06-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide phenylaminoalkylcarboxylique et compositions medicamenteuses les contenant
WO1999051564A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
WO2001017962A1 (fr) 1999-09-03 2001-03-15 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amino alcool tricyclique
WO2001083451A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composés bicycliques
WO2002074306A1 (fr) * 2001-03-19 2002-09-26 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Remedes pour la steatose hepatique
WO2003035620A1 (fr) 2001-10-25 2003-05-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Compose bicyclique
WO2007026630A1 (ja) 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤

Non-Patent Citations (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Electrocardiography, Echocardiography, Blood Pressure, and Pathology test of an Animal for Basic and Clinical Medicine", 2003, MARUZEN
"Guidelines for Genetic Toxicity Test", PHARMACEUTICALS EXAMINATION, vol. 1604, 1999
"Guidelines for Genetic Toxicity Test", PHARMACEUTICALS EXAMINATION, vol. 1604, 1999, pages 11 - 2
"Guidelines for Genetic Toxicity Test", PHARMACEUTICALS EXAMINATION, vol. 1604, 1999, pages 11 - 4
"Guidelines for Genetic Toxicity Test", PHARMACEUTICALS. EXAMINATION, vol. 1604, 1999
"Guidelines for Non-clinical test of pharmaceuticals - Explanation", 2002, YAKUJI NIPPO LIMITED, pages: 1 - 6
"Guidelines for Non-clinical test of pharmaceuticals - Explanation", 2002, YAKUJI NIPPO LIMITED, pages: 1 - 9
"Guidelines for Toxicity Test for Pharmaceuticals", PHARMACEUTICALS EXAMINATION, vol. 1834, 2000
"Local Lymph Node Assay method", OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS 429, SKIN SENSITIZATION, 2002
"New Experimental Chemistry Series", vol. 19, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 438 - 446
"New Experimental Chemistry Series", vol. 19, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 65 - 171
"New Experimental Chemistry Series", vol. 20, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 112 - 114
"New Experimental Chemistry Series", vol. 20, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 187 - 200
"New Experimental Chemistry Series", vol. 21, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 1 - 23
"New Experimental Chemistry Series", vol. 25, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 59 - 82
"New Experimental Chemistry Series", vol. 25, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 60 - 72
"New Experimental Chemistry Series", vol. 26, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 159 - 266
"New Experimental Chemistry Series", vol. 26, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 23 - 68
"New Experimental Chemistry Series", vol. 26, MARUZEN COMPANY, LIMITED, pages: 68 - 158
"Newest aspects in mass spectrometry for biological sciences", 2002, KODANSHA SCIENTIFIC
"OrganoFluorine Chemistry", BLACKWELL, pages: 257 - 292,310
"Physiology", 1986
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY AND SONS
BERGE, J. PHARM. SCI., 1977, pages 1 - 19
BEVAN, C.D. ET AL., ANAL. CHEM., vol. 72, 2000, pages 1781 - 1787
BR. J. PHARMACOL., vol. 147, 2006, pages S88 - SLL9
BRAIN RES. MOL. BRAIN RES., vol. 29, no. 2, 1995, pages 369 - 375
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 122, 1997, pages 1720 - 1724
BUEHLER, E.V., ARCH. DERMATOL., vol. 91, 1965, pages 171 - 177
CHACHIN, M. ET AL., NIPPON YAKURIGAKU ZASSHI, vol. 119, 2002, pages 345 - 351
CHENG, C.S. ET AL., DRUG DEVELOP. INDUST. PHARM., vol. 28, 2002, pages 177 - 191
CLIVE, D. ET AL., MUTAT. RES., vol. 31, 1975, pages 17 - 29
COLE, J. ET AL., MUTAT. RES., vol. 111, 1983, pages 371 - 386
CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7, 2007, pages 135 - 145
DELIE, F. ET AL., CRIT. REV. THER. DRUG CARRIER SYST., vol. 14, 1997, pages 221 - 286
DORN, A. ET AL., J. BIOMOL. SCREEN., vol. 10, 2005, pages 339 - 347
DRORBAUGH, J.E. ET AL., PEDIATRICS, vol. 16, 1955, pages 81 - 87
DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, vol. 32, 1994, pages 69 - 76
DRUGS OF THE FUTURE, vol. 18, no. 6, 1993, pages 529 - 549
DUCIC, I. ET AL., J. CARDIOVASC. PHARMACOL., vol. 30, no. 1, 1997, pages 42 - 54
EPSTEIN, M.A. ET AL., RESPIR. PHYSIOL., vol. 32, 1978, pages 105 - 120
EUR. J. PHAMACOL., vol. 289, 1995, pages 223 - 228
EUR. J. PHAMACOL., vol. 375, 1999, pages 261 - 276
FENECH, M. ET AL., MUTAT. RES., vol. 147, 1985, pages 29 - 36
FUKUI, N. ET AL., GENDAI NO RINSHO, vol. 4, no. 7, 1970, pages 277 - 289
GERMANN, U.A., METHODS ENZYMOL., vol. 292, 1998, pages 427 - 41
GILBERT, J.D. ET AL., J. PHARM. TOX. METHODS, vol. 50, 2004, pages 187 - 199
GOMEZ-LECHON, M.J. ET AL., CURR. DRUG METAB., vol. 5, no. 5, 2004, pages 443 - 462
HARBER, L.C., ARCH. DERMATOL., vol. 96, 1967, pages 646 - 653
HAYASHI, M. ET AL., ENVIRON. MOL. MUTAGEN., vol. 35, 2000, pages 234 - 252
HAYASHI, M. ET AL., MUTAT. RES., vol. 312, 1994, pages 293 - 304
HENGSTLER, J.G. ET AL., DRUG METAB. REV., vol. 32, 2000, pages 81 - 118
HORIO, T., J. INVEST. DERMATOL., vol. 67, 1976, pages 591 - 593
ICHIKAWA, H. ET AL., J. INVEST. DERMATOL., vol. 76, 1981, pages 498 - 501
INGELS, F.M. ET AL., J. PHAM. SCI., vol. 92, 2003, pages 1545 - 1558
INT. J. OBES. RELAT. METAB. DISORD., vol. 20, 1996, pages 191 - 199
IRVINE, J.D. ET AL., J. PHAM. SCI., vol. 88, 1999, pages 28 - 33
IRWIN, S., COMPREHENSIVE OBSERVATIONAL ASSESSMENT, vol. 13, 1968, pages 222 - 257
ISHIYAMA, M. ET AL., IN VITRO TOXICOLOGY, vol. 8, 1995, pages 187
J. CLIN. INVEST., vol. 101, 1998, pages 2387 - 2393
J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 288, 1999, pages 1367 - 1373
J. URINOL., vol. 161, 1999, pages 680 - 685
JORDAN, W.P., CONTACT DERMATITIS, vol. 8, 1982, pages 109 - 116
KATO, M. ET AL., DRUG METAB. PHARMACOKINET., vol. 20, no. 4, 2005, pages 236 - 243
KOCHEVER, I.E. ET AL., J. INVEST. DERMATOL., vol. 73, 1979, pages 144 - 146
KRIEF. ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 91, 1993, pages 344 - 349
LI, C. ET AL., DRUG METAB. DISPOS., vol. 34, no. 6, 2006, pages 901 - 905
LIPINSKI, C.A. ET AL., ADV. DRUG DELIV. REV., vol. 23, 1997, pages 3 - 26
MAGNUSSON, B. ET AL., J. INVEST. DERMATOL., vol. 52, 1969, pages 268 - 276
MATSUO, S., MEDICINA, vol. 40, 2003, pages 188
MATTSON, J. L. ET AL., J. AMERICAN COLLEGE OF TECHNOLOGY, vol. 15, no. 3, 1996, pages 239 - 254
MAURER, T. ET AL., BR. J. DERMATOL., vol. 63, 1980, pages 593 - 605
MILLER, B. ET AL., MUTAT. RES., vol. 392, 1997, pages 45 - 59
MILLER, V.P. ET AL., ANN. N.Y. ACAD. SCI., vol. 919, 2000, pages 26 - 32
MORIKAWA, F. ET AL.: "Sunlight and man", 1974, TOKYO UNIV. PRESS, pages: 529 - 557
MURAKI, K. ET AL., AM. J. PHYSIOL., vol. 269, 1995, pages H524 - 532
NATURE, vol. 309, 1984, pages 163 - 165
PHARMACOLOGY, vol. 51, 1995, pages 288 - 297
SATO, Y. ET AL., CONTACT DERMATITIS, vol. 7, 1981, pages 225 - 237
SHOU, W.Z. ET AL., J. MASS SPECTROM., vol. 40, no. 10, 2005, pages 1347 - 1356
TAKEYOSHI, M. ET AL., J. APPL. TOXICOL., vol. 25, no. 2, 2005, pages 129 - 34
TAKEYOSHI, M. ET AL., TOXICOL. LETT., vol. 119, no. 3, 2001, pages 203 - 8
TAMAI I. ET AL., PHARM RES., vol. 18, no. 9, September 2001 (2001-09-01), pages 1262 - 1269
THE JOURNAL OF UROLOGY, vol. 170, 2003, pages 649 - 653
VINSON, L.J., J. SOC. COSM. CHEM., vol. 17, 1966, pages 123 - 130
YAMASHITA, S. ET AL., EUR. J. PHAM. SCI., vol. 10, 2000, pages 195 - 204

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011040510A1 (ja) * 2009-09-30 2011-04-07 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール類縁体
JP2018508560A (ja) * 2015-03-19 2018-03-29 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 三環類似体、その製造方法及び使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009301797A1 (en) 2010-04-15
JPWO2010041568A1 (ja) 2012-03-08
EP2351742A4 (en) 2012-03-28
AU2009301797B2 (en) 2012-03-01
CN102171191A (zh) 2011-08-31
US8304443B2 (en) 2012-11-06
EP2351742A1 (en) 2011-08-03
EP2351742A8 (en) 2011-09-21
KR20110050733A (ko) 2011-05-16
US20100152265A1 (en) 2010-06-17
CA2737349A1 (en) 2010-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI557110B (zh) 作為５－ｈｔ6拮抗劑的芳基磺醯基吡唑啉羧脒衍生物
WO2006078006A1 (ja) インドール類およびそれを含む医薬組成物
TWI360540B (en) Tetrahydroisoquinolylsulphonamide derivatives, the
JP7450606B2 (ja) ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
JP2011520954A (ja) フェニルまたはピリジニル置換インダゾール誘導体
TW201002708A (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2016039408A1 (ja) 複素環化合物
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
CA2792918C (en) Benzazepine compound
WO2010041568A1 (ja) インダゾール誘導体
US8008506B2 (en) Indazole compounds
CN101166737A (zh) 磷酸二酯酶4抑制剂
WO2011040510A1 (ja) インダゾール類縁体
US10538523B2 (en) 4-(biphen-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazine derivatives of formula (I) as GABA receptor modulators for use in the treatment of epilepsy and pain
JP2008544982A (ja) アルファ７ニコチン性受容体調節剤としてのチオフェン−２−カルボキサミド誘導体
ES2866324T3 (es) Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
JP2023518299A (ja) 小分子エナンチオマーによるアンドロゲン受容体調節
TW201008924A (en) Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having CB1-antagonistic activity
JP2004323519A (ja) スルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980139016.8

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09819103

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010532879

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2737349

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117007956

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009819103

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009301797

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20090929

Kind code of ref document: A