WO2006132196A1 - β３作動薬を含有する新規な医薬 - Google Patents

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WO2006132196A1
WO2006132196A1 PCT/JP2006/311256 JP2006311256W WO2006132196A1 WO 2006132196 A1 WO2006132196 A1 WO 2006132196A1 JP 2006311256 W JP2006311256 W JP 2006311256W WO 2006132196 A1 WO2006132196 A1 WO 2006132196A1
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inhibitor
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insulin
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PCT/JP2006/311256
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Inventor
Tomoyuki Yamashita
Masaya Etoh
Original Assignee
Asahi Kasei Pharma Corporation
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel medicament containing a ⁇ 3 agonist used for prevention and epilepsy or treatment of overactive bladder, obesity, diabetes, hyperlipidemia and the like.
  • ⁇ -adrenergic receptors are classified into ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3. Stimulation of ⁇ 1 increases the number of beats, stimulation of ⁇ 2 induces relaxation of smooth muscle tissue and lowers blood pressure, and stimulation of ⁇ 3 stimulates lipolysis of fat cells and increases heat production. Think! Therefore, ⁇ 3 agonists have been shown to be useful as pharmaceuticals for the prevention and treatment of diabetes, obesity, or hyperlipidemia (see Non-Patent Documents 1 to 4).
  • Non-Patent Document 5 flavoxate hydrochloride, oxiputinine hydrochloride, propiverine hydrochloride, and tolterodine have been used to treat patients with overactive bladder, frequent urination, and urinary incontinence (see Non-Patent Documents 6 and 7). There were side effects such as difficulty in urine and constipation (see Non-Patent Document 8), and it was not a satisfactory drug therapy.
  • overactive bladder occurs due to bladder irritation symptoms due to lower urinary tract obstruction such as prostatic hypertrophy.
  • anticholinergics such as propiverine hydrochloride are contraindicated or carefully administered to patients whose lower urinary tract is obstructed due to benign prostatic hyperplasia! Therefore, there is currently no satisfactory treatment for patients with overactive bladder associated with lower urinary tract obstruction, such as benign prostatic hyperplasia.
  • Sibutramine is used as an anti-obesity drug, but side effects such as an increase in blood pressure, phlegm, or constipation have been pointed out (see Non-Patent Document 10).
  • Sibutramine is a monoamine reabsorption inhibitor, and other drugs belonging to this group include milnacipran, duloxetine, and benrafuxin (see Non-Patent Document 11).
  • fluoxetine non-patent Reference 12
  • sertraline see Non-patent document 13
  • paroxetine see Non-patent document 14
  • fluvoxamine see Non-patent document 15
  • orlistat has been reported to be a gastrointestinal disorder (fatty stool, increased defecation, abdominal pain, and urgency) as a minor side effect that has started to be used as an anti-obesity drug (see Non-Patent Document 16).
  • Insulin preparations insulin secretagogues, biguanide preparations, sarcosidase inhibitors, and insulin resistance improvers are used as therapeutic agents for type II diabetes.
  • Daribenclamide, glipizide, daliclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohexamide, chlorpropamide, glycloviramide, and meglitinide are used as drugs having an insulin secretion promoting action.
  • repaglinide, nateglinide, mitiglinide, and the like have begun to be used (see Non-Patent Document 17).
  • these insulin secretagogues have side effects such as promotion of appetite and hypoglycemia, and are not necessarily satisfactory drugs.
  • metformin and pformin are used as biguanide preparations, which are known to cause lactic acidosis (see Non-patent Document 18).
  • a As darcosidase inhibitors carbolose (see non-patent document 19) and voglibose (see non-patent document 20) are used clinically, miglitol (see non-patent document 21) and emiglitate (see non-patent document 22). Is in clinical trials. These oc darcosidase inhibitors have side effects such as abdominal distension, increased release, loose stool, and diarrhea (see Non-Patent Document 23).
  • thiazolidinedione derivatives such as pioglitazone and rosiglitazone (see Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 24 to 26) are used clinically.
  • Insulin resistance improvers are known to have edema and weight gain as side effects.Some insulin resistance improvers, although less frequently, may cause fulminant hepatitis (non- (See Patent Document 27).
  • Antihyperlipidemic drugs include HMG-CoA reductase inhibitors, anion exchange scab preparations, clofibrate drugs, and nicotinic acid drugs.
  • HMG—CoA reductase inhibitors include pravastatin (see Non-Patent Document 28, see Patent Document 3), simpastatin (see Non-Patent Document 29, see Patent Document 4), flupastatin (see Non-Patent Document 30), Mouth bathatin (see non-patent document 31), cerivastatin (see non-patent document 32), and rospasta Chin (see Non-Patent Document 33) is being used clinically, and nispastatin (Pitapastatin, NK-104) is in clinical trials (see Non-Patent Document 34).
  • Non-patent Document 35 As side effects of HMG-CoA reductase inhibitors, gastrointestinal disorders, increased liver enzymes, increased CPK, and myopathy are known (see Non-patent Document 35).
  • anion exchange scabbing preparations include cholestyramine (see Non-patent Document 36) and colestimide (see Non-Patent Document 37), and side effects include abdominal fullness, constipation, hard stool, and hepatotoxicity.
  • Crofibrate drugs include crofibrate, symfibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, ciprofibrate, and gemfib mouth gill, with side effects of gastrointestinal disorders, liver damage, gallstones, decreased libido, There is an increase in CPK and myopia. Nicotinic drugs include nicotinic acid, nicomol, niceritol, and tocopherol nicotinate, and these side effects include heat sensation, flushing, rhinorrhea, impaired glucose tolerance, gastrointestinal disorders, and hyperuricemia. (See Non-Patent Document 38). In addition, the combined use of clofibrate drugs and statins is contraindicated because of drought.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 55-22636
  • Patent Document 2 European Patent No. 0306228 Specification
  • Patent Document 3 US Pat. No. 4,346,227
  • Patent Document 4 US Patent No. 4444784
  • Non-Patent Document 1 Nature, 309, pp.163-165 (1984)
  • Non-Patent Document 2 Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 20, pp.191-199 (1996)
  • Non-Patent Document 3 Drug Development Research, 32, pp.69-76 (1994)
  • Non-Patent Document 4 J. Clin. Invest., 101, pp. 2387-2393 (1998)
  • Non-Patent Document 5 J. UrinoL, 161, pp. 680-685 (1999), J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, pp. 1367-1373 (1999)
  • Non-Patent Document 6 Journal of Japanese Pharmacology, 113, pp.157-166 (1999)
  • Non-Patent Document 7 Eur. J. Pharmaco., 349, pp.285-292 (1998)
  • Non-Patent Document 8 Clinical Urology, 52, pp.277-285 (1998)
  • Non-patent document 9 Management of overactive bladder bladder, Pharmaceutical Journal, 2003, p. L9
  • Non-Patent Document 10 Int. J. Obesity, 21, S30-36 (1997)
  • Non-Patent Document 11 Journal of Medicine, 36, pp.151-157 (2000)
  • Non-Patent Document 12 Am. J. Clin. Nutr., 64, pp.267-273 (1996)
  • Non-Patent Document 13 J. Endocrinol. Invest., 19, pp.727-733 (1996)
  • Non-Patent Document 14 Drugs, 55, pp.85-120 (1998)
  • Non-Patent Document 15 J. Clin. Psychiatry, 57, pp.346-348 (1996)
  • Non-Patent Document 16 J. Clin. Pharmacology, 37, pp.453-473 (1997)
  • Non-patent document 17 Japanese clinical extra issue Diabetes 2, pp.147-185 (1997), History of medicine Diabetes 188, pp.491-495 (1999)
  • Non-Patent Document 18 History of Medicine Diabetes, 188, pp.504-509 (1999)
  • Non-Patent Document 19 Ann. Pharmacother., 30, pp.1255- 1262 (1996)
  • Non-Patent Document 20 Japanese Clinical Practice, 55 (Suppl.), Pp.114-119 (1997)
  • Non-Patent Document 21 Pharmacology, 43, pp.318-328 (1991)
  • Non-Patent Document 22 Eur. J. Clin. Pharmacol, 41, pp.561-5678 (1991)
  • Non-Patent Document 23 History of Medicine Diabetes, 188, pp.496-499 (1999)
  • Non-Patent Document 24 Diabetes 37, pp.1549-1558 (1988)
  • Non-Patent Document 25 Diabetes 43, pp.1203--1210 (1994)
  • Non-Patent Document 26 Diabetes 41, pp.476-483 (1992)
  • Non-Patent Document 27 History of Medicine Diabetes, 188, pp.500-503 (1999)
  • Non-Patent Document 28 Journal of Pharmaceutical Sciences, 111, pp.469-487 (1991)
  • Non-Patent Document 29 Atherosclerosis, 101, pp.117—125 (1993)
  • Non-patent document 30 Clinical medicine, lKSuppl.1), pp.153-180 (1995)
  • Non-Patent Document 31 Am. J. Cardiol, 79, pp.1248-1252 (1997)
  • Non-Patent Document 32 Atherosclerosis, 135, pp.119—130 (1997)
  • Non-Patent Document 33 Japanese Clinical Extra Number, Hyperlipidemia, Volume 2, p.605, 2001
  • Non-Patent Document 34 Life Sci., 65, pp.1493-1502 (1999)
  • Non-Patent Document 35 Mol. Med., 31, pp.544-549 (1994)
  • Non-Patent Document 36 Basic and Clinical, 16, pp.150-169 (1982)
  • Non-patent document 37 Clinical medicine, 12, pp.1263-130 (1996)
  • Non-Patent Document 38 Mol. Med., 31, pp.544-549 (1994)
  • An object of the present invention is to provide a medicament for prevention and Z or treatment of overactive bladder, obesity, diabetes, hyperlipidemia, etc., which has excellent efficacy and low toxicity. Means to solve the problem
  • the present invention provides the following medicaments.
  • Anticholinergic agent a1 inhibitor, monoamine reabsorption inhibitor, lipase inhibitor, selective serotonin reabsorption inhibitor, CB1 receptor inhibitor, insulin preparation, insulin secretagogue, biguanide preparation, ⁇ Effectiveness of one or more drugs selected from the group consisting of a darcosidase inhibitor, an insulin sensitizer, an HMG-CoA reductase inhibitor, an anion-exchange rosin preparation, a clofibrate drug, and a nicotinic acid drug Ingredients
  • a medicament comprising a combination of
  • a compound having ⁇ 3 agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof is represented by the following general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom
  • R 2 represents NHSO R 3 or SO
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, or N (R 4 ) (R 4 ′), and R 4 and R 4 ′ may be the same or different.
  • R 5 and R 6 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Benzyl group which may have X represents NH, a sulfur atom, an oxygen atom, or a methylene group.
  • Y represents an oxygen atom, N (R 7 ), a sulfur atom, a methylene group, or a bond.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An asymmetric carbon atom with an asterisk (*) signifies either a S or R configuration or a mixture of both.
  • G 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom
  • G 2 represents NHSO G 3 or SO
  • G 4 is indicated.
  • G 3 is a (C—C) alkyl group, benzyl group, phenyl group,
  • N (G 4 ) (G 4 ′) Represents N (G 4 ) (G 4 ′), and G 4 and G 4 ′ may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a (CC 3) alkyl group.
  • G 5 is a hydrogen atom or (CC) alkyl
  • G 6 and G 7 which may be the same or different, are each independently substituted with a hydrogen atom, a (CC) alkyl group, or one or more halogen atoms (CC)
  • G 8 is, OG 5, CN, N ( G 41) (G "'), CO G 5, SO G 5, S
  • G 5 is as defined above, and G 51 represents a hydrogen atom or a (C—C) alkyl group.
  • the G 41 and G 41 ′ may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, (C
  • — C) represents an alkylene group.
  • pyridyl group pyrimidinyl group, birazinyl group, thiazo
  • a group force consisting of a ryl group, an oxazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a 1,2,4 oxadiazolyl group, an isoxazolyl group, a tetrazolyl group, a pyrazolyl group, a hexamethylene imidazole group, a piperidinyl group, and a pyrrolidyl group.
  • a heterocyclic group; one of the ring nitrogen atoms of the imidazolyl, triazolyl, and tetrazolyl groups is optionally substituted with a (CC) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • Each of the heterocyclic groups may be a hydrogen atom, a (C—C) alkyl group, a halogen atom optionally substituted with one or more halogen atoms, respectively, with respect to one or more ring carbon atoms.
  • the ring nitrogen atom of the hexamethyleneimyl group, piveryl group, or pyrrolidyl group is a (C C) alkyl group, (C C) cycle.
  • 1 6 3 6 may be substituted by an alkyl group, COG 5 , COOG 5 , CON (G 4 ) (G 4 '), or SO G 5
  • G 6 and G 7 each have a hydrogen atom, a (C—C) alkyl group, or a substituent.
  • X 2 represents NG 1Q , an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • Y 2 represents an oxygen atom, NH, a sulfur atom, or a methylene group.
  • zz ⁇ zzz 5 and z 6 all represent carbon atoms, or either one is a nitrogen atom and the rest are carbon atoms.
  • G 1Q is a hydrogen atom, one (CH 2) monophenyl group, one (C—C 1) alkyl group, or one (CH 2) —G which may have a substituent.
  • n is an integer from 0 to 6
  • an asymmetric carbon atom to which * 2 and * 3 when G 5 is not a hydrogen atom is Each independently means a force that is S configuration or R configuration, or a mixture of both.
  • the anticholinergic agent is any one of flavoxate hydrochloride, oxybuchun hydrochloride, propiverine hydrochloride, tolterodine, solifenacin, or darifenacin.
  • a 1 inhibitor is any of naphthovir, tamsulosin, silodosin, doxazosin, terazosin, or alfuzosin.
  • One or more drugs selected from the group consisting of a monoamine reabsorption inhibitor, a lipase inhibitor, a selective serotonin reabsorption inhibitor, and a CB1 receptor inhibitor are monoamine reabsorption inhibitors as described above ( The medicament according to 7).
  • Monoamine reabsorption inhibitor is sibutramine, milnacipran, duloxetine, or The medicament according to the above (8), which is any of Nurafuaxin.
  • One or more drugs selected from the group consisting of a monoamine reabsorption inhibitor, a lipase inhibitor, a selective serotonin reabsorption inhibitor, and a CB1 receptor inhibitor are selective serotonin reabsorption inhibitors
  • One or more drugs selected from the group consisting of a monoamine reabsorption inhibitor, a lipase inhibitor, a selective serotonin reabsorption inhibitor, and a CB1 receptor inhibitor are CB1 receptor inhibitors as described above ( The medicament according to 7).
  • One or more pharmacological agents selected from the group consisting of insulin preparations, insulin secretagogues, biguanide preparations, darcosidase inhibitors, and insulin resistance improvers. ).
  • the insulin secretagogue is darivenclamide, glipizide, daliclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohexamide, chlorpropamide, glycloviramide, repaglinide, nateglinide, or mitiglinide.
  • one or more drugs selected from the group consisting of an insulin preparation, an insulin secretagogue, a biguanide preparation, an adarcosidase inhibitor, and an insulin resistance improving agent are biguanide preparations ( The medicine according to 16).
  • one or more drugs selected from the group consisting of an insulin preparation, an insulin secretagogue, a biguanide preparation, a darcosidase inhibitor, and an insulin resistance ameliorating agent are oc darcosidase inhibitors.
  • One or more pharmacological agents selected from the group consisting of insulin preparations, insulin secretagogues, biguanide preparations, hypodarcosidase inhibitors, and insulin resistance improvers.
  • insulin resistance improving agent is pioglitazone, rosiglitazone, muraglitazar, or tessaglitazar.
  • 8 3 A compound having agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof, and (B) HMG—CoA reductase inhibitor, anion-exchange rosin preparation, It is a combination of active ingredients of one or more drugs selected from the group consisting of fibrate drugs and nicotinic acid drugs, and is used for the prevention and Z or treatment of hyperlipidemia (1) or The medicine according to any one of (2).
  • One or more drugs selected from the group consisting of HMG—CoA reductase inhibitor, anion exchange succinic preparation, clofibrate drug, and nicotinic acid drug inhibit HMG—Co A reductase
  • the medicament according to (26) above, which is an agent is an agent.
  • HMG—CoA reductase inhibitor potency The pharmaceutical according to (27) above, which is pravastatin, sympastatin, flupastatin, atostopastatin, cerivastatin, nispastatin, or rospastatin.
  • HMG One or more drugs selected from the group consisting of CoA reductase inhibitors, anion exchange succinic preparations, clofibrate drugs, and nicotinic acid drugs.
  • HMG—CoA reductase inhibitor HMG—CoA reductase inhibitor, anion exchange succinic preparation, clofibrate drug, and one or more drugs selected from the group consisting of nicotinic acid drugs are clofibrate
  • clofibrate drug is clofibrate, simfibrate, clinofibrate, bezafibrate, fienofibrate, ciprofibrate, or gemfibrozil.
  • HMG— CoA reductase inhibitor, anion exchange rosin preparation, clofibrate drug, and one or more drugs selected from the group consisting of nicotinic acid drugs are nicotinic acid drugs (26) The medicament according to (26).
  • a unit dosage form comprising a compound having an agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (B) an anticholinergic agent, a 1 Inhibitors, monoamine reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, selective serotonin reabsorption inhibitors, CB1 receptor inhibitors, insulin preparations, insulin secretagogues, biguanide preparations, glycosidase inhibitors, insulin resistance improvers HMG- CoA reductase inhibitor, anion exchange succinic preparation, clofibrate drug, and nicotinic acid drug
  • the pharmaceutical according to any one of (1) to (34) above, which is a combination.
  • a method for the prevention and Z or treatment of overactive bladder, obesity, diabetes, and hyperlipidemia (A) a compound having ⁇ 3 agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof, And (ii) anticholinergic agents, ⁇ 1 inhibitors, monoamine reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, selective serotone reabsorption inhibitors, CB1 receptor inhibitors, insulin preparations, insulin secretagogues, bigua 1 or 2 selected from the group consisting of a naid preparation, a dalcosidase inhibitor, an insulin resistance improver, an HMG-CoA reductase inhibitor, an anion exchange succinic preparation, a clofibrate drug, and a nicotinic acid drug
  • a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, a pharmaceutical agent comprising the above-mentioned combination of active ingredients of the drug.
  • 8 3 A combination of a compound having an agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof, and (ii) an active ingredient of an anticholinergic agent.
  • 8 3 A compound having agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof, and (B) a monoamine reabsorption inhibitor, a lipase inhibitor, and a selective serotonin reabsorption inhibitor
  • the therapeutic method according to (37) or (38) above which is a combination of active ingredients of one or more drugs selected from the group consisting of CB1 receptor inhibitory power and is a method for preventing and / or treating obesity .
  • 8 3 A unit dosage form containing a compound having agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (B) an anticholinergic agent, a 1 inhibitor , Monoamine reabsorption inhibitor, lipase inhibitor, selective serotonin reabsorption inhibitor, CB1 receptor inhibitor, insulin preparation, insulin secretagogue, biguanide preparation, hypoglycosidase inhibitor, insulin resistance improver, HMG— CoA reductase inhibitor, anion-exchange coagulant preparation, clofibrate drug, and nicotinic acid drug power
  • Preferred examples of the compound having ⁇ 3 agonistic activity used in the medicament of the present invention include compounds represented by the above general formula (I) or general formula (II). It is not limited to.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • 16 Kill group means a linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, ⁇ -propyl group, i —Propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, or n-xyl group.
  • the C 1-6 acyl group means a carbonyl group bonded to a hydrogen atom or a linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 5 carbon atoms, specifically Means a formyl group, a acetyl group, a propiol group, a butanol group, a pentanoyl group, or a hexanol group. (C—C)
  • Chloalkyl group means a cyclic saturated hydrocarbon group containing 3 to 6 carbon atoms, specifically a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. .
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom, and preferred examples include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the position of substitution of R 1 on the benzene ring is not particularly limited. However, the position at the ortho position or the para position with respect to the aminoethanol side chain is preferred. Of these, the substitution position may be at the para position (position 2). Especially preferred.
  • R 2 represents NHSO R 3 or SO N (R 4 ) (R 4 ′), R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 4 and R 4 ′ may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom or a carbon number of 1; To 6 alkyl groups.
  • R 2 include NHSO CH, SO NHCH, or NHSO N (CH) force S
  • R 1 is para (position 2), is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and R 2 is NHSO R 3
  • substitution position of R 1 is para-position (2-position) and is a hydroxyl group
  • R 2 is SO N (R 4 ) (R 4 ').
  • R 5 and R 6 may be the same or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, or a substituent. A good benzyl group is shown. Of these, it is particularly preferred that R 5 is methyl and R 6 is a phenyl group which may have a substituent.
  • R and R ′ each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, a benzyl group, or SOR ′, which may be the same or different from each other.
  • lower alkyl group or a benzyl group is shown.
  • the term “lower” refers to a substituent having 1 to 6 carbon atoms in the form of linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • the number of substituents on the phenol group is 1 to 5, preferably 1 to 2.
  • X represents NH, an oxygen atom, a sulfur atom, or a methylene group, and it is more preferable that X is NH.
  • Y represents an oxygen atom, N (R 7 ), a sulfur atom, a methylene group, or a bond.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms. this house It is preferable that Y is an oxygen atom, N (R 7 ), or a sulfur atom. Furthermore, Y is more preferably an oxygen atom or NH.
  • the carbon atom marked with * is an asymmetric carbon atom, and exists as a force having a configuration of either R configuration or S configuration, or a mixture of both configurations.
  • mixtures of two optical isomers in any ratio are also included within the scope of the present invention. From the point of expression of pharmacological activity and! /, The preference is given to the asymmetric carbon atom marked with *, and the steric configuration is the R configuration.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include N — [3— [2— [2— (2, 3 —Dimethyl— 1H-indole— 6-yloxy) ethylamino]-1 hydroxyethyl] phenyl] methanesulfonamide, N-methyl- [5— [2— [2— (2,3 Dimethyl- 1H —Indole-6-yloxy) ethylamino] — 1-Hydroxyethyl] —2 Hydroxy] benzenesulfonamide, N— [5— [2— [2,3 (Dimethyl) 1H—Indole — 6-yloxy) ethylamino] — 1 Hydroxyethyl] 2 Chlorophenyl] Methane Sulfonamide, N— [5— [2— [2— (2, 3 Dimethyl 1H—Indole 6-iloxy) ethylamino] ] — 1-hydroxy
  • G 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom, and examples thereof include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, and A preferred example is a bromine atom.
  • the substitution position of G 1 on the benzene ring is not particularly limited. However, the position that is ortho-position or para-position to the aminoethanol side chain is preferred. Of these, the substitution position is para-position (2-position) Is particularly preferred,
  • G 2 represents NHSO G 3 or SO N (G 4 ) (G 4 ′), G 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • N 4 (G 4 ) (G 4 ′) may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom or carbon number 1 To 6 alkyl groups.
  • G 2 include NHSO CH, NHSO CH, NHSO CH, NHSO C
  • the substitution position of G 1 is para (position 2) and is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and G 2 is NHSO CH or NHSO N (C
  • G 2 is SO NHCH.
  • G 5 and G 51 are a hydrogen atom or a (CC) alkyl group, and are a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • n-propyl group i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, or n-hexyl group, etc.
  • a methyl group, or an ethyl group is preferable.
  • zzzzz 5 and z 6 are all carbon atoms, or one of them is a nitrogen atom and the rest are carbon atoms.
  • ⁇ Shiguma 6 are all carbon atoms
  • z 2 to z 6 z 1 is at nitrogen atom is a carbon atom
  • z 2 is z 1 and z 3 to z 6 nitrogen atoms is a carbon atom
  • Or z 3 is a nitrogen atom
  • z 4 to z 6 are carbon atoms
  • preferably z 1 is a nitrogen atom when, for example, zi z 6 is all carbon atoms.
  • Ru is exemplified when a carbon atom.
  • G 6 and G 7 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, (C
  • G 5 and G 51 are as defined above, and G 41 and G 41 ′ may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a (C—C 6) alkyl group, or (C -C) Cycloalkyl
  • G 41 and G 41 ′ together represents a (C—C) alkylene group.
  • pyridyl group pyrimidyl group, pyrazyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, 1, 2, 4 oxadiazolyl group, isoxazolyl group, tetrazolyl group, pyrazolyl group, hexamethylene imidazole group, piperidinyl Or a heterocyclic group selected from a pyrrolidinyl group.
  • One of the ring nitrogen atoms of the imidazolyl, triazolyl, and tetrazolyl groups is optionally substituted with one or more halogen atoms (C C) optionally substituted by an alkyl group.
  • Each heterocyclic group is 1 or more
  • G 9 may be optionally substituted with one or more substituents independently selected from G 9
  • the nitrogen atoms of the hexamethyleneiminyl group, piperidyl group, and pyrrolidinyl group are (C—C) alkyl group, (C—C) cycloalkyl group, COG 5 , COOG 5 , CON (
  • G 4 (G 4 or SO G 5 may be substituted.
  • G 9 is N (G 4 ) (G
  • G 6 is 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 3-piveridinyl group, N-t butyloxy A carbo-luoyl group, a 3-piberidyl group, a 2-ethoxycarboruethyl group, a 2- (N, N-dimethylaminocarbole) ethyl group, or a 2-acetylaminoethyl group
  • a case where G 7 is methyl is particularly preferred.
  • G 6 When Z 2 is a nitrogen atom and Z 1 and Z 3 to Z 6 are carbon atoms, G 6 does not exist, and G 7 is a methyl group, an ethyl group, or a methoxy group. Some cases are exemplified, and a methyl group is preferred.
  • the group can be mentioned.
  • the number of substituents on the phenol group is 1 to 5, preferably 1 to 2.
  • the substitution position is not particularly limited, but the meta position is preferred with respect to (CH 3).
  • substituents examples include a methoxy group and a hydroxyl group.
  • G 5 in G 3 and G 9 is as defined above and may be the same or different from each other. Yes.
  • each heterocyclic group has one or more ring-constituting carbon atoms, each independently a hydrogen atom, 1 (C 1 -C 6) alkyl group optionally substituted with the above halogen atoms, halogen atoms,
  • substituents may be optionally substituted with one or more substituents.
  • the above “one or more substituents” means that the number of all binding sites that can be substituted is a (corresponding to the number of substituents when all the substituents are substituted), and there are “l to a” substituents. means.
  • the position or combination of each substituent is not particularly limited, but it has no substituent (that is, all are hydrogen atoms), or has two or more substituents, and one of them is a halogen atom. Or the combination which is a methyl group and the remainder is a hydrogen atom is preferable.
  • X 2 is N (G 10 ) (G 1Q is a hydrogen atom, optionally having a substituent— (CH 2) —a phenyl group,
  • X 2 represents an elemental atom or sulfur atom, and X 2 is preferably NH, oxygen atom or sulfur atom. Furthermore, X 2 is more preferably NH.
  • the n is an integer from 0 to 6, more preferably 0 to 3.
  • Y 2 represents an oxygen atom, NH, a sulfur atom, or a methylene group. Among these, the case where Y 2 is an oxygen atom, NH, or a sulfur atom is preferable. Furthermore, Y 2 is more preferably an oxygen atom or NH.
  • * 3 is also an asymmetric carbon atom.
  • the configuration of the atoms is independently either the S configuration, the R configuration, or a mixture thereof.
  • G 5 is a (CC) alkyl group
  • the compound of general formula ( ⁇ ) is
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (II) in which Z 2 is a nitrogen atom, and Z 1 and Z 3 to Z 6 are carbon atoms include, for example, (R) — N— [3— [2— [2— (3-Methylindazole-6-yloxy) ethylamino] -1 hydroxyethyl] phenyl] methanesulfonamide; (R) -N- [3- [2- [ 2- (1 Benzyru 3 methylindazole-6-yloxy) ethylamino]-1 hydroxyethyl] phenol] methanesulfonamide; (R) — N— [3— [2— [2— (3-methoxyindazole) — 6-yloxy) ethylamino] 1-hydroxyethyl] phenyl] methanesulfonamide; (R) N— [5— [2— [2— (3-methylindazole— 6-
  • the type of physiologically acceptable salt of the compound having 3 agonistic activity is not particularly limited, and may be either an acid addition salt or a base addition salt.
  • acid addition salts include mineral acid salts such as hydrochloride and sulfate, or organic acid salts such as oxalate and malate.
  • base addition salts include sodium salt and potassium.
  • metal salts such as salts, organic amine salts such as ammonium salts, and methylamine salts.
  • compounds having ⁇ 3 agonistic activity or biological Use a hydrate or solvate of a salt that is physically acceptable.
  • the medicament of the present invention includes (A) a drug in a unit dosage form containing a compound having ⁇ 3 agonistic activity or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (ii) an anticholinergic agent, a 1 inhibitor, monoamine reabsorption inhibitor, lipase inhibitor, selective serotonin reabsorption inhibitor, CB1 receptor inhibitor, insulin preparation, insulin secretagogue, biguanide preparation, ⁇ -darcosidase inhibitor, insulin resistance improving agent, It can be used in combination with one or more unit dosage forms selected from the group consisting of HMG-CoA reductase inhibitors, anion exchange succinic preparations, clofibrate drugs, and nicotinic acid drugs.
  • the Each drug to be combined may be mixed in one container, or each may be stored in a separate container and administered as a combination to the same patient at the time of administration.
  • the medicament of the present invention is a medicament having the above-mentioned combination power, and it is possible to administer the components (A) and (B) simultaneously or sequentially at different times.
  • a pharmaceutical composition (a so-called combination) in a unit dosage form containing both the components (A) and (B) can be prepared and administered.
  • combinations when there are n or more active ingredients, (n-1) or less types of combinations can be prepared and administered.
  • the medicament of the present invention is preferably prepared and administered as a pharmaceutical composition using a pharmaceutically acceptable carrier if necessary.
  • pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders such as carboxymethylcellulose, disintegrants, lubricants, or additives.
  • the dosage form is not particularly limited, but can be administered orally in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, solutions, syrups, etc., or can be administered parenterally, such as injections. is there.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on factors such as the age and weight of the patient, the degree of symptoms, the type of combination, etc.
  • An appropriate amount of component (B) can be combined in an amount of 01 to 2000 mg, preferably 0.1 to 500 mg, and these can be administered once or divided into several times per day. In general, the administration period is several weeks to several months, and the daily dosage can be increased or decreased depending on the patient's symptoms.
  • Overactive bladder is: “Urgent urgency with frequent urination and nocturia regardless of urge urinary incontinence It is a disease defined by the International Society for Forbidden Society (New Current, 14 (25), p.3 (2003)). Urinary incontinence is generally understood as “involuntary urinary leakage that can be objectively proved and causes problems in daily life and hygiene”. It is generally understood that the situation feels unbearable ”(New Current, 10 (18), p.2-7 (1999)). Obesity usually refers to people with a BMl (Body Mass Index) of 25 or more, and in this state, the proportion of people who develop hypertension, hyperlipidemia, and diabetes!
  • BMl Body Mass Index
  • Type II diabetes is a more preferable treatment target.
  • Type II diabetes is characterized by insulin resistance and insulin secretion failure.
  • the criteria for determining diabetes are generally fasting blood glucose of 140 mg / dl or higher, and 2 hours after 75 g glucose tolerance test of 200 mg / dl or higher (Japanese Clinical Diabetes 1, 55, pp.247-253). (1997)).
  • Hyperlipidemia includes hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. In particular, hypercholesterolemia is a risk factor for arteriosclerosis.
  • Diagnosis criteria for hyperlipidemia include serum cholesterol of 220 mg / dl or higher, tridallylide 150 mg / dl or higher, and HDL (high density lipoprotein) —cholesterol of 40 mg / dl or lower (Molecular Medicine. Vol. 31, p544-). 550).
  • the anticholinergic agent used in the present invention is an antagonist of a muscarinic receptor, and is described, for example, in the literature (Revocation 52-5, p277-287 (1998)).
  • flavoxate hydrochloride, oxiputinine hydrochloride, propiverine hydrochloride, tolterodine, solifenacin, or darifenacin are preferable examples (New Current, 14 (25), pp.4-5 (2003)).
  • Oxybutchun, propiverine hydrochloride, tolterodine, or solifenacin are particularly suitable examples.
  • the a 1 inhibitor used in the present invention is an adrenergic ⁇ 1 receptor inhibitor, for example, adrenaline ⁇ described in the literature (Brain 21, 5 (3), ⁇ .77-80 (2002)).
  • One receptor inhibitors are preferred.
  • naphthoviril, tamsulosin, silodosin, doxazosin, terazosin, or alfuzosin are preferable examples, and naphthoviril or tamsucosine is particularly preferable.
  • the monoamine reabsorption inhibitor used in the present invention contains, as an active ingredient, a compound that inhibits the reuptake of serotonin and noradrenaline and increases the concentration of both monoamines.
  • a compound that inhibits the reuptake of serotonin and noradrenaline increases the concentration of both monoamines.
  • sibutramine, milnacipran, duloxetine, or venlafuxine are preferable examples, and sibutramine is particularly preferable.
  • the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) used in the present invention has only serotonin reuptake inhibitory ability and no noradrenaline or donomin reuptake ability (Pharmaceutical Journal, 36 (2), pp. .137-140 (2000)).
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • fluoxetine sertraline, paroxetine, or fluvoxamine is a preferable example.
  • the lipase inhibitor used in the present invention is an inhibitor of lipase in the stomach and spleen that inhibits the degradation of triglyceride in food (J. Clin. Pharmacology, 37, pp.453-473 (1 997))).
  • orlistat is mentioned as a preferred example.
  • the CB1 receptor inhibitor used in the present invention is an inhibitor of cannapinoid CB1 receptor, and has the effect of reducing food intake and body weight by inhibiting the action of endogenous cannapinoids such as the hypothalamus. It should be (see Japanese Clinical 61, Special Issue 6, p.653 (2003)). Specific examples include rimonabant.
  • insulin preparation used in the present invention examples include animal insulin extracted from sushi or pig spleen, semi-synthetic human insulin obtained by enzymatic synthesis of both porcine spleen and extracted insulin; E. coli, yeast And human insulin synthesized by genetic engineering. Insulin preparations also include insulin zinc containing 0.45 to 0.9 (wZw)% zinc; salt pro-zinc, protamine sulfate and protamine insulin M) (neutral protamine hagedorn insulin). Used. In addition, insulin may be a fragment or derivative thereof. These derivatives include insulin lispro, insulin unsmin aspartj, nsulin gl argine, insulin detemir and the like.
  • the insulin secretagogue used in the present invention stimulates the splenic ⁇ -cell channel.
  • darivenclamide, glipizide, Liclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohexamide, chlorpropamide, dalicloviramide, meglitide, repaglinide, nateglinide, mitiglinide are preferred examples.
  • Hexamide, chlorpropamide, glycloviramide, repaglinide, nateglinide or mitiglinide are particularly preferred examples, and repaglinide, nateglinide or mitiglinide are most preferred examples.
  • biguanide preparations used in the present invention include metformin and pformin.
  • the a-darcosidase inhibitor used in the present invention may be any one that does not absorb sugar from the ciliated epithelium by inhibiting small intestinal a-darcosidase (see Medical History Diabetes 188, p496-499 (1999)). .
  • small intestinal a-darcosidase see Medical History Diabetes 188, p496-499 (1999)
  • carbolose, voglibose, voglibose, miglitonole, or emiglitart are preferable examples.
  • the insulin resistance improving agent used in the present invention may be any drug that improves insulin resistance, which is one of the etiologies of type 2 diabetes.
  • PPAR y agonists or PPAR a / y agonists may be mentioned.
  • troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, muraglitazar, or tesaglitazar are preferable examples, and pioglitazone and rosiglitazone are particularly preferable examples.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor used in the present invention is an inhibitor of HMG-CoA reductase, which is the rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway, and has the effect of reducing blood cholesterol (Mol. Med. , 31, pp.544-549 (1994)).
  • HMG-CoA reductase which is the rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway, and has the effect of reducing blood cholesterol (Mol. Med. , 31, pp.544-549 (1994)).
  • pravastatin, simpastatin, flupastatin, atostopastatin, cerivastatin, nispastatin, or rospastatin are preferable examples.
  • the anion-exchange rosin preparation used in the present invention is a basic anion-exchange resin that binds to bile acid and is excreted in feces (see Basic and Clinical 16, pl50-169 (1982)). If it is. Specifically, for example, cholestyramine or colestimide is a suitable example.
  • the clofibrate drug used in the present invention may be any drug having PPARa agonist activity and promoting fatty acid oxidation (see Mol. Med. 37, p83-90 (2000)).
  • clofibrate, symfibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, ciprofibrate, or gemfib mouth gill can be mentioned as suitable examples of nicotinic acid drugs used in the present invention. Nicotinic acid, nicomol, -seritol, or tocopherol nicotinate.
  • the medicament of the present invention exhibits a synergistic effect by the combination described above, the dose of the drug that is an element of the combination can be reduced, and as a result, it can be used as a low-toxic medicament. . Because of these characteristics, larger amounts can be administered.
  • an index for the use of ⁇ 3 agonist alone or each drug alone, and the combined use of ⁇ 3 agonist and each drug In comparison, it is easy to understand the high safety and effectiveness of each index in the combined treatment in the present invention.
  • Examples that can be selected as an indicator of toxicity include, for example, rhodium, which is mentioned as a side effect of anticholinergic agents.
  • the mustache can be measured by examining the suppression of salivary secretion induced by pilocarpine according to the method of Nagao et al. (Nippon Pharmacological Journal, 113, ⁇ .156-166 (1999)).
  • An increase in blood pressure which is cited as a side effect of sibutramine, can also be used as an indicator of toxicity. This increase in blood pressure can be measured using a pressure transducer.
  • Gastrointestinal disorders fatty stool, increased defecation, abdominal pain, urgency
  • orlistat can also be used as indicators of toxicity.
  • This gastrointestinal disorder can be examined by analyzing stool volume and stool components. Nausea raised as a side effect of rimonabant can also be used as an indicator of toxicity. This nausea can be examined by a vomiting test using a ferret. Appetite promotion, a side effect of insulin secretagogues, can also be used as an indicator of toxicity. This appetite can be promoted by looking at changes in body weight using animals, and hypoglycemia can be determined by examining blood glucose levels. Loose stool and diarrhea, which are mentioned as side effects of hydralcosidase inhibitors, can also be used as indicators of toxicity. This loose stool and diarrhea can also be controlled by observing the appearance of the stool when administered to animals, and analyzing the stool volume and stool components.
  • Weight gain listed as a side effect of an insulin sensitizer can also be used as an indicator of toxicity. This weight gain can be examined by administering to animals and measuring body weight. Gastrointestinal disorders listed as side effects of HMG-CoA reductase inhibitors can also be used as an indicator of toxicity. This gastrointestinal disorder can be examined by analyzing stool volume and stool components. Gastrointestinal disorders listed as side effects of clofibrate drugs can also be used as an indicator of toxicity. This gastrointestinal disorder can be examined by analyzing stool volume and stool components.
  • Compound a which is a ⁇ 3 agonist used in this example is (R) -N- [3- [1-hydroxy-2- [2-((3-methyl-2-pyridine-3-yl 1H-indole-6-loxy)] ethylamino] Phenol] methanesulfonamide hydrochloride.
  • Compound b is (R) -3-3- [3-Methyl-6- [2-(2- (3-Methylsulfo-laminophenol) 2 hydroxyxetyl] amino] ethoxy-1H-indole-2- N] N, N Dimethylpropionamide hydrochloride
  • Compound c is (R) —N— [3— [2— [2— (3-Methylindazole-6-yloxy) ethylamino] 1-hydroxyethyl] fe- [Lu] methanesulfonamide hydrochloride
  • Compound d is (R) -N- [5-[2- [2- (2, 3 Dimethyl- 1H-Indo-Lu 6-yloxy) ethylamino]-1-hydroxyethyl] —2 Black mouth] methansulfonamide hydrochloride
  • Compound e is (R) N [3— [2— [2— (2, 3 Dimethyl- 1H-
  • Example 1 Overactive bladder treatment effect
  • the contractile force of the human bladder compression muscle was measured according to the method of Takeda M. et al. (J. Pharm. Exp. Ther., 288, pp. 1367-1373 (1999)). That is, carbachol (0. 5x10- 6 M) by that contraction to cause a, the compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, propiverine, Okishibuchun, tolterodine, Sorifuenashin, the Darifuenashin The relaxation effect was examined.
  • the pharmaceutical of the present invention has a remarkable synergistic effect on the treatment of overactive bladder, frequent urination, and urinary incontinence, and is confirmed to be useful as a therapeutic agent for overactive bladder, frequent urination, and urinary incontinence. It was.
  • Example 2 Treatment of bladder irritation symptoms associated with lower urinary tract obstruction and overactive bladder
  • a lower urinary tract obstruction (BOO) model in which the urethra was partially occluded was created using female rats. After 6 weeks, the bladder of a BOO model mouse was exposed under anesthesia, a force tape was inserted from the top of the bladder, and the other end was led out of the body from the back of the neck. Two days later, the rats were placed in a restraint gauge, physiological saline was injected at 0.2 ml / min from the bladder catheter, and continuous intravesical pressure measurement (CMG) was performed.
  • CMG continuous intravesical pressure measurement
  • NAF, TAM, Compound a, Compound b, Compound Compound d, Compound e, Compound f, Compound g, Compound h, Compound i, Compound j Each administration alone caused bladder contraction (NVC) with almost no urination. Although not suppressed, NAF and Compound a, NAF and Compound b, NAF and Compound c, NAF and Compound d, NAF and Compound e, NAF and Compound f, NAF and Compound g, NAF and Compound h, N A significant decrease in NVC was observed in each of the combination groups of AF and Compound i, NAF and Compound j.
  • TAM and Compound a TAM and Compound b, TAM and Compound c, TAM and Compound d, TAM and Compound e, TAM and Compound f, TAM and Compound g, TAM and Compound h, TAM and Compound i, TAM and A significant decrease in NVC was observed in each compound j combination group.
  • the pharmaceutical of the present invention has a remarkable synergistic effect on the bladder stimulation symptoms associated with lower urinary tract obstruction and the therapeutic effect of overactive bladder, and as a therapeutic agent for bladder stimulation symptoms associated with lower urinary tract obstruction and overactive bladder. It was confirmed that it was useful.
  • mice fed with a high fat diet for 2 months to induce obesity were treated with sibutramine (SIB); 1 mg / kg, ⁇ 3 agonist (compound a; lmg / kg, compound b; lmg / kg, compound c; lmg / kg, Compound d; 0.3 mg / kg, Compound e; lmg / kg, Compound f; lmg / kg, Compound g; lmg / kg, Compound h; lmg / kg, Compound i; 3 mg / kg , Compound j; lmg / kg), or SIB and ⁇ 3 agonists (compound a, compound b, compound compound compound d, compound e, compound f, compound g, compound h, compound i, compound combination (each dose is (Same as above) were orally administered for 2 weeks, and the body weight was measured and body weight was measured SIB, Compound a, Compound
  • the medicament of the present invention has an excellent anti-obesity effect.
  • the increase in blood pressure as a side effect of sibutramine, it was possible to measure that the increase in blood pressure was further alleviated by using a pressure transducer after administration of the drug.
  • Orlistat HORL 1 mg / kg, ⁇ 3 agonist (compound a; lmg / kg, compound b; lmg / kg, compound c; lmg / kg) , Compound d; 0.3 mg / kg, Compound e; lmg / kg, Compound f; lmg / kg, Compound g; lmg / kg, Compound h; lmg / kg, Compound i; 3 mg / kg, compound j; lmg / kg), or ORL and
  • 8 3 agonist Compound a, Compound b, Compound Compound d, Compound e, Compound f, Compound g, Compound h, Compound i, Compound j
  • the combination was orally administered for 2 weeks, and the body weight was raised.
  • mice fed with a high fat diet for 2 months to induce obesity were treated with rimonabant (RIM); 1 mg / kg, ⁇ 3 agonist (compound a; lmg / kg, compound b; lmg / kg, compound c; lmg / kg, Compound d; 0.3 mg / kg, Compound e; lmg / kg, Compound f; lmg / kg, Compound g; lmg / kg, Compound h; lmg / kg, Compound i; 3mg / kg, Compound j Lmg / kg), or a combination of RIM and ⁇ 3 agonist (compound a, compound b, compound compound compound d, compound e, compound f, compound g, compound h, compound i, compound j) (Same as above) were orally administered for 2 weeks, reared, and body weight was measured.
  • RIM rimonabant
  • Insulin Insulin (INS); 0.2 U / kg ip, ⁇ 3 agonist (Compound a; lmg / kg, Compound b; lmg / kg, Compound c; lmg / kg, Compound d; 0.3mg / kg, compound e; lmg / kg, compound Compound f; lmg / kg, Compound g; lmg / kg, Compound h; lmg / kg, Compound i; 3mg / kg, Compound j; 0.3 mg / kg orally), or INS and
  • a combination of drugs (compound a, compound b, compound c, compound d, compound e, compound f, compound g, compound h, compound i, compound j) (each dose and route of administration is the same as above) After 30 minutes, blood was collected and the amount of glucose contained in the plasma was measured.
  • the medicament of the present invention has an excellent antidiabetic effect.
  • GLI, compound a, compound b, compound compound d, compound e, compound f, compound g, compound h, compound i, and compound j were administered in a single administration group compared to mice that were not administered a compound and only subjected to glucose load.
  • GLI and compound a, GLI and compound b, GLI and compound c, GLI and compound d, GLI and compound e, GLI and compound y f GLI and compound g, GLI and compound h, GLI and compound i, GLI and compound j combined administration significantly lowered blood glucose levels.
  • the medicament of the present invention has an excellent antidiabetic effect.
  • hypoglycemia a side effect of darivenclamide, was not observed.
  • Example 8 Anti-diabetic effect (III) Genetically diabetic mice were treated with rosiglitazone (ROS); 1 mg / kg, ⁇ 3 agonist (compound a; 0.3 mg / kg, composite b; lmg / kg, composite c; lmg / kg, y compound d; 0.3 mg / kg, y compound e; lmg / kg, y compound f; lmg / kg, y compound g; lmg / kg, y compound h; lmg / kg , ⁇ i i; lmg / kg, ⁇ j j; 0.3 mg / kg), or ROS and
  • 8 3 agonists (compound a, compound b, compound compound compound d, compound e, compound f, compound g, compound h, Compound i, and Compound j) were orally administered for 2 weeks (each dose was the same as above).
  • ROS, Compound a, Compound b, Compound Compound d, Compound e, Compound f, Compound g, Compound h, Compound Compound j alone showed no difference in blood glucose level, whereas ROS and Compound a, ROS and Compound b, ROS and Compound c, ROS and Compound d, ROS and Compound e, ROS and Compound f, ROS and Compound g, ROS and Compound h, ROS and Compound i, ROS and I In the combination administration group of Compound j, the blood glucose level significantly decreased.
  • the medicament of the present invention has an excellent antidiabetic effect.
  • mice were treated with carboxyl (ACA) l mg / kg, ⁇ 3 agonist (Compound a; 0.3 mg / kg, Compound b; lmg / kg, Compound c; lmg / kg , Y compound d; 0.3 mg / kg, y compound e; lmg / kg, y compound f; lmg / kg k compound g; lmg / kg k compound h; lmg / kg k compound i; lmg / kg ⁇ compound j; 0.3 mg / kg), or ACA and
  • 8 3 agonists Compound a, compound b, compound compound compound d, compound e, compound f, compound g, compound h, compound i, compound
  • the combination of j) was orally administered for 2 weeks.
  • the medicament of the present invention has an excellent antihyperlipidemic effect.
  • bezafibrate (BEZ) 3 mg / kg, ⁇ 3 agonist (compound a; 0.3 mg / kg, compound 1); 1 mg / kg, compound c; 3 mg / kg, compound d; lmg / kg, Compound e; 1 mg / kg, Compound f; lm g / kg, Compound g; lmg / kg, Compound h; 3 mg / kg, Compound i; 3 mg / kg, Compound Compound j; l mg / kg), or BEZ and
  • 8 3 agonist (compound a, compound b, compound compound d, compound e, compound f, compound g, compound h, compound i, compound j) (Each dose is the same as above) was orally administered for 2 weeks.
  • the medicament of the present invention has an excellent antihyperlipidemic effect.
  • the monkeys most closely related to humans are very important as experimental animals, and the genus Macaques such as lizard monkeys and cynomolgus monkeys have been widely used. However, these are not easy to handle, and many of them are of wild origin and raise issues such as zoonotic diseases.
  • Common marmoset (Callithrix jacchus) is a small salmon belonging to the primate, marmoset family. Marmoset is about the same size as rats (body weight 200-400 g), so it is easy to handle, and in recent years it has been sold as an SPF (pathogenic microorganism-free) animal. In recent years, a lot of basic data has been accumulated and its characteristics have been clarified. In the brain, nervous system, circulatory system, digestive system, endocrine system, immune system, behavioral studies, etc. It has a lot of similarities with other things, and it is known.
  • the marmoset ⁇ 3 gene was cloned by the following method. Marmoset fat and bladder tissue were completely homogenized, and total RNA was extracted using RNeasy Kit (Qiagen). Using these total RNAs as materials, the mRNA was purified using Quick Prep mRNA Purification Kit (manufactured by Amersham Biosciences), converted to single strand cDNA, and double strand cDNA was synthesized to obtain a PCR template.
  • This partial fragment force used was a primer designed based on the determined ⁇ 3 gene sequence, and a combination of each of the 5 primers upstream or 3 rules downstream with reference to the j8 3 cDNA sequences of various organisms such as humans. Amplify cDNA by PCR, and marmoset ⁇ 3 residue A partial gene fragment containing the 5 and 3 rules of the gene was obtained. The obtained marmoset j83 gene fragment was cut with a restriction enzyme and inserted into pcDNA3 (manufactured by Invitrogen) to prepare a vector plasmid containing the marmoset / 333 full-length gene. The sequence number 3 in the sequence listing shows the gene sequence of the marmoset ⁇ 3 receptor and the amino acid sequence in sequence number 4.
  • Example 13 Generation of marmoset ⁇ 3 stable expression cell line
  • PcDNA3 with the marmoset j83 gene inserted is cultivated in Ham's F-12 medium (ICN) containing 10% ushi fetal serum (Gibco), 100 U / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin. Transfusion was performed on the CHO cells using FuGENE6 Transfection Reagent (Roche). The transfected cells were cultured for 2 weeks in a medium containing lmg / ml Geneticin (manufactured by Gibconnet), and cells capable of growing were selected.
  • Each obtained cell was placed in a 96-well plate at 2 X 10 4 cells / well, cultured for 24 hours, 10% urine fetal serum, 20 mM HEPES (manufactured by Sigma), 200 M isobutylmethyl. It was left for 15 minutes in Ham's F-12 medium containing xanthine (Sigma). Was dissolved in isoproterenol (Sigma) in dimethyl sulfoxide (DMSO), it carried out 10 times 10- 5 to 1 0 9 diluted with the same medium, were added to the cells.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example 14 Measurement of marmoset ⁇ 3 agonistic activity
  • Marmoset ⁇ 3 agonistic activity was measured using a marmoset ⁇ 3 stable expression cell line.
  • 10% Usushi fetal serum (ICN), 400 ⁇ g / ml Genecitin (Gibconnet), 100 U / ml penicillin, 100 5 ⁇ 10 5 cells were placed in a 6-well plate, cultured for 24 hours, and left in serum-free Ham F-12 medium for 2 hours.
  • 13 3 Agonists (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j) are dissolved in DMSO, and then ImM isobutylmethylxanthine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and ImM ascorbic acid are included.
  • the contraction force of the bladder smooth muscle of marmoset can be measured by the method of McMurray et al. (Br. J. Pharacol. 123, pp. 1579-1586) or the method of Takeda M. et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, pp.1367-1373).
  • a bladder smooth muscle strip is prepared from marmoset, carbachol or KC is contracted, and then the relaxation action can be examined by adding a drug.
  • Test compounds include anticholinergic agents (propiverine, oxiputinine, tolterodine, solifenacin, darifenacin), ⁇ 3 agonists (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j), or anti A combination of a cholinergic agent (propiverine, oxybutun, tolterodine, solifenacin, darifenacin) and j83 agonist compound a, b, c, d, e, f, g, h, i, j) can be mentioned.
  • Example 16 Intravesical pressure lowering effect
  • Measurement of the intravesical pressure of marmoset can be performed with reference to the method of Takeda, H. et al. (Jpn. J. Pharmacol., 88, pp. 108-113 (2002)).
  • anesthesia is introduced by administering ketamine to male marmoset (250-460g), and then the following procedure is performed while maintaining anesthesia by administration of pentobarbital.
  • a right or left ureteral force polyethylene tube is inserted to inject physiological saline into the bladder, and the other ureter is cut after ligation.
  • an NCV catheter is inserted through the mouth of the external urethra and connected to a pressure transducer via a three-way stopcock to measure the intravesical pressure.
  • Intravesical pressure is increased by injecting 1 mL of physiological saline into the bladder at a constant rate via a polyethylene tube inserted into the ureter. After stopping the saline injection, the patient is allowed to stand until the intravesical pressure stabilizes, and then the drug administration catheter force drug inserted into the femoral vein is administered. The effect of reducing internal pressure can be examined by comparing the intravesical pressure before administration and the intravesical pressure after drug administration.
  • Test compounds include anticholinergic agents (propiverine, oxiputinine, tolterodine, solifenacin, darifenacin), ⁇ 3 agonists (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j) or anticholine Combination of a drug (propiverine, oxybutun, tolterodine, solifenacin, darifenacin) and j83 agonist (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j).
  • Example 17 Cystometry test
  • a cystometry test using marmoset can be performed with reference to, for example, the method of Kimura, Y. et al. (Arznesch-Forschung, 47, pp.189-194 (1997)).
  • the male marmoset is anesthetized with ketamine and fixed in the supine position.
  • a catheter is inserted through the mouth of the external urethra and connected to a three-way stopcock.
  • One is connected to a pressure transducer to measure the intravesical pressure, and the other is connected to a syringe pump to inject saline into the bladder.
  • the other also connects the syringe to extract residual urine.
  • Test compounds include anticholinergic agents (propiverine, oxiputinine, tolterodine, solifenacin, darifenacin), ⁇ 3 agonists (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j) or anticholine Combination of a drug (propiverine, oxybutun, tolterodine, solifenacin, darifenacin) and j83 agonist (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j).
  • Example 18 Treatment of bladder irritation associated with lower urinary tract obstruction and overactive bladder
  • the lower urinary tract obstruction (BOO) model of marmoset is based on the method of Malmgren et al. (J. Urol, 137, pp.1291-1294 (1987)) using rats and the method of Rohrmann et al. roL, 156, pp.578-581 (1996)).
  • the bladder of the BOO model marmoset created in this way is exposed under anesthesia, a catheter is inserted from the top of the bladder, and the other end is led out from the back of the neck.
  • the marmoset is placed in a restraining cage, and physiological saline is infused at 0.2 mL / min from the bladder catheter, and continuous intravesical pressure is measured.
  • NVC urinary bladder contractions
  • Test compounds include ⁇ 1 antagonists (naphthofilil, tamsulosin, silodosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin), ⁇ 3 agonists (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j) Or a 1 bulk drugs (naphthofilil, tamsulosin, silodosin, doxazosin, terazosin, Alfuzosin) and 13 3 agonists (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j)
  • Example 19 Treatment effect on frequent urination
  • Test compounds include anticholinergic agents (propiverine, oxiputinine, tolterodine, solifenacin, darifenacin), ⁇ 3 agonists (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j) or anticholine Combination of a drug (propiverine, oxybutun, tolterodine, solifenacin, darifenacin) and j83 agonist (compounds a, b, c, d, e, f, g, h, i, j).
  • the medicament of the present invention is excellently effective as a medicament for the prevention and Z or treatment of overactive bladder, obesity, diabetes, or hyperlipidemia based on the synergistic effect exerted by the above combination. The ability to demonstrate.

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Abstract

　過活動膀胱、肥満、糖尿病、及び高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）β３作動活性を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩、及び（Ｂ）抗コリン剤、α１阻害剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ＣＢ１受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂製剤、クロフィブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤からなる群より選ばれる１又は２以上の薬剤の有効成分の組み合わせを含む医薬。

Description

明 細 書
β 3作動薬を含有する新規な医薬
技術分野
[oooi] 本発明は、過活動膀胱、肥満、糖尿病、又は高脂血症等の予防及び Ζ又は治療 に用いられる β 3作動薬を含有する新規な医薬に関する。
背景技術
[0002] βアドレナリンレセプターは、 β 1、 β 2、及び β 3に分類される。 β 1の刺激は拍動 数を増加させ、 β 2の刺激は平滑筋組織の弛緩を誘起して血圧を低下させ、 β 3の 刺激は脂肪細胞の脂肪分解を促進させ熱産生を上昇させると考えられて!/ヽる。従つ て、 β 3作動薬は糖尿病、肥満、又は高脂血症の予防及び治療のための医薬として 有用であることが示されている (非特許文献 1〜4参照)。
[0003] 最近になって、排尿筋にお!、て β 3アドレナリンレセプターが発現し、 β 3作動薬で 排尿筋が弛緩することが示された (非特許文献 5参照)。これまで過活動膀胱、頻尿、 及び尿失禁の患者の治療には塩酸フラボキセート、塩酸ォキシプチニン、塩酸プロ ピベリン、及びトルテロジンが使われてきたが（非特許文献 6及び 7参照）、ロ渴、排 尿困難、及び便秘などの副作用があり (非特許文献 8参照)、満足すべき薬物療法と は言えなかった。
[0004] 過活動膀胱の原因は不明である場合が多いが、例えば、前立腺肥大症などの下 部尿路閉塞を原因として膀胱刺激症状が現れ過活動膀胱が起きることが知られてい る。（非特許文献 9参照）しかし、塩酸プロピべリンなどの抗コリン剤は、前立腺肥大症 などにより下部尿路が閉塞して!/、る患者には禁忌あるいは慎重投与となって 、る。従 つて、現状では、前立腺肥大症などの下部尿路閉塞に伴う過活動膀胱の患者に対し て満足できる治療薬はない。
[0005] 抗肥満薬としてシブトラミンが使用されているが、副作用として血圧上昇、ロ渴、又 は便秘等が指摘されている（非特許文献 10参照)。シブトラミンは、モノアミン再吸収 阻害剤であり、この群に属する薬剤として他にミルナシプラン、デュロキセチン、及び ベンラフアキシンが挙げられる（非特許文献 11参照)。また、フルォキセチン (非特許 文献 12参照）、セルトラリン (非特許文献 13参照）、パロキセチン (非特許文献 14参 照）、及びフルボキサミン (非特許文献 15参照）が抗肥満薬として有用とされて 、る。 さらに、オルリスタツトも抗肥満薬として使われ始めた力 副作用として少数例ではあ るが胃腸障害 (脂肪便、排便増加、腹痛、及び便意切迫)が報告されている (非特許 文献 16参照)。
[0006] II型糖尿病治療薬として、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤 、 ひダルコシダーゼ阻害剤、及びインスリン抵抗性改善剤が使われている。インスリン 分泌促進作用を有する薬剤としては、ダリベンクラミド、グリピジド、ダリクラジド、グリメ ピリド、トラザミド、トルプタミド、ァセトへキサミド、クロルプロパミド、グリクロビラミド、及 びメグリチニドが使われている。また、レパグリニド、ナテグリニド、及びミチグリニドな ども使われ始めている (非特許文献 17参照)。しかし、これらのインスリン分泌促進剤 には、食欲の助長及び低血糖などの副作用があり、必ずしも満足できる薬剤とは言 えない。また、ビグアナイド製剤としては、メトフオルミン及びプフォルミンが使用されて いるが、乳酸アシドーシスを引き起こすことが知られている（非特許文献 18参照)。 a ダルコシダーゼ阻害剤としては、ァカルボース (非特許文献 19参照)及びボグリボー ス (非特許文献 20参照）が臨床で使われており、ミグリトール (非特許文献 21参照） 及びエミグリタート (非特許文献 22参照）が臨床試験中である。これらの ocダルコシダ ーゼ阻害剤には、腹部膨満、放屁の増加、軟便、及び下痢などの副作用がある (非 特許文献 23参照)。インスリン抵抗性改善剤として、ピオグリタゾン及びロジグリタゾン などのチアゾリジンジオン誘導体 (特許文献 1、 2参照、非特許文献 24〜26参照）が 臨床で使われている。インスリン抵抗性改善剤には、副作用として浮腫及び体重増 加が知られており、一部のインスリン抵抗性改善剤では、頻度が低いものの副作用と して劇症肝炎を生じる可能性がある (非特許文献 27参照)。
[0007] 抗高脂血症薬には、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロ フイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤がある。 HMG— CoA還元酵素阻害剤 では、プラバスタチン (非特許文献 28参照、特許文献 3参照）、シンパスタチン (非特 許文献 29参照、特許文献 4参照）、フルパスタチン (非特許文献 30参照）、アト口バス タチン (非特許文献 31参照）、セリバスタチン (非特許文献 32参照）、及びロスパスタ チン (非特許文献 33参照）が臨床で使われており、ニスパスタチン (ピタパスタチン、 N K-104)が臨床試験中である (非特許文献 34参照)。 HMG— CoA還元酵素阻害剤 の副作用としては、胃腸障害、肝酵素の上昇、 CPKの上昇、及びミオパチ一が知ら れている (非特許文献 35参照)。陰イオン交換榭脂製剤としては、コレスチラミン (非 特許文献 36参照）、及びコレスチミド (非特許文献 37参照）があり、副作用として腹部 膨満感、便秘、硬便、及び肝毒性が挙げられる。クロフイブラート系薬剤としては、ク ロフイブラート、シンフイブラート、クリノフイブラート、ベザフイブラート、フエノフィブラ ート、シプロフイブラート、及びゲムフイブ口ジルがあり、副作用として胃腸障害、肝障 害、胆石、性欲低下、 CPKの上昇、及びミオパチ一がある。ニコチン酸系薬剤には、 ニコチン酸、ニコモール、ニセリトール、及びニコチン酸トコフエロールがあり、これら の副作用としては、熱感、紅潮、ロ渴、耐糖能低下、胃腸障害、及び高尿酸血が挙 げられる (非特許文献 38参照)。また、クロフイブラート系薬剤とスタチン系化合物との 併用は干毒'性のため禁忌、となって 、る。
以上のように、これらの薬剤は未だ満足すべきものではな 、。
特許文献 1：特開昭 55 - 22636号公報
特許文献 2：欧州特許第 0306228号明細書
特許文献 3：米国特許第 4346227号明細書
特許文献 4 :米国特許第 4444784号明細書
非特許文献 1 : Nature, 309, pp.163- 165 (1984)
非特許文献 2 : Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 20, pp.191- 199 (1996) 非特許文献 3 : Drug Development Research, 32, pp.69- 76 (1994)
非特許文献 4 :J. Clin. Invest., 101, pp.2387- 2393 (1998)
非特許文献 5 : J. UrinoL, 161, pp.680- 685 (1999), J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, pp. 1367-1373 (1999)
非特許文献 6 :日本薬理学雑誌， 113, pp.157- 166 (1999)
非特許文献 7 : Eur. J. Pharmaco., 349, pp.285- 292 (1998)
非特許文献 8 :臨床泌尿器科， 52, pp.277-285 (1998)
非特許文献 9 :過活動膀胱膀胱のマネジメント，医薬ジャーナル社， 2003、 p. l9 非特許文献 10: Int. J. Obesity, 21, S30- 36 (1997)
非特許文献 11:医薬ジャーナル， 36, pp.151- 157(2000)
非特許文献 12: Am. J. Clin. Nutr., 64, pp.267- 273 (1996)
非特許文献 13: J. Endocrinol. Invest., 19, pp.727- 733 (1996)
非特許文献 14: Drugs, 55, pp.85- 120 (1998)
非特許文献 15: J. Clin. Psychiatry, 57, pp.346- 348 (1996)
非特許文献 16: J. Clin. Pharmacology, 37, pp.453- 473 (1997)
非特許文献 17:日本臨床増刊号 糖尿病 2, pp.147-185 (1997),医学の歩み 糖尿 病 188, pp.491- 495 (1999)
非特許文献 18:医学の歩み 糖尿病， 188, pp.504-509 (1999)
非特許文献 19: Ann. Pharmacother., 30, pp.1255- 1262 (1996)
非特許文献 20:日本臨床， 55(Suppl.), pp.114-119 (1997)
非特許文献 21: Pharmacology, 43, pp.318- 328 (1991)
非特許文献 22: Eur. J. Clin. Pharmacol, 41, pp.561- 5678 (1991)
非特許文献 23:医学の歩み 糖尿病， 188, pp.496-499 (1999)
非特許文献 24: Diabetes 37, pp.1549- 1558 (1988)
非特許文献 25: Diabetes 43, pp.1203- 1210 (1994)
非特許文献 26: Diabetes 41, pp.476- 483 (1992)
非特許文献 27:医学の歩み 糖尿病， 188, pp.500-503 (1999)
非特許文献 28:薬学雑誌， 111, pp.469- 487(1991)
非特許文献 29: Atherosclerosis, 101, pp.117— 125 (1993)
非特許文献 30:臨床医薬， lKSuppl.1), pp.153-180 (1995)
非特許文献 31:Am. J. Cardiol, 79, pp.1248- 1252 (1997)
非特許文献 32: Atherosclerosis, 135, pp.119— 130 (1997)
非特許文献 33:日本臨床増刊号、高脂血症、下巻， p.605, 2001
非特許文献 34:Life Sci., 65, pp.1493- 1502(1999)
非特許文献 35:Mol. Med., 31, pp.544- 549 (1994)
非特許文献 36:基礎と臨床， 16, pp.150-169 (1982) 非特許文献 37 :臨床医薬， 12, pp.1263- 130 (1996)
非特許文献 38 : Mol. Med., 31 , pp.544- 549 (1994)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、過活動膀胱、肥満、糖尿病、及び高脂血症等の予防及び Z又 は治療のための医薬であって、有効性に優れた低毒性の医薬を提供することにある 課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 β 3作動活性 を有する化合物と抗コリン剤などの薬剤とを組み合わせると顕著な相乗効果が奏され ること、及びこの相乗効果に基づいて作用の増強、投与量の低減、又は毒性の低減 を達成することができることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された ものである。
[0010] すなわち、本発明により下記の医薬が提供される。
( 1)過活動膀胱、肥満、糖尿病、及び高脂血症の予防及び Ζ又は治療のための医 薬であって、下記 (Α)及び (Β)：
(Α) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩、及び
(Β)抗コリン剤、 a 1阻害剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロ トニン再吸収阻害剤、 CB1受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビ グアナイド製剤、 αダルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、 HMG - CoA 還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬剤、及びニコチン酸 系薬剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤の有効成分
の組み合わせを含む医薬。
[0011] (2) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩が、下記の一般 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1は水素原子、水酸基、又はハロゲン原子を示し、 R2は NHSO R3又は SO
2 2
N(R4)(R4')を示す。ただし、 R3は炭素数 1から 6のアルキル基、ベンジル基、フエニル 基、又は N(R4)(R4')を示し、 R4及び R4'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独 立に、水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基を示す。 R5及び R6は同一であって も異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、置換基 を有していてもよいフエ-ル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基を示す。 X は NH、硫黄原子、酸素原子、又はメチレン基を示す。 Yは酸素原子、 N(R7)、硫黄 原子、メチレン基、又は結合を示す。 R7は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、 又は炭素数 1から 6のァシル基を意味する。 *が付された不斉炭素原子は S配置若 しくは R配置であるカゝ、あるいは両者の混合物であることを意味する。 ]
で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは下記の一般式 (II)： [化 2]
Figure imgf000007_0002
[式中、 G1は水素原子、水酸基、又はハロゲン原子を示し、 G2は NHSO G3又は SO
2 2
N(G4)(G4')を示す。ただし、 G3は（C— C )アルキル基、ベンジル基、フエ-ル基、又
1 6
は N(G4)(G4')を示し、 G4及び G4'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子又は（C C )アルキル基を示す。 G5は水素原子又は (C C )アルキル
1 6 1 6
基を示す。 G6及び G7は、同一であっても異なっていてもよぐそれぞれ独立に、水素 原子、（C C )アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意で置換された (C C )
1 6 1 6 アルキル基、置換基を有していてもよい一（CH ) —フエ二ル基、—CH CH— CO G5、又は—（CH ) — G8を示す。 G8は、 OG5、 CN、 N(G41)(G"')、 CO G5、 SO G5、 S
2 n 2 3
O (C— C )アルキル、 SO N(G41)(G"')、 C ( = 0) G5、 C ( = 0) N(G41)(G"')、 N(G51)
2 1 6 2
COG5 (なお、 G5は前記と同義であり、 G51は水素原子又は (C— C )アルキル基を示
1 6
す。 G41及び G41'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、 (C
1
-C )アルキル基、（C—C )シクロアルキル基、又は G41及び G41'が一緒になつて（C
6 3 6 2
— C )アルキレン基を示す。）、又はピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、チアゾ
6
リル基、ォキサゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基 、イソォキサゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、へキサメチレンイミ-ル基、ピペリ ジニル基、及びピロリジ -ル基力 なる群力 選ばれる複素環基であり；当該イミダゾ リル基、トリァゾリル基、及びテトラゾリル基の環構成窒素原子の一つは、 1個以上の ハロゲン原子で任意に置換された (C C )アルキル基により任意に置換されていて
1 6
もよく；当該各複素環基は、 1個以上の環構成炭素原子に関して、それぞれ、水素原 子、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された (C—C )アルキル基、ハロゲン原
1 6
子、ニトロ基、シァノ基、又は—（CH ) —G9から独立に選ばれる 1つ以上の置換基
2 n
により任意に置換されていてもよい。また、当該へキサメチレンイミ-ル基、ピベリジ- ル基、又はピロリジ -ル基の環構成窒素原子は（C C )アルキル基、（C C )シク
1 6 3 6 口アルキル基、 COG5、 COOG5, CON(G4)(G4')、又は SO G5により置換されていても よ
C あ
Figure imgf000008_0001
る。 ) oただし、 G6と G7がそれぞれ水素原子、 (C— C )アルキル基、又は置換基を有
1 6
していてもよい一（CH ) フエニル基 (m=0又は 1を示す）の何れかの同一又は異
2 m
なる基である組み合わせである場合を除く；
X2は NG1Q、酸素原子、又は硫黄原子を示す。
Y2は酸素原子、 NH、硫黄原子、又はメチレン基を示す。
z z\ z z z5、及び z6は全て炭素原子を示すか、又はいずれか 1つが窒素原子 であり、残りが炭素原子であることを示す。
ただし、 Z1が窒素原子である場合には、 G7は存在しない。また、 Z2が窒素原子である 場合には、 G6は存在しない。また、 Z5、及び Z6のいずれかが窒素原子である 場合には、該当する Zから Y2への結合は生成しない。 G1Qは、水素原子、置換基を有 していてもよい一（CH ) 一フエ-ル基、一（C—C )アルキル基、又は一（CH ) —G
2 n 1 6 2 n
8を示し (G8は前記と同義である。）、 nは、 0から 6の整数であり、 * 2、及び G5が水素 原子でないときの * 3が付された不斉炭素原子は、それぞれ独立に、 S配置若しくは R配置である力、あるいは両者の混合物であることを意味する。 ]
で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩である上記（1)に記載の医薬。
[0012] (3)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容され るその塩、及び (B)抗コリン剤の有効成分の組み合わせであり、過活動膀胱、頻尿、 及び尿失禁力 なる群より選ばれる 1又は 2以上の疾患の予防及び Z又は治療のた めに用いる上記（1)又は（2)に記載の医薬。
(4)抗コリン剤が塩酸フラボキセート、塩酸ォキシブチュン、塩酸プロピベリン、トルテ ロジン、ソリフエナシン、又はダリフエナシンのいずれかである上記（3)に記載の医薬
(5)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容され るその塩、及び (B) a 1阻害剤の有効成分の組み合わせであり、下部尿路閉塞に伴 う膀胱刺激症状及び Z又は過活動膀胱の予防及び Z又は治療のために用いる上 記（1)又は（2)に記載の医薬。
(6) a 1阻害剤がナフトビジル、タムスロシン、シロドシン、ドキサゾシン、テラゾシン、 又はアルフゾシンの 、ずれかである上記（5)に記載の医薬。
[0013] (7)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容され るその塩、及び (B)モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再 吸収阻害剤、及び CB1受容体阻害剤力 なる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤の 有効成分の組み合わせであり、肥満の予防及び Z又は治療のために用いる上記（1 )又は（2)に記載の医薬。
(8)モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、及 び CB1受容体阻害剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤がモノアミン再吸収 阻害剤である上記 (7)に記載の医薬。
(9)モノアミン再吸収阻害剤がシブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、又はべ ンラフアキシンのいずれかである上記（8)に記載の医薬。
(10)モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、及 び CB1受容体阻害剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤がリパーゼ阻害剤 である上記（7)に記載の医薬。
(11)リパーゼ阻害剤がオリルスタツトである上記（10)に記載の医薬。
[0014] (12)モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、及 び CB1受容体阻害剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤が選択的セロトニン 再吸収阻害剤である上記（7)に記載の医薬。
(13)選択的セロトニン再吸収阻害剤がフルォキセチン、セルトラリン、パロキセチン、 又はフルボキサミンである上記（12)に記載の医薬。
(14)モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、及 び CB1受容体阻害剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤が CB1受容体阻害 剤である上記（7)に記載の医薬。
(15) CB1受容体阻害剤がリモナバントである上記（14)に記載の医薬。
[0015] (16)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩、及び (B)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 αグ ルコシダーゼ阻害剤、及びインスリン抵抗性改善剤力もなる群より選ばれる 1又は 2以 上の薬剤の有効成分の組み合わせであり、 Π型糖尿病の予防及び Ζ又は治療のた めに用いる上記（1)又は（2)に記載の医薬。
(17)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 ひダルコシダーゼ阻 害剤、及びインスリン抵抗性改善剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤力 Sイン スリン製剤である上記（16)に記載の医薬。
(18)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 ひダルコシダーゼ阻 害剤、及びインスリン抵抗性改善剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤力 Sイン スリン分泌促進剤である上記（16)に記載の医薬。
(19)インスリン分泌促進剤がダリベンクラミド、グリピジド、ダリクラジド、グリメピリド、ト ラザミド、トルプタミド、ァセトへキサミド、クロルプロパミド、グリクロビラミド、レパグリニド 、ナテグリニド、又はミチグリニドである上記（18)に記載の医薬。 [0016] (20)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 aダルコシダーゼ阻 害剤、及びインスリン抵抗性改善剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤が、ビ グアナイド製剤である上記（16)に記載の医薬。
(21 )ビグアナイド製剤力 メトフオルミン又はプフォルミンである上記（20)に記載の 医薬。
(22)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 ひダルコシダーゼ阻 害剤、及びインスリン抵抗性改善剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤が oc ダルコシダーゼ阻害剤である上記（16)に記載の医薬。
(23) αダルコシダーゼ阻害剤力 ァカルボース、ボグリボース、ミグリトール、又はェ ミグリタートである上記（22)に記載の医薬。
(24)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 ひダルコシダーゼ阻 害剤、及びインスリン抵抗性改善剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤力 Sイン スリン抵抗性改善剤である上記（16)に記載の医薬。
(25)インスリン抵抗性改善剤がピオグリタゾン、ロジグリタゾン、ムラグリタザール、又 はテサグリタザールである上記（24)に記載の医薬。
[0017] (26)上記組み合わせ力 （Α) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩、及び (B) HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロ フイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤力もなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬 剤の有効成分の組み合わせであり、高脂血症の予防及び Z又は治療のために用い る上記（1)又は（2)の 、ずれかに記載の医薬。
(27) HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬 剤、及びニコチン酸系薬剤力 なる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤が HMG— Co A還元酵素阻害剤である上記（26)に記載の医薬。
(28) HMG— CoA還元酵素阻害剤力 プラバスタチン、シンパスタチン、フルパスタ チン、アト口パスタチン、セリバスタチン、ニスパスタチン、又はロスパスタチンである上 記（27)に記載の医薬。
(29) HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬 剤、及びニコチン酸系薬剤力 なる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤が陰イオン交 換榭脂製剤である上記 (26)に記載の医薬。
(30)陰イオン交換榭脂製剤が、コレスチラミン又はコレスチミドである上記（29)に記 載の医薬。
[0018] (31) HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬 剤、及びニコチン酸系薬剤力もなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤がクロフィブラ ート系薬剤である上記（26)に記載の医薬。
(32)クロフイブラート系薬剤がクロフイブラート、シンフイブラート、クリノフイブラート、 ベザフイブラート、フエノフイブラート、シプロフイブラート、又はゲムフイブロジルである 上記（31)に記載の医薬。
(33) HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬 剤、及びニコチン酸系薬剤力もなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤がニコチン酸 系薬剤である上記（26)に記載の医薬。
(34)ニコチン酸系薬剤力 ニコチン酸、ニコモール、 -セリトール、又はニコチン酸ト コフエロールである上記（33)に記載の医薬。
[0019] (35)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩を有効成分として含む単位投与形態の製剤、及び (B)抗コリン剤、 a 1阻 害剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、 CB1受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、ひグ ルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰 イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤からなる群より 選ばれる 1又は 2以上の薬剤の有効成分を含む単位投与形態の製剤の組み合わせ である上記（ 1)ないし（34)の!、ずれか 1つに記載の医薬。
(36)上記 (A)及び (B)の組み合わせを単位投与形態の医薬組成物中に含む上記（ 1)な 、し (34)の!、ずれか 1つに記載の医薬。
[0020] (37)過活動膀胱、肥満、糖尿病、及び高脂血症の予防及び Z又は治療方法であつ て、 (A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩、及び (Β) 抗コリン剤、 α 1阻害剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロト- ン再吸収阻害剤、 CB1受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグァ ナイド製剤、 aダルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、 HMG— CoA還元 酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬 剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤の有効成分の組み合わせ力 なる医 薬をヒトを含む哺乳類に投与する工程を含む方法。
(38) β 3作動活性を有する化合物が上記の一般式 (I)又は一般式 (II)で表される化 合物である上記（37)に記載の方法。
[0021] (39)上記組み合わせ力 （Α) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩、及び (Β)抗コリン剤の有効成分の組み合わせであり、過活動膀胱、頻尿 、及び尿失禁からなる群より選ばれる 1又は 2以上の疾患の予防及び Ζ又は治療方 法である上記（37)又は（38)に記載の方法。
(40)上記組み合わせ力 （Α) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩、及び (B) a 1阻害剤の有効成分の組み合わせであり、下部尿路閉塞に 伴う膀胱刺激症状及び Z又は過活動膀胱の予防及び Z又は治療方法である上記（ 37)又は（38)に記載の方法。
(41)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩、及び (B)モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、及び選択的セロト ニン再吸収阻害剤、及び CB1受容体阻害剤力 なる群より選ばれる 1又は 2以上の 薬剤の有効成分の組み合わせであり、肥満の予防及び Z又は治療方法である上記 (37)又は（38)に記載の治療方法。
[0022] (42)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩、及び (B)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 αグ ルコシダーゼ阻害剤、及びインスリン抵抗性改善剤力もなる群より選ばれる 1又は 2以 上の薬剤の有効成分の組み合わせであり、 Π型糖尿病の予防及び Ζ又は治療方法 である上記（37)又は（38)に記載の方法。
(43)上記組み合わせ力 （Α) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩、及び (B) HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロ フイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤力もなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬 剤の有効成分の組み合わせであり、高脂血症の予防及び Z又は治療方法である上 記（37)又は（38)に記載の治療方法。
(44)上記組み合わせ力 （A) |8 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩を有効成分として含む単位投与形態の製剤、及び (B)抗コリン剤、 a 1阻 害剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、 CB1受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 ひグ ルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰 イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤力 なる群より 選ばれる 1又は 2以上の薬剤の有効成分を含む単位投与形態の製剤の組み合わせ である上記（37)な 、し (43)の 、ずれか 1つに記載の方法。
(45)上記組み合わせを単位投与形態の医薬組成物中として投与する工程を含む 上記（37)な!、し (44)の!、ずれか 1つに記載の方法。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明の医薬で用いられる β 3作動活性を有する化合物としては、例えば、上記の 一般式 (I)又は一般式 (II)で表される化合物が好ま ヽ例として挙げられるが、これら に限定されるものではない。
本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。炭素数 1から 6のアルキル基又は（C - C )アル
1 6 キル基とは、 1から 6個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を 意味し、具体的には、メチル基、ェチル基、 η—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチ ル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 ネオペンチル基、又は n キシル基等を意味する。炭素数 1から 6のァシル基とは 、水素原子又は 1から 5個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素 基と結合したカルボ二ル基を意味し、具体的にはホルミル基、ァセチル基、プロピオ -ル基、ブタノィル基、ペンタノィル基、又はへキサノィル等を意味する。 (C— C )シ
3 6 クロアルキル基とは、 3から 6個の炭素原子を含む環状の飽和炭化水素基を意味し、 具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロへキシ ル基を意味する。
[0024] 一般式 (I)において、 R1は水素原子、水酸基、又はハロゲン原子を示すが、水素原子、水酸基、フッ素原 子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい例として挙げられる。ベンゼン環上の R1の 置換位置は特に限定されな ヽが、アミノエタノール側鎖に対しオルト位又はパラ位で ある位置が好ましぐこのうち置換位置がパラ位（2位)である場合が特に好ま 、。
R2は NHSO R3又は SO N(R4)(R4')を示し、 R3は炭素数 1から 6のアルキル基、ベン
2 2
ジル基、フエ-ル基、又は N(R4)(R4')を示し、 R4及び R4'は同一であっても異なってい てもよく、各々独立に、水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基を示す。このうち、 R2の特に好ましい例としては NHSO CH、 SO NHCH、又は NHSO N (CH ) 力 S
2 3 2 3 2 3 2 挙げられる。
R1と R2の組み合わせにおいて、 R1の置換位置がパラ位（2位)で、かつ水素原子、 フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、 R2が NHSO R3である場合が好ましい
2
。また、 R1の置換位置がパラ位（2位)で、かつ水酸基であり、 R2が SO N(R4)(R4')であ
2
る場合も好ましい。
[0025] R5と R6は同一又は互いに異なっていてもよい水素原子、炭素数 1から 6のアルキル 基、置換基を有してもよいフエ-ル基、又は置換基を有してもよいベンジル基を示す 。これらのうち、 R5がメチルであり、かつ R6が置換基を有してもよいフエ-ル基である 場合が特に好ましい。
上記したベンゼン環上の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、トリフル ォロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ァシル基、 N(R)(R')、ニトロ 基、又はシァノ基が挙げられる。 R及び R'は同一又は互いに異なっていてもよい水 素原子、低級アルキル基、低級ァシル基、ベンジル基、又は SO R'，を示す。 R'，は
2
低級アルキル基、又はベンジル基を示す。本明細書において、低級とは炭素数 1か ら 6の直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせからなる置換基を示す。フエ -ル基上の置換基の数は 1から 5個であり、 1から 2個が好ましい。
[0026] Xは NH、酸素原子、硫黄原子、又はメチレン基を示し、 Xが NHである場合がより 好ましい。
Yは酸素原子、 N(R7)、硫黄原子、メチレン基、又は結合を示す。また、 R7は水素原 子、炭素数 1から 6のアルキル基又は炭素数 1から 6のァシル基を意味する。このうち Yが酸素原子、 N(R7)、又は硫黄原子である場合が好ましい。さらに、 Yは酸素原子 又は NHである場合がより好まし 、。
上記の一般式 (I)にお 、て *が付された炭素原子は不斉炭素原子であり、 R配置 又は S配置いずれかの立体配置である力、あるいは両者の立体配置の混合物として 存在する。この不斉炭素原子に基づく光学的に純粋ないずれかの異性体のほか、任 意の比率の 2つの光学異性体の混合物も本発明の範囲内に包含される。薬理活性 の発現と!/、う点からは、 *を付した不斉炭素原子の好ま 、立体配置は R配置である 一般式 (I)で表される化合物の具体例としては、例えば、 N— [3— [2— [2— (2, 3 —ジメチル— 1H—インドール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ] - 1 ヒドロキシェチル ]フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N—メチルー [5— [2— [2— (2, 3 ジメチルー 1H —インドール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2 ヒドロキ シ]ベンゼンスルホンアミド、 N— [5— [2— [2— (2, 3 ジメチルー 1H—インドール — 6 ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1 ヒドロキシェチル] 2 クロ口フエ-ル]メタン スルホンアミド、 N— [5— [2— [2— (2, 3 ジメチルー 1H—インドールー 6 ィルォ キシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2—フルオロフェ -ル]メタンスルホンァ ミド、 N— [3— [2— [2—（3—メチルー 2 フエ-ルー 1H—インドールー 6 ィルォ キシ）ェチルァミノ] 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N—メチ ルー [5— [2— [2—（3—メチルー 2 フエ-ルー 1H—インドールー 6 ィルォキシ） ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2—ヒドロキシ]ベンゼンスルホンアミド、 N— [5— [2— [2— (3—メチルー 2 フエ-ルー 1H—インドールー 6 ィルォキシ）ェチ ルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2—クロ口フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N— [5
[ 2— [ 2—（ 3 メチル 2 フエ-ル 1 H インドール 6 ィルォキシ）ェチル ァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2—フルオロフェ -ル]メタンスルホンアミド、 N— [3
[ 2— [ 2—（ 2 メチル 3 フエ-ル 1 H インドール 6 ィルォキシ）ェチル ァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N—メチルー [5— [2
[ 2—（ 2 メチル 3 フエ-ル 1 H インドール 6 ィルォキシ）ェチルァミノ ]一 1ーヒドロキシェチル ] 2 ヒドロキシ]ベンゼンスルホンアミド、 N— [5— [2— [2 — (2—メチル—3—フエ-ルー 1H—インドール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1 —ヒドロキシェチル]—2—クロ口フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N— [3— [2— [2— ( 2, 3—ジメチルベンゾフラン— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル] フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N—メチルー [5— [2— [2— (2, 3—ジメチルベンゾ フラン一 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]— 2—ヒドロキシ]ベン ゼンスルホンアミド、 N— [5— [2— [2— (2, 3—ジメチルベンゾフランー6—ィルォキ シ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]— 2—クロ口フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N— [3— [2— [2— (2, 3—ジメチルベンゾチォフェンー6—ィルォキシ）ェチルァミノ ]—1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド、 N—メチルー [5— [2— [2 - (2, 3—ジメチルベンゾチォフェン一 6—ィルォキシ）ェチルァミノ] - 1—ヒドロキシ ェチル ]—2—ヒドロキシ]ベンゼンスルホンアミド、 N— [5— [2— [2— (2, 3—ジメチ ルベンゾチォフェン— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2—ク ロロフエ-ル]メタンスルホンアミドなどが挙げられる。これらの化合物のラセミ化合物 又はそれらの光学異性体も好ま 、。
一般式（Π)にお!/、て、
G1は水素原子、水酸基、又はハロゲン原子を示すが、水素原子、水酸基、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が例示され、水素原子、水酸基、フッ素原 子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい例として挙げられる。ベンゼン環上の G1の 置換位置は特に限定されな ヽが、アミノエタノール側鎖に対しオルト位又はパラ位で ある位置が好ましぐこれらのうち置換位置がパラ位（2位)である場合が特に好ま 、
G2は NHSO G3又は SO N(G4)(G4')を示し、 G3は炭素数 1から 6のアルキル基、ベ
2 2
ンジル基、フエ-ル基、又は N(G4)(G4')を示し、 G4及び G4'は同一であっても異なって いてもよぐ各々独立に、水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基を示す。これらの うち、 G2の具体例を挙げると NHSO CH、 NHSO C H、 NHSO C H、 NHSO C
2 3 2 2 5 2 6 5 2
H C H、 SO NHCH、 SO NHC H、 NHSO N (CH )、又は NHSO N (C H )
2 6 5 2 3 2 2 5 2 3 2 2 2 5 2 が挙げられ、特に好ましい例としては NHSO CH、 SO NHCH、又は NHSO N (C
2 3 2 3 2
H ) が挙げられる。 G1と G2との組み合わせにおいて、 G1の置換位置がパラ位（2位)で、かつ水素原子 、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、 G2が NHSO CH又は NHSO N (C
2 3 2
H )である場合が好ましい。また、 G1の置換位置がパラ位（2位)で、かつ水酸基であ
3 2
り、 G2が SO NHCHである場合も好ましい。
2 3
[0029] G5と G51は水素原子又は (C C )アルキル基であり、水素原子、メチル基、ェチル
1 6
基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、 i ペンチル基、ネオペンチル基、又は n—へキシル基 などが例示され、水素原子、メチル基、又はェチル基である場合が好ましい。
z z z z z5、及び z6はすべて炭素原子であるか、又はいずれか 1つが窒素 原子であり、残りが炭素原子である。例えば、 〜∑6が全て炭素原子の場合、 z1が窒 素原子で z2〜z6が炭素原子の場合、 z2が窒素原子で z1及び z3〜z6が炭素原子の 場合、又は z3が窒素原子で z1 z2、及び z4〜z6が炭素原子である場合が例示され、 好まし 、例として zi z6が全て炭素原子である場合、 z1が窒素原子で z2〜z6が炭素 原子の場合、又は z2が窒素原子で z1及び z3〜z6が炭素原子である場合が例示され る。
[0030] G6及び G7は、同一であっても異なっていてもよぐそれぞれ独立に、水素原子、 (C
1
-C )アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された (C—C )アルキル
6 1 6 基、置換基を有していてもよい—（CH ) —フエニル基、 CH二 CH— CO G5、又は
- (CH -
Figure imgf000018_0001
C )アルキル基、 SO N(G41)(G41 、 C ( = 0) G5、 C ( = 0) N(G41)(G41 、 NG51COG5 (
6 2
なお、 G5及び G51は前記と同義であり、 G41及び G41'は同一であっても異なっていても よぐ各々独立に、水素原子、 (C—C )アルキル基、又は（C -C )シクロアルキル
1 6 3 6
基を示すか、あるいは G41と G41'とが一緒になつて (C— C )アルキレン基を示す。）、
2 6
又はピリジル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イミダ ゾリル基、トリァゾリル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、イソォキサゾリル基、テトラゾ リル基、ピラゾリル基、へキサメチレンイミ-ル基、ピペリジニル基、又はピロリジニル 基から選ばれる複素環基である。当該イミダゾリル基、トリァゾリル基、及びテトラゾリ ル基の環構成窒素原子の一つは、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された (C C )アルキル基により任意に置換されていてもよい。当該各複素環基は、 1個以上
6
の環構成炭素原子に関して、それぞれ独立に、水素、 1個以上のハロゲン原子で任 意に置換された (C—C )アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、又は一（C
1 6
H ) —G9から独立に選ばれる 1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい
2 n
。当該へキサメチレンイミニル基、ピベリジ-ル基、及びピロリジニル基の環構成窒素 原子は（C— C )アルキル基、（C— C )シクロアルキル基、 COG5、 COOG5、 CON(
1 6 3 6
G4)(G4 又は SO G5により置換されていてよい。 G9は、 N(G4)(G
2 4 COOG5、 C (=
O)— N(G4)(G4)を示す。 （なお、 G5、
Figure imgf000019_0001
及び G4'は前記と同義である。 )。
[0031] ただし、 G6と G7に関して、 G6と G7とがそれぞれ独立に水素原子、炭素数 1から 6のァ ルキル基、又は置換基を有してもよい一（CH ) 一フエ-ル基 (n=0又は 1)力 なる
2 n
群力 選択される組み合わせとなる場合は除く。 G6と G7との組み合わせとしては、 Z1 〜Z6が全て炭素原子の場合には、 G6が 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 3—ピベリジ ニル基、 N— t ブチルォキシカルボ-ルー 3 ピベリジ-ル基、 2 エトキシカルボ -ルェチル基、 2— (N, N—ジメチルァミノカルボ-ル）ェチル基、又は 2—ァセチル アミノエチル基の 、ずれかであり、かつ G7がメチル基又はェチル基である組み合わ せの場合が好ましぐ G7がメチルの場合が特に好ましい。また、 Z2が窒素原子であり、 かつ Z1及び Z3〜Z6が炭素原子である場合には、 G6は存在せず、 G7がメチル基、ェチ ル基、又はメトキシ基である場合などが例示され、メチル基の場合が好ましい。
[0032] "置換基を有してもよい一（CH ) —フエ-ル基"における"置換基"としては、例え
2 n
ば、水酸基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、（C C )アルキル基、（C C )
1 6 1 6 アルコキシ基、（C— C )ァシル基、 N(G4)(G4')、 NHCO (C— C )アルキル基、 NH
1 6 1 6
CH C H、 NHSO (C— C )アルキル基、 NHSO CH C H、ニトロ基、又はシァノ
2 6 5 2 1 6 2 2 6 5
基を挙げることができる。フエ-ル基上の置換基の数は 1から 5個であり、 1から 2個が 好ましい。置換位置は特に限定されないが、 (CH ) に対してメタ位が好ましい。好ま
2 n
し ヽ置換基としてメトキシ基又は水酸基が例示される。
G3、 G9、及び置換基を有してもよい—（CH ) —フエ-ル基の置換基における G4及
2 n
び は前記と同義であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。同様に、 G3、 及び G9における G5は前記と同義であり、互いに同一であっても異なっていてもよ い。
[0033] G6及び Z又は G7がイミダゾリル基、トリァゾリル基、又はテトラゾリル基である場合、 当該各複素環基は、 1個以上の環構成炭素原子が、それぞれ独立に、水素原子、 1 個以上のハロゲン原子で任意に置換された（C -C )アルキル基、ハロゲン原子、二
1 6
トロ基、シァノ基、又は一（CH ) —G9 (G9は前記と同義である）力 独立に選ばれる 1
2 n
つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい。なお、上記" 1つ以上の置換基 "とは、置換可能な全結合部位数を a (全置換した場合の置換基の数に対応する）と すると、 "l〜a個"の置換基を意味する。各置換基の位置や組み合わせは特に限定 されないが、置換基を有しない（即ち、全て水素原子である）か、あるいは 2個以上の 置換基を有し、かつ、それらのうちのひとつがハロゲン原子又はメチル基であり、残り が水素原子である組み合わせが好まし 、。
[0034] X2は N(G10) (G1Qは水素原子、置換基を有していてもよい—（CH ) —フエ-ル基、
2 n
— (C— C )アルキル基、又は—（CH ) —G8を示す (G8は前記と同義である)）、酸
1 10 2 n
素原子又は硫黄原子を示し、 X2は NH、酸素原子、又は硫黄原子である場合が好ま しい。さらに、 X2は NHである場合がより好ましい。前記 nは 0から 6の整数であり、 0か ら 3がより好ましい。
Y2は酸素原子、 NH、硫黄原子、又はメチレン基を示す。このうち Y2が酸素原子、 N H、又は硫黄原子である場合が好ましい。さらに、 Y2は酸素原子又は NHである場合 力 り好ましい。
上記の一般式 (II)にお 、て * 2を付した炭素原子は不斉炭素原子であり、 G5が（C
1
—C )アルキル基の場合には、さらに * 3も不斉炭素原子となる。これらの不斉炭素
6
原子の立体配置は、それぞれ独立に、 S配置又は R配置、あるいはその混合物のい ずれかである。 G5が（C C )アルキル基の場合には、一般式 (Π)の化合物は、これ
1 6
らの不斉炭素原子に基づく 4つの異性体、即ち、 (R, R)異性体、（R, S)異性体、 (S , S)異性体、又は（S, R)異性体（* 2、 * 3の順序で表示）、あるいはそれらの任意 の混合物として存在し得る。また、 G5が水素原子の場合は * 2を付した不斉炭素原 子に基づく 2つの異性体が存在する。光学的に純粋ないずれかの立体異性体のほ 力 任意の個数の立体異性体の任意の比率での混合物も本発明の範囲内に包含さ れる。薬理活性の発現という点からは、不斉炭素原子 * 2の好ましい配置は、 R配置 である。
一般式 (II)で表わされる化合物において、 Z1が炭素原子又は窒素原子であり、か つ Z2〜Z6が炭素原子である化合物の具体例としては、例えば、（R) 6— [2— [2- (3 メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 -ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] 3 メ チルー 1H—インドールー 2—力ルボン酸ェチル；（R) 6— [2— [2—（3—メチルス ルホ -ルァミノ）フエ-ル - 2-ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] - 3 メチル - 1H- インドール— 2—カルボン酸； (R)—6— [2— [2- (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ ニル 2 ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] - 2-メチル― 1H インドール 3 力 ルボン酸ェチル；（R) -6- [2- [2- (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒ ドロキシェチルァミノ]エトキシ]—2—メチル—1H—インドール— 3—カルボン酸；（R )— N— [3— [2— [2— (3 ヒドロキシメチル— 2—メチルー 1H—インドール— 6—ィ ルォキシ）ェチルァミノ]― 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [3— [2— [2— [3—（Ν， , N，ージメチルァミノ）メチルー 2—メチルー 1H—ィ ンドール— 6—ィルォキシ]ェチルァミノ] - 1 ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスル ホンアミド；（R)— [6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキ シェチルァミノ]エトキシ ]ー2—メチルー 1H—インドールー 3 ィル]酢酸ェチル；（R )一 [6— [2— [2—（3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルアミ ノ]エトキシ] - 2 メチルー 1H インドール— 3 ィル]酢酸；（R) 3— [6— [2— [ 2- (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル— 2 ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]—2 メチル 1 H インドール 3 ィル]アクリル酸ェチル；（R)—3—[6—[2—[2— (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]—2—メ チルー 1H—インドールー 3 ィル]アクリル酸；（R)—3—[6—[2—[2— (3 メチル スルホ -ルァミノ）フエ-ル— 2—ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] - 2—メチル - 1H インドールー 3 ィル]プロピオン酸ェチル；（R)—3—[6—[2—[2— (3 メチル スルホ -ルァミノ）フエ-ル - 2-ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] - 2—メチル - 1H —インドール— 3—ィル]プロピオン酸；（R) -N- [3— [2— [2- [3- (2 アミノエ チル）—2—メチル—1H—インドール— 6—ィルォキシ]ェチルァミノ]— 1—ヒドロキ シェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R) -N- [3- [2- [2- [3- (2— Ν' , N '一ジメチルァミノ）ェチルー 2—メチルー 1H—インドールー 6 ィルォキシ]ェチル ァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [3— [2— [ 2— [3 ァセチルー 2—メチル—1H—インドール— 6—ィルォキシ]ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R) - [6- [2- [2- (3—メチ ルスルホ -ルァミノ）フエ-ル - 2-ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] - 2-ェチル― 1 H インドールー 3 ィル]酢酸ェチル；（R) [6— [2— [2—（3—メチルスルホ -ル ァミノ）フエ-ル— 2—ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]— 2—ェチル― 1H—インドー ルー 3 ィル]酢酸；（R) [6— [2— [2—（3 メタンスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 -ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] - 2-フエ-ル - 1H—インドール― 3 ィル]酢 酸ェチル； (R)― [6— [2— [2- (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル— 2 ヒドロキ シェチルァミノ]エトキシ]—2 フエ-ルー 1H—インドール— 3—ィル]酢酸；（R)— [ 6— [2— [2— (4—クロ口一 3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル 2 ヒドロキシェチ ルァミノ]エトキシ]—2—メチル—1H—インドール— 3—ィル]酢酸ェチル；（R) [6 — [2— [2— (4—クロ口一 3 メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル 2 ヒドロキシェチ ルァミノ]エトキシ]—2—メチル— 1H—インドール— 3—ィル]酢酸；（R) [6— [2— [2— (4 フルォロ 3 メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル 2 ヒドロキシェチルアミ ノ]エトキシ] - 2 メチルー 1H インドール— 3 ィル]酢酸ェチル；（R) [6— [2 — [2— (4—フルオロー 3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチル ァミノ]エトキシ ] 2—メチルー 1H—インドールー 3 ィル]酢酸；（R) [6— [2— [ 2— (4 ヒドロキシ 3 メチルスルファモイル）フエニル 2 ヒドロキシェチルァミノ ]ェトキシ]— 2—メチル— 1H—インドール— 3—ィル]酢酸；（R) - [6- [2- [2- (3 —メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル— 2—ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]—2— (2 ーメトキシェチル） 1H—インドールー 3 ィル]酢酸；
(R) - 3- [6- [2- [2- (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチ ルァミノ]エトキシ]—2— (2—メトキシェチル）— 1H—インドール— 3—ィル]プロピオ ン酸；（R)— N— [3— [2— [2— [2— (2—メトキシェチル）—3—メチル— 1H—イン ドール— 6—ィルォキシ]ェチルァミノ] - 1 ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホ ンアミド； (R) -N- [3— [2— [2- [3 ェチル—2— (2—メトキシェチル）― 1H—ィ ンドール— 6—ィルォキシ]ェチルァミノ] - 1 ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスル ホンアミド； (R)—6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル— 2 ヒドロキ シェチルァミノ]ェチルァミノ] 3 メチル 1H インドール 2 カルボン酸ェチ ル；（R) 6— [2— [2—（3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチ ルァミノ]ェチルァミノ]— 3—メチル—1H—インドール— 2—カルボン酸；（R) 6— [ 2- [2— (4—クロ口 3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルァ ミノ]エトキシ] - 3 メチルー 1H インドール— 2 ィル]酢酸ェチル；（R) 6— [2 — [2— (4 フルオロー 3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチル ァミノ]エトキシ ]ー3—メチルー 1H—インドールー 2 ィル]酢酸ェチル；（R, R) 6 — [2— [2— (4—フルオロー 3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェ チルァミノ]プロピオキシ]—3—メチル—1H—インドール— 2—カルボン酸ェチル；（ R)— 6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルアミ ノ]エトキシ]—3—メチルーベンゾフラン— 2—カルボン酸ェチル；（R) 6— [2— [2 - (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]—3 ーメチルーベンゾフランー2—力ルボン酸；（R) [6— [2— [2—（3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル 2—ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]— 2—メチル ベンゾフラ ンー 3 ィル]酢酸ェチル；（R) [6— [2— [2—（3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ- ル— 2 ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] 2 メチル―ベンゾフラン 3 ィル]酢 酸；（R) [6— [2— [2—（3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチ ルァミノ]エトキシ]—2 フエ-ルペンゾチォフェン— 3—ィル]酢酸ェチル；（R)—3 - [6— [2— [2— (3—メチルスルホイルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ ] 2 フエ-ルペンゾチォフェン 3 ィル]プロピオン酸ェチル；（R)—N
[3— [2— [2—（2 ピロリジルカルボ-ルペンゾフランー6 ィルォキシ）ェチルァ ミノ]— 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [3— [2— [2
[2 （イソォキサゾールー 3 ィル）ベンゾフラン 6 ィルォキシ]ェチルァミノ] —1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R)—5— [2— [2— (3—メチ ルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]—3—メチル—1 H—インドールー 2—力ルボン酸ェチル；（R) 1一べンジルー 6— [2— [2— (3—メ チルスルホ -ルァミノ）フエ-ル— 2—ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] - 1H—インド 一ルー 2—力ルボン酸；（R)— 1 [3—（N，ーメチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル]メチ ルー 6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ルー 2 ヒドロキシェチルアミ ノ]エトキシ] 1H—インドール— 2—カルボン酸；（R) 1— [4— (N，—メチルスル ホ-ルァミノ）フエ-ル]メチルー 6— [2— [2—（3—メチルスルホ -ルァミノ）フエ-ル —2—ヒドロキシェチルァミノ]エトキシ]— 1H—インドール— 2—カルボン酸；（R) - N— [3— [2— [2- (2, 3 ジトリフルォロメチル— 1H—インドール— 6—ィルォキシ )ェチルァミノ ] 1ーヒドロキシェチル]フ -ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [3
— [1—ヒドロキシ— 2— [2— (3—メチル—2 ピリジン— 3—ィル— 1H—インドール 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]ェチル]フ -ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [3 [2— [2— (3 ェチルー 2 ピリジンー3—ィルー 1H—インドールー 6—ィルォキ シ）ェチルァミノ] - 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド；（R)— N— [ 3— [1—ヒドロキシ一 2— [2— (3—メチル 2 ピリジン一 4—ィル一 1H—インドー ルー 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]ェチル]フ -ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [3— [2— [2— [2—（N，一 t ブチルォキシカルボ-ルビペリジン 3 ィル） 3— メチルー 1H インドール— 6 ィルォキシ]ェチルァミノ] 1 ヒドロキシェチル]フ ヱ-ル]メタンスルホンアミド； (R)— N— [3— [2— [1—ヒドロキシ一 2— (3—メチル — 2 ピぺリジン 3 ィル— 1H—インドール― 6 ィルォキシ）ェチルァミノ]ェチ ル]フ ニル]メタンスルホンアミド； (R)— N— [3— [2— [2— [3— (2 ァセチルアミ ノエチル）—2—メチル—1H—インドール— 6—ィルォキシ]ェチルァミノ]— 1—ヒド 口キシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R)—3— [6— [2— [2 ヒドロキシ一 2 - (3—メチルスルホ -ルァミノフエ-ル）ェチルァミノ]エトキシ]—3—フエ-ルー 1H —インドール 2 ィル]プロピオン酸ェチル；（R)— N— [2 フルォロ 5— [ 1 ヒ ドロキシ— 2— [2— (3—メチル—2 ピリジン— 3—ィル— 1H—インドール— 6—ィ ルォキシ）ェチルァミノ]ェチル]フ -ル]メタンスルホンアミド； (R) 3— [6— [2— [ 2- (4—フルオロー 3—メチルスルホ -ルァミノフエ-ル） 2 ヒドロキシェチルアミ ノ]エトキシ]—3—メチル—1H—インドールー 2—ィル]プロピオン酸ェチル；（R)—3 — [3—メチル 6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノフエ-ル） 2 ヒドロキシ ェチル]ァミノ]エトキシ]— 1H—インドール— 2—ィル]—N, N—ジメチルプロピオン アミド； (R)— 3— [3—メチル—6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノフエ-ル）—2 ーヒドロキシェチルァミノ]エトキシ] 1H—インドールー 2—ィル]プロピオン酸ェチル ； (R)—2— [3—メチル 6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノフエ-ル） 2 ヒ ドロキシェチルァミノ]エトキシ] 1H—インドールー 2—ィル]酢酸ェチル等が挙げら れる。
[0036] また、一般式 (II)で表わされる化合物において、 Z2が窒素原子であり、 Z1及び Z3〜 Z6が炭素原子である化合物の具体例としては、例えば、（R)— N— [3— [2— [2— ( 3—メチルインダゾール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ] - 1 ヒドロキシェチル]フエ -ル]メタンスルホンアミド； (R) -N- [3- [2- [2- (1一べンジルー 3 メチルイン ダゾール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ] - 1 ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンス ルホンアミド； (R)— N— [3— [2— [2— (3—メトキシインダゾール— 6—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 1ーヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [5— [2— [2— (3—メチルインダゾール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシ ェチル ] 2 フルオロフヱ-ル]メタンスルホンアミド； (R) N— [5— [2— [2— (3 —メチルインダゾール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2— クロロフヱ-ル]メタンスルホンアミド； (R)— N—メチル一 [5— [2— [2— (3—メチル インダゾール— 6 ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1 ヒドロキシェチル] 2 ヒドロキ シ]ベンゼンスルホンアミド；（R, R)— N— [ 3— [ 1 ヒドロキシ一 2— [ 1 メチル 2 - (3—メチルインダゾール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]ェチル]フエ-ル]メタンス ルホンアミド等が挙げられる。
[0037] |8 3作動活性を有する化合物の生理学的に許容される塩の種類は特に限定され ず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。酸付加塩としては、例えば、 塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、又はシユウ酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩を挙げる ことができ、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩、ァ ンモ -ゥム塩、又はメチルァミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができる。もつ とも、これらの塩に限定されることはない。また、 β 3作動活性を有する化合物又は生 理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物を用いてもょ 、。
[0038] 本発明の医薬としては、 (A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容さ れるその塩を有効成分として含有する単位投与形態の薬剤、及び (Β)抗コリン剤、 a 1阻害剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害 剤、 CB1受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、 αダルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、 HMG— CoA還元酵素阻害剤 、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤からなる群 より選ばれる 1又は 2以上の単位投与形態の薬剤とを組み合わせて用いることができ る。組み合わせるべきそれぞれの薬剤を 1つの容器に混在させてもよぐあるいは、そ れぞれを別の容器に保存しておき、投与に際して同一患者に組み合わせとして投与 してもよい。本発明の医薬は上記の組み合わせ力もなる医薬であり、上記 (A)及び（ B)の成分を同時に、又は時間を変えて逐次的に投与することが可能である。また、 上記 (A)及び (B)の両方の成分を含む単位投与形態の医薬組成物（ 、わゆる合剤） を調製して投与することもできる。合剤に関しては、有効成分が n個以上の場合は、 ( n- 1)以下の種類の合剤を調製して投与することができる。
[0039] 本発明の医薬は、必要により薬学的に許容される担体を用いて医薬組成物として 調製して投与することが好ましい。薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形 剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩壊剤、滑沢剤、又は添加剤などが 例示される。投与形態は特に限定されないが、例えば、錠剤、粉末、顆粒、カプセル 、糖衣錠、液剤、又はシロップ剤等の形で経口投与することができ、あるいは注射剤 等の非経口投与を行うことも可能である。本発明の医薬の投与量は特に限定されず 、患者の年齢及び体重、症状の程度、組み合わせの種類などの要因によって適宜 選択可能であるが、一般には成人 1日あたり（A)成分を 0. 01〜2000mg、望ましく は 0. l〜500mgとして、適宜の量の（B)成分を組み合わせて、これらを 1日あたり 1 回又は数回に分けて投与することができる。投与期間は数週間〜数ケ月の範囲で連 日投与することが一般的であるが、患者の症状により、 1日投与量及び投与期間とも に増減することができる。
[0040] 過活動膀胱は、「切迫性尿失禁の有無は問わず、頻尿 ·夜間頻尿を伴う尿意切迫 感」と国際禁制学会で定義された疾患である（New Current, 14(25), p.3 (2003))。ま た、尿失禁は、「客観的に証明できる不随意の尿漏で、日常生活生活上 ·衛生上支 障をきたすもの」と一般的に理解され、頻尿は、「頻繁に尿意を感じ、しかも我慢でき ないと感じる」状態と一般的に理解される（New Current, 10(18), p.2-7 (1999))。肥満 は、通常は、 BMl (Body Mass Index)が 25以上の人を指し、この状態では、高血圧、 高脂血症、糖尿病を発症して!/、る人の割合が 25以下の人に比べて高 、と言われて いる（Nature, 404, pp.635-643 (2000))。糖尿病は、 I型糖尿病と II型糖尿病に分けら れ、本発明においては、 II型糖尿病がより好ましい治療の対象である。 II型糖尿病は 、インスリン抵抗性とインスリン分泌不全を特徴とする。糖尿病の判断基準は、一般的 には、空腹時血糖 140mg/dl以上、 75g糖負荷試験 2時間後が 200mg/dl以上であると されている（日本臨床 糖尿病 1, 55, pp.247-253 (1997) )。高脂血症には、高コレス テロール血症、高トリグリセライド血症があり、特に高コレステロール血症は、動脈硬 化の危険因子である。高脂血症の診断基準は、血清コレステロール 220mg/dl以上、 トリダリセライド 150mg/dl以上、 HDL (高比重リポタンパク）—コレステロール 40mg/dl以 下という記載がある（Molecular Medicine. Vol. 31, p544- 550)。
[0041] 本発明に用いられる抗コリン剤はムスカリン受容体の拮抗薬であり、例えば、文献（ 臨泌 52卷 5号、 p277-287 (1998) )に記載されて 、るムスカリン受容体の拮抗薬が好 ましい。具体的には、例えば、塩酸フラボキセート、塩酸ォキシプチニン、塩酸プロピ ベリン、トルテロジン、ソリフエナシン、又はダリフエナシンが好適な例として挙げられ（ New Current, 14(25), pp.4- 5 (2003))、塩酸ォキシブチュン、塩酸プロピベリン、トル テロジン、又はソリフエナシンが特に好適な例として挙げられる。
本発明に用いられる a 1阻害剤は、アドレナリン α 1受容体の阻害剤であり、例えば 、文献 (脳 21, 5(3), ρρ.77-80 (2002))に記載されているアドレナリン α 1受容体の阻 害剤が好ましい。具体的には、例えば、ナフトビジル、タムスロシン、シロドシン、ドキ サゾシン、テラゾシン、又はアルフゾシンが好適な例として挙げられ、ナフトビジル又 はタムス口シンが特に好適な例として挙げられる。
[0042] 本発明に用いられるモノアミン再吸収阻害剤は、セロトニン及びノルアドレナリンの 再取り込みを阻害し、両モノアミン濃度を増加させる化合物を有効成分として含有す る薬剤（医薬ジャーナル， 36(2), ρρ.151-157 (2000)参照）であればよい。具体的には 、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、又はベンラフアキシンが好適 な例として挙げられ、シブトラミンが特に好適な例として挙げられる。
本発明に用いられる選択的セロトニン再吸収阻害剤（SSRI)は、セロトニン再取り 込み阻害能のみを持ち、ノルアドレナリンやドーノ ミンの再取り込み能を持たないも の（医薬ジャーナル， 36(2), pp.137-140 (2000)参照）であればよい。具体的には、例 えば、フルォキセチン、セルトラリン、パロキセチン、又はフルボキサミンが好適な例と して挙げられる。
[0043] 本発明に用いられるリパーゼ阻害剤は、胃や脾臓のリパーゼの阻害剤であり、食物 中のトリグリセライドの分解を阻害するもの（J. Clin. Pharmacology, 37, pp.453- 473 (1 997)参照）であればよい。具体的には、例えば、オルリスタツトが好ましい例として挙 げられる。
本発明に用いられる CB1受容体阻害剤は、カンナピノイド CB1受容体の阻害剤であ り、視床下部などの内在性カンナピノイドの作用を阻害することにより、摂食量を減ら し体重を減少させる作用があればよい（日本臨床 61卷、増刊号 6, p.653 (2003)参照） 。具体的には、例えばリモナバントが挙げられる。
本発明に用いられるインスリン製剤としては、ゥシ又はブタの脾臓カゝら抽出された動 物インスリン;ブタの脾臓力も抽出されたインスリンカも酵素的に合成された半合成ヒト インスリン;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン等が挙げら れる。また、インスリン製剤としては、 0. 45から 0. 9(wZw) %の亜鉛を含むインスリ ン亜鉛;塩ィ匕亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンカ 製造されるプロタミンインスリン M ) (neutral protamine hagedorn insulin)も用いられる。さらに、インスリンは、そのフ ラグメントあるいは誘導体であってもよい。これら誘導体としては、インスリン リスプ口（ insulin lispro)、インスリン スノヽノレト unsmin aspartj、インスリングフノレンン nsulin gl argine)、インスリンデテミール（insulin detemir)等が挙げられる。
[0044] 本発明に用いられるインスリン分泌促進剤は、脾 β細胞 チャネルを刺激するこ
ΑΤΡ
とにより β細胞からインスリン分泌を促進させるもの（医学の歩み 糖尿病 188, ρ309- 313 (1999)参照）であればよい。具体的には、例えば、ダリベンクラミド、グリピジド、グ リクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルプタミド、ァセトへキサミド、クロルプロパミド、ダリ クロビラミド、メグリチ -ド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドが好適な例として挙 げられ、ダリベンクラミド、グリピジド、ダリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルプタミド、 ァセトへキサミド、クロルプロパミド、グリクロビラミド、レパグリニド、ナテグリニド、又はミ チグリニドが特に好適な例として挙げられ、レパグリニド、ナテグリニド、又はミチグリニ ドが最も好適な例として挙げられる。
本発明に用いられるビグアナイド製剤としては、メトフオルミン、プフォルミンが挙げ られる。
[0045] 本発明に用いられる aダルコシダーゼ阻害剤は、小腸の aダルコシダーゼを阻害 することによって糖を繊毛上皮から吸収させないもの（医学の歩み 糖尿病 188, p496 -499 (1999)参照）であればよい。具体的には、例えば、ァカルボース、ボグリボース、 ミグリトーノレ、又はエミグリタートが好適な例として挙げられる力 ァカノレボース、ボグリ ボースが特に好適な例として挙げられる。
本発明に用いられるインスリン抵抗性改善剤は、 Π型糖尿病の病因の一つであるィ ンスリン抵抗性を改善する薬剤であればよぐ例えば、 PPAR y作動薬あるいは PPAR a / y作動薬が挙げられる（糖尿病 188, p500- 503 (1999); Trend in Medicine, June 2003, p.l l参照)。具体的には、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン 、ムラグリタザール、又はテサグリタザールが好適な例として挙げられ、ピオグリタゾン 、ロジグリタゾンが特に好適な例として挙げられる。
本発明に用いられる HMG— CoA還元酵素阻害剤は、コレステロール生合成経路 の律速酵素である HMG— CoA還元酵素の阻害剤であり、血中コレステロールを減 少させる作用を有するもの（Mol. Med., 31, pp.544-549 (1994))であればよい。具体 的には、例えば、プラバスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、アト口パスタチン 、セリバスタチン、ニスパスタチン、又はロスパスタチンが好適な例として挙げられる。
[0046] 本発明に用いられる陰イオン交換榭脂製剤は、塩基性の陰イオン交換樹脂で胆汁 酸に結合し、糞便中に排泄するもの（基礎と臨床 16, pl50-169 (1982)参照）であれ ばよい。具体的には、例えば、コレスチラミン又はコレスチミドが好適な例として挙げら れる。 本発明に用いられるクロフイブラート系薬剤は、 PPAR a作動活性を持ち、脂肪酸酸 化を促進するもの（Mol. Med. 37, p83-90 (2000)参照）であればよい。具体的には、 例えば、クロフイブラート、シンフイブラート、クリノフイブラート、ベザフイブラート、フエ ノフイブラート、シプロフイブラート、又はゲムフイブ口ジルが好適な例として挙げられる 本発明に用いられるニコチン酸系薬剤としては、例えば、ニコチン酸、ニコモール、 -セリトール、又はニコチン酸トコフエロールが挙げられる。
[0047] 本発明の医薬は上記の組み合わせにより相乗的な作用を奏することから、組み合 わせの要素となる薬剤の投与量を低減することができ、その結果、低毒性の医薬とし て利用できる。このような特徴から、より多くの量を投与することも可能である。種々の 毒性と各用途における薬効 (例えば β 3活性等の有効量)との比率を指標として、 β 3作動薬単独や各薬剤単独使用と、 β 3作動薬と各薬剤との併用使用における指標 を比較すると、本件発明における併用による治療時の各指標は高ぐその安全性及 び有効性の高さが容易に理解される。
[0048] 毒性の指標として選択できるものとして、例えば、抗コリン剤の副作用として挙げら れるロ喝が挙げられる。口喝は長尾らの方法（日薬理誌， 113, ρρ.156-166(1999))に 従って、ピロカルピンで誘導した唾液分泌の抑制を調べることにより測定することがで きる。またシブトラミンの副作用として挙げられる血圧上昇も毒性の指標とすることが できる。この血圧上昇は、圧トランスデューサーを使えば、測定できる。オルリスタツト の副作用として挙げられる胃腸障害 (脂肪便、排便増加、腹痛、便意切迫)も毒性の 指標とすることができる。この胃腸障害は、便量、便成分を解析することによって調べ ることが可能である。リモナバントの副作用として上げられる吐き気も毒性の指標とす ることができる。この吐き気は、フェレットを用いた嘔吐試験で調べることが可能である 。インスリン分泌促進剤の副作用として挙げられる食欲の助長も毒性の指標とするこ とができる。この食欲の助長は、動物を用いて、体重変動を見ればよいし、低血糖は 、血中グルコース濃度を調べることによってわかる。ひダルコシダーゼ阻害剤の副作 用として挙げられる軟便、下痢も毒性の指標とすることができる。この軟便、下痢は、 動物に投与した場合の便の外観観察や、便量、便成分を解析することによつても調 ベることが可能である。インスリン抵抗性改善剤の副作用として挙げられる体重増加 も毒性の指標とすることができる。この体重増加は、動物に投与し、体重を測定するこ とによって調べることが可能である。 HMG-CoA還元酵素阻害剤の副作用として挙げ られる胃腸障害も毒性の指標とすることができる。この胃腸障害は、便量、便成分を 解析することによって調べることが可能である。クロフイブラート系薬剤の副作用として 挙げられる胃腸障害も毒性の指標とすることができる。この胃腸障害は、便量、便成 分を解析することによって調べることが可能である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
本実施例で用いた β 3作動薬である化合物 aは、（R) -N- [3— [1—ヒドロキシー 2— [ 2—（ 3 メチル 2 ピリジン 3—ィルー 1H—インドール 6 ィルォキシ） ェチルァミノ]フエ-ル]メタンスルホンアミド塩酸塩である。以下、同様に化合物 bは、 (R)—3— [3—メチル 6— [2— [2— (3—メチルスルホ -ルァミノフエ-ル） 2 ヒ ドロキシェチル]ァミノ]エトキシ— 1H—インドール— 2—ィル] N, N ジメチルプロ ピオンアミド塩酸塩、化合物 cは、 (R)— N— [3— [2— [2— (3—メチルインダゾール —6—ィルォキシ）ェチルァミノ] 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミ ド塩酸塩、化合物 dは、 (R) -N- [5 - [2- [2- (2, 3 ジメチルー 1H—インドー ルー 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2 クロ口フエ-ル]メタ ンスルホンアミド塩酸塩、化合物 eは、 (R) N [3— [2— [2— (2, 3 ジメチルー 1 H—インドール - 6 ィルォキシ）ェチルァミノ] 1 ヒドロキシェチル]フエニル]メタ ンスルホンアミド塩酸塩、化合物 fは、 N—メチルー（R)— [5- [2- [2— (2, 3 ジメ チル— 1H—インドール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシェチル]—2 ーヒドロキシ]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、化合物 gは、 (R) -N- [5- [2- [2- (2, 3 ジメチルー 1H—インドール— 6—ィルォキシ）ェチルァミノ]— 1—ヒドロキシ ェチル ] 2—フルオロフヱ-ル]メタンスルホンアミド塩酸塩、化合物 hは、 (R) N
[3— [2— [2— (2, 3 ジメチルベンゾチォフェンー6 ィルォキシ）ェチルァミノ] 1ーヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド塩酸塩、化合物 iは、 (R)—N - [3 - [2 - [2 - (2, 3 ジメチルベンゾフラン 6 ィルォキシ）ェチルァミノ ] 1 —ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド塩酸塩、化合物 jは、 （R) N— [3
[ 2— [ 2—（ 3 メチル 2 フエ-ル 1 H インドール 6 ィルォキシ）ェチル ァミノ] - 1—ヒドロキシェチル]フエ-ル]メタンスルホンアミド塩酸塩である。
上記化合物 a、 b、及び cは国際公開 WO03Z035620号に、化合物 d〜； jは国際公 開 WO01Z83451号にそれぞれ合成法が開示されている。
[0050] 例 1 :過活動膀胱治療効果
ヒトの膀胱圧迫筋の収縮力の測定は、 Takeda M.らの方法 (J. Pharm. Exp. Ther. , 288, pp.1367- 1373 (1999))に従って行った。即ち、カルバコール（0. 5x10— 6M)によ る収縮を起こさせ、化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j、プロピベリン、ォキシブチュン 、トルテロジン、ソリフエナシン、ダリフエナシンの弛緩作用を調べた。化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 プロピベリン、ォキシブチュン、トノレテロジン、ソリフエナシン、ダリ フエナシンは、各々 10—7、 10—8、 10—7、 10—7、 10—8、 10—7、 10—7、 10—6、 10—7、 10—7、 10— 5、 10 、
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10— 8Mで有意に膀胱圧迫筋を弛緩させたが、各々 10— 8、 10— 9、 10— 8、 10一8、 10— 9、 10—8、 10—8、 10—7、 10—8、 10—8、 10—6、 10— 9、 10— 9、 10— 9、 10— 9Mでは、ほとんど弛緩させ なかった。
[0051] 10— 6Mプロピべリンと各々 10— 化合物 a、 10— 9M化合物 b、 10— 化合物 c、 10— 化合 物 d、 10— 9M化合物 e、 10— 化合物 f、 10— 化合物 g、 10— 7M化合物 h、 10— 化合物 i、 ιοΛι化合物 jの組み合わせで膀胱圧迫筋に化合物を加えたところ、単独に比べ有 意に弛緩させた。また、 10— 9Mォキシブチュンと各々 10— 8M化合物 a、 10— 9M化合物 b、 1 0— 8M化合物 c、 10— 8M化合物 d、 10— 9M化合物 e、 10— 8M化合物 f、 10— 8M化合物 g、 10"7M 化合物 h、 10— 8M化合物 i、 10— 8M化合物 jの組み合わせで膀胱圧迫筋に化合物を加え たところ、単独に比べ弛緩させた。 10—9Mトルテロジンと各々 10— 8M化合物 a、 10— 9M化 合物 b、 10— 化合物 10— 化合物 d、 10— 9M化合物 e、 10— 8M化合物 f、 10— 化合物 g、 10— 7M化合物 h、 10— 8M化合物 i、 10— 8M化合物 jの組み合わせで膀胱圧迫筋に化合 物をカ卩えたところ、単独に比べ弛緩させた。さら〖こ、 10— 9Mソリフエナシンと各々 10— 8M 化合物 a、 10— 9M化合物 b、 10— 化合物 c、 10— 化合物 d、 10— 9M化合物 e、 10— 8M化 合物 f、 10— 化合物 g、 10— 7M化合物 h、 10— 化合物 i、 10— 化合物 jの組み合わせ で膀胱圧迫筋に化合物を加えたところ、単独に比べ弛緩させた。 10— 9Mダリフエナシ ンと各々 10— 8M化合物 a、 10— 9M化合物 b、 10— 化合物 10— 8M化合物 d、 10— 9M化合 物 e、 10— 8M化合物 f、 10— 8M化合物 g、 10— 7M化合物 h、 10— 8M化合物 i、 10— 8M化合物 jの 組み合わせで膀胱圧迫筋に化合物を加えたところ、単独に比べ弛緩させた。
従って、本発明の医薬には過活動膀胱、頻尿、及び尿失禁治療効果において顕 著な相乗効果が認められ、過活動膀胱、頻尿、及び尿失禁治療薬として有用である ことが確認された。
プロピベリン、ォキシブチュン、トノレテロジン、ソリフエナシン、ダリフエナシンに多く 見られる副作用としてのロ喝について長尾らの方法（日薬理誌， 113, pp.156-166(19 99))に従って測定すると、唾液分泌の抑制が認められた。
例 2：下部尿路閉塞に伴う膀胱刺激症状及び過活動膀胱の治療効果
メスのラットを用いて尿道を部分的に閉塞した下部尿路閉塞 (BOO)モデルを作製 した。 6週間後、 BOOモデルマウスの膀胱を麻酔下に露出、膀胱頂部より力テーテ ルを挿入し、他端は頸部背側より体外に導出した。その 2日後にラットを拘束ゲージ に入れ、膀胱カテーテルより生理食塩水を 0.2ml/minで注入、連続膀胱内圧測定 (C MG)を行った。
ナフトビジル（NAF)、タムスロシン（TAM)、 β 3作動薬（ィ匕合物 a ;0.1mg/kg、化合物 b ;0.03mg/kg、化合物 c ; 0.1 mg/kg、化合物 d;0.1mg/kg、化合物 e ; 0.1 mg/kg、化合 物 f ;0.1mg/kg、化合物 g ;0.1mg/kg、化合物 h; 0.3 mg/kg、化合物 i; 0.1 mg/kg、化合 物 j ;0.3mg/kg)、あるいはナフトビジル及び β 3作動薬 (化合物 a、化合物 b、化合物 c 、化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j)の併用（投与 量は単独投与の場合と同じ）、あるいは TAM及び |8 3作動薬 (ィ匕合物 a、化合物 b、化 合物 c、化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j)の併用 (投与量は単独投与の場合と同じ)で静脈内投与した。 NAF、 TAM、化合物 a、化合 物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j のそれぞれの単独投与ではほとんど排尿を伴わな 、膀胱収縮 (NVC)を抑制しなか つたが、 NAF及び化合物 a、 NAF及び化合物 b、 NAF及び化合物 c、 NAF及び化合物 d、 NAF及び化合物 e、 NAF及び化合物 f、 NAF及び化合物 g、 NAF及び化合物 h、 N AF及びィ匕合物 i、 NAF及びィ匕合物 jのそれぞれの併用群では有意な NVCの減少が認 められた。また、 TAM及び化合物 a、 TAM及び化合物 b、 TAM及び化合物 c、 TAM及 び化合物 d、 TAM及び化合物 e、 TAM及び化合物 f、 TAM及び化合物 g、 TAM及び 化合物 h、 TAM及び化合物 i、 TAM及び化合物 jのそれぞれの併用群では有意な NV Cの減少が認められた。
従って、本発明の医薬には下部尿路閉塞に伴う膀胱刺激症状及び過活動膀胱の 治療効果において顕著な相乗効果が認められ、下部尿路閉塞に伴う膀胱刺激症状 及び過活動膀胱の治療薬として有用であることが確認された。
[0053] 例 3 :抗肥満効果 (I)
高脂肪食を 2ヶ月与えて肥満を誘発させたマウスに、シブトラミン (SIB) ; 1 mg/kg、 β 3作動薬 (化合物 a； lmg/kg、化合物 b； lmg/kg、化合物 c； lmg/kg、化合物 d； 0.3m g/kg、ィ匕合物 e ; lmg/kg、化合物 f ; lmg/kg、化合物 g ; lmg/kg、化合物 h; lmg/kg、ィ匕 合物 i;3mg/kg、化合物 j； lmg/kg )、あるいは SIB及び β 3作動薬 (化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 の併用（各投与量は前記と同じ)を 2週間経口投与して飼育し，体重を測定した。 SIB 、化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、 化合物 化合物 jの単独投与群では、ほとんど体重に変化が見られな力つたのに対 し、 SIB及び化合物 a、 SIB及び化合物 b、 SIB及び化合物 c、 SIB及び化合物 d、 SI B及び化合物 e、 SIB及び化合物 f、 SIB及び化合物 g、 SIB及び化合物 h、 SIB及び 化合物 i、 SIB及び化合物 jの併用投与群では、有意な体重減少が見られた。
従って、本発明の医薬は優れた抗肥満効果を有することが確認された。 シブトラミンの副作用としての血圧上昇については、薬物を投与後、圧トランスデュ 一サーを使うことにより、血圧上昇がより緩和されたことが測定できた。
[0054] 例 4 :抗肥満効果 (II)
高脂肪食を 2ヶ月与えて肥満を誘発させたマウスに、オルリスタツ HORL) ; 1 mg/k g、 β 3作動薬 (化合物 a； lmg/kg,化合物 b； lmg/kg,化合物 c； lmg/kg,化合物 d； 0. 3mg/kg、ィ匕 物 e ; lmg/kg、ィ匕 物 f； lmg/kg、ィ匕 物 g ; lmg/kg、ィ匕 物 h; lmg/kg 、化合物 i;3mg/kg、化合物 j ; lmg/kg)、あるいは ORL及び |8 3作動薬 (ィ匕合物 a、化 合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合 物 j)の併用（各投与量は前記と同じ)を 2週間経口投与して飼育し，体重を測定した 。 ORL、化合物 a、化合物 b、化合物 c、化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合 物 h、化合物 化合物 jの単独投与群では、ほとんど体重に変化が見られな力つたの に対し、 ORL及び化合物 a、 ORL及び化合物 b、 ORL及び化合物 c、 ORL及び化合 物 d、 ORL及び化合物 e、 ORL及び化合物 f、 ORL及び化合物 g、 ORL及び化合物 h、 ORL及びィ匕合物 i、 ORL及びィ匕合物 jの併用投与群では、体重減少が見られた。 従って、本発明の医薬は優れた抗肥満効果を有することが確認された。 オルリスタツトの副作用としての胃腸障害 (脂肪便、排便増加、腹痛、便意切迫)は 、薬剤の投与後、便量、便成分を解析することによって調べることが可能である。
[0055] 例 5 :抗肥満効果 (III)
高脂肪食を 2ヶ月与えて肥満を誘発させたマウスに、リモナバント (RIM) ; 1 mg/kg 、 β 3作動薬 (化合物 a； lmg/kg、化合物 b； lmg/kg、化合物 c； lmg/kg、化合物 d； 0.3 mg/kg,化合物 e ; lmg/kg、化合物 f ; lmg/kg、ィ匕合物 g ; lmg/kg、化合物 h; lmg/kg、 化合物 i;3mg/kg、化合物 j； lmg/kg)、あるいは RIM及び β 3作動薬 (化合物 a、化合 物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j )の併用（各投与量は前記と同じ)を 2週間経口投与して飼育し，体重を測定した。 RI M、化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h 、化合物 i、化合物 jの単独投与群では、ほとんど体重に変化が見られな力つたのに 対し、 RIM及び化合物 a、 RIM及び化合物 b、 RIM及び化合物 c、 RIM及び化合物 d、 RIM及び化合物 e、 RIM及び化合物 f、 RIM及び化合物 g、 RIM及び化合物 h、 RIM及び化合物 i、 RIM及びィ匕合物 jの併用投与群では、体重減少が見られた。 従って、本発明の医薬は優れた抗肥満効果を有することが確認された。 リモナバントの副作用としての吐き気は、フェレットを用いた嘔吐試験（嘔吐回数、 嘔吐量)で調べることが可能である。
[0056] 例 6 :抗糖尿病効果 (I)
マウスに、インシュリン (INS) ;0.2 U/kg腹腔内投与、 β 3作動薬 (ィ匕合物 a; lmg/kg 、化合物 b ; lmg/kg、化合物 c ; lmg/kg、化合物 d;0.3mg/kg、化合物 e ; lmg/kg、化合 物 f ; lmg/kg、化合物 g ; lmg/kg、化合物 h; lmg/kg、化合物 i;3mg/kg、ィ匕合物 j ; 0.3 mg/kgそれぞれ経口投与）、あるいは INS及び |8 3作動薬 (化合物 a、化合物 b、化合 物 c、化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j)の併用 ( 各投与量、投与経路は前記と同じ)を投与し、 30分後に採血し、血漿中に含まれるグ ルコース量を測定した。この結果、単独の INS、化合物 a、化合物 b、化合物 化合 物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 jの投与では、血糖値に変化が 見られなかったのに対し、 INS及び化合物 a、 INS及び化合物 b、 INS及び化合物 c 、 INS及び化合物 d、 INS及び化合物 e、 INS及び化合物 f、 INS及び化合物 g、 INS 及び化合物 h、 INS及びィ匕合物 i、 INS及びィ匕合物 jの併用投与では、有意に血糖値 が下がった。
従って、本発明の医薬は優れた抗糖尿病効果を有することが確認された。
[0057] 例 7 :抗糖尿病効果 (II)
一晩絶食させたマウスに、ダリベンクラミド (GLI) ; 10 mg/kg、 β 3作動薬 (化合物 a ; lmg/kg、ィ匕合物 b ; lmg/kg、ィ匕合物 c ; lmg/kg、ィ匕合物 d;0.3mg/kg、ィ匕合物 e ; lmg/k g、化合物 f ; lmg/kg、化合物 g ; lmg/kg、化合物 h; lmg/kg、化合物 i;3mg/kg、化合 物 j ;0.3mg/kg)、あるいは GLI及び |8 3作動薬 (ィ匕合物 a、化合物 b、化合物 化合 物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j)の併用（各投与量 は前記と同じ)を経口投与し、すぐにグルコース（1 g/kg,皮下投与）を負荷した。 1時 間後に採血し、血漿中に含まれるグルコース量を測定した。 GLI、化合物 a、化合物 b 、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 jの 単独投与群では、化合物非投与でグルコース負荷のみを行ったマウスに比べてほと んど血糖値に差がな力つたのに対し、 GLI及び化合物 a、 GLI及びィ匕合物 b、 GLI及 び化合物 c、 GLI及び化合物 d、 GLI及び化合物 e、 GLI及びィ匕合物 f、 GLI及びィ匕 合物 g、 GLI及び化合物 h、 GLI及びィ匕合物 i、 GLI及びィ匕合物 jの併用投与では、有 意に血糖値を下げた。
従って、本発明の医薬は優れた抗糖尿病効果を有することが確認された。 この併用にお 、て、ダリベンクラミドの副作用である低血糖は見られな力 た。
[0058] 例 8 :抗糖尿病効果 (III) 遺伝的糖尿病マウスに、ロジグリタゾン (ROS) ; 1 mg/kg、 β 3作動薬 (ィ匕合物 a ;0.3 mg/kg、ィ匕合物 b ; lmg/kg、ィ匕合物 c ; lmg/kg、ィ匕合物 d;0.3mg/kg、ィ匕合物 e ; lmg/kg 、ィ匕 物 f ; lmg/kg、ィ匕 物 g ; lmg/kg、ィ匕 物 h; lmg/kg、ィ匕 物 i; lmg/kg、ィ匕 物 j ;0.3 mg/kg)、あるいは ROS及び |8 3作動薬 (化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j)の併用（各投与量は 前記と同じ)を 2週間経口投与した。その後採血し、血漿中に含まれるグルコース量 を測定した。 ROS、化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化 合物 g、化合物 h、化合物 化合物 jの単独投与では、血糖値に差が見られな力つた のに対し、 ROS及び化合物 a、 ROS及び化合物 b、 ROS及び化合物 c、 ROS及び化 合物 d、 ROS及び化合物 e、 ROS及び化合物 f、 ROS及び化合物 g、 ROS及び化合 物 h、 ROS及び化合物 i、 ROS及びィ匕合物 jの併用投与群では、血糖値が有意に下 がった。
従って、本発明の医薬は優れた抗糖尿病効果を有することが確認された。
また、併用投与群では、 ROS単独投与に比べて体重減少が見られ、 ROSの副作 用である体重増加がなくなることがわ力つた。
例 9 :抗糖尿病効果 (IV)
遺伝的糖尿病マウスに、ァカルボース (ACA) l mg/kg、 β 3作動薬 (ィ匕合物 a ; 0.3m g/kg、ィ匕合物 b ; lmg/kg、ィ匕合物 c； lmg/kg、ィ匕合物 d;0.3mg/kg、ィ匕合物 e； lmg/kg、 ィ匕合物 f； lmg/kgゝィ匕合物 g； lmg/kgゝ化合物 h； lmg/kgゝ化合物 i； lmg/kgゝ化合物 j； 0.3 mg/kg)、あるいは ACA及び |8 3作動薬 (化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d 、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j)の併用（各投与量は前 記と同じ)を 2週間経口投与した。その後採血し、血漿中に含まれるグルコース量を 測定した。 ACA、化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合 物 g、化合物 h、化合物 化合物 jの単独投与では、血糖値に差が見られな力つたの に対し、 AC A及び化合物 a、 AC A及び化合物 b、 AC A及び化合物 c、 AC A及びィ匕 合物 d、 ACA及び化合物 e、 ACA及び化合物 f、 ACA及び化合物 g、 ACA及びィ匕 合物 h、 ACA及びィ匕合物 i、 ACA及びィ匕合物 jの併用投与群では、血糖値が下がつ 従って、本発明の医薬は優れた抗糖尿病効果を有することが確認された。
[0060] 例 10 :抗高脂血症効果 (I)
ビークル犬を用いて実験することにより、プラバスタチン (PRA)と |8 3作動薬の併用 による抗高脂血症作用の増強をみることが可能となる。例えば、 Tsujita, T.らの方法（ Biochim. Biophys. Acta, 877, pp.50- 60 (1986))によると、ビークル犬では PRA; 0.62 5〜1.25 mg/kgの投与により、血中コレステロール値や血中トリグリセライドが低下する ことが示されている。また、ビークル犬において j8 3作動薬が作用することが示されて いるので（家畜生化学， 33, pp.13- 18 (1996))、化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 jも同 様に作用することが期待される。作用メカニズムが異なるプラバスタチンと β 3作動薬 を併用すれば、血中コレステロール値や血中トリグリセライドの相乗的な低下が認め られる。
このようにして、本発明の医薬が優れた抗高脂血症効果を有することが確認できる
[0061] 例 11 :抗高脂血症効果 (II)
マウスに、ベザフイブラート（BEZ) 3mg/kg、 β 3作動薬 (化合物 a ;0.3mg/kg、化合 物1)； 1 mg/kg,ィ匕合物 c； 3mg/kg、ィ匕合物 d； lmg/kg、ィ匕合物 e； 1 mg/kg,ィ匕合物 f； lm g/kg、化合物 g; lmg/kg、化合物 h;3 mg/kg,化合物 i;3 mg/kg,ィ匕合物 j ; l mg/kg) 、あるいは BEZ及び |8 3作動薬 (化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、 化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 i、化合物 j)の併用（各投与量は前記と同じ)を 2週間経口投与した。その後採血し、血漿中に含まれるトリグリセライドを測定した。 B EZ、化合物 a、化合物 b、化合物 化合物 d、化合物 e、化合物 f、化合物 g、化合物 h、化合物 化合物 jの単独投与では、血糖値に差が見られな力つたのに対し、 BEZ 及び化合物 a、 BEZ及び化合物 b、 BEZ及び化合物 c、 BEZ及び化合物 d、 BEZ及 び化合物 e、 BEZ及び化合物 f、 BEZ及び化合物 g、 BEZ及び化合物 h、 BEZ及び 化合物 i、 BEZ及びィ匕合物 jの併用投与群では、トリダリセライドが下がった。
従って、本発明の医薬は優れた抗高脂血症効果を有することが確認された。
[0062] 例 12 :マーモセット β 3遺伝子のクローニング
哺乳動物の排尿筋の弛緩に関与する 13受容体のサブタイプには種差があることが 分かっている。例えばネコ（Acta Pharmacol. Toxicol., 40, pp.14- 21 (1977))やモルモ ット（Pharmacology, 44, pp.13-18 (1992))では主に j8 1受容体を介して、ゥサギ（J. Ph armacol. Exp. Ther., 228, pp.283-286 (1984))では j8 2受容体を介して弛緩が起こる のに対し、ィヌ（Br. J. Pharmacol, 124, pp.593- 599 (1998))やラット（J. Urol, 159, pp .2197-2201 (1998))やフェレット（Eur. J. Pharmacol, 403, pp.147- 155 (2000))では β 3受容体を介して弛緩が起こる。またヒトに近い霊長類である力-クイザルでは j8 3 受容体が主な役割を果たしている（Jpn. J. Pharmacol, 88, 108-113 (2002))。
ヒトに最も近縁のサル類は実験動物として大変重要であり、従来よりァカゲザルゃカ 二クイザルなどのマ力カ属が多用されてきた。し力しこれらは取り扱いが容易ではなく 、多くは野生由来で人獣共通伝染病などの問題を力かえている。
[0063] コモンマーモセット（Callithrix jacchus)は霊長類、マーモセット科に属する小型ザ ルである。マーモセットはラットと同じ程度の大きさ (体重 200〜400g)であることからハ ンドリングが容易であり、近年では SPF (病原性微生物のいない）レベル動物として巿 販されるようになった。近年、多くの基礎データが蓄積され、その特性が明らかにされ てきており、脳 ·神経系 ·循環器系 ·消化器系 ·内分泌系 ·免疫系や行動学等ではヒト やマ力力属サル類との類似点も多く持って 、ることが知られて 、る。
マーモセット β 3遺伝子を以下の方法でクローニングした。マーモセット脂肪及び膀 胱の組織を完全にホモジナイズし、 RNeasy Kit (キアゲン社製）を用いて total RNAの 抽出を行った。これら total RNAを材料に、 Quick Prep mRNA Purification Kit (アマシ ャムバイオサイエンス社製）を用いて mRNAを精製後、 single strand cDNAに変換し 、 double strand cDNAを合成して PCRテンプレートとした。ヒト、ァカゲザル、マウス、 ラット、ィヌの多種の生物で共通している β 3塩基配列部位をもとに設計したプライマ 一（forward: GTGTGACCGCCAGCATCGAAACCCT、 reverse： AGCAGAGAGTGA AGGTGCCCATGATGAGAC、 日本バイオサービス社製）を用い、 PCR法によりマー モセット 13 3遺伝子の部分断片を得た。
[0064] この部分断片力 決定した β 3遺伝子配列を元に設計したプライマー、及びヒトなど 多種生物の j8 3cDNA配列を参考にした 5 則上流または 3 則下流の各ミックスプライ マーの組み合わせを使用し、 PCR法により cDNAの増幅を行い、マーモセット β 3遺 伝子の 5 則および 3 則を含む遺伝子部分断片を得た。得られたマーモセット j8 3各 遺伝子断片を制限酵素により切断後、 pcDNA3 (インビトロジェン社製）に挿入して、 マーモセット /3 3全長遺伝子を含むベクタープラスミドを作製した。配列表の配列番 号 3にマーモセット β 3受容体の遺伝子配列及び配列番号 4にアミノ酸配列を示した
[0065] 例 13：マーモセット β 3安定発現細胞株の作製
マーモセット j8 3遺伝子を挿入した pcDNA3を、 10%ゥシ胎児血清（ギブコ社製）、 100 U/mlペニシリン、 100 μ g/mlストレプトマイシンを含むハム F- 12培地（ICN社製）で培 養している CHO細胞に、 FuGENE6 Transfection Reagent (ロッシュ社製）を用いてトラ ンスフエクシヨンした。トランスフエクシヨンした細胞を lmg/ml Geneticin (ギブコネ土製） を含む培地で二週間培養し、生育することができる細胞を選択した。
[0066] 得られた各細胞を 96穴プレートに 2 X 104cells/wellとなるように入れ、 24時間培養後 、 10%ゥシ胎児血清、 20mM HEPES (シグマ社製）、 200 M イソブチルメチルキサ ンチン (シグマ社製）を含むハム F-12培地中で 15分間放置した。イソプロテレノール（ シグマ社製）をジメチルスルホキシド (DMSO)に溶解した後、同様の培地で 10— 5から 1 0 9まで 10倍希釈を行い、細胞に添加した。 30分培養後、培地を抜き取り、 cAMP Sere en Kit (トロピックス社製）を用いて各細胞の cAMP産生量を EIA法により測定し、イソプ ロテレノールの刺激に対して cAMPを産生する細胞を選択することによりマーモセット β 3安定発現細胞株を得た。
[0067] 例 14：マーモセット β 3作動活性の測定
マーモセット β 3作動活性は、マーモセット β 3安定発現細胞株を用いて測定した。 細胞を 10%ゥシ胎児血清（ICN社製）、 400 μ g/ml Genecitin (ギブコネ土製）、 100U/ mlペニシリン、 100
Figure imgf000040_0001
この 細胞を 6穴プレートに 5 X 105個入れ、 24時間培養後、無血清のハム F-12培地で 2時 間放置した。 13 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)を DMSOに溶解した後、 ImMイソブチルメチルキサンチン（和光純薬社製）、 ImMァスコルビン酸を含むハム F -12で 10— 6Mに希釈し、細胞に加え、 20分間放置した。その後、 1N酢酸を 0.5mlカロえ、 攪拌後遠心し、 cAMP EIA Kit (ケィマン社製)で cAMPを定量した。 [0068] 例 15：膀胱平滑筋弛緩作用
マーモセットの膀胱平滑筋の収縮力の測定は、例えば McMurrayらの方法（Br. J. P harmacol. 123, pp.1579- 1586)や Takeda M.らの方法（J. Pharmacol. Exp.Ther., 288, pp.1367-1373)を参考にして実施することができる。例えば、マーモセットから膀胱平 滑筋条片を調製し、カルバコールや KCはる収縮を起こさせた後、薬物を添加するこ とで弛緩作用を調べることができる。
被験化合物としては、抗コリン剤（プロピベリン、ォキシプチニン、トルテロジン、ソリ フエナシン、ダリフエナシン）、 β 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)、あるいは 抗コリン剤（プロピベリン、ォキシブチュン、トルテロジン、ソリフエナシン、ダリフエナシ ン）と j8 3作動薬化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)の併用等が挙げられる。
[0069] 例 16：膀胱内圧低下作用
マーモセットの膀胱内圧の測定は、例えば Takeda, H.らの方法 (Jpn. J. Pharmacol., 88, pp.108- 113 (2002))を参考に実施することができる。例えば、雄性マーモセット（ 250 - 460g)にケタミンを投与することにより麻酔を導入し、その後ペントバルビタール 投与により麻酔を維持しながら、以下の操作を行う。まず左右いずれかの尿管力 ポ リエチレンチューブを挿入し膀胱内に生理食塩液を注入する経路とし、もう一方の尿 管は結紮後、切断する。次に外尿道口より NCVカテーテルを挿入し、三方活栓を介 して圧力トランスデューサ一に連結し、膀胱内圧を測定する。尿管に挿入したポリエ チレンチューブを介して、膀胱内に生理食塩液を一定速度で lmL注入することで、膀 胱内圧を上昇させる。生理食塩液注入を停止後、膀胱内圧が安定するまで静置した 後、大腿静脈に挿入した薬物投与用カテーテル力 薬物を投与する。投与前の膀胱 内圧と薬物投与後の膀胱内圧を比べることにより内圧の低下作用を調べることができ る。
被験化合物としては、抗コリン剤（プロピベリン、ォキシプチニン、トルテロジン、ソリ フエナシン、ダリフエナシン）、 β 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)あるいは 抗コリン剤（プロピベリン、ォキシブチュン、トルテロジン、ソリフエナシン、ダリフエナシ ン）と j8 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)の併用等が挙げられる。
[0070] 例 17 :シストメトリー試験 マーモセットを用いたシストメトリー試験は、例えば Kimura, Y.らの方法（Arznemittel -Forschung, 47, pp.189-194 (1997))を参考に実施することができる。例えば、以下の 方法により行うことができる。雄性マーモセットにケタミン麻酔を施し仰臥位に固定す る。外尿道口よりカテーテルを挿入し、三方活栓に連結する。一方は膀胱内圧を測 定するために圧力トランスデューサ一に連結し、もう一方は生理食塩液を膀胱内に注 入するためにシリンジポンプに連結する。さらにもう一方は残尿を引き抜くためにシリ ンジを連結させる。膀胱内を空にした後、一定速度で生理食塩水を持続注入する。 急激な膀胱内圧の上昇が見られた時点で生理食塩液の注入を停止する。内圧が急 に上昇する直前の値を閾値圧、上昇後の頂値を排尿圧、注入開始時から停止時ま での注入量を膀胱容量とする。この過程を繰り返し、膀胱容量と排尿圧が安定したこ とを確認した後、薬物を投与する。薬物の投与前後での膀胱容量、閾値圧、排尿圧 の変化を薬物の作用としてみることができる。
被験化合物としては、抗コリン剤（プロピベリン、ォキシプチニン、トルテロジン、ソリ フエナシン、ダリフエナシン）、 β 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)あるいは 抗コリン剤（プロピベリン、ォキシブチュン、トルテロジン、ソリフエナシン、ダリフエナシ ン）と j8 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)の併用等が挙げられる。
例 18：下部尿路閉塞に伴う膀胱刺激症状及び過活動膀胱の治療効果
マーモセットの下部尿路閉塞（BOO)モデルは、例えばラットを用いた Malmgrenらの 方法 (J. Urol, 137, pp.1291- 1294(1987))やゥサギを用いた Rohrmannらの方法 (J. U roL, 156, pp.578-581(1996))を参考にして作成することができる。このようにして作成 した BOOモデルマーモセットの膀胱を麻酔下に露出し、膀胱頂部よりカテーテルを 挿入し、他端は頸部背側より体外に導出させる。その 2日後にマーモセットを拘束ケ ージに入れ、膀胱カテーテルより生理食塩水を 0.2mL/minで注入し、連続膀胱内圧 測定を行う。ほとんど排尿を伴わな ヽ膀胱収縮 (NVC)の回数の減少を薬物の効果と してみることがでさる。
被験化合物としては、 α 1拮抗薬 (ナフトビジル、タムスロシン、シロドシン、ドキサゾ シン、テラゾシン、アルフゾシン）、 β 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)ある いは a 1括抗薬（ナフトビジル、タムスロシン、シロドシン、ドキサゾシン、テラゾシン、 アルフゾシン）と 13 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)の併用等が挙げられる
[0072] 例 19 :頻尿に対する治療効果
ラットに対して、例えば、膀胱内への酢酸注入（Shinozaki et al. Biomed. Res., 26, p p.29-33 (2005))、膀胱内へのプロスタグランジン E2の注入（Takeda et al., Neurourol. Urodyn., 21, pp. 558-565 (2002))、膀胱内への ATPの注入（Atiemo et al. Urology, 65, pp.622-626 (2005))、シクロホスフアミドの腹腔内投与（Lecci et al., Br. J. Pharma col., 130, pp. 331-338 (2000))、脊髄損傷（Kamoら Am. J. Physiol. Renal Physiol, 28 7, pp. F434-F441 (2004))、中大脳動脈結紮による脳梗塞 (Yokoyama et al, J. Urol. , 174, pp. 2032-2036 (2005))、などを施すことによって頻尿を誘発できることが知ら れている。これらの方法を参考にすることで、マーモセットにおいても頻尿を誘発する ことができる。こうして作成したマーモセット頻尿モデルを用いて、シストメトリー試験に おける注入量 (膀胱容量)の増加や排尿回数測定試験における排尿回数の減少とし て薬物の治療効果をみることが可能である。
被験化合物としては、抗コリン剤（プロピベリン、ォキシプチニン、トルテロジン、ソリ フエナシン、ダリフエナシン）、 β 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)あるいは 抗コリン剤（プロピベリン、ォキシブチュン、トルテロジン、ソリフエナシン、ダリフエナシ ン）と j8 3作動薬 (化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j)の併用等が挙げられる。
[0073] なお、本明細書で引用した全ての刊行物の開示を参照により本明細書の開示とし て含める。また、本出願は 2005年 6月 8日に日本国において出願された特願 2005 — 167801号に優先権を主張して出願された国際出願である。上記日本国特許出 願明細書の全ての開示を参照により本明細書の開示として含める。
産業上の利用可能性
[0074] 本発明の医薬は、上記の組み合わせにより奏される相乗作用に基づいて、過活動 膀胱、肥満、糖尿病、又は高脂血症の予防及び Z又は治療のための医薬として優 れた有効性を発揮できる。

Claims

請求の範囲
[1] 過活動膀胱、肥満、糖尿病、及び高脂血症の予防及び Z又は治療のための医薬で あって、下記 (A)及び (B) :
(A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩、及び
(Β)抗コリン剤、 a 1阻害剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロ トニン再吸収阻害剤、 CB1受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビ グアナイド製剤、 αダルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、 HMG - CoA 還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬剤、及びニコチン酸 系薬剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤の有効成分
の組み合わせを含む医薬。
[2] β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩が、下記の一般式（ I) :
[化 1]
Figure imgf000044_0001
[式中、 R1は水素原子、水酸基、又はハロゲン原子を示し、 R2は NHSO R3又は SO
2 2
N(R4)(R4')を示す。ただし、 R3は炭素数 1から 6のアルキル基、ベンジル基、フエニル 基、又は N(R4)(R4')を示し、 R4及び R4'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独 立に、水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基を示す。 R5及び R6は同一であって も異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、置換基 を有していてもよいフエ-ル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基を示す。 X は NH、硫黄原子、酸素原子、又はメチレン基を示す。 Yは酸素原子、 N(R7)、硫黄 原子、メチレン基、又は結合を示す。 R7は水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、 又は炭素数 1から 6のァシル基を意味する。 *が付された不斉炭素原子は S配置若 しくは R配置であるカゝ、あるいは両者の混合物であることを意味する。 ] で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは下記の一般式 (II)： [化 2]
Figure imgf000045_0001
[式中、 G1は水素原子、水酸基、又はハロゲン原子を示し、 G2は NHSO G3又は SO
2 2
N(G4)(G4')を示す。ただし、 G3は（C— C )アルキル基、ベンジル基、フエ-ル基、又
1 6
は N(G4)(G4')を示し、 G4及び G4'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子又は（C C )アルキル基を示す。 G5は水素原子又は (C C )アルキル
1 6 1 6
基を示す。 G6及び G7は、同一であっても異なっていてもよぐそれぞれ独立に、水素 原子、（C C )アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意で置換された (C C )
1 6 1 6 アルキル基、置換基を有していてもよい一（CH ) —フエ二ル基、—CH二 CH— CO
2 n 2
G5、又は—（CH S
Figure imgf000045_0002
O (C— C )アルキル、 SO N(G41)(G"')、 C ( = 0) G5、 C ( = 0) N(G41)(G"')、 N(G51)
2 1 6 2
COG5 (なお、 G5は前記と同義であり、 G51は水素原子又は (C— C )アルキル基を示
1 6
す。 G41及び G41'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、 (C
1
—C )アルキル基、（C—C )シクロアルキル基、又は G41及び G41'が一緒になつて（C
6 3 6 2
— C )アルキレン基を示す。）、又はピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、チアゾ
6
リル基、ォキサゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基 、イソォキサゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、へキサメチレンイミ-ル基、ピペリ ジニル基、及びピロリジ -ル基力 なる群力 選ばれる複素環基であり；当該イミダゾ リル基、トリァゾリル基、及びテトラゾリル基の環構成窒素原子の一つは、 1個以上の ハロゲン原子で任意に置換された (C C )アルキル基により任意に置換されていて
1 6
もよく；当該各複素環基は、 1個以上の環構成炭素原子に関して、それぞれ、水素原 子、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された (C—C )アルキル基、ハロゲン原
1 6
子、ニトロ基、シァノ基、又は—（CH ) —G9から独立に選ばれる 1つ以上の置換基
2 n
により任意に置換されていてもよい。また、当該へキサメチレンイミ-ル基、ピベリジ- ル基、又はピロリジ -ル基の環構成窒素原子は（c C )アルキル基、（C C )シク
1 6 3 6 口アルキル基、 COG5、 COOG5, CON(G4)(G4')、又は SO G5により置換されていても
2
よい。 G9は、 N(G4)(G4)、 COOG5, C ( = 0) N(G4)(G4，)、 OG5、 SO G5、 SO (C
3 2 1
C 及び G4'は前記と同義であ
Figure imgf000046_0001
る。 ) oただし、 G6と G7がそれぞれ水素原子、 (C— C )アルキル基、又は置換基を有
1 6
していてもよい一（CH ) フエニル基 (m= 0又は 1を示す）の何れかの同一又は異
2 m
なる基である組み合わせである場合を除く；
X2は NG1Q、酸素原子、又は硫黄原子を示す。
Y2は酸素原子、 NH、硫黄原子、又はメチレン基を示す。
z z z z z5、及び z6は全て炭素原子を示すか、又はいずれか 1つが窒素原子 であり、残りが炭素原子であることを示す。
ただし、 Z1が窒素原子である場合には、 G7は存在しない。また、 Z2が窒素原子である 場合には、 G6は存在しない。また、
Figure imgf000046_0002
Z5、及び Z6のいずれかが窒素原子である 場合には、該当する Zから Y2への結合は生成しない。 G1Qは、水素原子、置換基を有 していてもよい一（CH ) フエ-ル基、一（C—C )アルキル基、又は一（CH ) —G
2 n 1 6 2 n
8を示し (G8は前記と同義である。）、 nは、 0から 6の整数であり、 * 2、及び G5が水素 原子でないときの * 3が付された不斉炭素原子は、それぞれ独立に、 S配置若しくは R配置である力、あるいは両者の混合物であることを意味する。 ]
で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩である請求項 1に記載の医薬。
[3] 上記組み合わせ力 (A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容される その塩、及び (Β)抗コリン剤の有効成分の組み合わせであり、過活動膀胱、頻尿、及 び尿失禁力 なる群より選ばれる 1又は 2以上の疾患の予防及び Ζ又は治療のため に用いる請求項 1又は 2に記載の医薬。
[4] 上記組み合わせ力 (Α) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容される その塩、及び (B) a 1阻害剤の有効成分の組み合わせであり、下部尿路閉塞に伴う 膀胱刺激症状及び Z又は過活動膀胱の予防及び Z又は治療のために用いる請求 項 1又は 2に記載の医薬。
[5] 上記組み合わせ力 (A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容される その塩、及び (B)モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロト-ン再吸 収阻害剤、及び CB1受容体阻害剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤の有 効成分の組み合わせであり、肥満の予防及び Z又は治療のために用いる請求項 1 又は 2に記載の医薬。
[6] モノアミン再吸収阻害剤の有効成分を含む請求項 5に記載の医薬。
[7] リパーゼ阻害剤の有効成分を含む請求項 5に記載の医薬。
[8] 選択的セロトニン再吸収阻害剤の有効成分を含む請求項 5に記載の医薬。
[9] CB1受容体阻害剤の有効成分を含む請求項 5に記載の医薬。
[10] 上記組み合わせ力 (A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容される その塩、及び (Β)インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、ひダルコ シダーゼ阻害剤、及びインスリン抵抗性改善剤からなる群より選ばれる 1又は 2以上 の薬剤の有効成分の組み合わせであり、 Π型糖尿病の予防及び Ζ又は治療のため に用いる請求項 1又は 2に記載の医薬。
[11] インスリン製剤の有効成分を含む請求項 10に記載の医薬。
[12] インスリン分泌促進剤の有効成分を含む請求項 10に記載の医薬。
[13] ビグアナイド製剤の有効成分を含む請求項 10に記載の医薬。
[14] aダルコシダーゼ阻害剤の有効成分を含む請求項 10に記載の医薬。
[15] インスリン抵抗性改善剤の有効成分を含む請求項 10に記載の医薬。
[16] 上記組み合わせ力 (A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容される その塩、及び (B) HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂製剤、クロフイブ ラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤力もなる群より選ばれる 1又は 2以上の薬剤の 有効成分の組み合わせであり、高脂血症の予防及び Z又は治療のために用いる請 求項 1又は 2に記載の医薬。
[17] 上記組み合わせ力 (A) β 3作動活性を有する化合物又は生理学的に許容される その塩を有効成分として含む単位投与形態の製剤、及び (Β)抗コリン剤、 a 1阻害 剤、モノアミン再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、 CB 1受容体阻害剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド製剤、ひダルコ シダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰ィォ ン交換榭脂製剤、クロフイブラート系薬剤、及びニコチン酸系薬剤からなる群より選ば れる 1又は 2以上の薬剤の有効成分を含む単位投与形態の製剤の組み合わせであ る請求項 1ないし 16のいずれ力 1項に記載の医薬。
上記組み合わせを単位投与形態の医薬組成物中に含む請求項 1な 、し 16の 、ず れか 1項に記載の医薬。
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