JP6861795B2 - アモジアキンおよび抗糖尿薬物を有効成分として含有する糖尿病の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
アモジアキンおよび抗糖尿薬物を有効成分として含有する糖尿病の予防または治療用薬学的組成物 Download PDFInfo
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(b)メトホルミン(metformin)、ブホルミン(buformin)およびフェンホルミン(phenformin)よりなる群から選ばれるビグアニド薬物(Biguanide);
トログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびエングリタゾン(englitazone)よりなる群から選ばれるインスリン増感剤(insulin sensitizer);
シタグリプチン(Sitagliptin)、リナグリプチン(Linagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、ゲミグリプチン(Gemigliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、アログリプチン(Alogliptin)、テネリグリプチン(Teneligliptin)、アナグリプチン(Anagliptin)およびエボグリプチン(Evogliptin)よりなる群から選ばれるDPP−4抑制剤(Dipeptidyl peptidase 4(DPP−4)inhibitor);
ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、カナグリフロジン(Canagliflozin)、エンパグリフロジン(Empagliflozin)、イプラグリフロジン(Ipragliflozin)、トホグリフロジン(Tofogliflozin)、ルセオグリフロジン(Luseogliflozin)、レモグリフロジン(Remogliflozin)、レモグリフロジンエタボネート(Remogliflozin etabonate)およびエルツグリフロジン(Ertugliflozin)よりなる群から選ばれるナトリウムブドウ糖共輸送体抑制剤(Sodium−glucose co−transporter 2(SGLT2)inhibitor);
エキセナチド(Exenatide)、リキシセナチド(Lixisenatide)、リラグルチド(Liraglutide)、アルビグルチド(Albiglutide)およびデュラグルチド(Dulaglutide)よりなる群から選ばれるグルカゴン様ペプチド−1作用剤(Glucagon−like peptide 1(GLP1)agonist);および
グリベンクラミド(glibenclamide,glyburide)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド(gliclazide)、グリメピリド(glimepiride)、トラザミド(tolazamide)、トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、カルブタミド(carbutamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリボルヌリド(glibornuride)、グリキドン(gliquidone)、グリセンチド(glisentide)、グリソアミド(glisolamide)、グリソキセピド(glisoxepide)、グリクロピアミド(glyclopyamide)、グリシルアミド(glycylamide)、グリペンチド(glipentide)、レパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide)よりなる群から選ばれるインスリン分泌促進剤(insulin secretagogue);
アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、エミグリタート(emiglitate)およびミグリトール(miglitol)よりなる群から選ばれるアルファ−グルコシダーゼ抑制剤(α−glucosidase inhibitor);
リモナバント(Rimonabant)、オテナバント(Otenabant)、イビナバント(Ibinabant)およびスリナバント(Surinabant)よりなる群から選ばれるカンナビノイド受容体−1拮抗剤(cannabinoid receptor 1 antagonist);
シクロ−ヒスプロ、または亜鉛塩およびシクロ−ヒスプロ含有組成物よりなる群から選ばれる一つ以上の抗糖尿薬物を有効成分として含有するPPAR−γ(Peroxisome proliferator−activated receptor−gamma)の活性化による副作用を抑制しつつ、糖尿病を予防または治療するための薬学的組成物を提供する:
(a)下記化学式1で表されるアモジアキン(amodiaquine)またはその薬剤学的に許容可能な塩;および
(b)メトホルミン(metformin)、ブホルミン(buformin)およびフェンホルミン(phenformin)よりなる群から選ばれるビグアニド薬物(Biguanide);
トログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびエングリタゾン(englitazone)よりなる群から選ばれるインスリン増感剤(insulin sensitizer);
シタグリプチン(Sitagliptin)、リナグリプチン(Linagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、ゲミグリプチン(Gemigliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、アログリプチン(Alogliptin)、テネリグリプチン(Teneligliptin)、アナグリプチン(Anagliptin)およびエボグリプチン(Evogliptin)よりなる群から選ばれるDPP−4抑制剤(Dipeptidyl peptidase 4(DPP−4)inhibitor);
ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、カナグリフロジン(Canagliflozin)、エンパグリフロジン(Empagliflozin)、イプラグリフロジン(Ipragliflozin)、トホグリフロジン(Tofogliflozin)、ルセオグリフロジン(Luseogliflozin)、レモグリフロジン(Remogliflozin)、レモグリフロジンエタボネート(Remogliflozin etabonate)およびエルツグリフロジン(Ertugliflozin)よりなる群から選ばれるナトリウムブドウ糖共輸送体抑制剤(Sodium−glucose co−transporter 2(SGLT2)inhibitor);
エキセナチド(Exenatide)、リキシセナチド(Lixisenatide)、リラグルチド(Liraglutide)、アルビグルチド(Albiglutide)およびデュラグルチド(Dulaglutide)よりなる群から選ばれるグルカゴン様ペプチド−1作用剤(Glucagon−like peptide 1(GLP1)agonist);および
グリベンクラミド(glibenclamide,glyburide)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド(gliclazide)、グリメピリド(glimepiride)、トラザミド(tolazamide)、トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、カルブタミド(carbutamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリボルヌリド(glibornuride)、グリキドン(gliquidone)、グリセンチド(glisentide)、グリソアミド(glisolamide)、グリソキセピド(glisoxepide)、グリクロピアミド(glyclopyamide)、グリシルアミド(glycylamide)、グリペンチド(glipentide)、レパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide)よりなる群から選ばれるインスリン分泌促進剤(insulin secretagogue);
アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、エミグリタート(emiglitate)およびミグリトール(miglitol)よりなる群から選ばれるアルファ−グルコシダーゼ抑制剤(α−glucosidase inhibitor);
リモナバント(Rimonabant)、オテナバント(Otenabant)、イビナバント(Ibinabant)およびスリナバント(Surinabant)よりなる群から選ばれるカンナビノイド受容体−1拮抗剤(cannabinoid receptor 1 antagonist);
シクロ−ヒスプロ、または亜鉛塩およびシクロ−ヒスプロ含有組成物よりなる群から選ばれる一つ以上の抗糖尿薬物を有効成分として含有する、
PPAR−γ(Peroxisome proliferator−activated receptor−gamma)の活性化による副作用を抑制しつつ、糖尿病を予防または治療するための薬学的組成物を提供する:
下記実施例で使用したアモジアキン、メトホルミンは、シグマアルドリッチ社から購入して使用し、シタグリプチンは、Cayman Chemical社から購入して使用し、ダパグリフロジン、エキセナチドは、SUNGWOO BIOPHARM社から購入した。
実施例1.アモジアキンによるPPAR−γまたはPPAR−αの活性化の測定
アモジアキンがPPAR−γまたはPPAR−αのリガンドとして作用するかを調べるために、三つのベクターを使用した。pZeoベクターのSV40プロモーターに酵母の転写因子であるGAL4−DBD(DNA binding domain)とヒトPPAR−γ−LBD(ligand binding domain)またはPPAR−α−LBD(ligand binding domain)を発現するベクターとGAL4遺伝子が結合できる塩基配列(5’−CTCGGAGGACAGTACTCCG−3’)が8回繰り返された遺伝子をレポータ遺伝子であるルシフェラーゼに結合させたベクターおよびトランスフェクション対照群としてβ−ガラクトシダーゼを発現するベクターを使用して公知の方法(Cell、68:879−887,1992)により行った。
筋肉、脂肪、間細胞等では、インスリンによる信号伝達によりインスリン受容体の燐酸化が起こり、これに伴い、下位に位置している様々な蛋白質がリン酸化すると、ブドウ糖吸収能が増加するようになって、結果的に血糖を低下させる。したがって、アモジアキンが糖尿病に効果があるか否かを確認するために、ブドウ糖吸収能の評価実験を行った。筋肉細胞であるC2C12筋芽細胞を10%ウシ血清アルブミン(BSA)が入っているDMEMで培養した。細胞密度が約80〜90%になったとき、2%ウマ血清が入っているDMEM培養液に置換して、C2C12筋芽細胞を筋管細胞へ細胞分化を誘導して、完全に分化させた後、実験を行った。完全に分化したC2C12筋管細胞に0.5%BSAが入っているDMEM培地と共にそれぞれ10および30μM濃度のアモジアキンと、ジメチルスルホキシド(DMSO)0.1%およびブドウ糖吸収能の陽性対照群として公知された化合物であるロシグリタゾン(Sigma,USA)50μMをよく混ぜた後、24時間処理した。24時間処理した後、培地を除去し、37℃に維持されるプレートの上でKRP(0.1%BSA+5mMのブドウ糖)バッファー3mlで洗浄して、残余試料を除去した。洗浄は、20分間隔で3回繰り返した。次に、1mlのKRPバッファーを注入し、37℃で標識されない2−DOGと[3H]2−DOG(Amersham Pharmacia)を共にKRPバッファーに溶かした溶液(0.2mM、0.2μCi)を加えて、正確に10分間処理した。冷たいリン酸緩衝食塩水3mlで洗浄して、ブドウ糖吸収能反応を中止させ、リン酸緩衝食塩水で2回さらに洗浄した後、細胞を1時間程度通風乾燥させた後、0.1%SDS 1mlを加えて、ピペットで押し引きしながら溶解させ、溶解物300μlを取って、液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer,USA)で放射能を測定した。
3−1.アモジアキンおよび陰性対照群の投与
Clea Japan社から購入した5週齢のKKAyを1週間予備飼育した後、5匹ずつ2グループに分けた。
6週間空腹血糖は、12時間絶食させた後、1、2、5、6週に尾静脈から全血を採取して測定した。血糖の測定には、血糖ストリップ(韓国京畿道、ミドリ十字社)を利用した。前記実験結果は、実験群と対照群のt検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005)。そして、血糖調節効果を確認するために、16時間絶食させた後、対照および実験実行群動物の腹腔に2g/kgのブドウ糖を注入し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、糖負荷試験(IPGTT,intraperitoneal glucose tolerance test)を利用した。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005)。
血液中に分布するブドウ糖の一部が赤血球と堅固に結合をするようになるが、これを糖化血色素(HbA1C)という。血糖調節は、血糖値だけでなく、必ず糖化血色素の数値を共に調査するようになる。これは、糖化血色素1%減少により糖尿による合併症20%以上減少させる効果があるためである。本実施例では、アモジアキン摂取によるマウスの糖化血色素の含量を調べることとした。
アモジアキンによるマウスの糖化血色素を測定するために、5週齢のKKAyをClea Japan社から購入して、1週間予備飼育した後、5匹ずつ2グループに分けた。前記実施例3と同様に、実験動物の第1グループは、リン酸緩衝食塩水を投与して対照実行群に設定し、第2グループは、アモジアキンを18mg/kgの濃度で6週間毎日1ml注射器を介して経口投与した。
アモジアキンの糖化血色素の低下効果を測定するために、対照および実験実行群の動物の尾静脈から全血を採取してeasy A1cカートリッジに注入した後、easy A1cアナライザー(韓国ソウル、アサン製薬社)を利用して測定した。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(**p<0.005)。
5−1.実験動物の設計および実験食の組成
アモジアキンによるマウスの体重減少を測定するために、7週齢のC57BL/6雄マウス(日本東京、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ社)を購入して、一定の条件(温度:22±2℃、相対湿度:55±10%、一周期:12時間)で飼育した。7匹を一つの群としてケージで水と飼料を自由供給し、実験前に1週間純化を経て実験に使った。
体重変化の調査は、正常飼料を給与したマウスと、高脂肪を給与した高脂肪食誘導性マウス、および高脂肪にアモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)を投与した高脂肪食誘導性マウスを、1週1回午前10時を基準として21週間電子秤(Dragon 204/S、Mettler Toledo,USA)を使用して体重を測定した。体重平均は、グループ当たり7匹のマウスの体重を合算し、マウス数で割って、それぞれの平均体重とした。前記実験結果は、高脂肪食誘導性対照群と、アモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)間の集団別t検定を実施してその有意性を検証し、統計学的に大きく有意な差異を示した(*P<0.05、**P<0.005、***P<0.0005)。
飼料摂取量の調査は、正常飼料を食べて成長したマウスと、高脂肪を摂取した高脂肪食誘導性マウス、および高脂肪にアモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)を投与した高脂肪食誘導性マウスを、毎日午前11時を基準として摂取量を測定した。飼料摂取量の平均は、グループ当たり7匹であるので、7で割って、それぞれの平均飼料摂取量とした。毎日食べた摂取量は、kcalに換算して示した。実験結果、図5(b)および図5(d)に示したように、アモジアキンおよび陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)を投与した高脂肪食誘導性マウスの飼料摂取量と高脂肪食誘導性マウスの飼料摂取量との間の差異がないことを観察することができた。
脂肪細胞は、脂肪の蓄積に作用する白色脂肪細胞と、非常に少ない量であるが、熱生産に作用する褐色脂肪細胞とに区分される。褐色脂肪細胞は、食事後に身体が暖かくなる食事誘導性熱生産作用があり、気温が低くなると、活動が増加し、熱を生産して、体温を維持する機能をする。肥満の実験モデルである遺伝性肥満動物であるob/obマウスは、褐色脂肪細胞の機能が良くないので、4℃の低温に露出させると、体温が次第に下降し、4時間程度後には死んでしまう。褐色脂肪細胞の機能が正確に行われないと、日常温度で熱として失われるエネルギーが少ないので、過剰エネルギーが蓄積されて、肥満が発生する可能性が高い。したがって、本実施例では、アモジアキン投与による高脂肪食誘導性マウスの熱生産能力を調べることとした。
実施例5で設計した実験動物のうち14週間の高脂肪食を摂取したマウスを対象として熱生産能力を測定するために、4℃冷却試験を実施した(Spiegelman B.M.et al,.Cell 92:829−839,1998)。以下、前記測定方法を詳しく説明する。高脂肪食誘導性マウスグループのマウスを4℃に露出させる前に体温を測定して、実験開始測定温度として記録し、4℃ルームに6時間まで露出して毎時ごとに体温を測定した。体温は、マウス用直腸温度計(testo 925,Germany)を利用して測定した。熱生産測定値は、毎時ごとに測定した温度を示した。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検定を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、***p<0.0005)。
本実施例では、実施例5で設計した実験動物を対象として血糖調節効果を測定するために、糖負荷試験とインスリン負荷試験を実施した。
16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物を対象として2g/kgのブドウ糖を経口投与し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、経口糖負荷試験(OGTT,oral glucose tolerance test)を利用した。前記実験結果は、高脂肪食誘導性マウス対照群と、アモジアキン、陽性対照群(WY−14,643)および正常飼料摂取マウス間の集団別t検定を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物を対象として0.5U/kgのインスリンを腹腔に投与し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、インスリン負荷試験(IPITT,intraperitoneal insulin tolerance test)を利用した。前記実験結果は、高脂肪食誘導性マウス対照群と、アモジアキン、陽性対照群(WY−14,643およびロシグリタゾン)および正常飼料摂取マウス間の集団別t検定を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
脂肪肝の原因は、アルコールの過多摂取に起因して発生するアルコール性脂肪肝を除いて、高熱量と高脂肪食、単純糖の摂取と関連した栄養不均衡が挙げられる。特に高熱量または高脂肪食の持続的な摂取は、肝での脂肪合成と分解間の脂質代謝障害を招き、脂肪肝を誘発する。
実施例5で設計した実験動物のうち14週間高脂肪と共に薬物を給与した高脂肪食誘導性マウスグループと15週間高脂肪で誘導した後に7週間高脂肪と共に薬物を給与した高脂肪食誘導性マウスを頚椎脱骨法で犠牲にさせた後、解剖用固定フレームに固定し、手術用メスで腹部を切開して、肝を摘出した。摘出された肝組織は、縮化した変形を防止するために10%ホルマリン溶液に固定した。固定された組織は、24時間後に流れる水に水洗した後、一般的な組織の脱水、透明および浸透過程を自動組織処理装置(6460B、Sakura,Japan)を使用して14時間処理し、パラフィンブロックの製作と冷却は、自動包埋装置(Tissue−Tek,Japan)を使用した。製作されたパラフィンブロックを回転式ミクロトーム(Rotary Microtome 2040,Japan)を使用して組織を垂直方向に厚さ4〜5μmで連続切片して、浮遊温水槽と伸展器の過程を経てスライドに付着させた。
薄切した組織切片をヘマトキシリンで染色した後、過染色された部分は、流れる水道水に水洗した後、1%HCL、70%A/C溶液に3〜5回浸漬することによって、核を青化した。次に、水洗を5〜10分程度十分に水洗して、核が清明な色になるように細胞質対照染色で染色した後、15秒間過度なエオシン溶液を流れる水で洗浄し、脱水および透明過程を経た。光学顕微鏡(BX50,Olympus,Japan)を使用してそれぞれの肝組織を観察し、顕微鏡に装着されたCCDカメラ(PM−C35DX,Olympus,Japan)で各群の組織を撮影した。
PPAR−αは、脂肪酸の酸化代謝経路に関与する酵素の遺伝子であるACOX(acyl−CoA oxidase)、CPT−1(carnitine palmitoyl transferase−1)、およびmCAD(medium chain acyl−CoA dehyrogenase)の発現を誘導して、脂肪酸の合成を減少させると知られている。したがって、前記ACOX、CPT−1およびmCAD遺伝子の発現量を測定すると、脂肪酸の酸化効能を把握することができる。これより、本実施例では、肝、筋肉、脂肪組織にアモジアキンの投与がACOX、CPT−1およびmCAD遺伝子の発現量に及ぼす影響を調べた。
リバース:5’−ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT−3’
ACOX フォワード:5’−ACA CTA ACA TAT CAA CAA GAG GAG−3’
リバース:5’−CAT TGC CAG GAA GAC CAG−3’
CPT−1 フォワード:5’−CCA CCT CTT CTG CCT CTA T−3’
リバース:5’−TTC TCA AAG TCA AAC AGT TCC A−3
mCAD フォワード:5’−CCG AAG AGT TGG CGT ATG−3’
リバース:5’−AGC AAG AAT CAC AGG CAT T−3’
脂肪細胞は、間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell)および前駆脂肪細胞(preadipocyte)から分化し、脂質代謝機能、糖代謝機能、ひいてはアディポサイトカイン分泌に変化をもたらす。肥満患者において増加するTNFα、MCP−1およびiNOS等は、脂肪細胞の炎症発現で脂肪分化を促進し、その他成人病罹患率を増加させる。TNF−αは、炎症反応で重要な作用をする細胞分泌物質であり、MCP−1は、炎症性ケモカインであって、脂肪細胞で分泌されて、肥満、インスリン抵抗性、動脈硬化症に影響を及ぼすものと知られている。また、iNOSは、炎症性前駆物質であって、炎症反応を促進させるものと知られている。
リバース:5’−ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT−3’
TNFα フォワード:5’−ATG AGA AGT TCC CAA ATG GC−3’
リバース:5’−TTT GAG AAG ATG ATC TGA GTG TGA G−3’
MCP−1 フォワード:5’−AAT GAG TAG GCT GGA GAG−3’
リバース:5’−TCT CTT GAG CTT GGT GAC−3
iNOS フォワード:5’−GCT TCT GGC ACT GAG TAA−3’
リバース:5’−GGA GGA GAG GAG AGA GAT−3
血糖調節ホルモンであるインスリンとグルカゴンは、肝組織の糖代謝酵素であるPEPCK活性度を調節するものと知られている。インスリンは、糖新生酵素であるPEPCKの活性度を低減することによって、糖新生作用を抑制して肝組織の糖生成過程を減らす。他方で、グルカゴンは、グルコキナーゼの遺伝子発現を抑制し、肝組織のG6Pase活性度およびmRNA発現とPEPCK転写過程を促進するので、少量のグルカゴン濃度の増加が糖新生作用を増加させる。PEPCKは、糖新生過程の律速酵素であって、オキサロアセテートがホスホエノールピルベートに転換される反応を触媒すると知られている。したがって、前記PEPCK遺伝子の発現量を測定すると、糖新生作用を把握することができる。これより、本実施例では、肝細胞にアモジアキンおよびメトホルミンの複合製剤の処理がPEPCK遺伝子の発現量に及ぼす影響を調べた。
リバース:5’−ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT−3’
PEPCK フォワード:5’−CAG TTG AGT AGC ACA GAG AA−3’
リバース:5’−GAT TCC TGA GTG ACC TTG AA−3’
SREBP−1は、脂質代謝関連中性脂肪とリン脂質の生合成に関連した遺伝子の調節に関与して脂肪生成と体脂肪蓄積を抑制すると知られており、或る研究では、高度肥満とインスリン抵抗性が特徴であるob/obマウスで発生した脂肪肝の病変でSREBP−1遺伝子を不活性化させるようになると、肝組織の中性脂肪の蓄積が減少すると報告された。したがって、前記SREBP−1遺伝子の発現量を測定すると、肝組織の中性脂肪の蓄積が減少する効能を把握することができる。これより、本実施例では、肝細胞にアモジアキンおよびメトホルミンの複合製剤の処理がSREBP−1遺伝子の発現量に及ぼす影響を調べた。
リバース:5’−ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT−3’
SREBP−1 フォワード:5’−CGA CTA CAT CCG CTT CTT G−3’
リバース:5’−GGT CCT TCA GTG ATT TGC TT−3’
グルコーストランスポーター4型(GLUT4)の発現は、骨格筋内の多様な転写因子により増加し、GLUT4発現の量的な増加が示されると、インスリン反応性も増加させるとよく知られている(J M Ren et al.,J.Clin.Invest.、95:429−432,1995)。したがって、骨格筋内GLUT4のレベルは、身体の血糖調節のために重要なので、前記GLUT4遺伝子の発現量を測定すると、インスリン反応性を把握することができる。これより、本実施例では、パルミチン酸により誘導されたインスリン抵抗性状態でアモジアキンおよびメトホルミンの複合製剤の処理による筋肉細胞にGLUT4遺伝子の発現量に及ぼす影響を調べた。
リバース:5’−ATG AAG TAT TAA GGC GGA AGA TT−3’
GLUT4 フォワード:5’−AAA TCT AGC CCT GCC TCC−3’
リバース:5’−GCT CTA ACC GTC CTT GCC−3’
14−1.アモジアキンおよびメトホルミンの単独および複合製剤の投与
アモジアキンおよびメトホルミンの複合製剤による血糖調節効果を測定するために、6週齢のKKAyをClea Japan社から購入して、一定の条件(温度:22±2℃、相対湿度:55±10%、一周期:12時間)で飼育した。7匹を一つの群としてケージで水と飼料を自由供給し、実験前に1週間純化を経て実験に使用した。
血糖調節効果を確認するために、16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物の腹腔に2g/kgのブドウ糖を注入し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、糖負荷試験(OGTT,oral glucose tolerance test)を用いた。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
15−1.アモジアキンおよびシタグリプチンの単独および複合製剤の投与
アモジアキンおよびシタグリプチンの複合製剤による血糖調節効果を測定するために、6週齢のKKAyをClea Japan社から購入して、一定の条件(温度:22±2℃、相対湿度:55±10%、一周期:12時間)で飼育した。7匹を一つの群としてケージで水と飼料を自由供給し、実験前に1週間純化を経て実験に使用した。
空腹血糖は、16時間絶食させた後、薬物処理8週に尾静脈から全血を採取して測定した。血糖の測定には、血糖ストリップ(韓国京畿道、ミドリ十字社)を用いた。前記実験結果は、実験群と対照群のt検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05)。その結果、図15の(a)〜(d)に示したように、アモジアキン:シタグリプチンの重量比が1:1より1:2,1:10および1:20の重量比で投与した複合製剤の投与群において単独投与群より空腹血糖が顕著に減少する相昇効果を確認した。
血糖調節効果を確認するために、16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物の腹腔に2g/kgのブドウ糖を注入し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、糖負荷試験(OGTT,oral glucose tolerance test)を用いた。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
血糖調節は、血糖値だけでなく、必ず糖化血色素の数値を共に調査するようになる。これは、糖化血色素1%減少により糖尿による合併症20%以上減少させる効果があるためである。本実施例では、アモジアキンおよびシタグリプチンの複合製剤の摂取によるマウスの糖化血色素の含量を調べることとした。アモジアキンおよびシタグリプチンの複合製剤の糖化血色素の低下効果を測定するために、対照および実験実行群の動物の尾静脈から全血を採取して、Hemoglobin A1c reagent kitに注入した後、DCA vantage analyzer(米国、ニューヨーク、シーメンス)を用いて測定した。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05)。
16−1.アモジアキンおよびダパグリフロジンの単独および複合製剤の投与
アモジアキンおよびダパグリフロジンの複合製剤による血糖調節効果を測定するために、6週齢のKKAyをClea Japan社から購入して、一定の条件(温度:22±2℃、相対湿度:55±10%、一周期:12時間)で飼育した。7匹を一つの群としてケージで水と飼料を自由供給し、実験前に4週間純化を経て実験に使用した。
空腹血糖は、16時間絶食させた後、薬物処理8週に尾静脈から全血を採取して測定した。血糖の測定には、血糖ストリップ(韓国京畿道、ミドリ十字社)を用いた。前記実験結果は、実験群と対照群のt検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、*p<0.005)。その結果、図16(a)〜(c)に示したように、アモジアキン:ダパグリフロジンの重量比が1:0.02および1:0.2より1:2の重量比で投与した複合製剤の投与群において単独投与群より空腹血糖が顕著に減少する相昇効果を確認した。
血糖調節効果を確認するために、16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物の腹腔に2g/kgのブドウ糖を注入し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、糖負荷試験(OGTT,oral glucose tolerance test)を用いた。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005)。
糖尿病を診断する方法は、血中ブドウ糖測定等様々なものがあるが、血中ブドウ糖測定は、食事、運動等の様々な要因の影響を受けて不正確なので、糖尿病を管理し治療するためには、血液のうち糖化血色素を測定することが効果的な方法の一つである。1986年に米国糖尿協会ですべての形態の糖尿病を管理するために、年間2回ずつの糖化血色素の測定を提案することによって、比較的安定した指標である糖化血色素の量を糖尿病管理指標として使用し始めた(韓国公開特許10−2009−0006999、2009年1月16日に公開)。本実施例では、アモジアキンおよびダパグリフロジンの複合製剤の摂取によるマウスの糖化血色素の含量を調べることとした。アモジアキンおよびダパグリフロジンの複合製剤の糖化血色素の低下効果を測定するために、対照および実験実行群の動物の尾静脈から全血を採取してHemoglobin A1c reagent kitに注入した後、DCA vantage analyzer(米国、ニューヨーク、シーメンス)を用いて測定した。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005)。
17−1.アモジアキンおよびエキセナチドの単独および複合製剤の投与
アモジアキンおよびエキセナチドの複合製剤による血糖調節効果を測定するために、6週齢のob/obをJackson laboratoryで購入して、一定の条件(温度:22±2℃、相対湿度:55±10%、一周期:12時間)で飼育した。7匹を一つの群としてケージで水と飼料を自由供給し、実験前に1週間純化を経て実験に使用した。
血糖調節効果を確認するために、16時間絶食させた後、対照および実験実行群の動物の腹腔に2g/kgのブドウ糖を注入し、血中ブドウ糖量を30分間隔で2時間測定した。血中ブドウ糖量の測定には、糖負荷試験(OGTT,oral glucose tolerance test)を用いた。前記実験結果は、実験群と対照群の集団別t検証を実施してその有意性を検証し、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.005、***p<0.0005)。
Claims (5)
- (a)下記化学式1で表されるアモジアキン(amodiaquine)またはその薬剤学的に許容可能な塩;および
(b)メトホルミン(metformin)、ブホルミン(buformin)およびフェンホルミン(phenformin)よりなる群から選ばれるビグアニド薬物(Biguanide);
トログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびエングリタゾン(englitazone)よりなる群から選ばれるインスリン増感剤(insulin sensitizer);
シタグリプチン(Sitagliptin)、リナグリプチン(Linagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、ゲミグリプチン(Gemigliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、アログリプチン(Alogliptin)、テネリグリプチン(Teneligliptin)、アナグリプチン(Anagliptin)およびエボグリプチン(Evogliptin)よりなる群から選ばれるDPP−4抑制剤(Dipeptidyl peptidase 4(DPP−4)inhibitor);
ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、カナグリフロジン(Canagliflozin)、エンパグリフロジン(Empagliflozin)、イプラグリフロジン(Ipragliflozin)、トホグリフロジン(Tofogliflozin)、ルセオグリフロジン(Luseogliflozin)、レモグリフロジン(Remogliflozin)、レモグリフロジンエタボネート(Remogliflozin etabonate)およびエルツグリフロジン(Ertugliflozin)よりなる群から選ばれるナトリウムブドウ糖共輸送体抑制剤(Sodium−glucose co−transporter 2(SGLT2)inhibitor);
エキセナチド(Exenatide)、リキシセナチド(Lixisenatide)、リラグルチド(Liraglutide)、アルビグルチド(Albiglutide)およびデュラグルチド(Dulaglutide)よりなる群から選ばれるグルカゴン様ペプチド−1作用剤(Glucagon−like peptide 1(GLP1)agonist);および
グリベンクラミド(glibenclamide,glyburide)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド(gliclazide)、グリメピリド(glimepiride)、トラザミド(tolazamide)、トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、カルブタミド(carbutamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリボルヌリド(glibornuride)、グリキドン(gliquidone)、グリセンチド(glisentide)、グリソアミド(glisolamide)、グリソキセピド(glisoxepide)、グリクロピアミド(glyclopyamide)、グリシルアミド(glycylamide)、グリペンチド(glipentide)、レパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide)よりなる群から選ばれるインスリン分泌促進剤(insulin secretagogue);
アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、エミグリタート(emiglitate)およびミグリトール(miglitol)よりなる群から選ばれるアルファ−グルコシダーゼ抑制剤(α−glucosidase inhibitor);
リモナバント(Rimonabant)、オテナバント(Otenabant)、イビナバント(Ibinabant)およびスリナバント(Surinabant)よりなる群から選ばれるカンナビノイド受容体−1拮抗剤(cannabinoid receptor 1 antagonist);
シクロ−ヒスプロ、または亜鉛塩およびシクロ−ヒスプロ含有組成物よりなる群から選ばれる一つ以上の抗糖尿薬物を有効成分として含有する、
PPAR−γ(Peroxisome proliferator−activated receptor−gamma)の活性およびPPAR−α(Peroxisome proliferator−activated receptor−alpha)の活性の両方を促進することによって、第2型糖尿病および脂肪肝を同時に予防または治療するための薬学的組成物。
- 前記組成物は、さらに、PPAR−α(Peroxisome proliferator−activated receptor−alpha)の活性を促進することによって、肥満、異常脂質血症および心血管系疾患よりなる群から選ばれる一つ以上を予防または治療するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記異常脂質血症は、高脂血症(hyperlipidemia)、高中性脂肪血症(Hypertriglyceridemia)、および高コレステロール血症(hypercholesterolemia)よりなる群から選ばれる一つ以上である、請求項2に記載の組成物。
- 前記アモジアキンおよび前記抗糖尿薬物の重量比は、1:0.01〜1:500である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の一日投与量は、8mg/kg〜20mg/kgである、請求項1に記載の組成物。
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