JP2009532372A - 代謝障害の併用治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。ある数の炭素原子を有すると特定されるアルキル基は、指定された数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、3個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルでよく;4個の炭素原子を有するアルキルは、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたはt−ブチルでよい。
BI 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸
CF 3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸
CR 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4(R)−ヒドロキシブタン酸
CT N−ヒドロキシ−2−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]アセトアミド
本明細書中で使用される場合、用語「直接PPAR−ガンマアゴニストは、その主要作用機序が、ペルオキシソーム増殖活性因子受容体−ガンマ(PPAR−γ)に結合し、その活性を増加させることに関与する薬剤を意味する。PPAR−ガンマの活性化は種々の様式で測定でき、直接アッセイによる、トランス活性化アッセイによる、またはPPAR−ガンマにより制御される遺伝子または遺伝子産物の活性変化の測定が挙げられる。
上の発明の開示で記載される本発明の実施形態においては、R1がメチルであり、R5がメチルである。もう1つの実施形態においては、Xが−OR7であり、ここでR7が水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルである。もう1つの実施形態においては、Xが−NR8R9であり、ここでR8が水素またはヒドロキシであり、R9が水素、メチルまたはエチルである。
本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病(I型糖尿病またはII型糖尿病などの原発性本態性糖尿病および続発性非本態性糖尿病の両者)ならびに多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される状態を有する哺乳動物対象を治療する方法であって、対象に式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、直接PPAR−ガンマアゴニストとを、状態の治療に有効な併用量で投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によれば、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成および白内障などの糖尿病の症状または糖尿病の症状を発症する機会を低減でき、それぞれのそのような症状は糖尿病に伴うものである。また、本発明は、状態の治療に有効で本明細書に記載される通り、ある量の生物学的活性薬剤を対象に投与することを含む高脂血症を治療する方法を提供する。化合物は、高脂血症の動物中の血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。また、本発明は、悪液質の治療に有効で本明細書に記載される通り、ある量の生物学的活性薬剤を対象に投与することを含む悪液質を治療する方法を提供する。また、本発明は、状態の治療に有効で本明細書に記載される通り、ある量の生物学的活性薬剤を対象に投与することを含む肥満を治療する方法を提供する。また、本発明は、状態の治療に有効で本明細書に記載される通り、ある量の生物学的活性薬剤を対象に投与することを含むアテローム性動脈硬化または動脈硬化から選択される状態を治療する方法を提供する。本発明の活性薬剤は、対象が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有しているかいないかに関わらず、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化を治療するのに有効である。式Iの化合物またはその塩および直接PPAR−ガンマアゴニストは、全身投与の任意の従来の経路により投与できる。好ましくは、それらは経口投与される。したがって、その医薬は経口投与のために製剤されることが好ましい。本発明によって使用できる他の投与経路としては、直腸、非経口、注射(例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射)による、または経鼻が挙げられる。
本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と直接PPAR−ガンマアゴニストおよび場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物の更なる実施形態は、上記の生物学的活性薬剤の実施形態の任意の1つを含む。不必要な冗長さを避けるために、各々のそのような薬剤および薬剤の群は繰返されないが、それらは、あたかも繰返されたかのように医薬組成物のこの記載中に組み込まれる。
金チオグルコース誘導肥満マウスの体重に対する化合物BIおよびロシグリタゾンの効果
金チオグルコース(GTG)の全身投与は視床下部のグルコース感知ニューロンに損傷を与え、結果として満腹の制御が損なわれ、慢性的な過食症となり、結果として肥満に至る。体重22〜25グラムの雄C57BL/6Jマウスに金チオグルコース(Sigma Chemical社、ミズーリ州セントルイス)を腹腔内注射(500mg/kg)で与えた。マウスに高脂肪飼料(45%Kcal脂肪;D12451、Research Diets、ニュージャージー州ニューブランズウィック)を8週間与え、肥満を悪化させた。
1.ビヒクル(1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
2.化合物BI 30mg/kg
3.化合物BI 100mg/kg
4.ロシグリタゾン(RSG) 3mg/kg
5.RSG 3mg/kg + 化合物BI 30mg/kg
6.RSG 3mg/kg + 化合物BI 100mg/kg
7.非肥満対照(治療せず)
2週間後、血清グルコース、トリグリセリド、および遊離脂肪酸の測定のために、逆眼窩血脈洞より血液試料を回収した。
db/dbマウスの糖尿病および肥満における化合物BIおよびロシグリタゾンの併用効果
雄db/dbマウスは食欲制御タンパク質であるレプチンの受容体に欠陥を有し、結果として過食症、肥満、インスリン抵抗性、高血糖症、高トリグリセリド血症を発症する。雄db/dbマウスは、II型糖尿病の一般に認められた動物モデルである。このモデルにおいて、経口投与された化合物BIの1日1回の投薬量の範囲の効果を評価し、ロシグリタゾン単独および化合物BIとの併用による効果も検討した。
1.化合物BI(Wellstat Therapeuticsで合成)
2.ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;Sigma Chemical社、ミズーリ州セントルイス、カタログ番号H7509)
3.ロシグリタゾン(GlaxoSmithKline)
体重および血糖値を測定し、動物を各群、平均体重の等しい6〜7匹のマウスの群に仕分けた。それぞれの試験群は5匹のマウスを含んでいた。
1.非肥満対照(治療せず)
2.ビヒクル
3.化合物BI 30mg/kg/日
4.化合物BI 100mg/kg/日
5.化合物BI 150mg/kg/日
6.ロシグリタゾン 3mg/kg
7.ロシグリタゾン 3mg/kg + 化合物BI 30mg/kg
8.ロシグリタゾン 3mg/kg + 化合物BI 100mg/kg
9.ロシグリタゾン 20mg/kg
10.ロシグリタゾン 20mg/kg + 化合物BI 30mg/kg
11.ロシグリタゾン 20mg/kg + 化合物BI 100mg/kg
薬物の調製:1%の水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むビヒクルに化合物BIを懸濁し、組織用ホモジナイザーを使用し、粒子径を最小とし、懸濁液の均一性を最大とした。ロシグリタゾンを、同じビヒクルに懸濁した。それぞれの治療群に対する投薬懸濁液中の薬物濃度を、全ての群で0.4mlの一定容量が適切な薬物の投薬量を提供するよう体重により調整した。
治療前には、研究に含まれる全てのdb/dbマウスが高血糖症を示した。その後全ての時点において、ビヒクルで治療されたマウスは全ての時点において持続性で重度の非空腹時高血糖症を示した。
雄C57Bl/6マウスの飼料摂取量および体重におけるロシグリタゾンと併用の化合物BIの効果
動物。18週齢の雄C57Bl/6マウスを5匹/ケージで飼育し、標準飼料および水道水を少なくとも1カ月間自由摂取させた。動物の飼料摂取量を3週間モニタリングし、その後、毎日午前9時〜午後2時に1回、飼料を食べるよう訓練した。毎日、他では飼料を与えなかった。飼料を与える時間を制限したために、飼料の入手が自由摂取よりも少量をマウスは食べる。したがって、このモデルにおける飼料摂取量の減少は、正常量より少ない毎日の飼料摂取量による空腹刺激を克服するのに十分な薬物の効果を必要とする。
群番号(10匹の動物/群)
強制経口
1 治療せず
2 ビヒクル
3 化合物BI(100mg/kg/日)
4 ロシグリタゾン(3mg/kg)
5 ロシグリタゾン + 化合物BI
腹腔内注射
6 生理食塩水(3ml/kg/日)
7 PYY(生理食塩水中100ug/kg)
8 セルレニン(30mg/kg)
試験された薬物および薬物併用のうち、化合物BIおよびロシグリタゾンの併用のみにより、この飼料の供給が制限された枠組みにおいて飼料摂取量の有意な減少を生じた。このモデル系において、既知の食欲変製剤PYYおよびセルレニンでは効果が得られなかった。
db/dbマウスの血清グルコースおよびアディポネクチンにおける化合物BI、化合物CF、ならびに化合物CTの単独およびロシグリタゾンとの併用の効果
アディポネクチンは、白色脂肪組織より分泌される糖タンパク質である。アディポネクチンは他の組織、例えば筋肉および肝臓においてインスリン感受性を改良し、またアテローム性動脈硬化から保護する。ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン抗糖尿病薬剤は、主としてPPAR−ガンマ、即ち燃料代謝の制御に関与する核内受容体での作用により作用する。PPAR−ガンマアゴニストは脂肪組織によるアディポネクチンの産生を高め、このことは糖尿病および関連する代謝性障害におけるそれらの有益な効果に寄与できる。
8.ビヒクル(1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
9.化合物BI 100mg/kg
10.ロシグリタゾン(RSG) 3mg/kg
11.化合物BI 100mg/kg + RSG 3mg/kg
12.化合物CF 100mg/kg
13.化合物CF 100mg/kg + RSG 3mg/kg
14.化合物CT 100mg/kg + RSG 3mg/kg
15.化合物CT 100mg/kg + RSG 3mg/kg
2週間後、逆眼窩血脈洞より血液試料を回収し、血清化学測定のために処理した。
db/dbマウスの血清グルコースにおける化合物BIおよびロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの併用効果
雄db/dbマウスは食欲制御タンパク質であるレプチンの受容体に欠陥を有し、結果として過食症、肥満、インスリン抵抗性、高血糖症、高トリグリセリド血症を発症する。雄db/dbマウスは、II型糖尿病の一般に認められた動物モデルである。このモデルにおいて、経口投与された化合物BIの1日1回の投薬量の範囲の効果を評価し、ロシグリタゾン単独および化合物BIとの併用による効果も検討した。
4.化合物BI(Wellstat Therapeutics社で合成)
5.ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;Sigma Chemical社、ミズーリ州セントルイス、カタログ番号H7509)
6.ロシグリタゾン(GlaxoSmithKline)
7.ピオグリタゾン(Lilly)
体重および血糖値を測定し、動物をそれぞれの群で等しい平均体重の6〜7匹のマウスの群に仕分けた。それぞれの試験群は5匹のマウスを含んでいた。
12.ビヒクル
13.化合物BI 100mg/kg/日
14.ロシグリタゾン 3mg/kg
15.ロシグリタゾン 3mg/kg + 化合物BI 100mg/kg
16.ピオグリタゾン 30mg/kg
17.ピオグリタゾン 30mg/kg + 化合物BI 100mg/kg
18.ピオグリタゾン 100mg/kg
19.ピオグリタゾン 100mg/kg + 化合物BI 100mg/kg
薬物の調製:1%の水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むビヒクルに化合物BIを懸濁し、組織用ホモジナイザーを使用し粒子径を最小とし、懸濁液の均一性を最大とした。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを、これらの薬物のそれぞれの商業的な錠剤を粉砕後、同じビヒクルに懸濁した。それぞれの治療群に対する投薬懸濁液中の薬物濃度を、全ての群で0.4mlの一定容量が適切な薬物の投薬量を提供するよう体重により調整した。
治療前には、研究に含まれる全てのdb/dbマウスが高血糖症を示した。その後全ての時点において、ビヒクルで治療されたマウスは全ての時点において持続性で重篤な非空腹時高血糖症を示した。
db/dbマウスの白色脂肪組織中における脱共役タンパク質1の発現に対する化合物BIおよびロシグリタゾンの効果
db/db突然変異を有するマウスはレプチンのシグナル伝達に欠陥を有し、過食症、肥満および糖尿病に至る。
Claims (53)
- インスリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化からなる群から選択される状態を有する哺乳動物対象を治療する方法であって、該対象に式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩
mは、0、2または4であり;
Xは−OR7であり、ここでR7は水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R6は、水素、Oまたはヒドロキシであり;
R1、R2、R3、R4およびR5のうちの3つは水素であり、残りは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびペルフルオロメトキシからなる群より独立に選択されるか;
または、Xは−NR8R9であり、ここでR8は水素またはヒドロキシであり、R9は、水素、メチルまたはエチルであり;
R6は水素であり;
R1、R2、R3、R4およびR5のうちの3つは水素であり、残りは、水素、ハロ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびペルフルオロメトキシからなる群より独立に選択される]と、
直接PPAR−ガンマアゴニストとを、代謝性状態の治療に有効な併用量で投与することを含む方法。 - R1がメチルであり、R5がメチルである請求項1に記載の方法。
- Xが−OR7であり、ここでR7が水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルである請求項1に記載の方法。
- Xが−NR8R9であり、ここでR8が水素またはヒドロキシであり、R9が水素、メチルまたはエチルである請求項1に記載の方法。
- R1がメチルであり、R5がメチルである請求項5に記載の方法。
- 前記化合物が、4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸である請求項6に記載の方法。
- 前記化合物が、3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル酢酸である請求項6に記載の方法。
- 前記化合物が、4−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4(R)−ヒドロキシブタン酸である請求項6に記載の方法。
- 前記化合物が、N−ヒドロキシ−2−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]アセトアミドである請求項6に記載の方法。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、および溶媒和物、ならびにそのような塩の水和物および溶媒和物からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、
5−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]−2−メトキシ−N−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]ベンズアミド;
(+)−5−[[6−(2−フルオロベンジル)−オキシ−2−ナフィ]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジル]−3,5−イソオキサゾリジンジオン);
(−)3−[4−[2−(フェノキサジン−10−イル)エトキシ]フェニル]−2−エトキシプロパン酸;
[5−[4−[2−(1−インドリル)エトキシ]フェニル]メチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジンジオン;
(S)−2−エトキシ−3−[4−[2−(4−メチルスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸;
および{[±]−5−[(7−ベンジルオキシ−3−キノリル)メチル]−2,4−チアゾリジンジオン}からなる群から選択される請求項1に記載の方法。 - 前記対象がヒトである請求項1に記載の方法。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、単独で投与される際の通常の治療的投薬量より少ない量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物またはその塩が、単独で投与される際の通常の治療的投薬量より少ない量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記併用量が、前記治療の結果により対象で体重の減少および食欲の減退の1つまたは複数が生じるように選択される請求項1に記載の方法。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストおよび式Iの化合物を一緒に混合して混合剤を形成し、該混合剤が対象に投与される請求項1に記載の方法。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストおよび式Iの化合物を一緒に混合せず、混合剤を形成せず、しかしながら独立に対象に投与する請求項1に記載の方法。
- 前記状態が、インスリン抵抗性症候群またはII型糖尿病である請求項1に記載の方法。
- 前記治療が糖尿病の症状または糖尿病の症状を発症する機会を低減し、該症状は、糖尿病に伴うアテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成および白内障からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- インスリン抵抗性症候群、I型糖尿病およびII型糖尿病を含む糖尿病、ならびに多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される状態を治療するための;または糖尿病に伴うアテローム性動脈硬化、動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成もしくは白内障を治療するもしくはその発症の機会を低減するための;または高脂血症、悪液質および肥満からなる群から選択される状態を治療するための医薬の製造における生物学的活性薬剤の使用であって;
前記薬剤は式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩であり
mは、0、2または4であり;
Xは−OR7であり、ここでR7は水素もしくは1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R6は、水素、Oもしくはヒドロキシであり;
R1、R2、R3、R4およびR5のうちの3つは水素であり、残りは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびペルフルオロメトキシからなる群より独立に選択されるか;
または、Xは−NR8R9であり、ここでR8は水素またはヒドロキシであり、R9は、水素、メチルまたはエチルであり;
R6は水素であり;
R1、R2、R3、R4およびR5のうちの3つは水素であり、残りは、水素、ハロ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびペルフルオロメトキシからなる群より独立に選択される]、
該薬剤は、該代謝性状態の治療に有効な併用量で直接PPAR−ガンマアゴニストと併用して投与するように製剤される、使用。 - R1がメチルであり、R5がメチルである請求項21に記載の使用。
- Xが−OR7であり、ここでR7が水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルである請求項21に記載の使用。
- Xが−NR8R9であり、ここでR8が水素またはヒドロキシであり、R9が水素、メチルまたはエチルである請求項21に記載の使用。
- R1がメチルであり、R5がメチルである請求項25に記載の使用。
- 前記化合物が、4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸である請求項26に記載の使用。
- 前記化合物が、3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル酢酸である請求項26に記載の使用。
- 前記化合物が、4−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4(R)−ヒドロキシブタン酸である請求項26に記載の使用。
- 前記化合物が、N−ヒドロキシ−2−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]アセトアミドである請求項26に記載の使用。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、それらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物、ならびにそのような塩の水和物および溶媒和物からなる群から選択される請求項21に記載の使用。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、
5−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]−2−メトキシ−N−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]ベンズアミド;
(+)−5−[[6−(2−フルオロベンジル)−オキシ−2−ナフィ]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジル]−3,5−イソオキサゾリジンジオン);
(−)3−[4−[2−(フェノキサジン−10−イル)エトキシ]フェニル]−2−エトキシプロパン酸;
[5−[4−[2−(1−インドリル)エトキシ]フェニル]メチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジンジオン;
(S)−2−エトキシ−3−[4−[2−(4−メチルスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸;
および{[±]−5−[(7−ベンジルオキシ−3−キノリル)メチル]−2,4−チアゾリジンジオン}からなる群から選択される請求項21に記載の使用。 - 前記医薬が経口投与用に製剤される請求項21から32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、前記直接PPAR−ガンマアゴニストおよび前記式Iの化合物を一緒に混合した混合剤の形態で含む請求項33に記載の使用。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストおよび前記式Iの化合物が、混合剤の形態としては一緒に混合されていない請求項33に記載の使用。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストの量が、単独で投与される際の通常の治療的投薬量より少ない請求項21に記載の使用。
- 前記式Iの化合物またはその塩の量が、単独で投与される際の通常の治療的投薬量より少ない請求項21に記載の使用。
- 前記併用量が、前記医薬を哺乳動物対象に投与した結果により、対象で体重の減少および食欲の減退の1つまたは複数が生じるように選択される請求項21に記載の使用。
- インスリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化、動脈硬化からなる群から選択される状態の治療において使用するための医薬組成物であって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩
mは、0、2または4であり;
Xは−OR7であり、ここでR7は水素もしくは1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R6は、水素、Oもしくはヒドロキシであり;
R1、R2、R3、R4およびR5のうちの3つは水素であり、残りは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびペルフルオロメトキシからなる群より独立に選択されるか;
または、Xは−NR8R9であり、ここでR8は水素またはヒドロキシであり、R9は、水素、メチルまたはエチルであり;
R6は水素であり;
R1、R2、R3、R4およびR5のうちの3つは水素であり、残りは、水素、ハロ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびペルフルオロメトキシからなる群より独立に選択される]と、
直接PPAR−ガンマアゴニストとを、状態を治療するのに有効な併用量で含む医薬組成物。 - R1がメチルであり、R5がメチルである請求項39に記載の医薬組成物。
- Xが−OR7であり、ここでR7が水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルである請求項39に記載の医薬組成物。
- Xが−NR8R9であり、ここでR8が水素またはヒドロキシであり、R9が水素、メチルまたはエチルである請求項39に記載の医薬組成物。
- R1がメチルであり、R5がメチルである請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸である請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル酢酸である請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、4−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4(R)−ヒドロキシブタン酸である請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N−ヒドロキシ−2−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]アセトアミドである請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、および溶媒和物、ならびにそのような塩の水和物および溶媒和物からなる群から選択される請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、
5−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]−2−メトキシ−N−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]ベンズアミド;
(+)−5−[[6−(2−フルオロベンジル)−オキシ−2−ナフィ]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジル]−3,5−イソオキサゾリジンジオン);
(−)3−[4−[2−(フェノキサジン−10−イル)エトキシ]フェニル]−2−エトキシプロパン酸;
[5−[4−[2−(1−インドリル)エトキシ]フェニル]メチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジンジオン;
(S)−2−エトキシ−3−[4−[2−(4−メチルスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸;
および{[±]−5−[(7−ベンジルオキシ−3−キノリル)メチル]−2,4−チアゾリジンジオン}からなる群から選択される請求項39に記載の医薬組成物。 - 前記直接PPAR−ガンマアゴニストが、単独で投与される際の通常の治療的投薬量より少ない量で存在している請求項39から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物またはその塩が、単独で投与される際の通常の治療的投薬量より少ない量で存在している請求項39から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記併用量が、前記医薬組成物を哺乳動物対象に投与した結果により、対象に体重の減少および食欲の減退の1つまたは複数が生じるように選択される請求項39から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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