KR20080086523A

KR20080086523A - 물질대사 장애의 치료용 화합물

Info

Publication number: KR20080086523A
Application number: KR1020087018398A
Authority: KR
Inventors: 살리니 사르마; 보르스텔 레이드 더블유. 폰
Original assignee: 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션
Priority date: 2006-01-25
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2008-09-25
Also published as: US20080306150A1; ZA200805645B; WO2007087506A3; IL192852A; EP1976378A4; CA2636290A1; NZ569729A; AU2007208127A1; WO2007087506A2; US7947735B2; JP2009528275A; EP1976378A2; CN101374415A; IL192852A0

Abstract

인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증과 같은 다양한 물질대사 장애의 치료를 위해 유용한 다음 식 I의 생물학적 활성제를 발표하였다:

상기 식에서, n은 1 또는 2이고;

m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 수소, 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시이고;

R²는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;

R³는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵ 중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고 그리고 다른 하나는 수소 이거나 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이고;

R⁶는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이다.

또한, 상기 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.

당뇨병, 물질대사 장애, 생물학적 활성제, 인슐린저항 증후군

Description

물질대사 장애의 치료용 화합물{Compounds For The Treatment Of Metabolic Disorders}

본 발명은 물질대사 장애의 치료를 위한 생물학적 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

당뇨병은 질병률 및 죽음의 주요원인이다. 만성적으로 증가 된 혈당은 합병증: 예를 들면 투석 또는 신장이식을 종종 필요로 하는 신증; 말초 신경장애; 소경에 이르게 하는 망막증; 절단에 이르게 하는 다리 및 발의 궤양; 종종 간경변으로 진전되는 지방간 질병; 및 관상동맥질병 및 심근경색에 대한 취약성으로 쇠약하게 된다.

두가지 주요 형태의 당뇨병이 있다. 타입 I, 또는 인슐린-의존 당뇨병(IDDM) 은 췌장 링게르한스 섬에서 인슐린-생산 베타 셀의 자동면역 파괴에 기인한다. 이러한 질병의 발병은 보통 유년기 또는 사춘기 시절에 발병한다. 치료는 인슐린의 투여량을 조절하기 위해 혈당값을 자주 측정하면서 주로 하루에 여러 번 인슐린의 주사로 이루어지고, 그 이유로는 과량의 인슐린이 고혈당을 일으키고, 그 결과 뇌 및 다른 기능의 장애를 일으킬 수 있기 때문이다.

타입 II, 또는 비인슐린-의존 당뇨병(NIDDM)은 전형적으로 성인에서 발병한 다. NIDDM은 인슐린의 작용에 대한 지방이 많은 조직, 근육, 및 간 등과 같은 당-이용하는 조직의 저항과 관련이 있다. 처음에 췌장 링게르한스섬 베타 세포들은 과도한 인슐린 분비에 의해 보상된다. 그 결과 링게르한스섬 손상는 대상부전(심장의) 및 만성 고혈당을 초래한다. 반대로, 알맞은 링게르한스섬 부족은 말초 인슐린 저항으로 진행되거나 또는 말초 인슐린 저항과 일치한다. NIDDM의 치료를 위해 유용한 몇개 부류의 약제들이 있다: 1)고혈당의 위험을 수반하면서 직접 인슐린 방출을 자극하는 인슐린 방출제; 2)식사전에 섭취해야하고, 당-유발된 인슐린 분비를 가능하게 하는 복용하는 인슐린 방출제; 3)간장의 글루코스 신합성을 감소시키는(역설적으로 당뇨병을 증가시키는) 메트포민을 포함하는 비구아니드; 4)인슐린에 대한 말초 민감성을 증가시키나, 체중 증가, 부종, 및 우발적인 간 독성과 같은 부작용을 갖는 예를들면 리소글리타존 및 피오글리타존 등의 티아졸리딘디온 유도체인 인슐린 민감제; 5)링게르한스섬이 만성 과다 자극으로 손상되었을때 NIDDM의 나중 단계에서 가끔 필요한 인슐린 주입.

또한, 인슐린 저항은 현저한 고혈당 없이 발생할 수 있고, 일반적으로 아테롬성동맥경화증, 비만, 고지혈증, 및 필수적으로 고혈압과 관련이 있다. 이러한 비정상적인 집단은 "물질대사 증후군" 또는 "인슐린 저항 증후군"을 구성한다. 또한 인슐린 저항은 만성 염증(NASH; "비알코올성 지방간염"), 섬유증식증, 및 간경변으로 진전될 수 있는 지방간과 관련이 있다. 누적 통계학적으로, 인슐린 저항 증후군은 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지 않고 40세 이상의 사람들의 주요 질병률 및 죽음의 대부분을 차지한다.

이러한 의약의 존재에도 불구하고, 당뇨병은 주요한 점점 증가하는 공중보건문제로 남아 있다. 당뇨병의 뒤 단계인 합병증은 국가 의료재원의 많은 부분을 소비한다. 따라서 현존하는 의약보다 부작용이 더 작거나 또는 알맞은, 인슐린 저항 및 링게르한스섬 손상의 주요 결함을 효과적으로 조절하는 새로운 경구투여용 활성 치료제가 필요하다.

현재 지방간 질병을 위한 안전하고 그리고 효과적인 치료법은 없다. 그러므로 이러한 치료법은 상기 조건을 치료하는데 가치가 있을 것이다.

말단 페닐고리가 히드록시 치환되지 않은 특정화합물들은 WO 04/091486, WO 04/073611, 및 WO 02/100341(모두 Wellatate Therapeutics Corp.로 양도된)에서 찾을 수 있다. 상기 언급한 공보들은 말단 페닐고리가 히드록시 치환된 다음에 제시된 식 I의 범위 내의 어떤 화합물도 제시하지 않았다.

발명의 요약

본 발명은 다음에 제시한 바와 같은 생물학적 활성제를 제공한다. 본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에 다음에 설명한 생물학적 활성제의 사용방법을 제공한다. 또한 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제의 효과적인 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖고 있는 포유동물 대상의 치료방법을 제공한다. 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 생물학적 활성제는 다음 식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염이다:

상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R¹는 수소, 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시이고; R²는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; R³는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고; R⁴ 및 R⁵중의 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나 ; 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이고; R⁶는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. 한편, 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.

본 발명의 상기 생물학적 활성제는 인간 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 설정된 동물모델인 다음에 제시된 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 평가에서 활성을 갖는 것으로 믿어진다. 그러므로 이러한 제제들은 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 치료에 유용할 것이다.

본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄-사슬 알킬 그룹을 의미한다. 일정한 수의 탄소원자를 갖는 것으로서 확인된 알킬그룹은 특정한 수의 탄소원자를 갖는 어떤 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 3개의 탄소원자를 갖는 알킬은 프로필 또는 이소프로필일 수 있고; 그리고 4개의 탄소원자를 갖는 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 3차-부틸일 수 있다.

본 발명에서 사용한 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 중의 어느 하나 또는 그 이상을 나타낸다.

본 발명에서 사용한 퍼플루오로메틸 또는 퍼플루오로메톡시에서와 같은 용어 "퍼플루오로" 는 문제의 그룹이 모든 수소원자 대신에 불소원자를 갖는 것을 의미한다.

본 발명에서 사용한 "Ac"는 그룹 CH₃C(O)-를 나타낸다.

일부화합물들은 이들의 화학식 명 또는 다음에 제시한 2개의 문자코드에 의해 나타낸다.화합물 DD, DE 및 DF는 상기 제시한 식 I의 범위 내에 포함된다.

DD 4-(3-(2,6-디히드록시벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산

DE 3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐아세트산

DF 4-3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐)-4-히드록시부타노산

본 발명에서 사용한 전환용어 "포함하는"는 특허청구범위에 기재된 구성요소로 제한되지않는 개방형 표현이다. 이러한 용어를 사용하는 청구범위는 이러한 청구범위에 인용된 구성요소에 추가하여 다른 요소들을 포함할 수 있다.

상기 식I의 설명에서 별표는 가능한 키랄중심을 나타내고, 그리고 R³ 및 R⁴중의 어느 하나가 히드록시이고, 다른 하나가 수소일때 탄소는 키랄탄소이다. 이러한 경우에 본 발명은 식 I의 화합물의 라세미체, (R)거울상 이성질체, 및 (S)거울상 이성질체를 제공하고, 모두 활성을 갖는다. 이러한 거울상 이성질체의 혼합물은 예를 들면 참고문헌 Chirality 11:420-425(1999)에 설명된 것처럼 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.

상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, m은 0, 2, 또는 4이다.

상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, n은 1이고; q는 0이고; t는 0이고; R³는 수소이다. 본 발명의 구현예에서, 2- 및 6-위치의 각각에서 말단 페닐 고리는 2개의 히드록시그룹에 의해 치환된다. 이러한 화합물들의 예로는 화합물 DD, DE 및 DF를 포함한다.

본 발명의 생물학적 활성제의 바람직한 구현에서, 제제는 실질적으로 순수한 형태(적어도 98%)이다.

반응 도식

본 발명의 생물학적 활성제는 다음 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.

식 I의 화합물에서, m은 0 내지 1이고, q는 0 이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R²는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵는 수소이고, 그리고 R⁶가 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 다음 식(I)의 화합물은 다음 반응 도식 1에 의해 제조할 수 있다:

식중, R¹은 상기에 설명하였다.

반응도식1에서, R¹, t, m, n, R³, R⁴ , R⁵ 및 R⁶는 상기에 정의한 바와 같다. R⁷은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, Y는 할라이드 또는 이탈그룹이고, R⁸은 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 P는 보호그룹이다.

식 II의 화합물은 트리페닐포스핀 과 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 III 과 II의 미쓰노부(Mitsunobu) 축합에 의해 단계(a)의 반응을 통해 식V의 화합물로 전환될 수 있다.

또한 식 V의 화합물은 단계(a)의 반응에서처럼 식 IV의 화합물로 식 II의 화합물을 에테르화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 식 IV의 화합물에서, Y는 메실옥시, 토실옥시, 클로로, 브로모, 요오도 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 할라이드 또는 이탈그룹과 반응시켜 히드록실 그룹의 에테르화의 어떤 통상적인 방법도 단계(a)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 V의 화합물에서, 보호그룹은 m이 0 또는 1이고 그리고 R⁶가 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물을 얻기위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 탈보호 시약을 사용하여 탈보호될 수 있다.

식 V의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 R⁶가 수소인 식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 어떤 통상적인 방법도 R⁶가 H인 식 I의 화합물을 제조할 수 있을 것이다.

식 V의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(b)의 반응을 통해 식 VII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를들면 H₂SO₄, TsOH 등의 촉매 또는 예를들면 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용된 어떤 조건들도 단계(b)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 VII의 화합물은 m이 0 또는 1이고 그리고 R⁶가 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

반응 도식 I

m이 2 내지 4이고, q가 0이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵가 수소이고 그리고 R⁶가 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물, 즉 다음 식(I)의 화합물들은 반응 도식 2를 통해 제조할 수 있다.

(I)

식중, R¹은 상기에 설명하였다.

반응도식 2에서, R¹, t, n, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 상기에 정의한 바와 같고, R⁷는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁸은 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 P는 보호그룹이고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O 이고, 그리고 p는 1 내지 3이다.

식 VIII의 화합물은 단계(a)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 미쓰노부 축합을 사용하여 단계(c)의 반응을 통해 식 IX의 화합물로 전환될 수 있다.

또한 식 IX의 화합물은 단계(a)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(d)의 반응을 통해 식 IV의 화합물로 식 VIII의 화합물을 에테르화시키거나 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 단계(d)의 반응은 식 IV의 화합물이 즉시 이용가능하다면 단계(c)에 비하여 바람직하다.

식 IX의 화합물은 식 X의 화합물로 식 IX의 화합물을 알킬화시켜 단계(e)의 반응을 통해 식 XI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 적절하게는 아세토페논을 3-케토 에스테르(즉, 감마-케토 에스테르)로 전환시키는 통상적인 염기의 몰 당량의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 반응의 수행에서, 일반적으로 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 등과 같은 헥사메틸디실란의 알칼리금속염을 이용하는것이 바람직하나, 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로 이러한 반응은 테트라하이드로푸란: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논과 같은 불활성용매중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 -65℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(e)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XI의 화합물은 케톤 그룹을 CH₂그룹으로 환원시켜 단계(f)의 반응을 통해 XII의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 에틸렌 글리콜과 같은 적당한 용매중에서 KOH 또는 NaOH와 같은 염기 및 하이드라진 수화물과 식 XI의 화합물을 가열하여 수행된다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기로서 KOH를 사용하는 것이 바람직하나 이들로 제한되지는 않는다. 울프-키쉬너(Wolff-Kishner)환원 반응에 통상적으로 사용된 어떤 조건들이 단계(f)의 반응을 수행하기 위해 유용할 수 있다.

식 XII의 화합물에서, 보호그룹은 m이 2 내지 4이고 그리고 R⁶가 수소인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 시약을 사용하여 탈보호되고 그리고 에스테르 그룹은 가수분해될 수 있다.

식 XII의 화합물은 식 VI의 화합물과의 에스테르화 반응에 의해 단계(g)의 반응을 통해 식 XIII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(g)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XIII의 화합물은 m이 2 내지 4이고 그리고 R⁶이 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

반응 도식 2

m이 2 내지 4이고, q가 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵가 수소이고 그리고 R⁶가 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물, 즉 다음 식(I)의 화합물들은 반응 도식 3을 통해 제조할 수 있다.

식중, R¹은 상기에 설명하였다.

반응도식 3에서, R¹, t, n, m, q, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 상기에 정의한 바와 같고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O 이고, Y는 염소 또는 브롬이고 그리고 p는 1 내지 3이다. R⁷은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁸은 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 P는 보호그룹이다.

식 XIV의 화합물은 단계(h)의 반응을 통해 식 XV의 화합물을 제공하도록 메실화될 수 있다. 히드록실 그룹의 메실화 반응을 수행하기 위한 어떤 통상적인 조건들은 단계(h)를 수행하기 위해 이용될 수 있다. 식 XV의 화합물은 식 XVII의 화합물을 제조하기 위해 식 XVI의 화합물과 함께 가열될 수 있다. 아미노 알코올을 제조하기 위한 통상적인 어떤 조건들도 단계(i)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XVII의 화합물에서, 식 XVIII의 화합물을 제조하기 위해 염화 티오닐, 염화옥살릴, 브롬, 3브롬화인 등으로 식 XVII의 화합물을 처리하여 알코올이 염소 또는 브롬으로 치환될 수 있다. 알코올을 염소 또는 브롬으로 치환하기 위해 어떤 통상적인 방법도 단계(j)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XVIII의 화합물은 탄산 칼륨, 피리딘, 수소화 나트륨, 트리에틸아민 등과 같은 적당한 염기의 존재하에 단계(k)의 반응을 통해 식 VIII의 화합물과 반응할 수 있다. 반응은 식 XIX의 대응하는 화합물을 제조하기 위해 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 염기(바람직하게는 탄산 칼륨)의 존재하에 염소 또는 브롬으로 히드록실 그룹의 에테르화시키는 통상적인 방법도 단계(k)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XIX의 화합물은 식 X의 화합물로 식 XIX의 화합물을 알킬화시켜 단계(l)의 반응을 통해 식 XX의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 적절하게는 리튬 헥사메틸디실란과 같은 적절한 염기의 몰 당량의 존재하에 수행된다. 이러한 반응은 단계(e)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행된다.

식 XX의 화합물은 케톤그룹을 CH₂그룹으로 환원시켜 단계(m)의 반응을 통해 XXI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 단계(f)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행된다.

식 XXI의 화합물에서, 보호그룹은 m이 2 내지 4이고 그리고 R⁶가 수소인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 시약을 사용하여 탈 보호되고 그리고 에스테르 그룹은 가수분해될 수 있다.

식 XXI의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(n)의 반응을 통해 식 XXII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(n)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXII의 화합물은 m이 2 내지 4이고, 그리고 R⁶이 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

반응 도식 3

m이 0 내지 1이고, q가 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵가 수소이고 그리고 R⁶가 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물, 즉 다음 식(I)의 화합물들은 반응 도식 4를 통해 제조할 수 있다:

식중, R¹은 상기에 설명하였다.

반응도식 4에서, R¹, t, n, m, q, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 상기에 정의한 바와 같고, R⁷은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고, Y는 염소 또는 브롬이다.

식 XVIII의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 적당한 염기의 존재하에 단계(o)의 반응을 통해 식 II의 화합물과 반응할 수 있다. 반응은 식 XXIII의 대응하는 화합물을 제조하기 위해 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 염기(바람직하게는 탄산 칼륨)의 존재하에 염소 또는 브롬으로 히드록실 그룹을 에테르화시키는 통상적인 방법도 단계(o)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXIII의 화합물에서, 보호그룹은 m이 0 또는 1이고 그리고 R⁶가 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적당한 탈 보호 시약을 사용하여 탈 보호될 수 있다.

식 XXIII의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 R⁶가 H인 식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 어떤 통상적인 방법도 R⁶가 H인 식 I의 화합물을 제조할 것이다.

식 XXIII의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(p)의 반응을 통해 식 XXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(p)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXIV의 화합물은 m이 0 또는 1이고 그리고 R⁶가 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

반응 도식 4

m이 2 내지 4이고, q가 0 또는 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵가 함께 =O 이거나 또는 R⁴ 및 R⁵중의 어느하나가 히드록실이고 그리고 나머지 하나가 수소이고, R⁶가 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물, 즉 다음 식(I)의 화합물들은 반응 도식 5를 통해 제조할 수 있다.

식중, R¹은 상기에 설명하였다.

반응 도식 5에서, R¹, t, n, q, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 상기에 정의한 바와 같고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O 이고, R⁷은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고, P는 보호그룹이고, R⁸은 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고 그리고 p는 1 내지 3이다.

식 XI의 화합물(반응 도식 2와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 식 XX의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)에서, 보호그룹은 R⁹ =R⁴ 및 R¹⁰ =R⁵ 는 함께 =O 이고, m이 2 내지 4이고 그리고 R⁶가 H인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 시약을 사용하여 탈 보호되고 그리고 에스테르 그룹은 가수분해될 수 있다.

식 XI 또는 XX의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(q)의 반응을 통해 식 XXV의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(q)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXV의 화합물은 R⁹ =R⁴ 및 R¹⁰ =R⁵ 는 함께 =O 이고, m이 2 내지 4이고 그리고 R⁶가 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

식 XI 또는 XX의 화합물은 케톤그룹을 알코올 그룹으로 환원시켜 단계(r)의 반응을 통해 XXVI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 케톤을 알코올로 전환시키는 통상의 환원제를 이용하여 수행된다. 이러한 반응의 수행에 일반적으로 환원제로서 수소화붕소나트륨을 이용하는 것이 바람직하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 일반적으로 이러한 반응은 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 이러한 환원 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(r)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXVI의 화합물에서, 보호그룹은 R⁴ 및 R⁵ 중의 어느 하나가 히드록실이고, 다른 하나가 수소이고, m이 2 내지 4이고 그리고 R⁶가 H인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 탈 보호 시약을 사용하여 탈 보호될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 식 XXVI의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

식 XXVI의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(s)의 반응을 통해 식 XXVII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(s)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXVII의 화합물은 R⁴ 및 R⁵중의 어느 하나가 히드록실이고 다른 하나가 수소이고, m이 2 내지 4이고 그리고 R⁶이 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

식 XXVII의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

반응 도식 5

m이 1이고, q가 0 또는 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이거나 또는 R⁴ 및 R⁵중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소이고, R⁶가 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물, 즉 다음 식 (I)의 화합물은 반응도식 6을 통해 제조할 수 있다:

식중, R¹은 상기에 설명하였다.

반응도식 6에서, R¹, t, n, q, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 상기에 정의한 바와 같고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O 이고, R⁷은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고, R⁸은 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고 그리고 P는 보호그룹이다.

식 IX의 화합물(반응 도식 2와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 식 XIX의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 수소화 나트륨 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 단계(t)의 반응을 통해 탄산 디알킬과 반응할 수 있다. 반응은 식 XXVIII의 대응하는 화합물을 제조하기 위해 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 탄산 디메틸 또는 디에틸과 같은 탄산 디알킬의 부가에 의해 수반된다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(t)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXVIII의 화합물에서, R⁹ =R⁴ 및 R¹⁰ =R⁵는 함께 =O이고, m이 1이고 그리고 R⁶가 H인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 시약을 사용하여 탈 보호그룹은 보호되고 그리고 에스테르 그룹은 가수분해된다.

식 XXVIII의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(u)의 반응을 통해 식 XXIX의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(u)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXIX의 화합물은 R⁹ =R⁴ 및 R¹⁰ =R⁵는 함께 =O이고, m이 1이고 그리고 R⁶가 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

식 XXVIII의 화합물은 베타-케토 그룹을 알코올 그룹으로 환원시켜 단계(v)의 반응을 통해 식 XXX의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 케톤을 알코올로 전환시키는 통상적인 환원제를 이용하여 수행할 수 있다. 반응은 타르타르산으로 처리하는 레이니 니켈 촉매를 사용하는 수소화(Harada, T.; Izumi, Y. Chem. Lett. 1978, 1195-1196) 또는 키랄 균질 루테늄 촉매로 수소화(Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H.; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858)시켜 수행된다. 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXX 화합물은 R⁴ 및 R⁵중의 어느 하나가 히드록실이고 다른 하나가 수소이고, m이 1이고 그리고 R⁶ 가 수소인 식 I의 화합물이다. 식 XXX의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

식 XXX의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(w)의 반응을 통해 식 XXXI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(u)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXXI 화합물은 R⁴ 및 R⁵중의 어느 하나가 히드록실이고 다른 하나가 수소이고, m이 1이고 그리고 R⁶ 가 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다. 식 XXXI의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

반응 도식 6

m이 1이고, q가 0 또는 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이거나 또는 R⁴ 및 R⁵중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소이고, R⁶가 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물, 즉 다음 식 (I)의 화합물은 반응도식 7을 통해 제조할 수 있다:

식중, R¹은 상기에 설명하였다.

반응도식 7에서, R¹, t, n, q, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 상기에 정의한 바와 같고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O 이고, R⁸은 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고 그리고 P는 보호그룹이다.

식 IX의 화합물(반응 도식 2와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 식 XIX의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 피리딘의 존재하에 이산화 셀레늄으로 메틸그룹을 산화시켜 단계(X)의 반응을 통해 식 XXXII의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 반응은 25℃ - 100℃의 온도에서 수행된다. 이러한 산화반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(X)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXXII의 화합물에서, R⁹ =R⁴ 및 R¹⁰ =R⁵는 함께 =O이고, m이 1이고 그리고 R⁶가 H인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 탈보호 시약을 사용하여 보호그룹은 탈보호될 수 있다.

식 XXXII의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(y)의 반응을 통해 식 XXXIII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(y)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXXIII의 화합물은 R⁹ =R⁴ 및 R¹⁰ =R⁵는 함께 =O이고, m이 1이고 그리고 R⁶가 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

식 XXXII의 화합물은 예를 들면 로듐-{아미도포스핀-포스피나이트}(Tetrahedron: Asymmetry, Vol 8, No. 7, 1083-1099,1997), [Ru₂Cl₄(BINAP)₂](NEt₃)(EP-A-0 295 890) 등의 촉매를 사용하여 알파-케토 산의 수소화에 의해 단계(z)의 반응을 통해 식 XXXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 수소화에 통상적인 어떤 조건들도 단계(z)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXXIV의 화합물에서, R⁴ 및 R⁵중의 어느 하나가 히드록실이고, 다른 하나가 수소이고, m이 0이고 그리고 R⁶가 H인 식 I의 화합물을 얻기 위해 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 탈보호 시약을 사용하여 보호그룹은 탈보호될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 식 XXXIV의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

식 XXXIV의 화합물은 식 VI의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(a')의 반응을 통해 식 XXXV의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 에스테르화 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(a')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXXV의 화합물에서, R⁴ 및 R⁵중의 어느 하나가 히드록실이고, 다른 하나가 수소이고, m이 0이고 그리고 R⁶가 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다. 식 XXXV의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

반응 도식 7

t가 0 또는 1이고, n이 1 또는 2인 식 III의 화합물, 즉 다음 식의 화합물:

및 t가 0 또는 1이고, n이 1 또는 2인 식 IV의 화합물, 즉 다음식의 화합물은 반응도식 8의 반응을 통해 제조할 수 있다:

식 중, R¹은 상기에 정의한 바와 같고, P는 보호 그룹이다. 반응 도식 8에서, R¹ 및 P는 상기에 정의하였고, R⁷은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, Y는 이탈그룹이다.

식 XXXVI의 화합물은 식 XLIX의 화합물과 에스테르화 반응에 의해 단계(b')의 반응을 통해 식 XXXVII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXXVII의 화합물에서, 히드록실 그룹은 식 XXXVIII의 화합물을 제공하기 위해 예를 들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 등의 가수분해할 수 있는 에테르 작용그룹에 의해 보호될 수 있다. 통상적인 어떤 에테르 보호 그룹은 단계(c')의 반응을 통해 히드록시 그룹을 보호하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXXVIII의 화합물은 단계(d')의 반응을 통해 식 XXXIX의 화합물로 환원될 수 있다. 반응은 예를 들면 수소화 리튬알루미늄과 같은 통상적인 수소화 알칼리금속 환원제를 이용하여 수행된다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 수행된다. 이러한 환원 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(d')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXXIX의 화합물은 t가 0이고 그리고 n이 1인 식 III의 화합물이다. 식 XXXIX의 화합물은 히드록실 그룹을 할로겐 그룹으로 치환시켜 식 XL의 화합물로 전환될 수 있고, 바람직한 할로겐은 브롬 또는 염소이다. 적절한 할로겐화 시약은 염화 티오닐, 브롬, 3브롬화인, 4브롬화탄소 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(e')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XL의 화합물은 t가 0이고 그리고 n이 1인 식 IV의 화합물이다. 식 XL의 화합물은 예를 들면 시안화 나트륨 또는 칼륨과 같은 시안화 알칼리금속과 식 XL의 화합물을 반응시켜 식 XLI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 에탄올, 디메틸 술폭사이드와 같은 적절한 용매중에서 수행된다. 니트릴의 존재하에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(f')의 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있다.

식 XLI의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 단계(g')반응을 통해 식 XLII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응의 수행에서 일반적으로 염기성 가수분해, 예를 들면 수산화 나트륨 수용액을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(g')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XLII의 화합물은 단계(h')의 반응을 통해 식 XLII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 단계(d')의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행될 수 있다. 식 XLIII의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 III의 화합물이다.

식 XLIII의 화합물은 단계(e')의 반응과 관련하여 상기에 설명한 것과 같은 방법으로 단계(i')의 반응을 통해 식 XLIV의 화합물로 전환될 수 있다.

식 XLIV의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 IV의 화합물이다. 식 XL의 화합물은 식 XLV의 화합물을 제공하기 위해 적당한 염기 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 디에틸 말로네이트와 반응할 수 있다. 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 용매중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(j')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XLV의 화합물은 식 XLVI의 화합물을 얻기 위해 에탄올-물과 같은 적절한 용매중에서 수산화 나트륨을 이용하여 가수분해되고 그리고 탈 카르복실화될 수 있다. 이러한 반응에서 통상적인 어떤 조건들도 단계(k')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XLVI의 화합물은 단계(d')의 반응과 관련하여 상기에 설명한 것과 같은 방법으로 단계(l')의 반응을 통해 식 XLVII의 화합물로 전환될 수 있다.

식 XLVII의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 2인 식 IV의 화합물이다. 식 XLVII의 화합물은 단계(e')의 반응과 관련하여 상기에 설명한 것과 같은 방법으로 단계(m')의 반응을 통해 식 XLVIII의 화합물로 전환될 수 있다.

식 XLVIII의 화합물은 t가 1이고 그리고 n이 2인 식 IV의 화합물이다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

반응 도식 8

m이 0 내지 1이고, R³가 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁴ 및 R⁵가 수소이고, 그리고 R⁷가 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 II의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 반응 도식 9를 통해 제조할 수 있다:

반응 도식 9의 반응에서, R³ 및 R⁷ 은 상기에 정의 한 바와 같다. R¹¹은 수소 보호 그룹이다. Y는 할라이드이다.

식 L의 화합물은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명한 바와 같은 적절한 보호 그룹을 이용하여 히드록실 그룹으로 첫번째 보호되고, 그 다음 에스테르 가수분해에 의해 에스테르 그룹을 가수분해시켜 단계(n')의 반응을 통해 식 LI의 화합물로 전환될 수 있다.

식 LI의 화합물은 단계(o')의 반응을 통해 알코올로 산을 전환시키는 통상의 환원시약을 이용하여 식 LII의 화합물로 환원될 수 있다. 이러한 반응의 수행에서, 일반적으로 수소화 리튬알루미늄을 이용하는 것이 바람직하나, 이들로 제한되지 않는다. 반응은 테트라하이드로푸란 등과 같은 적절한 용매 중에서 수행된다. 이러한 환원 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(o')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 LII의 화합물은 히드록실 그룹을 할로겐으로 치환시켜 식 LIII의 화합물로 전환될 수 있고, 바람직한 할로겐은 브롬 또는 염소이다. 적절한 할로겐화 시약은 염화 티오닐, 브롬, 3브롬화인, 4브롬화탄소 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(p')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 LIII의 화합물은 예를 들면 시안화 나트륨 또는 칼륨과 같은 시안화 알칼리금속과 식 LIII의 화합물을 반응시켜 식 LIV의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 디메틸 술폭사이드와 같은 적절한 용매중에서 수행된다. 니트릴의 존재하에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(q')의 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있다.

식 LIV의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 반응 단계 (r')을 통해 식 LV의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응의 수행에서, 일반적으로, 염기성 가수분해, 예를 들면, 수산화 나트륨 수용액을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해를 위해 통상적인 어떤 조건들도 단계(r')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 LV의 화합물은 T Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명된 것과 같은 적절한 탈보호 시약을 이용하는 히드록시 보호 그룹의 제거에 의해 단계(s')의 반응을 통해 식 LVI의 화합물로 전환될 수 있다.

식 LVI의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 식LVI의 화합물의 에스테르화에 의해 m이 0이고, R⁶이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹인 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등의 촉매를 사용하거가 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 LIII의 화합물은 식 LVII의 화합물을 얻기 위해 적절한 염기 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 디에틸 말로네이트와 반응할 수 있다. 반응은 디에틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적절한 용매 중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(t')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 LVII의 화합물은 단계(u')의 반응을 통해 식 LVIII의 화합물을 제공하기 위해 산 또는 염기에 의해 그리고 T Greene에 의한 유기합성의 보호그룹 편에 제시한 바와 같은 적절한 탈 보호 시약을 이용하여 히드록시 보호 그룹 제거에 의해 가수분해될 수 있다.

식 LVIII의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 식 LVIII의 화합물의 에스테르화에의해 m이 1이고 그리고 R⁶가 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등의 촉매를 사용하거나 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

반응 도식 9

R³가 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O인 식 VIII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 10을 통해 제조할 수 있다.

반응 도식 10에서, R³,R⁹ 및 R¹⁰은 상기에 정의한 바와 같다.

식 VIII의 화합물은 문헌[George M rubottom 등의 J. Org, Chem. 1983, 48, 1550-1552]의 방법에 따라 합성할 수 있다.

반응 도식 10

R³가 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R⁷가 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 L의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 반응 도식 11을 통해 제조할 수 있다:

반응 도식 11에서, R³ 및 R⁷은 상기에 정의 한 바와 같다.

식 LIX의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 식 LIX의 화합물의 에스테르화에의해 단계(w')의 반응을 통해 식 L의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등의 촉매를 사용하거나 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(w')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

반응 도식 11

R³이 할로인 식 LIX의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나 또는 다음 문헌에 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다:

1. 3-Br 또는 F-2-OHC₆H₃CO₂H

Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.

2. 4-Br-2-OHC₆H₃CO₂H

WO 9916747 또는 JP 04154773.

3. 2-Br-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 47039101.

4. 2-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9628423.

5. 4-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 2001002388.

6. 3-Br-5-OHC₆H₃CO₂H

Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.

7. 2-Br-5-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Cl-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9405153 및 US 5519133.

8. 2-Br-4-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Br-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 20022018323

9. 2-Cl-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 06293700

10. 2-Cl-3-OHC₆H₃CO₂H

Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.

11. 3-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 2002000633 및 WO 2002044145.

12. 2-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9745400.

13. 5-I-2-OHC₆H₃CO₂H 및 3-I, 2-OHC₆H₃CO₂H

Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.

14. 4-I-2-OHC₆H₃CO₂H

Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.

15. 6-I-2-OHC₆H₃CO₂H

US 4932999.

16. 2-I-3-OHC₆H₃CO₂H 및 4-I-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9912928.

17. 5-I-3-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.

18. 2-I-4-OHC₆H₃CO₂H

Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.

19. 3-I-4-OHC₆H₃CO₂,

J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.

R³가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 식 LIX의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 12를 통해 제조할 수 있다:

반응 도식 12에서, R³는 상기에 정의한 바와 같고 그리고 R⁷는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이다.

식 LX의 화합물은 알데히드를 1차 알코올로 환원시켜 식 LXI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데, 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이 바람직하나 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 환원 반응에 적당한 어떤 조건들이 단계(x')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 LXI의 화합물은 1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산을 사용하여 1,3-디올을 보호하여 단계(y')의 반응을 통해 식 LXII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.

식 LXII의 화합물은 브롬화벤질을 사용하여 페닐 그룹을 보호시켜 단계(z')의 반응을 통해 식 LXIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.

식 LXIII의 화합물은 단계(a'')의 반응을 통해 불화 테트라부틸암모늄을 사용하여 탈보호에 의해 식 LXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 탈보호를 위한 적당한 조건은 T.Greene 에 의한 유기합성의 탈보호그룹편에 설명되어 있다.

식 LXIV의 화합물은 산화에 의해 단계(b'')의 반응을 통해 식 LXV의 화합물로 전환될 수 있다. 1차 알코올을 산으로 전환시키는 어떤 통상적인 산화 그룹 예를 들면 산화크롬 등은 단계(b'')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 LXV의 화합물은 식 LXV의 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 식 LXVI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(c'')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 LXVI의 화합물은 예를 들면 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 피리딘 등의 적절한 염기를 사용하여 할로겐화 메틸 또는 할로겐화 에틸 또는 할로겐화 프로필로 식 LXVI의 화합물을 에테르화 또는 알킬화시켜 식 LXVII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란,디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 적절한 어떤 조건들도 단계(d'')의 반응을 수행하기 위해 이용할 수 있다.

식 LXVII의 화합물은 에스테르 및 벤질 그룹의 탈보호에 의해 단계(e'')반응을 통해 식 LXVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 적당한 탈보호 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

반응 도식 12

R³가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시인 식 LIX의 화합물, 즉 다음 식:

의 화합물은 시판용으로 입수가능하고 또한 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:

1. 2-OMe-4-OHC₆H₃CO₂H

US 2001034343 또는 WO 9725992.

2. 5-OMe-3-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.

3. 2-OMe-5-OHC₆H₃CO₂H

US 6194406 (Page 96) 및 Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.

4. 3-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.

5. 4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176

6. 2-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8.

JP 07070025.

7. 3-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176.

8. 3-OPr-2-OHC₆H₃CO₂H

JP 07206658, DE 2749518.

9. 4-OPr-2-OHC₆H₃CO₂H

Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6.

JP 08119959.

10. 2-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H and 2-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

합성은 요오드화 프로필 및 요오드화 에틸을 사용하여 US 6194406 (Page 96)로부터 조정됨.

11. 4--OPr-3-OHC₆H₃CO₂H

Adapt synthesis from WO 9626176

12. 2-OPr-4-OHC₆H₃CO₂H

합성은 할로겐화 프로필을 사용하여 Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8 로부터 조정됨.

13. 4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.

14. 3-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H

합성은 할로겐화 프로필을 사용하여 Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56로부터 조정됨.

R³가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 LIX의 화합물, 즉 다음 식:

1. 5-Me-3-OHC₆H₃CO₂H 및 2-Me-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9619437.

J.O.C. 2001, 66, 7883-88.

2. 2-Me-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 8503701.

3. 3-Et-2-OHC₆H₃CO₂H 및 5-Et-2-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.

4. 4-Et-2-OHC₆H₃CO₂H

Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.

5. 2-Et-6-OHC₆H₃CO₂H 및 2-n-Pr-6-OHC₆H₃CO₂H

J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.

6. 2-Et-3-OHC₆H₃CO₂H

JP 10087489 및 WO 9628423.

7. 4-Et-3-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C. 2001, 66, 7883-88.

WO 9504046.

8. 2-Et-5-OHC₆H₃CO₂H

J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.

9. 2-Et-4-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Et-4-OHC₆H₃CO₂H

JP 04282345.

10. 3-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.

11. 4-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

EP 279630.

12. 5-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.

13. 2-n-Pr-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9509843 and WO 9628423.

14. 4-n-Pr-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9504046.

15. 2-n-Pr-5-OHC₆H₃CO₂H

합성은 에틸 알파 포밀발레레이트를 사용하여 J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9로 부터 조정될 수 있다.

16. 3-n-Pr-4-OHC₆H₃CO₂H

Polymer (1991), 32(11) 2096-105.

17. 2-n-Pr-4-OHC₆H₃CO₂H

3-프로필페놀은 3-프로필아니솔로 메틸화되고, 그 다음 4-메톡시-3-벤즈알데히드로 포르밀화될 수 있다. 알데히드는 존스시약으로 산화시켜 대응하는 산을 얻고, 그리고 BBr₃로 메틸 그룹을 탈보호시켜 표제화합물을 얻을 수 있다.

18. 1. 3-Et-5-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Pr-n-5-OHC₆H₃CO₂H

합성은 2-에틸아크롤레인 및 2-프로필아크롤레인을 사용하여 J.O.C.2001,66, 7883-88로부터 조정될 수 있다.

치료방법에 사용

본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병(타입 I 당뇨병 또는 타입 II 당뇨병과 같은 1차 주요 당뇨병 및 2차 비본질적인 당뇨병 모두를 포함하는), 다낭 난소 증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병을 가진 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 개재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라, 당뇨병의 증후군 또는 각각 당뇨병과 관련이 있는 아테롬성동맥경화증, 비만, 고혈당, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 및 백내장과 같은 당뇨병의 증후군으로 진전되는 위험을 감소시킬 수 있다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 고지혈증 치료방법을 제공한다. 실시예에 기재한 바와 같이, 화합물은 고지혈증을 가진 동물의 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시킨다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 악액질의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 악액질 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 비만 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증으로부터 선택된 질병의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 활성제는 포유동물 대상이 당뇨병 또는 인슐린 저항 증후군을 갖고 있거나 또는 그렇지 않든 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 치료하기 위해 효과적이다. 활성제는 계통적인 투여의 어떤 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 활성제는 경구 투여된다, 따라서, 의약이 경구투여용으로 제형되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 투여의 다른 경로는 직장, 비경구, 주사(즉, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주사)를 통해서, 또는 코를 포함한다.

본 발명의 각각의 사용 및 치료방법의 추가의 구현으로는 상기 설명한 생물학적 활성제의 구현중의 어느 하나의 투여를 포함한다. 불필요한 중복을 피하기 위하여 각각의 이러한 활성제 및 활성제들의 그룹은 반복기재하지 않았으나, 이들이 반복되는 되는 것처럼 사용 및 치료방법의 설명에 추가된다.

본 발명의 화합물에 의해 처리되는 많은 질병 또는 장애들은 2개의 넓은 카테고리: 인슐린 저항 증후군 및 만성 고혈당의 결과물로 나누어진다. 당뇨병(영속적인 고혈당)자체가 없이 발생할 수 있는 에너지원 대사의 비정상조절, 특히 인슐린 저항은 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 비만, 필수적인 고혈압, 지방간 질병(NASH;비알코올성 지방간증)을 포함하는 다양한 증후군, 및 특히 암 또는 계통적인 염증성 질병, 악액질의 환경에서 관련이 있다. 또한 악액질은 타입 I 당뇨병 또는 늦은 단계 타입 II 당뇨병의 환경에서 발생할 수 있다. 조직 에너지원 대사를 개선하여, 본 발명의 활성제는 실시예에서 동물에서 입증된 것처럼 인슐린 저항과 관련된 질병 및 증후군을 예방하거나 또는 개선하기 위해 유용하다. 인슐린과 관련된 신호 및 증후군의 무리는 개별적인 환자에 공존할 수 있지만, 인슐린 저항에 의해 영향을 받는 많은 생리학적 시스템의 취약성에 개별적인 차이로 인해, 많은 경우 단지 하나의 증후군이 지배할 수 있다. 그럼 에도 불구하고, 인슐린 저항이 많은 질병상태에 주요 영향을 미치므로 이러한 세포 및 분자 결함을 처리하는 의약은 인슐린 저항에 기인하거나 또는 인슐린 저항에 의해 악화될 수 있는 어떤 유기 시스템에 실질적인 어떤 증후군의 예방 또는 개선을 위해 유용하다.

췌장 섬에 의한 인슐린 저항 및 수반하는 불충분한 인슐린 생산이 충분히 심각할때, 타입 II 진성당뇨병(NIDDM)을 명백하게 하는 만성고혈당이 발생한다. 상기 정의한 인슐린 저항과 관련된 대사 장애에 추가하여, 또한 고혈당에 2차적인 질병 증후군이 NIDDM을 가진 환자에게서 발생한다. 이들은 신경장애, 말초 신경장애, 망막증, 미세혈관 질병, 팔다리의 궤양, 및 단백질의 비 효소학적 글리코실화의 결과물, 즉 콜라겐 및 다른 연결조직에 대한 손상을 포함한다. 고혈당의 희석은 당뇨병으로 얻어진 이러한 질병의 발병의 속도 및 고통을 감소시킨다. 실시예에서 입증된 것처럼, 본 발명의 활성제 및 조성물은 당뇨병의 고혈당을 감소시키는데 도움을 주기 때문에, 이들은 만성고혈당의 합병증의 예방 및 개선을 위해 유용하다.

인간 및 인간 이외의 포유동물대상 모두는 본 발명의 치료방법에 따라 치료할 수 있다. 특정 대상에 대한 본 발명의 특정활성제의 최적 투여량은 숙련된 전문의에 의해 임상적으로 설정하여 결정할 수 있다. 인슐린 저항, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질 또는 비만과 관련된 질병의 치료를 위해 인간에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 1 내지 400 mg의 하루 투여량으로, 하루에 한번 또는 두번 투여한다. 생쥐에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 하루 투여량으로 체중 kg당 1 내지 300 mg을 투여한다. 본 발명의 할성제는 당뇨병 또는 인슐린 저항 증후군에 단일요법제로서, 또는 이러한 타입의 질병, 즉 인슐린 방출제, 음식을 통한 인슐린 방출제, 비구아니드, 또는 인슐린 자체와 결합하여 사용된다. 이러한 추가 약제는 표준 임상 절차에 따라 투여된다. 이러한 경우에, 본 발명의 활성제는 환자에게 만족한 치료결과를 제공하면서 투여되는 이러한 약제의 낮은 (그러므로 낮은 독성)투여량을 허락하는 다른 부류의 약제의 효율을 증가시킬 것이다.

대표적인 화합물에 대해 인간에 투여되는 설정된 안전하고 그리고 효율적인 투여량은 다음과 같다:

메트포민(metformin) 500 내지 2550 mg/일; 글리버라이드(glyburide) 1.25 내지 20 mg/일; GLUCOVANCE(메트포민과 글리버라이드의 결합된 제제) 1.25 내지 20 mg/일 글리버라이드 및 250 내지 2000 mg/일 메트포민; 아토르바스타틴(atorvastatin) 10 내지 80 mg/일; 로바스타틴(lovastatin) 10 내지 80 mg/일; 프라바스타틴 10 내지 40 mg/일; 및 심바스타틴(simvastatin) 5-80 mg/일; 크로피브레이트(clofibrate) 2000 mg/일; 젬피브로질(gemfibrozil) 1200 내지 2400 mg/일, 로지글리타존(rosiglitazone) 4 내지 8 mg/일; 피오글리타존 15 내지 45 mg/일; 아카르보스(acarbose) 75-300 mg/일; 레파글리니드(repaglimide) 0.5 내지 16 mg/일.

타입 I 진성당뇨병: 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 인슐린 투여의 시간 및 투여량을 적절히 조절하도록 혈당을 자주 측정하면서 하루에 인슐린을 한번 내지 여러번 자체 투여하여 이들의 질병을 자주 관리하였다. 만성 고혈당은 신증, 신경장애, 망막증, 발궤양, 및 조기사망과 같은 합병증을 일으키고; 과다한 인슐린 투여로 인한 저혈당은 지각 있는 비정상 동작 또는 인사불성을 유발할 수 있다. 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 단일 또는 나누어진 투여량으로서 정제 또는 캡슐형태로 본발명의 활성제 1 내지 400 mg/일로 치료하였다. 기대되는 효과는 만족할만한 범위로 혈당을 유지하기 위해 필요로 하는 인슐린의 투여량 및 빈도를 감소시키고, 그리고 저혈당 에피소드의 발병률 및 고통을 감소시킬 것이다. 임상 결과는 혈당 및 글리코실화된 헤모글로빈의 측정(수개월의 기간에 걸쳐 통합된 혈당 조절의 타당성 지수)뿐만 아니라 대표적인 당뇨병의 합병증의 감소된 발병률 및 감소된 고통에 의해 관리하였다. 본 발명의 생물학적 활성제는 링게르한스섬 세포이식의 항 당뇨 효율 유지를 돕기 위하여 링게르한스섬 세포이식과 함께 투여할 수 있다.

타입 II 진성당뇨병: 타입 II 당뇨병(NIDDM)을 가진 전형적인 환자는 다이어트 및 운동 프로그램뿐만 아니라 메트포르민, 글리버라이드, 레파그리나이드, 로지글리타존 또는 아카르보스와 같은 의약을 복용하여 이들의 당뇨병을 관리하였고, 이들 모두는 몇몇 환자에 혈당 조절의 약간의 개량을 제공하나, 이들 중의 어느 방법도 부작용 또는 질병 진전으로 인한 궁극적인 치료 실패로부터 자유롭지 않다. 링게르한스섬 손상은 환자 중의 다수에서 인슐린 주사를 필요로 하는 NIDDM을 가진환자에게서 시간이 경과함으로서 발생한다. 본 발명의 활성제(항 당뇨 의약의 추가 부류의 부가 또는 부가 없이)로 일상적인 치료는 혈당 조절을 개선하고, 링게르한스섬 손상의 속도를 감소시키고, 그리고 당뇨병의 대표적인 증후군의 발병률 및 고통을 감소시킬 것으로 기대된다. 추가로, 본 발명의 활성제는 증가된 혈청 트리글리세리드 및 지방산을 감소시키고, 그 결과 심장혈관 질병의 위험, 당뇨환자의 사망의 주요원인을 감소시킬 것이다. 당뇨병을 위한 모든 다른 치료제의 경우에서 처럼, 투여량 최적화는 필요성, 임상 효과 및 부작용에 대한 예민함에 따라 개별 환자에 수행된다.

고지혈증: 혈중에 증가된 트리글리세리드 및 유리 지방산은 주민의 상당부분에 영향을 미치고, 아테롬성동맥경화증 및 심근경색의 중요한 위험 인자이다. 본 발명의 활성제는 고지혈증 환자의 순환하는 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시키기 위해 유용하다. 또한 많은 경우에 고지혈증 환자들은 증가된 혈중 콜레스테롤 값을 갖고, 또한 심잘혈관 질병의 위험이 증가된다. HMG-CoA 환원제 억제제("statins")와 같은 콜레스테롤-저하 약제는 본 발명의 제제에 부가하여 고지혈증 환자에 투여할 수 있고, 임의로 동일한 제약 조성물에 혼합할 수 있다.

지방간 질병: 주민의 상당부분은 또한 비알코올성 지방간염(NASH)으로서 알려진 지방간 질병에 의해 영향을 받고 있고; NASH는 비만 및 당뇨와 관련이 있다. 간의 지방증, 간세포와 더불어 트리글리세리드의 소적의 존재는 간이 섬유증 및 간경변을 일으킬 수 있는 만성 염증(염증성 백혈구의 침투로서 생체검사 샘플에서 검출된)에 걸리기 쉽다. 지방간 질병은 명확한 진단이 많은 경우에 생체검사를 요구하지만, 일반적으로 간세포 손상의 지수로서 작용하는 트랜스아미나제 ALT 및 AST와 같은 간 특정 효소의 증가된 혈청 값의 관찰뿐만 아니라 간 근처의 피로 및 통증을 포함하는 증후군의 존재에 의해 검출된다. 기대되는 이익은 섬유증 및 간경변으로 진행되는 NASH의 진전의 감소, 정지 또는 반전을 초래하는 간염증 및 지방함량의 감소이다.

제약 조성물

본 발명은 본 명세서에 설명한 바와 같은 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물의 추가의 구현은 상기 설명한 생물학적 활성 제제의 구현들 중의 어느 하나 일 수 있다. 불필요한 중복성을 피하기 위해, 각각의 이러한 제제 및 제제들의 그룹은 반복되지 않으나, 이들이 반복되는 것처럼 이러한 제제들은 제약 조성물의 설명에 추가된다.

바람직하게는 조성물은 경구 투여를 위해, 즉 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 제형 한다. 일반적으로 경구 조성물은 이러한 제제 1 내지 400mg을 포함할 것이다. 투여 대상에 하루에 하나 또는 두개의 정제, 피복된 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐을 삼키게 하는것이 편리하다. 그러나, 또한 조성물은 직장, 즉 좌약의 형태로, 비 경구, 즉 주사용액의 형태로 또는 코속에 투여하는 형태를 포함하는 조직 투여의 어떤 다른 편리한 수단에 의해 투여형태를 조정할 수 있다.

생물학적 활성화합물은 제약 조성물의 제조를 위해 제약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염 등이 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체들은 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 통상적으로 활성 성분의 성질에 의존하여 연질 젤라틴 자체와 다른 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 필요로 하는 젤라틴은 없다. 예를 들면, 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체들은 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 예를 들면, 좌약을 위한 적당한 담체는 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

더욱더, 제약 조성물은 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압조절용 염, 완충제, 피복제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한 이들은 본 발명의 화합물의 효과에 영향을 주는 다른 메카니즘을 통해 작용하는 다른 치료학적으로 가치있는 물질, 특히 항당뇨 또는 고지혈증 제제를 함유할 수 있다. 단일 제형에 본 발명의 화합물과 유리하게 결합할 수 있는 제제는 메트포민(metformin)과 같은 비구아니드, 술포닐우레아 인슐린 방출 글리부리드 및 다른 술포닐우레아 인슐린 방출제와 같은 인슐린 방출제, 아트로바스타틴 (atrovaatatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin) 및 심바스타틴(simvastatin) 등의 "statin" HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤-저하 약품, 클로피브레이트(clofibrate)및 젬피브로질(gemfibrozil)과 같은 PPAR-알파 작용약(agonist), 티아졸리딘디온과 같은 PPAR-감마 작용약(즉, 로시글리타존 및 피오글리타존), 아카보스와 같은 알파-글루코시다제 억제제(녹말 소화를 억제하는), 및 레파글리니드와 같은 식사의 인슐린 방출제를 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 단일 제제중에 본 발명의 화합물과 결합된 보충제의 양은 표준 임상 수행 결과에 사용된 투여량에 따른다. 어떤 대표적인 화합물에 대해 설정된 안전하고 효율적인 투여량 범위는 상기 제시되어 있다.

본 발명은 하기에 설명된 실시예를 참고로 더 상세하게 이해될 수 있으나, 이들 실시예로 본 발명이 제한되지는 않는다.

실시예 A. 인슐린-의존성 당뇨병에 물질대사 이상의 개선

스트렙토조토신(STZ)은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포를 선택적으로 파괴하는 독성물질이고, 실험동물에 인슐린-의존성 당뇨병을 유발시키기 위해 폭넓게 사용된다.

암컷 Balb/C 생쥐(생후 8주; 18-20g의 체중)에 스트렙토조토신(STZ)(5일간 연속하여 매번 50mg/kg i.p.)으로 처리하였다. STZ의 마지막 투여 14일 후에 동물이 당뇨병인지를 입증하기 위해 혈당을 측정하였고, 생쥐를 각각 5마리를 한그룹으로 하여 2그룹으로 나누었고, 한그룹은 경구 위관투입하여 매일 본 발명의 화합물 (250mg/kg)을 투여하였고, 다른 한 그룹은 운반체(물에 0.75% 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 현탁제)를 투여하였다. STZ를 투여하지 않은 동일한 집단의 비당뇨성 생쥐의 그룹을 모니터하였다. 혈액 샘플은 혈당 농도를 결정하기 위해 주기적으로 채취하였고, 또한 체중을 기록하였다.

처리 몇주후, 본 발명의 화합물로 경구 처리된 생쥐 및 운반체-처리된 조절 동물의 혈당농도를 측정하였다. 베이스라인을 향해 감소하기 시작하는 혈당농도는 유망한 결과로 고려되는 반면, 운반체-처리된 조절동물의 혈당은 증가가 계속되는 것으로 예상된다. 약물처리 14주후에 체중 및 혈당, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 농도를 측정하였다.

실시예 B: 치명적인 인슐린-의존성 당뇨병을 가진 생쥐의 증가된 생존율

암컷 Balb/C 생쥐(생후 14주)는 심각한 인슐린-의존성 당뇨병을 유발시키기 위하여 스트렙토조토신(175 mg/kg i.p.)의 단일 투여량으로 처리하였다. 7일후 생쥐는 3개의 처리 그룹: 본발명의 화합물, 피오글리타존, 및 운반체로 나누었다. 생쥐는 경구 위관투입하여 매일 처리하였고, 생존율은 시간이 지나면서 모니터 하였다.

실시예 C: 심각한 인슐린-의존성 당뇨병에 사망률의 감소

암컷 Balb/C 생쥐(실험 시작시점에서 생후 19주된)는 여러번의 높은 투여량의 STZ(5일간 연속하여 75mg/kg i.p.)으로 공격하였다. 그 다음 동물은 당뇨병의 심각성을 위해 대등한 2그룹으로 나누었다. STZ의 마지막 투여 4일 후 치료를 개시하였다. 한그룹은 운반체(0.75% HPMC 0.4ml, p.o.)를 투여하고, 다른 그룹은 본 발명의 화합물을 경구(30 mg/kg/일)투여하였다. 3주간 매일치료 후 2그룹에서 누적 사망률을 기록하였다.

실시예 D: NOD 생쥐의 자발적인 당뇨병의 발병 및 사망률의 감소

NOD("비-지방성 당뇨병")생쥐의 실질적인 부분은 췌장섬 세포의 자발적인 자동면역 파괴의 결과로서 인슐린-의존성 당뇨병으로 진전된다. 20 마리의 NOD 생쥐(생후 6주)의 2그룹은 경구 운반체(물에 0.75%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.4ml; HPMC) 또는 HPMC 중에 현탁된 본 발명의 화합물(200 mg/kg/일)로 매일 처리하였다. 심각한 인슐린-의존성 당뇨병의 자발적인 진전으로 인한 사망률의 발생은 7개월의 기간에 걸쳐 모니터하였다.

실시예 E: 비만 당뇨병 생쥐에서의 고혈당 및 고지방혈증의 감소 및 ob/ob 지방간 질병의 개선

Ob/ob 생쥐는 렙틴을 위한 유전자에 결함, 식욕 조절 및 에너지 대사를 수반하는 단백질을 갖고 있고, 과식, 비만 및 인슐린 저항을 갖고 있다. 이들은 고혈당 및 지방간으로 발전하였다.

대략 생후 8주된 수컷의 마른(ob/+ 이형접합체) 및 비만(ob/ob 동질접합체) C57BL/6 생쥐는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로 부터 얻었고 체중 및 혈당 농도가 그룹사이에 유사하도록 5마리 한그룹으로 무작위로 나누었다. 모든 동물들은 조절온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 물 및 실험실 음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD)에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 혈당은 혈당측정 스트립 및 혈당측정기 Elite XL(Bayer 사제품)으로 정기적으로 측정하였다. 선택된 시점에서 혈액 샘플(∼100마이크로리 터)은 혈청 화학 분석을 위해 역-궤도 구멍을 통한 헤파린화된 모세관으로 얻었다.혈청 화학(글루코스, 트리글리세리드, 톨레스테롤, BUN, 크레아티닌, AST, ALT, SDH, CPK 및 유리 지방산)분석은 Hitachi 717 분석기로 수행하였고, 그리고 플라즈마 인슐린 및 췌장 인슐린은 전기화학발광 면역검정에 의해 측정하였다(참조, Origen Analyzer, Igen., Gaithersburg, MD).

ob/ob 생쥐의 그룹은 하기 설명한 것처럼 처리 집단들로 나누었고, 본 발명의 화합물(10, 30, 100, 150 또는 300mg), 로지글리타존(1, 3, 10 또는 30mg) 또는 피오글리타존(30 또는 100mg)을 매일 경구투여하였다. 후자의 2화합물은 비-인슐린 의존성 진성당뇨병을 가진 인간환자의 치료에 사용된 인슐린-민감 약제이고, 그리고 본 발명의 화합물의 효율 및 안정성을 위한 비교 인자로서 사용하였다. 이 실험에서 화합물의 투여범위는 차선 및 잠재적으로 최적의 투여량을 포함하는 것으로 선택된다.

Ob/ob 생쥐는 만성 염증성 지방간 질병으로 진전되고, 그리고 점차로 간경변 및 간 기능장애로 진전될 수 있는 조건, 비알코올성 지방간염(NASH)를 위한 동물모델로 고려된다. NASH 질병에, 지방 축적은 염증성 손상에 대한 간의 감수성을 증가시킨다. 환자 중에 NASH의 하나의 특징적인 신호는 바이러스성 감염 또는 알코올중독의 부재시에 손상된 간세포로 부터 방출되는 혈청중에 효소, 즉 알라닌 아미노기전이효소(ALT), 아스파테이트 아미노기전이효소(AST), 및 소르비톨 탈수소효소(SDH)의 증가된 값이다. 이러한 효소는 지방간 및 2차 염증의 결과로서 ob/ob 생쥐에서 증가하였다.

실시예 F: 당뇨병 생쥐에 본 발명의 화합물의 급성 저혈당 효과 : 실험 1

본 발명의 화합물들은 비-인술린 의존성 당뇨병을 가진 동물에 급성 항 고혈당 활성을 나타낸다.

수컷 ob/ob 당뇨병 생쥐는 각각 5마리 그룹으로 무작위로 분류하였다. 체중은 약 50 - 55g이고, 혈당은 비육된 상태에서 대략적으로 300mg/dL이다. 0.5％카르복시메틸셀룰로오스 운반체중에 현탁된 시험물질의 단일 경구 투여량은 위관투입에 의해 투여하였다. 혈당은 최초 투여 0, 0.5, 2, 4, 6 및 18시간 후에 혈당측정 테스트 스트립 및 혈당측정기 Elite XL (Bayer)를 사용하여 레이저로 꼬리정맥에 흠을 내어 얻어진 혈액 방울로 측정하였다. 경구운반체와 비교하여 혈당의 10％ 감소는 양성적인 검진결과로 고려된다. 혈당 감소는 일반적으로 약물투여후 6시간에 최대가 되는 것으로 기대된다.

실시예 G: 당뇨병 생쥐에 본발명의 화합물의 급성 저혈당 효과: 실험2

수컷 ob/ob 생쥐(50-55g; 혈당 ∼300mg/dL)는 각각 5마리 그룹으로 분류하였다. 0.5％카르복시메틸셀룰로오스 운반체중에 현탁된 시험약물의 단일 경구 투여량(250mg/kg)을 투여하였고,조절군은 운반체만을 경구투여하였다. 시험 약물 또는 운반체(조절군)의 경구투여 6시간후, 혈액 샘플은 꼬리 정맥으로부터 얻었고 혈액 함량은 혈당측정기로 결정하였다.

실시예 H: db/db 생쥐에 본 발명의 화합물의 항 당뇨병 효과

Db/db 생쥐는 과식증, 비만 및 당뇨병에 이르는 렙틴 신호에 결함을 갖는다. 더욱더, 상대적으로 건강한 췌장섬을 갖는 ob/ob 생쥐와 다르게, 이들 인슐린 생산 췌장 섬세포들은 이들이 고인슐린성(주변 인슐린 저항과 관련된)으로부터 저인슐린성 당뇨병으로 전이되도록 만성 고혈당 과정 동안에 파괴된다.

수컷 db/db 생쥐는 운반체(0.75％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(150 mg/kg), 또는 피오글리타존(100 mg/kg)으로 매일 경구처리하였다. 혈액샘플은 혈청 화학 분석을 위해 역-궤도 구멍을 통해 또는 시험 스트립 및 혈당측정기로 혈당측정을 위해 꼬리 정맥을 통해 얻었다. 이러한 실험에 사용된 피오글리타존의 투여량은 db/db 생쥐의 치료를 위한 최대로-효율적인 투여량이 되도록 문헌에 보고되었다(Shimaya 등 (2000), Metabolism 49:411-7).

db/db 생쥐의 두번째 실험에서, 본 발명의 화합물(150mg/kg)의 항당뇨활성은 로시글리타존(20mg/kg)의 활성과 비교하였다. 처리 8주후, 혈당 및 트리글리세리드를 측정하였다. 운반체-처리된 조절군과 비교하여 화합물 B1 또는 로시글리타존으로 처리된 동물에서 상당히 낮다. 이러한 연구에 사용된 로시글리타존 투여량은 늦은 단계 db/db 생쥐에 대한 최적 투여량으로서 발표된 문헌에 보고되었다 (Lenhard 등.,(1999) Diabetologia 42:545-54). 그룹은 각각 6-8 마리의 생쥐로 구성된다.

실시예 I; db/db 생쥐에 본 발명의 화합물의 항당뇨 효과

Db/db 생쥐는 과식증, 비만 및 당뇨병에 이르는 렙틴 신호에 결함을 갖는다. 더욱더, C57BL/6J 배경을 갖는 ob/ob 생쥐와 다르게, C57BL/KS 배경에 대한 db/db 생쥐는 고인슐린성(주변 인슐린 저항과 관련된)으로부터 저인슐린성 당뇨병으로 진전을 초래하는 이들 인슐린-생산 췌장섬 β세포의 파괴에 영향을 준다.

대략 생후 8주된 수컷의 지방성(db/db 동질접합체) C57BL/Ksola 생쥐는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 얻었고, 체중(50-55g) 및 혈당 수준(비만상태에서 ≥300mg/dl)이 그룹사이에 유사하도록 5-7마리의 그룹으로 무작위로 나누었고; 수컷 마른(db/+ 이형접합체)집단 쥐는 조절군으로 이용하였다. 모든 동물들은 조절된 온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 표준음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다.

처리된 집단은 2주 동안 1％히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 본 발명의 화합물(100mg/kg)로 매일 경구투여하였다. 처리 기간이 끝난 후 정맥혈액 100 ㎕는 혈청 화학 분석을 위해 db/db 생쥐들의 역-궤도 구멍을 통한 헤파린화된 모세관으로 얻었다.

금식하지 않은 혈당 및 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산에 대한 본 발명의 화합물의 효과들을 측정하였다.

실시예 J: 주커 당뇨병 지방(ZDF)쥐에 본 발명의 화합물의 백내장 발병의 감쇠

백내장은 노화 및 당뇨병과 관련된 점차적인 시력저하 및 소경의 주요 원인 중의 하나이고, 주커 당뇨병 지방(ZDF)모델은 수정체에 생화학적 변화 및 산화 스트레스를 포함하는 인간 백내장 발병과 많은 관련을 갖는다. 그러나 이들 쥐들은 대표적으로 생후 14-16주 사이에 백내장을 겪는다.

생후 12주된 수컷 ZDF 쥐 및 이들과 동일한 연령의 짝을 이룬 주커 비만(ZL)상대방(fa/+ 또는 +/+)은 Genetic Models 사(Indianapolis, IN)로 부터 얻었고, 시험하기 전에 1주일간 적응시켰다. 모든 동물들은 조절온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 표준 음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 임의로 수돗물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 처리 집단은 10주간 운반체 및 본 발명의 화합물 100mg/kg을 매일 경구투여하였다. 체중 및 혈당은 혈당 시험 스트립 및 혈당측정기 Elite XL (Bayer 사)로 꼬리 출혈로부터 정기적으로 결정하였다(일주일마다, 통상적으로 10:00 AM 경). 처리기간이 끝난 후, 100㎕의 정맥혈은 혈청화학분석을 위해 꼬리 정맥으로부터 헤파린화된 관으로 회수하였다. 혈청화학(글루코스(GL), 트리글세리드(TG), 아스파테이트 아미노기전이효소(AST), 알라닌 아미노기전이효소(ALT), 소르비톨 탈수소효소(SDH), 및 유리 지방산(FFA))분석은 Hitachi 717 분석기로 수행하였다(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD). 플라즈마 인슐린은 전기화학발광 면역검정, ECL에 의해 측정하였다(참조, Origen Analyzer, Igen., Gaithersburg, MD). 동물은 희생시켰고, 조직 및/또는 기관(수정체 및 간)은 적출하였고, 체중을 측정(습윤 중량)하였고, 그리고 생화학분석을 위해 처리하였다. 말론디알데히드(MDA), 지질 과산화의 주요 생성물은 Ohkawa 등의 문헌(1979, Analytical Biochem 95, 351-358)에 따라 수정체에서 검증하였다.

실시예 K: 고지방-비만 C57B1/6J 생쥐에서 순환하는 트리글리세리드, 유리 지방산, 인슐린 및 렙틴의 저하

고 지방-비만 생쥐는 비만, 당뇨, 심혈관 질병 및 다른 질병을 갖고 있고 그리고 이러한 질병에 위험한 사람에게서 발견된 과트리글리세라이드 혈증 및 고순환 지방산 값, 그리고 인슐린 저항 및 렙틴 저항을 위한 모델이다. 생후 8주된 수컷 C57B1/6J 생쥐는 6마리 한 그룹으로 무작위로 분류하였다.

이들은 조절된 온도(23℃), 상대습도(50 ± 5％) 및 빛(7:00 - 19:00)을 유지하였고, 음식 및 임으로 물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 생쥐는 6주간 고-지방 음식(칼로리의 45％를 지방(Research Diets, New Brunswick, NJ)으로서 함유하는 diet No D12451)을 공급하였다. 6주후, 생쥐 그룹들은 고지방 음식을 유지하면서 추가 4주 동안 경구 위관투입에 의해 운반체(히드록시메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg) Wy14,643(10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg) 또는 로지글리타존(1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 100 mg/kg)를 섭취하였다. 플라즈마 화학(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD)은 약물처리 2주 후에 검사하였다. 플라즈마 혈청 인슐린 및 렙틴은 약물 처리 4주 후 전기화학 발광 면역검정(Origen Analyzer, Igen., Gaithersburg, MD)에 의해 측정하였다.

실시예 L: 고지방-비만 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 생쥐에 순환하는 트리글리세리드, 유리 지방산, 인슐린 및 렙틴의 저하

고지방-비만 생쥐는 인슐린 및 렙틴 저항을 위한 모델이다. Sprague Dawley 생쥐는 손상되지 않은 렙틴 시스템을 갖고있고, 간, 지방 조직 및 근육과 같은 주변 조직에 반응하는 정상적인 인슐린의 하향조절로 인해 고인슐린성을 가진 고지방 음식에 반응한다.

대략 생후 17주된 수컷 Sprague Dawley 생쥐는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 얻었고, 5-7마리 한그룹으로 무작위로 분류하였다. 체중은 그룹들 사이에 비슷하였다. 모든 동물들은 정확하게 12시간 빛/어둠이 순환하는 온도(25℃)가 조절된 설비에서 유지하고 물 및 음식에 자유롭게 접근하도록 하였다. 생쥐들은 약물처리전 한달동안 고-지방 음식(칼로리의 45％를 지방(Research Diets, New Brunswick, NJ)으로서 함유하는 diet No D12451)을 공급하였다.

6마리로 구성되는 Sprague Dawley 생쥐 그룹들은 고지방 음식을 유지하면서 6주 동안 운반체(히드록시메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(10, 30 및 100 mg/kg) 또는 로지글리타존(3 mg/kg)으로 하루에 한번 처리하였다. 혈액 샘플(∼100㎕)dms 혈청화학분석을 위해 꼬리 정맥을 통해 얻었다.

본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에 다음에 설명한 생물학적 활성제의 사용방법을 제공한다. 또한 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제의 효과적인 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖고 있는 포유동물 대상의 치료방법을 제공한다.

Claims

인슐린 저항 증후군,타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 및 다낭 난소증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료; 또는 당뇨병과 관련된 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 비만, 고혈당, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 또는 백내장으로 진전되는 위험을 감소시키거나 또는 치료하거나; 또는 고지혈증, 악액질, 및 비만으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 다음 식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염으로 이루어진 생물학적 활성제의 사용:

상기 식에서, n은 1 또는 2이고;

m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 수소, 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시이고;

R²는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;

R³는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵ 중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고 그리고 다른 하나는 수소 이거나 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이고;

R⁶는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이다.
제 1항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R³가 수소이고; m이 0, 2 또는 4인 생물학적 활성제의 사용.
제 2항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 생물학적 활성제의 사용:

4-(3-(2,6-디히드록시벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산

3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐아세트산; 및

4-3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐)-4-히드록시부타노산
제 1항, 2항 또는 3항에 있어서, 상기 의약이 경구투여용 제제인 생물학적 활성제의 사용.
인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병을 가진 포유동물 대상에 상당한 양의 생물학적 활성제를 투여하고, 상기 생물학적 활성제는 다음 식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인것을 특징으로 하는 치료방법:

상기 식에서, n은 1 또는 2이고;

m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 수소, 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시이고;

R²는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;

R³는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵ 중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고 그리고 다른 하나는 수소 이거나 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이고;

R⁶는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이다.
제 5항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R³가 수소이고; m이 0, 2 또는 4인 치료방법.
제 6항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 치료방법:

4-(3-(2,6-디히드록시벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산;

3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐아세트산; 및

4-3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐)-4-히드록시부타노산
제 5항, 6항 또는 7항에 있어서, 상기 대상이 인간인 치료방법.
제 8항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 하루에 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 양으로 경구투여되는 치료방법.
제 5항에 있어서, 상기 질병이 인슐린 저항 증후군 또는 타입 II 당뇨병인 치료방법.
제 5항에 있어서, 상기 치료는 당뇨병의 증후군 또는 당뇨병의 증후군으로 진전되는 상기 위험을 감소시키고, 상기 증후군은 당뇨병과 관련된 아테롬성동맥경화증, 비만, 고혈당, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 및 백내장으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치료방법.
인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위해, 경구투여용으로 적합하고, 제약에 수용할 수 있는 담체 및 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 생물학적 활성제를 포함하고, 상기 생물학적 활성제가 다음 식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인 제약 조성물:

상기 식에서, n은 1 또는 2이고;

m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 수소, 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시이고;

R²는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;

R³는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵ 중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고 그리고 다른 하나는 수소 이거나 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이고;

R⁶는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이다.
제 12항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R³가 수소이고; m이 0, 2 또는 4인 제약 조성물.
제 13항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제약 조성물:

4-(3-(2,6-디히드록시벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산

3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐아세트산; 및

4-3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐)-4-히드록시부타노산
제 12항, 13항 또는 14항에 있어서, 상기 제약 조성물이 경구투여형태인 제약 조성물.
다음 식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염:

상기 식에서, n은 1 또는 2이고;

m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 수소, 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시이고;

R²는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;

R³는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고;

R⁴ 및 R⁵ 중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고 그리고 다른 하나는 수소 이거나 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 =O이고;

R⁶는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이다.
제 16항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R³가 수소이고; m이 0, 2 또는 4인 화합물.
제 17항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:

4-(3-(2,6-디히드록시벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산

3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐아세트산; 및

4-3-(2,6-디히드록시벤질옥시)-페닐)-4-히드록시부타노산