JP2009528275A

JP2009528275A - 代謝障害を処置するための化合物

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Publication number: JP2009528275A
Application number: JP2008552537A
Authority: JP
Inventors: シャリニシャルマ，; ボーステル，リードダブリュー．フォン
Original assignee: ウェルスタットセラピューティクスコーポレイション
Priority date: 2006-01-25
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2009-08-06
Also published as: CN101374415A; NZ569729A; IL192852A0; US20080306150A1; KR20080086523A; ZA200805645B; AU2007208127A1; US7947735B2; CA2636290A1; IL192852A; WO2007087506A2; EP1976378A4; EP1976378A2; WO2007087506A3

Abstract

インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症および動脈硬化症等の様々な代謝障害の治療に有用な式Iの因子を開示する

（式中、ｎは、１または２であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ^１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシであり；Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシである等）。あるいは、生物学的に活性な因子は、式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩であり得る。

Description

（発明の背景）
真性糖尿病は、罹患および死亡の主たる原因である。慢性的な高血糖は、衰弱させる合併症、すなわち透析または腎移植をしばしば必要とする腎臓病；末梢神経病；失明に至る網膜疾患；切断に至る脚および足の潰瘍；肝硬変に進行することもある脂肪肝；ならびに冠状動脈疾患および心筋梗塞の危険性をもたらす。

糖尿病には主に２つの型がある。Ｉ型またはインシュリン依存真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島におけるインシュリン産生ベータ細胞の自己免疫破壊による。この疾患は、通常小児期または思春期に発症する。過剰のインシュリンは、低血糖症を引き起こし、その結果として脳および他の機能の障害をもたらし得るため、治療は、主として、インシュリンを毎日複数回注射しながら、インシュリン用量の調整を手引きするための血糖値の試験を頻繁に行うことからなる。

ＩＩ型または非インシュリン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、典型的には成人期に発生する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織のような糖利用組織、筋肉および肝臓のインシュリンの作用に対する抵抗に関連する。最初は、膵島ベータ細胞が、過剰のインシュリンを分泌することによって補償する。最終的な島の機能停止は、代償障害および慢性的な低血糖症をもたらす。逆に、中程度の島不足は、末梢インシュリン抵抗性に先行して、または末梢インシュリン抵抗性と同時に起こり得る。ＮＩＤＤＭの治療に有用ないくつかの種類の薬物、すなわち１）インシュリン放出を直接刺激し、低血糖症の危険性を排除するインシュリン遊離薬（ｒｅｌｅａｓｅｒ）；２）糖誘発インシュリン分泌を増強し、毎食前に服用しなければならない食事性（ｐｒａｎｄｉａｌ）インシュリン遊離薬；３）（糖尿病で逆説的に上昇する）肝臓糖新生を減衰させるメトホルミンを含むビグアナイド；４）インシュリンに対する末梢応答を向上させるが、体重増加、水腫および一時的な肝臓毒性を有するインシュリン増感剤、例えばチアゾリジンジオン誘導体、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；５）慢性過剰刺激により島が破壊されたＮＩＤＤＭの後の段階でしばしば必要であるインシュリン注射がある。

インシュリン抵抗性は、顕著な高血糖症を伴わずに生じることも可能であり、一般には、アテローム硬化症、肥満、高脂血症および本態性高血圧症に関連する。この一群の異常は、「代謝症候群」または「インシュリン抵抗性症候群」を構成する。インシュリン抵抗性は、慢性炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール脂肪肝炎」）、線維症および肝硬変に進行し得る脂肪肝にも関連する。漸増的に、糖尿病を含むが、それに限定されないインシュリン抵抗性症候群は、４０歳以上の人間の罹患および死亡の主要原因の多くの根源となっている。

当該薬物が存在するにもかかわらず、糖尿病は、益々拡大しつつある大きな公衆衛生問題になっている。糖尿病の後期合併症は、国家の保健介護源の大きな部分を消費する。インシュリン抵抗性または島不全という主たる欠陥に効果的に対処し、既存の薬物より副作用が少ない、または軽い新規の経口活性治療薬が必要である。

現在のところ、脂肪肝に対する安全かつ効果的な治療薬が存在しない。したがって、当該治療薬は、この状態を治療する上で価値あるものとなる。

末端フェニル環がヒドロキシ置換されていない特定の化合物を（いずれもＷｅｌｌｓｔａｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＣｏｒｐ．に譲渡された）特許文献１、特許文献２および特許文献３に見いだすことができる。上記文献には、以下に示される式Ｉの範囲内の化合物（これは、末端フェニル環がヒドロキシ置換されている）が開示されていない。
国際公開第０４／０９１４８６号パンフレット国際公開第０４／０７３６１１号パンフレット国際公開第０２／１００３４１号パンフレット

（要旨）
本発明は、以下に記載の生物学的に活性な因子を提供する。本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝、肥満、アテローム性硬化症または動脈硬化を治療するための医薬品の製造における以下に記載の生物学的に活性な因子の使用を提供する。本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝、肥満、アテローム性硬化症または動脈硬化を有する哺乳動物被験体を治療する方法であって、有効量の以下に記載の生物学的に活性な因子を被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、以下に記載の生物学的に活性な因子および医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明による生物学的に活性な因子は、式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬として許容し得る塩である

（式中、ｎは、１または２であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ^１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシであり；Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ^４およびＲ^５の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって＝Ｏとなり；Ｒ^６は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルである、）。あるいは、生物学的に活性な因子は、式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩であり得る。

本発明の生物学的に活性な因子は、ヒト糖尿病およびインシュリン抵抗性症候群の確立された動物モデルである以下に記載の生物活性アッセイの１つまたは複数において活性を有すると考えられる。したがって、このような薬物は、糖尿病およびインシュリン抵抗性症候群の治療に有用である。

定義
本明細書に用いられているように、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。一定数の炭素原子を有することが認められるアルキル基は、指定数の炭素原子を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得る。４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。

本明細書に用いられているように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの１つまたは複数を指す。

本明細書に用いられているように、ペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにあるような「ペルフルオロ」という用語は、問題の基がすべての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。

本明細書に用いられているように、「Ａｃ」は、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−基を指す。

特定の化学化合物は、本明細書では、それらの化学名または以下に示す２文字符号で示される。化合物ＤＤ、ＤＥおよびＤＦは、以上に示した式Ｉの範囲内に含まれる。

ＤＤ４−（３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
ＤＥ３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル酢酸
ＤＦ４−３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸
本明細書に用いられているように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という慣用句は、無制限である。この用語を利用する請求項は、当該請求項に記載の要素以外の要素を含むことができる。

発明の化合物
上記式Ｉの描写における星印は、可能なキラル中心を示し、その炭素は、Ｒ^３およびＲ^４の一方がヒドロキシであり、他方が水素である場合にキラルである。そのような場合は、本発明は、いずれも活性であると考えられる式Ｉの化合物のラセミ体、（Ｒ）鏡像異性体および（Ｓ）鏡像異性体を提供する。例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年）に記載されているように、ＨＰＬＣを使用することによって、これらの鏡像異性体の混合物を分離することができる。

以上の要旨に記載されている因子、使用、方法または医薬組成物の実施形態において、ｍは、０、２または４である。

以上の要旨に記載されている因子、使用、方法または医薬組成物の実施形態において、ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ^３は水素である。本発明の一実施形態において、末端フェニル環は、２位および６位の各々に１つずつ、２つのヒドロキシ基で置換されている。当該化合物の例としては、化合物ＤＤ、ＤＥおよびＤＦが挙げられる。

本発明の生物学的に活性な因子の好ましい実施形態において、因子は、実質的に（少なくとも９８％）純粋な形態である。

反応スキーム
本発明の生物学的に活性な因子を以下の反応スキームに従って製造することができる。

ｍが０から１であり、ｑが０であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、Ｒ^６が水素、または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）の化合物を、スキーム１の反応を介して調製することができる。

スキーム１の反応において、Ｒ^１、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである。Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｙは、ハロゲン化物または脱離基であり、Ｒ^８は、３個から５個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｐは、保護基である。

トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用するＩＩとＩＩＩのミツノブ縮合を用いて、工程（ａ）の反応を介して式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物に変換することができる。該反応を好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施する。ミツノブ反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ａ）の反応を実施することができる。

工程（ａ）の反応のように、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物でエーテル化またはアルキル化することによって式Ｖの化合物を調製することができる。式ＩＶの化合物において、Ｙは、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモおよびヨード等を含むが、それらに限定されない。ハロゲン化物または脱離基との反応によってヒドロキシル基をエーテル化する任意の従来の方法を利用して、工程（ａ）の反応を実施することができる。

式Ｖの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用して保護基を脱保護して、ｍが０または１であり、Ｒ^６が１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。

エステル加水分解によって、式Ｖの化合物をＲ^６がＨである式Ｉの化合物に変換することができる。任意の従来のエステル加水分解方法によって、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物が生成される。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｂ）の反応を介して式Ｖの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃〜１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｂ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＶＩＩの化合物は、ｍが０または１であり、Ｒ^６が３個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

反応スキーム１

ｍが２から４であり、ｑが０であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、Ｒ^６が水素、または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）の化合物を、スキーム２の反応を介して調製することができる。

スキーム２の反応において、Ｒ^１、ｔ、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである。Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^８は、１個から５個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｐは、保護基である。Ｒ^９およびＲ^１０は、一緒になって＝Ｏとなり、ｐは、１から３である。

工程（ａ）に関して先述したのと同様にして、ミツノブ縮合を用いて、工程（ｃ）の反応を介して式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物に変換することができる。

工程（ａ）に関して先述したのと同様にして、工程（ｄ）の反応を介して、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物でエーテル化またはアルキル化することによって、式ＩＸの化合物を調製することもできる。工程（ｄ）の反応は、式ＩＶの化合物が容易に入手可能であれば、工程（ｃ）よりも好ましい。

式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物でアルキル化することにより、工程（ｅ）の反応を介して、式ＩＸの化合物を式ＸＩの化合物に変換することができる。アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわちガンマ−ケトエステル）に変換する約１モル当量の従来の塩基の存在下で、この反応を実施することができる。この反応を実施する上で、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド等のヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を利用することが一般に好ましいが、その限りではない。一般には、この反応をテトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような不活性溶媒中で実施する。一般には、該反応を−６５℃から２５℃の温度で実施する。当該アルカリ化反応における従来の条件のいずれかを用いて、工程（ｅ）の反応を実施することができる。

ケトン基をＣＨ_２基に還元することにより、工程（ｆ）の反応を介して、式ＸＩの化合物をＸＩＩの化合物に変換することができる。式ＸＩの化合物をエチレングリコールのような好適な溶媒中でヒドラジン水化物およびＫＯＨまたはＮａＯＨのような塩基とともに加熱することによって該反応を実施する。この反応を実施する上で、ＫＯＨを塩基として利用することが一般に好ましいが、その限りではない。ウォルフ−キッシュナー還元反応に従来使用されている条件のいずれかを利用して、工程（ｆ）の反応を実施することができる。

式ＸＩＩの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な試薬を利用して、保護基を脱保護し、エステル基を加水分解して、ｍが２から４であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物を得ることができる。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｇ）の反応を介して式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃〜１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｇ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＩＩＩの化合物は、ｍが２から４であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

反応スキーム２

ｍが２から４であり、ｑが１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、Ｒ^６が水素、または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）の化合物を、スキーム３の反応を介して調製することができる。

スキーム３の反応において、Ｒ^１、ｔ、ｎ、ｍ、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである。Ｒ^９およびＲ^１０は、一緒になって＝Ｏとなる。Ｙは、クロロまたはブロモであり、ｐは、１から３である。Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^８は、１個から５個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｐは、保護基である。

工程（ｈ）の反応を介して、式ＸＩＶの化合物をメシル化して、式ＸＶの化合物を完成することができる。ヒドロキシル基のメシル化反応を実施するための任意の従来の条件を利用して、工程（ｈ）を実施することができる。式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物とともに加熱して、式ＸＶＩＩの化合物を生成することができる。アミノアルコールを生成するための従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｉ）の反応を実施することができる。

式ＸＶＩＩの化合物において、式ＸＶＩＩの化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素および三臭化リン等で処理することによってアルコールをクロロまたはブロモで置換して、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成することができる。アルコールをクロロまたはブロモで置換するための任意の従来の方法を利用して、工程（ｊ）の反応を実施することができる。

炭酸カリウム、ピリジン、水素化ナトリウムおよびトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、工程（ｋ）の反応を介して、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることができる。該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンのような従来の溶媒中で実施して、対応する式ＸＩＸの化合物を生成する。塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）の存在下でクロロまたはブロモによりヒドロキシル基をエーテル化する任意の従来の方法を利用して、工程（ｋ）の反応を実施することができる。

式ＸＩＸの化合物を式Ｘの化合物でアルキル化することにより、工程（ｌ）の反応を介して、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物に変換することができる。この反応を約１モル当量のリチウムヘキサメチルジシランのような好適な塩基の存在下で実施する。工程（ｅ）の反応に関して先述したのと同様にして、この反応を実施する。

ケトン基をＣＨ_２基に還元することにより、工程（ｍ）の反応を介して、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物に変換することができる。工程（ｆ）の反応に関して先述したのと同様にして、この反応を実施する。

式ＸＸＩの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な試薬を利用して、保護基を脱保護し、エステル基を加水分解して、ｍが２から４であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物を得ることができる。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｎ）の反応を介して式ＸＸＩの化合物を式ＸＸＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃〜１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｎ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＩＩの化合物は、ｍが２から４であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

反応スキーム３

ｍが０から１であり、ｑが１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、Ｒ^６が、水素または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）の化合物を、スキーム４の反応を介して調製することができる。

スキーム４の反応において、Ｒ^１、ｔ、ｎ、ｍ、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである。Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｙは、クロロまたはブロモである。

（スキーム３の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＶＩＩＩの化合物を、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびピリジン等の好適な塩基の存在下で、工程（ｏ）の反応を介して式ＩＩの化合物と反応させることができる。該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンのような従来の溶媒中で実施して、対応する式ＸＸＩＩＩの化合物を生成することができる。塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）の存在下でクロロまたはブロモによりヒドロキシル基をエーテル化する任意の従来の条件を利用して、工程（ｏ）の反応を実施することができる。

式ＸＸＩＩＩの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用して、保護基を脱保護し、ｍが０または１であり、Ｒ^６が１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。

エステル加水分解によって、式ＸＸＩＩＩの化合物をＲ^６がＨである式Ｉの化合物に変換することができる。任意の従来のエステル加水分解方法によって、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物が生成される。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｐ）の反応を介して式ＸＸＩＩＩの化合物を式ＸＸＩＶの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃〜１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｐ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＩＶの化合物は、ｍが０または１であり、Ｒ^６が３個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

反応スキーム４

ｍが２から４であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって＝Ｏとなり、あるいはＲ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、Ｒ^６が水素、または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）の化合物を、スキーム５の反応を介して調製することができる。

スキーム５の反応において、Ｒ^１、ｔ、ｎ、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである。Ｒ^９およびＲ^１０は、一緒になって＝Ｏとなり、Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｐは、保護基であり、Ｒ^８は、１個から５個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｐは、１から３である。

（スキーム２の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＩの化合物または（スキーム３の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＸの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な試薬を利用して、保護基を脱保護し、エステル基を加水分解して、Ｒ^９＝Ｒ^４およびＲ^１０＝Ｒ^５が一緒になって＝Ｏとなり、ｍが２から４であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物を得ることができる。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｑ）の反応を介して式ＸＩまたはＸＸの化合物を式ＸＸＶの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃〜１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｑ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＶの化合物は、Ｒ^９＝Ｒ^４およびＲ^１０＝Ｒ^５が一緒になって＝Ｏとなり、ｍが２から４であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

ケトン基をアルコール基に還元することにより、工程（ｒ）の反応を介して式ＸＩまたはＸＸの化合物をＸＸＶＩの化合物に変換することができる。ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することによって該反応を実施する。この反応を実施する上で、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として利用することが一般に好ましいが、その限りではない。一般に、この反応をメタノールおよびエタノール等の溶媒中で実施する。一般に、該反応を０℃から２５℃の温度で実施する。当該還元反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｒ）の反応を実施することができる。

式ＸＸＶＩの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用して保護基を脱保護して、Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、ｍが２から４であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物を得ることができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。ＨＰＬＣを使用することによって、式ＸＸＶＩのラセミ混合物を分離することができる（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年））。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｓ）の反応を介して式ＸＸＶＩの化合物を式ＸＸＶＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃〜１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｓ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＶＩＩの化合物は、Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、ｍが２から４であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

ＨＰＬＣを使用することによって、式ＸＸＶＩＩのラセミ混合物を分離することができる（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年））。

反応スキーム５

ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、Ｒ^６が水素、または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）の化合物を、スキーム６の反応を介して調製することができる。

スキーム６の反応において、Ｒ^１、ｔ、ｎ、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである。Ｒ^９およびＲ^１０は、一緒になって＝Ｏとなり、Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ^８は、１個から５個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｐは保護基である。

（スキーム２の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＩＸの化合物または（スキーム３の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＩＸの化合物を水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で工程（ｔ）の反応を介して炭酸ジアルキルと反応させることができる。該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の従来の溶媒中で実施した後に、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルのような炭酸ジアルキルを添加して、式ＸＸＶＩＩＩの対応する化合物を生成することができる。当該アルキル化反応における従来の任意の条件を利用して、工程（ｔ）の反応を実施することができる。

式ＸＸＶＩＩＩの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な試薬を利用して、保護基を脱保護し、エステル基を加水分解して、Ｒ^９＝Ｒ^４およびＲ^１０＝Ｒ^５が一緒になって＝Ｏとなり、ｍが１であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物を得ることができる。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｕ）の反応を介して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＸＩＸの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃〜１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｕ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＩＸの化合物は、Ｒ^９＝Ｒ^４およびＲ^１０＝Ｒ^５が一緒になって＝Ｏとなり、ｍが１であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

ベータ−ケト基をアルコール基に還元することにより、工程（ｖ）の反応を介して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＸＸの化合物に変換することができる。ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することによって、該反応を実施することができる。酒石酸で処理されたラネーニッケル触媒を使用する水素化（Ｈａｒａｄａ，Ｔ．；Ｉｚｕｍｉ，Ｙ．、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９７８年、１１９５〜１１９６頁）またはキラル均質ルテニウム触媒による水素化（Ａｋｕｔａｇａｗａ，Ｓ．；Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｋｕｍｏｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｏｈｋｕｍａ，Ｔ．；Ｓａｙｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｙａ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８７年、第１０９巻、５８５６〜５８５８頁）によって該反応を実施することができる。還元を０℃から２５℃の温度で実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＸの化合物は、Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、ｍが１であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物である。ＨＰＬＣを使用することによって、式ＸＸＸのラセミ混合物を分離することができる（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年））。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｗ）の反応を介して式ＸＸＸの化合物を式ＸＸＸＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃から１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｗ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＸＩの化合物は、Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、ｍが１であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。ＨＰＬＣを使用することによって、式ＸＸＸＩのラセミ混合物を分離することができる（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年））。

反応スキーム６

ｍが０であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、Ｒ^６が水素または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）の化合物を、スキーム７の反応を介して調製することができる。

スキーム７の反応において、Ｒ^１、ｔ、ｎ、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである。Ｒ^９およびＲ^１０は、一緒になって＝Ｏとなり、Ｒ^８は、１個から５個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｐは保護基である。

ピリジンの存在下でメチル基を二酸化セレンで酸化することにより、工程（ｘ）の反応を介して、（スキーム２の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＩＸの化合物または（スキーム３の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＩＸの化合物を式ＸＸＸＩＩの化合物に変換することができる。一般に、該反応を２５℃〜１００℃の温度で実施する。当該酸化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｘ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＸＩＩの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用して保護基を脱保護して、Ｒ^９＝Ｒ^４およびＲ^１０＝Ｒ^５が一緒になって＝Ｏとなり、ｍが０であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物を得ることができる。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ｙ）の反応を介して式ＸＸＸＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃から１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｙ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、Ｒ^９＝Ｒ^４およびＲ^１０＝Ｒ^５が一緒になって＝Ｏとなり、ｍが０であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

触媒、例えばロジウム−｛アミドホスフィン−ホスフィナイト｝（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、第８巻、第７号、１０８３〜１０９９頁、１９９７年）および［Ｒu_２Ｃｌ_４（ＢＩＮＡＰ）_２］（ＮＥt_３）（ＥＰ−Ａ−０２９５８９０）等を使用するアルファ−ケト酸の水素化により、工程（ｚ）の反応を介して式ＸＸＸＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＶの化合物に変換することができる。当該水素化反応における従来の任意の条件を利用して、工程（ｚ）の反応を実施することができる。

式ＸＸＸＩＶの化合物において、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用して保護基を脱保護して、Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、ｍが０であり、Ｒ^６がＨである式Ｉの化合物を得ることができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。ＨＰＬＣを使用することによって、式ＸＸＸＩＶのラセミ混合物を分離することができる（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年））。

式ＶＩの化合物とのエステル化反応により、工程（ａ’）の反応を介して式ＸＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＸＶの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃から１００℃の温度で実施する。エステル化反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ａ’）の反応を実施することができる。

抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＸＶの化合物は、Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシルであり、他方が水素であり、ｍが０であり、Ｒ^６が１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。ＨＰＬＣを使用することによって、式ＸＸＸＶのラセミ混合物を分離することができる（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年））。

反応スキーム７

ｔが０または１であり、ｎが１または２である式ＩＩＩの化合物、すなわち式：

の化合物、およびｔが０または１であり、ｎが１または２である式ＩＶの化合物、すなわち式：

の化合物（式中、Ｒ^１は、上記の通りであり、Ｐは保護基である）を、スキーム８の反応を介して調製することができる。スキーム８の反応において、Ｒ^１およびＰは、上記の通りである。Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである。Ｙは、脱離基である。

式ＸＬＩＸの化合物とのエステル化反応により、工程（ｂ’）の反応を介して式ＸＸＸＶＩの化合物を式ＸＸＸＶＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用すること、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって該反応を実施することができる。一般には、該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃から１００℃の温度で実施する。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

式ＸＸＸＶＩＩの化合物において、加水分解性エーテル官能基、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル等によってヒドロキシル基を保護して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。工程（ｃ’）の反応を介してヒドロキシ基を保護するために、任意の従来のエーテル保護基を利用することができる。

工程（ｄ’）の反応を介して、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＸの化合物に還元することができる。従来の還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属水素化物を利用して、該反応を実施する。該反応をテトラヒドロフランのような好適な溶媒中で実施する。当該還元反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｄ’）の反応を実施することができる。

式ＸＸＸＩＸの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＩＩＩの化合物である。

ヒドロキシル基をハロゲン基で置換することによって式ＸＸＸＩＸの化合物を式ＸＬの化合物に変換することができ、好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである。適切なハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リンおよび四臭化炭素等が挙げられるが、それらに限定されない。当該ハロゲン化反応における従来の任意の条件を利用して、工程（ｅ’）の反応を実施することができる。

式ＸＬの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＩＶの化合物である。ＸＬをアルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることによって、式ＸＬの化合物を式ＸＬＩの化合物に変換することができる。該反応をエタノール、ジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中で実施する。ニトリルの調製に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｆ’）の反応を実施することができる。

酸または塩基加水分解により、反応工程（ｇ’）を介して式ＸＬＩの化合物を式ＸＬＩＩの化合物に変換することができる。この反応を実施する上で、塩基加水分解、例えば水酸化ナトリウム水溶液を利用することが一般に好ましい。ニトリルの加水分解に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｇ’）の反応を実施することができる。

工程（ｈ’）の反応を介して、式ＸＬＩＩの化合物を還元して、式ＸＬＩＩＩの化合物を得ることができる。工程（ｄ’）に関して先述したのと同様にして、この反応を実施することができる。

式ＸＬＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＩＩＩの化合物である。

工程（ｅ’）の反応に関して先述したのと同様にして、工程（ｉ’）の反応を介して式ＸＬＩＩＩの化合物を式ＸＬＩＶの化合物に変換することができる。

式ＸＬＩＶの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＩＶの化合物である。

好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用して、式ＸＬの化合物をマロン酸ジエチルと反応させて、式ＸＬＶの化合物を得ることができる。該反応をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で実施する。当該アルキル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｊ’）の反応を実施することができる。

エタノール−水のような好適な溶媒中で、水酸化ナトリウムを利用して、式ＸＬＶの化合物を加水分解および脱炭酸して、式ＸＬＶＩの化合物を得ることができる。当該反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｋ’）の反応を実施することができる。

工程（ｄ’）の反応に関して先述したのと同様にして、工程（ｌ’）の反応を介して式ＸＬＶＩの化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物に変換することができる。

式ＸＬＶＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＩＶの化合物である。

工程（ｅ’）の反応に関して先述したのと同様にして、工程（ｍ’）の反応を介して式ＸＬＶＩＩの化合物を式ＸＬＶＩＩＩの化合物に変換することができる。

式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＩＶの化合物である。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

反応スキーム８

ｍが０から１であり、Ｒ^３がハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、Ｒ^７が１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＩＩの化合物、すなわち式：

の化合物を、スキーム９の反応を介して調製することができる。

スキーム９の反応において、Ｒ^３およびＲ^７は、上記の通りである。Ｒ^１１はヒドロキシ保護基である。Ｙはハロゲン化物である。

Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な保護基を利用することによって、最初にヒドロキシ基を保護し、次いでエステル加水分解によってエステル基を加水分解することにより、工程（ｎ’）の反応を介して式Ｌの化合物を式ＬＩの化合物に変換することができる。

工程（ｏ’）の反応を介して、酸をアルコールに変換する従来の還元剤を利用することによって式ＬＩの化合物を式ＬＩＩの化合物に還元することができる。この反応を実施する上で、水素化アルミニウムリチウムを利用することが一般に好ましいが、その限りではない。該反応をテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で実施する。当該還元反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｏ’）の反応を実施することができる。

ヒドロキシ基をハロゲンで置換することによって式ＬＩＩの化合物を式ＬＩＩＩの化合物に変換することができ、好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである。適切なハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リンおよび四臭化炭素等が挙げられるが、それらに限定されない。当該ハロゲン化反応における従来の任意の条件を利用して、工程（ｐ’）の反応を実施することができる。

ＬＩＩＩをアルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることによって、式ＬＩＩＩの化合物を式ＬＩＶの化合物に変換することができる。該反応をジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中で実施する。ニトリルの調製に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｑ’）の反応を実施することができる。

酸または塩基加水分解により、反応工程（ｒ’）を介して式ＬＩＶの化合物を式ＬＶの化合物に変換することができる。この反応を実施する上で、塩基加水分解、例えば水酸化ナトリウム水溶液を利用することが一般に好ましい。ニトリルの加水分解のための従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｒ’）の反応を実施することができる。

Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してヒドロキシ保護基を除去することにより、工程（ｓ’）の反応を介して式ＬＶの化合物を式ＬＶＩの化合物に変換することができる。

式ＬＶＩの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することによって、式ＬＶＩの化合物を、ｍが０であり、Ｒ^６が１個または２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、該反応を実施することができる。

好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用して、式ＬＩＩＩの化合物をマロン酸ジエチルと反応させて、式ＬＶＩＩの化合物を得ることができる。該反応をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で実施する。当該アルキル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｔ’）の反応を実施することができる。

工程（ｕ’）の反応を介して、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してヒドロキシ保護基を除去することにより、式ＬＶＩＩの化合物を酸または塩基によって加水分解して、式ＬＶＩＩIの化合物を得ることができる。

式ＬＶＩＩＩの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することによって、式ＬＶＩＩＩの化合物を、ｍが１であり、Ｒ^６が１個または２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、該反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

反応スキーム９

Ｒ^３がハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ^９およびＲ^１０が一緒になって＝Ｏとなる式ＶＩＩＩの化合物、すなわち式：

の化合物を、スキーム１０の反応を介して調製することができる。

スキーム１０の反応において、Ｒ^３、Ｒ^９およびＲ^１０は、上記の通りである。

ＧｅｏｒｇｅＭＲｕｂｏｔｔｏｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３年、第４８巻、１５５０〜１５５２頁の方法に従って、式ＶＩＩＩの化合物を合成することができる。

反応スキーム１０

Ｒ^３がハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ^７が１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｌの化合物、すなわち式：

の化合物を、スキーム１１の反応を介して調製することができる。

スキーム１１の反応において、Ｒ^３およびＲ^７は、上記の通りである。

式ＬＩＸの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することにより、工程（ｗ’）式の反応を介して式ＬＩＸの化合物を式Ｌの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｗ’）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

反応スキーム１１

Ｒ^３がハロである式ＬＩＸの化合物、すなわち式：

の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の文献に記載されている方法に従って調製することが可能である。
１．３−ＢｒまたはＦ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＣａｎａｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１年）、第７９巻（１１）、１５４１〜１５４５頁。
２．４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９９１６７４７またはＪＰ０４１５４７７３。
３．２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ４７０３９１０１。
４．２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９６２８４２３。
５．４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ２００１００２３８８。
６．３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆｌａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９２年）、第３１巻（３）、１７５〜８２頁。
７．２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９４０５１５３およびＵＳ５５１９１３３。
８．２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ２００２２０１８３２３
９．２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ０６２９３７００
１０．２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＩｎｄｉａｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ（１９８３年）、刊行日１９８２年、１９９２年、１４５〜５１頁。
１１．３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ２００２０００６３３およびＷＯ２００２０４４１４５。
１２．２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９７４５４００。
１３．５−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｉ，２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１９７６年）、第１６巻（８）、３１９〜３２０頁。
１４．４−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９９４年）、（１１）、４０５頁。
１５．６−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＵＳ４９３２９９９。
１６．２−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび４−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９９１２９２８。
１７．５−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３年）、第１６巻（６）、６８４〜７頁。
１８．２−Ｉ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＣｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、（１９９１年）、第５６巻（２）、４５９〜７７頁。
１９．３−Ｉ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２，
Ｊ．Ｏ．Ｃ．（１９９０年）、第５５巻（１８）、５２８７〜９１頁。

Ｒ^３が１個から３個の炭素原子を有する式ＬＩＸの化合物、すなわち式：

の化合物を、スキーム１２の反応を介して合成することができる。

スキーム１２の反応において、Ｒ^３は、上記の通りであり、Ｒ^７は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である。

アルデヒドを一級アルコールに還元することによって、式ＬＸの化合物を式ＬＸＩの化合物に変換することができる。この反応を実施する上で、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用することが一般に好ましいが、その限りではない。当該還元反応において好適な条件のいずれかを利用して、工程（ｘ’）の反応を実施することができる。

１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを使用することによって１−３ジオールを保護することにより、工程（ｙ’）の反応を介して式ＬＸＩの化合物を式ＬＸＩＩの化合物に変換することができる。この保護基に対する好適な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

臭化ベンジルを使用することによってフェノール基を保護することにより、工程（ｚ’）の反応を介して、式ＬＸＩＩの化合物を式ＬＸＩＩＩの化合物に変換することができる。この保護基に対する好適な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

工程（ａ”）の反応を介して、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用して脱保護することによって、式ＬＸＩＩＩの化合物を式ＬＸＩＶの化合物に変換することができる。この脱保護に対する好適な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

酸化により、工程（ｂ”）の反応を介して式ＬＸＩＶの化合物を式ＬＸＶの化合物に変換することができる。例えば酸化クロム等、一級アルコールを酸に変換する任意の従来の酸化基を利用して、工程（ｂ”）の反応を実施することができる。

式ＬＸＶの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することによって、式ＬＸＶの化合物を式ＬＸＶＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｃ”）の反応を実施することができる。

好適な塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよびピリジン等を使用することによって、式ＬＸＶＩの化合物をハロゲン化メチルまたはハロゲン化エチルまたはハロゲン化プロピルでエーテル化またはアルキル化することによって式ＬＸＶＩの化合物を式ＬＸＶＩＩの化合物に変換することができる。該反応をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン等の従来の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃から４０℃の温度で実施する。当該アルキル化反応に好適な条件のいずれかを利用して、工程（ｄ”）の反応を実施することができる。

エステルおよびベンジル基の脱保護により、工程（ｅ”）の反応を介して式ＬＸＶＩＩの化合物を式ＬＸＶＩＩＩの化合物に変換することができる。好適な脱保護条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。

反応スキーム１２

Ｒ^３が１個から３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＬＩＸの化合物、すなわち式：

の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の文献に記載されている方法に従って調製することが可能である。
１．２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＵＳ２００１０３４３４３またはＷＯ９７２５９９２。
２．５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（２００１年）、第６６巻（２３）、７８８３〜８８頁。
３．２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＵＳ６１９４４０６（９６頁）およびＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（１９８５年）、第１０７巻（８）、２５７１〜３頁。
４．３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＴａｉｗａｎＫｅｘｕｅ（１９９６年）、第４９巻（１）、５１〜５６頁。
５．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６
６．２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＴａｋｅｄａＫｅｎｋｙｕｓｈｏＮｅｍｐｏ（１９６５年）、第２４巻、２２１〜８頁。
ＪＰ０７０７００２５。
７．３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６。
８．３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ０７２０６６５８、ＤＥ２７４９５１８。
９．４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｆａｒｍａｃｉａ（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９７０年）、第１８巻（８）、４６１〜６頁。
ＪＰ０８１１９９５９。
１０．２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを使用することによるＵＳ６１９４４０６（９６頁）の合成を採用。
１１．４−−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６の合成を採用
１２．２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することによるＴａｋｅｄａＫｅｎｋｙｕｓｈｏＮｅｍｐｏ（１９６５年）、第２４巻、２２１〜８頁の合成を採用。
１３．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（１９８５年）、第１２巻（４）、１６３〜９頁。
１４．３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することによるＴａｉｗａｎＫｅｘｕｅ（１９６６年）、第４９巻（１）、５１〜５６頁の合成を採用。

Ｒ^３が１個から３個の炭素原子を有するアルキルである式ＬＩＸの化合物、すなわち式：

の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の文献に記載されている方法に従って調製することが可能である。
１．５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９６１９４３７。
Ｊ．Ｏ．Ｃ．、２００１年、第６６巻、７８８３〜８８頁。
２．２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ８５０３７０１。
３．３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９７１年）、第１４巻（３）、２６５頁。
４．４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＹａｏｘｕｅＸｕｅｂａｏ（１９９８年）、第３３巻（１）、６７〜７１頁。
５．２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ１（１９７９年）、（８）、２０６９〜７８頁。
６．２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ１００８７４８９およびＷＯ９６２８４２３。
７．４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１年、第６６巻、７８８３〜８８頁。
ＷＯ９５０４０４６。
８．２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ（１９７４年）、第９６巻（７）、２１２１〜９頁。
９．２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ０４２８２３４５。
１０．３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（１９９１年）、第５６巻（１４）、４５２５〜２９頁。
１１．４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＥＰ２７９６３０。
１２．５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９８１年）、第２４巻（１０）、１２４５〜４９頁。
１３．２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９５０９８４３およびＷＯ９６２８４２３。
１４．４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ９５０４０４６。
１５．２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
アルファホルミル吉草酸エチルを使用することによるＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ（１９７４年）、第９６巻（７）、２１２１〜９頁の合成を採用することができる。
１６．３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｐｏｌｙｍｅｒ（１９９１年）、第３２（１１）巻、２０９６〜２１０５頁。
１７．２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
３−プロピルフェノールをメチル化して３−プロピルアニソールとすることができ、次いでそれをホルミル化して４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドとした。このアルデヒドをジョーンズ試薬によって酸化して、対応する酸を得ることができ、ＢＢｒ_３によってメチル基を脱保護すると、表題の化合物が得られる。
１８．１．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
２−エチルアクロレインおよび２−プロピルアクロレインを使用することによるＪ．Ｏ．Ｃ．、２００１年、第６６巻、７８８３〜８８頁の合成を採用。

治療方法における使用
本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病のような一次本態性糖尿病および二次非本態性糖尿病）ならびに多嚢胞性卵巣症候群からなる群より選択される状態を有する哺乳動物被験体を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物学的に活性な因子を被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によれば、糖尿病の症状、あるいはいずれも糖尿病に関連するアテローム硬化症、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝、腎症、神経障害、網膜障害、足潰瘍および白内障のような糖尿病の症状を発生させる可能性を軽減することができる。本発明は、また、高脂血症を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物学的に活性な因子を被験体に投与することを含む方法を提供する。化合物は、高脂血症の動物における血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明は、また、悪液質を治療するための方法であって、悪液質を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物学的に活性な因子を被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、肥満を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物学的に活性な因子を被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、アテローム硬化症または動脈硬化症から選択される状態を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物学的に活性な因子を被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明の活性な因子は、被験体が糖尿病またはインシュリン抵抗性症候群を有するか否かにかかわらず、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症または動脈硬化症を治療するのに有効である。該因子を任意の従来の全身投与経路によって投与することができる。好ましくは、該因子を経口投与する。よって、医薬品を経口投与のために処方することが好ましい。本発明に従って使用できる他の投与経路としては、直腸投与、非経口投与、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹膜内注射）による投与または鼻投与が挙げられる。

本発明の使用および治療方法の各々のさらなる実施形態は、上記生物学的に活性な因子の実施形態のいずれか１つを投与することを含む。不必要な重複を避けるために、各当該因子および因子群を繰り返して記載しないが、それらは、繰り返して説明されているように、使用および治療方法の本記載に組み込まれている。

本発明の化合物によって対処される疾患または障害の多くは、２つの広い範疇、インシュリン抵抗性症候群および慢性高血糖症の結果に分類される。糖尿病（持続性高血糖症）が存在しなくても自ら発生し得る燃料代謝の調節不全、特にインシュリン抵抗性は、高脂血症、アテローム硬化症、肥満、本態性高血圧症、脂肪肝（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪性肝炎）、および特に癌または全身性炎症の状況で悪液質を含む様々な症状に関連する。悪液質は、Ｉ型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病の状況でも発生し得る。本発明の活性な因子は、組織燃料代謝を向上させることによって、インシュリン抵抗性に関連する疾患および症状を予防または改善するのに有用である。インシュリン抵抗性に関連する徴候および症状群は、個々の患者に共存することができるが、多くの場合には、インシュリン抵抗性の影響を受ける多くの生理的系の脆弱性の個別的な差により、ただ１つの症状が支配的になり得る。しかしながら、インシュリン抵抗性は、多くの疾患状態の主な原因になるため、この細胞および分子の欠陥に対処する薬物は、インシュリン抵抗性に起因し得る、またはインシュリン抵抗性によって悪化し得る任意の器官系における実質的に任意の症状の予防または改善に有用である。

インシュリン抵抗性、およびそれと同時に起こる膵島による不十分なインシュリン生成が十分に重篤である場合は、慢性高血糖症が発生し、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を規定する。以上に示したインシュリン抵抗性に関連する代謝疾患に加えて、ＮＩＤＤＭの患者において、高血糖症に対して二次的な疾患症状も発生する。これらは、腎症、末梢神経障害、網膜障害、微小血管病、肢の潰瘍、ならびにタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果、例えばコラーゲンおよび他の結合組織の損傷を含む。高血糖症の減衰は、糖尿病のこれらの結果の発症率および重症度を低減する。本発明の活性な因子および組成物は、糖尿病における高血糖症を低減するのに役立つため、慢性高血糖症の合併症の予防および改善に有用である。

ヒトおよびヒト以外の哺乳動物被験体の双方を本発明の治療方法に従って治療することができる。特定の被験体に対する本発明の特定の活性な因子の最適な用量は、臨床環境において臨床医が決定できる。インシュリン抵抗性、糖尿病、高血糖症、脂肪肝、悪液質または肥満に関連する疾患の治療のためにヒトに経口投与する場合は、該因子を一般には１ｍｇから４００ｍｇの日用量で、１日当たり１回または２回投与する。マウスに経口投与する場合は、因子を一般には体重１ｋｇ当たり１から３００ｍｇの日用量で投与する。本発明の活性な因子を糖尿病またはインシュリン抵抗性症候群の単独療法として、あるいはこれらのタイプの疾患に効能を有する１つまたは複数の他の因子、例えば、インシュリン放出剤、食事インシュリン放出剤、ビグアナイドまたはインシュリンそのものと組み合わせて使用する。当該追加的な薬物を標準的な臨床実務に従って投与する。場合によっては、本発明の因子は、他の薬物類の効果を向上させ、より小さい用量（したがって、より毒性の低い用量）の当該因子を患者に投与して、良好な治療結果をもたらすことを可能にする。代表的な化合物についてのヒトにおける確定された安全かつ有効な用量範囲は、メトホルミンが５００から２５５０ｍｇ／日；グリブリドが１．２５から２０ｍｇ／日；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドの混合処方）が１．２５から２０ｍｇ／日（グリブリド）および２５０から２０００ｍｇ／日（メトホルミン）；アトルバスタチンが１０から８０ｍｇ／日；ロバスタチンが１０から８０ｍｇ／日；プラバスタチンが１０から４０ｍｇ／日；シムバスタチンが５〜８０ｍｇ／日；クロフィブレートが２０００ｍｇ／日；ゲムフィブロジルが１２００から２４００ｍｇ／日；ロシグリタゾンが４から８ｍｇ／日；ピオグリタゾンが１５から４５ｍｇ／日；アカルボースが７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニドが０．５から１６ｍｇ／日である。

Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病患者は、主に、１日当たり１回から数回の用量のインシュリンを自己投与しながら、インシュリン投与の用量およびタイミングの適切な調節を可能にするように血糖を頻繁に監視することによって、彼らの疾患を管理する。慢性高血糖症は、腎症、神経障害、網膜障害、足潰瘍および早期死亡のような合併症をもたらし、過度のインシュリン投与による低血糖症は、認知障害または意識喪失を引き起こし得る。Ｉ型糖尿病の患者を単一または分割用量しての錠剤またはカプセル剤の形態の１〜４００ｍｇ／日の本発明の活性な因子で治療する。予想される効果は、血糖を良好な範囲に維持するのに必要なインシュリンの用量または投与頻度の低減、および低血糖のエピソードの発生率および重症度の低下である。血糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数カ月の期間に集中された血糖調節の妥当性の指数）の測定ならびに糖尿病の典型的な合併症の発生率および重症度の低下によって臨床成果を監視する。本発明の生物学的に活性な因子を島移植と組み合わせて投与して、島移植物の抗糖尿病効果を維持するのに役立てることができる。

ＩＩ型真性糖尿病：典型的なＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者は、食事および運動計画、ならびにいずれもある患者における血糖調節に何らかの向上をもたらすメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾンまたはアカルボースのような医薬品の服用によって彼らの疾患を管理するが、いずれも副作用および疾患の進行による究極的な治療の失敗から逃れられない。ＮＩＤＤＭの患者において経時的に島不全が生じ、多くの患者にインシュリン注射が必要になる。本発明の活性な因子による毎日の治療（追加的な抗糖尿病医薬品を使用する、または使用しない）は、血糖調節を向上させ、島不全の速度を低下させ、糖尿病の典型的な症状の発生率および重症度を低下させることが予想される。加えて、本発明の活性な因子は、血清トリグリセリドおよび脂肪酸の増加を抑えることによって、糖尿病患者の主な死亡原因である心臓血管疾患の危険性を低減することになる。糖尿病に対するすべての他の治療薬の場合のように、必要性、臨床効果および副作用に対する感受性に応じて個々の患者における用量を最適化する。

高脂血症：血液におけるトリグリセリドおよび脂肪酸レベルの増加は、集団の実質的な割合に影響を与え、アテローム硬化症および心筋梗塞の重要な危険性要因になっている。本発明の活性な因子は、高脂血症患者における循環トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させるのに有用である。高脂血症患者は、また、血液コレステロールレベルがしばしば上昇し、心臓血管疾患の危険性も高くなる。本発明の因子に加えて、ＨＭＣ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（「スタチン」）のようなコレステロール低下薬を、同じ医薬組成物に所望により組み込んで高脂血症患者に投与することができる。

脂肪肝：集団の実質的な割合は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）としても知られる脂肪肝に影響されている。ＮＡＳＨは、肥満および糖尿病にしばしば付随する。肝臓脂肪症、すなわち肝細胞を伴うトリグリセリドの小滴の存在は、肝臓を慢性炎症（炎症性白血球の浸透として生検サンプルで検出される）にかかりやすくし、線維症および肝硬変に至る可能性がある。脂肪肝は、肝細胞傷害の指標として機能するアミノ基転移酵素ＡＬＴおよびＡＳＴのような肝臓に特異的な酵素の血清レベルの上昇の観察、ならびに疲労および肝臓の領域の疼痛を含む症状の発生によって一般に検出されるが、確定的な診断にはしばしば生検が必要である。予想される利点は、肝臓炎症および脂肪含有量の減少によるＮＡＳＨの線維症および肝硬変への進行の減衰、停止または逆転である。

医薬組成物
本発明は、本明細書に記載されている生物学的に活性な因子および医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な因子の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な重複を避けるために、各当該因子および因子群を繰り返して記載しないが、それらは、繰り返して説明されているように、医薬組成物のこの説明に組み込まれている。

好ましくは、該組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形の経口投与に合わせて構成される。概して、経口組成物は、１ｍｇから４００ｍｇの当該因子を含む。被験体が、１日当たり１個または２個の錠剤、被覆錠剤、糖剤またはゼラチンカプセル剤を飲むのが便利である。しかし、例えば坐薬の形の直腸投与、例えば注射液の形の非経口投与、または鼻投与を含む全身投与の任意の他の従来の手段による投与に合わせて該組成物を構成することもできる。

生物活性化合物を、医薬組成物の製造のための医薬として不活性な無機または有機担体で処理することができる。錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤のための当該担体として、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオール等である。しかし、活性成分の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、軟質ゼラチンそのもの以外に担体を通常必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロールおよび植物油等である。坐薬のための好適な担体は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪および半液体または液体ポリオール等である。

医薬組成物は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらに他の治療価値を有する物質、特に、本発明の化合物の効果を支えるもの以外の機構を通じて作用する抗糖尿病剤または抗高脂血症剤を含有することもできる。単一の製剤で本発明の組成物と有利に組み合わせることができる因子としては、メトホルミンのようなビグアニド、スルホニル尿素インシュリン放出剤グリブリドおよび他のスルホニル尿素インシュリン放出剤のようなインシュリン放出剤、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチン等の「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のようなコレステロール低下薬、クロフィブレートおよびゲムフィブロジルのようなＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）のようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、（デンプン消化を阻害する）アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤ならびにレパグリニドのような食事インシュリン放出剤が挙げられるが、それらに限定されない。単一製剤で本発明の化合物と組み合わされる相補的薬剤の量は、標準的な臨床実務に用いられる用量に従う。一定の代表的な化合物の確定された安全かつ有効な用量範囲は、以上に記載されている。

本発明は、本明細書に記載されている発明を例示するが、限定しない以下の実施例を参照することによってより深く理解されるであろう。

（実施例Ａ．インシュリン依存性糖尿病における代謝異常の改善）
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、インシュリン産性膵臓ベータ細胞を選択的に破壊し、実験動物においてインシュリン依存性糖尿病を誘発するのに広く使用される毒物である。

雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（生後８週間；体重１８〜２０グラム）をストレプトゾトシン（ＳＴＺ）で治療する（連続する５日間の各々に５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する）。ＳＴＺの最後の投与から１４日後に、血糖を測定して、動物が糖尿病であることを確認し、マウスを、それぞれ５匹の動物を含む２つのグループ、すなわち本発明の化合物（２５０ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法で毎日受容するグループと、ビヒクル（水中０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、懸濁剤）を受容するグループとに分ける。ＳＴＺを受容しなかった同一コホートからの、糖尿病にかかっていないマウスのグループも監視する。血糖濃度を測定するために血液サンプルを定期的に採取し、体重も記録する。

数週間の治療の後に、本発明の化合物で経口治療されたマウスおよびビヒクルで治療された対照動物の血糖濃度を測定する。血糖濃度が基準まで低下し始める場合は陽性の結果と見なし、ビヒクルで治療された対照動物の血糖は、上昇し続けると予想される。薬物治療の開始から１４週間後に、体重、ならびに血糖濃度、トリグリセリド濃度およびコレステロール濃度を測定する。

（実施例Ｂ：致死的なインシュリン依存性糖尿病のマウスの生存率の改善）
雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（生後１４週間）を単回用量のストレプトゾトシン（１７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で治療して、重度のインシュリン依存性糖尿病を誘発する。７日後に、マウスを３つの治療グループ、すなわち本発明の化合物、ピオグリタゾンおよびビヒクルによる治療グループに分ける。マウスを経口胃管栄養法で毎日治療し、生存率を経時的に監視する。

（実施例Ｃ：重度インシュリン依存性糖尿病における死亡率の低減）
雌のｂａｌｂ／Ｃマウス（実験開始時は生後１９週間）を高用量のＳＴＺで複数回投与する（連続する５日間に７５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する）。次いで、動物を糖尿病の重度に応じて２つのグループ（２０匹／グループ）に分ける。ＳＴＳの最後の投与から４日後に治療を開始する。一方のグループにはビヒクル（０．４ｍｌの０．７５％ＨＰＭＣ、経口投与）を投与し、他方のグループには本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する。３週間の毎日の治療の後に、２つのグループにおける累積的な死亡率を記録する。

（実施例Ｄ：ＮＯＤマウスにおける自然性糖尿病の発生率および死亡率の減少）
ＮＯＤ（「非肥満性糖尿病」）マウスの実質的な割合が、膵島細胞の自然性自己免疫破壊の結果としてインシュリン依存性糖尿病になる。２０匹のＮＯＤマウス（生後６週間）を含む２つのグループを経口ビヒクル（水中０．４ｍｌの０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ）またはＨＰＭＣに懸濁させた本発明の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ／日）で毎日治療する。重度インシュリン依存性糖尿病の自然発症による死亡の発生を７カ月の期間にわたって監視する。

（実施例Ｅ：高血糖症および高脂血症の減少、およびｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスにおける脂肪肝の改善）
ｏｂ／ｏｂマウスは、食欲調節およびエネルギー代謝に関与するタンパク質であるレプチンに関する遺伝子に欠陥を有し、過食症、肥満およびインシュリン抵抗性である。それらは、高血糖症および脂肪肝を発症する。

生後約８週間の雄の痩型（ｏｂ／＋ヘテロ接合体）および肥満型（ｏｂ／ｏｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ（メイン州ＢａｒＨａｒｂｏｒ）から入手し、体重および血糖濃度がグループ間で類似するように５匹の動物を含むグループに無作為に割り当てる。すべての動物を温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）の管理下に維持し、水および実験室飼料（ＦｏｒｍｕｌａｂＤｉｅｔ５００８、ＱｕａｌｉｔｙＬａｂＰｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州Ｅｌｋｒｉｄｇｅ）を自由に摂取できるようにする。糖試験紙およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒＥｌｉｔｅＸＬ装置（ＢａｙｅｒＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって血糖を慣例的に測定する。選択された時点において、血液サンプル（約１００マイクロリットル）を血清化学分析のために後部眼窩洞（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌｓｉｎｕｓ）を介してヘパリン処理した毛細管で採取する。血清化学（糖、トリグリセリド、コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＳＤＨ、ＣＰＫおよび遊離脂肪酸）分析をＨｉｔａｃｈｉ７１７Ａｎａｌｙｚｅｒで実施し、血漿インシュリンおよび膵臓インシュリンを電子化学発光免疫検定（ＯｒｉｇｅｎＡｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）によって測定する。

ｏｂ／ｏｂマウスのグループを以下に示す治療コホートに分け、毎日経口用量の本発明の化合物（１０、３０、１００、１５０または３００ｍｇ）、ロシグリタゾン（１、３、１０または３０ｍｇ）またはピオグリタゾン（３０または１００ｍｇ）を与える。後者の２つの化合物は、非インシュリン依存性真性糖尿病のヒト患者を治療するのに使用されるインシュリン増感薬であり、本発明の化合物の効果および安全性に対する比較物として使用される。この実験における化合物の用量範囲は、最適以下の用量および潜在的に最適以上の用量を含むように選択される。

ｏｂ／ｏｂマウスは、慢性炎症性脂肪肝を発症し、進行性肝硬変および肝機能不全に至る可能性がある状態である非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の動物モデルであると見なされる。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、肝臓が炎症性傷害を受ける可能性を高める。患者におけるＮＡＳＨの１つの特徴的な徴候は、ウィルス感染またはアルコール症がない場合は、損傷肝細胞から放出される酵素、例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）の血清におけるレベルの上昇である。これらの酵素は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、脂肪肝および二次炎症の結果として増加する。

（実施例Ｆ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験１）
本発明の化合物は、非インシュリン依存性糖尿病の動物における急性抗高血糖症活性を示す。

雄のｏｂ／ｏｂ糖尿病マウスを、それぞれ５匹の動物を含むグループに無作為に分ける。体重は、約５０〜５５ｇであり、血糖は、給餌状態で約３００ｍｇ／ｄＬである。０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクルに懸濁した試験物質の単一経口用量を胃管栄養法によって投与する。最初の投与から０、０．５、２、４、６および１８時間後に、グルコメータ試験紙およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒＥｌｉｔｅＸＬ装置（Ｂａｙｅｒ）を使用して、尾静脈をかみそりで切り込むことによって得られた血液滴において血糖を測定する。経口ビヒクルに対して血糖が１０％減少したものを陽性の選別結果と見なす。血糖の減少は、一般には、薬物投与の６時間後に最大になることが期待される。

（実施例Ｇ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験２）
本発明の化合物は、非インシュリン依存性糖尿病の動物における急性抗高血糖症活性を示す。

雄のｏｂ／ｏｂマウス（５０〜５５グラム；血糖約３００ｍｇ／ｄＬ）を、それぞれ５匹の動物を含むグループに分け、０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクルに懸濁した試験薬（２５０ｍｇ／ｋｇ）の単回経口用量を与える。対照グループには経口ビヒクルのみを与える。試験薬またはビヒクル（対照）の経口投与の６時間後に、血液サンプルを尾静脈から得て、糖含有量をグルコメータで測定する。

（実施例Ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食症、肥満および糖尿病に至るレプチンシグナル伝達の欠陥を有する。さらに、比較的強固な島を有するｏｂ／ｏｂマウスと異なり、それらのインシュリン産生膵島細胞は、慢性高血糖症を通じて不全になるため、（末梢インシュリン抵抗性に関連する）高インシュリン血症から低インシュリン血症性糖尿病に移行する。

雄のｄｂ／ｄｂマウスにビヒクル（０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）またはピオグリタゾン（１００ｍｇ／ｋｇ）による毎日の経口治療を施す。血清化学分析のために後部眼窩洞を介して、あるいは試験紙およびグルコメータによる糖測定のために尾静脈を介して血液サンプルを採取する。この実験に使用されたピオグリタゾンの用量は、ｄｂ／ｄｂマウスの治療に最大の有効用量であることが文献に報告された（Ｓｈｉｍａｙａら、（２０００年）、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第４９巻：４１１〜７頁）。

ｄｂ／ｄｂマウスにおける第２の実験において、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性をロシグリタゾン（２０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性と比較する。８週間の治療の後に、血糖およびトリグリセリドを測定する。化合物ＢＩまたはロシグリタゾンで治療された動物は、ビヒクルで治療された対照と比べて有意に低い。この試験に使用されたロシグリタゾン用量は、後期ｄｂ／ｄｂマウスに対する最適用量として公開文献に報告された（Ｌｅｎｈａｒｄら、（１９９９年）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、第４２巻：５４５〜５４頁）。グループは、それぞれ６〜８匹のマウスからなる。

（実施例Ｉ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食症、肥満および糖尿病に至るレプチンシグナル伝達の欠陥を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、それらのインシュリン産性膵島β細胞が不全となり、（末梢インシュリン抵抗性に関連する）高インシュリン血症から低インシュリン血症性糖尿病に進行する。

生後約８週間の雄の肥満型（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／ＫｓｏｌａマウスをＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ（メイン州ＢａｒＨａｒｂｏｒ）から入手し、体重（５０〜５５ｇ）および血清グルコースレベル（給餌状態で３００ｍｇ／ｄｌ以上）がグループ間で類似するように、５〜７匹の動物を含むグループに無作為に割り当てる。雄の痩型（ｄｂ／＋ヘテロ接合体）マウスは、コホート対照としての役割を果たす。到着後、最低７日間順応させる。すべての動物を管理温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）に維持し、標準飼料（ＦｏｒｍｕｌａｂＤｉｅｔ５００８、ＱｕａｌｉｔｙＬａｂＰｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州Ｅｌｋｒｉｄｇｅ）および水を自由に摂取できるようにする。

治療コホートには、（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口用量を２週間にわたって毎日与える。治療期間の最後に、１００μｌの静脈血を血清化学分析のためにｄｂ／ｄｂマウスの後部眼窩洞からヘパリン処理した毛細管に引く。

本発明の化合物の非絶食状態の血糖ならびに血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対する影響を測定する。

（実施例Ｊ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪過多（Ｚｕｃｋｅｒｄｉａｂｅｔｉｃｆａｔｔｙ）（ＺＤＦ）ラットにおける本発明の化合物の白内障発生の減衰）
白内障は、加齢および糖尿病に関連する進行性視力低下および失明の主な原因の１つであり、Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪過多（ＺＤＦ）モデルは、水晶体における生化学的変化および酸化ストレスを含めてヒト白内障発生と多くの類似点がある。しかし、これらのラットは、典型的には生後１４〜１６週間で白内障が発生する。

生後１２週間の雄のＺＤＦラットおよびそれらと年齢が対応したＺｕｃｋｅｒ痩型（ＺＬ）ラット（ｆａ／＋または＋／＋）をＧｅｎｅｔｉｃＭｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．（インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）から入手し、試験前に１週間順応させる。すべての動物を管理温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）に維持し、標準飼料（ＦｏｒｍｕｌａｂＤｉｅｔ５００８、ＱｕａｌｉｔｙＬａｂＰｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州Ｅｌｋｒｉｄｇｅ）および水道水を随意に摂取できるようにする。ビヒクルおよび１００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物の毎日の経口用量を１０週間にわたって治療コホートに与える。体重、ならびに糖試験紙およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒＥｌｉｔｅＸＬ装置（ＢａｙｅｒＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いた尾の血液の血糖の測定を慣例的に行う（１週間に１回、通常は午前１０：００付近）。治療期間の終了時に、１００μｌの静脈血を血清化学分析（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）のために尾静脈からヘパリン処理した管に回収する（通常は午前１０：００）。血清化学（糖（ＧＬ）、トリグリセリド（ＴＧ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ））分析をＨｉｔａｃｈｉ７１７Ａｎａｌｙｚｅｒで実施する（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）。血漿インシュリンを電子化学発光免疫検定、ＥＣＬ（ＯｒｉｇｅｎＡｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）によって測定する。動物を屠殺し、組織および／または器官（水晶体および肝臓）を摘出し、計量（湿重量）し、生化学分析のために処理する。脂質過酸化の主要生成物であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）をＯｈｋａｗａら、（１９７９年）、ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍ、第９５巻、３５１〜３５８頁に従って水晶体においてアッセイする。

（実施例Ｋ：高脂肪給餌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける循環トリグリセリド、遊離脂肪酸、インシュリンおよびレプチンの低下）
高脂肪給餌マウスは、肥満、糖尿病、心臓血管疾患および他の障害の危険性を有する人および当該障害にかかっている人に見られる高トリグリセリド血症および高循環脂肪酸レベルならびにインシュリンおよびレプチン抵抗性に対するモデルである。生後約８週間の雄のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、６匹の動物を含むグループに無作為に割り当てる。それらを管理温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）に維持し、食物および水を随意に摂取できるようにする。６週間にわたって、高脂肪食（食餌番号Ｄ１２４５１、脂肪として４５％のカロリーを含む（ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｅｔｓ、ニュージャージ州Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ））をマウスに給餌する。６週間後に、各グループのマウスにビヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｗｙ１４，６４３（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）あるいはロシグリタゾン（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法によってさらに４週間与えながら、高脂肪食の給餌を続ける。２週間の薬物治療の後に、血漿化学（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）をアッセイする。４週間の薬物治療の後に、血漿血清インシュリンおよびレプチンを電子化学発光免疫検定（ＯｒｉｇｅｎＡｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）によって測定する。

（実施例Ｌ：高脂肪給餌ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットにおける循環トリグリセリド、遊離脂肪酸、インシュリンおよびレプチンの低下）
高脂肪給餌ラットは、インシュリンおよびレプチン抵抗性に対するモデルである。ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットは、無傷のレプチン系を有し、肝臓、脂肪組織および筋肉のような末梢組織における正常なインシュリン応答の下方制御による高インシュリン血症によって高脂肪食に応答する。

生後約１７週間の雄のＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットをＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ（メイン州ＢａｒＨａｒｂｏｒ）から入手し、５〜７匹の動物を含むグループに無作為に割り当てる。体重は、グループ間で類似している。１２時間毎の厳密な明／暗サイクルを有する（２５℃に）温度調節された施設にすべての動物を維持し、水および食物が自由に摂取できるようにする。薬物治療の前に１カ月間にわたって、ラットに高脂肪食（食餌番号Ｄ１２４５１（脂肪として４５％のカロリーを含む）、ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｅｔｓ、ニュージャージ州Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）を給餌する。

６匹のＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットを含む各グループをビヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）またはロシグリタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）の単回の毎日用量で６週間治療しながら、高脂肪食の給餌を維持する。血清化学分析のために、尾静脈を介して血液サンプル（約１００μｌ）を採取する。

Claims

インシュリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病ならびに多嚢胞性卵巣症候群からなる群より選択される状態の治療；または糖尿病に関連するアテローム硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝、腎症、神経障害、網膜障害、足潰瘍もしくは白内障の治療またはそれを発生させる可能性の低減；または高脂血症、悪液質および肥満からなる群より選択される状態の治療のための医薬品の製造における生物学的に活性な因子の使用であって、
該因子は、式：

の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩であって、式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ^１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシであり；
Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ^４およびＲ^５の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ^６は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルである、
使用。
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ^３は水素であり；ｍは０、２または４である、請求項１に記載の使用。
前記化合物が、
４−（３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル酢酸、および
４−３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸
からなる群より選択される、請求項２に記載の使用。
前記医薬品は経口投与用に処方される、請求項１、２または３に記載の使用。
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症および動脈硬化症からなる群より選択される状態を有する哺乳動物被験体を治療するための方法であって、ある量の生物学的に活性な因子を該被験体に投与することを含み、
該因子は、式：

の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩であって、式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ^１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシであり；
Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ^４およびＲ^５の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ^６は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルである、
方法。
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ^３は水素であり；ｍは０、２または４である、請求項５に記載の方法。
前記化合物が、
４−（３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル酢酸、および
４−３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸
からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
前記被験体はヒトである、請求項５、６または７に記載の方法。
前記因子は１日当たり１ミリグラムから４００ミリグラムの量で経口投与される、請求項８に記載の方法。
前記状態はインシュリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、請求項５に記載の方法。
前記治療は、糖尿病に関連するアテローム硬化症、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝、腎症、神経障害、網膜障害、足潰瘍および白内障からなる群より選択される糖尿病の症状、または糖尿病の症状を発生させる可能性を低減する、請求項５に記載の方法。
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症、動脈硬化症からなる群より選択される状態の治療に使用され、経口投与用に適合された医薬組成物であって、医薬として許容し得る担体および１ミリグラムから４００ミリグラムの生物学的に活性な因子を含み、
該因子は、式：

の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩であって、式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ^１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシであり；
Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ^４およびＲ^５の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ^６は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルである、
医薬組成物。
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ^３は水素であり；ｍは０、２または４である、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記化合物が、
４−（３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル酢酸、および
４−３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸
からなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
経口剤形である、請求項１２、１３または１４に記載の医薬組成物。
式：

化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩であって、式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ^１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシであり；
Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ^４およびＲ^５の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ^６は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルである、
化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩。
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ^３は水素であり；ｍは０、２または４である、請求項１６に記載の化合物または塩。
前記化合物が、
４−（３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル酢酸、および
４−３−（２，６−ジヒドロキシベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物または塩。