JP4837557B2 - 代謝障害の処置のための化合物 - Google Patents
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Description
真性糖尿病は、羅患率および致死率の主要な原因である。慢性的に上昇した血中グルコースレベルは、以下の消耗性の合併症を導く:しばしば透析または腎臓移植を必要とするネフロパシー;末梢性ネフロパシー;失明を導く網膜症;切断を導く脚および足部の潰瘍形成;肝硬変に進行することもある脂肪肝疾患;および冠状動脈疾患および心筋梗塞に対する抵抗力のなさ。
本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤を提供する。本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤の、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝臓疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化の処置のための医薬の製造における使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝臓疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化を有する哺乳動物被験体を処置する方法を提供し、この方法は、その被験体に、有効量の、以下に記載される生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
Aは、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニル;または3〜6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここでこのシクロアルキルが、非置換であるか、または1個または2個の環炭素は、独立してメチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか;あるいは1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員の複素芳香族環または1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素芳香族環であって、このヘテロ原子はN、SおよびOから選択され、この複素芳香族環は、環炭素により、式Iの化合物の残りと共有結合で結合しており;そしてR1は、水素または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルである。あるいは、R1が水素である場合は、この生物学的に活性な薬剤は、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩であり得る。
(定義)
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基を意味する。特定の数の炭素原子を有すると同定されるアルキル基は、特定された数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、3個の炭素原子を有するアルキル基は、プロピルまたはイソプロピルであり得;そして4個の炭素原子を有するアルキル基は、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたはt−ブチルであり得る。
BI 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4−オキソ酪酸
CF 3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸
CG 3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸
CQ [3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−オキソ酢酸
本明細書中で使用される場合、接続部「を含む」は、開放型(open−ended)である。この用語を利用する請求項は、そのような請求項で列挙される要素に加えて、要素を含み得る。
本発明の薬剤、使用、方法または薬学的組成物の実施形態では、nは1であり;qは0であり;tは0であり;R3は水素であり;そしてAは、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニルである。より詳細な実施形態では、Aは、2,6−ジメチルフェニルである。そのような化合物の例としては、CQが挙げられる。
本発明の生物学的に活性な薬剤は、以下の反応スキームに従って作製され得る。
Ph3P+−(CH2)k−CO2R4}Br−
の化合物は、スキーム9の反応によって調製され得る。
A(CH2)t+n−OH
の化合物、およびtが0または1であり、nが1または2である式IVの化合物、すなわち、以下の式:
A(CH2)t+n−Y
の化合物(Aは上記のとおりであり、Yは脱離基である)は、スキーム10の反応によって調製され得る。
1.3−Br−2−OHC6H3CO2Hまたは3−F−2−OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001),79(11)1541−1545。
2.4−Br−2−OHC6H3CO2H
WO 9916747またはJP04154773。
3.2−Br−6−OHC6H3CO2H
JP47039101。
4.2−Br−3−OHC6H3CO2H
WO 9628423。
5.4−Br−3−OHC6H3CO2H
WO 2001002388。
6.3−Br−5−OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992),31(3),175−82。
7.2−Br−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Cl−4−OHC6H3CO2H
WO 9405153およびUS5519133。
8.2−Br−4−OHC6H3CO2Hおよび3−Br−4−OHC6H3CO2H
WO 2002018323。
9.2−Cl−6−OHC6H3CO2H
JP06293700。
10.2−Cl−3−OHC6H3CO2H
Procedings of the Indiana Academy of Science(1983),巻 日付 1982,92,145−51。
11.3−Cl−5−OHC6H3CO2H
WO 2002000633およびWO 2002044145。
12.2−Cl−5−OHC6H3CO2H
WO 9745400。
13.5−I−2−OHC6H3CO2Hおよび3−I,2−OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976),16(8),319−320。
14.4−I−2−OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research,Synopses(1994),(11),405。
15.6−I−2−OHC6H3CO2H
US4932999。
16.2−I−3−OHC6H3CO2Hおよび4−I−3−OHC6H3CO2H
WO 9912928。
17.5−I−3−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973),16(6),684−7。
18.2−I−4−OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications,(1991),56(2),459−77。
19.3−I−4−OHC6H3CO2、
J.O.C.(1990),55(18),5287−91。
1.2−OMe−4−OHC6H3CO2H
US 2001034343またはWO 9725992。
2.5−OMe−3−OHC6H3CO2H
J.O.C(2001),66(23),7883−88。
3.2−OMe−5−OHC6H3CO2H
US 6194406(96ページ)およびJournal of the American Chemical Society(1985),107(8),2571−3。
4.3−OEt−5−OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue(1996),49(1),51−56。
5.4−OEt−3−OHC6H3CO2H
WO 9626176。
6.2−OEt−4−OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965),24,221−8。
JP 07070025。
7.3−OEt−4−OHC6H3CO2H
WO 9626176。
8.3−OPr−2−OHC6H3CO2H
JP 07206658、DE 2749518。
9.4−OPr−2−OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970),18(8),461−6。
JP 08119959。
10.2−OPr−5−OHC6H3CO2Hおよび2−OEt−5−OHC6H3CO2H
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを用いることにより、US 6194406(96ページ)から合成を適用させること。
11.4−OPr−3−OHC6H3CO2H
WO 9626176から合成を適用させること。
12.2−OPr−4−OHC6H3CO2H
プロピルハライドを用いることにより、Takeda Kenkyusho Nempo(1965),24,221−8から合成を適用させること。
13.4−OEt−3−OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985),12(4),163−9。
14.3−OPr−5−OHC6H3CO2H
プロピルハライドを用いることにより、Taiwan Kexue(1996),49(1),51−56から合成を適用させること。
1.5−Me−3−OHC6H3CO2Hおよび2−Me−5−OHC6H3CO2H
WO 9619437。
J.O.C.2001,66,7883−88。
2.2−Me−4−OHC6H3CO2H
WO 8503701。
3.3−Et−2−OHC6H3CO2Hおよび5−Et−2−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971),14(3),265。
4.4−Et−2−OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao(1998),33(1),67−71。
5.2−Et−6−OHC6H3CO2Hおよび2−n−Pr−6−OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1(1979),(8),2069−78。
6.2−Et−3−OHC6H3CO2H
JP 10087489およびWO 9628423。
7.4−Et−3−OHC6H3CO2H
J.O.C.2001,66,7883−88。
WO 9504046。
8.2−Et−5−OHC6H3CO2H
J.A.C.S.(1974),96(7),2121−9。
9.2−Et−4−OHC6H3CO2Hおよび3−Et−4−OHC6H3CO2H
JP 04282345。
10.3−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
J.O.C(1991),56(14),4525−29。
11.4−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
EP 279630。
12.5−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem(1981),24(10),1245−49。
13.2−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
WO 9509843およびWO 9628423。
14.4−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
WO 9504046。
15.2−n−Pr−5−OHC6H3CO2H
合成は、α−ホルミル吉草酸エチルを使用することにより、J.A.C.S.(1974),96(7),2121−9から適用させること。
16.3−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
Polymer(1991),32(11),2096−105。
17.2−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
3−プロピルフェノールは、3−プロピルアニソールにメチル化され得、それは、次いで4−メトキシ−3−ベンズアルデヒドにホルミル化された。このアルデヒドは、Jone’s試薬により酸化されて対応する酸を与え得、BBr3によるメチル基の脱保護は、表題化合物を与える。
18.1.3−Et−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Pr−n−5−OHC6H3CO2H
2−エチルアクロレインおよび2−プロピルアクロレインを使用することにより、J.O.C.2001,66,7883−88から、合成を適用させること。
本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病(I型糖尿病またはII型糖尿病のような1次の本態性糖尿病および2次の非本態性糖尿病の両方)からなる群から選択される状態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、その方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状(例えば、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成または白内障であって、各々のこのような症状は糖尿病に関連する)の発症の可能性が低減され得る。本発明はまた、高脂血症を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。実施例に示されるように、化合物は、高脂血症の動物中の血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、悪液質を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明はまた、肥満を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化または動脈硬化から選択される状態を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明の活性な薬剤は、その被験体が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有していようがいまいが、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化、または動脈硬化を処置するするのに有効である。上記薬剤は、全身投与の任意の慣用的な経路により投与され得る。好ましくは、上記薬剤は、経口投与される。従って、この医薬が経口投与のために処方されることが好ましい。本発明に従って使用され得る他の投与経路としては、直腸投与、非経口投与、注射(例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射)による投与、または経鼻投与が挙げられる。
本発明は、本明細書中に記載されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか1つを含む。不必要な冗長さを避けるために、各々のそのような薬剤およびその薬剤の群は、繰返されないが、それらは、あたかも繰返されたかのように、薬学的組成物のこの記載の中に組み込まれる。
(実施例1:(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−オキソ酢酸)
ピリジン(20ml)中の1−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−エタノン(WO 02/100341、5g、20mmol)の攪拌した溶液に、ピリジン(20ml)中に希釈した二酸化セレン(3.492g、31mmol)を添加した。この反応混合物を、100℃で3時間加熱し、セレン金属から傾瀉し、そして真空中で濃縮し橙色の油状物を得、この油状物は室温で固化した。この固体を飽和NaHCO3(40ml)に溶解し、脱色炭(0.5g)とともに、室温で1時間、攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、水性濾液を6N HCl(6ml)を用いて酸性にした。灰色の沈殿物(precipitant)(6.3g)を濾過し、真空中、40℃で2時間、乾燥した。酸性にした濾液をエーテルで洗浄し(2×75ml)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固体(0.5g)を得た。四塩化炭素を用いた再結晶により、4.9gの、不純物としてピリジンを伴う表題化合物を得た。半純粋な物質(4.2g)を、酢酸エチル(150ml)に溶解し、5%HClで洗浄した(2×50ml)。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体(3.9g)を得た。この固体を、四塩化炭素(30ml)を用いて再結晶し、表題化合物(3.03g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO):2.3(s,6H);5.1(s,2H);7.1(m,2H);7.2(m,1H);7.4(m,1H);7.6(m,2H)。
以下のすべての生物学的活性実施例に対して、化合物CQを化学合成実施例1に従って作製した。
C57BL/Ksola(db/db)マウスは、レプチンシグナル伝達において欠陥を有し、これは過食症、肥満および糖尿病を導く。さらに、C57BL/6Jバックグラウンドのob/obマウスとは異なり、C57BLKSバックグラウンドのdb/dbマウスは、それらのインスリンを産生する膵島細胞の機能停止を受け、高インスリン血症(末梢性インスリン抵抗性に関連する)から低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じ得る。
Claims (10)
- 医薬の製造における生物学的に活性な薬剤の使用であって、該医薬は、インスリン抵抗性症候群、I型糖尿病およびII型糖尿病を含む糖尿病、ならびに高脂血症からなる群より選択される状態の処置のための医薬であり;
ここで、該薬剤が、[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−オキソ酢酸であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、使用。 - 前記医薬が経口投与のために処方されている、請求項1に記載の使用。
- 哺乳動物被験体を処置するための組成物であって、該哺乳動物被験体は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態を有し、該組成物が、被験体への投与のために処方された生物学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬剤が、[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−オキソ酢酸であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項3に記載の組成物。
- 前記薬剤が、1日あたり、1ミリグラム〜400ミリグラムの量での経口投与のために処方されている、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、インスリン抵抗性症候群またはII型糖尿病を処置するために使用される、請求項3〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 状態の処置における使用のための薬学的組成物であって、該状態は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択され、そして該薬学的組成物は、経口投与のために適合され、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび1ミリグラム〜400ミリグラムの生物学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬剤が、[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−オキソ酢酸であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。
- 経口投薬形態にある、請求項7に記載の薬学的組成物。
- インスリン抵抗性症候群、I型糖尿病およびII型糖尿病を含む糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−オキソ酢酸を含む、組成物。
- 医薬の製造における[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−オキソ酢酸の使用であって、該医薬は、インスリン抵抗性症候群、I型糖尿病およびII型糖尿病を含む糖尿病、ならびに高脂血症からなる群より選択される状態の処置のための医薬である、使用。
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