CN101948416A - 用于治疗代谢紊乱的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化等各种代谢紊乱有效的药剂，其中的生物活性剂为式I所示的化合物或其药学可接受的盐。

Description

用于治疗代谢紊乱的化合物
本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2004/026561，中国国家申请号为200480023552.9，申请日为2004年8月16日，发明名称为“用于治疗代谢紊乱的化合物”。
背景技术
糖尿病是导致发病和死亡的一个主要原因。长期升高的血糖会引起衰竭性的并发症：肾病，通常需要透析或者肾移植；外周神经病变；导致失明的视网膜病变；导致截肢的腿脚溃疡；脂肪性肝病，有时发展成肝硬化；以及容易罹患冠状动脉疾病和心肌梗塞。
糖尿病主要有两种类型。I型，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，它是由于胰岛中生成胰岛素的β细胞发生自身免疫性破坏而引起的。该疾病通常在儿童期或青春期发病。治疗方法主要包括每日多次注射胰岛素，同时经常检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素会导致低血糖并且随之引起大脑和其他功能的损伤。
II型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，通常在成年期发病。NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等葡萄糖利用组织对胰岛素作用的抵抗有关。最初，胰岛β细胞代偿性分泌过量胰岛素。胰岛的最终损伤导致代偿失调和慢性高血糖症。相反地，中度胰岛功能不全可以先于或同步于外周胰岛素抵抗。有几类药物对治疗NIDDM有效：1)胰岛素释放剂，用于直接刺激胰岛素释放，但会带来患低血糖症的风险；2)膳食胰岛素释放剂，用于加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类，包括二甲双胍，该类药物削弱了肝脏的糖异生作用(在糖尿病中，该作用反常地升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，该类药物改善了对胰岛素的外周响应，但是有诸如发胖、浮肿和偶发肝毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当长期过度刺激已使胰岛衰退时，该类药物经常是必需的。
在未发现显著高血糖的情况下也可能会发生胰岛素抵抗，这通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。这一连串的异常症状构成了“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪性肝病有关，脂肪性肝病可能会发展成慢性炎症(NASH：“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰岛素抵抗综合征已日趋成为40岁以上人群发病或死亡的诸多主要原因的基础。
尽管有这些药物，糖尿病仍然成为主要且不断增长的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗了大量的国家卫生保健资源。需要新的口服活性治疗剂，该药物应有效地致力于克服胰岛素抵抗和胰岛衰退的主要缺陷，同时其副作用应比现有药物更少或更弱。
目前对脂肪性肝病还没有安全和有效的治疗手段。因此，该治疗手段对于治疗此症是很有价值的。
WO 02/100341(Wellstat Therapeutics公司)披露了下述的硫被氧代替而得到的化合物，该化合物例如为4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
发明内容
本发明提供如下所述的生物活性剂。本发明提供了如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的药物中的用途。本发明提供了对患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的下述生物活性剂。本发明提供了药物组合物，其包含如下所述的生物活性剂和药学可接受载体。
本发明的生物活性剂是式I所示的化合物：
Figure BSA00000285889900021
其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；和
X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基或羟基，另一个是氢；
或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂可以是式I的化合物的药学可接受的盐。
上述的生物活性剂在下述的生物活性检测中具有活性，所述生物活性检测是人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认的动物模型。因此，该类生物活性剂对于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征是有效的。所例举的化合物在这种生物活性检测中表现出了活性。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“烷基”指直链的或支链的烷基。已指定具有一定数量的碳原子的烷基指的是具有该特定数量的碳原子的任意烷基。例如，具有3个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有4个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一种或多种物质。
本文在诸如全氟甲基或全氟甲氧基中使用的术语“全氟”指在所述的基团中所有氢原子均被氟原子所代替。
本文使用的术语“Ac”指CH3C(O)-基团。
本文中，采用化学名称或如下所示的双字母代码表示特定化合物。化合物CS包含在如上所示的式I的范围内。
CS    4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸
本文使用的过渡术语“包含”是开放式的。利用该术语的权利要求可以包含除在该权利要求中提到的要素以外的要素。
本发明的化合物
在上述的活性剂、用途、方法或药物组合物的实施方案中，n是1；q是0；t是0；R9是氢；A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在更具体的实施方案中，A是2，6-二甲基苯基。该化合物的实例包括化合物CS。
在本发明的生物活性剂的优选实施方案中，这些活性剂基本上(全少98％)为纯态。
反应方案
可以通过反应方案1制备以下的式I的化合物，其中X是-CH2CR12R13-，q是0，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900041
其中，A为如上所述，R12和R13独立地为氢或甲基。
在反应方案1中，A、t、n、R12、R13和R9为如上所述。R6是含有1至7个碳原子的烷基基团，Y是卤素基团。
可通过步骤(a)的反应，使用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等适当的碱，用式III的化合物将式II的化合物烷基化来制备式IV的化合物。通常在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行该反应。制备硫醚中适用的任何常规条件均可用以进行步骤(a)的反应。
可通过步骤(b)的反应，使用式V的化合物将式IV的化合物烷基化，以将式IV的化合物转化为式VI的化合物。该反应利用将苯乙酮转化为3-酮酸酯(即γ-酮酸酯)的常规碱来进行。通常优选利用六甲基二硅氮烷的碱金属盐(例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂)来进行该反应。
通常，在诸如四氢呋喃∶1，3-二甲基-3，4，5，6，-四氢-2(1H)-嘧啶酮(5∶1)等惰性溶剂中进行该反应。通常在-65℃至25℃的温度范围内进行该反应。可通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术分离和提纯该产物。
式VI的化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式I的化合物。通过酯水解可以将式VI的化合物转化为游离酸，即转化为其中R1是H的式I的化合物。酯水解的任何常规方法均可以生成其中R1是H的式I的化合物。
反应方案1
Figure BSA00000285889900051
可以通过反应方案2的反应制备以下的式I的化合物，其中X是-CH2CR12R13-，q是1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R5是具有1至3个碳原子的烷基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900061
其中，A如上所述，R12和R13独立地为氢或甲基。
在反应方案2中，t、n、A、R9、R12、R13和R5为如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基基团。Y1是氯或溴。
在反应方案2中，可通过步骤(c)的反应将式VII的化合物甲磺酸化以提供式VIII的化合物。甲磺酸化反应中所使用的任何常规条件均可用于进行该反应。然后将式VIII的化合物与式IX的化合物一同加热，以生成式X的化合物。可以使用生成氨基醇的任何常规条件来进行步骤(d)的反应。
在式X的化合物中，通过步骤(e)的反应，使用亚硫酰氯、溴、三溴化磷等、四溴化碳等来处理式X化合物，可使醇被氯或溴所置换，从而生成式XI的化合物。可以使用以氯或溴置换醇的任何常规条件来进行该反应。
在诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺等适当的碱的存在下，可使式XI的化合物与式II的化合物进行反应。可以在诸如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行该反应，以通过步骤(f)的反应生成相应的式XII的化合物。
通过步骤(g)的反应，使用式V的化合物将式XII的化合物烷基化，可以将式XII的化合物转化为式XIII的化合物。该反应在大约等摩尔当量的诸如六甲基二硅烷基锂或六甲基二硅烷基钠等适宜的碱的存在下进行。按照与方案1的步骤(b)的反应所述的相同方法进行该反应。所得产物可通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术进行分离和提纯。
式XIII的化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基基团的式I的化合物。通过酯水解可以将式XIII的化合物转化为游离酸，即R1为H的式I的化合物。可采用酯水解的任何常规方法来生成其中R1是H的式I的化合物。
反应方案2
Figure BSA00000285889900071
可以通过反应方案3制备式I的化合物，其中X是-CH2CH(NHAc)-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R5是具有1至3个碳原子的烷基基团；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900072
其中，A如上所述。
在反应方案3中，t、n、m、A，R1、R9和R5为如上所述。R7是具有1至7个碳原子的烷基基团。
式IV或XII的化合物分别按照与前述反应方案1或2中相同的方式进行制备。
通过步骤(h)的反应，利用CuBr2处理式IV或XII的化合物，可使甲基酮部分进行选择性溴化，从而将式IV或XII的化合物转化为式XIV的化合物。将甲基酮转化为1-溴代酮的任何选择性溴化条件均可用于进行步骤(h)的反应。
通过步骤(i)的反应，利用式XV的化合物处理式XIV的化合物，可将式XIV的化合物转化为式XVI的化合物。该反应通常在大约等摩尔当量的诸如乙醇钠或甲醇钠等适宜的碱的存在下进行。该反应在诸如乙醇、甲醇等常规的溶剂中进行，以制备相应的式XVI的化合物。该烷基化反应中适用的任何常规条件均可用以进行步骤(i)的反应。
通过步骤(j)的反应，可利用4当量的氢氧化钠进行脱酯化反应，以将式XVI的化合物转化为式XVII的化合物。在最初的单脱酯化后，可观察到剩余乙酯的缓慢水解反应。除去溶剂，在乙酸中温浴残留物，以生成式XVII的化合物。
式XVII的化合物是其中R1为H的式I的化合物。
利用1，3-二环己基碳二亚胺作为脱水缩合剂，通过羧酸与式XVIII的化合物的酯化反应，可将式XVII的化合物转化为其中R7为具有1全7个碳原子的烷基链的式XIX的化合物。该反应中适用的任何常规条件均可用于进行步骤(k)的反应。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
式XIX的化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基链的式I的化合物。
反应方案3
Figure BSA00000285889900091
可以通过反应方案4制备以下的式I的化合物，其中X是-CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是甲基或乙基，R5是具有1至3个碳原子的烷基；即下式的化合物：
其中，A为如上所述。
在反应方案4中，t、n、m、A、R9和R5为如上所述。R15是乙基或甲基。
通过步骤(l)的反应，在诸如N，N-二甲基甲酰胺等适宜的溶剂中，可利用诸如氢化钠等碱对式IV或XII的化合物(分别采用与前述反应方案1或2中相同的方式进行制备)进行处理，然后加入式XX的C-1或C-2烷基碳酸酯，可生成式XXI的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
式XXI的化合物是其中R1为乙基或甲基的式I的化合物。
反应方案4
Figure BSA00000285889900101
可通过反应方案5制备以下的式I的化合物，其中X是-CH2CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个为羟基，另一个为氢，R5是具有1至3个碳原子的烷基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900102
其中A为如上所述。
在反应方案5中，t、n、m、A、R9、R10、R11和R5为如上所述。R1是H。
通过与诸如亚硫酰氯或草酰氯等氯化剂的反应，可将式VI或XIII的化合物(分别采用与前述反应方案1或2中相同的方式进行制备)转化为式XXII的化合物。该反应通常在诸如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、或二者混合的溶剂中进行。该反应适宜的反应温度为0℃至70℃。通过步骤(m)的反应，在诸如四氢呋喃∶水(5∶1)的混合物以及乙醇等溶剂的存在下，利用诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等过量的碱，可使酰基氯中间体与盐酸肼反应，生成式XXII的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
可通过反应方案5制备以下的式I的化合物，其中X是-CH2CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是NR10R11，其中R10和R11为氢，R5是具有1至3个碳原子的烷基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900111
其中A为如上所述。
在反应方案5中，t、n、m、A、R9、R10、R11和R5为如上所述。R1是H。
通过步骤(n)的反应，首先在诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂的存在下，利用例如苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐等将式VI或XIII的化合物(分别采用与前述反应方案1或2中相同的方式进行制备)活化，然后加入水性氢氧化铵或氨水，可将VI或XIII的化合物转化为式XXIII的化合物。酰胺合成的任何常规反应条件均可用以进行步骤(n)的反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
可通过反应方案5制备以下的式I的化合物，其中X是-CH2CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是NR10R11，其中R10和R11独立地为氢或具有1至3个碳原子的烷基，R5是具有1至3个碳原子的烷基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900121
其中A为如上所述。
在反应方案5中，t、n、m、A、R9、R10、R11和R5为如上所述。R1是H。
通过步骤(o)的反应，通过首先与诸如亚硫酰氯或草酰氯等氯化剂的反应，可将式VI或XIII的化合物(分别采用与前述反应方案1或2中相同的方式进行制备)转化为式XXIV的化合物。该反应通常在诸如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、或二者混合的溶剂中进行。该反应适宜的反应温度为0℃至70℃。利用诸如吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等常规的碱，可使酰基氯中间体与相应的胺缩合。也可利用诸如二环己基碳二亚胺等脱水缩合剂使式VI或XIII的化合物与相应的胺缩合。使酸转化为酰胺的任何常规条件均可用以进行步骤(o)的反应。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
反应方案5
Figure BSA00000285889900131
可利用反应方案6制备以下的式III的化合物，其中t是0或1，n是1或2，即下式的化合物：
A(CH2)t+n-Y
其中A为如上所述，Y是卤素基团。
通过步骤(p)的反应可将式XXV的化合物还原为式XXVI的化合物。使用常规还原剂诸如碱金属氢化物等来进行该反应，所述碱金属氢化物是例如氢化铝锂等。在诸如四氢呋喃等适当溶剂中进行该反应。该还原反应中的任何常规条件均可以用于进行步骤(p)的反应。
通过用优选为溴或氯的卤素基团来置换羟基，可以将式XXVI的化合物转化为式XXVII的化合物。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。该类卤化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(q)的反应。式XXVII的化合物是其中t为0并且n为1的式III的化合物。
通过使式XXVII的化合物与诸如氰化钠或氰化钾等碱金属氰化物进行反应，可以将式XXVII的化合物转化为式XXVIII的化合物。可在诸如二甲基亚砜等适当溶剂中进行该反应。制备腈时常用的任何条件均可用于进行反应(r)的反应。
通过步骤(s)的反应进行酸水解或碱水解，可以将式XXVIII的化合物转化为式XXIX的化合物。在进行该反应时，通常优选地使用碱水解，例如以氢氧化钠水溶液进行水解。用于腈水解的任何常规条件均可用于进行步骤(s)的反应。
通过步骤(t)的反应可以将式XXIX的化合物还原以得到式XXX的化合物。可以按照与前述步骤(p)的反应相同的方式进行该反应。
可以按照与前述步骤(q)的反应相同的方式通过步骤(u)的反应将式XXX的化合物转化为式XXXI的化合物。
式XXXI的化合物是其中t为1并且n为1的式III的化合物。
使用诸如氢化钠等适当的碱，可以使式XXXI的化合物与丙二酸二乙酯反应，得到式XXXII的化合物。在诸如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等适当溶剂中进行该反应。该类烷基化反应中所常用的任何条件均可用于进行步骤(v)的反应。
通过步骤(w)的反应，可利用酸或碱来使式XXXII的化合物水解，从而得到式XXXIII的化合物。
通过步骤(x)的反应，可以按照与上述有关步骤(p)的反应相同的方式将式XXXIII的化合物转化为式XXXIV的化合物。
通过步骤(y)的反应，可以按照与上述有关步骤(q)的反应相同的方式将式XXXIV的化合物转化为式XXXV的化合物。
式XXXV的化合物是其中t为1并且n为2的式III的化合物。
反应方案6
可以通过反应方案7制备式II的化合物，其中m是0，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900152
在反应方案7中，m和R9为如上所述。
利用J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中所描述的方法，通过步骤(z)的反应，可将式XXXVI的化合物转化为式XXXVII的化合物。
通过步骤(a’)的反应，可将式XXXVII的化合物中的硝基还原为氨基从而得到式XXXVIII的化合物。可利用本领域中公知的常规反应步骤来进行该反应。
通过步骤(b’)的反应，对氨基进行重氮化，然后用巯基取代，可将式XXXVIII的化合物转化为式II的化合物。可利用本领域中公知的常规反应步骤来进行该反应。
反应方案7
Figure BSA00000285889900161
通过反应方案8可以制备式II的化合物，其中m是0，R9为具有1至3个碳原子的烷氧基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900162
在反应方案8中，m和R9为如上所述。
利用J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中所描述的方法，通过步骤(c’)的反应，可将式XXXIX的化合物转化为式XL的化合物。
通过步骤(d’)的反应，利用1至3个碳原子的烷基卤化物，通过对羟基进行烷基化，可将式XL的化合物转化为式XLI的化合物。通常在诸如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等适当溶剂中利用诸如碳酸钾、氢化钠等常规碱来进行该反应。该类烷基化反应中所常用的任何条件均可用于进行步骤(d’)的反应。
通过步骤(e’)的反应，可将式XLI的化合物中的硝基还原为氨基从而得到式XLII的化合物。可利用本领域中公知的常规反应步骤来进行该反应。
通过步骤(f’)的反应，对氨基进行重氮化，然后用巯基取代，可将式XLII的化合物转化为式II的化合物。可利用本领域中公知的常规反应步骤来进行该反应。
反应方案8
Figure BSA00000285889900171
通过反应方案9可以制备式II的化合物，其中m是1，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900172
在反应方案9中，m和R9为如上所述。
通过步骤(g’)的反应，可以按照与上述有关步骤(p)的反应相同的方式将式XXXVI的化合物还原为式XLIII的化合物。
通过步骤(h’)的反应，可以按照与上述有关步骤(q)的反应相同的方式将式XLIII的化合物转化为式XLIV的化合物。
通过步骤(i’)的反应，可以按照与上述有关步骤(r)的反应相同的方式将式XLIV的化合物转化为式XLV的化合物。
利用J.C.S.Perkin I，1980，1555中所描述的方法，通过步骤(j’)的反应，可将式XLV的化合物转化为式XLVI的化合物。
通过步骤(k’)的反应利用本领域中公知的常规反应步骤，可将式XLVI的化合物中的硝基还原为氨基从而得到式XLVII的化合物。
通过步骤(l’)的反应，对氨基进行重氮化，然后用巯基取代，可将式XLVII的化合物转化为式II的化合物。可利用本领域中公知的常规反应步骤来进行该反应。
反应方案9
Figure BSA00000285889900181
通过反应方案10可以制备式II的化合物，其中m是1，R9为具有1至3个碳原子的烷氧基；即下式的化合物：
Figure BSA00000285889900182
在反应方案10中，m和R9为如上所述，R14是具有1至2个碳原子的烷基基团。
通过步骤(m’)的反应，利用1至3个碳原子的烷基卤化物，通过对羟基进行烷基化，可将式XLVIII的化合物转化为式XLIX的化合物。通常在诸如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等适当溶剂中利用诸如碳酸钾、氢化钠等常规碱来进行该反应。该类烷基化反应中所常用的任何条件均可用于进行步骤(m’)的反应。
通过步骤(n’)的反应，可以按照与上述有关步骤(p)的反应相同的方式将式XLIX的化合物还原为式L的化合物。
通过步骤(o’)的反应，可以按照与上述有关步骤(q)的反应相同的方式将式L的化合物转化为式LI的化合物。
通过步骤(p’)的反应，可以按照与上述有关步骤(r)的反应相同的方式将式LI的化合物转化为式LII的化合物。
利用J.C.S.Perkin I，1980，1555中所描述的方法，通过步骤(q’)，可将式LII的化合物转化为式LIII的化合物。
通过步骤(r’)的反应，可将式LIII的化合物中的硝基还原为氨基从而得到式LIV的化合物。可利用本领域中公知的常规反应步骤来进行该反应。
通过步骤(s’)的反应，对氨基进行重氮化，然后用巯基取代，可将式LIV的化合物转化为式II的化合物。可利用本领域中公知的常规反应步骤来进行该反应。
反应方案10
Figure BSA00000285889900191
通过反应方案11可以制备式XLVIII的化合物，其中R14是具有1至2个碳原子的烷基；即下式化合物：
Figure BSA00000285889900201
在反应方案11中，R14如上所述。
通过步骤(t’)的反应，利用甲醇或乙醇进行酯化，可将式XXXIX的化合物转化为式XLVIII的化合物。该反应可利用诸如H2SO4、TsOH等催化剂来进行，也可利用二环己基碳二亚胺作为脱水缩合剂来进行。该类酯化反应中所适用的任何常规条件均可用于进行步骤(t’)的反应。
反应方案11
在治疗方法中的用途
本发明提供了一种对患有下述疾病状态的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征和糖尿病(包括诸如I型糖尿病或II型糖尿病等原发性糖尿病和继发的非原发性糖尿病)，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗上述疾病状态的量的所述生物活性剂。根据本发明的方法，可以减轻糖尿病的症状或减少发展为糖尿病症状的机会，所述糖尿病症状是与糖尿病相关的以下症状：例如动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经病变、视网膜病变、足溃疡和白内障。本发明还提供了一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗该疾病状态的量的所述生物活性剂。如实施例所示，该类化合物可以降低高脂血症动物体内的血清三酸甘油酯和游离脂肪酸。本发明还提供了一种治疗恶病质的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗恶病质的量的所述生物活性剂。本发明还提供了一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗该疾病状态的量的所述生物活性剂。本发明还提供了一种对选自动脉粥样硬化或动脉硬化的疾病状态进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗所述疾病状态的量的所述生物活性剂。无论患者是否患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征，本发明的活性剂都可以有效地治疗高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化。可以通过全身给药的任何常规途径来施用本发明的生物活性剂。该生物活性剂优选以口服给药。因此，优选将所述药物配制成用于口服给药的形式。根据本发明，可以使用其他的给药途径包括直肠给药、通过注射(例如静脉内注射、皮下注射、肌内或腹腔内注射)的非肠道给药或鼻腔给药。
本发明的各种治疗的用途和方法的进一步的实施方案均包括施用上述任一实施方案所述的生物活性剂。为了避免赘述，并未对每种生物活性剂及每组生物活性剂进行重复描述，但它们均包含于对治疗的用途和方法的描述中，就像它们被重复描述一样。
本发明的化合物所针对的众多的疾病或紊乱可以分成两大类：胰岛素抵抗综合征，以及慢性高血糖症所导致的后果。能量代谢(fuel metabolism)失调、特别是胰岛素抵抗可以在本身不存在糖尿病(持续性高血糖症)时发生，并与各种症状有关，这些症状包括高脂血症、动脉粥样硬化症、肥胖症、原发性高血压、脂肪性肝病(NASH；非酒精性脂肪性肝炎)，尤其在患有癌症或全身炎性疾病的情况下还包括恶病质。恶病质还会在患有I型糖尿病或II型糖尿病晚期的情况下发生。本发明的生物活性剂通过改善组织能量代谢可用于预防或改善与胰岛素抵抗有关的疾病和症状，这一点在实施例中在动物中得到了验证。尽管在单个患者身上会共存一系列的与胰岛素抵抗有关的征候和症状，但是由于受胰岛素抵抗影响的许多生理系统在易感性方面有个体差异，因此在许多情况下只有一种症状处于主导地位。但是，由于胰岛素抵抗是许多疾病状态的主要病因，因此针对这种细胞和分子缺陷的药物对于预防或改善由胰岛素抵抗引起的或由于胰岛素抵抗而加重的任何器官系统中的几乎任何症状都是有用的。
当胰岛素抵抗和并发性的胰岛分泌胰岛素不足的症状相当严重时，会出现慢性高血糖症，这意味着II型糖尿病(NIDDM)的发作。除了上述的与胰岛素抵抗相关的代谢紊乱之外，高血糖的继发性疾病症状也会出现在患有NIDDM的患者体内。这些症状包括肾病、外周神经病变、视网膜病变、微脉管病变、四肢溃疡和蛋白质非酶糖基化作用引起的后果，例如胶原质和其他结缔组织的损伤。高血糖症的减轻降低了糖尿病的这些后果的发作率和严重程度。如在实施例中所验证的，由于本发明的生物活性剂和药物组合物有助于降低糖尿病中的高血糖，因此它们对于预防和改善慢性高血糖症的并发症是有用的。
本发明的治疗方法可以对人和非人类的哺乳动物患者进行治疗。本发明的特定生物活性剂对于特定患者的最佳剂量可以由熟练的临床医生在临床环境中确定。当对人进行口服施用以治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质或肥胖症时，该活性剂通常以1mg至400mg的日剂量进行施用，每天分1次或2次给药。当口服施用至小鼠时，该生物活性剂通常以每1千克体重1mg至300mg的日剂量进行施用。本发明的生物活性剂可以被用作治疗糖尿病或胰岛素抵抗综合征的单一疗法，或者可以与诸如胰岛素释放剂、膳食胰岛素释放剂、双胍类或胰岛素本身等一种或多种对这些疾病有效的其它药物组合使用。这些附加药物的施用与标准临床实践相一致。在一些情况下，本发明的生物活性剂将改善其他类别药物的功效，使得这些药物能够以更低剂量(因此更低毒性)施用至患者且能取得令人满意的疗效。代表性的化合物在人体内已确定的安全有效的剂量范围是：二甲双胍500mg/天至2550mg/天；格列本脲1.25mg/天至20mg/天；GLUCOVANCE(二甲双胍和格列本脲的复合剂)格列本脲1.25mg/天～20mg/天和二甲双胍250mg/天～2000mg/天；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯贝丁酯2000mg/天；吉非罗齐1200mg/天～2400mg/天；罗格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。
I型糖尿病：患有I型糖尿病的患者主要通过每天自我施用一剂或数剂胰岛素来对疾病进行控制，并经常监测血糖以对胰岛素施用的剂量和时机进行适当的调整。慢性高血糖症引起诸如肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡等并发症以及早期死亡等；由于过量的胰岛素给药导致的低血糖症可引起认知功能紊乱或意识不清。对于治疗患有I型糖尿病的患者，本发明的活性剂的剂量为1mg/天～400mg/天，以片剂或胶囊剂的形式单剂量或分次剂量进行治疗。预期的效果将是：将血糖维持在一个令人满意的范围所需要的胰岛素的施用剂量或施用频率将会降低，并且低血糖发作率和严重程度将会降低。临床效果通过下述指标进行监控：血糖和糖基化血红蛋白(表示数月内综合的血糖控制是否适当的指标)的测量，以及糖尿病的典型并发症的发作率和严重程度的降低。可结合胰岛移植来施用本发明的生物活性剂，以帮助维持胰岛移植的抗糖尿病功效。
II型糖尿病：患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者主要通过膳食安排和锻炼，以及通过服用诸如二甲双胍、格列本脲、瑞格列奈、罗格列酮或阿卡波糖等药物来对疾病进行控制，尽管所有这些药物都能对一些患者在血糖控制方面提供一些改进，但没有一种无副作用，或者会由于疾病的发展而导致最终的治疗失败。随着时间的推移，患有NIDDM的患者的胰岛发生故障，对大部分患者都必须注射胰岛素。可以预计，使用本发明的生物活性剂(无论是与附加的其它的抗糖尿病药物合用还是单独使用)进行日常的治疗将会改进血糖控制，减少胰岛发生故障的几率，以及降低糖尿病典型症状的发生率和严重程度。另外，本发明的生物活性剂将会降低血清甘油三酯和游离脂肪酸的升高，因此降低了忠心血管疾病的几率，心血管疾病是糖尿病患者的一个主要死因。与其它所有的糖尿病治疗药物的情况相同，应针对个体患者根据需要、临床效果和对副作用的易感性对剂量进行优化。
高脂血症：血液中升高的甘油三酯和游离脂肪酸水平对相当多的人群产生影响，并且是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要致病因素。本发明的生物活性剂可用于降低高脂血症患者体内循环的甘油三酯和游离脂肪酸。同时高脂血症患者往往血液胆固醇水平升高，血液胆固醇水平的升高也增大了患心血管疾病的风险。除了本发明的活性剂以外，还可以将降胆固醇药物诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)施用至高脂血症患者，并且选择性地将两者混入同一药物组合物。
脂肪性肝病：脂肪性肝病，也称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，对相当多的人群产生影响；NASH通常也与肥胖症和糖尿病相关。甘油三酯液滴存在于肝细胞，即肝脂肪性病变使得肝容易发生慢性炎症(在活组织切片样品检查中表现为炎性白细胞的浸润)，慢性炎症可以导致纤维化和硬化。虽然经常需要活组织切片检查确诊脂肪性肝病，但通常可通过观察肝特异性酶如ALT和AST转氨酶血清水平的升高来检测到脂肪性肝病，其中上述两种转氨酶血清水平的升高为肝细胞损伤的信号。也可以通过一些症状的存在来检测脂肪性肝病，这些症状包括疲劳和肝区疼痛。预计的效果为肝脏炎症和脂肪含量的降低，使得NASH向纤维化和硬化转变的进程减缓、停止或逆转。
药物组合物
本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有本文所述的生物活性剂和药学可接受的载体。本发明药物组合物进一步的实施方案含有上述的生物活性剂的任一实施方案。为避免赘述，并未对该生物活性剂及生物活性剂组逐一进行重复描述，但它们均包含于对药物组合物的描述中，如同它们被重复描述一样。
该药物组合物优选制成适于口服施用的形式，例如可为下述形式：片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂。口服的药物组合物通常含有1mg至400mg该生物活性剂。对于患者，每天吞服一或两个片剂、包衣片剂、糖衣剂、明胶胶囊是方便的。然而，该药物组合物也可以制成适于通过其它任意常规的全身给药方式进行施用的形式，所述给药方式包括：直肠给药，例如以栓剂的形式；非肠道给药，例如注射液的形式；或鼻腔给药。
可以将该生物活性剂与药学上惰性的、无机或有机的载体一起进行加工来制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等均可以用作例如用于片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬胶囊等的载体。对软胶囊适宜的载体为诸如植物油、蜡、脂肪、半固态的和液态的多元醇等。然而，当为软胶囊时，根据活性成分的性质，一般除软明胶本身外无需外加载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。对于栓剂，适宜的载体例如为天然油或氢化油、蜡、脂肪、半液态或液态的多元醇等。
此外，该药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。还可以含有其它有治疗价值的物质，尤其是抗糖尿病剂或降脂剂，这些药剂发挥作用时所遵循的机理不同于作为本发明化合物的疗效的基础的机理。可以有利地在单一制剂中与本发明的化合物合用的药剂包括但不限于：双胍，如二甲双胍；胰岛素释放剂，如磺酰脲类胰岛素释放剂格列本脲和其它磺酰脲类胰岛素释放剂；降胆固醇药物，诸如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等“他汀类”HMG-CoA还原酶抑制剂；PPAR-α激动剂，如氯贝丁酯和吉非罗齐；PPAR-γ激动剂，如噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮)；α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(其抑制淀粉消化)；以及膳食胰岛素释放剂，如瑞格列奈。在单一制剂中与本发明的化合物联合应用的互补性药剂的量与标准临床实践中使用的剂量一致。某些代表性化合物的公知的安全有效的剂量范围已在上文中给出。
参照如下所列举的实施例可以更好地理解本发明，但本发明并不限于本文所述的这些实施例。
实施例1：4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸
Figure BSA00000285889900251
步骤A：4’-巯基苯乙酮的制备：
按照WO 94/17054中所述的步骤进行合成。
步骤B：2，6-二甲基苄基氯的制备：
在室温下向2，6-二甲基苄基醇(9.94g，73mmol)的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(81.55g，685mmol)。将反应混合物搅拌6小时，减压浓缩，所得浓缩物无需进一步纯化即进行使用。
步骤C：4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯乙酮的制备：
向溶于无水THF(20ml)和无水DMF(5ml)的NaH(60％溶于油中，1.7g，51.1mmol)的搅拌溶液中加入4’-巯基苯乙酮(步骤A，5.18g，34mmol)，然后逐滴加入稀释于无水THF(5ml)中的2，6-二甲基苄基氯(步骤B，4.39g，28.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用0℃的水缓慢进行冷却。有机层用乙酸乙酯萃取，然后以盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥，并进行过滤、浓缩。在硅胶柱上利用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)通过快速柱色谱进行纯化，得到所述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；4.2(s，2H)；6.9-7.1(m，3H)；7.4(d，2H)；7.9(d，2H)。
步骤D：4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备：
在-60℃，在氩气气氛下，向溶于无水THF(10ml)和DMPU(3ml)的4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯乙酮(步骤C，0.693g，2.57mmol)的搅拌溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M，3ml)。在-60℃搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸乙酯(4.51g，3.8mmol)。将反应混合物再搅拌10分钟，然后加温至室温并持续4小时。将粗混合物放入EtOAc并以水和盐水洗涤。将水性层用EtOAc萃取1次或多次。合并有机层，用Na2SO4干燥，并进行过滤、浓缩，然后通过在硅胶柱上(乙酸乙酯∶己烷1∶4)通过快速柱色谱以进行纯化，得到所述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.2(s，2H)；4.4(q，2H)；6.9-7.1(m，3H)；7.4(d，2H)；7.9(d，2H)。
步骤E：4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸的制备：
在室温下，以1N NaOH(3ml)对溶于无水乙醇(20ml)中的4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸乙酯(步骤D，0.680g，2mmol)进行处理。将反应混合物搅拌3小时，然后以1M HCl进行酸化并进行浓缩。将残留物转移至氯仿中，并以0.1M HCl和盐水进行洗涤，然后以Na2SO4进行干燥，并进行过滤和浓缩。通过在硅胶柱上(氯仿∶甲醇(95∶5)并掺有乙酸)通过快速柱色谱进行纯化，得到乳白色的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.2(s，2H)；6.9-7.1(m，3H)；7.4(d，2H)；7.9(d，2H)。
实施例2：化合物CS对db/db小鼠的抗糖尿病效果
C57BL/Ksola(db/db)小鼠在瘦素(Leptin)信号通路方面具有缺陷，因而会导致摄食过量、肥胖症和糖尿病。而且，与C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，对于C57BLKS背景的db/db小鼠，其产生胰岛素的胰岛细胞功能缺失，导致其由高胰岛素血症(与外周胰岛素抵抗相关)发展为低胰岛素血症性糖尿病(hypoinsulinemic diabetes)。
约8周龄的雄性肥胖(db/db纯合体)C57BL/Ksola小鼠获自Jackson实验室(巴港(Bar Harbor)，缅因州)，将其分成每组7只，使得各组之间在体重(40g至45g)和血清葡萄糖水平(在饲喂状态下≥300mg/dl)相似。小鼠到来后使其适应至少7天的时间。将所有动物饲养在受控的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00至19:00)的条件下，并允许其自由进食标准食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，马里兰州)和水。
每天对各组小鼠施用口服剂量的赋形剂(1％羟丙基甲基纤维素)或化合物CS(60mg/kg)，持续17天。治疗期结束时，收集血液样品，对血清葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸进行测定。
表I：化合物CS在db/db糖尿病小鼠模型中的作用

Claims (23)

1.一种生物活性剂，所述活性剂是由下式I表示的化合物：
Figure FSA00000285889800011
其中：
n是1或2；
m是0或1；
q是0或1；
t是0或1；
R5是具有1至3个碳原子的烷基；
R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者
A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；
并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；
或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂是式I的化合物的药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的生物活性剂，其中n是1；q是0；t是0；R9是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
3.如权利要求2所述的生物活性剂，其中A是2，6-二甲基苯基。
4.如权利要求3所述的生物活性剂，所述生物活性剂为4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
5.一种生物活性剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自胰岛素抵抗综合征和包括I型糖尿病和II型糖尿病在内的糖尿病的疾病状态；或用于治疗与糖尿病相关的下述疾病状态或用于降低发展为所述与糖尿病相关的疾病状态的可能性，所述疾病状态为动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡或白内障；或用于治疗选自高脂血症、恶病质和肥胖症的疾病状态；
其中，所述活性剂是由下式I表示的化合物：
Figure FSA00000285889800021
其中：
n是1或2；
m是0或1；
q是0或1；
t是0或1；
R5是具有1至3个碳原子的烷基；
R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者
A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；
并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；
或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂是式I的化合物的药学可接受的盐。
6.如权利要求5所述的用途，其中n是1；q是0；t是0；R9是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
7.如权利要求6所述的用途，其中A是2，6-二甲基苯基。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述的生物活性剂为4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
9.如权利要求5～8任意一项所述的用途，其中将所述药物配制成用于口服给药的形式。
10.对患有选自下述的疾病状态的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化，所述方法包括对所述患者施用一定量的生物活性剂，其中所述生物活性剂为下式I所示的化合物：
Figure FSA00000285889800031
其中：
n是1或2；
m是0或1；
q是0或1；
t是0或1；
R5是具有1至3个碳原子的烷基；
R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者
A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；
并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；
或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂是式I的化合物的药学可接受的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中n是1；q是0；t是0；R9是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
12.如权利要求11所述的方法，其中A是2，6-二甲基苯基。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述的生物活性剂为4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
14.如权利要求10～13任一项所述的方法，其中所述的患者是人。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述的活性剂以1毫克/天至400毫克/天的量口服施用。
16.如权利要求10～15任一项所述的方法，其中所述的疾病状态是胰岛素抵抗综合征或II型糖尿病。
17.如权利要求10～16任一项所述的方法，其中所述的治疗减轻了糖尿病的症状或者降低了发展为糖尿病症状的可能性，其中所述的症状选自与糖尿病相关的下述症状：动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡和白内障。
18.用于对选自下述的疾病状态进行治疗的药物组合物，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化，所述药物组合物适宜口服给药，并含有药学可接受的载体以及1mg至400mg的生物活性剂，其中所述生物活性剂为下式I所示的化合物：
Figure FSA00000285889800051
其中：
n是1或2；
m是0或1；
q是0或1；
t是0或1；
R5是具有1至3个碳原子的烷基；
R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者
A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；
并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；
或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂是式I的化合物的药学可接受的盐。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中n是1；q是0；t是0；R9是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中A是2，6-二甲基苯基。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述的生物活性剂为4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
22.权利要求18～21任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂型。
23.本发明基本如上所述。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096350A (zh) * 2017-09-21 2018-12-28 暨南大学 辣木籽中新的硫醚类化合物及其应用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7615575B2 (en) * 2003-02-13 2009-11-10 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN101912380A (zh) * 2003-04-15 2010-12-15 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
KR101192272B1 (ko) * 2003-04-30 2012-10-17 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
WO2006127133A2 (en) * 2005-04-01 2006-11-30 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
UA95613C2 (ru) * 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Соединения для лечения расстройсв метаболизма
CA2637375A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7947735B2 (en) * 2006-01-25 2011-05-24 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CA2637373A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN101378740A (zh) * 2006-02-02 2009-03-04 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
US8044243B2 (en) * 2006-02-13 2011-10-25 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2009528375A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害を処置するための化合物
AU2007235145B2 (en) * 2006-03-31 2011-09-22 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders
EP2019673A4 (en) * 2006-05-18 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER
CN101466266A (zh) * 2006-06-09 2009-06-24 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
JP5496913B2 (ja) * 2008-01-15 2014-05-21 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝異常の治療のための化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5035M (zh) 1964-07-28 1967-05-02
CN100344616C (zh) * 2001-06-12 2007-10-24 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢失调的化合物
EP1556085A4 (en) * 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
US7615575B2 (en) * 2003-02-13 2009-11-10 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN101912380A (zh) * 2003-04-15 2010-12-15 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
JP4697973B2 (ja) * 2003-04-22 2011-06-08 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
KR101192272B1 (ko) * 2003-04-30 2012-10-17 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096350A (zh) * 2017-09-21 2018-12-28 暨南大学 辣木籽中新的硫醚类化合物及其应用
CN109096350B (zh) * 2017-09-21 2020-07-28 暨南大学 辣木籽中新的硫醚类化合物及其应用

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