JP4703563B2 - 代謝障害を治療するための化合物 - Google Patents

Description

（発明の分野）
真性糖尿病は、罹患率および死亡率の主要な原因である。慢性的に上昇した血糖は、以下の消耗性の合併症を導く：ネフロパシー（しばしば透析または腎移植を必要とする）；周辺神経障害；失明に導く網膜障害；脚および足の潰瘍（ｆｏｏｔ ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ）（切断を導く）；脂肪肝疾患（時折、肝硬変へと進行する）；および冠状動脈疾患および心筋梗塞に対する脆弱性。

糖尿病の２つの主な型が存在する。Ｉ型糖尿病、すなわち、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、ランゲルハンス島におけるインスリン生産性β細胞の自己免疫破壊に起因する。この疾患の開始は、通常、幼少期または青年期である。処置は、主に、インスリン用量の調整を導くための、頻繁な血糖量の試験と合わせられた、毎日の複数回のインスリンの投与からなる。なぜなら、過剰量のインスリンは、低血糖症を引き起こし、その結果、脳および他の機能の損傷を生じ得るからである。

ＩＩ型糖尿病、すなわち、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、代表的に成人期に発生する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉、および肝臓のようなグルコース使用組織のインスリンの作用に対する耐性に関連する。最初に、ランゲルハンス島β細胞は、過剰のインスリンを分泌することによって、代償する。結果として起こるランゲルハンス島の機能不全は、代償不全および慢性高血糖症を生じる。逆に、適度なランゲルハンス島の機能不全は、周辺インスリン抵抗性より先に、または同時に起こり得る。ＮＩＤＤＭの処置のために有用な、以下のいくつかのクラスの薬物が存在する：１）インスリン放出物質（これは、インスリン放出を直接刺激し、低血糖症の危険性を保持する）；２）食事インスリン放出物質（これは、グルコース誘導性インスリン分泌を増強し、そして各食事前に摂取されなければならない）；３）メトホルミンを含むビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）（肝臓の糖新生（これは、糖尿病において逆説的に上昇する）を減少させる）；４）インスリン感作物質（例えば、チアゾリジンジオン誘導体（ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）））（これは、インスリンに対する周辺応答を改善するが、体重増加、水腫、偶発的肝臓毒性のような副作用を有する）；５）インスリン注射（ランゲルハンス島が慢性過剰刺激下で機能不全になった場合、ＮＩＤＤＭの末期においてしばしば必要である）。

インスリン抵抗性はまた、顕著な高血糖症なしに生じ得、そして一般的に、アテローム性動脈硬化症、肥満、高脂質血症、および特発性高血圧と関連する。この異常性の群は、「代謝症候群」または「インスリン抵抗性症候群」を構成する。インスリン抵抗性はまた、脂肪肝（これは、慢性炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）に進行し得る）、線維症、および肝硬変に関連する。累積的に、インスリン抵抗性症候群（糖尿病を含むがこれに限定されない）は、罹患率および４０歳を超えたヒトの死の主要な原因の多くの基礎となる。

このような薬物の存在に関わらず、糖尿病は、主要かつ増加する大衆の健康問題のままである。糖尿病の合併症の末期は、国の健康管理財源の大部分を消費する。新規の経口活性治療剤に対する必要性が存在し、この治療剤は、インスリン抵抗性の主な欠損および現存する薬物よりもより少なくまたはより緩やかな副作用を有してランゲルハンス島機能不全を効率的に対処する。

現在、脂肪肝疾患のための安全かつ効率的な治療薬は存在しない。従って、このような治療薬は、この状態の処置において価値がある。

ＷＯ ０２／１００３４１（Ｗｅｌｌｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）は、イオウの代わりに酸素を有する化合物（例えば、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸）を開示している。

（発明の要旨）
本発明は、下記される生物学的に活性な薬剤を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂質血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症の処置のための薬物の製造において下記される生体活性因子の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、黒液質、高脂質血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を罹患する哺乳類被験体を処置する方法を提供し、この方法は、下記される有効量の生体活性因子を被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、下記される生体活性因子および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。

本発明に従う生物学的に活性な薬剤は、式Ｉ：

の化合物、またはＲ^１が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ^５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ^９は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１個もしくは２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式Ｉの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている、ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｘは−ＣＨ_２−であり、Ｑは−ＯＲ^１であり、そしてＲ^１はメチルまたはエチルであるか；Ｘは−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−またはＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であって、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々が、独立して、水素またはメチルであり、ＱはＯＲ^１であり、そしてＲ^１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ＱはＮＲ^１０Ｒ^１１であって、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、他方は水素である。上記される生体活性因子は、下記される生物学的な活性のアッセイにおいて活性を有し、このアッセイは、ヒト糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の確立された動物モデルである。従って、このような因子は、糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の処置において有用である。例示的化合物は、このようなアッセイにおいて活性を示す。

（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。特定数の炭素原子を有すると同定されるアルキル基は、特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得；そして４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。

本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」とは、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。

本明細書中で使用される場合、ペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにおけるような用語「ペルフルオロ」とは、当該基が、そのすべての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。

本明細書中で使用される場合、「Ａｃ」とは、基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−を指す。

特定の化学化合物は、本明細書中では、その化学名または以下に示される二文字コードによって、言及される。化合物ＣＳは、上で示した式Ｉの範囲内に含まれる。

ＣＳ ４−（４−［（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸。

本明細書中で使用される場合、移行部（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｔｅｒｍ）である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型である（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）。この用語を利用する請求項は、そのような請求項に記載される要素以外の要素を含み得る。

（本発明の化合物）
上記される薬剤、使用または薬学的組成物の実施形態において、ｎは、１である；ｑは、０である；ｔは、０である；Ｒ^９は、水素である；Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１個もしくは２個の基で置換されたフェニルである。さらに特定の実施形態において、Ａは、２，６−ジメチルフェニルである。このような化合物の例には、化合物ＣＳが挙げられる。

本発明の生物学的に活性な薬剤の好ましい実施形態において、この薬剤は、実質的に（少なくとも９８％）純粋な形態である。

（反応スキーム）
Ｘが−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−であり、ｑが０であり、ｍが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ^９が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、、ＱがＯＲ^１であり、ここで、Ｒ^１が水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物（すなわち、次式の化合物）は、反応スキーム１により、調製できる：

ここで、Ａは、上記のとおりであり、Ｒ^１２およびＲ^１３は、別個に、水素またはメチルである。

反応スキーム１では、Ａ、ｔ、ｎ、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^９は、上記のとおりである。Ｒ^６は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基であり、そしてＹは、ハロ基である。

式ＩＶの化合物は、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を使用することにより、工程（ａ）の反応を介して、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物でアルキル化することにより、調製できる。一般に、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中にて、実行される。工程（ａ）の反応を実行するために、チオエーテルを調製する通常の任意の条件が利用できる。

式ＩＶの化合物は、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物でアルキル化することにより、工程（ｂ）の反応を介して、式ＶＩの化合物に変換される。この反応は、アセトフェノンを３−ケトエステル（すなよち、γ−ケトエステル）に変換する通常の塩基を利用して、実行される。この反応を実行する際には、一般に、ヘキサメチルジシラザン（例えば、ビス（トリメチルシリル）アミド）のアルカリ金属塩を利用するのが好ましい。

一般に、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５：１））中にて、実行される。一般に、この反応は、−６５℃〜２５℃の温度で、実行される。その生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術により、単離され精製できる。

式ＶＩの化合物は、Ｒ^１が１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である式Ｉの化合物である。式ＶＩの化合物は、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、Ｒ^１がＨである式Ｉの化合物）に変換できる。通常の任意のエステル加水分解方法により、Ｒ^１がＨである式Ｉの化合物が生成する。

Ｘが−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−であり、ｑが１であり、ｍが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^９が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、、ＱがＯＲ^１であり、ここで、Ｒ^１が水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ^５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物（すなわち、次式の化合物）は、スキーム２の反応により、調製できる：

ここで、Ａは、上記のとおりであり、Ｒ^１２およびＲ^１３は、別個に、水素またはメチルである。

スキーム２では、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^５は、上記のとおりである。Ｒ^６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＹは、クロロまたはブロモである。

スキーム２の反応では、式ＶＩＩの化合物は、工程（ｃ）の反応を介してメシル化されて、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。メシル化反応を実行する通常の任意の条件が利用できる。次いで、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物と共に加熱されて、式Ｘの化合物が生成する。工程（ｄ）の反応では、アミノアルコールを生成する通常の任意の条件が利用できる。

式Ｘの化合物では、式Ｘの化合物を、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などで処理することにより、アルコールは、工程（ｅ）の反応を介して、クロロまたはブロモで置換されて、式ＸＩの化合物が生成する。この反応を実行するために、アルコールをクロロまたはブロモで置換する通常の任意の条件が利用できる。

式ＸＩの化合物は、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなど）の存在下にて、式ＩＩの化合物と反応できる。この反応は、工程（ｆ）の反応を介して、通常の溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中で実行され、対応する式ＸＩＩの化合物が生成する。

式ＸＩＩの化合物は、工程（ｇ）の反応を介して、式ＸＩＩの化合物を式Ｖの化合物でアルキル化することにより、式ＸＩＩＩの化合物に変換できる。この反応は、ほぼモル当量の適当な塩基（例えば、リチウムヘキサメチレジシランまたはナトリウムヘキサメチレジシラン）の存在下にて、実行できる。この反応は、スキーム１の工程（ｂ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、実行される。その生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術により、単離され精製できる。

式ＸＩＩＩの化合物は、Ｒ^１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物である。式ＸＩＩＩの化合物は、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、Ｒ^１がＨである式Ｉの化合物）に変換できる。通常の任意のエステル加水分解方法により、Ｒ^１がＨである式Ｉの化合物が生成する。

Ｘが−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−であり、ｑが０または１であり、ｍが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^９が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＱがＯＲ^１であり、ここで、Ｒ^１が水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ^５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物（すなわち、次式の化合物）は、スキーム３の反応により、調製できる：

ここで、Ａは、上記のとおりである。

スキーム３の反応では、ｔ、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^９およびＲ^５は、上記のとおりである。Ｒ^７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。式ＩＶまたはＸＩＩの化合物は、それぞれ、スキーム１または２の反応に関連して先に記述した様式と同じ様式で、調製される。

式ＩＶまたはＸＩＩの化合物は、式ＩＶまたはＸＩＩの化合物をＣｕＢｒ２で処理することにより、工程（ｈ）の反応を介して、そのメチルケトン部分の選択的な臭素化によって、式ＸＩＶの化合物に変換できる。工程（ｈ）の反応を実行するために、メチルケトンを１−ブロモケトンに変換する任意の選択的臭素化条件が利用できる。

式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物で処理することにより、工程（ｉ）の反応を介して、式ＸＶＩの化合物に変換できる。一般に、この反応は、ほぼモル当量の適当な塩基（例えば、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド）の存在下にて、実行される。この反応は、通常の溶媒（例えば、エタノール、メタノールなど）中で実行され、式ＸＶＩの対応する化合物が生成する。工程（ｉ）の反応を実行するために、のアルキル化反応のための通常の任意の条件が利用できる。

式ＸＶＩの化合物は、４当量の水酸化ナトリウムを使用する脱エステル化により、工程（ｊ）の反応を介して、式ＸＶＩＩの化合物に変換できる。初期のモノ脱エステル化に続いて、残留しているエチルエステルのゆっくりとした加水分解が観察できる。溶媒を除去し残留物の酢酸中でのインキュベーションにより、式ＸＶＩＩの化合物が生成した。式ＸＶＩＩの化合物は、Ｒ^１がＨである式Ｉの化合物である。

式ＸＶＩＩの化合物は、脱水縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用してカルボン酸を式ＸＶＩＩＩの化合物でエステル化することにより、Ｒ^７が１〜７個の炭素原子を有するアルキル鎖である式ＸＩＸの化合物に変換できる。工程（ｋ）の反応を実行するために、この反応のための通常の任意の条件が利用できる。その生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術により、単離され精製できる。

式ＸＩＸの化合物は、Ｒ^１が１〜７個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。

Ｘが−ＣＨ_２−であり、ｑが０または１であり、ｍが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ^９が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、、ＱがＯＲ^１であり、ここで、Ｒ^１がメチルまたはエチルであり、そしてＲ^５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物（すなわち、次式の化合物）は、スキーム４の反応により、調製できる：

ここで、Ａは、上記のとおりである。スキーム４の反応では、ｔ、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ^９およびＲ^５は、上記のとおりである。Ｒ^１５は、エチルまたはメチルである。

式ＩＶまたはＸＩＩの化合物（これは、それぞれ、スキーム１または２に関連して先に記述した様式と同じ様式で、調製した）は、工程（１）の反応を介して、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理でき、続いて、式ＸＸの炭酸Ｃ〜１またはＣ〜２アルキルが加えられて、式ＸＸＩの化合物が得られる。その生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術により、単離され精製できる。式ＸＸＩの化合物は、Ｒ^１がエチルまたはメチルである式Ｉの化合物である。

Ｘが−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｑが０または１であり、ｍが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ^９が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＱがＯＲ^１０Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方がヒドロキシルであり、そして他方が水素であり、Ｒ^５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物（すなわち、次式の化合物）は、スキーム５の反応により、調製できる：

ここで、Ａは、上記のとおりである。スキーム５の反応では、ｔ、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^５は、上記のとおりである。Ｒ^１は、Ｈである。式ＩＶまたはＸＩＩＩの化合物（これは、それぞれ、スキーム１または２に関連して先に記述した様式と同じ様式で、調製した）は、塩素化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）との反応により、式ＸＸＩＩの化合物に変換できる。一般に、この反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または両者の組み合わせ）中で、実行される。この反応に適当な温度は、０℃〜７０℃であり得る。その中間体である酸塩化物は、工程（ｍ）の反応を介して、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン：水（５：１）の混合物、エタノール）の存在下にて、過剰な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）を利用することにより、ヒドラジン塩酸塩と反応でき、式ＸＸＩＩの化合物が得られる。その生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術により、単離され精製できる。

Ｘが−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｑが０または１であり、ｍが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ^９が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＱがＯＲ^１０Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物（すなわち、次式の化合物）は、スキーム５の反応により、調製できる：

ここで、Ａは、上記のとおりである。

スキーム５の反応では、ｔ、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^５は、上記のとおりである。Ｒ^１は、Ｈである。

式ＶＩまたはＸＩＩＩの化合物（これは、それぞれ、スキーム１または２に関連して先に記述した様式と同じ様式で、調製した）は、工程（ｎ）の反応を介して、まず、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中にて、式ＶＩまたはＸＩＩＩの化合物を、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどで活性化することにより、続いて、水酸化アンモニウム水溶液またはアンモニアを加えることにより、式ＸＸＩＩＩの化合物に変換できる。この反応は、通常の塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を利用して、実行される。工程（ｎ）の反応を実行するために、アミドを合成する通常の任意の条件が利用できる。その生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術により、単離され精製できる。

Ｘが−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｑが０または１であり、ｍが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ^９が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＱがＯＲ^１０Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１が、別個に、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ^５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物（すなわち、次式の化合物）は、スキーム５の反応により、調製できる：

ここで、Ａは、上記のとおりである。

スキーム５の反応では、ｔ、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^５は、上記のとおりである。Ｒ^１は、Ｈである。式ＶＩまたはＸＩＩＩの化合物（これは、それぞれ、スキーム１または２に関連して先に記述した様式と同じ様式で、調製した）は、工程（ｏ）の反応を介して、まず、塩素化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）との反応により、式ＸＸＩＶの化合物に変換できる。一般に、この反応は、溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または両者の組み合わせ）中で、実行される。この反応に適当な温度は、０℃〜７０℃であり得る。その中間体である酸塩化物は、通常の塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）を利用することにより、対応するアミンで縮合できる。式ＶＩまたはＸＩＩＩの化合物はまた、脱水縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用することにより、対応するアミンと縮合できる。酸をアミドに変換する通常の任意の条件が利用できる。その生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術により、単離され精製できる。

ｔが０または１であり、ｎが１または２である式ＩＩＩの化合物（すなわち、次式の化合物）は、スキーム６の反応を介して、調製できる：
Ａ（ＣＨ_２）_ｔ＋ｎ−Ｙ
ここで、Ａは、上記のとおりである。

スキーム６の反応では、Ｙは、ハロ基である。

式ＸＸＶの化合物は、工程（ｐ）の反応を介して、式ＸＸＶＩの化合物に還元できる。この反応は、通常の還元剤（例えば、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニウム））を利用して、実行される。この反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、実行される。工程（ｐ）の反応を実行するために、このような還元反応に通常の任意の条件が利用できる。

式ＸＸＶＩの化合物は、水酸基をハロゲン基（好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである）で置換することにより、式ＸＸＶＩＩの化合物に変換できる。適当なハロゲン化剤には、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。工程（ｑ）の反応を実行するために、このようなハロゲン化に通常の任意の条件が利用できる。式ＸＸＶＩＩの化合物は、ｔが０であり、そしてｎが１である式ＩＩＩの化合物である。

式ＸＸＶＩＩの化合物は、ＸＸＶＩＩをアルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウムまたはカリウム）と反応させることにより、式ＸＸＶＩＩＩの化合物に変換できる。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で、実行できる。工程（ｒ）の反応を実行するために、ニトリルを調製するのに通常使用される任意の条件が利用できる。

式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｓ）の反応を介して、酸または塩基加水分解により、式ＸＸＩＸの化合物に変換できる。この反応を実行する際に、一般に、塩基加水分解（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）を利用するのが好ましい。工程（ｓ）の反応を実行するために、ニトリルの加水分解で通常使用される任意の条件が利用できる。

式ＸＸＩＸの化合物は、工程（ｔ）の反応を介して還元でき、式ＸＸＸの化合物が得られる。この反応は、工程（ｐ）の反応に関連して先に記述した様式と同じ様式で、実行できる。式ＸＸＸの化合物は、工程（ｕ）の反応を介して、工程（ｑ）の反応に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＸＸＸＩの化合物に変換できる。

式ＸＸＸＩの化合物は、ｔが１であり、そしてｎが１である式ＩＩＩの化合物である。

式ＸＸＸＩの化合物は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を利用してマロン酸ジエチルと反応でき、式ＸＸＸＩＩの化合物が得られる。この反応は、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中で、実行される。工程（ｖ）の反応を実行するために、このようなアルキル化反応に通常の任意の条件が利用できる。

式ＸＸＸＩＩの化合物は、工程（ｗ）の反応を介して、酸または塩基で加水分解でき、式ＸＸＸＩＩＩの化合物が得られる。

式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、工程（ｘ）の反応を介して、工程（ｐ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＸＸＸＩＶの化合物に変換できる。

式ＸＸＸＩＶの化合物は、工程（ｙ）の反応を介して、工程（ｑ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＸＸＸＶの化合物に変換できる。

式ＸＸＸＶの化合物は、ｔが１であり、そしてｎが２である式ＩＩＩの化合物である。

ｍが０であり、そしてＲ^９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物（すなわち、次式の化合物）は、反応スキーム７を介して、調製できる：

。

反応スキーム７では、ｍおよびＲ^９は、上記のとおりである。式ＸＸＸＶＩの化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，１５５０−１５５２で記述された方法を使用することにより、工程（ｚ）の反応を介して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物に変換できる。

式ＸＸＸＶＩＩの化合物では、そのニトロ基は、工程（ａ’）の反応を介して、アミノ基に還元でき、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物が得られる。この反応は、従来技術で公知の通常の手順を使用して、行うことができる。

式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｂ’）の反応を介して、アミノ基をジアゾ化するのに続いてメルカプト基で置換することにより、式ＩＩの化合物に変換できる。この反応は、従来技術で公知の通常の手順を使用して、行うことができる。

ｍが０であり、そしてＲ^９が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＩＩの化合物（すなわち、次式の化合物）は、反応スキーム８を介して、調製できる：

。

反応スキーム８では、ｍおよびＲ^９は、上記のとおりである。

式ＸＸＸＩＸの化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，１５５０−１５５２で記述された方法を使用することにより、工程（ｃ’）の反応を介して、式ＸＬの化合物に変換できる。

式ＸＬの化合物は、工程（ｄ’）の反応を介して、その水酸基を、１〜３個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、式ＸＬＩの化合物に変換できる。一般に、この反応は、通常の塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）を利用することにより、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中で、実行される。工程（ｄ’）の反応を実行するために、このようなアルキル化反応に通常の任意の条件が利用できる。

式ＸＬＩの化合物では、そのニトロ基は、工程（ｅ’）の反応を介して、アミノ基に還元でき、式ＸＬＩＩの化合物が得られる。この反応は、従来技術で公知の通常の手順を利用して、実行できる。

式ＸＬＩＩの化合物は、工程（ｆ’）の反応を介して、アミノ基をジアゾ化するのに続いてメルカプト基で置換することにより、式ＩＩの化合物に変換できる。この反応は、従来技術で公知の通常の手順を利用して、実行できる。

ｍが１であり、そしてＲ^９が水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物（すなわち、次式の化合物）は、反応スキーム９を介して、調製できる：

。

反応スキーム９では、ｍおよびＲ^９は、上記のとおりである。

式ＸＸＸＶＩの化合物は、工程（ｇ’）の反応を介して、工程（ｐ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＸＬＩＩＩの化合物に還元できる。

式ＸＬＩＩＩの化合物は、工程（ｈ’）の反応を介して、工程（ｑ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＸＬＩＶの化合物に変換できる。

式ＸＬＩＶの化合物は、工程（ｉ’）の反応を介して、工程（ｒ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＸＬＶの化合物に変換できる。

式ＸＬＶの化合物は、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９８０，１５５５で記述されたようなフェニルアセトンの合成方法を使用することにより、工程（ｊ’）の反応を介して、式ＸＬＶＩの化合物に変換できる。

式ＸＬＶＩの化合物では、そのニトロ基は、従来技術で公知の通常の手順を利用することにより、工程（ｋ’）の反応を介して、アミノ基に還元でき、式ＸＬＶＩＩの化合物が得られる。

式ＸＬＶＩＩの化合物は、工程（ｌ’）の反応を介して、アミノ基をジアゾ化するのに続いてメルカプト基で置換することにより、式ＩＩの化合物に変換できる。この反応は、従来技術で公知の通常の手順を利用して、実行できる。

ｍが１であり、そしてＲ^９が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＩＩの化合物（すなわち、次式の化合物）は、反応スキーム１０を介して、調製できる：

。

反応スキーム１０では、ｍおよびＲ^９は、上記のとおりである。Ｒ^１４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。

式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、工程（ｍ’）の反応を介して、その水酸基を、１〜３個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、式ＸＬＩＸの化合物に変換できる。一般に、この反応は、通常の塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）を利用することにより、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中で、実行される。工程（ｍ’）の反応を実行するために、このようなアルキル化反応に通常の任意の条件が使用できる。

式ＸＬＩＸの化合物は、工程（ｎ’）の反応を介して、工程（ｐ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式Ｌの化合物に還元できる。

式Ｌの化合物は、工程（ｏ’）の反応を介して、工程（ｑ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＬＩの化合物に変換できる。

式ＬＩの化合物は、工程（ｐ’）の反応を介して、工程（ｒ）に関連して先に記述した様式と同じ様式で、式ＬＩＩの化合物に変換できる。

式ＬＩＩの化合物は、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９８０，１５５５で記述されたようなフェニルアセトンの合成方法を使用することにより、工程工程（ｑ’）の反応を介して、式ＬＩＩＩの化合物に変換できる。

式ＬＩＩＩの化合物では、そのニトロ基は、従来技術で公知の通常の手順を利用することにより、工程（ｒ’）の反応を介して、アミノ基に還元でき、式ＬＩＶの化合物が得られる。

式ＬＩＶの化合物は、工程（ｓ’）の反応を介して、アミノ基をジアゾ化するのに続いてメルカプト基で置換することにより、式ＩＩの化合物に変換できる。この反応は、従来技術で公知の通常の手順を利用して、実行できる。

Ｒ^１４が１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式ＸＬＶＩＩＩの化合物（すなわち、次式の化合物）は、反応スキーム１１を介して、調製できる：

。

反応スキーム１１では、Ｒ^１４は、上記のとおりである。式ＸＸＸＩＸの化合物は、（ｔ’）の反応工程を介して、メタノールまたはエタノールでエステル化することにより、式ＸＬＶＩＩＩの化合物に変換できる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨなど）を使用することにより、または脱水縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用することにより、いずれかにより、実行できる。工程（ｔ’）の反応を実行するために、このようなエステル化に通常の任意の条件が利用できる。

（処置方法における使用）
本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病（原発性の本態性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）および続発性の非本態性糖尿病からなる群から選択される状態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発生の機会（例えば、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高類脂質血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜障害、足の潰瘍、および白内障（このような症状の各々は、糖尿病に関係する））は、軽減され得る。本発明はまた、高類脂質血症を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。実施例に示されるように、化合物は、高類脂質血症動物における血清トリグリセリドおよび遊離の脂肪酸を減少する。本発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、この方法は、悪液質を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、肥満を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択される状態を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。本発明の活性な薬剤は、被験体が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有していようといまいと、高類脂質血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を処置するのに有効である。薬剤は、全身投与の従来の経路のいずれかによって投与され得る。好ましくは、この薬剤は経口投与される。従って、医薬を経口投与用に処方するのが好ましい。本発明に従って用いられ得る投与の他の経路としては、直腸、非経口、注射（例えば、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射）、または経鼻が挙げられる。

本発明の処置の使用および方法の各々のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを投与する工程を包含する。不必要な重複を避けるために、このような薬剤および薬剤の群の各々は、繰り返されないが、これらは、あたかもこれが繰り返されるように、処置の使用および方法のこの説明において援用される。

本発明の化合物により扱われる疾患および障害の多くは、２つの広範なカテゴリーに分けられる：インスリン抵抗性症候群および慢性高類脂質血症の結果。糖尿病（持続性高血糖症）自体の非存在下で生じ得る、エネルギー源代謝（ｆｕｅｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）の調節不全、特に、インスリン抵抗性は、高類脂質血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）、および、特に、癌または全身性の炎症性疾患、悪液質の状況を含む種々の症状と関係する。悪液質はまた、Ｉ型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病の状況で生じ得る。組織のエネルギー源代謝を改善することにより、本発明の活性な薬剤は、本実施例中で動物において実証されるように、インスリン抵抗性と関係する疾患および症状を予防または軽減するために有用である。インスリン抵抗性と関係する徴候および症状のクラスターが、個々の患者において共存し得る一方で、多くの症例において、インスリン抵抗性により影響される多くの生理学的系の脆弱性における個々の差異に起因して、唯一の症状が優性であり得る。それにもかかわらず、インスリン抵抗性は、多くの疾患状態に対する主要な寄与因子であるので、この細胞性不全および分子不全を取扱う薬物は、インスリン抵抗性に起因し得るか、またはこれにより増悪され得る任意の器官系における実際の任意の症状の予防または軽減のために有用である。

インスリン抵抗性および膵島による不適切なインスリン同時産生が、十分に重篤である場合、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を規定する、慢性の高類脂質血症が生じる。上に示されるインスリン抵抗性に関係する代謝障害に加えて、高類脂質血症の次の疾患症状がまた、ＮＩＤＤＭを有する患者において生じる。これらとしては、腎症、末梢神経障害、網膜障害、微小血管障害、四肢の潰瘍形成、およびタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果（例えば、コラーゲンおよび他の結合組織の損傷）が挙げられる。高血糖症の減弱は、糖尿病のこれらの結果の発症および重篤度を減少させる。本実施例において実証されるように、本発明の活性な薬剤および組成物は、糖尿病における高類脂質血症を減少することを助けるので、これらは、慢性の高類脂質血症の合併症の予防および軽減に有用である。

ヒト被験体および非ヒト哺乳動物被験体の両方は、本発明の処置方法に従って処置され得る。特定の被験体のための本発明の特定の活性な薬剤の適切な用量は、当業者による臨床設定において実証され得る。インスリン抵抗性、糖尿病、高類脂質血症、脂肪肝疾患、悪液質、または肥満に関係する疾患の処置のための、ヒトに対する経口投与の場合、薬剤は、一般的に、１ｍｇ〜４００ｍｇの日用量で投与される（１日に一回または二回投与される）。マウスに対する経口投与の場合、薬剤は、一般的に、体重１ｋｇあたり１〜３００ｍｇの薬剤の日用量で投与される。本発明の活性な薬剤は、糖尿病またはインスリン抵抗性症候群における単独療法としてか、またはこれらの型の糖尿病における有用性を有する他の薬物（例えば、インスリン放出薬剤、粗食事性インスリン放出剤、ビグアナイド、またはインスリン自体）の１つ以上と組合わせて、用いられる。このようなさらなる薬物は、標準的な臨床試験に従って投与される。いくつかの場合、本発明の薬剤は、薬物の他のクラスの効力を改善し、より低い（従って、毒性の低い）用量のこのような薬剤が、治療結果を満たすように、患者に投与されることを許容する。代表的な化合物についてヒトにおける確立された安全かつ有効な用量範囲は以下である：メトホルミン ５００〜２５５０ｍｇ／日；グリブリド １．２５〜２０ｍｇ／日；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドとの組み合わせ処方） １．２５〜２０ｍｇ／日のグリブリドおよび２５０〜２０００ｍｇ／日のメトホルミン；アトルバスタチン １０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン １０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン １０〜４０ｍｇ／日；ならびにシンバスタチン ５〜８０ｍｇ／日；クロフィブラート ２０００ｍｇ／日；ゲムフィブロジル １２００〜２４００ｍｇ／日、ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ） ４〜８ｍｇ／日；ピオグリタゾン １５〜４５ｍｇ／日；アカルボース ７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ） ０．５〜１６ｍｇ／日。

Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病を有する患者は、インスリン投与の用量とタイミングの適切な調整を可能にするために、血糖を頻繁にモニタリングをしながら、１日あたり１〜数用量のインスリンの自己投与により、主に、疾患を管理する。慢性の高類脂質血症は、腎症、神経障害、網膜障害、足の潰瘍形成、および若死のような合併症を導き；過剰なインスリン投薬に起因する低血糖症は、認識障害または意識消失を引き起こし得る。Ｉ型糖尿病を有する患者は、錠剤形態またはカプセル形態で、単回用量または分割用量のいずれかとして、１〜４００ｍｇ／日の本発明の活性な薬剤で処置される。予想される効果は、満足な範囲で血糖を維持するために必要とされるインスリンの投与の用量および頻度の減少、ならびに低血糖のエピソードの頻度および重篤度の低下である。臨床的結果は、血糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数ヶ月の期間にわたって調整された血糖制御の妥当性の指標）の測定により、ならびに糖尿病の代表的な合併症の低下した頻度および重篤度によりモニターされる。本発明の生物学的に活性な薬剤は、島移植と組合せて投与されて、島移植の抗糖尿病効力を維持することを助ける。

ＩＩ型真性糖尿病：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を有する代表的な患者は、ダイエットおよびエクササイズのプログラムにより、ならびにメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロジグリタゾン、またはアカルボースのような医薬（これらの全ては、ある程度の患者における血糖制御において、ある程度の改善を提供するが、疾患の進行に起因する副作用または最終的処置の失敗のないものはない）の摂取により、糖尿病を維持する。島不全は、大部分の患者においてインスリン注射を必要とする、ＮＩＤＤＭを有する患者において長期間生じる。本発明の活性な薬剤での（抗糖尿病医薬のさらなるクラスのあり、またはなしでの）毎日の処置は、血糖制御を改善し、島不全の割合を低下し、そして糖尿病の代表的な症状の頻度および重篤度を低下することが、予想される。さらに、本発明の活性な薬剤は、上昇した血清トリグリセリドおよび脂肪酸を減少し、それにより、心血管疾患（糖尿病患者の死の主な原因）の危険性を低下する。糖尿病について全ての他の治療剤の場合、用量最適化は、要求、臨床効果、および副作用に対する感受性に従って、個々の患者においてなされる。

高脂質血症：血液における上昇したトリグリセリドレベルおよび遊離の脂肪酸レベルは、集団の実質的な部分に影響し、そして、アテローム性動脈硬化症および心筋不全症についての重要な危険因子である。本発明の活性な薬剤は、高脂質血症患者において循環するトリグリセリドおよび遊離の脂肪酸を減少するために有用である。高脂質血症の患者はまた、しばしば、上昇した血中コレステロールレベルを有し、上昇した血中コレステロールレベルはまた、心血管疾患の危険性を増加する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（「スタチン」）のようなコレステロール低下薬物は、本発明の薬剤に加えて、必要に応じて、同じ薬学的組成物に組み込んで、高脂質血症の患者に投与され得る。

脂肪肝疾患：集団の実質的部分は、脂肪肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）としても知られている）に罹患しており；ＮＡＳＨは、しばしば、肥満および糖尿病に関係する。肝臓脂肪症（肝細胞と共にトリグリセリドの液滴が存在する）は、肝臓を、繊維症および肝硬変を導き得る慢性の炎症（炎症白血球の浸潤として、生検サンプルにおいて検出される）になりやすくする。脂肪肝疾患は、一般的に、肝細胞損傷の指標として働く、トランスアミナーゼＡＬＴおよびトランスアミナーゼＡＳＴのような肝臓特異的酵素の上昇した血清レベルの観察により、ならびに、しばしば、生検を必要とする確定診断を通じた、肝臓の領域における疲労および疼痛を含む症状の提示により、検出される。予想される利益は、肝臓炎症および脂肪含有量の低下であり、このことは、繊維症および肝硬変に対するＮＡＳＨの進行の減衰、停止、または逆行を生じる。

（薬学的組成物）
本発明は、本明細書中に記載されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な重複を避けるために、このような薬剤および薬剤の群の各々は繰り返されないが、これらは、あたかもこれが繰り返されるように、薬学的組成物のこの説明において援用される。

好ましくは、組成物は、例えば、錠剤、コーティングした錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、または懸濁液の形態で、経口投与に適用される。一般的に、経口組成物は、１ｍｇ〜４００ｍｇのこのような薬剤を含む。１日あたり１または２錠の錠剤、コーティングした錠剤、糖衣錠、またはゼラチンカプセルを嚥下することが被験体に都合が良い。しかし、組成物はまた、例えば、座剤の形態での、直腸、例えば、注射溶液の形態での、非経口、または経鼻を含む、全身投与の任意の他の従来の手段による投与に適用され得る。

生物学的に活性な化合物は、薬学的組成物の製造のための、薬学的に不活性な、無機または有機のキャリアと共に処理され得る。ラクトース、コーンスターチもしくはそれらの誘導体、滑石、ステアリン酸もしくはその塩などが、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルのためのキャリアとして、用いられ得る。軟質ゼラチンカプセルに適切なキャリアは、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に依存して、軟質ゼラチンカプセルの場合、軟質ゼラチン自体以外のキャリアは、通常、必要とされない。溶液およびシロップの製造に適切なキャリアは、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座剤に適切なキャリアは、例えば、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半固体または液体のポリオールなどである。

さらに、薬学的組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。これらはまた、本発明の化合物の効果の基礎を成すもの以外の機構を通じて作用する、さらに他の治療的に価値のある物質（特に、抗糖尿病剤または抗高脂質血症剤）を含み得る。単一処方において本発明の化合物と優位に組合され得る薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビグアニド（例えば、メトホルミン）、インスリン放出剤（例えば、スルホニルウレアインスリン放出剤であるグリブリド、および他のスルホウレアインスリン放出剤）、コレステロール低下薬物（例えば、「スタチン」）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）、ＰＰＡＲ−αアンタゴニスト（例えば、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン））、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）（これは、デンプン消化を阻害する）、および食事性インスリン放出剤（例えば、レパグリニド）。単回処方において本発明の化合物と組み合わされた補助薬剤の量は、標準的な臨床試験において使用される用量に従う。特定の代表的な化合物について、確立された安全かつ有効な用量の範囲は、上に示される。

本発明は、本明細書中に記載される本発明を例示するが、限定するものではない以下の実施例を参照することによってより理解される。

（実施例１：４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸）

（工程Ａ：４’−メルカプトアセトフェノンの調製）
ＷＯ ９４／１７０５４で記述された手順に従って、合成した。

（工程Ｂ：塩化２，６−ジメチルベンジルの調製）
２，６−ジメチルベンジルアルコールの撹拌溶液（９．９４ｇ、７３ｍｍｏｌ）に、室温で、塩化チオニル（８１．５５ｇ、６８５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、そしてさらに精製することなく、使用した。

（工程Ｃ：４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］アセトフェノンの調製）
ＮａＨ（オイル中で６０％、１．７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、４’−メルカプトアセトフェノン（工程Ａ、５．１８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化２，６−ジメチルベンジル（工程Ｂ、４．３９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）（これは、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した）を滴下した。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌し、０℃で、水でゆっくりとクエンチした。その有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を使用する）で精製して、表題化合物を得た。

（工程Ｄ：４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸エチルの調製）
４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］アセトフェノン（工程Ｃ、０．６９３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（３ｍＬ）撹拌溶液に、−６０℃で、アルゴン下にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。−６０℃で１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（４．５１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。その反応混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで、４時間にわたって、室温まで温めた。この粗混合物をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして水およびブラインで洗浄した。その水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）で精製して、表題化合物を得た。

（工程Ｅ：４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸エチル（工程Ｄ、０．６８０ｇ、２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液を、室温で、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。その反応混合物を３時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮した。その残留物をクロロホルムに吸収させ、そして１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（９５：５）、酢酸でスパイクした）で精製すると、灰白色固形物として、表題化合物が得られた。

（実施例２：ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物ＣＳの抗糖尿病効果）
Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａ（ｄｂ／ｄｂ）マウスは、摂食亢進、肥満、高トリグリセリド血症および糖尿病をもたらすレプチンシグナル伝達における欠陥を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生ランゲルハンス島細胞が欠損しており、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性を伴う）から低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じる。

雄性肥満（ｄｂ／ｄｂ同型接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス（約８週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして体重（４０〜４５ｇ）および血清グルコースレベル（給食状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が群の間で同様になるように、７匹の動物群に各動物を仕分けた。最少７日を、到着後の順応のために与えた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）下に維持し、そして標準的な餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）および水に自由にアクセスさせた。

マウスの群に、１７日間、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または化合物ＣＳの経口用量を毎日与えた。処置期間の終わりに、血液試料を集め、そして血清グルコース、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を測定した。

Claims (14)

1. 生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
   の化合物、またはＲ^１が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
   ｎは、１であり；
   ｍは、０または１であり；
   Ｒ ^９は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
   Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして
   Ｘは−ＣＨ_２−であり、Ｑは−ＯＲ^１であり、そしてＲ^１はメチルまたはエチルであるか；あるいはＸは−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−またはＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であって、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々が、独立して、水素またはメチルであり、ＱはＯＲ^１であり、そしてＲ^１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ＱはＮＲ^１０Ｒ^１１であって、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、他方は水素である、薬剤。
2. ４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項１に記載の生物学的に活性な薬剤。
3. インスリン抵抗性症候群、ならびにＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病からなる群から選択される状態の処置のため；あるいは糖尿病と関連したアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満症、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、足の潰瘍または糖尿病と関連した白内障の処置または進行機会の減少のため；あるいは高脂血症、悪液質および肥満症からなる群から選択される状態の処置のための医薬の製造における、生物学的に活性な薬剤の使用であって、ここで、該薬剤は、以下の式：
   の化合物、またはＲ^１が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
   ｎは、１であり；
   ｍは、０または１であり；
   Ｒ ^９は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
   Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして
   Ｘは−ＣＨ_２−であり、Ｑは−ＯＲ^１であり、そしてＲ^１はメチルまたはエチルであるか；あるいはＸは−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−または−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であって、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々が、独立して、水素またはメチルであり、ＱはＯＲ^１であり、そしてＲ^１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ＱはＮＲ^１０Ｒ^１１であって、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、他方は水素である、使用。
4. 前記生物学的に活性な薬剤が、４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項３に記載の使用。
5. 請求項３〜４のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が経口投与のために処方される、使用。
6. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満症、糖尿病と関連したアテローム性動脈硬化症および動脈硬化からなる群から選択される状態にある哺乳動物の被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の生物学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬剤は、以下の式：
   の化合物、またはＲ^１が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
   ｎは、１であり；
   ｍは、０または１であり；
   Ｒ ^９は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
   Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして
   Ｘは−ＣＨ_２−であり、Ｑは−ＯＲ^１であり、そしてＲ^１はメチルまたはエチルであるか；あるいはＸは−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−または−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であって、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々が、独立して、水素またはメチルであり、ＱはＯＲ^１であり、そしてＲ^１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ＱはＮＲ^１０Ｒ^１１であって、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、他方は水素である、組成物。
7. 前記生物学的に活性な薬剤が、４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項６に記載の組成物。
8. 請求項６〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記被験体がヒトである、組成物。
9. 請求項８に記載の組成物であって、１日あたり１ｍｇから４００ｍｇまでの量で薬剤が経口投与される、組成物。
10. 請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物であって、前記状態がインスリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、組成物。
11. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、前記処置が糖尿病の症状または糖尿病の症状が進行する機会を減少させ、ここで、該症状は、糖尿病と関連した、アテローム性動脈硬化症、肥満症、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、足の腫瘍および白内障からなる群から選択される、組成物。
12. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満症、糖尿病と関連したアテローム性動脈硬化症、動脈硬化からなる群から選択された状態の処置において使用するための、経口投与に適応させた薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび１ｍｇから４００ｍｇまでの生物学的に活性な薬剤を含有し、
    ここで、該薬剤は、以下の式：
    の化合物、またはＲ^１が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
    ｎは、１であり；
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ ^９は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして
    Ｘは−ＣＨ_２−であり、Ｑは−ＯＲ^１であり、そしてＲ^１はメチルまたはエチルであるか；あるいはＸは−ＣＨ_２ＣＲ^１２Ｒ^１３−または−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であって、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々が、独立して、水素またはメチルであり、ＱはＯＲ^１であり、そしてＲ^１は水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ＱはＮＲ^１０Ｒ^１１であって、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、他方は水素である、薬学的組成物。
13. 前記生物学的に活性な薬剤が、４−（４−［（２，６−ジメチルベンジル）−チオ］−フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
14. 経口投薬形態である、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。