RU2420276C2 - Соединения для лечения метаболических нарушений - Google Patents
Соединения для лечения метаболических нарушений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2420276C2 RU2420276C2 RU2008123000/15A RU2008123000A RU2420276C2 RU 2420276 C2 RU2420276 C2 RU 2420276C2 RU 2008123000/15 A RU2008123000/15 A RU 2008123000/15A RU 2008123000 A RU2008123000 A RU 2008123000A RU 2420276 C2 RU2420276 C2 RU 2420276C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- carbon atoms
- diabetes
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 256
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- -1 2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 12
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- GORAEMYVEJOQSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 GORAEMYVEJOQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 52
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 27
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 27
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 abstract description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 170
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 8
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Natural products C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- 0 C*OC1=C[Tl]=CC=C1 Chemical compound C*OC1=C[Tl]=CC=C1 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 5
- 101000741788 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 5
- SSCOITNJQKZWIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 SSCOITNJQKZWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000054223 human PPARA Human genes 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- XNKYEDQDQBWSGF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 XNKYEDQDQBWSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKAKJZALTOFGFF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 UKAKJZALTOFGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 3
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 3
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 NSQBADKMIYCCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CO JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 3-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC(O)=C1 MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYNMMLCWZHFVAP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(S(=O)(=O)OClOS(C)(=O)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OClOS(C)(=O)=O)C=C1 OYNMMLCWZHFVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical class ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTFUETNAQOPAAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 NTFUETNAQOPAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDTLNNUSOJDVNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 CDTLNNUSOJDVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZECGNJSXCCKHDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC(O)=C1 ZECGNJSXCCKHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRZHYYKXJQLRSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 FRZHYYKXJQLRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical class C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NZSPOOBIPDPNNX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC(OC)=C1 NZSPOOBIPDPNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRVXROVZBYNOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)propionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(O)=C1 BYRVXROVZBYNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIULAILAPDPJC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 FIIULAILAPDPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLDCZYTIPCVMO-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenebutanal Chemical compound CCC(=C)C=O GMLDCZYTIPCVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTWLTLNKLTUJR-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepentanal Chemical compound CCCC(=C)C=O RTTWLTLNKLTUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTDWOZFPQGHFG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CC(C(O)CCC(O)=O)=C1 KWTDWOZFPQGHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNWHTQVIMPQMA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]butanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CC(CCCC(O)=O)=C1 AGNWHTQVIMPQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N.COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- MEBFQBAVHGWABR-GEZSGWCBSA-N C(C1C2)[C@@H]1[C@]13C2C1CCC3 Chemical compound C(C1C2)[C@@H]1[C@]13C2C1CCC3 MEBFQBAVHGWABR-GEZSGWCBSA-N 0.000 description 1
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N C1C2C1CCC2 Chemical compound C1C2C1CCC2 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100464833 Mus musculus Ppara gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- MUKFHVWQCZIHJA-UHFFFAOYSA-N [Li+].[Li+].CC(C)[N-]C(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C Chemical compound [Li+].[Li+].CC(C)[N-]C(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C MUKFHVWQCZIHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKVLVXXJRJNAN-UHFFFAOYSA-N [di(propan-2-yl)-$l^{3}-silanyl]oxy-di(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)O[Si](C(C)C)C(C)C GSKVLVXXJRJNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015669 capillary disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GXOGLXKLKOVKEA-UHFFFAOYSA-N formyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC=O GXOGLXKLKOVKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940112611 glucovance Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002396 hypoinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены применение биологически активного средства для производства лекарственного средства для лечения синдрома резистентности к инсулину, диабета, включая диабет I типа и диабет II типа, синдрома поликистоза яичников; лечения или уменьшения вероятности развития атеросклероза, артериосклероза, ожирения, гипертонии, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, нефропатии, невропатии или ретинопатии, изъязвления стоп или катаракт, связанных с диабетом, где средство представляет собой соединение формулы I, а также соответствующие способ лечения, фармацевтическая композиция и биологически активное средство того же назначения. Показана значительно более высокая активность соединения: снижение уровня глюкозы с нагрузкой на 75% против 10% для известных ранее аналогов. Соединения также снижали уровень триглицеридов в сыворотке крови. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящее изобретение заявляет приоритет заявки U.S. Provisional Patent Application No. 60/734,803, поданной 9 ноября 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сахарный диабет является серьезной причиной заболеваемости и смертности. Хронически повышенный уровень глюкозы в крови приводит к изнуряющим осложнениям: нефропатии, обычно вызывающей необходимость диализа или трансплантации почки; периферийной невропатии; ретинопатии, приводящей к слепоте; изъязвлению ног и стоп, приводящему к ампутации; жировой инфильтрации печени, иногда развивающейся в цирроз; и восприимчивости к болезни коронарных артерий и инфаркту миокарда.
Существует два основных типа диабета. Тип I, или инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), возникает из-за аутоиммунной деструкции производящих инсулин бета-клеток в панкреатических островках. Данное заболевание появляется обычно в детстве или в юности. Лечение в основном состоит из многократных ежедневных инъекций инсулина, совместно с частыми измерениями уровня глюкозы в крови для регулирования доз инсулина, так как избыточный инсулин может вызвать гипогликемию и последующую недостаточность мозговой и других функций.
Тип II, или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), обычно развивается в зрелом возрасте. NIDDM связан с резистентностью тканей, использующих глюкозу, таких как жировая ткань, мышцы, и печени, к действию инсулина. Сначала панкреатические островковые бета-клетки компенсируют путем выделения избыточного инсулина. Последующий отказ островков приводит к декомпенсации и хронической гипергликемии. С другой стороны, умеренная островковая недостаточность может предшествовать или совпадать с периферийной резистентностью к инсулину. Существует несколько классов лекарственных средств, которые пригодны для лечения NIDDM: 1) релизеры инсулина, которые непосредственно стимулируют выделение инсулина, внося риск гипогликемии; 2) прандиальные релизеры инсулина, которые делают возможным глюкозоиндуцированную секрецию инсулина и которые необходимо принимать перед каждым приемом пищи; 3) бигуаниды, включая метформин, которые снижают печеночный глюконеогенез (который парадоксально повышен при диабете); 4) инсулин-сенситайзеры, например, тиазолидиндионовые производные розиглитазон и пиоглитазон, которые улучшают периферийную восприимчивость к инсулину, но которые вызывают побочные эффекты, такие как набор веса, водянка и иногда печеночная токсичность; 5) инъекции инсулина, которые часто необходимы на поздних стадиях NIDDM, когда островки отказывают при хронической гиперстимуляции.
Резистентность к инсулину может также возникать без явной гипергликемии и обычно связана с атеросклерозом, ожирением, гиперлипидемией и гипертонической болезнью. Данная группа нарушений составляет “метаболический синдром” или “синдром резистентности к инсулину”. Резистентность к инсулину также связана с жировой инфильтрацией печени, которая может развиться в хроническое воспаление (NASH; “неалкогольный стеатогепатит”), фиброз и цирроз. В совокупности, синдромы резистентности к инсулину, включающие диабет, но не ограниченные только им, лежат в основе многих серьезных причин заболеваемости и смерти людей в возрасте старше 40 лет.
Несмотря на существование таких лекарств, диабет остается важной и растущей проблемой общественного здоровья. Осложнения на поздних стадиях диабета потребляют большую часть ресурсов национального здравоохранения. Существует потребность в новых перорально активных терапевтических средствах, которые эффективно воздействуют на основные нарушения резистентности к инсулину и недостаточность островков с меньшими или более легкими побочными эффектами, чем существующие лекарства.
В настоящее время не существует безопасных и эффективных способов лечения жировой инфильтрации печени. Поэтому подобное лечение было бы ценно для лечения данного состояния.
WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) и WO 04/073611 (Wellstat Therapeutics Corp.) описывают некоторые соединения, замещенные двумя водородами в крайнем положении кислоты, например 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)бутановую кислоту и 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилуксусную кислоту. WO 04/091486 (Wellstat Therapeutics Corp.) описывает некоторые соединения, замещенные гидроксигруппой в крайнем положении кислоты, например 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-гидроксибутановую кислоту. Вышеупомянутые публикации не описывают каких-либо соединений в рамках приведенной ниже формулы I, в которой крайнее положение кислоты замещено алкилом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение представляет биологически активное средство, как описано ниже. Данное изобретение описывает применение описанного ниже биологически активного средства в производстве лекарства для лечения синдрома резистентности к инсулину, диабета, кахексии, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, ожирения, атеросклероза или артериосклероза. Данное изобретение описывает способы лечения млекопитающего с синдромом резистентности к инсулину, диабетом, кахексией, гиперлипидемией, жировой инфильтрацией печени, ожирением, атеросклерозом или артериосклерозом, включающие введение млекопитающему эффективного количества описанного ниже биологически активного средства. Данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, содержащую описанное ниже биологически активное средство и фармацевтически приемлемый носитель.
Биологически активное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соединение формулы I:
в которой n равно 1 или 2; один из m и x равен 0, а другой равен 0, 1, 2, 3 или 4; q равно 0 или 1; t равно 0 или 1; R2 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3; R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3; один из R4 и R5 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3; A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с числом атомов углерода от 1 до 2, перфторметила, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 2 и перфторметокси; или циклоалкил с числом атомов углерода в цикле от 3 до 6, где циклоалкил не замещен или один или два атомов углерода в цикле независимо монозамещены метилом или этилом; или 5- или 6-членный гетероароматический цикл с 1 или 2 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S и O, и гетероароматический цикл ковалентно связан с оставшейся частью соединения формулы I через атом углерода данного цикла; и R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода. Альтернативно, когда R1 представляет собой водород, биологически активное средство может представлять собой фармацевтически пригодную соль соединения формулы I.
Описанные выше биологически активные средства демонстрируют активность в одном или более тестах на биологическую активность, описанных ниже, которые представляют собой признанные экспериментальные модели диабета и синдрома резистентности к инсулину человека на животном. Таким образом, такие средства могут быть пригодны в лечении диабета и синдрома резистентности к инсулину. Все протестированные иллюстративные соединения продемонстрировали активность по меньшей мере в одном из проведенных тестов на биологическую активность.
На чертеже показана кривая доза-эффект для соединения CW в тесте на трансактивацию PPARα у человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
При использовании в данном описании термин “алкил” означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью. Алкильная группа, идентифицированная как содержащая определенное количество атомов углерода, означает любую алкильную группу с указанным количеством атомов углерода. Например, алкил с тремя атомами углерода может представлять собой пропил или изопропил; и алкил с четырьмя атомами углерода может представлять собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или трет-бутил.
При использовании в данном описании термин “галоген” относится к одному или более фтору, хлору, брому и йоду.
При использовании в данном описании термин “перфтор”, как в перфторметиле или перфторметокси, означает, что рассматриваемая группа содержит атомы фтора вместо всех атомов водорода.
При использовании в данном описании “Ac” относится к группе CH3C(O)-.
Некоторые химические соединения обозначаются в данном описании их химическим наименованием или двубуквенным кодом, указанным ниже. Соединения CW, CX и DP включены в рамках формулы I, приведенной выше.
CW 2-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-(R,S)метилуксусная кислота
CX 2-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-(R,S)этилуксусная кислота
DP 3-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-(R,S)метилпропановая кислота.
При использовании в данном описании промежуточный термин “содержащий” является неограниченным. Пункт формулы изобретения, использующий данный термин, может включать элементы в дополнение к описанным в таком пункте формулы изобретения элементам.
СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Звездочка в изображенной выше формуле I обозначает хиральный центр. Данное изобретение описывает рацемат, (R)-энантиомер и (S)-энантиомер соединения формулы I, каждый из которых является активным. Смеси данных энантиомеров могут быть разделены с использованием ВЭЖХ, например, как описано в Chirality 11: 420-425 (1999).
В варианте осуществления средства, применения, способа или фармацевтической композиции, описанных выше в разделе Сущность изобретения, x равен 0 и m равно 0, 1, 2, 3 или 4. В более конкретном варианте осуществления m равно 0, 2 или 4. В другом варианте осуществления m равно 0 и x равен 0, 1, 2, 3 или 4. В более конкретном варианте осуществления x равен 0, 2 или 4.
В варианте осуществления средства, применения, способа или фармацевтической композиции, описанных выше в разделе Сущность изобретения, n равно 1; q равно 0; t равно 0; R3 представляет собой водород; и A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси. В более конкретном варианте осуществления A представляет 2,6-диметилфенил. Примеры таких соединений включают соединения CW, CX и DP.
В предпочтительном варианте осуществления биологически активного средства по данному изобретению, данное средство находится по существу в чистом виде (по меньшей мере 98%).
РЕАКЦИОННЫЕ СХЕМЫ
Биологически активные средства по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующими реакционными схемами.
Соединение формулы I, где m равно 0, x равен 0 или 1, q равно 0 или 1, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R2 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R3 представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, один из R4 и R5 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. R1 представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:
где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 1.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 1, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 и R5 такие же, как описано выше. R1 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. R7 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 3 и Y1 представляет собой галогенид.
Соединение формулы II алкилируют соединением формулы III по реакции стадии (a) с получением соединения формулы IV. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, тетрагидрофуран/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1H)-пиримидинон, тетрагидрофуран/гексаметилфосфорамид и т.п. В общем, реакцию проводят в присутствии от 2 до 3 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы IV, где R4 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 и R5 представляет собой водород, или от 4 до 6 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы IV, где R4 и R5 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. Традиционным основанием для данной цели может быть гидрид натрия, гидрид калия, бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и т.п. При осуществлении данной реакции обычно предпочитают использовать соли щелочных металлов гексаметилдисилана. Реакцию проводят при температурах от -78°C до 25°C. Обычно для реакции требуется от 6 до 72 час. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы IV представляет собой соединение формулы I, где R1 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. Соединение формулы IV может быть преобразовано в свободную кислоту, т.е. соединение формулы I, где R1 представляет собой H, посредством гидролиза сложного эфира. Любой традиционный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы I, где R1 представляет собой H.
Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу соединения формулы II. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы I, где m равно числу от 1 до 4, x равен 0, q равно 0 или 1, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R2 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R3 представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, один из R4 и R5 представляют собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. R1 представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:
где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 2.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 2, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 и R5 такие же, как описано выше. R1 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. Y1 представляет собой галогенид.
Соединение формулы IV можно восстановить до соединения формулы V по реакции стадии (b). Реакцию проводят с применением традиционного восстановителя, например, гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Для проведения реакции стадии (b) можно использовать любые из условий, традиционных для данной реакции восстановления.
Соединение формулы V можно превратить в соединение формулы VI заменой гидроксильной группы галогенной группой, при этом галоген предпочтительно является бромом или хлором. Подходящие галогенирующие реагенты включают, но не ограничены только ими, оксалил хлорид, тионил хлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромид углерода и т.п. Для проведения реакции стадии (c) можно использовать любые условия, традиционные для данных реакций галогенирования.
Соединение формулы VI можно превратить в соединение формулы VII посредством взаимодействия соединения VI с цианидом щелочного металла, например, цианидом меди, натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, этанол, диметилсульфоксид и т.п. Для проведения реакции стадии (d) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых для получения нитрила.
Соединение формулы VII можно превратить в соединение формулы VIII по реакции стадии (e) с помощью кислотного или щелочного гидролиза. При осуществлении данной реакции обычно предпочитают использовать основный гидролиз, например, водным гидроксидом натрия. Для проведения реакции стадии (e) можно использовать любые из условий, традиционно используемых в гидролизе нитрила. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы VIII представляет собой соединение формулы I, где m равно 1 и R1 представляет собой H.
Соединение формулы VIII можно превратить в соединение формулы I, где R1 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы VIII метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H2SO4, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.
Соединение формулы VI можно вводить в реакцию с диэтилмалонатом при использовании подходящего основания, например, гидрида натрия, для получения соединения формулы IX. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Для проведения реакции стадии (f) можно использовать любые из условий, традиционно используемых в таких реакциях алкилирования.
Соединение формулы IX можно гидролизовать и декарбоксилировать при использовании гидроксида натрия в подходящем растворителе, таком как этанол-вода, для получения соединения формулы X. Для проведения реакции стадии (g) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в таких реакциях. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы X представляет собой соединение формулы I, где m равно 2 и R1 представляет собой H.
Соединение формулы X можно превратить в соединение формулы I, где R1 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы X метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H2SO4, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.
Соединение формулы X можно восстановить до соединения формулы XI по реакции стадии (h). Данную реакцию можно проводить таким же способом, как описано в данном описании ранее для реакции стадии (b).
Соединение формулы XI можно превратить в соединение формулы XII по реакции стадии (i) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (c).
Соединение формулы XII можно превратить в соединение формулы XIII по реакции стадии (j) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (d).
Соединение формулы XIII можно превратить в соединение формулы XIV по реакции стадии (k) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (e). Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы XIV представляет собой соединение формулы I, где m равно 3 и R1 представляет собой H.
Соединение формулы XIV можно превратить в соединение формулы I, где R1 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы XIV метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H2SO4, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.
Соединение формулы XII можно превратить в соединение формулы XV по реакции стадии (l) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (f).
Соединение формулы XV можно превратить в соединение формулы XVI по реакции стадии (m) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (g). Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы XVI представляет собой соединение формулы I, где m равно 4 и R1 представляет собой H.
Соединение формулы XVI можно превратить в соединение формулы I, где R1 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы XVI метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H2SO4, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.
Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу соединения формулы IV. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы I, где x равен числу от 2 до 4, m равно 0, q равно 0 или 1, t равно 0 или 1, и n равно 1 или 2, R2 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R3 представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, один из R4 и R5 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. R1 представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:
где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 3.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 3, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 и R5 такие же, как описано выше. Y представляет собой галогенид или уходящую группу, p равно числу от 2 до 4, s равно числу от 1 до 3, u равно числу от 1 до 3 и Y1 представляет собой галогенид. R1 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2.
Соединение формулы XVII превращают в соединение формулы XIX по реакции стадии (n) конденсацией по Мицунобу XVII с XVIII с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Для проведения реакции стадии (n) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в реакциях Мицунобу.
Соединение формулы XIX можно также получить этерификацией или алкилированием соединения формулы XVII соединением формулы XX или соединением формулы XXI по реакции стадии (o) с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. В соединении формулы XXI, Y включают, но не ограничены только ими, мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и т.п. Для проведения реакции стадии (o) можно использовать любые традиционные условия алкилирования гидроксильной группы галогенидом или уходящей группой. Реакция стадии (o) предпочтительна по сравнению со стадией (n), если соединение формулы XXI легкодоступно.
Соединение формулы XIX превращают в соединение формулы XXIII по реакции стадии (p) с использованием реакции Виттига путем обработки соединения формулы XIX соединением формулы XXII. Для проведения реакции стадии (p) можно использовать любой традиционный способ взаимодействия альдегида с триарилфосфин гидрогалогенидом. Для проведения реакции стадии (p) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых для реакции Виттига. Продукт можно выделить и очистить такими способами, как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы XXIII превращают в соединение формулы XXIV по реакции стадии (q) путем гидрирования. Реакцию проводят с использованием хлортрис(трифенилфосфин)родия (катализатор Уилкинсона). Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, абсолютном этаноле и тому подобных. Для проведения реакции стадии (q) можно применять любые из условий, традиционных для данных реакций. Продукт можно выделить и очистить такими способами, как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы XXIV алкилируют соединением формулы III по реакции стадии (r) с получением соединения формулы XXV. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, тетрагидрофуран/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1H)-пиримидинон, тетрагидрофуран/гексаметилфосфорамид и т.п. В общем, реакцию проводят в присутствии от 2 до 3 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы XXV, где R4 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 и R5 представляет собой водород, или от 4 до 6 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы XXV, где R4 и R5 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. Традиционное основание для данной цели может представлять собой гидрид натрия, гидрид калия, бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и т.п. При проведении данной реакции обычно предпочтительно использование солей щелочных металлов гексаметилдисилана. Реакцию проводят при температурах от -78°C до 25°C. Обычно для реакции требуется от 6 до 72 час. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.
Соединение формулы XXV представляет собой соединение формулы I, где R1 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. Соединение формулы XXV можно превратить в свободную кислоту, т.е. соединение формулы I, где R1 представляет собой H, посредством гидролиза сложного эфира. Любой традиционный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы I, где R1 представляет собой H.
Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу соединения формулы XVIII, соединения формулы XX и соединения формулы XXI. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы II, где m равно 0, x равен 0, q равно 0, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R3 представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, и R1 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:
где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 4.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 4, A, t, n, m, q, x, R1 и R3 такие же, как описано выше. Y представляет собой галогенид или уходящую группу.
Соединение формулы XXVI превращают в соединение формулы II по реакции стадии (s) посредством конденсации по Мицунобу XXVI с XVIII с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Для проведения реакции стадии (s) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в реакциях Мицунобу.
Соединение формулы II также можно получить путем этерификации или алкилирования соединения формулы XXVI соединением формулы XXI по реакции стадии (s). В соединении формулы XXI Y включают, но не ограничены только ими, мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и т.п. Для проведения реакции стадии (s) можно использовать любой традиционный способ этерификации гидроксильной группы с помощью взаимодействия с галогенидом или уходящей группой.
Соединение формулы II, где m равно 0, x равен 0, q равно 1, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R2 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R3 представляет собой водород, соль, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, и R1 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:
где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 5.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 5, A, t, m, n, q, x, R1, R2 и R3 такие же, как описано выше. Y1 представляет собой галогенид.
Соединение формулы XXVII можно промезилировать с получением соединения формулы XXVIII по реакции стадии (t). Для проведения реакции стадии (t) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в реакциях мезилирования гидроксильной группы. Соединение формулы XXVIII затем нагревают с соединением формулы XXIX с получением соединения формулы XXX. Для проведения реакции стадии (u) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых при получении аминоспиртов.
В соединении формулы XXX спирт может быть замещен хлором или бромом посредством взаимодействия соединения формулы XXX с оксалил хлоридом, тионил хлоридом, бромом, трибромидом фосфора и тому подобными с получением соединения формулы XX. Для проведения реакции стадии (v) можно использовать любой традиционный способ замещения спирта хлором или бромом.
Соединение формулы XX можно вводить в реакцию с соединением формулы XXVI по реакции стадии (w) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. Реакцию проводят в традиционном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., с получением соответствующего соединения формулы II. Для проведения реакции стадии (w) можно использовать любой традиционный способ этерификации гидроксильной группы хлором или бромом в присутствии основания (при этом предпочтительное основание представляет собой карбонат калия).
Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы XXVI, где m равно 0, x равен 0, R3 представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, и R1 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:
можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 6.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 6, R1 и R3 такие же, как описано выше. Y1 представляет собой галогенид.
Соединение формулы XXXI можно восстановить до соединения формулы XXXII по реакции стадии (x). Реакцию проводят с использованием традиционного восстановителя, например, гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран и т.п. Для проведения реакции стадии (x) можно использовать любые из условий, традиционных для данных реакций восстановления.
Соединение формулы XXXII можно превратить в соединение формулы XXXIII путем замещения гидроксильной группы галогенной группой, при этом галоген предпочтительно является бромом или хлором. Подходящие галогенирующие реагенты включают, но не ограничены только ими, оксалил хлорид, тионил хлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромметан и т.п. Для проведения реакции стадии (y) можно использовать любые условия, традиционные для данных реакций галогенирования.
Соединение формулы XXXIII можно превратить в соединение формулы XXXIV реакцией XXXIII с цианидом металла, например, цианидом меди, натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, этанол, диметилсульфоксид и т.п. Любые из условий, традиционно применяемых для получения нитрила, можно использовать для проведения реакции стадии (z).
Соединение формулы XXXIV можно превратить в соединение формулы XXXV по реакции стадии (a') с помощью кислотного или щелочного гидролиза. При осуществлении данной реакции обычно предпочтительно использовать щелочной гидролиз, например, водным гидроксидом натрия. Любые из условий, традиционно применяемых для гидролиза нитрилов, можно использовать для проведения реакции стадии (a').
Соединение формулы XXXV можно превратить в соединение формулы XXVI путем этерификации соединения формулы XXXV метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить с применением катализаторов, например, H2SO4, TsOH и тому подобных, или с применением дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения реакции стадии (b') можно использовать любые из условий, традиционных для таких реакций этерификации.
Соединение формулы XVIII, где t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, т.е. соединения формулы:
A-(CH2)t+n-OH
и соединение формулы XXI, где t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, т.е. соединения формулы:
A-(CH2)t+n-Y
можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 7.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 7, A такой же, как описано выше. Y представляет собой уходящую группу.
Соединение формулы XXXVI можно восстановить до соединения формулы XXXVII по реакции стадии (c'). Реакцию проводят с использованием традиционного восстановителя, например, гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Любые из условий, традиционных для таких реакций восстановления, можно использовать для проведения реакции стадии (c').
Соединение формулы XXXVII представляет собой соединение формулы XVIII, где t равно 0 и n равно 1.
Соединение формулы XXXVII можно превратить в соединение формулы XXXVIII с помощью замены гидроксильной группы галогенной группой, при этом галоген предпочтительно представляет собой бром или хлор. Подходящие галогенирующие реагенты включают, но не ограничены только ими, оксалил хлорид, тионил хлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромметан и т.п. Любые условия, традиционные для данных реакций галогенирования, можно использовать для проведения реакции стадии (d').
Соединение формулы XXXVIII представляет собой соединение формулы XXI, где t равно 0 и n равно 1.
Соединение формулы XXXVIII можно превратить в соединение формулы XXXIX путем взаимодействия XXXVIII с цианидом металла, например, цианидом меди, натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как этанол, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид и т.п. Любые из условий, традиционно используемых при получении нитрилов, можно использовать для проведения реакции стадии (e').
Соединение формулы XXXIX можно превратить в соединение формулы XL по реакции стадии (f') с помощью кислотного или щелочного гидролиза. При проведении данной реакции обычно предпочтительно использовать щелочной гидролиз, например, водным гидроксидом натрия. Любые из условий, традиционно используемых при гидролизе нитрилов, можно использовать для проведения реакции стадии (f').
Соединение формулы XL можно восстановить до соединения формулы XLI по реакции стадии (g'). Данную реакцию можно осуществить таким же способом, как описано ранее в данном описании для реакции стадии (c').
Соединение формулы XLI представляет собой соединение формулы XVIII, где t равно 1 и n равно 1.
Соединение формулы XLI можно превратить в соединение формулы XLII по реакции стадии (h') таким же способом, как описано ранее в данном описании при описании реакции стадии (d').
Соединение формулы XLII представляет собой соединение формулы XXI, где t равно 1 и n равно 1.
Соединение формулы XXXVIII можно вводить в реакцию с диэтилмалонатом при использовании подходящего основания, например, гидрида натрия, с получением соединения формулы XLIII. Реакцию проводят в подходящих растворителях, таких как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Любые из условий, традиционных для подобных реакций алкилирования, можно использовать для проведения реакции стадии (i').
Соединение формулы XLIII можно гидролизовать и декарбоксилировать с помощью гидроксида натрия в подходящем растворителе, таком как этанол-вода, с получением соединения формулы XLIV. Любые из условий, традиционных для данных реакций, можно использовать для проведения реакции стадии (j').
Соединение формулы XLIV можно превратить в соединение формулы XLV по реакции стадии (k') таким же способом, как описано ранее в данном описании при описании реакции стадии (c').
Соединение формулы XLV представляет собой соединение формулы XVIII, где t равно 1 и n равно 2.
Соединение формулы XLV можно превратить в соединение формулы XLVI по реакции стадии (l') таким же способом, как описано ранее в данном описании при описании реакции стадии (d').
Соединение формулы XLVI представляет собой соединение формулы XXI, где t равно 1 и n равно 2.
Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу формулы XXXVI. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Реакционная схема 7
Соединение формулы XXXI, где R3 представляет собой галоген, т.е. соединения формулы:
или коммерчески доступны, или могут быть получены согласно способам, описанным в следующих литературных источниках:
Соединение формулы XXXI, где R3 представляет собой алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3, т.е. соединения формулы:
можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 8.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 8, R1 и R3 такие же, как описано выше. R6 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. R8 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. Y1 представляет собой галогенид.
Соединение формулы XLVII можно превратить в соединение формулы XLVIII восстановлением альдегида до первичного спирта. При проведении данной реакции предпочтительно использовать боргидрид натрия в качестве восстановителя, но возможные восстановители не ограничиваются только им. Любые из условий, подходящих для данных реакций восстановления, можно использовать для проведения реакции стадии (m').
Соединение формулы XLVIII можно превратить в соединение формулы XLIX по реакции стадии (n') путем защиты 1-3 диолов с применением 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана. Подходящие условия для данной защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы XLIX можно превратить в соединение формулы L по реакции стадии (o') путем защиты фенольной группы бензил бромидом. Подходящие условия для данной защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы L можно превратить в соединение формулы LI путем снятия защиты с использованием тетрабутиламмоний фторида по реакции стадии (p'). Подходящие условия для снятия защиты могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы LI можно превратить в соединение формулы LII по реакции стадии (q') путем окисления. Для проведения реакции стадии (q') можно использовать любую традиционную окисляющую группу, которая превращает первичный спирт в кислоту, например, оксид хрома и т.п.
Соединение формулы LII можно превратить в соединение формулы LIII путем этерификации соединения формулы LII метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить с применением катализаторов, например, H2SO4, TsOH и тому подобных, или с применением дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения реакции стадии (r') можно использовать любые из условий, традиционных для таких реакций этерификации.
Соединение формулы LIII можно превратить в соединение формулы LVI по реакции стадии (s') посредством конденсации по Мицунобу LIII с LIV с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Для проведения реакции стадии (s') можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в реакциях Мицунобу.
Соединение формулы LIII можно также превратить в соединение формулы LVI путем этерификации или алкилирования соединения формулы LIII соединением формулы LV, как в реакции стадии (s'). Реакцию проводят с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. Реакцию проводят в традиционном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п. Для проведения реакции стадии (s') можно использовать любой традиционный способ этерификации гидроксильной группы хлором или бромом в присутствии основания (при этом основание предпочтительно представляет собой карбонат калия).
Соединение формулы LVI можно превратить в соединение формулы XXXI путем снятия защиты с эфирной и бензильной групп по реакции стадии (t'). Подходящие реагенты для снятия защиты могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы XXXI, где R3 представляет собой алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3, т.е. соединения формулы:
или коммерчески доступны, или могут быть получены в соответствии со способами, описанными в следующих литературных источниках:
10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H и 2-OEt-5-OHC6H3CO2H
Адаптировать синтез, описанный в US 6194406 (стр. 96), используя пропилиодид и этилиодид.
11. 4-OPr-3-OHC6H3CO2H
Адаптировать синтез, описанный в WO 9626176.
12. 2-OPr-4-OHC6H3CO2H
Адаптировать синтез, описанный в Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8, используя пропилгалогенид.
13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.
14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H
Адаптировать синтез, описанный в Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56, используя пропилгалогенид.
Соединение формулы XXXI, где R3 представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, т.е. соединения формулы:
или коммерчески доступны, или могут быть получены в соответствии со способами, описанными в следующих литературных источниках:
15. 2-н-Pr-5-OHC6H3CO2H
Можно адаптировать синтез, описанный в J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9, используя этил альфа-формилвалерат.
16. 3-н-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer (1991), 32(11) 2096-105.
17. 2-н-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-пропилфенол можно прометилировать в 3-пропиланизол, который затем формилировали до 4-метокси-3-бензальдегида. Альдегид можно окислить реагентом Джонса, получая соответствующую кислоту, и снятие защитной метильной группы с помощью BBr3 даст целевое соединение.
18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H и 3-Pr-н-5-OHC6H3CO2H
Адаптировать синтез, описанный в J.O.C. 2001, 66, 7883-88, используя 2-этилакролеин и 2-пропилакролеин.
Соединение формулы XVII, где R3 представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, т.е. соединения формулы:
можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 9.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 9, R3 такой же, как описано выше. R6 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2, и P является защитной группой.
Соединение формулы LVII можно превратить в соединение формулы LVIII по реакции стадии (u') путем защиты гидроксигруппы с использованием подходящей защитной группы, такой как описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene.
Соединение формулы LVIII можно превратить в соединение формулы LIX по реакции стадии (v') путем восстановления кислоты до спирта. Реакцию можно проводить с использованием традиционного восстановителя, например, гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Любые из условий, традиционных для данных реакций восстановления, можно использовать для проведения реакции стадии (v').
Соединение формулы LIX можно превратить в соединение формулы LX по реакции стадии (w') путем окисления спирта до альдегида. Реакцию можно проводить с использованием подходящего окислителя, например, пиридиния хлорхромат, диметилсульфоксид, активированный 2,4,6-трихлор[1,3,5]триазином (цианурхлорид, TCT) в условиях окисления по Шверну (J.O.C. 2001, 66, 7907-7909) и т.п. Любые из условий, традиционных для данных реакций окисления, можно использовать для проведения реакции стадии (w').
В соединении формулы LX, защиту с гидроксигруппы можно снять по реакции стадии (x') с использованием подходящих реагентов для снятия защиты, таких как описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene, с получением соединения формулы XVII.
Соединение формулы XXII, где R1 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2 и p равно числу от 2 до 4, т.е. соединения формулы:
Ph3P+-(CH2)PCO2R1}Br-
можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 10.
В реакционной схеме, изображенной на схеме 10, R1 и p такие же, как описано выше.
Соединение формулы LXI взаимодействует с соединением формулы LXII по реакции стадии (y') с получением соединения формулы XXII. Любые из условий, традиционно используемых при взаимодействии трифенилфосфина с гидрогалогенидом, можно использовать для проведения реакции стадии (y').
Соединение формулы LVII, где R6 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2 и R3 представляет собой галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, т.е. соединения формулы:
можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 11.
В реакционной схеме, изображенной на cхеме 11, R3 и R6 такие же, как описано выше.
Соединение формулы XXXI можно превратить в соединение формулы LVII по реакции стадии (z') путем этерификации соединения формулы XXXI метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить с применением катализаторов, например, H2SO4, TsOH и тому подобных, или с применением дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения реакции стадии (z') можно использовать любые из условий, традиционных для таких реакций этерификации.
ПРИМЕНЕНИЕ В СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ
Данное изобретение описывает способ лечения млекопитающего с состоянием, выбранным из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину, диабета (обоих первичных основных типов диабета, таких как диабет I типа или диабет II типа, и вторичного диабета) и синдрома поликистоза яичников, включающий введение млекопитающему некоторого количества биологически активного средства, как описано в данном описании, эффективного для лечения данного заболевания. В соответствии со способом по настоящему изобретению можно ослабить симптом диабета или возможность развития симптома диабета, такого как атеросклероз, ожирение, гипертония, гиперлипидемия, жировая инфильтрация печени, нефропатия, невропатия, ретинопатия, изъязвление стоп и катаракты, каждый симптом из которых относится к диабету. Настоящее изобретение также описывает способ лечения гиперлипидемии, включающий введение млекопитающему некоторого количества биологически активного средства, как описано в данном описании, эффективного для лечения данного заболевания. Как показано в примерах, данные соединения понижают уровень триглицеридов и свободных жирных кислот в сыворотке крови у животных, больных гиперлипидемией. Настоящее изобретение также описывает способ лечения кахексии, включающий введение млекопитающему некоторого количества биологически активного средства, как описано в данном описании, эффективного для лечения кахексии. Настоящее изобретение также описывает способ лечения ожирения, включающий введение млекопитающему некоторого количества биологически активного средства, как описано в данном описании, эффективного для лечения данного заболевания. Настоящее изобретение также описывает способ лечения заболевания, выбранного из атеросклероза или артериосклероза, включающий введение млекопитающему некоторого количества биологически активного средства, как описано в данном описании, эффективного для лечения данного заболевания. Активные средства по настоящему изобретению эффективны в лечении гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, кахексии, ожирения, атеросклероза или артериосклероза, вне зависимости от того, страдает субъект диабетом или синдромом резистентности к инсулину. Средство можно вводить любым традиционным способом системного введения. Предпочтительно средство вводят перорально. Соответственно, предпочтительно производить лекарственное средство в форме, пригодной для перорального введения. Другие способы введения, которые можно использовать по настоящему изобретению, включают ректальный, парентеральный, инъекционный (например, внутривенная, подкожная, внутримышечная или внутрибрюшинная инъекция) или назально.
Дополнительные варианты осуществления каждого из применений и способов лечения по настоящему изобретению включают введение любого из вариантов осуществления описанных выше биологически активных средств. Чтобы избежать ненужной избыточности, каждое такое средство или группа средств не повторяется, но они включены в данное описание применений и способов лечения, как если бы они повторялись.
Многие из заболеваний или нарушений, для лечения которых предназначены соединения по настоящему изобретению, попадают в две большие категории: синдромы резистентности к инсулину и последствия хронической гипергликемии. Дисрегуляция метаболизма богатых энергией соединений, особенно резистентность к инсулину, которая может возникнуть при отсутствии диабета (хронической гипергликемии) как такового, связана с множеством симптомов, включая гиперлипидемию, атеросклероз, ожирение, гипертоническую болезнь, жировую инфильтрацию печени (NASH; неалкогольный стеатогепатит) и, особенно в условиях рака или системного воспалительного заболевания, кахексию. Кахексия может также возникнуть в условиях диабета I типа или поздних стадий диабета II типа. За счет улучшения тканевого метаболизма богатых энергией соединений, активные средства по настоящему изобретению пригодны для профилактики или смягчения болезней и симптомов, связанных с резистентностью к инсулину, как показано для животных в примерах. Несмотря на то что у одного пациента может одновременно наблюдаться группа связанных с резистентностью к инсулину признаков и симптомов, во многих случаях может доминировать только один симптом, из-за индивидуальных различий восприимчивости многих физиологических систем, пораженных резистентностью к инсулину. Тем не менее, так как резистентность к инсулину вносит главный вклад во многие болезненные состояния, лекарства, предназначенные для лечения данного клеточного и молекулярного нарушения, пригодны для профилактики или смягчения фактически любого симптома в любой системе органов, который может иметь причиной резистентность к инсулину или усиливается ею.
Когда резистентность к инсулину и сопутствующая недостаточная выработка инсулина панкреатическими островками выражены сильно, возникает хроническая гипергликемия, определяющая начало сахарного диабета II типа (NIDDM). В добавление к метаболическим нарушениям, связанным с указанной выше резистентностью к инсулину, у пациентов с NIDDM возникают также вторичные симптомы заболевания гипергликемией. Они включают нефропатию, периферийную невропатию, ретинопатию, капиллярную болезнь, изъязвление конечностей и последствия неферментного гликолизирования протеинов, например, повреждение коллагена и других соединительных тканей. Ослабление гипергликемии уменьшает скорость появления и степень таких последствий диабета. Поскольку, как показано в примерах, активные средства и композиции по настоящему изобретению помогают ослабить гипергликемию при диабете, они пригодны для профилактики и смягчения осложнений хронической гипергликемии.
В соответствии со способом лечения по настоящему изобретению можно лечить как людей, так и других млекопитающих. Оптимальную дозу определенного активного средства по данному изобретению для конкретного пациента может определить квалифицированный врач в клинических условиях. В случае перорального введения человеку для лечения связанных с резистентностью к инсулину нарушений, диабета, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, кахексии или ожирения, средство обычно вводят в суточной дозировке от 1 мг до 400 мг, с приемом один или два раза в день. В случае перорального введения мыши, данное средство обычно вводят в суточной дозировке от 1 до 300 мг средства на килограмм массы тела. Активные средства по данному изобретению используют в качестве монотерапии при диабете или синдроме резинстентности к инсулину, или в комбинации с одним или более других лекарств, применяемых при данных типах заболеваний, например, релизерами инсулина, прадиальными релизерами инсулина, бигуанидами или самим инсулином. Такие дополнительные лекарства вводят в соответствии со стандартной клинической практикой. В некоторых случаях средства по данному изобретению улучшают эффективность других классов лекарств, делая возможным введение пациентам более низких (и соответственно, менее токсичных) доз таких средств с удовлетворительными терапевтическими результатами. Установленные пределы безопасной и эффективной дозы репрезентативных соединений для людей составляют: метформин - от 500 до 2550 мг/день; глибурид - от 1,25 до 20 мг/день; GLUCOVANCE (комбинированный препарат метформина и глибурида) - от 1,25 до 20 мг/день глибурида и от 250 до 2000 мг/день метформина; аторвастатин - от 10 до 80 мг/день; ловастатин - от 10 до 80 мг/день; правастатин - от 10 до 40 мг/день; и симвастатин - 5-80 мг/день; клофибрат - 2000 мг/день; гемфиброзил -от 1200 до 2400 мг/день, розиглитазон - от 4 до 8 мг/день; пиоглитазон - от 15 до 45 мг/день; акарбоза - 75-300 мг/день; репаглинид - от 0,5 до 16 мг/день.
Сахарный диабета I типа: Пациент с диабетом I типа справляется с заболеванием в основном за счет самостоятельного введения от одной до нескольких доз инсулина в день, при частом измерении уровня глюкозы в крови для обеспечения правильного регулирования дозы и времени введения инсулина. Хроническая гипергликемия приводит к осложнениям, таким как нефропатия, невропатия, ретинопатия, изъязвление стоп и ранняя смертность; гипогликемия вследствие избыточной дозировки инсулина может вызывать когнитивную дисфункцию или потерю сознания. Пациента с диабетом I типа лечат с помощью от 1 до 400 мг/день активного средства по настоящему изобретению, в форме таблетки или капсулы в единой дозе или в разделенных дозах. Ожидаемый эффект представляет собой уменьшение дозы или частоты введения инсулина, необходимого для поддержания удовлетворительного уровня глюкозы в крови, и уменьшение частоты и тяжести приступов гипогликемии. Исход болезни контролируют с помощью измерения уровня глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина (индекс соответствия гликемического контроля, суммированный за несколько месяцев), а также по уменьшению частоты наступления и тяжести типичных осложнений диабета. Биологически активное средство по настоящему изобретению можно вводить совместно с трансплантацией островков, чтобы способствовать достижению противодиабетического эффекта трансплантированных островков.
Сахарный диабет II типа: Типичный пациент с диабетом II типа (NIDDM) справляется с заболеванием с помощью программ диеты и упражнений, а также с помощью приема лекарственных средств, таких как метформин, глибурид, репаглинид, розиглитазон или акарбоза, каждое из которых обеспечивает некоторое улучшение в гликемическом контроле у некоторых пациентов, но каждое из которых имеет побочные эффекты или вероятность неудачного лечения вследствие прогрессирования болезни. Иногда у пациентов с NIDDM наблюдается отказ островков, обуславливая необходимость инъекций инсулина для большого процента пациентов. Ожидается, что ежедневное лечение активным средством по настоящему изобретению (совместно или отдельно от дополнительных классов противодиабетических лекарств) улучшит гликемический контроль, снизит степень отказа островков и уменьшит частоту наступления и тяжесть типичных симптомов диабета. Кроме того, активные средства по данному изобретению снижают повышенный уровень триглицеридов и жирных кислот в сыворотке крови, таким образом снижая риск сердечно-сосудистого заболевания, основной причины смерти пациентов с диабетом. Как и в случае со всеми остальными терапевтическими средствами против диабета, оптимизацию дозы проводят для пациентов индивидуально в соответствии с необходимостью, клиническим эффектом и подверженностью побочным эффектам.
Гиперлипидемия: Повышенные уровни триглицеридов и свободных жирных кислот в крови поражают значительный процент населения и является значительным фактором риска для атеросклероза и инфаркта миокарда. Активные средства по данному изобретению пригодны для снижения циркулирующих триглицеридов и свободных жирных кислот у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с гиперлипидемией часто наблюдается также повышенный уровень холестерина в крови, что также увеличивает риск сердечно-сосудистого заболевания. Снижающие холестерин лекарства, такие как ингибиторы HMG-CoA редуктазы (“статины”) можно вводить пациентам с гиперлипидемией в добавление к средствам по данному изобретению, необязательно включенным в ту же фармацевтическую композицию.
Жировая инфильтрация печени: Значительное количество населения поражено жировой инфильтрацией печени, также известной как неалкогольный стеатогепатит (NASH); NASH часто связан с ожирением и диабетом. Печеночный стеатоз, присутствие капель триглицеридов с гепатоцитами, предрасполагает печень к хроническому воспалению (выявлено в образцах биопсии как инфильтрация воспалительных лейкоцитов), что может приводить к фиброзу и циррозу. Жировую инфильтрацию печени обычно выявляют наблюдением повышенного уровня в крови печеночно-специфических ферментов, таких как трансаминазы ALT и AST, которые являются показателями повреждения гепатоцитов, а также по наличию симптомов, которые включают усталость и боль в области печени, хотя для точного диагноза часто требуется биопсия. Ожидаемая польза представляет собой уменьшение воспаления печени и содержания жира, приводящее к ослаблению, прекращению или развороту прогрессирования NASH в фиброз или цирроз.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, содержащую биологически активное средство, как описано в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Дополнительные варианты осуществления фармацевтической композиции настоящего изобретения содержат один из вариантов осуществления описанных выше биологически активных средств. Чтобы избежать ненужной избыточности, каждое такое средство или группа средств не повторяется, но они включены в данное описание применений и способов лечения, как если бы они повторялись.
Предпочтительно композицию адаптируют для перорального введения, например, в форме таблетки, таблетки, покрытой оболочкой, драже, твердой или мягкой желатиновой капсулы, раствора, эмульсии или суспензии. В общем, композиция для перорального введения содержит от 1 мг до 400 мг такого средства. Для пациента удобно проглатывать одну или две таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, драже или желатиновые капсулы в день. Однако композицию можно также адаптировать для введения любым другим традиционным способом системного введения, включая ректальный, например, в форме суппозиториев, парентеральный, например, в форме инъекции растворов или назально.
Биологически активные соединения можно обрабатывать фармацевтически инертным, неорганическим или органическим носителями для получения фармацевтических композиций. Например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно применять в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящие носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако, в зависимости от природы активного ингредиента, в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуются другие носители, помимо самого мягкого желатина. Подходящие носители для получения растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Подходящие носители для суппозиториев представляют собой, например, натуральные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтические композиции могут, кроме того, содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферные растворы, покрытия или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества, особенно противодиабетические или гиполипидемические средства, которые действуют по механизмам, отличным от механизмов, лежащих в основе действия соединений по настоящему изобретению. Средства, которые могут быть с пользой скомбинированы с соединениями по данному изобретению в одном препарате, включают, но не ограничиваются только ими, бигуаниды, такие как метформин, релизеры инсулина, такие как сульфонилмочевинный релизер инсулина глибурид и другие сульфонилмочевинные релизеры инсулина, лекарства, снижающие уровень холестерина, такие как “статин” ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как аторвастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин, PPAR-альфа агонисты, такие как клофибрат и гемфиброзил, PPAR-гамма агонисты, такие как тиазолидиндионы (например, розиглитазон и пиоглитазон), ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза (которая ингибирует усвоение крахмала) и прандиальные релизеры инсулина, такие как репаглинид. Количества дополнительных средств, скомбинированных с соединениями по данному изобретению в единых препаратах, соответствуют дозам, используемым в стандартной клинической практике. Установленные пределы безопасной и эффективной дозы для определенных репрезентативных соединений указаны выше.
Данное изобретение будет более понятно из описания следующих примеров, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение, описанное в данном описании.
ПРИМЕРЫ ХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Пример 1
2-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-метилуксусная кислота
Стадия A: Получение этил 3-гидроксифенилацетата:
Раствор 3-гидроксифенилуксусной кислоты (25 г, 164,31 ммоль) и пара-толуолсульфокислоты моногидрата (3,49 г, 18,3 ммоль) в абсолютном этаноле (260 мл) кипятили с обратным холодильником 4 час или до тех пор, пока не прореагирует все исходное вещество. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 2:1), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 3,5 (с, 2H); 4,1 (кв., 2H); 6,6-7,2 (м, 4H).
Стадия B: Получение этил 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилацетата:
Раствор 2,6-диметилбензилового спирта (5,25 г, 38,6 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD, 8,49 г, 42 ммоль) в ТГФ (30 мл) и ДМФА (13 мл) добавляли по каплям к раствору этил 3-гидроксифенилацетата (стадия A, 6,66 г, 37 ммоль) и трифенилфосфина (11 г, 42 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 час, разбавляли эфиром и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 4:1), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 3,5 (с, 2H); 4,1 (кв., 2H); 5,1 (с, 2H); 6,9 (м, 2H); 7,15-7,35 (м, 5H).
Стадия C: Получение этил 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилацетата:
К перемешиваемому раствору этил 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилацетата (стадия B, 4 г, 13,6 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при -68°C в атмосфере сухого аргона добавляли по каплям LiHMDS (1 M раствор в ТГФ, 17,45 мл, 17,4 ммоль), и полученный оранжевый раствор перемешивали при низкой температуре 30 мин перед тем, как был добавлен CH3I (5,71 г, 40,26 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 час. Реакцию гасили льдом и продукт экстрагировали EtOAc (2X), органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 5:1), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 1,5 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 3,7 (м, 1H); 4,1 (кв., 2H); 5,0 (с, 2H); 6,9 (м, 2H); 7,15-7,35 (м, 5H).
Стадия D: Получение 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилуксусной кислоты:
К перемешиваемому раствору этил 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилацетата (стадия C, 3 г, 9,6 ммоль) в абсолютном этаноле (60 мл) добавляли 1N NaOH (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 3 час, подкисляли до pH 3,5-4,0 с помощью 1N HCl и концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе и промывали 0,1N HCl, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол 95:5 с каплей уксусной кислоты), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,5 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 3,7 (м, 1H); 5,0 (с, 2H); 6,9 (м, 2H); 7,15-7,35 (м, 5H).
Пример 2
2-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-этилуксусная кислота
Стадия A: Получение этил 3-гидроксифенилацетата
Указанное в заголовке вещество было получено с использованием способа, описанного в примере 1, стадия А.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 3,5 (с, 2H); 4,1 (кв., 2H); 6,6-7,2 (м, 4H).
Стадия B: Получение этил 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилацетата
Указанное в заголовке вещество было получено с использованием способа, описанного в примере 1, стадия В.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 3,5 (с, 2H); 4,1 (кв., 2H); 5,1 (с, 2H); 6,9 (м, 2H); 7,15-7,35 (м, 5H).
Стадия C: Получение этил 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-этилацетата
К перемешиваемому раствору этил 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилацетата (стадия B, 4,84 г, 16,2 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) и HMPA (15 мл) при -78°C в атмосфере аргона добавляли по каплям LDA (2 M раствор в ТГФ, 25 мл, 48,72 ммоль) и полученный оранжевый раствор перемешивали при низкой температуре 30 мин перед тем, как был добавлен CH3CH2I (10,13 г, 64,96 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 час. Реакцию гасили водным раствором лимонной кислоты и продукт экстрагировали EtOAc (2×), органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 4:1), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 0,9 (т, 3H); 1,2 (т, 3H); 1,8 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 2,4 (с, 6H); 3,4 (т, 1H); 4,1 (кв., 2H); 5,0 (s, 2H); 6,9 (м, 2H); 7,15-7,30 (м, 5H).
Стадия D: Получение 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-этилуксусной кислоты
К перемешиваемому раствору этил 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-этилацетата (стадия C, 3,26 г, 10,0 ммоль) в абсолютном этаноле (60 мл) добавляли 1N NaOH (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 3 час, подкисляли с помощью 1N HCl и концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе и промывали 0,1N HCl, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол 95:5 с каплей уксусной кислоты), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 0,9 (т, 3H); 1,8 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 2,4 (с, 6H); 3,4 (т, 1H); 5,0 (с, 2H); 6,9 (м, 2H); 7,15-7,30 (м, 5H).
Пример 3
3-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-метилпропановая кислота
Стадия A: Получение этил 3-(3-гидроксифенил)пропаноата
Раствор 3-гидроксифенилпропановой кислоты (25 г, 150,60 ммоль) и пара-толуолсульфокислоты моногидрата (3,80 г, 20 ммоль) в абсолютном этаноле (250 мл) кипятили с обратным холодильником 4 час или до тех пор, пока не прореагирует все исходное вещество. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 2:1), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 2,6 (т, 2H); 2,8 (т, 2H); 4,2 (кв., 2H); 6,7-6,8 (м, 3H); 7,2 (м, 1H).
Стадия B: Получение этил 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилпропаноата
Раствор 2,6-диметилбензилового спирта (7,71 г, 56,7 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD, 11,36 г, 56,18 ммоль) в ТГФ (30 мл) и ДМФА (13 мл) добавляли по каплям к раствору этил 3-(3-гидроксифенил)пропаноата (стадия A, 10,0 г, 51,5 ммоль) и трифенилфосфина (14,73 г, 56,18 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 час, разбавляли эфиром и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 4:1), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 2,6 (т, 2H); 3,0 (т, 2H); 4,2 (кв., 2H); 5,1 (с, 2H); 6,8 (м, 3H); 7,2-7,4 (м, 4H).
Стадия C: Получение этил 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилпропаноата
К перемешиваемому раствору этил 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилацетата (стадия B, 4,53 г, 14,5 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при -68°C в атмосфере аргона добавляли по каплям LiHMDS (1 M раствор в ТГФ, 21,77 мл, 21,77 ммоль), и полученный оранжевый раствор перемешивали при низкой температуре 30 мин перед тем, как был добавлен CH3I (20,60 г, 145,2 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 час. Реакцию гасили льдом и продукт экстрагировали EtOAc (2×), органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 5:1), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,2 (т, 3H); 1,5 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 2,51-2,58 (м, 1H); 2,71 (дд, 1H); 2,88 (дд, 1H); 4,2 (кв., 2H); 5,1 (с, 2H); 6,9 (м, 3H); 7,2-7,4 (м, 4H).
Стадия D: Получение 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилпропановой кислоты
К перемешиваемому раствору этил 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилпропаноата (стадия C, 1,61 г, 4,9 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл) добавляли 1N NaOH (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 3 час, подкисляли до pH 3,5-4,0 с помощью 1N HCl и концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе и промывали 0,1N HCl, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол 95:5 с каплей уксусной кислоты), получая указанное в заголовке вещество.
1H ЯМР (270 МГц, CDCl3): 1,5 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 2,51-2,58 (м, 1H); 2,71 (дд, 1H); 2,88 (дд, 1H); 5,1 (с, 2H); 6,9 (м, 3H); 7,2-7,4 (м, 4H).
Во всех примерах биологической активности указанных ниже соединений CW получали в соответствии со способом химического синтеза примера 1.
ПРИМЕРЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Пример А: Противодиабетическое действие соединения CW на db/db мышах
Мыши db/db имеют нарушение в передаче сигнала лептина, приводящее к гиперфагии, ожирению и диабету. Более того, в отличие от ob/ob мышей линии C57BL/6J, db/db мыши линии C57BLKS испытывают недостаточность своих инсулинвырабатывающих клеток панкреатических островков, что приводит к прогрессированию гиперинсулинемии (связанной с периферической резистентностью к инсулину) в гипоинсулинемический диабет.
Страдающие ожирением самцы (db/db гомозиготные) C57BL/Ksola мышей примерно 8-недельного возраста были получены от Jackson Labs (Bar Harbor, ME) и произвольно распределены в группы по 5-7 животных таким образом, чтобы массы тела (40-45 г) и уровни глюкозы в сыворотке крови (≥300 мг/дл после кормления) были примерно одинаковы от группы к группе; не страдающие ожирением мыши мужского пола (db/+ гетерозиготные) выступали в роли контрольной группы. Адаптационный период после распределения в группы составлял минимально 7 дней. Все животные содержались в условиях контролируемой температуры (23°С), относительной влажности (50±5%) и освещенности (7:00-19:00) и имели неограниченный доступ к стандартному корму (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) и воде.
Мыши получали перорально суточные дозы наполнителя или соединения CW в течение 2 недель. В конце периода лечения отбирали 100 мкл венозной крови в гепаринизированную капиллярную трубку из окологлазничной пазухи для химического анализа сыворотки. Во время отбора пробы крови мыши находились в состоянии кормления.
Через 2 недели ежедневного перорального введения соединение CW вызвало значительно снижение уровня глюкозы в крови (таблица 1). Сходным образом, соединение CW снизило уровень триглицеридов в сыворотке крови (таблица 2).
Таблица 1 | |
Действие соединения CW на глюкозу в крови на модели db/db мышей с диабетом II типа | |
Группы | Глюкоза мг/дл |
Наполнитель (контроль) | 735±66 |
Соединение CW - 100 мг/кг | 171±66* |
* p<0,05 значительно отличается по сравнению с контрольной группой. |
Таблица 2 | |
Действие соединения CW на триглицериды
в сыворотке крови у db/db мышей в крови |
|
Группа | Триглицериды ± SEM (мг/дл) |
Наполнитель | 221±62 |
соединение CW | 109±13 |
Пример В: Воздействие соединения CW на PPARα человека
Для исследования воздействия соединения CW на PPARα человека был использован анализ трансактивации. Анализы трансактивации используют модульную доменную структуру ядерных рецепторов. Получали гибридный белок человеческого или мышиного связывающего домена PPAR лиганда (PPAR-LBD) и Gal4 ДНК связывающим доменом дрожжей («плазмидный активатор»). Конструкция репортерного гена состояла из Gal4 ДНК связывающего элемента в цис-положении к люциферазному репортеру. Когда агонист связывается с Gal4/PPAR-LBD, гибридный белок связывается с Gal4 ДНК связывающим элементом на репортерном гене, что приводит к транскрипции гена люциферазы светлячка. Люцифераза окисляет субстрат люциферин в АТФ-зависимой реакции; количество выделяющегося света является прямой единицей измерения уровня фермента и, следовательно, активности лигандного связывания с PPAR-LBD.
Активатор-экспрессирующие плазмиды содержали Gal4 ДНК-связывающий домен дрожжей, сопряженный со связывающими и шарнирными доменами (а.а. 167-468) PPARα лиганда человека. Использованная репортерная плазмида представляла собой pFRLuc, которая имеет ген люциферазы светлячка под контролем GAL4 UAS содержащего промотера (Stratagene (La Jolla, CA).
За один день до трансфекции клетки высевали в 24-ячеечные планшеты с плотностью 5×104-2×105 клеток/ячейка, в зависимости от типа клеток. Клетки трансфектировали с использованием реагента Lipofectamine 2000 (Invitrogen (Calsbad, CA)). Lipofectamine 2000 добавляли (2,5 мкл/ячейка) в пробирку, содержащую 50 мкл среды Optimem. Во вторую пробирку добавляли плазмидную ДНК в соотношении 4:3 (репортер:активатор); где необходимо, ДНК спермы лосося замещали на активатор экспрессирующую плазмиду с получением в целом 0,8 мкг ДНК/ячейка. Полученную ДНК добавляли к 50 мкл среды Optimem с пониженным уровнем сыворотки (без добавления сыворотки).
Два полученных раствора инкубировали при комнатной температуре 5 мин, затем объединяли. Объединенные растворы инкубировали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин для образования липосомного комплекса.
Клетки промывали один раз PBS, и в каждую ячейку добавляли 100 мкл трансфектированной смеси. Планшеты инкубировали при 37°С в 5% СО2 инкубаторе примерно 4 час, с последующим удалением трасфектированной смеси и замещением среды на среду со свежей (EMEM минимальной эссенциальной средой Игла (Cambrex (East Rutherford, NJ)), в которую было добавлено 10% PBS и глутамин “EMEM complete”). Через 24 час после трансфекции ячейки обрабатывали подходящими соединениями в полной ЕМЕМ. Через 24 час после обработки клетки промывали один раз PBS и добавляли репортерный лизирующий буфер (Promega (Madison, WI)) в количестве 100 мкл/ячейка. Клетки подвергали одному циклу замораживания/оттаивания перед анализом. Примерно 10 мкл лизата добавляли к 100 мкл субстрата люциферазы светлячка.
Полученные результаты показывают, что PN2069 является частичным агонистом PPARα человека (в том же эксперименте позитивный контроль Wy-14643 достиг максимальной активности ~40000 RLU). См. чертеж.
Claims (17)
1. Применение биологически активного средства для производства лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину, диабета, включая диабет I типа и диабет II типа, и синдрома поликистоза яичников; или для лечения или уменьшения вероятности развития атеросклероза, артериосклероза, ожирения, гипертонии, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, нефропатии, невропатии, ретинопатии, изъязвления стоп или катаракт, связанных с диабетом; или для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперлипидемии, кахексии и ожирения;
где средство представляет собой соединение формулы:
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, и другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
где средство представляет собой соединение формулы:
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, и другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
2. Применение по п.1, в котором R3 представляет собой водород.
3. Применение по п.2, в котором биологически активное средство представляет собой 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилуксусную кислоту.
4. Применение по любому из пп.1,2 или 3, в котором лекарственное средство находится в виде формы для перорального введения.
5. Способ лечения млекопитающего с состоянием, выбранным из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину, диабета, синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, кахексии, ожирения, атеросклероза и артериосклероза, включающий пероральное введение млекопитающему биологически активного средства в количестве от 1 до 400 мг в день, в котором средство представляет собой соединение формулы:
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, а другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, а другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
6. Способ по п.5, в котором R3 представляет собой водород.
7. Способ по п.6, в котором биологически активное средство представляет собой 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилуксусную кислоту.
8. Способ по любому из пп.9-15, в котором субъектом является человек.
9. Способ по п.5, в котором состояние представляет собой синдром резистентности к инсулину или диабет II типа.
10. Способ по п.5, в котором лечение ослабляет симптом диабета или вероятность развития симптома диабета, где симптом выбран из группы, состоящей из атеросклероза, ожирения, гипертонии, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, нефропатии, невропатии, ретинопатии, изъязвления стоп и катаракт, связанных с диабетом.
11. Фармацевтическая композиция для применения в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину, диабета, синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, кахексии, ожирения, атеросклероза, артериосклероза, и адаптированная для перорального введения, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и от одного миллиграмма до четырехсот миллиграммов биологически активного средства,
в котором средство представляет собой соединение формулы:
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, а другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
в котором средство представляет собой соединение формулы:
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, а другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой R3 представляет собой водород.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой биологически активное средство представляет собой 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилуксусную кислоту.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13 в лекарственной форме для перорального применения.
15. Биологически активное средство, в котором средство представляет собой соединение формулы:
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, и другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
в котором n равно 1;
один из m и х равен 0, и другой равен 0, 2 или 4;
q равно 0;
t равно 0;
R3 представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3;
один из R4 и R5 представляет собой метил, а другой представляет собой водород;
А представляет собой 2,6-диметилфенил; и
R1 представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
или, когда R1 представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль данного соединения.
16. Биологически активное средство по п.15, в котором R3 представляет собой водород.
17. Биологически активное средство по п.15, представляющее собой 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-2-метилуксусную кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73480305P | 2005-11-09 | 2005-11-09 | |
US60/734,803 | 2005-11-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008123000A RU2008123000A (ru) | 2009-12-20 |
RU2420276C2 true RU2420276C2 (ru) | 2011-06-10 |
Family
ID=38024089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008123000/15A RU2420276C2 (ru) | 2005-11-09 | 2006-11-09 | Соединения для лечения метаболических нарушений |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8178675B2 (ru) |
EP (1) | EP1948152B1 (ru) |
JP (2) | JP5240927B2 (ru) |
KR (1) | KR101344392B1 (ru) |
CN (2) | CN101304740A (ru) |
AU (1) | AU2006311266B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0618500A2 (ru) |
CA (1) | CA2627363C (ru) |
HK (1) | HK1119577A1 (ru) |
IL (1) | IL190920A (ru) |
NO (1) | NO20081821L (ru) |
NZ (1) | NZ568048A (ru) |
RU (1) | RU2420276C2 (ru) |
UA (1) | UA95613C2 (ru) |
WO (1) | WO2007056771A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200803440B (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1601251B1 (en) * | 2003-02-13 | 2014-11-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
EP1978948A4 (en) * | 2006-02-02 | 2010-06-16 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER |
CN101361968B (zh) * | 2007-08-06 | 2011-08-03 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22在治疗脂肪肝中的应用 |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US8481595B2 (en) * | 2008-01-15 | 2013-07-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
MX2010009959A (es) * | 2008-03-13 | 2010-10-04 | Wellstat Therapeutics Corp | Compuestos y metodo para reducir el acido urico. |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
US20130331452A1 (en) | 2010-09-08 | 2013-12-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Benzoic acid compounds for reducing uric acid |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
CN104623637A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用 |
EP3442562B1 (en) | 2016-04-15 | 2022-09-21 | Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd | An il-22 dimer for use in treating necrotizing enterocolitis |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS175831B1 (ru) | 1974-12-17 | 1977-05-31 | ||
EP0540165A1 (en) | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
MXPA00004036A (es) | 1997-10-27 | 2006-05-24 | Reddys Lab Ltd Dr | Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.. |
WO1999019313A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US7049342B2 (en) | 2000-05-29 | 2006-05-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted phenylpropionic acid derivatives |
JP4803946B2 (ja) * | 2000-05-29 | 2011-10-26 | 杏林製薬株式会社 | 置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
US6531494B1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Gem-substituted αvβ3 antagonists |
WO2002083616A1 (fr) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Sankyo Company, Limited | DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE |
WO2002100341A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
JP2004123643A (ja) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Sankyo Co Ltd | ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体を含有する糖尿病予防剤、治療剤 |
EP1556085A4 (en) | 2002-11-01 | 2012-08-22 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
EP1601251B1 (en) | 2003-02-13 | 2014-11-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
CN101912380A (zh) | 2003-04-15 | 2010-12-15 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
WO2004093806A2 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
EP1617835B1 (en) | 2003-04-30 | 2011-09-28 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
WO2005019151A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Eli Lilly And Company | Ppar modulators |
CA2533890A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
EP1737809B1 (en) | 2004-02-27 | 2013-09-18 | Amgen, Inc | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
-
2006
- 2006-09-11 UA UAA200804957A patent/UA95613C2/ru unknown
- 2006-11-09 JP JP2008540343A patent/JP5240927B2/ja active Active
- 2006-11-09 RU RU2008123000/15A patent/RU2420276C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-09 BR BRPI0618500-2A patent/BRPI0618500A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-09 CA CA2627363A patent/CA2627363C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-09 EP EP06839799A patent/EP1948152B1/en not_active Not-in-force
- 2006-11-09 CN CNA2006800420285A patent/CN101304740A/zh active Pending
- 2006-11-09 US US12/092,932 patent/US8178675B2/en active Active
- 2006-11-09 CN CN2012102251310A patent/CN102743368A/zh active Pending
- 2006-11-09 AU AU2006311266A patent/AU2006311266B2/en not_active Ceased
- 2006-11-09 NZ NZ568048A patent/NZ568048A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-11-09 WO PCT/US2006/060727 patent/WO2007056771A2/en active Application Filing
-
2008
- 2008-04-15 NO NO20081821A patent/NO20081821L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-17 IL IL190920A patent/IL190920A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-18 ZA ZA200803440A patent/ZA200803440B/xx unknown
- 2008-05-30 KR KR1020087013156A patent/KR101344392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-10-24 HK HK08111741.1A patent/HK1119577A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-08 JP JP2013023191A patent/JP2013082753A/ja not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006311266B2 (en) | 2011-09-29 |
IL190920A (en) | 2013-12-31 |
KR101344392B1 (ko) | 2013-12-23 |
HK1119577A1 (en) | 2009-03-13 |
JP2009514987A (ja) | 2009-04-09 |
KR20080074925A (ko) | 2008-08-13 |
JP5240927B2 (ja) | 2013-07-17 |
IL190920A0 (en) | 2009-09-22 |
NZ568048A (en) | 2011-08-26 |
US8178675B2 (en) | 2012-05-15 |
RU2008123000A (ru) | 2009-12-20 |
WO2007056771A3 (en) | 2007-11-22 |
WO2007056771A2 (en) | 2007-05-18 |
ZA200803440B (en) | 2009-03-25 |
JP2013082753A (ja) | 2013-05-09 |
CA2627363C (en) | 2013-08-13 |
UA95613C2 (ru) | 2011-08-25 |
EP1948152B1 (en) | 2013-01-02 |
AU2006311266A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1948152A4 (en) | 2010-07-07 |
BRPI0618500A2 (pt) | 2011-09-06 |
NO20081821L (no) | 2008-07-30 |
US20090203793A1 (en) | 2009-08-13 |
EP1948152A2 (en) | 2008-07-30 |
CN101304740A (zh) | 2008-11-12 |
CA2627363A1 (en) | 2007-05-18 |
CN102743368A (zh) | 2012-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2420276C2 (ru) | Соединения для лечения метаболических нарушений | |
US7605181B2 (en) | Method for the treatment of metabolic disorders | |
US7749990B2 (en) | Compositions for the treatment of metabolic disorders | |
US7973052B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
US20120071526A1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
US20090163576A1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
US7947735B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
US7361686B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
US20070282003A1 (en) | Compounds for the Treatment of Metabolic Disorders | |
US8481595B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
US20110166233A1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131110 |