JP2009514987A - 代謝障害の処置のための化合物 - Google Patents

Abstract

インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満、アテローム性動脈硬化症、及び動脈硬化症等の種々の代謝障害の処置に有用な薬剤を、化学式Ｉとして開示する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症又は動脈硬化症を有する哺乳動物の被験体を処置する方法であって、上記の薬剤の有効量を被験体に投与することを含む、方法を提供する。本発明は、上記の薬剤を含む薬学的組成物、及び薬学的に許容される担体を提供する。

Description

（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／７３４，８０３号（２００５年１１月９日出願）に対する優先権を主張し、その内容は、本明細書中で参考として援用される。

（発明の背景）
糖尿病は、罹患率及び死亡率の主因である。慢性的な血糖上昇が以下の消耗性合併症につながる：透析又は腎移植が必要になることが多い腎症；末梢腎症；失明につながる網膜症；切断につながる下肢の潰瘍形成；肝硬変に進行することがある脂肪肝疾患；並びに冠動脈疾患及び心筋梗塞に対する脆弱性。

糖尿病には主に２つの型がある。Ｉ型、即ちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵臓ランゲルハンス島のインスリン産生β細胞の自己免疫性の破壊による。通常、この疾患は小児期又は青年期に発症する。処置は主に、１日複数回のインスリン投与からなり、インスリン用量を調節する目安となる血糖濃度の頻回な測定と組み合わせて行う。これは、インスリン用量が過剰になると、低血糖症を生じ、その結果、脳やその他の機能に障害を生じる恐れがあるためである。

ＩＩ型、即ちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、一般的に成人期に発症する。ＮＩＤＤＭは、インスリン作用に対する脂肪組織、筋及び肝臓等の糖利用組織の低抗性に関連する。最初は、膵臓ランゲルハンス島β細胞が過剰なインスリンを分泌することにより代償する。最終的には、ランゲルハンス島の不全によって代償不全及び慢性的な高血糖が生じる。一方で、中等度のランゲルハンス島の機能不全が、末梢インスリン抵抗性よりも先に、又はこれと同時に発生する恐れがある。ＮＩＤＤＭの処置に有用な薬剤には幾つかのクラスがある：１）インスリンの放出を直接刺激して、低血糖症の危険を取り除く、インスリン放出剤；２）糖誘導性インスリン分泌を増強し、毎食前に服用しなければならない、食事性のインスリン放出剤；３）肝臓の糖新生を減衰する（逆に言えば、糖尿病では上昇する）、メトホルミンを含めたビグアナイド；４）インスリンに対する末梢の反応性を改善するが、体重増加、浮腫及び偶発性の肝臓毒性等の副作用を生じる、インスリン増感剤、例えば、チアゾリジンジオン誘導体であるロシグリタゾン及びピオグリタゾン；５）ランゲルハンス島が慢性的な過剰刺激下で機能しなくなったＮＩＤＤＭの後期に必要となることが多い、インスリン注射。

インスリン抵抗性は又、顕著な高血糖症を伴うことなく生じる恐れがあり、一般的にはアテローム性動脈硬化、肥満、高脂血症、及び本態性高血圧に関連する。この異常群は、「代謝症候群」又は「インスリン抵抗性症候群」を構成する。インスリン抵抗性は又、脂肪肝とも関連し、これは、慢性的な炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）、線維症及び肝硬変に進行する恐れがある。累積的に、糖尿病を含むがこれに限定されないインスリン抵抗性症候群は、４０歳以上の罹患率及び死亡率の主因の多くの基となる。

このような薬剤が存在するにもかかわらず、糖尿病は依然として、増大を続ける社会の主要な健康上の問題となっている。糖尿病の後期の合併症には、国の医療財源の大部分が費やされている。従って、インスリン抵抗性及びランゲルハンス島不全の原発性欠損に効果的に対処し、既存の薬剤に比べて副作用が少なく軽い、新規の経口活性治療剤が必要とされている。

現在、脂肪肝疾患の安全且つ効果的な処置法は存在しない。そのため、このような処置法があれば、この病態の処置において価値のあるものになると思われる。

特許文献１（Ｗｅｌｌｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）及び特許文献２（Ｗｅｌｌｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）では、酸の末尾が２つの水素により置換されている特定の化合物、例えば、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸及び３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸が開示されている。特許文献３（Ｗｅｌｌｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）では、酸の末尾がヒドロキシにより置換されている特定の化合物、例えば、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸が開示されている。但し、上述の特許公開では、以下に示す化学式Ｉの範囲内に含まれ、酸の末尾がアルキルにより置換されている化合物は開示されていない。
国際公開第０２／１００３４１号パンフレット 国際公開第０４／０７３６１１号パンフレット 国際公開第０４／０９１４８６号パンフレット

（発明の要旨）
本発明は、以下に記載の生物活性剤を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症又は動脈硬化症を処置する医薬品の製造における、以下に記載の生物活性剤の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症又は動脈硬化症を有する哺乳動物の被験体を処置する方法であって、以下に記載の生物活性剤の有効量を被験体に投与することを含む、方法を提供する。本発明は、以下に記載の生物活性剤を含む薬学的組成物、及び薬学的に許容される担体を提供する。

本発明における生物活性剤は、以下の化学式Ｉの化合物であって：

式中、ｎが１又は２であり；ｍ及びｎの一方が０であり、他方が０、１、２、３又は４であり；ｑが０又は１であり；ｔが０又は１であり；Ｒ^２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ^３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ^４及びＲ^５の一方が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又２個の基により置換されるフェニル；或いは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記シクロアルキルが置換されないか、又は１若しくは２個の環炭素が独立してメチル又はエチルによりモノ置換される、シクロアルキル；或いはＮ、Ｓ及びＯから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロ芳香族環であって、前記ヘテロ芳香族環が、環炭素により化学式Ｉの化合物の残りに共有結合する、ヘテロ芳香族環であり；Ｒ^１が、水素、又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである、化合物である。或いは、Ｒ^１が水素である場合に、生物活性剤は、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩であってよい。

上記の生物活性剤は、ヒト糖尿病及びインスリン抵抗性症候群の動物試験により確立されている、以下に記載の１つ以上の生物学的活性検定において活性を有する。そのため、このような薬剤は、糖尿病及びインスリン抵抗性症候群の処置に有用であると考えられる。試験を行った例示の化合物は全て、これらを試験した生物学的活性検定の少なくとも１つにおいて活性を示した。

定義
本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。特定の炭素原子数を有するものとして同定されるアルキル基は、所定の炭素数を有するアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピル又はイソプロピルであってよく、４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又はｔ−ブチルであってよい。

本明細書で使用される「ハロ」は、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。

本明細書で使用される、ペルフルオロメチル又はペルフルオロメトキシの場合のような「ペルフルオロ」とは、当該基が水素原子の全てに代わってフッ素原子を有することを意味する。

本明細書で使用される「Ａｃ」は、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−基を指す。

本明細書において、特定の化学化合物は、それぞれの化学名又は以下に示される２文字のコードにより表される。化合物ＣＷ、ＣＸ及びＤＰは、上に示す化学式Ｉの範囲内に含まれる。
ＣＷ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸
ＣＸ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−エチル酢酸
ＤＰ ３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という移行句は、オープンエンド形式である。この用語を使用する請求項は、このような請求項において列挙されるものに加えて複数の要素を含有してよい。

本発明の化合物
上記の化学式Ｉの図のアスタリスクは、キラル中心を示す。本発明は、化学式Ｉの化合物のラセミ体、（Ｒ）型鏡像異性体、及び（Ｓ）型鏡像異性体を提供し、これらは全て活性である。これらの鏡像異性体の混合物は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ １１：４２０−４２５ （１９９９）に記載の通り、ＨＰＬＣを使用することによって分離してもよい。

上記の要約に記載の薬剤、使用、方法又は薬学的組成物の実施形態において、ｘは０であり、ｍは０、１、２、３又は４である。より具体的な実施形態において、ｍは０、２又は４である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｘは０、１、２、３又は４である。より具体的な実施形態において、ｘは０、２又は４である。

上記の要約に記載の薬剤、使用、方法又は薬学的組成物の実施形態において、ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ^３は水素であり；Ａは、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又は２個の基により置換されるフェニルである。より具体的な実施形態において、Ａは、２，６−ジメチルフェニルである。このような化合物の例には、化合物ＣＷ、ＣＸ及びＤＰが含まれる。

本発明の生物活性剤の好ましい実施形態において、本薬剤は、実質的に（少なくとも９８％）純粋な形態である。

反応スキーム
本発明の生物活性剤を、以下の反応スキームに従い作製することができる。
化学式Ｉの化合物であって、式中、ｍが０であり、ｘが０又は１であり、ｑが０又は１であり、ｔが０又は１であり、ｎが１又は２であり、Ｒ^２が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４及びＲ^５が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ^１が、水素、又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

（式中、Ａは上に記載されている）は、スキーム１の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、ｍ、ｑ、ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上に記載されている。Ｒ^１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ^７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙ^１はハロゲン化物である。

化学式ＩＩの化合物を、手順（ａ）の反応を介して化学式ＩＩＩの化合物でアルキル化し、化学式ＩＶの化合物を生成する。反応は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド等の適切な溶媒において行われる。一般的に、反応は、２〜３モル当量の塩基の存在下において行われ、化学式ＩＶの化合物（式中、Ｒ^４は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^５は、水素又は４〜６モル当量の塩基である）を生成するか、又は化学式ＩＶの化合物（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）を生成する。これを行うための従来の塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等であってよい。本反応を実施する場合、一般的には、ヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を使用するのが好ましい。反応は、−７８℃〜２５℃にて行われる。一般的に、反応には６〜７２時間が必要となる。抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の従来の技法を利用して、生成物を精製することができる。

化学式ＩＶの化合物は、化学式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ^１が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である、化合物である。化学式ＩＶの化合物は、エステル加水分解により、遊離酸、即ち、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１はＨである）に変換することができる。エステル加水分解の従来の何れかの方法によっても、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１はＨである）が生成される。

Ａがヒドロキシルの１又は２個の基により置換されるフェニルである場合、一般的には、化学式ＩＩの化合物のヒドロキシル基を保護するのが好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のもの等の適切な脱保護試薬を利用して脱保護することができる。

反応スキーム１

化学式Ｉの化合物であって、式中、ｍが１〜４であり、ｘが０であり、ｑが０又は１であり、ｔが０又は１であり、ｎが１又は２であり、Ｒ^２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４及びＲ^５が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ^１が、水素、又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

（式中、Ａは上に記載されている）は、スキーム２の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム２の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、ｍ、ｑ、ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上に記載されている。Ｒ^１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｙ^１は、ハロゲン化物である。

化学式ＩＶの化合物は、手順（ｂ）の反応を介して化学式Ｖの化合物に環元することができる。反応は、従来の環元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム等のアルカリ金属水素化物を利用して行われる。反応はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒において行われる。このような環元反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｂ）の反応を実施することができる。

化学式Ｖの化合物は、ヒドロキシル基をブロモ又はクロロである好ましいハロゲンのハロゲン基と置き換えることにより、化学式ＶＩの化合物に変換することができる。適当なハロゲン化試薬には、塩化オキサリル、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素等が含まれるが、これらに限定されない。このようなハロゲン化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｃ）の反応を実施することができる。

化学式ＶＩの化合物は、化学式ＶＩをシアン化アルカリ金属、例えば、銅、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応させることにより、化学式ＶＩＩの化合物に変換することができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチルスルホキシド等の適切な溶媒において行われる。ニトリルの調製に従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｄ）の反応を実施することができる。

化学式ＶＩＩの化合物は、酸又は塩基の加水分解により反応手順（ｅ）を介して化学式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。本反応を実施する場合、一般的には、塩基の加水分解、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を利用するのが好ましい。ニトリルの加水分解に従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｅ）の反応を実施することができる。抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の従来の技法を利用して、生成物を精製することができる。

化学式ＶＩＩＩの化合物は、化学式Ｉの化合物であって、式中、ｍが１であり、Ｒ^１がＨである、化合物である。

化学式ＶＩＩＩの化合物は、化学式ＶＩＩＩの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである）に変換することができる。反応は、触媒、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ等を使用するか、又は脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等使用することにより実施することができる。このようなエステル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、反応を実施することができる。

化学式ＶＩの化合物は、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用して、マロン酸ジエチルと反応させ、化学式ＩＸの化合物を得ることができる。反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒において行われる。このようなアルキル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｆ）の反応を実施することができる。

化学式ＩＸの化合物は、エタノール水等の適切な溶媒として水酸化ナトリウムを利用して、加水分解及び脱カルボキシル化し、化学式Ｘの化合物を得ることができる。このような反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｇ）の反応を実施することができる。抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の従来の技法を利用して、生成物を精製することができる。

化学式Ｘの化合物は、化学式Ｉの化合物であって、式中、ｍが２であり、Ｒ^１がＨである、化合物である。

化学式Ｘの化合物は、化学式Ｘの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである）に変換することができる。反応は、触媒、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ等を使用するか、又は脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等使用することにより実施することができる。このようなエステル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、反応を実施することができる。

化学式Ｘの化合物を環元し、手順（ｈ）の反応を介して化学式ＸＩの化合物を得ることができる。本反応を前述の手順（ｂ）の反応と同じ様式において実施することができる。

化学式ＸＩの化合物は、手順（ｃ）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｉ）の反応を介して化学式ＶＩＩの化合物に変換することができる。

化学式ＸＩＩの化合物は、手順（ｄ）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｊ）の反応を介して化学式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。

化学式ＸＩＩＩの化合物は、手順（ｅ）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｋ）の反応を介して化学式ＶＩＶの化合物に変換することができる。抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の従来の技法を利用して、生成物を精製することができる。

化学式ＸＩＶの化合物は、化学式Ｉの化合物であって、式中、ｍが３であり、Ｒ^１がＨである、化合物である。

化学式ＸＩＶの化合物は、化学式ＸＩＶの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである）に変換することができる。反応は、触媒、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ等を使用するか、又は脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等使用することにより実施することができる。このようなエステル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、反応を実施することができる。

化学式ＸＩＩの化合物は、手順（ｆ）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｌ）の反応を介して化学式ＸＶの化合物に変換することができる。

化学式ＸＶの化合物は、手順（ｇ）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｍ）の反応を介して化学式ＸＶＩの化合物に変換することができる。抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の従来の技法を利用して、生成物を精製することができる。

化学式ＸＶＩの化合物は、化学式Ｉの化合物であって、式中、ｍが４であり、Ｒ^１がＨである、化合物である。

化学式ＸＶＩの化合物は、化学式ＸＶＩの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである）に変換することができる。反応は、触媒、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ等を使用するか、又は脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等使用することにより実施することができる。このようなエステル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、反応を実施することができる。

Ａがヒドロキシル１又は２個の基により置換されるフェニルである場合、一般的に、化学式ＩＶの化合物のヒドロキシル基を保護するのが好ましい。適切な保護基は、Ｔ． Ｇｒｅｅｎｅによるｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のもの等の適切な脱保護試薬を利用して脱保護することができる。

反応スキーム２

化学式Ｉであって、式中、ｘが２〜４であり、ｍが０であり、ｑが０又は１であり、ｔが０又は１であり、ｎが１又は２であり、Ｒ^２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４及びＲ^５が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ^１が、水素、又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

（式中、Ａは上に記載されている）は、スキーム３の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム３の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、ｍ、ｑ、ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上に記載されている。Ｙは、ハロゲン化物又は放出基であり、ｐは２〜４であり、ｓは１〜３であり、ｕは１〜３であり、Ｙ^１はハロゲン化物である。Ｒ^１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。

化学式ＸＶＩＩの化合物は、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使用してＸＶＩＩをＸＶＩＩＩで光延縮合することにより、手順（ｎ）の反応を介して化学式ＸＩＸの化合物に変換することができる。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて実施することができる。光延反応において従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｎ）の反応を実施することができる。

化学式ＸＩＸの化合物は又、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基を使用することにより、手順（ｏ）の反応を介して化学式ＸＸの化合物又は化学式ＸＸＩの化合物で化学式ＸＶＩＩの化合物をエーテル化又はアルキル化することにより調製することもできる。化学式ＸＸＩの化合物において、Ｙには、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード等が含まれるが、これらに限定されない。ハロゲン化物又は放出基でヒドロキシル基をアルキル化する従来の何れかの条件を利用して、手順（ｏ）の反応を実施することができる。手順（ｏ）の反応は、化学式ＸＸＩの化合物が容易に利用可能である場合、手順（ｎ）以降が好ましい。

化学式ＸＩＸの化合物は、化学式ＸＸＩＩの化合物で化学式ＸＩＸの化合物を処理することによりウィッティヒ反応を使用する手順（ｐ）の反応を介して化学式ＸＸＩＩＩの化合物に変換する。アルデヒドとハロゲン酸トリアリールホスフィンを反応させる従来の何れかの方法を利用して、手順（ｐ）の反応を実施することができる。ウィッティヒ反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｐ）の反応を実施することができる。生成物は、抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の技法により分離し、精製することができる。

化学式ＸＸＩＩＩの化合物は、水素化により手順（ｑ）の反応を介して化学式ＸＸＩＶの化合物に変換される。反応は、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）を利用して行われる。反応は、適切な溶媒、例えば、無水エタノール等において行われる。このような反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｑ）の反応を実施することができる。生成物は、抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の技法により分離し、精製することができる。

化学式ＸＸＩＶの化合物は、手順（ｒ）の反応を介して化学式ＩＩＩの化合物でアルキル化し、化学式ＸＸＶの化合物を生成する。反応は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド等の適切な溶媒において行われる。一般的に、反応は、２〜３モル当量の塩基の存在下において行われ、化学式ＸＸＶの化合物（式中、Ｒ^４は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^５は水素又は４〜６モル当量の塩基である）を生成するか、又は化学式ＸＸＶの化合物（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）を生成する。これを行うための従来の塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等であってよい。本反応を実施する場合、一般的には、ヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を使用するのが好ましい。反応は、−７８℃〜２５℃にて実施される。一般的に、反応には６〜７２時間が必要となる。抽出、気化、クロマトグラフィー及び再結晶等の従来の技法を利用して、生成物を精製することができる。

化学式ＸＸＶの化合物は、化学式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ^１が、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である、化合物である。化学式ＸＸＶの化合物は、エステル加水分解により、遊離酸、即ち、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１はＨである）に変換することができる。エステル加水分解の従来の何れかの方法によって、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１はＨである）が生成される。

Ａがヒドロキシル１又は２個の基により置換されるフェニルである場合、一般的には、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＸの化合物及び化学式ＸＸＩの化合物のヒドロキシル基を保護するのが好ましい。適切な保護基は、Ｔ． Ｇｒｅｅｎｅによるｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のもの等の適切な脱保護試薬を利用して脱保護することができる。

反応スキーム３

化学式ＩＩであって、式中、ｍが０であり、ｘが０であり、ｑが０であり、ｔが０又は１であり、ｎが１又は２であり、Ｒ^３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^１が、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

（式中、Ａは上に記載されている）は、スキーム４の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム４の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、ｍ、ｑ、ｘ、Ｒ^１及びＲ^３は上に記載されている。Ｙは、ハロゲン化物又は放出基である。

化学式ＸＸＶＩの化合物は、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使用して、ＸＸＶＩをＸＶＩＩで光延縮合を使用する手順（ｓ）の反応を介して化学式ＩＩの化合物に変換することができる。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて行われる。光延反応において従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｓ）の反応を実施することができる。

化学式ＩＩの化合物は又、手順（ｓ）の反応を介して化学式ＸＸＩの化合物で化学式ＸＸＶＩの化合物をエーテル化又はアルキル化することにより調製することができる。化学式ＸＸＩの化合物において、Ｙには、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード等が含まれるが、これらに限定されない。ハロゲン化物又は放出基との反応により、ヒドロキシル基をエーテル化する従来の何れかの方法を利用して、手順（ｓ）の反応を実施することができる。

反応スキーム４

化学式ＩＩであって、式中、ｍが０であり、ｘが０であり、ｑが１であり、ｔが０又は１であり、ｎが１又は２であり、Ｒ^２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^１が、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

（式中、Ａは上に記載されている）は、スキーム５の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム５の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、ｑ、ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に記載されている。Ｙ^１は、ハロゲン化物である。

化学式ＸＸＶＩＩの化合物は、メシレート化して、手順（ｔ）の反応を介して化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物を供給することができる。ヒドロキシル基のメシレート化反応を実施する従来の何れかの条件を利用して、手順（ｔ）を実施することができる。次いで、化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物を化学式ＸＸＩＸの化合物で加熱し、化学式ＸＸＸの化合物を生成する。アミノアルコールを生成する慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｕ）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸの化合物において、アルコールを塩化オキサリル、塩化チオニル、臭素、三臭化リン等で化学式ＸＸＸの化合物を処理することによりクロロ又はブロモにより置き換えられ、化学式ＸＸの化合物を生成することができる。アルコールをクロロ又はブロモで置き換える従来の何れかの方法を利用して、手順（ｖ）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基の存在下において、手順（ｗ）の反応を介して化学式ＸＸＶＩの化合物と反応させることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の従来の溶媒において行われ、化学式ＩＩに対応する化合物を生成する。クロロ又はブロモで、塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）の存在下において、ヒドロキシル基のエーテル化の従来の何れかの方法を利用して、手順（ｗ）の反応を実施することができる。

Ａがヒドロキシル１又は２個の基により置換されるフェニルである場合、一般的には、ヒドロキシル基を保護するのが好ましい。適切な保護基は、Ｔ． Ｇｒｅｅｎｅによるｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のもの等の適切な脱保護試薬を利用して脱保護することができる。

反応スキーム５

化学式ＸＸＶＩであって、式中、ｍが０であり、ｘが０であり、Ｒ^３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^１が、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

は、スキーム６の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム６の反応スキームにおいて、Ｒ^１及びＲ^３は、上に記載されている。Ｙ^１は、ハロゲン化物である。

化学式ＸＸＸＩの化合物を環元して、手順（ｘ）の反応を介して化学式ＸＸＸＩＩの化合物得ることができる。反応は、従来の環元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム等のアルカリ金属水素化物を利用して行われる。反応は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒において行われる。このような環元反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｘ）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸＩＩの化合物は、ヒドロキシル基をブロモ又はクロロである好ましいハロゲンのハロゲン基と置き換えることにより、化学式ＸＸＸＩＩの化合物に変換することができる。適当なハロゲン化試薬には、塩化オキサリル、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素等が含まれるが、これらに限定されない。このようなハロゲン化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｙ）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ＸＸＸＩＩＩとシアン化金属、例えば、銅、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応させることにより、化学式ＸＸＸＩＶの化合物に変換することができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチルスルホキシド等の適切な溶媒において行われる。ニトリルの調製において従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｚ）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸＩＶの化合物は、酸又は塩基の加水分解により手順（ａ’）の反応を介して化学式ＸＸＸＶの化合物に変換することができる。本反応を実施する場合、一般的に、塩基の加水分解、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を利用するのが好ましい。ニトリルの加水分解において従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ａ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸＶの化合物は、化学式ＸＸＸＶの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより、化学式ＸＸＶＩの化合物に変換できる。反応は、触媒、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ等を使用するか、又は脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等使用することにより実施することができる。このようなエステル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｂ’）の反応を実施することができる。

反応スキーム６

化学式ＸＶＩＩＩであって、式中、ｔが０又は１であり、ｎが１又は２である、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：
Ａ−（ＣＨ_２）_ｔ＋ｎ−ＯＨ
及び化学式ＸＸＩであって、式中、ｔが０又は１であり、ｎが１又は２である、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：
Ａ−（ＣＨ_２）_ｔ＋ｎ−Ｙ
は、スキーム７の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム７の反応において、Ａは上に記載されている。Ｙは、放出基である。

化学式ＸＸＸＶＩの化合物は、手順（ｃ’）の反応を介して化学式ＸＸＸＶＩＩの化合物に環元することができる。反応は、従来の環元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム等のアルカリ金属水素化物を利用して行われる。反応は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒において行われる。このような環元反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｃ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、化学式ＸＶＩＩＩの化合物であって、式中、ｔが０であり、ｎが１である、化合物である。

化学式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、ヒドロキシル基をブロモ又はクロロである好ましいハロゲンのハロゲン基と置き換えることにより、化学式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物に変換することができる。適当なハロゲン化試薬には、塩化オキサリル、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素等が含まれるが、これらに限定されない。このようなハロゲン化反応で慣行の幾つかの条件を利用して、手順（ｄ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、化学式ＸＸＩの化合物であって、式中、ｔが０であり、ｎが１である、化合物である。

化学式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、ＸＸＸＶＩＩＩとシアン化金属、例えば、銅、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応させることにより、化学式ＸＸＸＩＸの化合物に変換することができる。反応は、エタノール、ジメチルスルホキシド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに同等物等の適切な溶媒において行われる。ニトリルの調製において従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｅ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＸＸＩＸの化合物は、酸又は塩基の加水分解により、反応手順（ｆ’）を介して化学式ＸＬの化合物に変換することができる。本反応を実施する場合、一般的に、塩基の加水分解、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を利用するのが好ましい。ニトリルの加水分解において従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｆ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＬの化合物を環元し、手順（ｇ’）の反応を介して化学式ＸＬＩの化合物を得ることができる。本反応を前述の手順（ｃ’）の反応と同じ様式において実施することができる。

化学式ＸＬＩの化合物は、化学式ＸＶＩＩＩの化合物であって、式中、ｔが１であり、ｎが１である、化合物である。

化学式ＸＬＩの化合物は、手順（ｄ’）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｈ’）の反応を介して化学式ＸＬＩＩの化合物に変換することができる。

化学式ＸＬＩＩの化合物は、化学式ＸＸＩの化合物であって、式中、ｔが１であり、ｎが１である、化合物である。

化学式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用して、マロン酸ジエチルと反応させ、化学式ＸＬＩＩＩの化合物を得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒において行われる。このようなアルキル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｉ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＬＩＩＩの化合物は、エタノール水等の適切な溶媒の水酸化ナトリウムを利用して加水分解及び脱カルボキシル化し、化学式ＸＬＩＶの化合物を得ることができる。このような反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｊ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＬＩＶの化合物は、手順（ｃ’）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｋ’）の反応を介して化学式ＸＬＶの化合物に変換することができる。

化学式ＸＬＩＶの化合物は、化学式ＸＶＩＩＩの化合物であって、式中、ｔが１であり、ｎが２である、化合物である。

化学式ＸＬＶの化合物は、手順（ｄ’）の反応と合わせて、前述と同じ様式の手順（ｌ’）の反応を介して化学式ＸＬＶＩの化合物に変換することができる。

化学式ＸＬＶＩの化合物は、化学式ＸＸＩの化合物であって、式中、ｔが１であり、ｎが２である、化合物である。

Ａがヒドロキシル１又は２個の基により置換されるフェニルである場合、一般的には、化学式ＸＸＸＶＩの化合物のヒドロキシル基を保護するのが好ましい。適切な保護基は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

保護基は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のもの等の適切な脱保護試薬を利用して脱保護することができる。

反応スキーム７

化学式ＸＸＸＩであって、式中、Ｒ^３がハロである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

は、市販されているか、又は以下の文献に記載されている方法に従って調製することができるかのどちらかである。
１．３−ＢｒまたはＦ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），７９（１１）１５４１−１５４５．
２．４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９９１６７４７またはＪＰ ０４１５４７７３．
３．２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ ４７０３９１０１．
４．２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９６２８４２３．
５．４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ２００１００２３８８．
６．３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９２），３１（３），１７５−８２．
７．２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９４０５１５３およびＵＳ ５５１９１３３．
８．２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ２００２２０１８３２３
９．２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ ０６２９３７００
１０．２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎａ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８３），Ｖｏｌｕｍｅ ｄａｔｅ １９８２，９２，１４５−５１．
１１．３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ２００２０００６３３およびＷＯ ２００２０４４１４５．
１２．２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９７４５４００．
１３．５−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｉ，２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），１６（８），３１９−３２０．
１４．４−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９９４），（１１），４０５．
１５．６−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＵＳ ４９３２９９９．
１６．２−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび４−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９９１２９２８．
１７．５−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（６），６８４−７．
１８．２−Ｉ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（１９９１），５６（２），４５９−７７．
１９．３−Ｉ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２，
Ｊ．Ｏ．Ｃ．（１９９０），５５（１８），５２８７−９１．
化学式ＸＸＸＩの化合物であって、式中、Ｒ^３が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

は、スキーム８の反応スキームを介して調製することができる。

スキーム８の反応スキームにおいて、Ｒ^１及びＲ^３は上に記載されている。Ｒは、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ^８は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。Ｙ^１はハロゲン化物である。

化学式ＸＬＶＩＩの化合物は、アルデヒドを第１級アルコールに環元することにより、化学式ＸＬＶＩＩＩの化合物に変換することができる。本反応を実施する場合、環元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用するのが好ましいが、これに限定されない。このような環元反応に適した条件の何れかを利用して、手順（ｍ’）の反応を実施することができる。

化学式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシルオキサンを使用して、ジオール１〜３個を保護することにより、手順（ｎ’）の反応を介して化学式ＸＬＩＸの化合物に変換することができる。

この保護基に適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

化学式ＸＬＩＸの化合物は、臭化ベンジルを使用して、フェノール基を保護することにより、手順（ｏ’）の反応を介して化学式Ｌの化合物に変換することができる。この保護基に適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

化学式Ｌの化合物は、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用して脱保護することにより、手順（ｐ’）の反応を介して化学式ＬＩの化合物に変換することができる。脱保護に適切な条件は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

化学式ＬＩの化合物は、酸化により手順（ｑ’）の反応を介して化学式ＬＩＩの化合物に変換することができる。第１級アルコールを酸、例えば、酸化クロム等に変換する従来の何れかの酸化基を利用して、手順（ｑ’）の反応を実施することができる。

化学式ＬＩＩの化合物は、化学式ＬＩＩの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより化学式ＬＩＩＩの化合物に変換できる。反応は、触媒、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ等を使用するか、又は脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等使用することにより実施することができる。このようなエステル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｒ’）反応を実施することができる。

化学式ＬＩＩＩの化合物は、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使用して、ＬＩＩＩをＬＩＶで光延縮合を使用する手順（ｓ’）の反応を介して化学式ＬＶＩの化合物に変換することができる。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて実施することができる。光延反応において従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｓ’）の反応を実施することができる。

又、化学式ＬＩＩＩの化合物は、手順（ｓ’）の反応の場合、化学式ＬＶの化合物で化学式ＬＩＩＩの化合物をエーテル化又はアルキル化することにより、化学式ＬＶＩの化合物に変換することができる。この反応は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基を使用することにより行われる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の従来の溶媒において行われる。クロロ又はブロモで、塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）の存在下においてヒドロキシル基のエーテル化の従来の何れかの方法を利用して、手順（ｓ’）の反応を実施することができる。

化学式ＬＶＩの化合物は、エステル及びベンジル基の脱保護により、手順（ｔ’）の反応を介して化学式ＸＸＸＩの化合物に変換することができる。適切な脱保護試薬は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。

反応スキーム８

化学式ＸＸＸＩであって、式中、Ｒ^３が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

は、市販されているか、又は以下の文献に記載されている方法に従い調製することができるかのどちらかである。
１． ２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＵＳ ２００１０３４３４３またはＷＯ ９７２５９９２．
２． ５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（２００１），６６（２３），７８８３−８８．
３． ２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＵＳ ６１９４４０６（Ｐ．９６）およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９８５），１０７（８），２５７１−３．
４． ３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｔａｉｗａｎ Ｋｅｘｕｅ（１９９６），４９（１），５１−５６．
５．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９６２６１７６
６．２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｔａｋｅｄａ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｎｅｍｐｏ（１９６５），２４，２２１−８．
ＪＰ ０７０７００２５．
７．３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９６２６１７６．
８．３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ ０７２０６６５８，ＤＥ ２７４９５１８．
９．４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｆａｒｍａｃｉａ（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９７０），１８（８），４６１−６．
ＪＰ ０８１１９９５９．
１０．２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを用いることによって、ＵＳ ６１９４４０６（Ｐ．９６）からの合成に適合させる。
１１．４−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９６２６１７６からの合成に適合させる。
１２．２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ハロゲン化プロピルを用いることによって、Ｔａｋｅｄａ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｎｅｍｐｏ（１９６５），２４，２２１−８からの合成に適合させる。
１３．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（１９８５），１２（４），１６３−９．
１４．３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ハロゲン化プロピルを用いることによって、Ｔａｉｗａｎ Ｋｅｘｕｅ（１９９６），４９（１），５１−５６からの合成に適合させる。

化学式ＸＸＸＩ（式中、Ｒ^３が１〜３個の炭素原子を有するアルキル、即ち、式の化合物である）：

は、市販されているか、又は以下の文献に記載されている方法に従い調製することができるかのどちらかである。
１．５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９６１９４３７．
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７８８３−８８．
２．２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ８５０３７０１．
３．３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７１），１４（３），２６５．
４．４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｙａｏｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ（１９９８），３３（１），６７−７１．
５．２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １（１９７９），（８），２０６９−７８．
６．２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ １００８７４８９およびＷＯ ９６２８４２３．
７．４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７８８３−８８．
ＷＯ ９５０４０４６．
８．２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ（１９７４），９６（７），２１２１−９．
９．２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＪＰ ０４２８２３４５．
１０．３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（１９９１），５６（１４），４５２５−２９．
１１．４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＥＰ ２７９６３０．
１２．５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９８１），２４（１０），１２４５−４９．
１３．２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９５０９８４３およびＷＯ ９６２８４２３．
１４．４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ＷＯ ９５０４０４６．
１５．２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
αホルミル吉草酸エチルを用いることによってＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ（１９７４），９６（７），２１２１−９からの合成に適合させる。
１６．３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｐｏｌｙｍｅｒ（１９９１），３２（１１）２０９６−１０５．
１７．２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
３−プロピルフェノールは、メチル化されて３−プロピルアニソールになり得、これは、次いでホルミル化されて、４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドになり得る。このアルデヒドは、Ｊｏｎｅ’ｓ試薬によって酸化されて、対応する酸を生じ得、そしてＢＢｒ_３によるメチル基の脱保護は、表題化合物を生じる。
１８．１．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
２−エチルアクロレインおよび２−プロピルアクロレインを用いることによって、Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７８８３−８８からの合成に適合させる。

化学式ＸＶＩＩであって、式中、Ｒ^３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

は、スキーム９の反応を介して調製することができる。

スキーム９の反応スキームにおいて、Ｒ^３は上に記載されている。Ｒは、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｐは保護基である。

化学式ＬＶＩＩの化合物は、Ｔ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されたもの等の適切な保護基を利用することにより、ヒドロキシ基を保護することにより、手順（ｕ’）の反応を介して化学式ＬＶＩＩＩの化合物に変換することができる。化学式ＬＶＩＩＩの化合物は、酸をアルコールに環元することにより、手順（ｖ’）の反応を介して化学式ＬＩＸの化合物に変換することができる。反応は、従来の環元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム等のアルカリ金属水素化物を利用して実施することができる。反応は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒において実施することができる。このような環元反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｖ’）の反応を実施することができる。

化合物ＬＩＸの化合物は、アルコールをアルデヒドに酸化することにより、手順（ｗ’）の反応を介して、化学式ＬＸの化合物に変換することができる。反応は、Ｓｗｅｒｎ酸化条件（Ｊ．Ｏ．Ｃ． ２００１， ６６， ７９０１−７９０９）等下において、適切な酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、２，４，６−トリクロロ［１，３，５］−トリアジンにより活性化されたジメチルスルホキシド（塩化シアヌル、ＴＣＴ）を利用して実施することができる。このような酸化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｗ’）の反応を実施することができる。

化学式ＬＸの化合物において、ヒドロキシ基をＴ． ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されたもの等の適切な脱保護試薬を利用することにより、手順（ｘ’）の反応を介して脱保護することができる。

反応スキーム９

化学式ＸＸＩＩであって、式中、Ｒ^１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｐが２〜４である、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：
Ｐｈ_３Ｐ^＋−（ＣＨ_２）_ＰＣＯ_２Ｒ^１｝Ｂｒ⁻
は、スキーム１０の反応を介して調製することができる。

スキーム１０の反応スキームにおいて、Ｒ^１及びｐは上に記載されている。

化学式ＬＸＩの化合物は、手順（ｙ’）の反応を介して化学式ＬＸＩＩの化合物と反応し、化学式ＸＸＩＩの化合物を得る。トリフェニルホスフィンとハロゲン酸を反応させる場合に従来使用されている条件の何れかを利用して、手順（ｙ’）の反応を実施することができる。

反応スキーム１０

化学式ＬＶＩＩであって、式中、Ｒが１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ^３がハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、即ち、以下の化学式の化合物：

は、スキーム１１の反応を介して調製することができる。

スキーム１１の反応において、Ｒ^３及びＲは上に記載されている。

化学式ＸＸＸＩの化合物は、化学式ＸＸＸＩの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより、手順（ｚ’）の反応を介して化学式ＬＶＩＩの化合物に変換できる。反応は、触媒、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨ等を使用するか、又は脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等使用することにより実施することができる。このようなエステル化反応で慣行の条件の何れかを利用して、手順（ｚ’）の反応を実施することができる。

反応スキーム１１

治療方法としての使用
本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病等の一次性本態性糖尿病及び二次性非本態性糖尿病）及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される病態を有する哺乳動物の被験体を処置する方法であって、被験体に病態の処置に有効な本明細書に記載の生物活性剤の有効量を投与することを含む、方法を提供する。本発明の方法において、糖尿病又は、各症状が糖尿病に関連する、アテローム動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂質血症、脂肪肝症候群、腎症、神経障害、網膜症、下肢潰瘍及び白内障の症状等の糖尿病の症状を進行させる可能性を軽減することができる。本発明は又、高脂血症を処置する方法であって、病態の処置に有効な本明細書に記載の生物活性剤の一定量を被験体に投与することを含む、方法も提供する。実施例に示す通り、化合物は、高脂血症動物の血清トリグリセリド及び遊離脂肪酸を減少させる。本発明は又、悪質液を処置する方法であって、悪質液の治療に有効な本明細書に記載の生物活性剤の一定量を被験体に投与することを含む、方法も提供する。本発明は又、肥満を処置する方法であって、病態の処置に有効な本明細書に記載の生物活性剤の一定量を被験体に投与することを含む、方法も提供する。本発明は又、アテローム性動脈硬化症又は動脈硬化症から選択される病態を処置する方法であって、病態の処置に有効な本明細書に記載の生物活性剤の一定量を被験体に投与することを含む、方法も提供する。本発明の活性剤は、被験体が糖尿病又はインスリン抵抗性症候群を有するにかかわらず、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満、アテローム性動脈硬化症又は動脈硬化症の治療に有効である。本薬剤を何れかの従来の全身投与経路により投与することができる。好ましくは、本薬剤を経口投与する。更に、医薬品を経口投与用に配合するのが好ましい。本発明において、使用することができる他の投与経路には、経腸、非経口、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉中又は腹腔内注射）又は経鼻が含まれる。

本発明の処置の使用及び方法の更なる実施形態はそれぞれ、上記の生物活性剤の実施形態の何れか１つを投与することを含む。不必要な冗長を避ける目的において、このような薬剤及び薬剤群を、それぞれ繰り返さないが、繰り返す場合と同じく、処置の使用及び方法を本説明に組み込む。

本発明の化合物により対処される疾患又は障害の多くは、インスリン抵抗性症候群及び慢性高血糖の結果の２つに大きく分類される。燃料代謝の調節異常、特にインスリン抵抗性は、本来糖尿病の非存在下において生じうるが（持続性高血糖）、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）を含めた種々の症状、及び特に癌又は全身炎症性疾患の悪質液の場合において関連する。悪質液は又、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病後期に関連して生じる恐れがある。組織燃料代謝を改善することにより、本実施例の動物において明らかである場合、本発明の活性剤は、インスリン抵抗性に関連する疾患及び症状の予防、又は緩和に有用である。インスリン抵抗性に関連する一群の兆候及び症状は、個々の患者において共存している恐れがあるが、多くの場合、インスリン抵抗性に罹患した多くの生理系の脆弱性に個体差があるため、一症状のみが著しく目立つ恐れがある。それにもかかわらず、インスリン抵抗性が多くの疾患条件に大きく寄与しているため、この細胞欠陥及び分子欠陥に対処する薬剤は、インスリン抵抗性により生じる又は悪化させられる恐れのある幾つかの器官系の幾つかの症状を事実上の予防、又は緩和に有用である。

インスリン抵抗性と同時に膵臓ランゲルハンス島によるインスリン産生不足がかなり顕著である場合、慢性高血糖が生じ、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を確定する。上に示したインスリン抵抗性に関連する代謝障害に加えて、高血糖に続く疾患症状も又、ＮＩＤＤＭの患者において生じる。これらは、腎症、末梢神経障害、網膜症、微小血管疾患、四肢の潰瘍及びタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果、例えば、コラーゲン及び他の結合組織への損傷を含む。高血糖を減弱することにより、これらの糖尿病の結果の開始速度及び重症度を軽減する。何故なら、実施例において明らかな通り、本発明の活性剤及び組成物は、糖尿病の高血糖を低下させることに役立ち、これらは、慢性高血糖の合併症の予防及び緩和に有用である。

ヒト及び非ヒト哺乳動物の被験体は共に、本発明の処置方法に従って処置することができる。特定の被験体用の本発明の特定の活性剤の適切な用量を、熟練の臨床医により臨床設定を決定することができる。インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液又は肥満に関連する障害の処置においてヒトに経口投与する場合、一般的に、本薬剤を、１日に１〜４００ｍｇの用量において、１回〜２回投与する。マウスに経口投与する場合、一般的に、本薬剤を１日に１〜３００ｍｇ／体重ｋｇの用量を投与する。本発明の活性剤を糖尿病若しくはインスリン抵抗性症候群の単剤療法、又はこれらのタイプの疾患に利用される１つ以上の他の薬剤、例えば、インスリン放出剤、食事性インスリン放出剤、ビグアニド又はインスリン自体を組み合わせて使用する。このような追加の薬剤を標準的な臨床診療を踏まえて投与する。幾つかの場合、本発明の薬剤は、他のクラスの薬物の有効性を改善し、治療効果を維持しながら、患者に投与するこのような薬剤の用量を減少させる（及びそのため、毒性を低下させる）ことができるであろう。代表的な化合物のヒトにおいて確立された安全及び有効な容量は、メトホルミン５００〜２５５０ｍｇ／日；グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日；グルコバンズ（メトホルミン及びグリブリドの混合配合）グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日及びメトホルミン２５０〜２０００ｍｇ／日；アトルバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン１０〜４０ｍｇ／日及びシンバスタチン５〜８０ｍｇ／日；クロフィブラート２０００ｍｇ／日；ジェムフィブロジル１２００〜２４００ｍｇ／日；ロシグリタゾン４〜８ｍｇ／日；ピオグリタゾン１５〜４５ｍｇ／日；アカルボース７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニド０．５〜１６ｍｇ／日である。

Ｉ型糖尿病：Ｉ型糖尿病患者は主に、インスリン投与の用量及びタイミングを適宜、調節するために頻繁に血糖をモニタリングしながら、１日に１回から複数回の用量のインスリンを自己投与することにより、疾患を管理する。慢性的高血糖は、腎症、神経障害、網膜症、下肢潰瘍及び早期死亡等の合併症につながり、過剰インスリン投与のための高血糖は、認知機能障害又は意識消失を生じる恐れがある。Ｉ型糖尿病の患者に、本発明の活性剤１〜４００ｍｇ／日、錠剤又はカプセル形態において単回又は分割投与のどちらかで処置する。期待される効果により、十分な範囲の血糖を維持するために必要なインスリン投与の用量及び頻度が低下し、高血糖発作の発症率並びに重症度が低下するであろう。血糖及びグリコシル化ヘモグロビン（数か月間以上を統合した血糖コントロールの妥当性の指数）の測定並びに糖尿病の一般的な合併症の発症率及び重症度の低下により、臨床転帰主にターする。本発明の生物活性剤をランゲルハンス島移植と併用して投与し、ランゲルハンス島移植の抗糖尿病有効性の維持に役立てる。

ＩＩ型糖尿病：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の一般的な患者は、食事及び運動のプログラム及びメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾン又はアカルボース等の医薬品を服用することにより疾患を管理し、これらの医薬品は全て、患者の血糖コントールを改善するが、これらは全て副作用があるか、又は疾患の進行により最終的な治療に失敗することがある。ランゲルハンス島不全は、ＮＩＤＤＭの患者において、長期間に生じ、大部分の患者にインスリン注射が必要になる。本発明の活性剤（場合により、追加のクラスの抗糖尿病療法）を用いた毎日の治療は、血糖コントロールを改善し、ランゲルハンス島不全の割合を低下させ、糖尿病の一般的な症状の発症率及び重症度を低下させることが期待される。更に、本発明の活性剤は、血清トリグリセリド及び脂肪酸上昇を軽減し、それにより、糖尿病患者の主な死亡原因である心血管系疾患の危険を減少させる。他の糖尿病用の治療剤全ての場合と同じように、用量の最適化は、必要性、臨床効果及び副作用に対する感受性に従い、個々の患者において行われる。

高脂血症：血中のトリグリセリド及び遊離脂肪酸濃度の上昇は、かなり多くの集団に影響を与え、アテローム性動脈硬化及び心筋梗塞の重大な危険因子である。本発明の活性剤は、高脂血症患者のトリグリセリド及び遊離脂肪酸の循環を減少させることに有用である。高脂血症患者は又、多くの場合、血中コレステロール濃度が上昇し、これは又、心血管系疾患の危険を増加させる。ＨＭＧ−ＣｏＡ環元酵素阻害剤（「スタチン」）等のコレステロール低下薬を本発明の薬剤に加えて高脂血症患者に投与することができ、場合により、同様な薬学的組成物に組み込まれる。

脂肪肝疾患：かなり多くの集団は、脂肪肝疾患に罹患し、これは又、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）として知られており、ＮＡＳＨは、多くの場合、肥満及び糖尿病に関連する。肝細胞と共にトリグリセリドが点在する、肝脂肪症は、肝臓が慢性炎症になりやすく（炎症性白血球の浸潤として生検被験物質において検出）、これは、線維症及び肝硬変につながる恐れがある。一般的に、脂肪肝疾患は、肝細胞傷害の指数として作用するトランスアミナーゼであるＡＬＴ及びＡＳＴ等の肝特異的酵素の血清濃度の上昇が認められることにより、及び多くの場合、明確な診断に生検を必要とするが、肝領域の疲労及び疼痛を含む症状の顕在により検出される。期待される利点は、肝炎症及び脂肪量の低下であり、これは、ＮＡＳＨの線維症及び肝硬変への進行を減弱、停止又は軽減させる。

薬学的組成物
本発明は、本明細書に記載の生物活性剤を含む医薬生成物及び薬学的に許容される担体を提供する。本発明の薬学的組成物の更なる実施形態は、上記の生物活性剤の実施形態の何れか１つを含む。不必要な冗長を避ける目的において、このような薬剤及び薬剤群を、それぞれ繰り返さないが、繰り返す場合と同じく、薬学的組成物を本説明に組み込む。

好ましくは、組成物は、経口投与、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード又はソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で適応される。一般的に、経口組成物は、このような薬剤１ｍｇ〜４００ｍｇを含むであろう。被験体にとって１日当たり１つ以上の錠剤、被覆錠剤、糖衣錠又はゼラチンカプセルの服用が都合がよい。しかし、組成物は又、経腸、例えば、座剤の形態、非経口、例えば、注射溶液の形態又は経鼻を含めた幾つか他の従来の全身投与手段による投与に適応してよい。

生物学的活性化合物は、薬学的組成物の生成に薬学的に不活性な、無機又は有機担体を使用して加工することができる。ラクロース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル等用のこのような担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性成分の性質に応じて、通常、ソフトゼラチンそのもの以外のソフトゼラチンカプセルの場合、担体を必要としない。溶液及びシロップの生成に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

更に、薬学的組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらは又、更に他の治療的価値のある物質、特に抗糖尿病又は脂質低下剤を含有することができ、これは、本発明の化合物の効果を基礎としたもの以外の機序を通して作用する。単一の配合において本発明の化合物と有利に結合することができる薬剤は、メトホルミン等のビグアニド、スルホニルウレアインスリン放出剤グリブリド及び他のスルホニルウレアインスリン放出剤などのインスリン放出剤、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン等の「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡ環元酵素阻害剤などのコレステロール低下薬、クロフィブラート及びジェムフィブロジル等のＰＰＡＲ−α作用薬、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）等のＰＰＡＲγ作用薬、アカルボース（デンプン消化を阻害）等のα−グルコシダーゼ阻害剤、及びレパグリニド等の食事性インスリン放出剤を含むがこれらに限定されない。単一の配合において、本発明の化合物と結合される相補剤の一定量は、標準的な臨床診療において使用される用量に一致する。代表的な特定の化合物の確立された安全及び有効用量の範囲は、上記されている。

本発明は、以下の実施例を参照することにより理解されるが、これらの実施例は、本明細書に記載の本発明を例示するものであるが、これを制限するものではない。

（実施例１）

２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル酢酸
手順Ａ：３−ヒドロキシフェニル酢酸エチルの調製：
無水エタノール（２５０ｍｌ）中３−ヒドロキシフェニル酢酸（２５ｇ、１６４．３１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液を４時間又は出発材料全てを消費するまで還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル２：１）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； ３．５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ６．６−７．２ （ｍ， ４Ｈ）．
手順Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルの調製：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）及びＤＭＦ（１３ｍｌ）中２，６−ジメチルベンジルアルコール（５．２５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、８．４９ｇ、４２ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦ（１００ｍｌ）中３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（手順Ａ、６．６６ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル４：１）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ３．５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ５．１ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１５−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
手順Ｃ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル酢酸エチルの調製：
乾燥アルゴン雰囲気下において、−６８℃にて、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルの撹拌溶液（手順Ｂ、４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１７．４５ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた橙色溶液を低温にて３０分間撹拌し、その後、ＣＨ_３Ｉ（５．７１ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで緩徐に加温し、１５時間撹拌した。反応は、氷でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：エーテル５：１）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； １．５ （ｔ， ３Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ３．７ （ｍ， １Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ５．０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１５−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
手順Ｄ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル酢酸の調製：
無水エタノール（６０ｍｌ）中２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル酢酸の撹拌溶液（手順Ｃ、３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ３．５〜４．０に酸性化し、濃縮した。残留物をクロロホルムに入れ、０．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム：メタノール９５：５酢酸を使用してスパイク）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．５ （ｔ， ３Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ３．７ （ｍ， １Ｈ）； ５．０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１５−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
（実施例２）

２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチル酢酸
手順Ａ：３−ヒドロキシフェニル酢酸エチルの調製：
実施例１、手順Ａの方法を使用して、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； ３．５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ６．６−７．２ （ｍ， ４Ｈ）．
手順Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルの調製：
実施例１、手順Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ３．５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ５．１ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１５−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
手順Ｃ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−エチル酢酸エチルの調製：
乾燥アルゴン雰囲気下において、−７８℃にて、乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）及びＨＭＰＡ（１５ｍｌ）中３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルの撹拌溶液（手順Ｂ、４．８４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２５ｍｌ、４８．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた橙色溶液を低温にて３０分間撹拌し、その後、ＣＨ_３ＣＨ２Ｉ（１０．１３ｇ、６４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで緩徐に加温し、１５時間撹拌した。反応は、クエン酸水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル４：１）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ．９ （ｔ， ３Ｈ）； １．２ （ｔ， ３Ｈ）； １．８ （ｍ， １Ｈ）； ２．１（ｍ， １Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ３．４ （ｔ， １Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ５．０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１５−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）．
手順Ｄ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−エチル酢酸の調製：
無水エタノール（６０ｍｌ）中２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−エチル酢酸エチルの撹拌溶液（手順Ｃ、３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌにより酸性化し、濃縮した。残留物をクロロホルムに入れ、０．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム：メタノール９５：５ 酢酸を使用してスパイク）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ．９ （ｔ， ３Ｈ）； １．８ （ｍ， １Ｈ）； ２．１（ｍ， １Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ３．４ （ｔ， １Ｈ）； ５．０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１５−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）．
（実施例３）

３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
手順Ａ：３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルの調製：
無水エタノール（２５０ｍｌ）中３−ヒドロキシフェニルプロパン酸（２５ｇ、１５０．６０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を４時間又は出発材料全てを消費するまで還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル２：１）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； ２．６ （ｔ， ２Ｈ）； ２．８ （ｔ， ２Ｈ）； ４．２ （ｑ， ２Ｈ）； ６．７−６．８ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２ （ｍ， １Ｈ）．
手順Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸エチルの調製：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）及びＤＭＦ（１３ｍｌ）中２，６−ジメチルベンジルアルコール（７．７１ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１１．３６ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）溶液を０℃にてＴＨＦ（１００ｍｌ）中３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（手順Ａ、１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４．７３ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）溶液に滴加した。反応混合物を同じ温度にて４時間撹拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル４：１）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ２．６ （ｔ， ２Ｈ）； ３．０ （ｔ， ２Ｈ）； ４．２ （ｑ， ２Ｈ）； ５．１ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２−７．４ （ｍ， ４Ｈ）．
手順Ｃ：３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸エチルの調製：
乾燥アルゴン雰囲気下において、−６８℃にて、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルの撹拌溶液（手順Ｂ、４．５３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１．７７ｍｌ、２１．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた橙色溶液を低温にて３０分間撹拌し、その後、ＣＨ_３Ｉ（２０．６０ｇ、１４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで緩徐に加温し、１５時間撹拌した。反応は、氷でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：エーテル５：１）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．２ （ｔ， ３Ｈ）； １．５ （ｔ， ３Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ２．５１−２．５８ （ｍ， １Ｈ）； ２．７１ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．８８ （ｄｄ， １Ｈ）； ４．２ （ｑ， ２Ｈ）； ５．１ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２−７．４ （ｍ， ４Ｈ）．
手順Ｄ：３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸の調製：
無水エタノール（２５ｍｌ）中３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸エチルの撹拌溶液（手順Ｃ、１．６１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）に室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ３．５〜４．０に酸性化し、濃縮した。残留物をクロロホルムに入れ、０．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム：メタノール９５：５ 酢酸を使用してスパイク）、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．５ （ｔ， ３Ｈ）； ２．４ （ｓ， ６Ｈ）； ２．５１−２．５８ （ｍ， １Ｈ）； ２．７１ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．８８ （ｄｄ， １Ｈ）； ５．１ （ｓ， ２Ｈ）； ６．９ （ｍ， ３Ｈ）； ７．２−７．４ （ｍ， ４Ｈ）．
以下の生物学的活性の実施例全てにおいて、化合物ＣＷを化学合成実施例１に従い生成した。

生物学的活性実施例
（実施例Ａ） ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物ＣＷの抗糖尿病効果
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンシグナル伝達を欠失し、過食、肥満及び糖尿病につながる。更に、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、これらのインスリン産生膵臓ランゲルハンス島細胞の機能不全があり、高インスリン症（末梢インスリン抵抗性に関連）から低インスリン性糖尿病に進行する。

およそ８週齢の肥満（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａ雄マウスをＪａｃｓｏｎ Ｌａｂｓ（米国メイン州バーハーバー）から得え、体重（４０〜４５ｇ）及び血清グルコース濃度（摂食状態≧３００ｍｇ／ｄｌ）が群間で類似するように５〜７匹の群に任意に分け、細身（ｄｂ／＋ヘテロ接合体）の雄マウスをコホート試験の対照として使用した。購入後最短７日間で順応した。全ての動物を温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）及び照明（７：００〜１９：００）の制御下において管理し、標準的な飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ［米国メリーランド州エルクリッジ］）及び水に自由に摂取できるようにした。

マウスに、ビヒクル及び化合物ＣＷを２週間毎日経口投与した。処置期間の最後に、静脈血１００μｌを血清化学分析用に後眼窩洞からヘパリン処理した毛細管チューブに採取した。マウスは、採血時、摂食状態であった。

２週間連日の経口投与後、化合物ＣＷは、血糖の有意な低下を誘発した（表１）。同様に、化合物ＣＷは、血清トリグリセリドを低下させた（表２）。

（表１：ＩＩ型糖尿病のｄｂ／ｄｂマウス試験における血清グルコースの化合物ＣＷの効果）

＊ｐ＜０．０５ ビヒクル対照と比較した時の有意差
（表２：ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清トリグリセリドの化合物ＣＷの効果）

（実施例Ｂ） ヒトＰＰＡＲαの化合物ＣＷ活性
ＰＰＡＲαの化合物ＣＷ活性を試験するために、トランス活性化検定を使用した。トランス活性化検定は、核受容体の分子ドメイン構造を利用する。融合タンパク質をヒト又はマウスのＰＰＡＲリガンド結合ドメイン（ＰＰＡＲ−ＬＢＤ）と酵母Ｇａ１４ＤＮＡ結合ドメイン（「アクチベータープラスミド」）との間で作製した。レポーター遺伝子構築物は、ルシフェラーゼレポーターを有するｃｉｓのＧａ１４ＤＮＡ結合要素からなる。作用薬がＧａ１４／ＰＰＡＲ−ＬＢＤを結合する場合、融合タンパク質がレポーター遺伝子上のＧａ１４ＤＮＡ結合要素を結合し、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の転写を生じる。ルシフェラーゼは、ＡＴＰ依存性反応において基質ルシフェリンを酸化し、放出された光量は、酵素濃度及び結果的にはＰＰＡＲ−ＬＢＤを結合するリガンド活性濃度を直接測定する。

アクチベーターを発現するプラスミドは、酵母ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインを含有し、このドメインは、ヒトＰＰＡＲαリガンド結合及びヒンジドメイン（ａ．ａ．１６７〜４６８）を融合した。使用されたレポータープラスミドは、ｐＦＲＬｕｃであり、これは、ＧＡＬ４ＵＡＳ含有プロモーターの制御下において、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を有する（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ［米国カリフォルニア州ラホーヤ］）。

トランスフェクション１日前に、細胞型に応じて、細胞を５×１０４〜２×１０_５個／ウェルの密度にて２４ウェルプレートに播種した。細胞をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［米国カリフォルニア州カルスバッド］）を使用してトランスフェクトした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００を、オプチメン培地５０μＬを含有するチューブに添加した（２．５μＬ／ウェル）。２つ目のチューブにおいて、プラスミドＤＮＡを４：３（レポーター：アクチベーター）の割合で添加し、適宜、サケ精子ＤＮＡを、プラスミドを発現するアクチベーター用に置換し、合計０．８μｇ／ウェルのＤＮＡを生成した。ＤＮＡをオプチメン血清低減培地５０μＬに添加した（血清を添加せず）。

２つの溶液を室温にて５分間インキュベート後、結合した。結合溶液を室温にて更に３０分間インキュベートし、リポソーム複合体を形成した。

細胞をＰＢＳで１回洗浄し、トランスフェクション混合物１００μＬを各ウェルに添加した。５％ＣＯ_２インキュベーターにおいて、プレートを３７℃にて、およそ４時間インキュベート後、トランスフェクション混合物を吸引し、新鮮なＥａｇｌｅ最少必須培地（１０％ＦＢＳ及びグルタミンを補充したＥＭＥＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ（米国ニュージャージー州イーストラザーフォード）の「ＥＭＥＭコンプリート」）で培地を置き換えた。トランスフェクション２４時間後、プレートをＥＭＥＭコンプリート培地において適当な化合物で処理した。処理２４時間後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、レポーター溶解緩衝液１００μＬ／ウェル（Ｐｒｏｍｅｇａ［米国ウィスコンシン州マディソン］）を添加した。細胞を分析前に一度凍結／融解した。溶解物およそ１０μＬをホタルルシフェラーゼ基質１００μＬに添加した。

結果は、ＰＮ２０６９がヒトＰＰＡＲαの部分作用薬であることを示す（同様の実験において、陽性対照のＷｙ−１４６４３は、最大活性、約４００００ＲＬＵに達した）。

図１を参照。

ヒトＰＰＡＲαトランス活性化検定における化合物ＣＷの用量−反応曲線である。

Claims (34)

1. インスリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病を含めた糖尿病、並びに多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される病態を処置する；又はアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、糖尿病に関連する下肢潰瘍又は白内障を処置する又は発症の可能性を低下させる；或いは高脂血症、悪液質及び肥満からなる群から選択される病態を処置する、医薬品の製造における生物活性剤の使用であって；
   前記薬剤が以下の化学式の化合物であって：
   

   

   式中、
   ｎが１又は２であり；
   ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、１、２、３又は４であり；
   ｑが０又は１であり；
   ｔが０又は１であり；
   Ｒ^２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ｒ^３が、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
   Ｒ^４及びＲ^５の一方が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又２個の基により置換されるフェニル；或いは
   ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記シクロアルキルが置換されないか、又は１若しくは２個の環炭素が独立してメチル若しくはエチルによりモノ置換される、シクロアルキル；或いは
   Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロ芳香族環であって、前記ヘテロ芳香族環が、環炭素により化学式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合する、ヘテロ芳香族環であり；
   Ｒ^１が、水素、又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである、
   化合物；或いはＲ^１が水素である場合に、前記化合物の薬学的に許容される塩である、
   使用。
2. ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、２又は４である、請求項１に記載の使用。
3. ｎが１であり；ｑが０であり；ｔが０であり；Ｒ^３が水素であり；Ａが、置換されないか、あるいはハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又は２個の基により置換されるフェニルである、請求項２に記載の使用。
4. Ｒ^４及びＲ^５の一方が水素である、請求項３に記載の使用。
5. Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項３に記載の使用。
6. Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項３に記載の使用。
7. 前記生物活性剤が、２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチル酢酸；２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−エチル酢酸；及び３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチルプロパン酸からなる群から選択される、請求項６に記載の使用。
8. 前記医薬品が経口投与用に配合される、請求項１〜７の何れか１項に記載の使用。
9. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症からなる群から選択される病態を有する哺乳動物の被験体を処置する方法であって、生物活性剤の一定量を前記被験体に投与することを含み、前記薬剤が以下の化学式の化合物であって：
   

   

   式中、
   ｎが１又は２であり；
   ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、１、２、３又は４であり；
   ｑが０又は１であり；
   ｔが０又は１であり；
   Ｒ^２が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ｒ^３が、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
   Ｒ^４及びＲ^５の一方が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又２個の基により置換されるフェニル；又は
   ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記シクロアルキルが置換されないか、又は１若しくは２個の環炭素が独立してメチル若しくはエチルによりモノ置換される、シクロアルキル；或いは
   Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環が、環炭素により化学式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合する、ヘテロ芳香族環であり；
   Ｒ^１が、水素、又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである、
   化合物；或いはＲ^１が水素である場合に、前記化合物の薬学的に許容される塩である、
   方法。
10. ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、２又は４である、請求項９に記載の方法。
11. ｎが１であり；ｑが０であり；ｔが０であり；Ｒ^３が水素であり；Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又は２個の基により置換されるフェニルである、請求項１０に記載の方法。
12. Ｒ^４及びＲ^５の一方が水素である、請求項１１に記載の方法。
13. Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１１に記載の方法。
14. Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項１１に記載の方法。
15. 前記生物活性剤が、２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチル酢酸；２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−エチル酢酸；及び３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチルプロパン酸からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記被験体がヒトである、請求項９〜１５の何れか１項に記載の方法。
17. 前記薬剤が１日当たり１ｍｇ〜４００ｍｇの量で経口投与される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記病態がインスリン抵抗性症候群又はＩＩ型糖尿病である、請求項９に記載の方法。
19. 前記処置が、糖尿病の症状又は糖尿病の症状を発症する可能性を軽減し、前記症状が、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、糖尿病に関連する下肢潰瘍及び白内障からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
20. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症からなる群から選択される病態の処置に使用し、経口投与に適合した薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体及び１ｍｇ〜４００ｍｇの生物活性剤を含み、
    前記薬剤が以下の化学式の化合物であって：
    

    

    式中、
    ｎが１又は２であり；
    ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、１、２、３又は４であり；
    ｑが０又は１であり；
    ｔが０又は１であり；
    Ｒ^２が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ^３が、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ｒ^４及びＲ^５の一方が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又２個の基により置換されるフェニル；又は
    ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記シクロアルキルが置換されないか、又は１若しくは２個の環炭素が独立してメチル若しくはエチルによりモノ置換される、シクロアルキル；或いは
    Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員のヘテロ芳香族環であって、前記ヘテロ芳香族環が環炭素により化学式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合する、ヘテロ芳香族環であり；
    Ｒ^１が、水素、又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである、
    化合物；或いはＲ^１が水素である場合に、前記化合物の薬学的に許容される塩である、
    薬学的組成物。
21. ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、２又は４である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
22. ｎが１であり；ｑが０であり；ｔが０であり；Ｒ^３が水素であり；Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又は２個の基により置換されるフェニルである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
23. Ｒ^４及びＲ^５の一方が水素である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
24. Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
25. Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
26. 前記生物活性剤が、２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチル酢酸；２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−エチル酢酸；及び３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチルプロパン酸からなる群から選択される、請求項２５に記載の薬学的組成物。
27. 経口投与形態の、請求項２０〜２６の何れか１項に記載の薬学的組成物。
28. 生物活性剤であって、前記薬剤が以下の化学式の化合物であって：
    

    

    式中、
    ｎが１又は２であり；
    ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、１、２、３又は４であり；
    ｑが０又は１であり；
    ｔが０又は１であり；
    Ｒ^２が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ^３が、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ｒ^４及びＲ^５の一方が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方が、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又２個の基により置換されるフェニル；或いは
    ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記シクロアルキルが置換されないか、又は１若しくは２個の環炭素が独立してメチル若しくはエチルによりモノ置換される、シクロアルキル；或いは
    Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロ芳香族環であって、前記ヘテロ芳香族環が環炭素により化学式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合する、ヘテロ芳香族環であり；
    Ｒ^１が、水素、又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである、
    化合物；或いはＲ^１が水素である場合に、前記化合物の薬学的に許容される塩である、
    生物活性剤。
29. ｍ及びｘの一方が０であり、他方が０、２又は４である、請求項２８に記載の生物活性剤。
30. ｎが１であり；ｑが０であり；ｔが０であり；Ｒ^３が水素であり；Ａが、置換されないか、あるいは、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びペルフルオロメトキシから選択される１又は２個の基により置換されるフェニルである、請求項２９に記載の生物活性剤。
31. Ｒ^４及びＲ^５の一方が水素である、請求項３０に記載の生物活性剤。
32. Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項３０に記載の生物活性剤。
33. Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項３０に記載の生物活性剤。
34. ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチル酢酸；２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−エチル酢酸；及び３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−２−メチルプロパン酸からなる群から選択される、請求項３３に記載の生物活性剤。

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