KR101106631B1 - 대사 질환의 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

인슐린 내성증, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료에 유용한 활성제를 개시한다. 화학식 I에서 n은 1 또는 2; m은 0, 1, 2, 4 또는 5; q는 0 또는 1; t는 0 또는 1; R2는 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알킬; R3은 수소, 할로, 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알킬 또는 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알콕시; A는 비치환 페닐 또는 할로, 탄소원자 1 또는 2를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 탄소원자 1 내지 2를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 3 내지 6 고리 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 치환되어 있지 않거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소는 독립적으로 메틸 또는 에틸로 모노치환된 (mono-substituted) 것이고; 또는 N, S 및 0로부터 선택되는 1 또는 2 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 멤버로 이루어진 헤테로방향족 고리이며, 상기 헤테로방향족 고리는 고리 탄소에 의해 화학식 I의 화합물의 나머지 부분과 공유결합되어 있고; R1은 수소, 1 또는 2 탄소원자를 갖는 알킬이다. 택일적으로, R1이 수소인 경우, 상기 생물학적 활성제는 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.

Description

대사 질환의 치료용 화합물{Compounds for the Treatment of Metabolic Disorders}
본 발명은 대사 질환의 치료용 화합물에 관한 것이다.
당뇨병은 질병율 및 사망율의 주요한 요인이다. 만성적으로 상승된 혈당량은 몸을 쇠약하게 하는 합병증을 유발한다: 종종 투석 또는 신장 이식을 요구하는 신장병증; 말초 신경병증; 실명을 초래하는 망막증; 절단을 초래하는 다리 및 발의 궤양; 때때로 경변으로 발전하는 지방간 질병; 및 관상 동맥 질병 및 심근 경색에 대한 발병성.
당뇨병에는 두가지 주요한 종류가 있다. 타입 I, 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)은 췌장섬의 인슐린-생성 베타 세포의 자가면역적 파괴에 의해 초래된다. 상기 질환은 보통 유아기 또는 사춘기에 발생한다. 상기 질환에 대한 치료는 주로 인슐린을 하루에 수회 주입하는 것으로 이루어져 있으며, 이때 인슐린 투여량의 조절을 위해 혈당량을 수회 검사하고, 이는 과량의 인슐린이 저혈당을 초래하고 뇌 또는 다른 기능의 손상을 초래하기 때문이다.
타입 II, 또는 비인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)은 전형적으로 성인에게서 발전한다. NIDDM은 지방 조직, 근육 및 간과 같은 포도당-이용 조직이 인슐린의 작용에 대하여 내성을 갖는 것과 연관되어 있다. 초기에는, 췌장섬 베타 세포는 과량의 인슐린을 분비함으로써 보상을 한다. 궁극적인 소도 부전은 대상부전 및 만성적 고혈당증을 초래한다. 반대로, 중간 정도의 소도 부전은 말초적 인슐린 내성을 앞지르거나 또는 동시에 발생한다. NIDDM의 치료에 유용한 여러 군의 의약이 있다: 1) 직접적으로 인슐린 분비를 자극하지만, 저혈당을 유발하는 위험이 있는 인슐린 방출제; 2) 포도당-유도 인슐린 분비를 강화하지만 매 식사전에 섭취를 하여야 하는 식사 인슐린 방출제; 3) 간의 포도당신생 (이는 당뇨병에서 크게 상승된다)을 억제하는 메트포르민을 포함하는 비구아나이드; 4) 인슐린에 대한 말초적 반응성을 개선하지만, 체중증가, 부종 및 간독성과 같은 부작용을 갖는 티아졸리딘디온 유도체 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 인슐린 민감제; 5) 만성적 고자극 하에서 소도가 부전할 때 NIDDM의 말기에서 종종 요구되는 인슐린 주입제.
또한, 인슐린 내성은 상당한 고혈당 증세 없이 발생하기도 하며, 일반적으로 동맥경화, 비만, 고지질증 및 본태성 고혈압과 연관되어 있다. 상기 비정상 증세의 군은 "대사증" 또는 인슐린 내성증"을 구성한다. 또한, 인슐린 내성은 지방간과 연관되어 있으며, 이는 만성적 염증 (NASH: "비알코올성 지방간염"), 섬유증 및 경변증으로 발전할 수 있다. 축적적으로, 당뇨병을 포함하는 인슐린 내성증은 40세 이상 사람의 질병율 및 사망을 초래하는 주요한 많은 요인들의 기초가 된다.
상기한 의약이 있음에도 불구하고, 당뇨병은 주요하고 증가하는 공중 건강 문제로 남아 있다. 당뇨병의 말기 합병 증세에 국가적 건강보호 자원의 큰 부분이 소비된다. 인슐린 내성의 주요한 결함 및 소도 부전을 효과적으로 치료할 수 있으면서 종래의 의약보다 부작용이 적은 신규 구강 투여식 유효 치료제가 요구된다.
현재에는, 지방간 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료방법이 없다. 따라서, 이러한 치료는 중요하다.
WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.)는 4-(3-2,6-디메틸벤질옥시)페닐)부티르산을 개시한다. 하지만, WO 02/100341은 m이 0, 1, 2, 4, 또는 5인 하기의 화학식 I의 범주에 포함되는 어떠한 화합물도 개시하지 않는다.
본 발명은 하기한 생물학적 활성제를 제공한다. 본 발명은 인슐린 내성증, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 생물학적 활성제의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 생물학적 활성제의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 내성증, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖는 포유동물의 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 생물학적 활성제 및 생물학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 생물학적 활성제는 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112005044516177-pct00001
상기 화학식에서, n은 1 또는 2; m은 0, 1, 2, 4 또는 5; q는 0 또는 1; t는 0 또는 1; R2는 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알킬; R3은 수소, 할로, 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알킬 또는 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알콕시;
A는 비치환 페닐 또는 할로, 탄소원자 1 또는 2를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 탄소원자 1 내지 2를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 3 내지 6 고리 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 치환되어 있지 않거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소는 독립적으로 메틸 또는 에틸로 단일-치환된 (mono-substituted) 것이고; 또는 N, S 및 0로부터 선택되는 1 또는 2 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 멤버로 이루어진 헤테로방향족 고리이며, 상기 헤테로방향족 고리는 고리 탄소에 의해 화학식 I의 화합물의 나머지 부분과 공유결합되어 있고; R1은 수소, 1 또는 2 탄소원자를 갖는 알킬이다. 택일적으로, R1이 수소인 경우, 상기 생물학적 활성제는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
상기한 본 발명의 생물학적 활성제는 하기하는 생물학적 활성 분석의 하나 또는 그 이상에서 활성을 나타내며, 상기 분석 시스템은 인간 당뇨병 및 인슐린 내성증의 구축된 동물 모델이다. 따라서, 상기 생물학적 활성제는 당뇨병 및 인슐린 내성증의 치료에 유용하다. 시험된 모든 예시적 화합물은 시험된 생물학적 활성 분석 중 최소한 하나에서 활성을 나타내었다.
정의
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 선형쇄 또는 가지형쇄의 알킬기를 의미한다. 특정수의 탄소원자를 갖는 것으로 표시된 알킬기는 특정 수의 탄소를 갖는 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 세 개의 탄소원자를 갖는 알킬은 프로필 또는 이소프로필이 될 수 있고; 네 개의 탄소원자를 갖는 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 t-부틸이 될 수 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 하나 또는 그 이상을 의미한다.
퍼플루오로메틸 또는 퍼플루오로메톡시에서 용어 "퍼플루오로"는 문제가 되는 기가 모든 수소원자 대신에 플루오린 원자를 갖는 것을 의미한다.
용어 "Ac"는 CH3C(O)- 기를 나타낸다.
본 명세서에서 특정 화합물들은 이들의 화학명 또는 하기하는 두자 코드로 기재된다. 화합물 CF 내지 CM은 상기한 화학식 I의 범주에 포함된다.
BI 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산
(4-(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)phenyl)-4-oxobutyric acid)
BT 4-[[4-(2,6-디메틸벤질옥시)-3-메톡시]페닐]-4-옥소부티르산
(4-[[4-(2,6-Dimethylbenzyloxy)-3-methoxy]phenyl]-4-oxobutyric acid)
BU 4-[3-[[N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노카르보닐]-4-메톡시]페닐]-4-옥소부티르산
(4-[3-[[N-(4-Trifluoromethylbenzyl)aminocarbonyl]-4-methoxy]phenyl]-4- oxobutyric acid)
BV 4-[3-[[N-(2,6-디메틸벤질)아미노카르보닐]-4-메톡시]페닐]-4-옥소부티르산
(4-[3-[[N-(2,6-dimethylbenzyl)aminocarbonyl]-4-methoxy]phenyl]-4-oxobutyric acid)
CA (2,6-디메틸벤질옥시)벤젠
((2,6-Dimethylbenzyloxy)benzene)
CB 메틸 3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-3-옥소프로피오네이트
(Methyl 3-(3-(2 6-Dimethylbenzyloxy)phenyl)-3-oxopropionate)
CC 3-(3-(2,6,-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르아미드
(3-(3-(2,6,-Dimethylbenzyloxy)phenyl)-4-oxobutyramide)
CD 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-5-옥소펜탄산
(5-(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)phenyl)-5-oxopentanoic acid)
CE 4-(3-(2, 6-디메틸벤질옥시)페닐)부티르산
(4-(3-(2, 6-Dimethylbenzyloxy)phenyl)butyric acid)
CF 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세트산
(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)phenylacetic acid)
CG 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조산
(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)benzoic acid)
CH 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조에이트
(Ethyl 3-(2,6-dimethylbenzyloxy)benzoate)
CI 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥산산
(6-[3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)-phenyl]-hexanoic acid)
CJ 에틸 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥사노에이트
(Ethyl 6-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)-phenyl]-hexanoate)
CK 5-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-펜탄산
(5-[3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)-phenyl]-pentanoic acid)
CL 에틸 5-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-펜타노에이트
(Ethyl 5-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)-phenyl]-pentanoate)
CM 3-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐]-프로피온산
(3-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-propionic acid)
CN 에틸 3-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐]-프로파노에이트
(Ethyl 3-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-propanoate)
본 명세서에서 연결어 "포함하는"은 개방형이다. 이러한 용어를 이용하는 청구항은 그 청구항에 기재된 것뿐만 아니라 다른 구성요소도 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물
상술한 활성제, 용도, 방법 또는 약제학적 조성물의 구현예에서, n은 1; q는 0; t는 0; R3은 수소; 그리고 A는 비치환 페닐 또는 할로, 탄소원자 1 또는 2를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 탄소원자 1 내지 2를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로 구성된 군으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다. 보다 특정한 구현예에서, A는 2,6-디메틸페닐이다. 이러한 화합물의 예는 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세트산; 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조산; 에틸 3-(2, 6-디메틸벤질옥시)벤조에이트; 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥산산; 에틸 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥사노에이트; 5-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-펜탄산; 에틸 5-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-펜타노에이트 ; 3-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐]-프로피온산; 및 에틸 3-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐]-프로파노에이트이다.
본 발명의 생물학적 활성제의 바람직한 구현예에서, 상기 활성제는 실질적으로 순수한 형태이다 (최소한 98%).
반응 과정
본 발명의 생물학적 활성제는 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
m은 0 내지 2, q는 0, t는 0 또는 1, 그리고 n은 1 또는 2, R3은 수소, 할로 , 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬이고, R1은 수소 또는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 I의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00002
상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같다.
반응식 1에서, A, t, n, m 및 R3은 상기한 바와 같다. R4는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 이탈기 (leaving group)이다.
화학식 II의 화합물은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 이용하여 II와 III의 미추노부 (Mitsunobu) 축합으로 단계 (a)의 반응을 통하여 화학식 V 화합물로 전환된다. 반응은 적절한 용매에서 실시하며, 테트라히드로퓨란이 그 예이다. 미추노부 반응에 이용되는 통상적인 조건은 단계 (a)의 반응을 실시하는 데 이용될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 단계 (a)의 반응에서와 같이 화학식 IV의 화합물을 사용하여 화학식 II의 화합물을 에테르화 또는 알킬화하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에서, Y는 메실옥시 (mesyloxy), 토실옥시 (tosyloxy), 클로로, 브로모, 아이오도 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 이탈기와의 반응을 통하여 히드록시기를 에테르화하는 통상적인 어떠한 방법도 단계 (a)를 실시하는 데 이용될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 R1이 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기인 화학식 I의 화합물이다. 화학식 V의 화합물은 자유산, 즉, 에스테르 가수분해에 의해 R1이 H인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 방법은 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00003
m은 3 내지 5, q는 0, t는 0 또는 1, 그리고 n은 1 또는 2, R3은 수소, 할로 , 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬이고, R1은 수소 또는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 I의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00004
상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같다.
반응식 2에서, A, t, n, m, R1 및 R3은 상기한 바와 같다. R4는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기이고, p는 1 내지 3이며, Y는 이탈기이다.
화학식 VI의 화합물은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 이용하여 VI와 III의 미추노부 (Mitsunobu) 축합으로 단계 (b)의 반응을 통하여 화학식 VII 화합물로 전환된다. 반응은 적절한 용매에서 실시하며, 테트라히드로퓨란이 그 예이다. 미추노부 반응에 이용되는 통상적인 조건은 단계 (b)의 반응을 실시하는 데 이용될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 IV의 화합물로 화학식 VI의 화합물을 에테르화 또는 알킬화하여 제조될 수 있으며, 이는 적합한 염기 예컨대, 포타슘 카르보네이트, 소듐 히드리드 (sodium hydride), 트리에틸아민, 피리딘 등을 사용하여 단계 (C)의 반응에 의한다. 화학식 IV의 화합물에서, Y는 메실옥시, 토실옥시, 클로로, 브로모, 아이오도 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 할라이드 (halide) 또는 이탈기를 사용하여 히드록시기를 알킬화를 위한 통상적인 어떠한 조건도 단계 (c)의 반응을 실시하는 데 이용될 수 있다. 화학식 IV의 화합물이 쉽게 입수할 수 있는 경우에는 단계 (c)의 반응이 단계 (b)보다 바람직하다.
화학식 VIII의 화합물로 화학식 VII의 화합물을 알킬화함으로써 단계 (d)의 반응을 통하여 화학식 VII의 화합물은 화학식 IX의 화합물로 전환된다. 상기 반응은 몰당량 정도의 통상적인 염기의 존재 하에서 실시되며, 이는 아세토페논을 3-케토 에스테르 (즉, 감마-케토 에스테르)로 전환시킨다. 상기 반응을 실시함에 있어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 헥사메틸디실란의 알칼리금속 염을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하는 것은 아니다. 일반적으로, 상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 내에서 실시된다: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논. 일반적으로, 상기 반응은 -65℃ 내지 25℃에서 실시된다. 이러한 알킬화 반응에 대한 통상적인 조건들이 단계 (d)의 화합물의 반응을 실시하는 데 이용될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 에스테르 가수분해에 의하여 자유산으로 전환된다. 에스테르 가수분해의 통상적인 방법은 R1이 수소인 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다.
케톤기를 CH2기로 환원하는 것에 의하여 단계 (e)의 반응을 통하여 화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물로 전환된다. 상기 반응은 화학식 IX의 화합물을 히드라진 히드레이트 및 KOH 또는 NaOH와 같은 염기와 함께 적합한 용매 예컨대 에틸렌 글리콜에서 가열하여 실시된다. 상기 반응을 실시함에 있어서, 염기로서 KOH를 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정하는 것은 아니다. Wolff-Kishner 환원반응에서 사용되는 통상적인 조건을 단계 (e)의 반응을 실시하는 데 사용할 수 있다. 화학식 X의 화합물은 R1이 H인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 X에서, 산은 에스테르 즉, R1이 1 내지 2 탄소원자를 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있으며, 이는 촉매, 예를 들어, H2SO4 및 TsOH 등을 사용하거나 또는 탈수제 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 등을 사용하여 에탄올 또는 메탄올에서 산을 에스테르화하는 것에 의한다. 이러한 에스테르화 반응에 대한 통상적인 어떠한 조건도 R1이 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00005
q는 1, R2은 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬, m은 3 내지 5, t는 0 또는 1 그리고, n은 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00006
상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같으며, R1은 수소 또는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬이고, R3은 수소, 할로, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬이다.
반응식 3에서, t, n, A, R1, R3 및 R2은 상기한 바와 같다. R4는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 클로로 또는 브로모이고 p는 1 내지 3이다.
화학식 XI의 화합물은 단계 (f) 반응에 의하여 화학식 XII의 화합물로 제조되도록 메실화 (mesylate)화 될 수 있다. 히드록시기의 메실화 반응을 실시하기 위한 통상적인 어떠한 조건도 단계 (f)를 실시하기 위하여 사용될 수 있다. 그 다음, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 함께 가열하여 화학식 XIV의 화합물을 제조한다. 아미노 알코올을 제조하기 위한 통상적인 어떠한 조건도 단계 (g) 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물에서, 알코올은 클로로 또는 브로모로 치환될 수 있으 며, 이는 화학식XIV의 화합물을 티오닐 클로라이드, 브로마인 및 포스포러스 트리브로마이드 등으로 처리하는 것에 의하며, 화학식 XV의 화합물이 제조된다. 알코올을 클로로 또는 브로모로 치환하기 위한 통상적인 어떠한 방법들을 단계 (h) 반응을 실시하기 위하여 사용할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 포타슘 카르보네이트, 소듐 히드리드, 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 단계 (i)의 반응을 통하여 화학식 VI의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 등과 같은 통상적인 용매에서 실시되며, 상응하는 화학식 XVI의 화합물을 제조한다. 클로로 또는 브로모를 사용하여 염기의 존재 (바람직한 염기는 포타슘 카르보네이트) 하에서 히드록시기를 에테르화하는 통상적인 어떠한 방법도 단계 (i)의 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물로 화학식 XVI의 화합물을 알킬화함으로써 단계 (j)의 반응을 통하여 화학식 XVI의 화합물은 화학식 XVII의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 몰당량 정도의 리튬 헥사메틸디실란과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 실시된다. 상기 반응은 반응식 2의 단계 (d)의 반응에 관련하여 기술된 것과 동일한 방식으로 실시된다.
화학식 XVII의 화합물은 에스테르 가수분해에 의하여 자유산으로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 방법은 R1이 H인 화학식 XVII의 화합물을 제조할 수 있다.
케톤기를 CH2기로 환원하는 것에 의하여 단계 (k)의 반응을 통하여 화학식 XVII의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물로 전환된다. 상기 반응은 화학식 XVII의 화합물을 히드라진 히드레이트 및 KOH 또는 NaOH와 같은 염기와 함께 적합한 용매 예컨대 에틸렌 글리콜에서 가열하여 실시될 수 있다. 상기 반응을 실시함에 있어서, 염기로서 KOH를 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정하는 것은 아니다. Wolff-Kishner 환원반응에서 사용되는 통상적인 조건을 단계 (k)의 반응을 실시하는 데 사용할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 R1이 H인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 XVIII의 화합물에서, 산은 에스테르 즉, R1이 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있으며, 이는 촉매, 예를 들어, H2SO4 및 TsOH 등을 사용하거나 또는 탈수제 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 등을 사용하여 에탄올 또는 메탄올에서 산을 에스테르화하는 것에 의한다. 이러한 에스테르화 반응에 대한 통상적인 어떠한 조건도 R1이 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00007
m은 0 내지 2, q는 1, t는 0 또는 1, 그리고 n은 1 또는 2, R3은 수소, 할로 , 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬이고, R1은 수소 또는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 I의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00008
상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같다.
반응식 4에서, t, n, A, R3 및 R2은 상기한 바와 같다. R4는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 클로로 또는 브로모이다.
화학식 XV의 화합물 (반응식 3에서 기재된 것과 동일한 방법으로 제조)은 포타슘 카르보네이트, 소듐 히드리드, 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 단계 (1)의 반응을 통하여 화학식 II의 화합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매에서 실시될 수 있으며, 상응하는 화학식 XIX의 화합물이 제조된다. 클로로 또는 브로모를 사용하여 염기의 존재 (바람직한 염기는 포타슘 카르보네이트) 하에서 히드록시기를 에테르화하는 통상적인 어떠한 조건도 단계 (1)의 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
화학식 XIX의 화합물은 R1이 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기인 화학식 I의 화합물이다. 화학식 XIX의 화합물은 자유산, 즉, 에스테르 가수분해에 의해 R1이 H인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 방법은 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00009
t는 0 또는 1 그리고 n은 1 또는 2인 화학식 III의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
A(CH2)t+n-OH
상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같다.
반응식 5에서 A는 상술한 바와 같고, Y는 이탈기이다.
화학식 XX의 화합물은 단계 (m) 반응을 통하여 화학식 XXI의 화합물로 환원될 수 있다. 상기 반응은 통상적인 환원제 예를 들어 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 알칼리 메탈 히드리드를 사용하여 실시된다. 상기 반응은 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 실시된다. 이러한 환원 반응에 대해 통상적인 조건을 단계 (m)의 반응을 실시하기 위하여 사용할 수 있다.
화학식 XXI의 화합물은 t가 0 이고 n은 1인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 XXI의 화합물은 히드록시기를 할로겐기 바람직하게는 브로모 또는 클로로로 치환하여 화학식 XXII의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 할로겐화 시약은 티오닐 클로라이드, 브로마인, 포스포러스 트리브로마이드, 카본 테트라브로마이드 등을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 할로겐화에서의 통상적인 조건은 단계 (n)의 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 t는 0 이고 n은 1인 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 XXII의 화합물은 알칼리 금속 시아나이드 예를 들어 소듐 또는 포타슘 시아나이드와 XXII를 반응시켜 화학식 XXIII의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 디메틸 설폭시드와 같은 적절한 용매에서 실시된다. 나이트릴 (nitrile)의 제조에 사용되는 통상적인 조건을 단계 (o)의 반응을 실시하는 데 사용할 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의하여 단계 (p)의 반응을 통하여 화학식 XXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응의 실시에 있어서, 일반적으로 염기 가수분해, 예를 들어 수성 소듐 히드록시드를 사용하는 것이 바람직하다. 나이트릴의 가수분해에 사용되는 통상적인 조건을 단계 (p)의 반응을 실시하는 데 사용할 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물은 단계 (q)의 반응을 통하여 환원되어 화학식 XXV의 화합물이 될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 (m)의 반응에서 기재한 것과 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXV의 화합물은 t는 1이고, n은 1인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 XXV의 화합물은 단계 (n)의 반응과 관련하여 상기에서 기재한 것과 동일한 방법으로 단계 (r)을 통하여 화학식 XXVI의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물은 t는 1이고, n이 1인 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 XXVI의 화합물은 적절한 염기 예를 들어 소듐 히드리드를 사용하여 디에틸 말로네이트와 반응하여 화학식 XXVII의 화합물이 될 수 있다. 상기 반응 은 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 등과 같은 적절한 용매에서 실시된다. 이러한 알킬화 반응에 대해 통상적인 조건을 단계 (s)의 반응을 실시하기 위하여 사용할 수 있다.
화학식 XXVII의 화합물은 산 또는 염기에 의하여 가수분해되어 단계 (t)의 반응을 통하여 화학식 XXVIII의 화합물이 될 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 단계 (m)의 반응과 관련하여 상기한 것과 동일한 방법으로 단계 (u)의 반응을 통하여 화학식 XXIX의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물은 t는 1이고, n은 2인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 XXIX의 화합물은 단계 (n)의 반응과 관련하여 상기한 것과 동일한 방법으로 단계 (v)의 반응을 통하여 화학식 XXX의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 XXX의 화합물은 t는 1이고 n은 2인 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112005044516177-pct00010
m은 0, R4은 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기, R3은 할로, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 II의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00011
반응식 6에서, R1은 H, R3 및 R4는 상술한 바와 같다.
화학식 XXXI의 화합물에서, R1은 H이다. 화학식 XXXI의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 화학식 XXXI의 화합물을 에스테르화는 것에 의하여 단계 (w)의 반응을 통하여 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 촉매 예를 들어 H2SO4, TsOH 등을 사용하거나 또는 탈수화제 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 등을 사용하여 실시될 수 있다. 이러한 에스테화 반응에서 통상적인 조건은 단계 (w)의 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00012
R3은 할로, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 VI의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00013
반응식 7에서, m은 0, R1은 H 그리고 R3은 할로, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬이다.
반응식 7에서, m은 0이다. 반응식 7은 George M Rubottom 등, J. Org. Chem. 1983,48, 1550-1552의 방법과 유사하다.
Figure 112005044516177-pct00014
m은 1 내지 2, R4은 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기, 그리고 R3은 할로, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 II의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응식 8에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00015
반응식 8에서, R1은 H, R3은 할로, 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬, R4은 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬, 그리고 R5은 히드록시 보호기 (protecting group)이다.
m은 0인 화학식 II의 화합물은 우선, T. Grrene의 'Protecting Groups in Organic Synthexis'에 기재된 것과 같은 적절한 보호기를 사용하여 히드록시기를 보호하고 그 다음 에스테르 가수분해로 상기 에스테르를 탈보호 (deprotect)하는 것에 의하여 단계 (y)를 통하여 화학식 XXXII의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 조건도 R1이 H인 화학식 XXXII의 화합물을 제조에 사용된다.
화학식 XXXII의 화합물은 단계 (z)의 반응을 통하여 산을 알코올로 전환하는 통상적인 환원제를 사용하여 화학식 XXXIII의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응의 실시에서, 일반적으로 리튬 알루미늄 히드리드를 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 테트라히드로퓨란 등과 같은 적절한 용매에서 실시된다. 이러한 환원 반응에 통상적인 조건이 단계 (z)의 반응을 실시하는 데 사용될 수 있다.
화학식 XXXIII의 화합물은 히드록시기를 할로겐기 바람직하게는 브로모 또는 클로로로 치환하여 화학식 XXXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 할로겐화 시약은 티오닐 클로라이드, 브로마인, 포스포러스 테트라브로마이드, 카본 테트라브로마이드 등을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 할로겐화에서의 통상적인 조건은 단계 (a')의 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
화학식 XXXIV의 화합물은 알칼리 금속 시아나이드 예를 들어 소듐 또는 포타슘 시아나이드와 XXXIV를 반응시켜 화학식 XXXV의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 디메틸 설폭시드와 같은 적절한 용매에서 실시된다. 나이트릴 (nitrile)의 제조에 사용되는 통상적인 조건을 단계 (b')의 반응을 실시하는 데 사용할 수 있다.
화학식 XXXV의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의하여 단계 (c')의 반응을 통하여 화학식 XXXVI의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응의 실시에서, 일반적으로 염기 가수분해 예를 들어 수성 소듐 히드록시드를 사용하는 것이 바람직하다. 나이트릴의 가수분해에 통상적인 조건을 단계 (c')를 실시하는 데 사용할 수 있다.
화학식 XXXVI의 화합물은 T. Grrene의 'Protecting Groups in Organic Synthexis'에 기재된 것과 같은 적절한 탈보호 시약을 사용하여 히드록시기 보호기를 제거하는 것에 의하여 단계 (d')의 반응을 통하여 화학식 XXXVII의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XXXVII의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 화학식 XXXVII의 화합물을 에스테르화는 것에 의하여 m은 1 그리고 R4는 1 또는 2 탄소원자를 갖는 알킬기인 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 촉매 예를 들어 H2SO4, TsOH 등을 사용하거나 또는 탈수화제 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 등을 사용하여 실시될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에서 통상적인 조건은 상기 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
화학식 XXXIV의 화합물은 적절한 염기 예를 들어 소듐 히드리드를 사용하여 디에틸 말로네이트와 반응하여 화학식 XXXVIII의 화합물이 될 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 등과 같은 적절한 용매에서 실시된다. 이러한 알킬화 반응에 대해 통상적인 조건을 단계 (e')의 반응을 실시하기 위하여 사용할 수 있다.
화학식 XXXVIII의 화합물은 산 또는 염기 및 T. Grrene의 'Protecting Groups in Organic Synthexis'에 기재된 것과 같은 적절한 탈보호 시약을 사용하여 히드록시기 보호기를 제거하는 것에 의하여 가수분해되고 단계 (f')의 반응을 통하여 화학식 XXXIX의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XXXIX의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 화학식 XXXIX의 화합물을 에스테르화는 것에 의하여 m은 2 그리고 R4는 1 또는 2 탄소원자를 갖는 알킬기인 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 촉매 예를 들어 H2SO4, TsOH 등을 사용하거나 또는 탈수화제 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 등을 사용하여 실시될 수 있다. 이러한 에스테화 반응에서 통상적인 조건은 상기 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
Figure 112005044516177-pct00016
m은 0, R1은 H, 그리고 R3은 할로인 화학식 XXXI의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 상업적으로 입수 가능하며 또는 다음의 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112005044516177-pct00017
1. 3-Br 또는 F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79 (11) 1541-1545.
2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747 또는 JP 04154773.
3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.
7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H 및 3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153 및 US 5519133.
8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H 및 3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9. 2-C1-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10. 2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982,92,145-51.
11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633 및 WO 2002044145.
12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
13. 5-I-2-OHC6H3CO2H 및 3-I,2-OHC6H3CO2H
Z. Chem. (1976), 16 (8), 319-320.
14. 4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.
15. 6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999.
16. 2-I-3-OHC6H3CO2H 및 4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928.
17. 5-I-3-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1973), 16 (6), 684-7.
18. 2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56 (2), 459-77.
19. 3-I-4-OHC6H3CO2H
J. O. C. (1990), 55 (18), 5287-91.
m은 0, R1은 H, 그리고 R3은 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시이고 페닐 고리가 하기와 같이 치환된 화학식 XXXI의 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112005044516177-pct00018
반응식 9에서, R1 및 R3은 상술한 바와 같고, R4는 1 내지 2 탄소원자를 갖는 알킬기이다.
화학식 XL의 화합물은 알데히드를 일차 알코올로 환원하여 화학식 XLI의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응의 실시에서, 환원제로서 소듐 보로히드리드를 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 환원반응에 적절한 조건을 단계 (g')의 반응을 실시하는 데 사용할 수 있다.
화학식 XLI의 화합물은 1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산을 사용하여 1-3 디올을 보호하는 것에 의하여 단계 (h')의 반응을 통하여 화학식 XLII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호기에 대한 적절한 조건은 T. Greene의 Protecting Groups in Organic Synthesis에 기재되어 있다.
화학식 XLII의 화합물은 벤질 브로마이드를 사용하여 페놀기를 보호하는 것에 의하여 단계 (i')를 통하여 화학식 XLIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호기에 대한 적절한 조건은 T. Greene의 Protecting Groups in Organic Synthesis에 기재되어 있다.
화학식 XLIII의 화합물은 단계 (j')의 반응에 따라 테트라부틸암모늄 플로라이드를 사용하여 탈보호하는 것에 의하여 화학식 XLIV의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 탈보호에 대한 적절한 조건은 T. Greene의 Protecting Groups in Organic Synthesis에 기재되어 있다.
화학식 XLIV의 화합물은 산화에 의하여 단계 (k')의 반응을 통하여 화학식 XLV의 화합물로 전환될 수 있다. 일차 알코올을 산으로 전환시키는 통상적인 산화기 예를 들어 크로뮴 옥시드 등을 단계 (k')의 반응을 실시하기 위하여 사용할 수 있다.
화학식 XLV의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 화학식 XLV의 화합물을 에스테르화는 것에 의하여 화학식 XLVI의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 촉매 예를 들어 H2SO4, TsOH 등을 사용하거나 또는 탈수화제 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 등을 사용하여 실시될 수 있다. 이러한 에스테화 반응에서 통상적인 조건은 단계 (l')의 반응을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.
화학식 XLVI의 화합물은 적절한 염기 예를 들어 포타슘 카르보네이트, 소듐 히드리드 등을 사용하여 메틸 할라이드 또는 에틸 할라이드 또는 프로필 할라이드로서 화학식 XLVI의 화합물을 에테르화 또는 알킬화하여 화학식 XLVII의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매에서 실시된다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 40℃에서 실시된다. 이러한 알킬화 반응에 적절한 조건은 단계 (m')의 반응을 실시하는 데 사용될 수 있다.
화학식 XLVII의 화합물은 에스테르 및 벤질기를 탈보호하여 화학식 XLVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 적절한 탈보호 조건은 T. Greene의 Protecting Groups in Organic Synthesis에 기재되어 있다.
Figure 112005044516177-pct00019
m은 0, R1은 H 그리고 R3은 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알콕시인 화학식 XXXI 의 다른 화합물들, 즉 다음 화학식의 화합물들은 상업적으로 입수 가능하며 또는 다음 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112005044516177-pct00020
1. 2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343 또는 WO 9725992.
2. 5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J. O. C (2001), 66 (23), 7883-88.
3. 2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406 (페이지 96) 및 Journal of the American Chemical Society (1985), 107 (8), 2571-3.
4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8.
JP 07070025.
7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
8. 3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658, DE 2749518.
9. 4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia (Bucharest) (1970), 18 (8), 461-6.
JP 08119959.
10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H 및 2-OEt-5-OHC6H3CO2H
프로필 아이오다이드 및 에틸 아이오다이드를 사용하여 US 6194406의 변형 방법으로 합성
11. 4--OPr-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176 변형 방법으로 합성
12. 2-OPr-4-OHC6H3CO2H
프로필 할라이드를 사용하여 Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8의 변형 방법으로 합성
13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12 (4), 163-9.
14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H
프로필 할라이드를 사용하여 Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56의 변형 방법으로 합성
m은 0, R1은 H 그리고 R3은 1 내지 3 탄소원자를 갖는 알킬인 화학식 XXXI의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 상업적으로 입수 가능하며 또는 다음 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112005044516177-pct00021
1. 5-Me-3-OHC6H3CO2H 및 2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437.
J. O. C. 2001,66, 7883-88.
2. 2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H 및 5-Et-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1971), 14 (3), 265.
4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1),67-71.
5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H 및 2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489 및 WO 9628423.
7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H
J. O. C. 2001,66, 7883-88.
WO 9504046.
8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H
J. A. C. S (1974), 96 (7), 2121-9.
9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H 및 3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J. O. C (1991), 56 (14), 4525-29.
11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630.
12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem (1981), 24 (10), 1245-49.
13. 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843 및 WO 9628423.
14. 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046.
15. 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
에틸 알파 포르밀발레레이트 (ethyl alpha formylvalerate)를 사용하여 J. A. C. S (1974), 96 (7), 2121-9의 변형 방법으로 합성 가능
16. 3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer (1991), 32 (11) 2096-105.
17. 2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-프로필페놀은 메틸화되어 3-프로필아니솔 (3-Propylanisole)이 되고, 그 다음, 포르밀화되어 4-메톡시-3-벤즈알데히드가 된다. 알데히드는 Jone's 시약으로 산화되어 상응하는 산이 제조되며, BBr3로서 메틸기를 탈보호하여 표제화합물을 얻을 수 있다.
18. 1.3-Et-5-OHC6H3CO2H 및 3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
2-에틸아크로올레인 및 2-프로필아크올레인 (2-Ethylacrolein 및 2-Propylacrolein) 을 사용하여 J. O. C. 2001,66, 7883-88의 변형 방법으로 제조
치료방법으로서의 용도
본 발명은 인슐린 내성증 (insulin resistance syndrome)및 당뇨병 (diabetes) (타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병과 같은 일차 필수 당뇨병 및 이차 비필수 당뇨병)으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상을 갖는 포유동물의 치료방법을 제공하며, 상기 방법은 상술한 생물학적 활성제의 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에 따르면, 당뇨병의 증후를 감소시키거나 또는 당뇨병에 부수되는 증후인 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 비만 (obesity), 고혈압 (hypertension), 고지혈증 (hyperlipidemia), 지방간 질병 (fatty liver disease), 신장병증 (nephropathy), 신경병증 (neuropathy), 망막증 (retinopathy), 족궤양 (foot ulceration) 또는 백내장 (cataracts)의 발병 가능성을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 상술한 생물학적 활성제의 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증의 치료방법을 제공한다. 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 고지혈증 동물의 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시킨다. 또한, 본 발명은 상술한 생물학적 활성제의 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 악액질 (cachexia)의 치료방법을 제공한다. 더불어, 본 발명은 상술한 생물학적 활성제의 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 비만의 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상술한 생물학적 활성제의 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증 (arteriosclerosis)의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 활성제는 객체가 당뇨병 또는 인슐린 내성증을 갖고 있는 지 여부에 관계 없이 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료에 유효하다. 본 발명의 활성제는 전신성 투여의 통상적인 경로를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 활성제는 구강 투여된다. 따라서 경구 투여용으로 제형화된 약물이 바람직하다. 본 발명에 적용될 수 있는 다른 투여 경로는 직장, 비경구, 주입 (정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주입) 또는 비강을 포함한다.
본 발명의 치료방법 및 용도 각각의 추가적인 구현예는 상술한 본 발명의 생물학적 활성제의 구현예들 중 하나를 투여하는 것을 포함한다. 불필요한 반복성을 피하기 위해, 각각의 생물학적 활성제 및 생물학적 활성제의 기는 반복 기재하지 않지만, 활성제들은 본 발명의 치료방법 및 용도의 상세한 설명에 삽입된다.
본 발명의 화합물에 의해 치료되는 많은 질병 또는 질환은 두개의 넓은 카테고리에 포함된다: 인슐린 내성증 및 만성 고혈당증의 결과. 연료 대사의 비정상적 조절, 특히, 인슐린 내성 (이는 당뇨병 (계속적인 고혈당증) 없이 발생할 수 있다)은 다양한 증후를 수반하는데, 이는 고지혈증, 아테롬성 동맥경화, 비만, 본태성 고혈압, 지방간 질병 (NASH: 비알코올성 지방간염), 및 특히 암 또는 전신성 염증 질환에서의 악액질을 포함한다. 또한, 악액질은 타입 I 당뇨병 또는 말기 타입 II 당뇨병에서 발생한다. 조직의 연료 대사를 개선시킴으로써, 본 발명의 생물학적 활성제는 인슐린 내성과 관련된 질병 및 증후를 예방하거나 또는 완화하는 데 유용하며, 이는 실시예에서 동물 모델로서 확인된다. 인슐린 내성과 관련 된 증상 및 증후의 일군은 개별적 환자에 공존할 수 있지만, 인슐린 내성에 의해 영향을 받는 다수의 생리학적 시스템의 감수성은 개인에 따라 차이가 있기 때문에 많은 대부분의 경우는 하나의 증후가 우성적이다. 그럼에도 불구하고, 인슐린 내성은 많은 질병의 주요한 요인이 되기 때문에, 상기한 세포적 및 분자적 결함을 치료하는 의약은 인슐린 내성에 의해 초래되거나 또는 악화되는 기관계 내의 실질적인 증후의 예방 또는 완화에 유용하다.
인슐린 내성 및 췌장섬에 의한 부적절한 인슐린 생성이 충분히 심각한 경우, 만성적 고혈당증이 발생하며, 이는 타입 II 당뇨병 (NIDDM) 의 개시로 정의된다. 상술한 인슐린 내성과 관련된 대사적 질병뿐만 아니라, 고혈당증에 이차적인 질병 증후도 NIDDM의 환자에서 발생한다. 이는 신장병증, 말초 신경병증, 망막증, 미세혈관 질환, 체지의 궤양 및 단백질의 비효소적 글리코실화의 결과, 예컨대, 콜라겐과 다른 결합조직의 손상을 포함한다. 고혈당증의 지연은 당뇨병의 상기한 결과들의 개시속도 및 심각성을 감소시킨다. 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 생물학적 활성제 및 조성물은 당뇨병에서 고혈당증을 감소시키는 데 도움을 주기 때문에, 만성 고혈당증의 합병증세의 예방 및 완화에 유용하다.
인간 및 비-인간 포유동물 모두 본 발명의 치료방법에 의해 치료될 수 있다. 특정 객체에 대한 본 발명의 특정 생물학적 활성제의 최적 투여량은 통상의 임상 시험자에 의한 임상 세팅에서 결정될 수 있다. 인슐린 내성, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 질환, 악액질 또는 비만과 관련된 질환의 치료를 위해 인간에게 구강 투여 하는 경우, 본 발명의 생물학적 활성제는 일반적으로 1일 1 mg 내지 400 mg이 투여되며, 1일에 한번 또는 두번 투여된다. 마우스에 구강 투여하는 경우, 본 발명의 생물학적 활성제는 체중 1 kg 당 일반적인 1일 투여량은 1 mg 내지 300 mg이다. 본 발명의 생물학적 활성제는 당뇨병 또는 인슐린 내성증에서 단독요법으로 이용될 수 있으며, 또는 상기한 질환에 유용한 다른 하나 또는 그 이상의 의약, 예컨대, 인슐린 방출제, 식사 인슐린 방출제, 비구아니드 또는 인슐린 자체와 함께 복합요법으로서 이용될 수 있다. 상기한 추가적인 의약은 표준 임상 방법에 따라 투여된다. 어떠한 경우에는, 본 발명의 생물학적 활성제는 다른 군의 의약의 효능을 개선하여, 만족스런 치료학적 결과로 환자에게 투여되는 상기 의약의 투여량을 낮출 수 있다 (따라서 독성을 낮출 수 있다). 대표적인 화합물에 대한 인간에서의 안전하고 유효한 구축된 투여량은 다음과 같다: 메트포르민 500 내지 2550 mg/일; 글리부리드 1.25 내지 20 mg/일; 글루코반스 (메트포르민 및 글리부리드의 혼합 조제) 1.25 내지 20 mg/일 글리부리드와 250 내지 2000 mg/일 메트포르민; 아토르바스타틴 10 내지 80 mg/일; 로바스타틴 10 내지 80 mg/일; 프라바스타틴 10 내지 40 mg/일; 및 심바스타틴 5-80 mg/일; 클로피브레이트 2000 mg/일; 겜피브로질 1200 내지 2400 mg/일; 로시글리타존 4 내지 8 mg/일; 피오글리타존 15 내지 45 mg/일; 아카르보스 75-300 mg/일; 레파글리니드 0.5 내지 16 mg/일.
타입 I 당뇨병: 타입 I 당뇨병 환자는 하루에 한번 또는 수회 인슐린을 자가-투여하여 주로 다루어지며, 인슐린 투여량 및 시간의 적합한 조절을 위해 자주 혈당량을 모니터링한다. 만성적 고혈당증은 신장병증, 신경병증, 망막증, 족궤양 및 조기 사망과 같은 합병증을 초래하며; 과도한 인슐린 투여에 의해 저혈당증은 비정상적 인지 기능 및 의식상실을 초래할 수 있다. 타입 I 당뇨병 환자에 본 발명의 생물학적 활성제 1 내지 400 mg/일을 정제 또는 캡슐의 형태로 단독 또는 분할 투여할 수 있다. 만족할 범위로 혈당량을 유지하는 데 필요한 인슐린의 투여량 또는 투여횟수를 감소시키고, 고혈당증 에피소드의 발병율 및 심각도를 감소시키는 것을 기대할 수 있다. 임상적 결과는, 당뇨병의 전형적인 합병 증세의 감소된 발병율 및 심각도뿐만 아니라 혈당량 및 글리코실화된 헤모글로빈 (수개월 동안의 통한된 당조절 적합성의 지표)을 측정하여 모니터링된다. 본 발명의 생물학적 활성제는 소도 이식과 함께 투여될 수 있으며, 이는 소도 이식물의 항-당뇨 효능을 유지하는 데 도움을 준다.
타입 II 당뇨병: 타입 II 당뇨병는 섭식 및 운동 프로그램 그리고 메트포르민, 글리부리드, 레파글리딘, 로시그리타존 또는 아카르보스와 같은 의약의 섭취에 의해 그들의 병이 다루어진며, 상기 의약은 어떠한 환자에서는 당혈 조절에 일정한 개선을 제공할 수 있지만, 상기 의약의 어떠한 것도 부작용이 반드시 수반되며 질병 발전 때문에 궁극적인 치료 실패가 있다. 소도 부전은 NIDDM 환자에서 시간이 경과함에 따라 발생되며, 이는 대부분의 환자에서 인슈린 주입을 필수적으로 요구한다. 본 발명의 생물학적 활성제 (다른 군의 항당뇨 약물과 함께 또는 없이)에 의한 매일 치료는 당혈 조절을 개선하며, 소도 부전 속도를 감소시키며, 당뇨병의 전형적 증후의 발병율 및 심각도를 감소시킬 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 생물학적 활성제는 증가된 혈청 트리글리세리드 및 지방산을 감소시키며, 결국 당뇨병 환자의 주요한 사망 요인인 심혈관계 질환의 위험을 감소시킨다. 당뇨병에 대한 다른 치료제의 경우와 같이, 최적 투여량은 필요, 임상적 효과, 및 부작용에 대한 민감성에 따라 개별적 환자에 대해 결정된다.
고지혈증: 혈액내 상승된 트리글리세리드 및 유리 지방산 농도는 인구의 상당한 부분에 영향을 미치며 아테롬성 동맥경화 및 심근 경색의 주요한 위험 요소이다. 본 발명의 생물학적 활성제는 고지혈증 환자에서 순환하는 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시키는 데 유용하다. 고지혈증 환자는 종종 상승된 혈중 콜레스테롤 농도를 보이며, 이는 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다. 본 발명의 생물학적 활성제뿐만 아니라 HMG-CoA 환원효소 억제제 ("스타틴")와 같은 콜레스테롤-저하 의약도 고지혈증 환자에게 투여될 수 있으며, 선택적으로 상기 두 유효성분을 동일한 약제학적 조성물에 혼입시켜 사용할 수 있다.
지방간 질환: 인구의 상당 부분은 지방간 질환, 즉 비알코올성 지방간염 (NASH)에 의해 영향을 받고 있으며; NASH는 종종 비만 및 당뇨병에 수반된다. 지방간염, 간세포에 트리글리세리드 적의 존재는 간이 만성 염증 (염증성 백혈구의 침윤에 의해 생시료에서 검출됨)에 걸리기 쉽게 하며, 이는 섬유증 및 경병증을 유도한다. 지방간 질환은, 확정적인 진단을 위해 종종 생검을 요구하지만, 피로 및 간의 특정 부위에서의 통증을 포함하는 증후, 그리고 트랜스아미나아제 ALT 및 AST와 같은 간-특정 효소의 상승된 혈중 농도에 의해 일반적으로 검출되며, 이는 간세포 손상의 지표가 된다. 간 염증 및 지방량의 감소, 결과적으로 섬유증 및 경변증으로의 NASH의 발전의 지연, 정지 및 역전을 초래하는 효과를 기대할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 상술한 본 발명의 생물학적 활성제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 추가적 구현예는 상술한 본 발명의 생물학적 활성제의 구현예들 중 하나를 포함한다. 불필요한 반복성을 피하기 위해, 각각의 생물학적 활성제 및 생물학적 활성제의 기는 반복 기재하지 않지만, 활성제들은 본 발명의 약제학적 조성물의 상세한 설명에 삽입된다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 구강 투여용이며, 예컨대, 정제, 피복 정제, 당의정, 경성 또는 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 제형을 갖는다. 일반적으로, 구강투여용 조성물은 상기한 생물학적 활성제의 1 mg 내지 400 mg을 포함한다. 하루에 하나 또는 두개의 정제, 피복 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐을 섭취하는 것은 환자에게 용이한 것이다. 그러나, 본 발명의 조성물은 다른 전신성 투여에 적합한 것으로 제제화될 수 있으며, 예컨대, 직장 투여용으로는 좌약 제형, 비경구 투여용으로는 주입 용액의 제형으로 또는 비강용으로 제제화될 수 있다.
약제학적 조성물의 제조를 위하여, 본 발명의 생물학적 활성제는 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 처리된다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등은 정제, 피복정제, 당의정 및 경성 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 이용될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고상 및 액상의 폴리올이다. 연성 젤라틴 캡슐의 경우, 생물학적 활성제의 특성에 따라, 담체가 종종 필요 없다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예컨대, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예컨대, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상의 폴리올 등이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유탁제, 감미제, 착색제, 향료, 다양한 삼투압을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학 조성물은, 본 발명의 화합물과는 다른 기작으로 작용하는 항당뇨제 또는 저지혈증제와 같은 치료학적으로 유용한 다른 물질을 포함할 수 있다. 단일 제제에 본 발명의 화합물과 함께 혼입될 수 있는 것은, 메트포르민과 같은 비구아니드, 설포닐우레아 인슐린 방출제 글리부리드 및 다른 설포닐우레아 인슐린 방출제와 같은 인슐린 방출제, 아트로바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴과 같은 "스타틴" HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤 저하 의약, 클로피브레이트와 겜피브로질과 같은 PPAR-알파 아고니스트, 타이졸리딘디온 (예컨대, 로시글리타존과 피오글리타존)과 같은 PPAR-감마 아고니스트, 아카르보스 (전분 소화를 억제)와 같은 알파-글루코시다아제 억제제, 레파글리니드와 같은 식사 인슐린 방출제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 단일 제제내 본 발명의 화합물과 혼입되는 보조제의 양은 표준 임상 방법에 이용되는 투여량에 따른다. 특정 대표적인 화합물의 구축된 안전 유효량은 상기한 바와 같다.
본 발명은 다음의 실시예를 통하여 보다 명확해 지나, 실시예는 예시일 뿐이며, 본 명세서에 기재된 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
화학적 합성 실시예
실시예 1
Figure 112005044516177-pct00022
3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세트산
단계 A: 에틸 3-히드록시페닐아세테이트의 제조
교반된 3-히드록시페닐아세트산 (10 g, 65.7 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르 보디이미드 (DCC, 16.27 g, 78.8 mmol)의 DMF (30 ml) 용액에 피리딘 (2.5 ㎖)를 첨가하고 그 다음 무수 에탄올 (15 ㎖, 255.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고, 여과하고, 농축한 후 실리카겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (hex:에틸아세테이트 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDC13) : 1.2 (t, 3H); 3.5 (s, 2H); 4.1 (q, 2H); 6.6-7.2 (m, 4H).
단계 B: 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세테이트
2,6-디메틸벤질 알코올 (5.25 g, 38.6 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 8.49 g, 42 mmol)의 THF (30 ㎖) 및 DMF (13 ㎖) 용액을 에틸 3-히드록시페닐아세테이트 (단계 A, 6.66 g, 37 mmol) 및 트리페닐포스핀 (11 g, 42 mmol)의 THF (100 ㎖) 용액에 적하 (drop wise)하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (hex:에틸아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz,CDC13) : 1.2 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 3.5 (s, 2H); 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.9(m, 2H); 7.15-7.35(m,5H).
단계 C: 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세트산의 제조
에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세테이트 (단계 B, 4 g, 13.6 mmol)의 무수 에탄올 (30 ㎖) 용액에 1N NaOH (20 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 교반하고, 1N HCl로 산성화하고, 농축하였다. 잔존물을 클로로포름에 넣고, 1N HCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 실리카겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (hex:에틸아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDC13) : 2.4 (s, 6H); 3.65 (s, 2H); 5. 1 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H)
실시예 2
Figure 112005044516177-pct00023
3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조산
단계 A: 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조에이트의 제조
교반된 에틸 3-히드록시벤조에이트 (12.21 g, 73.47 mmol) 및 트리페닐포스핀 (21.01 g, 80.13 mmol)의 건조 THF (100 ㎖) 용액에 2,6-디메틸벤질 알코올 (10 g, 73.5 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (16.19 g, 80.13 mmol)의 건조 THF (35 ㎖) 및 건조 DMF (15 ㎖) 용액을 대기 온도에서 적하하였다. 실온에서 3 시간 교반 후에, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고 물 및 염수 (brine)으로 2회 세척하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축한 후, 용출액으로 아세틸아세테이트:헥산 (1:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : 1.4 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 4.4 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.4 (t, 1H); 7.9 (m, 2H).
단계 B: 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조산의 제조
1N NaOH (86 ㎖)을 교반된 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조에이트 (단계 A, 16.31 g, 57.4 mmol)의 무수 알코올 (150 ㎖) 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화하고 진공 농축하였다. 유기 잔존물을 클로로포름에 넣고 1N HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 용출액으로 클로로포름:메탄올 (95:5 아세트산으로 스파이크 (spike))을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR (270 MHz,CDC13) : 2.4 (s, 6H); 5.1 (s, 2H); 7.15-7.35 (m, 4H); 7.4 (t, 1H); 7.8 (m, 2H).
실시예 3: 3-(2,6- 디메틸벤질옥시 )벤조산
단계 A: 미추노부 연결 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조에이트
Figure 112005044516177-pct00024
Figure 112005044516177-pct00025
이론적 수율 25.7g; 실제 수율 19.85 g; 분획 수율 0.773.
Mass = g; vol = ㎖
에틸 3-히드록시벤조에이트 및 트리페닐포스핀의 무수 THF 용액을 질소 하에서 얼음 배쓰 (bath)에서 5℃로 냉각하였다. 다른 플라스크에서, 2,6-디메틸벤질 알코올 및 DIAD의 무수 THF 용액을 제조하고 캐눌라 (cannula)를 통하여 첫 번째 플라스크로 옮겼다. 상기 첨가는 상당하게 발열적이며, 첨가 (수 ㎖)하고 2분 이내에 5℃에서 18℃로 온도가 상승하였다. 첨가는 22분에 걸쳐 완료하였으며, 최고 온도는 24℃이었다. 30분 교반 후에, 형성된 침전물 및 얼음 배쓰를 제거하였다. 2.5시간 후의, Tlc (헥산:에테르 1:1, UV)로 출발물질이 미량 남아있음을 알 수 있었다.
산물로부터 TPP를 보다 잘 분리해내기 위하여 다양한 용매 시스템을 사용하였으며, 다음을 포함한다: 10:3 헥산:에테르; 4:1 헥산:EtOAc; CH2C12; 1:1 CH2C12; 헥산 10% CH2C12의 헥산; 및 5% 에테르의 헥산. 마지막 용매 시스템이 최상의 분리능을 제공하였으며, ti 내에 CH2Cl2를 갖는 용매는 산물 및 TPP를 함께 그리고 빠르게 용출하였다.
표 2: tlc 데이터
Figure 112005044516177-pct00026
H= 헥산 E= 에틸에테르
7시간 후에, 반응 혼합물을 여과하여 고형물 (14.3 g, tlc는 이것이 TPP 옥시드임을 보여주었다)을 제거하고, 여과 케이크 (filter cake)를 헥산:에테르 1:1 (60 ㎖)로 린스하였다. 여과액 (filterate)을 농축하여 오일 및 고형물의 황색 혼합물을 얻었다. 이것을 100 ㎖ 에테르 및 100 ㎖ 헥산에 넣고 약 1시간 동안 놓아두었다. 고형물을 진공 필터로 수집하고 (24. 0 g, tlc는 단지 TPP 옥시드만을 보여주었으며, 제거된 총 고형물은 38.3 g이었다) 여과액을 농축하여 크림색의 고형물을 얻었다 .
상기 고형물을 100 ㎖ CH2Cl2에 용해하고 실리카겔 패드 (pad) (직경 9.5 cm 높이 6 cm, ~325 g)에 처리하였다. CH2C12으로 용출하고 2 x 500 ㎖ 및 2 x 250 ㎖ 플라스크에 수집하였다. 산물 및 TPP는 처음 2개의 플라스크에 공용출되었으며, TPP 옥시드는 남겨졌다. 처음 2개의 플라스크를 농축하여 23.6 g의 백색 가루를 얻었다. LC/MS (표지 M02130-01)는 주요 분순물로 11% TPP를 갖는 78% 순수한 목적 산물을 보여주었다.
미정제 산물을 ~100 ㎖ 에테르에 가열하면서 용해하고 냉각시켰다. 소량의 고형물이 침전되었다. 70 g의 실리카겔을 첨가하고 농축하였다. 실리카겔 패드 (260 g, Biotage 75S에 대하여 등가 이상)에 처리하고, 1 ℓ의 5% 에테르의 헥산으로 용출하고 ~200 ㎖ 분획 (4 분획)을 수집하였다. 첫 번째 분획은 TPP를 포함하였으며, 네 번째 분획은 거의 순수한 산물이었고, 두 번째 및 세 번째 분획은 섞여있는 분획이었다. 실리카겔을 1 ℓ의 30% 에테르의 헥산으로 용출하고 3 분획으로 수집하였다. 분획 5 및 6에 산물이 존재하였으며, 이를 농축하여 백색 고형물을 얻었다, 19.85 g (77% 수율).
1H 및 13C NMR 스펙트라는 소망되는 산물과 합치하였다.
LC/MS는 M+H =285.1 및 250 ㎚에서 97.7% 순도를 보여주었다.
1H NMR (270 MHz,CDC13): 1.4 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 4.4 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.4 (t, 1H); 7.7 (m, 2H).
단계 B: 비누화 (Saponification)
Figure 112005044516177-pct00027
Figure 112005044516177-pct00028
이론적 수율: 9.01 g ; 실제 수율 5.0 g ;분획 수율 0.55
단계 A의 에스테르 (10 g)을 50 ㎖ 무수 에탄올에 넣었다. 잘 용해되지 않았으며, 추가적으로 50 ㎖ 분량의 에탄올을 250 ㎖ 까지 첨가하였다. 여전히 일부의 고형물이 남아있었으며, 가열하여 용액화하였다 (46℃). 10 ㎖의 물로 희석된 7.5 ㎖의 10N NaOH 용액을 첨가하고 1 시간 교반하였다. Tlc (헥산:에테르, UV)는 상기 에스테르가 소비되었다는 것을 보여주었으며, 강한 스팟 (spot)이 기준선 (baseline)에 나타났다.
반응 마무리
상기 반응물을 50℃에서 회전증발기에서 농축하여 백색 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 250 ㎖ 탈이온수로 슬러리화하고 비용해성 물질은 여과하여 수집하였다. 여과액을 당분간 따로 보관하였다.
여과 케이크 (filter cake)를 2 x 200 ㎖ 에테르로 린스하고 LC/MS로 각각의 세척액을 검사하였다. 순도는 각각 98.4% 및 98.7%였다. 상기 고형물을 200 ㎖ 에테르에서 15분 교반하고 여과로 수집하였다. LC/MS는 이것의 순도가 99.5%임을 보여주었다. 상기 고형물을 100 ㎖ 탈이온수로 슬러리화하고 2.5 ㎖의 농축된 HCl로 처리하였다. pH 페이퍼로 검사한 결과 pH는 1이었다. 상기 슬러리를 22분 교반하고 진공 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 일정량의 물로 수회 린스하였다 (총 부피 100 ㎖). P2O5를 사용하여 45℃에서 진공으로 건조하였다.
1H NMR 스펙트럼은 목적 산물과 일치하였으며, 넓은 OH가 ~6 ppm을 중심으로 하여 위치하였다.
1H NMR (270 MHz, CDC13) : 2.4 (s, 6H); 5.1 (s, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.15-7.3 (m, 2H); 7.4 (t, 1H); 7.8 (m, 2H).
실시예 4: 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥산산
Figure 112005044516177-pct00029
단계 A: 트리페닐에틸발러레이트 포스포늄 브로마이드 (triphenylethylvalerate phosphonium bromide)의 합성
Figure 112005044516177-pct00030
Figure 112005044516177-pct00031
11.80 g의 트리페닐포스핀을 교반용 바, 열전대 (thermocouple) 및 질소 유입구를 갖는 리플럭스 콘덴서를 갖춘 3 목 (necked), 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 질소 하에서 25 ㎖의 톨루엔에 용해하였다. 12.54 g의 에틸-5-브로모발러레이트를 상기 용액에 첨가하고, 가열하여 리플럭스 (110℃)하였으며, 2시간 교반하였다. 반응물을 1 및 2 시간 후에 분석하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고 (<25℃) 톨루엔을 오일상 고형물로부터 따라내어 제거하였다. 상기 잔존물을 100 ㎖의 헥산으로 3회 슬러리화하였으며, 매번 헥산을 따라내어 제거하였다. 오일상 잔존물을 쿠겔러 (Kugelrohr) 장치에서 40℃, 0.1 Torr에서 30분간 가열하여 19.0 g (89.6%)의 백색 오일 고형물을 얻었다. NMR (32P) 및 NMR (13C)는 목적 산물을 나타내었다.
단계 B: 6-[3-(2,6 디메틸벤질옥시)-페닐]-헥스-5-엔산 에틸에스테르의 제조
Figure 112005044516177-pct00032
Figure 112005044516177-pct00033
13.29 g의 트리페닐에틸발러레이트 포스포늄 브로마이드 및 0.745 g의 소듐 히드리드의 40 ㎖ DMSO 용액을 교반용 바, 질소 유입구를 갖는 리플럭스 콘덴서 및 열전대를 갖춘 3-목 (necked) 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 질소 하에서 30분 교반하였다. 혼합물은 엷은 황색에서 갈색으로 변하였으며, 23.3℃에서 40.2℃로 가열하였다. 5.00 g의 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤즈알데히드를 20 ㎖의 DMSO에 용해하였으며, 상기 반응 혼합물에 4 분간 적하 첨가하였다. 상기 혼합물을 21.8℃에서 26.8℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 교반하였으며 실온으로 냉각하였다. 상기 반응물 1시간 후에 분석하였으며 LC-MS는 거의 모든 출발 알데히드가 남아있고 목적 산물이 ~3% 정도 있음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 3시간 교반하였다. 반응물을 2 및 3 시간 후에 분석하였다. LC-MS는 ~20% 출발 알데히드가 남고 목적 산물이 17% 있음을 보여주었다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고 냉장고에서 하룻밤 보관하였다.
반응 혼합물을 실온으로 덥히고 교반하였다. 5.56 g (118 mM)의 트리페닐에틸발러레이트 포스포늄 브로마이드 및 0.312 g의 소듐 히드리드 혼합물의 15.0 ㎖ DMSO 용액을 질소 하에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 둥근 덩어리로 상기 반응물에 첨가하고 50 ℃까지 가열하였으며 6시간 동안 교반하였다.
1H NMR (270 MHz,CDC13) : 1.2 (t, 3H); 1.8 (m, 2H); 2.2-2.4 (m,10H) ; 4.2 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 5.6-6.2 (m, 1H); 6.4 (t, 1H); 6.9-7.3 (m, 7H).
단계 C: 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-에틸헥사노에이트의 제조
참고문헌: Journal of Org. Chemistry, Vol. 34, No. 11, p. 3684-85. Nov. 1969
Figure 112005044516177-pct00034
Figure 112009004914461-pct00067
2.71 g의 6-[3{2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥스-5-엔산 에틸 에스테르를 300 ㎖ 스텐인리스 스틸 Parr 압력 반응기에서 120 ㎖의 탈가스된 (degassed) 벤젠 및 무수 에탄올의 1:1 혼합물에 용해하였다. 0.259 g의 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I) (Wilkinson 촉매)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 5회 (5X) 스파징 (sparging)하고 60℃ 까지 가열하고, 수소로 80 psi, 하룻밤 교반하였다.
반응물을 실온으로 냉각하고 배출 (vent)하였다. LC-MS 분석은 출발 올레핀이 존재하지 않는 것을 보여주었다. 상기 반응 용액을 질소로 스파징하고 셀라이트 (cellite)을 사용하여 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 3.40 g의 갈색 오일을 얻었다. 상기 오일을 12 ㎖의 1:1 헥산:클로로포름에 용해하였다. 실리카겔을 100 ㎖의 1:1 헥산:클로로포름 및 200 ㎖의 95:5 헥산:에틸아세테이트로 용출시키고 50 ㎖의 분획을 수집하였다. 순수한 분획을 모아 진공에서 농축하여 2.70 g (99.0%)의 짙은 황색오일을 얻었다. LC-MS는 목적산물이 ~72%임을 보여주었다. 산물을 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥산산의 제조
Figure 112005044516177-pct00036
Figure 112005044516177-pct00037
2.69 g의 6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-에틸헥사노에이트를 교반용 바 및 리플럭스 콘덴서를 갖춘 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 35 ㎖의 무수 에탄올 및 10 ㎖의 1N 수성 소듐 히드록시드에 용해하였다. 황색 용액을 가열하여 리플럭스하고 2 시간 교반하였다. 상기 반응물을 분석하였으며, LC-MS는 출발 에틸에스테르가 존재하지 않는 것을 보여주었다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었으며, 상기 황색오일은 정치과정 동안에 대부분 고형화되었다. 50 ㎖의 물을 상기 잔존물에 첨가하고 10 분 교반하였다. 상기 수성 용액을 50 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 수성층을 3 ㎖의 6N 수성 HCl 용액으로 산성화하고 50 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 ~2.2 g의 검형 (gummy) 황색 고형물을 얻었다. 상기 잔존물을 75 ㎖의 물에서 30 분간 교반하였다. 상기 고형물을 여과로 수집하고 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 1.62 g (90.5%)의 베이지색 고형물을 얻었다. LC-MS 및 NMR은 목적산물이 > 98%임을 보여주었다.
1H NMR (270 MHz,CDC13) : 1.4 (m, 2H); 1.7 (m, 4H); 2.3-2.4 (m,8H); 2.6 (t, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.8 (m, 3H); 7.0-7.3 (m, 4H).
실시예 5: 5-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-펜탄산
Figure 112005044516177-pct00038
단계 A: 5-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-펜트-4-엔산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112005044516177-pct00039
Figure 112005044516177-pct00040
10.06 g의 트리페닐에틸부티레이트 포스포늄 브로마이드 및 0.581 g의 소듐 히드리드의 30.0 ㎖ DMSO 용액을 교반용 바, 질소 유입구를 갖는 리플럭스 콘덴서 및 열전대를 갖춘 3-목 (necked) 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 질소 하에서 30분 교반하였다. 혼합물은 황색에서 오렌지색으로 변하였으며, 19.8℃에서 26.7℃로 가열하였다. 3.89 g의 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤즈알데히드를 15.0 ㎖의 DMSO에 용해하였으며, 상기 반응 혼합물에 3 분간 적하 첨가하였다. 상기 혼합물은 오렌지색에서 황색으로 변하였으며 26.7℃에서 34.0℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 교반하였으며 3시간 동안 실온으로 냉각하였다. 상기 반응물 1시간 및 3시간 후에 분석하였으며 LC는 반응이 진행되어 ~15%에서 ~13%로 출발 알데히드가 남아 있는 것을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 2시간 교반하였다. 반응물을 1 및 2 시간 후에 분석하였다. LC-MS는 종전 시료와 별 다른 변화없이 ~12% 출발 알데히드가 남아 있음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 냉장고에서 하룻밤 보관하였다.
상기 반응 혼합물을 실온으로 덥히고 교반하였다. 3.20 g (70 mM)의 트리페닐에틸부티레이트 포스포늄 브로마이드 및 0.185 g의 소듐 히드리드 혼합물의 10.0 ㎖ DMSO 용액을 질소 하에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 둥근 덩어리로 상기 반응물에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
상기 반응물 1시간 및 2시간 후에 분석하였다. LC는 반응이 진행되어 ~13%에서 ~4%로 출발 알데히드가 남아 있는 것을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 2시간 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 50 ㎖의 물과 함께 50 g의 얼음에 부었다. 상기 수성 혼합물을 125 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하고 모아진 유기층을 소듐 설페이트에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 12.9 g의 갈색 오일을 얻었다. LC는 ~40%의 목적 산물을 나타내었다.
상기 오일을 30 ㎖의 95:5, 헥산:에틸아세테이트에 용해하고 BIOTAGE 75S 실리카겔 칼럼 상에 5 리터의 95:5, 헥산:에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그래프처리하였다. 목적 산물은 빠르게 용출되었으며, 이는 아마 반응 마무리 과정의 잔존 DMSO에 기인하는 것일 것이다. 목적 산물을 포함하는 분획을 모아서 진공에서 농축하여 4.9 g의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 10 ㎖의 1:1, 헥산:클로로포름에 용해하고 1:1, 헥산:클로로포름으로 균등화 (equilibrate)된 30 g의 실리카겔에 처리하였다. 상기 실리카겔을 200 ㎖의 1:1, 헥산:클로로포름 및 200 ㎖의 9:1, 헥산:에틸아세테이트로 용출하여 50 ㎖의 분획을 수집하였다. 순수한 분획을 모아서 진공에서 농축하여 3.40 g (62.0%)의 희미한 황색 오일을 얻었으며, 정치시키는 동안 대부분 고형화되었다. LC-MS 및 NMR은 목적 산물이 > 98%이며, 우성적으로 트랜스 이성질체를 생산하는 Witting 반응에 기초하여 약 30:70의 시스 대 트랜스 이성질체 비율을 갖는 것을 보여주었다.
1H NMR (270 MHz, CDC13): 1.2 (t, 3H); 2.4-2.7 (m, 10H) ; 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 5.6-6.2 (m, 1H); 6.5 (t, 1H); 6.8 (m, 7H).
단계 B: 5-[3-(2,6-디메틸벤질 옥시)-페닐]-에틸펜타노에이트의 제조
참고문헌: The Journal of Org. Chemistry, Vol. 34, No. 11, p. 3684-85, Nov. 1996
Figure 112005044516177-pct00041
Figure 112005044516177-pct00042
2.50 g의 5-[3-{2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 300 ㎖ 스텐인리스 스틸 Parr 압력 반응기에서 110 ㎖의 탈가스된 (degassed) 벤젠 및 무수 에탄올의 1:1 혼합물에 용해하였다. 0.222 g의 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I) (Wilkinson 촉매)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 5회 (5X) 스파징 (sparging)하고 60℃ 까지 가열하고, 수소로 80 psi, 하룻밤 교반하였다.
상기 반응물을 실온으로 냉각하고 배출 (vent)하였다. LC-MS 분석은 출발 올레핀이 존재하지 않는 것을 보여주었다. 상기 반응 용액을 질소로 스파징하고 셀라이트 (cellite)을 사용하여 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 3.20 g의 갈색 오일을 얻었다. 상기 오일을 12 ㎖의 1:1 헥산:클로로포름에 용해하였다. 실리카겔을 100 ㎖의 1:1 헥산:클로로포름 및 200 ㎖의 95:5 헥산:에틸아세테이트로 용출시키고 50 ㎖의 분획을 수집하였다. 순수한 분획을 모아 진공에서 농축하여 2.30 g (99.0%)의 희미한 황색오일을 얻었다. LC-MS는 목적 산물이 ~93%임을 보여주었다. 산물을 추가적인 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (270 MHz, CDC13) : 1 (t, 3H); 1.4 (m, 4H); 2.0 (t, 2H); 2.1 (s, 6H); 2.4 (m, 2H); 3.8 (q, 2H); 4.7 (s, 2H); 6.5 (m, 3H); 6.8-7.0 (m, 4H).
단계 C: 5-[3-(2,6 디메틸벤질옥시)-페닐]-펜타노산의 제조
Figure 112005044516177-pct00043
Figure 112005044516177-pct00044
2.72 g의 5-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-에틸펜타노에이트를 교반용 바 및 리플럭스 콘덴서를 갖춘 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 35 ㎖의 무수 에탄올 및 10 ㎖의 1N 수성 소듐 히드록시드에 용해하였다. 엷은 황색 용액을 가열하여 리플럭스하고 1 시간 교반하였다. 상기 반응물을 분석하였으며, LC-MS는 출발 에틸에스테르가 존재하지 않는 것을 보여주었다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 백색 고형물을 얻었다. 50 ㎖의 물을 첨가하여 상기 고형물을 용해하였다. 상기 수성 용액을 50 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 수성층을 3 ㎖의 6N 수성 HCl로 산성화하고 50 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 ~2.5 g의 백색 검형 (gummy) 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 25 ㎖의 헥산에서 30 분간 교반하고, 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조하여 2.12 g (84.8%)의 백색 고형물을 얻었다. LC-MS 및 NMR은 목적 산물이 > 99%임을 보여주었다.
1H NMR(270 MHz,CDC13) : 1.7 (m, 4H); 2.4 (m, 8H); 2.6 (m, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.8 (m, 3H); 7.0-7.3 (m, 4H).
실시예 6: 3-[3-(2,6- 디메틸벤질옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112005044516177-pct00045
단계 A: 에틸-3-히드록시페닐프로피오네이트의 합성
Figure 112005044516177-pct00046
Figure 112005044516177-pct00047
5.00 g의 3-(3-히드록시페닐)프로피온산을 기계적 교반기, 리플럭스 콘덴서 및 열전대를 갖춘 3-목 (necked) 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 50 ㎖의 에탄올에 용해하였다. 0.5 ㎖의 농축 황산을 상기 용액에 첨가하고 가열하여 리플럭스 (80 ℃)하고 2 시간 교반하였다. 상기 반응물을 분석하였으며 LC-MS는 출발 물질 없이 목적 산물이 존재함을 보여주었다. 상기 반응물을 얼음 배쓰에서 <5℃로 냉각하고 10 ㎖의 10% 수성 소듐 카르보네이트 용액을 사용하여 pH ~7로 중화하였다. 중화된 용액을 진공에서 ~10 ㎖로 농축하고 25 ㎖의 물로 희석하였다. 상기 용액을 25 ㎖의 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 모은 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 5.06 g (86.5%)의 짙은 호박색 오일을 얻었다. LC-MS 및 NMR MFG는 목석 산물이 > 99.5%임을 보여주었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 2.6 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 4.2 (q, 2H); 6.7-6.8 (m, 3H); 7.2 (m, 1H).
단계 B: 에틸-3-(2,6 디메틸벤질옥시)페닐프로피오네이트의 합성
Figure 112005044516177-pct00048
Figure 112005044516177-pct00049
3.69 g의 2,6-디메틸벤질 알코올 및 5.99 g의 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 24 ㎖ THF 용액을 5.05 g의 에틸-3-히드록시페닐프로피오네이트 및 7.76 g의 트리페닐포스핀의 76 ㎖ THF 용액에 반응 온도가 < 25℃ (Tmax=22.3℃)가 되는 속력으로 적하 첨가하였다. 상기 반응물을 교반용 바, 추가적인 깔대기 및 열전대를 갖춘 3-목 (necked), 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 실온에서 4시간 교반하였다. 상기 반응물을 3 및 4시간 후에 실온에서 분석하였다. LC-MS는 대부분의 목적 산물과 ~4.5% 출발물질을 나타내었다. 상기 반응물을 진공 농축하여 짙은 황색 오일을 얻었다. 200 ㎖의 헥산을 상기 오일에 첨가하고 상기 용액을 얼음 배쓰 (<5℃) 1시간 교반하였다. 고형물을 여과로 수집하고 40 ㎖의 헥산으로 3회 세척하였다. 상기 고형물을 분석하였고 NMR은 이들이 트리페닐포스핀 옥시드 및 환원된 DIAD의 혼합물임을 나타내었다. LC-MS는 헥산 여과액이 ~58% 목적 산물을 포함하는 것을 보여주었다. 여과액을 진공 농축하여 10.2 g의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 5 ㎖의 무수 알코올에 용해하고 75 ㎖의 헥산을 첨가하고 상기 용액을 냉동기에서 하룻밤 보관하였다. 상기 고형물을 여과로 수집하고 건조하였다. NMR은 4.3g의 백색 고형물이 ~80%임을 보여주었다. 고형물을 헥산/에탄올 여과액과 모은 후 진공에서 농축하여 9.3 g의 엷은 황색 오일을 얻었고 추가적인 정제 없이 비누화하였다.
1H NMR (270 MHz,CDC13) : 1.2 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 2.6 (t, 2H); 3.0 (t, 2H); 4.2 (q,2H); 5. 1(s,2H) ; 6. 8 (m,3H) ; 7.2-7.4 (m,4H).
단계 C: 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐프로피온산의 합성
Figure 112005044516177-pct00050
Figure 112005044516177-pct00051
~60% 에틸-3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐프로피오네이트를 포함하는 9.3 g의 오일을 교반용 바 및 리플럭스 콘덴서를 갖춘 단일 목 (necked), 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 75 ㎖의 무수 에탄올에 용해하였다. 4.0 ㎖의 7.5N 소듐 히드록시드를 상기 용액에 첨가하였다. 엷은 황색 용액을 가열하여 리플럭스 (80℃)하고 1 시간 교반하였다. 상기 반응물을 분석하였고 LC-MS은 목적 산물을 보여주었고, 출발물질인 에스테르는 존재하지 않는 것을 보여주었다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하여 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 25 ㎖의 물에 용해하고 25 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 상기 수성 층을 얼음 배쓰에서 <5℃로 냉각하고 15 ㎖의 6N 수성 HCl 용액을 천천히 첨가하여 pH=1로 산성화하였다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 25 ㎖의 물로 3회 세척하고 공기 건조하였다. 상기 고형물을 100 ㎖의 헥산으로 슬러리화하고 여과로 수집하고 25 ㎖의 헥산으로 3회 세척하고 공기 건조하였다. LC-MS는 상기 고형물이 ~80% 목적 산물임을 보여주었다. 상기 고형물을 44 ㎖의 3:1, 무수 에탄올:물 혼합물에서 70℃로 가열하였다. 상기 용액을 교반하고 수돗물 배쓰에서 실온으로 냉각하였다. 고형물을 여과로 수집하고 20 ㎖의 3:1, 무수 알코올:물 혼합물로 세척하고, 공기 건조하였다. LC-MS는 상기 고형물이 ~98.5% 목적 산물임을 보여주었다. 상기 고형물을 36 ㎖의 3:1, 무수 알코올:물 혼합물에서 70 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 교반하고 수돗물 배쓰에서 실온으로 냉각하였다. 상기 고형물을 여과로 수집하고 20 ㎖의 3:1, 무수 에탄올:물 혼합물로 세척하고 공기 건조하였다. LC-MS 및 NMR은 상기 고형물이 >99.5% 목적 산물임을 보여주었다. 상기 백색 고형물을 진공 오븐에서 40℃에서 2 시간 건조하여 3.91 g (52.9%)을 얻었다.
1H NMR (270 MHz,CDC13) : 2.4 (s, 6H); 2.2 (m, 2H); 3.0 (m, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.8 (m, 3H); 7.1-7.3 (m,4H).
생물학적 활성 실시예
하기의 생물학적 활성 실시예를 위하여, 화합물 CF를 화학적 합성 실시예 1에 따라 제조하였다. 인 비보 활성 실험을 위하여, 화합물 CG를 합성 실시예 3에 따라 제조하였다. 인 비트로 활성 실험을 위하여, 화합물 CG를 합성 실시예 2에 따라 제조하였다.
실시예 A: ob/ob 마우스에서 항당뇨 효과
비만 (ob/ob) 마우스는 식욕조절 및 에너지 대사에 관여한 단백질인 렙틴에 흠결이 있고, 폭식, 비만 및 당뇨병을 나타낸다.
대략 8주령의 웅성의 비만 (ob/ob 동형접합체) C57BL/6J 마우스를 Jackson Labs (Bar Harbor, ME)으로부터 입수하고, 5마리의 군들로 무작위적으로 나누어, 체중 (45-50 g) 및 혈청 글루코오스 농도가 (식후 상태에서 ≥300 ㎎/dl )군들 사이에 유사하도록 하였다. 도착 후 적응을 위하여 최소 7일간의 적응기를 주었다. 모든 동물은 조절된 온도 (23℃), 상대 습도 (50 ±5 %) 및 광 (7:00 - 19:00)에서 유지하였고, 표준 음식물 (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다.
처치 코오트 (cohort)에 부형제 (1% 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 화합물 BI, CF, CA, CB, CC 또는 CD를 2 주 동안 매일 경구 투여하였다. 처치 기간의 종기에 100 ㎕의 정맥혈을 혈청 화학 분석을 위하여 ob/ob 마우스의 역-오비탈 시너스로 부터 헤파린 처리된 모세관을 가지고 수득하였다.
매일 경구 투여한 지 2 주 후에, 화합물 BI (100 ㎎/㎏) 및 화합물 CF (60 ㎎/㎏)는 하기하는 바와 같이 혈당 (표 14), 트리글리세리드 및 유리 지방산 (표 15)의 유의적인 감소를 유발하였다.
표 14 : 타입 II형 당뇨병의 웅성 ob/ob 마우스 모델에서 화합물 BI, CF, CA, CB, CC, 및 CD의 효과
Figure 112005044516177-pct00052
*p < 0.05 부형제 대조군과 비교하여 상당히 다름
표 15: 비만 (ob/ob) 마우스 군에서 혈장 혈청 글루코오스, 트리글리세리드 및 유리 지방산에 대한 화합물 BI, CF, CA, CB, CC, 및 CD의 효과
Figure 112005044516177-pct00053
실시예 B: db/db 마우스에서 항당뇨 효과
db/db 마우스는 렙틴 시그널링에 흠결이 있으며, 폭식, 비만 및 당뇨병을 나타낸다. 더욱이, C57BL/6J 배경의 ob/ob 마우스와 달리, C57BL/KS 배경의 db/db 마우스는 인슐린-생산 췌장섬 세포의 쇠퇴가 일어나며, 결국 고인슐린혈증 (말초 인슐린 내성 관련)에서 저인슐린혈증 당뇨병으로의 진행이 일어난다.
대략 8주령의 웅성의 비만 (db/db 동형접합체) C57BL/Ksola 마우스를 Jackson Labs (Bar Harbor, ME)으로부터 입수하고, 5-7 마리의 군들로 무작위적으로 나누어, 체중 (50-55 g) 및 혈청 글루코오스 농도가 (식후 상태에서 ≥300 ㎎/dl )군들 사이에 유사하도록 하였다; 웅성의 여윈 (db/+ 이형접합체) 마우스를 코호트 대조군으로 사용하였다. 도착 후 적응을 위하여 최소 7일간의 적응기를 주었다. 모든 동물은 조절된 온도 (23℃), 상대 습도 (50 ±5 %) 및 광 (7:00 - 19:00)에서 유지하였고, 표준 음식물 (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다.
처치 코오트 (cohort)에 부형제 (1% 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 화합물 BI, CE, BT, BU, BV 또는 페노피브레이트를 2 주 동안 매일 경구 투여하였다. 처치 기간의 종기에 100 ㎕의 정맥혈을 혈청 화학 분석을 위하여 db/db 마우스의 역-오비탈 시너스로부터 헤파린 처리된 모세관을 가지고 수득하였다.
비절식 (nonfasting) 혈당에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 표 16에 나타나 있다; 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산에 대한 효과는 표 17에 나타나 있다.
표 16: db/db 마우스에서 화합물 BI, CE, BT, BU, BV 및 페노피브레이트의 효과
Figure 112005044516177-pct00054
여윈, 비당뇨 db/+ 이형접합체 마우스에서 혈당 농도는 208.5 ±6.6 ㎎/dL이었다.
표 17: db/db 마우스에서 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산에 대한 화합물 BI, CE, BT, BU, BV 및 페노피브레이트의 효과
Figure 112005044516177-pct00055
실시예 C: db/db 마우스에서 항당뇨 효과
C57BL/Ksola (db/db) 마우스는 렙틴 시그널링에 흠결이 있으며, 폭식, 비만 및 당뇨병을 나타낸다. 더욱이, C57BL/6J 배경의 ob/ob 마우스와 달리, C57BL/KS 배경의 db/db 마우스는 인슐린-생산 췌장섬 세포의 쇠퇴가 일어나며, 결국 고인슐린혈증 (말초 인슐린 내성 관련)에서 저인슐린혈증 당뇨병으로의 진행이 일어난다.
대략 8주령의 웅성의 비만 (db/db 동형접합체) C57BL/Ksola 마우스를 Jackson Labs (Bar Harbor, ME)으로부터 입수하고, 7 마리의 군들로 무작위적으로 나누어, 체중 (40-45 g) 및 혈청 글루코오스 농도가 (식후 상태에서 ≥300 ㎎/dl )군들 사이에 유사하도록 하였다. 도착 후 적응을 위하여 최소 7일간의 적응기를 주었다. 모든 동물은 조절된 온도 (23℃), 상대 습도 (50 ±5 %) 및 광 (7:00 - 19:00)에서 유지하였고, 표준 음식물 (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다.
처치 코오트 (cohort)에 부형제 (1% 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 화합물 BI, CF, CG, 또는 페닐아세테이트를 17일 동안 매일 경구 투여하였다. 처치 기간의 종기에 혈 시료를 수집하고 혈청 글루코오스 및 트리글리세리드를 측정하였다. 경구 부형제로 처치된 동물에 비하여 혈당 또는 트리글리세리드에 있어서의 통계적으로 유의적인 감소는 약물에 대한 양성 스크리닝 결과로 해석된다.
표 18: 타입 I형 당뇨병의 db/db 마우스에서 화합물 BI, CF, CG, 및 페닐아세테이트의 효과
Figure 112005044516177-pct00056
*p < 0.05 부형제-대조군에 비하여 유의적으로 다름
실시예 D: 인간 및 마우스 PPAR α 및 PPAR γ에 대한 화합물의 전사활성능
시료 및 방법:
세포를 24 웰 플레이트에 형질감염 전에 세포 타입에 따라 5x104 - 2x105 세포/웰 접종하였다. 세포를 Invitrogen사의 Lipofectamine 2000 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 총 0.8 ㎍ DNA/웰을 50 ㎕의 Optimem Reduced Serum 배지 (혈청 프리; Gibco 사)에 첨가하였다. Lipofectamine 2000 (2.5 ㎕/웰)을 50 ㎕의 Optimen 배지를 포함하는 다른 튜브에 첨가하였다. 플라스미드 DNA를 4:3 (레포터:활성자)의 비율로 첨가하였다; 상기에서 적합한 연어 정자 DNA를 활성자 발현 플라스미드 대신 사용하였다. 사용된 레포터 플라스미드는 pFR-Luc이었으며, 프로모터를 포함하는 GAL4UAS (STRATAGENE)의 조절 하에 있는 반딧불 루시퍼라아제 유전자를 가지고 있다. 활성자 발현 플라스미드는 인간 PPARα리간드 결합 도메인 (LBD; a.a. 167-468) 또는 인간 PPARγLBD (a.a. 176-479)의 효모 GAL4DNA 결합 도메인 (dbd) 융합을 포함한다. GAL4 DNA 결합 도메인에 융합된 마우스 PPARα또는 PPARγLBD를 포함하는 DNA 컨스트럭트도 또한 사용되었다. 상기 두 용액을 실온에서 5분 배양하고 결합하였다. 결합한 용액을 실온에서 약 30 분 배양하였다. 세포를 PBS로 한번 세척하고 100 ㎕의 형질감염 믹스를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 4.5 시간 배양하고, 상기 형질감염 믹스에 공기를 공급하고, EMEM 완전 배지 (10% FBS, 1X 글루타민 보충)를 사용하여 플레이트에 재보급하였다. 형질감염 후 24시간 후에, 플레이트를 EMEM 배지에서 적당한 화합물로 처리하였으며, PBS로 한번 세척하고, 처치 후 24 시간 후에 100 ㎕의 1X 레포터 분해 완충액/웰 (Promega 사)을 첨가하였다. 플레이트를 분석전 에 일회 동결/해동 사이클 처리하였다. 약 10 ㎕의 분해물을 100㎕의 반딧불 루시퍼라아제 기질에 첨가하고, 피펫팅으로 혼합하고, 인터그레이션 기능을 사용하여 10초 동안 발광분석기 (luminometer) 상에서 (상대적인 루시퍼라아제 유닛/RLU) 또는 Microbeta Trilux (루시퍼라아제 카운트 퍼 (per) 초/LCPS) 상에서 분석하였다. 각각의 처리는 3 반복으로 다중으로 개별적으로 실시되었다.
결과:
표 19 : 마우스 PPARγLBD 융합 단백질: Hepa1.6 세포 (마우스 간암 세포주)에서 전사활성능. 수치는 상대적인 루시퍼라아제 유닛 (relaive luciferase units: RLU) ±표준편차이다.
Figure 112005044516177-pct00057
na=비적용 (not applicable); nd=미실시 (not done)
표 20a 및 20b. 마우스 PPARα 및 PPARγLBD 융합 단백질: C3A 세포 (인간 간암 세포주)에서의 전사활성능. 수치는 초당 루시퍼라아제 카운트 (lunicferase count per second: LCPS) ±표준편차이다.
표 20a : 마우스 PPARα
Figure 112005044516177-pct00058
na= 비적용 (not applicable)
표 20b : 마우스 PPARγ
Figure 112005044516177-pct00059
na=비적용 (not applicable); nd=비실시 (not done)
비고: 선행하는 표에서 기재된 농도는 테스트 화합물에 대한 것이다. 로시그리타존 (Rosigliatzone)의 농도는 테스트 화합물의 1/5이었다; 따라서, 예를 들어 1 μM 테스트 화합물은 0.2 μM 로시그리타존과 비교되었다.
표 21. 마우스 PPARα 및 PPARγLBD 융합 단백질: C3A 세포에서 전사활성능. 수치는 RLU ±표준편차이다.
표 21a: 마우스 PPARα
Figure 112005044516177-pct00060
표 21b: 마우스 PPARγ
Figure 112005044516177-pct00061
na=비적용 (not applicable); nd=비실시 (not done)
표 22. 인간 PPARα 및 PPARγLBD 융합 단백질: C3A 세포에서 전사활성능. 수치는 LCPS ±표준편차이다.
표 22a: 인간 PPARα
Figure 112005044516177-pct00062
na=비적용 (not applicable); nd=비실시 (not done)
표 22b: 인간 PPARγ
Figure 112005044516177-pct00063
na=비적용 (not applicable); nd=비실시 (not done)
비고: 선행하는 표에서 기재된 농도는 테스트 화합물에 대한 것이다. 로시그리타존 (Rosigliatzone)의 농도는 테스트 화합물의 1/5이었다; 따라서, 예를 들어 1 μM 테스트 화합물은 0.2 μM 로시그리타존과 비교되었다.

Claims (23)

  1. 다음 화학식의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식
    Figure 112011029118210-pct00070
    식 중,
    n은 1;
    m은 1 또는 5;
    q는 0;
    t는 0;
    R3은 수소, 할로, 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알킬 또는 탄소원자 1 내지 3을 갖는 알콕시;
    A는 2,6-디메틸페닐; 및
    R1은 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R3은 수소인, 화합물 또는 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는, 화합물 또는 염:
    3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세트산; 및
    6-[3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐]-헥산산.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세트산인, 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 염의 순도는 98% 이상인, 화합물 또는 염.
  6. 인슐린 내성증, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성 동맥경화증 및 동맥경화증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 증상의 치료용이고, 경구 투여용으로 제조되며, 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 1 ㎎ 내지 400 ㎎을 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 당뇨병은 타입 Ⅱ 당뇨병인, 약제학적 조성물.
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