JPH1087489A - Ａｈｐｂａ構造含有ジペプチド化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は優れたＨＩＶプロテアーゼ阻害作用を
有し、ＨＩＶ感染予防若しくは感染治療剤として有用な
医薬を提供することを目的とする。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は置換可アリール又はヘテロアリール（下
記α群から選択）；Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、
ヒドロキシアルキル又は置換可アラルキル（下記β群か
ら選択）］で表される化合物を有効成分とする医薬。 ［α群］Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トロフルオロメ
チル、ホルミル、ニトロ、アミノ。 ［β群］Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ
ゲン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたヒト後天性
免疫不全症症候群発症ウイルス（ＨＩＶ）由来のプロテ
アーゼ（以下、ＨＩＶプロテアーゼと称する。）阻害活
性を有し、ＡＨＰＢＡ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸）構造を含有する新規なジペプチ
ド化合物を有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＡＩＤＳは、レンチウイルスの一つであ
るＨＩＶと称されるレトロウイルスにより引き起こされ
る病気である。ＷＨＯによれば、現在、世界中で約１０
００万人がこの病気にかかっており、今後、さらにその
患者数は増加の一途をたどるとされている。また、この
病気は致死的であり、治癒に至る有効な治療法は現在の
ところ、まだない。

【０００３】レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウ
イルスの産生するプロテアーゼがウイルスの前駆体たん
白をプロセシングすることによって、ウイルスの構成及
び機能に必要な成熟たん白を生成することにある。従っ
て、このプロセシングを阻害すれば、感染性のウイルス
産生を防止することができると考えられる。例えば、Pr
oc. Natl. Acad. Sci. 85, 4686 (1988) に記載されたK
ohl, N.E.らの論文は、ＨＩＶがコードするプロテアー
ゼが遺伝的に不活性になると成熟した感染性ウイルス粒
子は産生されないことを明らかにしている。すなわち、
ＨＩＶプロテアーゼを阻害すれば、ＨＩＶ感染の予防も
しくは治療およびＡＩＤＳの治療に有効となると考えら
れる。

【０００４】このような考えに基づき、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害物質が探索され、すでに多くの該阻害物質が合
成または自然界から見出されており、in vitroで抗ＨＩ
Ｖ活性を示すものも報告されている（Lang M., Rosel,
J. Arch. Pharm., 326, 921(1993);Martin, J. A., Ant
iviral Ros., 17, 265 (1992); Meek, T. D., J. ofEnz
yme Inhibition, ６, 65(1992); 特開平 5−222020号;
J. Med. Chem.,36,292(1993)）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、一般に、従来
見出されている物質は生体内にＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤を経口または非経口投与しても、体内の感染細胞にお
けるＨＩＶの複製を抑制するのに十分な血中濃度を長く
維持することはできず、臨床上実用的ではなかった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、ＨＩＶプロテ
アーゼにより切断されないジペプチド等価体を含み、Ｈ
ＩＶプロテアーゼに対して特異的で、かつ、優れた阻害
活性を有し、細胞実験において低濃度でも有効であり、
さらに、細胞実験における有効濃度に基づいて算出さ
れ、生体内でＨＩＶ阻害活性が十分期待できる血中濃度
を経口または非経口投与により達成することができる低
分子のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供する。

【０００７】本発明は、一般式

【０００８】

【化３】

【０００９】［式中、Ｒ¹ は下記α群から選択される置
換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール
基を示し、Ｒ² は炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
数３乃至８個のシクロアルキル基、炭素１乃至６個のヒ
ドロキシアルキル基、下記β群から選択される置換基を
有していてもよいアリール基又は下記β群から選択され
る置換基を有していてもよいアラルキル基で示す］で表
される新規なＡＨＰＢＡ構造含有ジペプチド化合物を有
効成分とする医薬である。

【００１０】［α群］炭素数１乃至４個のアルキル基、
水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃
至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、ホルミル基、ニトロ基、アミノ基。

【００１１】［β群］炭素数１乃至４個のアルキル基、
炭素数１乃至４個のアルコキシ基、ハロゲン原子。

【００１２】また、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合
物と薬理上許容しうる担体又は賦形剤からなるＨＩＶ感
染予防剤、ＨＩＶ感染治療剤、ＡＩＤＳ予防剤、ＡＩＤ
Ｓ治療剤及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。

【００１３】上記一般式（Ｉ）において：Ｒ¹ の「下記
α群から選択される置換基を有していてもよいアリール
基」の「アリール基」としては、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル基があげられ、好適には、フェニル基
である。

【００１４】Ｒ¹ の「下記α群から選択される置換基を
有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリー
ル基」としては、チエニル、フリル、ピリジル、イミダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾ
フリル、ナフチリジル、キノキサリニル、インザゾリ
ル、ピロリル、ピラジニル基があげられ、好適には、ピ
リジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾ
フリル、ナフチリジル及びキノキサリニル基である。

【００１５】α群の炭素数１乃至４個のアルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基があげら
れ、好適には、メチル及びエチル基である。

【００１６】α群の炭素数１乃至４個のアルコキシ基と
しては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−
ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基があげられ、好適に
は、メトキシ基である。

【００１７】α群の炭素数１乃至４個のアルキルチオ基
としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブ
チルチオ、ｔ−ブチルチオ基があげられ、好適には、メ
チルチオ基である。

【００１８】α群のハロゲン原子としては、弗素、塩
素、臭素及びヨウ素原子があげられ、好適には、弗素及
び塩素である。

【００１９】Ｒ¹ の「下記α群から選択される置換基を
有していてもよいアリール基」の「下記α群から選択さ
れる置換基」のうち、好適なものは、メチル、エチル、
プロピル及び水酸基である。

【００２０】Ｒ¹ の「下記α群から選択される置換基を
有していてもよいアリール基」全体として、好適なもの
は、２−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−
２−エチルフェニル、３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェニル、３−メトキシ−２−メチルフェニル、３−フル
オロ−２−メチルフェニル基であり、さらに好適には、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシ
−２−エチルフェニル、３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェニル基である。

【００２１】Ｒ¹ の「下記α群から選択される置換基を
有していてもよいヘテロアリール基」全体として、好適
なものは、２−メチルピリジン−３−イル、キノリン−
２−イル、イソキノリン−３−イル、インド−ル−２−
イル、１−メチルインド−ル−２−イル、ベンゾフラン
−２−イル、２−メチル−１，８−ナフチリジン−３−
イル、２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−イル、
キノキサリン−２−イル、キノリン−４−イル基であ
り、さらに好適には、キノリン−４−イル基である。

【００２２】Ｒ² の「炭素数１乃至６個のアルキル基」
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル（ｔｅｒｔ−ペンチ
ル）、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプ
ロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−
メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジ
メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメ
チルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチ
ルブチル、２−エチルブチル基があげられ、好適にはｎ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｔｅｒｔ−ペンチル基
である。

【００２３】Ｒ² の「炭素数３乃至８個のシクロアルキ
ル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル基があげられ、好適には、シクロプロピル及びシク
ロブチル基である。

【００２４】Ｒ² の「炭素数１乃至６個のヒドロキシア
ルキル基」とは、前述の「炭素数１乃至６個のアルキル
基」が水酸基で置換されたものをいい、好適には、ヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル基である。

【００２５】Ｒ² の「下記β群から選択される置換基を
有していてもよいアリール基」の「アリール基」として
は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基があげら
れ、好適には、フェニル基である。

【００２６】Ｒ² の「下記β群から選択される置換基を
有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」と
しては、ベンジル、フェネチル基があげられ、好適には
ベンジル基である。

【００２７】β群の「炭素数１乃至４個のアルキル基」
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基があげ
られ、好適には、メチル、エチル及びプロピル基であ
る。

【００２８】β群の「炭素数１乃至４個のアルコキシ
基」としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、
イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキ
シ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基があげら
れ、好適には、メトキシ基である。β群の「ハロゲン原
子」としては、弗素、塩素、臭素及びヨウ素があげら
れ、好適には弗素、塩素である。

【００２９】Ｒ² の「下記β群から選択される置換基を
有していてもよいアリール基」全体としては、好適に
は、無置換フェニル基である。

【００３０】Ｒ² の「下記β群から選択される置換基を
有していてもよいアラルキル基」全体として好適なもの
は、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベ
ンジル、３−メチルベンジル基であり、さらに好適には
ベンジル基である。

【００３１】Ｒ¹ 全体として、好適なものは、２−メチ
ルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ
−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−２−エチルフ
ェニル、３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル、３−
メトキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−２−メ
チルフェニル及びキノリン−４−イル基であり、さらに
好適には、３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−
ヒドロキシ−２−エチルフェニル及び３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェニル基である。

【００３２】Ｒ² 全体として、好適なものは、ｎ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロプ
ロピル、シクロブチル又はベンジル基である。

【００３３】本発明の化合物のうち、好適なものとして
は、 ２）Ｒ² がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物、 ３）Ｒ¹ が、メチル、エチル又はプロピル基で置換され
たヒドロキシフェニル基である化合物、 ４）Ｒ¹ が、２−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−ヒド
ロキシ−２−エチルフェニル、３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェニル、３−メトキシ−２−メチルフェニル、
３−フルオロ−２−メチルフェニル又はキノリン−４−
イル基である化合物、 ５）Ｒ¹ が、３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３
−ヒドロキシ−２−エチルフェニル又は３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェニル基である化合物、 ６）Ｒ² がｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル又はベンジル
基である化合物である。

【００３４】本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭
素を有し、各々がＲ配置、Ｓ配置である立体異性体が存
在するが、その各々、或いはそれらの混合物のいずれも
本発明に含まれる。

【００３５】本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放置し
ておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、
水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含
される。

【００３６】本発明の代表化合物を下記表１に示すが、
本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。

【００３７】

【化４】

【００３８】

【表１】 ──────────────────────────────────── 例示番号 Ｒ¹ Ｒ² ──────────────────────────────────── １ フェニル tert- ブチル ２ ２−メチルフェニル tert- ブチル ３ ２−ヒドロキシフェニル tert- ブチル ４ ２−メトキシフェニル tert- ブチル ５ ２−フルオロフェニル tert- ブチル ６ ２−トリフルオロメチルフェニル tert- ブチル ７ ３−メチルフェニル tert- ブチル ８ ３−ヒドロキシフェニル tert- ブチル ９ ３−メトキシフェニル tert- ブチル １０ ３−フルオロフェニル tert- ブチル １１ ４−メチルフェニル tert- ブチル １２ ４−ヒドロキシフェニル tert- ブチル １３ ４−メトキシフェニル tert- ブチル １４ ４−フルオロフェニル tert- ブチル １５ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル tert- ブチル １６ ３−メトキシ−２−メチルフェニル tert- ブチル １７ ２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル tert- ブチル １８ ３−フルオロ−２−メチルフェニル tert- ブチル １９ ２，３−ジフルオロフェニル tert- ブチル ２０ ３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル tert- ブチル ２１ ２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル tert- ブチル ２２ ３−ホルミルフェニル tert- ブチル ２３ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル tert- ブチル ２４ ３，５−ジフルオロフェニル tert- ブチル ２５ ３，５−ジヒドロキシフェニル tert- ブチル ２６ ２−メチル−３−ニトロフェニル tert- ブチル ２７ ３−チエニル tert- ブチル ２８ ３−フリル tert- ブチル ２９ ２−ヒドロキシピリジン−３−イル tert- ブチル ３０ ３−ヒドロキシピリジン−２−イル tert- ブチル ３１ ２，５−ヒドロキシピリジン−４−イル tert- ブチル ３２ ２−メチルピリジン−３−イル tert- ブチル ３３ ３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル tert- ブチル ３４ ３，５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル tert- ブチル ３５ ２−イソプロピル−３−ヒドロキシフェニル tert- ブチル ３６ ２−チエニル tert- ブチル ３７ ２−フリル tert- ブチル ３８ ４−メチルイミダゾール−５−イル tert- ブチル ３９ ピリジン−２−イル tert- ブチル ４０ ピリジン−３−イル tert- ブチル ４１ ピリジン−４−イル tert- ブチル ４２ ４−ブロモピリジン−３−イル tert- ブチル ４３ ５−クロロピリジン−３−イル tert- ブチル ４４ ６−メチルピリジン−３−イル tert- ブチル ４５ ２，６−ジクロロピリジン−３−イル tert- ブチル ４６ ５，６−ジクロロピリジン−３−イル tert- ブチル ４７ ２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル tert- ブチル ４８ ２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル tert- ブチル ４９ ５−クロロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル tert- ブチル ５０ １−ナフチル tert- ブチル ５１ ２−ナフチル tert- ブチル ５２ ２−ヒドロキシ−１−ナフチル tert- ブチル ５３ １−ヒドロキシ−２−ナフチル tert- ブチル ５４ ３−ヒドロキシ−２−ナフチル tert- ブチル ５５ ４−フルオロ−１−ナフチル tert- ブチル ５６ ３，５−ジヒドロキシ−２−ナフチル tert- ブチル ５７ ３，７−ジヒドロキシ−２−ナフチル tert- ブチル ５８ キノキサリン−２−イル tert- ブチル ５９ ３−ヒドロキシキノキサリン−２−イル tert- ブチル ６０ キノリン−２−イル tert- ブチル ６１ キノリン−３−イル tert- ブチル ６２ キノリン−４−イル tert- ブチル ６３ キノリン−８−イル tert- ブチル ６４ ４−ヒドロキシキノリン−２−イル tert- ブチル ６５ ４−メトキシキノリン−２−イル tert- ブチル ６６ ４，８−ジヒドロキシキノリン−２−イル tert- ブチル ６７ イソキノリン−１−イル tert- ブチル ６８ イソキノリン−３−イル tert- ブチル ６９ イソキノリン−８−イル tert- ブチル ７０ インドール−２−イル tert- ブチル ７１ インドール−３−イル tert- ブチル ７２ インドール−４−イル tert- ブチル ７３ インドール−５−イル tert- ブチル ７４ １−メチルインド−ル−２−イル tert- ブチル ７５ ５−フルオロインドール−２−イル tert- ブチル ７６ ５−クロロインドール−２−イル tert- ブチル ７７ ５−ヒドロキシインドール−２−イル tert- ブチル ７８ ５−メトキシインドール−２−イル tert- ブチル ７９ ４−メトキシインドール−２−イル tert- ブチル ８０ ６−メトキシインドール−２−イル tert- ブチル ８１ ベンゾフラン−２−イル tert- ブチル ８２ ７−メトキシベンゾフラン−２−イル tert- ブチル ８３ １，８−ナフチリジン−２−イル tert- ブチル ８４ １，６−ナフチリジン−２−イル tert- ブチル ８５ ２−メチル−１，８−ナフチリジン−３−イル tert- ブチル ８６ ２−トリフルオロメチル−１，８−ナフチリジン− tert- ブチル ３−イル ８７ ２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−イル tert- ブチル ８８ ２−トリフルオロメチル−１，６−ナフチリジン− tert- ブチル ３−イル ８９ １−メチルインダゾール−３−イル tert- ブチル ９０ ３−ヒドロキシピラチン−２−イル tert- ブチル ９１ ピロール−２−イル tert- ブチル ９２ １−メチルピロール−２−イル tert- ブチル ９３ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ベンジル ９４ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ブチル ９５ ２−クロロ−５−メチルチオフェニル tert- ブチル ９６ ２−メチル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ tert- ブチル フェニル ９７ ３−アミノ−２−メチルフェニル tert- ブチル ９８ １−ヨ−ドフェニル tert- ブチル ９９ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル tert- ブチル １００ ２−メチル−ナフタレン−１−イル tert- ブチル １０１ ２−クロロフェニル tert- ブチル １０２ アクリジン−３−イル tert- ブチル １０３ ２−エチルフェニル tert- ブチル １０４ ２−ブロモフェニル tert- ブチル １０５ ２，３−ジメチルフェニル tert- ブチル １０６ アンスラセン−９−イル tert- ブチル １０７ ３−プロピオニルオキシ−２−メチルフェニル tert- ブチル １０８ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル tert- ペンチル １０９ ５−ヒドロキシピリジン−２−イル tert- ブチル １１０ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル １，１−ジメチル− ２−ヒドロキシエチル １１１ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル フェニル １１２ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ４−フルオロベンジル １１３ ２−メチルフェニル メチル １１４ ３−ヒドロキシフェニル メチル １１５ ４−ヒドロキシフェニル メチル １１６ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル メチル １１７ ３−メトキシ−２−メチルフェニル メチル １１８ ３−フルオロ−２−メチルフェニル メチル １１９ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル メチル １２０ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル メチル １２１ ２−クロロフェニル メチル １２２ ２−メチルフェニル エチル １２３ ３−ヒドロキシフェニル エチル １２４ ４−ヒドロキシフェニル エチル １２５ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル エチル １２６ ３−メトキシ−２−メチルフェニル エチル １２７ ３−フルオロ−２−メチルフェニル エチル １２８ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル エチル １２９ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル エチル １３０ ２−クロロフェニル エチル １３１ ２−メチルフェニル プロピル １３２ ３−ヒドロキシフェニル プロピル １３３ ４−ヒドロキシフェニル プロピル １３４ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル プロピル １３５ ３−メトキシ−２−メチルフェニル プロピル １３６ ３−フルオロ−２−メチルフェニル イソプロピル １３７ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル イソプロピル １３８ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル イソプロピル １３９ ２−クロロフェニル イソプロピル １４０ ２−メチルフェニル ペンチル １４１ ３−ヒドロキシフェニル ペンチル １４２ ４−ヒドロキシフェニル ペンチル １４３ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ペンチル １４４ ３−メトキシ−２−メチルフェニル ペンチル １４５ ３−フルオロ−２−メチルフェニル ペンチル １４６ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル ヘキシル １４７ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ヘキシル １４８ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル ヘキシル １４９ ２−クロロフェニル ヘキシル １５０ ２−メチルフェニル シクロプロピル １５１ ３−ヒドロキシフェニル シクロプロピル １５２ ４−ヒドロキシフェニル シクロプロピル １５３ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル シクロプロピル １５４ ３−メトキシ−２−メチルフェニル シクロプロピル １５５ ３−フルオロ−２−メチルフェニル シクロプロピル １５６ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル シクロプロピル １５７ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル シクロプロピル １５８ ２−クロロフェニル シクロプロピル １５９ ２−メチルフェニル シクロブチル １６０ ３−ヒドロキシフェニル シクロブチル １６１ ４−ヒドロキシフェニル シクロブチル １６２ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル シクロブチル １６３ ３−メトキシ−２−メチルフェニル シクロブチル １６４ ３−フルオロ−２−メチルフェニル シクロブチル １６５ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル シクロブチル １６６ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル シクロブチル １６７ ２−クロロフェニル シクロブチル １６８ ２−メチルフェニル シクロペンチル １６９ ３−ヒドロキシフェニル シクロペンチル １７０ ４−ヒドロキシフェニル シクロペンチル １７１ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル シクロペンチル １７２ ３−メトキシ−２−メチルフェニル シクロペンチル １７３ ３−フルオロ−２−メチルフェニル シクロペンチル １７４ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル シクロヘキシル １７５ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル シクロヘキシル １７６ ２−クロロフェニル シクロヘキシル １７７ ２−メチルフェニル シクロヘプチル １７８ ３−ヒドロキシフェニル シクロヘプチル １７９ ４−ヒドロキシフェニル シクロヘプチル １８０ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル シクロヘプチル １８１ ３−メトキシ−２−メチルフェニル シクロヘプチル １８２ ３−フルオロ−２−メチルフェニル シクロヘプチル １８３ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル シクロオクチル １８４ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル シクロオクチル １８５ ２−クロロフェニル シクロオクチル １８６ ３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル シクロオクチル １８７ ２，６−ジメチルフェニル tert- ブチル １８８ ２−メチルフェニル フェニル １８９ ３−ヒドロキシフェニル フェニル １９０ ４−ヒドロキシフェニル フェニル １９１ ３−メトキシ−２−メチルフェニル フェニル １９２ ３−フルオロ−２−メチルフェニル フェニル １９３ ２−エチル−３−ヒドロキシフェニル フェニル １９４ ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル フェニル １９５ ２−クロロフェニル フェニル ──────────────────────────────────── 上記表中、好適な化合物は、３−( ２−メチルベンゾイ
ル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド
（例示化合物番号２）、３−( ３−ヒドロキシベンゾイ
ル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド
（例示化合物番号８）、３−( ４−ヒドロキシベンゾイ
ル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド
（例示化合物番号１２）、３−( ３−ヒドロキシ−２−
メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物番号１５）、３−( ３−メ
トキシ−２−メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１６）、
３−( ３−フルオロ−２−メチルベンゾイル) アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−４−クロロ
−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物
番号１８）、３−( ２−エチル−３−ヒドロキシベンゾ
イル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイ
ル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ド（例示化合物番号２３）、３−( ３−ヒドロキシ−２
−メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ベンジ
ルアミド（例示化合物番号９３）、３−( ３−ヒドロキ
シ−２−メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン
ブチルアミド（例示化合物番号９４）、３−( ３−ヒド
ロキシ−２−プロピルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロ
リン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号９
９）、３−( ３−ヒドロキシ−２−クロロベンゾイル)
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−４
−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例
示化合物番号１０１）及び３−( ３−ヒドロキシ−２−
メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ４−フル
オロベンジルアミド（例示化合物１１２）である。

【００３９】

【発明の実施の形態】次に、本発明の医薬の有効成分で
ある化合物の製造方法について説明する。

【００４０】

【化３】

【００４１】上記式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前述と同意義を
示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一であって低級アルキル、低級
アルコキシ若しくは水酸基で置換されていてもよいアリ
ールメチル基、又は、一方が水素原子、他方がアリール
メチル基以外のアミノ基の保護基を示す。

【００４２】Ｒ³ 及びＲ⁴ の「低級アルキル、低級アル
コキシ若しくは水酸基で置換されていてもよいアリール
メチル基」のち、好適なものはベンジル、４−メチルベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−エチルベンジル、
４−エトキシベンジル及び４−ヒドロキシベンジル基で
ある。

【００４３】Ｒ³ 又はＲ⁴ の「アリールメチル基以外の
アミノ基の保護基」としては、通常使用するものであれ
ば限定はないが、好適には、前記「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような
アリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−ク
ロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル
基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイ
ルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−
アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニ
ル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルの
ようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシ
カルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボ
ニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイル
のようなアリール化アリールカルボニル基等の芳香族ア
シル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリ
ル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル
基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個
の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換され
ていてもよいアラルキルオキシカルボニル基；トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピ
ルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロ
ピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェ
ニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニ
ルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリル
のような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級
アルキルシリル基等のシリル基である。

【００４４】出発物質として使用される化合物(III)
は、公知であるか又は公知の方法に従って合成できる。
化合物(III) の４−クロロプロリンは、４−ヒドロキシ
プロリンを原料にして塩酸による方法、三塩化リンを用
いる方法、塩化チオニル又はオキシ塩化リン等の酸ハラ
イドを用いる方法、好適には、A.K. Bose らの方法［ T
etrahedron Letters, 40, 3937(1973)に従い、Ｎ−クロ
ロコハク酸イミドとトリアルキルホスフェートを用いる
方法、J. G. Calzada S(Org. Syn.,６, 634)に従って、
四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを作用させる方法
等が用いられる。出発物質として使用される化合物（I
I）は、公知であるか、又は公知の方法に従って容易に
合成される。例えば、R. Horanz 等の方法[ Synthesis,
703(1989）] 及びM. T. Reets 等の方法[ Tetraheron
Lett., 29, 3295(1988)] に従って合成される。

【００４５】出発物質として使用される化合物(III)
は、公知であるか、又は公知の方法により容易に合成す
ることができる。例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ヒドロキシプロリンの水酸基をクロル
化し、続いて、カルボン酸をアミド化した後、保護基で
あるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去するか、先
にカルボン酸をアミド化し、続いて、水酸基をクロル化
した後、保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
を除去することにより製造することができる。

【００４６】本発明の化合物の製造方法の一例である方
法の上記工程図における各工程について詳述する。

【００４７】第１工程は、化合物（II）又はそのカルボ
ン酸の反応性誘導体と、アミノ化合物(III) を反応させ
て、化合物（IV) を製造する工程である。

【００４８】反応は、通常のペプチド合成法に準じて行
われ、例えば、アジド法、活性エステル化法、混合酸無
水物法又は縮合法により行われる。

【００４９】アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体
をヒドラジンと、不活性溶剤中、室温付近で反応させる
ことによって製造されるアミノ酸ヒドラジンを、亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アミン
化合物と処理することにより行われる。

【００５０】使用される亜硝酸化合物としては、例え
ば、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又
は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキル化合物を挙
げることができる。

【００５１】使用される不活性溶剤としては、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類；Ｎ−メチルピロリドンのようなピロリドン類を挙げ
ることができる。

【００５２】本工程の２つの反応は、通常、１つの反応
液中で行われ、反応温度は、前段が−５０乃至０℃であ
り、後段が−１０乃至１０℃であり、反応時間は、前段
が５分乃至１時間であり、後段が１０時間乃至５日間で
ある。

【００５３】活性エステル化法は、溶剤中、アミノ酸を
活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した
後、アミン化合物と反応させることによって行われる。

【００５４】使用される溶剤としては、不活性であれば
特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げる
ことができる。

【００５５】使用される活性エステル化剤としては、例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ
化合物を挙げることができ、活性エステル化反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合
剤の存在下に好適に行われる。又、１，１′−オキザリ
ルジイミダゾール、２，２′−ジピリジルジサルファイ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルカーボネート、ジフ
ェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルシアノリン
酸（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃ
Ｉ），Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′
−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，
Ｎ′−ジフタールイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，
Ｎ′−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザ
レート（ＢＮＯ）、１，１′−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１′−ビス（６−
クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴ
Ｏ）、１，１′−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾ
トリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）、ブロム−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホ
スフェート（ＰｙＢｒＯＰ）の縮合剤の存在下に縮合す
ることもできる。

【００５６】反応温度は、活性エステル化反応では、−
１０乃至２５℃であり、活性エステル化合物とアミンと
の反応では室温付近であり、反応時間は両反応共に３０
分乃至１０時間である。

【００５７】混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水
物を製造した後、アミンと反応させることにより行われ
る。

【００５８】混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶
剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド、ジエ
チルシアノリン酸（ＤＥＰＣ）のようなジ低級アルキル
シアノリン酸、又はジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰ
Ａ）とアミノ酸を反応させることにより達成される。

【００５９】反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンのような有機アミンの存在下に行わ
れ、反応温度は、−１０乃至２５℃であり、反応時間
は、３０分間乃至５時間である。

【００６０】混合酸無水物とアミンとの反応は、好適に
は不活性溶剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類）中、前記の有機アミン
の存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温であり、反
応時間は、１時間乃至２４時間である。

【００６１】縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのよ
うな縮合剤の存在下、直接反応させることによって行わ
れ、前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行
われる。

【００６２】第２工程は、化合物（IV) のアミノ基の保
護基を溶剤中で除去し、化合物(V)を製造する工程であ
る。

【００６３】アミノ基の保護基として、シリル基を使用
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、
弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で
処理することにより除去される。

【００６４】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。

【００６５】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常室温で１０乃至１８時間反応させる。

【００６６】アミノ基の保護基として、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基を使用
した場合には、不活性溶剤中、酸で処理することにより
除去される。

【００６７】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルア
ルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコール類、ジクロルメタン、クロロホルム、トリ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素が好適であ
る。

【００６８】使用される酸は、酸であれば特に限定はな
いが、好適には、塩酸のような無機酸、トリフルオロ酢
酸のような有機酸、三弗化ホウ素エ−テル錯体のような
ルイス酸である。

【００６９】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常、０乃至３０℃で、２０分間乃至１時間処理す
ることにより行われる。

【００７０】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチ
レン基である場合には、水性溶剤の存在下に、酸又は塩
基で処理することにより除去することができる。

【００７１】使用される酸としては、通常酸として使用
されるものであれば特に限定はないが、好適には、塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸のような無機酸が用いら
れ、使用される塩基としては、化合物の他の官能基に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好適に
は、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア
−メタノールのようなアンモニア類が用いられる。

【００７２】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。

【００７３】使用される溶剤としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類等の有機溶剤又は水と上記有機溶剤との混合溶
剤が好適である。

【００７４】反応温度及び反応時間は、出発物質及び用
いる塩基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑
制するために、通常は０乃至１５０℃で、１乃至１０時
間実施される。

【００７５】アミノ基の保護基が、アラルキルオキシカ
ルボニル基である場合には、不活性溶剤中、接触還元触
媒の存在下に還元することにより除去される。

【００７６】使用される溶剤としては、通常の還元反応
に使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−
ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコール類である。

【００７７】使用される接触還元触媒としては、例え
ば、パラジウム炭素、パラジウム黒等を挙げることがで
きる。

【００７８】反応温度及び反応時間は、出発物質等によ
り異なり特に限定はないが、通常、常圧乃至１０気圧の
水素と室温付近で１時間乃至８時間反応することにより
行われる。

【００７９】アミノ基の保護基が、アリールメチル基の
場合には、通常、溶剤中、還元剤と接触させることによ
り除去され、好適には、触媒下に、常温にて接触還元を
行ない、除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法
が好適である。

【００８０】接触還元による除去において使用される溶
剤としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール
のようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類；ギ酸、酢酸の
ような脂肪酸類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤
又は脂肪酸類とアルコール類の混合溶剤が好適である。

【００８１】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。

【００８２】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【００８３】反応温度及び反応時間は、出発物質及び触
媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００℃で、
５分乃至２４時間実施される。

【００８４】酸化による除去において使用される溶剤と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶剤である。

【００８５】このような有機溶剤として好適には、アセ
トンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。

【００８６】使用される酸化剤としては、通常、酸化に
使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には
過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリ
ウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられ
る。

【００８７】反応温度及び反応時間は、出発物質及び触
媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０℃で、
１０分乃至２４時間実施される。

【００８８】アミノ基の保護基がジアリールメチル基で
ある場合には、前記アリールメチル基の除去反応の条件
と同様にして処理することにより達成される。

【００８９】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。

【００９０】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニ
ッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便
で、副反応が少なく実施することができる。

【００９１】第３工程は、化合物(VI)又はそのカルボン
酸の反応性誘導体と、化合物(V) を、第１工程と同様に
反応させて、本発明の化合物(I) を製造する工程であ
る。

【００９２】上記各工程の反応終了後、各目的化合物は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と混和しない有機溶剤を加
え、水洗後、溶剤を留去することにより得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、
再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。

【００９３】本発明を実施する場合、すなわち、化合物
（Ｉ）をＨＩＶ感染予防剤、ＨＩＶ感染治療剤、ＡＩＤ
Ｓ予防剤、ＡＩＤＳ治療剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤として使用する場合、投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投
与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例え
ば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのよ
うな糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプ
ンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ア
ラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦
形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メ
タ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；
燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよう
な炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦
形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイ
ドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ポリビ
ニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同
様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された
デンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安
定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラ
オキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアル
コール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾ
ールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢
酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味
矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香
料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用
いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年
齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場
合には、１回当り、下限として２００mg（好ましくは、
３００mg）、上限として、１２００mg（好ましくは、１
０００mg）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限
として２０mg（好ましくは、３０mg）、上限として、１
２０mg（好ましくは、１００mg）を１日当り１乃至数回
症状に応じて投与することが望ましい。

【００９４】

【実施例】

（実施例１）（２Ｓ、３Ｓ）−３−( ３−ヒドロキシ−
２−メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロ
リン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１５） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド３．４４５ｇ（９．０２ｍ
ｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣと略す）３．
０５ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸１．５１０ｇ（９．９２ｍｍｏｌ）（参考
文献、Organic Preparations and Procedures Int. 197
9, 11, 27.）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（以下ＨＯＢｔと略す）１．３５ｇ（９．９６ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を室温で６
時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレンで希
釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル）にて精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結
晶性固体として表記化合物４．２５ｇ（収率９１％）を
得た。

【００９５】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
7.33-7.14(m,5H), 7.03-6.93(m,1H), 6.84-6.17(m,3H),
5.96(s,3H), 5.94(s,1H), 4.73-4.30(m,4H), 4.18-3.4
8(m,2H), 2.77-2.21(m,4H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3325, 2969, 2931, 1648, 1586, 152
6, 1455, 1367, 1282,1225, 1208, 1176, 1112, 1093,
700 cm^-1 融点１１７℃ 元素分析：C₂₇H₃₄N₃O₄Cl・1/2H₂O(分子量525.05) として 理論値:C,61.77;H,6.72;N,8.00;Cl,6.75. 実測値:C,61.46;H,6.77;N,7.85;Cl,6.64． Ｍａｓｓ：515 (M)⁺ （実施例２）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ３−メトキシ−２
−メチルベンゾイル)アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１６） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド９９．９ｍｇ（０．２６２
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ９７．０ｍｇ（０．５０６ｍｍｏ
ｌ）、３−メトキシ−２−メチル安息香酸４２．６ｍｇ
（０．２５６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４６．１ｍｇ
（０．３４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２
ｍｌ）を室温で１７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え，反応を停止した後、この反応混合液
を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更に凍
結乾燥することにより、無色結晶性固体として表記化合
物１０１．３ｍｇ（収率７５％）を得た。

【００９６】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
7.33-7.07(m,6H), 6.86(d,1H,J=8.1Hz), 6.74(d,1H,J=
8.1Hz), 6.28(s,1H), 6.05(d,1H,J=8.31Hz), 4.74-4.31
(m,4H), 4.09-3.92(m,1H),3.88-3.67(m,1H), 2.88-2.40
(m,4H), 1.98(s,3H), 1.65(s,1H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3327, 2965, 2923, 1649, 1583, 145
5, 1383, 1366, 1313,1262, 1226, 1101, 776, 752, 72
0 cm^-1 融点８２−８４℃ 元素分析：C₂₇H₃₄N₃O₄Cl・1/2H₂O(分子量525.05) として 理論値:C,61.77;H,6.72;N,8.00;Cl,6.75. 実測値:C,61.46;H,6.77;N,7.85;Cl,6.64． Ｍａｓｓ：529(M)⁺ （実施例３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ３−ヒドロキシベ
ンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物番号８） （２Ｓ，３Ｓ）−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド９４．１ｍｇ
（０．２４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ９９．４ｍｇ（０．５
１９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸４３．５ｍｇ
（０．３１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５０．５ｍｇ
（０．３７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２
ｍｌ）を室温で２１時間攪拌した。飽和食塩水を加え、
反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレンで希
釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥することによ
り、無色結晶性固体として表記化合物８５．５ｍｇ（収
率６９％）を得た。

【００９７】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
8.25-6.46(m,11H), 5.06-4.61(m,3H),4.56-2.35(m,8H),
1.23(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3406, 2968, 1648, 1585, 1530, 145
4, 1367, 1272, 1226,1116, 811, 751, 700, 751, 700
cm^-1 融点１１２℃ 元素分析：C₂₆H₃₂N₃O₅Cl・1/2H₂O(分子量511.02) として 理論値:C,61.11;H,6.51;N,8.22;Cl,6.94. 実測値:C,61.25;H,6.55;N,7.95;Cl,7.05． Ｍａｓｓ：５０１（Ｍ）^＋ （実施例４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ ４−ヒドロキシ
ベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１２） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１００．０ｍｇ（０．２６
２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１１３ｍｇ（０．５８９ｍｍｏ
ｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸４３．０ｍｇ（０．３１
１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５６．１ｍｇ（０．４１５ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を室温で
２０時間攪拌した。水を加え、反応を停止した後、この
反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製
し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体とし
て表記化合物７８．０ｍｇ（収率５９％）を得た。

【００９８】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
8.13-5.97(m,12H), 4.69-4.20(m,5H),4.09-3.60(m,3H),
2.95-2.43(m,4H), 1.31(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3327, 2969, 2876, 1652, 1609, 153
6, 1503, 1455, 1392,1366, 1272, 1226, 1174, 1113,
851, 750 cm^-1 融点１０６℃ 元素分析：C₂₆H₃₂N₃O₅Cl・1/2H₂O(分子量520.03) として 理論値:C,60.05;H,6.59;N,8.08;Cl,6.82 実測値:C,60.19;H,6.78;N,8.41;Cl,6.98． Ｍａｓｓ：501(M)⁺ （実施例５）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ２−メチルベンゾ
イル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイ
ル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−
ブチルアミド（例示化合物番号２） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０６．２ｍｇ（０．２７
８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１１２ｍｇ（０．５８４ｍｍｏ
ｌ）、２−メチル安息香酸４２．４ｍｇ（０．３１１ｍ
ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温で４時間攪拌
した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この反応
混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、
更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体として表
記化合物５４．０ｍｇ（収率４０％）を得た。

【００９９】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
7.34-7.10(m,9H), 6.27(s,1H), 6.08(d,1H,J=8.4Hz),
5.06-4.32(m,4H), 4.14-3.61(m,3H), 2.93-2.41(m,4H),
2.18(s,3H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3322, 2968, 1649, 1530, 1455, 139
2, 1366, 1270, 1207,1112, 746, 700 cm^-1 融点８４℃ 元素分析：C₂₇H₃₄N₃O₄Cl・1/2H₂O(分子量509.045)として 理論値:C,63.71;H,6.93;N,8.25;Cl,6.96 実測値:C,63.39;H,6.52;N,7.90;Cl,7.08． Ｍａｓｓ：500(M+H)⁺ （実施例６）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ３−フルオロ−２
−メチルベンゾイル)アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１８） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１０．４ｍｇ（０．２８
９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２０ｍｇ（０．６２６ｍｍｏ
ｌ）、３−フルオロ−２−メチル安息香酸５１．２ｍｇ
（０．３３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５０ｍｇ（０．３
７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室
温で１０時間攪拌した。水を加え、反応を停止した後、
この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に
て精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固
体として表記化合物７０．６ｍｇ（収率４７％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz): 7.34-7.10(m,
9H), 6.90(d,1H,J=7.4Hz), 6.22(s,1H), 6.09(d,1H,J=
8.4Hz), 4.71-4.31(m,4H), 4.16-3.68(m,3H), 2.89-2.4
2(m,3H), 2.05(s,3H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3321, 2969, 2932, 1652, 1530, 145
6, 1393, 1243, 1225,1115, 830, 752, 700 cm^-1 融点８６−８８℃ 元素分析：C₂₇H₃₃N₃O₄Cl・1/2H₂O(分子量527.036)として 理論値:C,61.53;H,6.51;N,7.97;Cl,6.72;F,3.60. 実測値:C,61.18;H,6.71;N,7.68;Cl,6.62;F,3.47. Ｍａｓｓ：517(M)⁺ （実施例７）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ３−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プ
ロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号２
０） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０６．８ｍｇ（０．２８
０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１１２ｍｇ（０．５８４ｍｍｏ
ｌ）、４−メトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸５２．４
ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４２．１ｍｇ
（０．３１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４
ｍｌ）を室温で１６時間攪拌した。飽和食塩水を加え、
反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレンで希
釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥することによ
り、無色結晶性固体として表記化合物７０．６ｍｇ（収
率４７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz): 7.35-7.01(m,8
H), 6.88-6.10(m,4H),4.74-4.31(m,3H),4.18-3.60(m,4
H), 2.96-2.40(m,3H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓ：532 (M＋H)⁺ （実施例８）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ３−ホルミルベン
ゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−
ブチルアミド（例示化合物番号２２） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１３．７ｍｇ（０．２９
８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２１ｍｇ（０．６３１ｍｍｏ
ｌ）、３−ホルミル安息香酸５４．１ｍｇ（０．３６０
ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を室温で５時間攪
拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この反
応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製
し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体とし
て表記の化合物８３．９ｍｇ（収率５５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz): 10.02(s,1H),
8.80-6.24(m,11H), 5.06-4.30(m,4H), 4.10-3.64(m,3
H), 2.96-2.34(m,4H), 1.32(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3393, 2968, 2930, 2873, 1651, 153
3, 1454, 1365, 1208,1114, 936, 817, 748, 701 cm^-1 融点８７℃ 元素分析：C₂₇H₃₂N₃O₅Cl・1/2H₂O(分子量523.029)として 理論値:C,62.00;H,6.34;N,8.03;Cl,6.78. 実測値:C,61.71;H,6.33;N,8.66;Cl,6.71． Ｍａｓｓ：514(M+H)⁺ （実施例９）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ３−フルオロベン
ゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−
ブチルアミド（例示化合物番号１０） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１２４ｍｇ（０．３０５ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ１６３ｍｇ（０．８５０ｍｍｏｌ）、
３−フルオロ安息香酸５０．４ｍｇ（０．３６５ｍｍｏ
ｌ）及びＨＯＢｔ６３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を室温で１８時間攪拌し
た。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この反応混
合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更
に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体として表記
化合物１４９．６ｍｇ（収率９１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz): 7.49-7.13(m,
9H), 6.54(d,1H,J=8.1Hz), 6.25(s,1H),4.69-4.29(m,4
H), 4.08-3.62(m,3H), 2.92-2.78(m,2H), 2.75-2.41(m,
2H), 1.31(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3337, 2969, 2932, 1649, 1455, 136
6, 1271, 1224, 806, 751, 701 cm^-1 融点８１−８２℃ 元素分析：C₂₆H₃₁N₃O₄ClF・1/4H₂O( 分子量508.505)とし
て 理論値:C,61.41;H,6.24;N,8.26;Cl,6.97;F,3.74. 実測値:C,61.40;H,6.40;N,8.20;Cl,6.74;F,3.66. Ｍａｓｓ：504(M+H)⁺ ． （実施例１０）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ２−トリフルオ
ロメチルベンゾイル)アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号６） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１２１．５ｍｇ（０．３１
８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２６ｍｇ（０．６５７ｍｍｏ
ｌ）、２−トリフルオロメチル安息香酸６６．４ｍｇ
（０．３４７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５４ｍｇ（０．４
０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を室
温で２３時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止
した後、この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル）にて精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結
晶性固体として表記化合物１４２．０ｍｇ（収率８１
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz): 7.71-7.11(m,
9H), 6.49-6.19(m,2H), 4.70-4.62(m,1H), 4.57-4.51
(m,1H), 4.50-3.86(m,3H), 3.76-3.64(m,2H), 2.91-2.3
9(m,4H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3327, 2970, 2933, 1656, 1455, 136
7, 1317, 1272, 1225,1175, 1133, 1114, 1035, 771, 7
01 cm^-1 融点８８℃。 Ｍａｓｓ：554(M+H)⁺ （実施例１１）（２Ｓ，３Ｓ）−３−( ２−ブロモ−３
−ヒドロキシベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プ
ロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号２
１） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１５．５ｍｇ（０．３０
２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２１．４ｍｇ（０．６３ｍｍｏ
ｌ）、２−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸７５．９ｍ
ｇ（０．３５０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５６．１ｍｇ
（０．４１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５
ｍｌ）を室温で１９時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、反応を停止した後、この反応混合液
を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更に凍
結乾燥することにより、無色結晶性固体として表記化合
物８６．１ｍｇ（収率４９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz): 7.37-6.22(m,
10H), 5.06-4.60(m,3H), 4.53-4.31(m,2H), 4.24-3.43
(m,3H), 2.99-2.39(m,3H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3321, 2968, 2931, 1652, 1569, 153
0, 1458, 1439, 1367,1296, 1225, 1118, 1031, 873, 7
95, 750, 701 cm^-1 融点：１１７−１１８℃ Ｍａｓｓ：580 (M+H)⁺． （実施例１２）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾイル) ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルア
ミド（例示化合物番号１） (2S,3S)-3-アミノ-2-ヒト゛ロキシ-4-フェニルフ゛タノイル-[4(S)-クロロ]-L-フ゜ロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１６．０ｍｇ（０．３０
４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１３５ｍｇ（０．７０４ｍｍｏ
ｌ）、安息香酸４７．４ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）及
びＨＯＢｔ４６．２ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を室温で２２時間攪拌し
た。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この反応混
合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更
に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体として表記
化合物１３４．８ｍｇ（収率９１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz): 7.70-7.17(m,
10H), 6.53(d,1H,J=8.0Hz), 6.30(s,1H), 4.72-4.51(m,
2H), 4.40-4.30(m,2H), 4.07-3.60(m,3H), 2.94-2.40
(m,4H), 1.31(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3413, 3340, 2968, 2931, 1648, 153
1, 1488, 1454, 1391,1366, 1272, 1226, 1113, 1074,
700 cm^-1 融点：８５℃ 元素分析：C₂₆H₃₂N₃O₄Cl・1/2H₂O(分子量495.018)として 理論値:C,63.09;H,6.72;N,8.49;Cl,7.16 実測値:C,63.23;H,6.75;N,8.49;Cl,6.89 Ｍａｓｓ：486(M+H)⁺ ． （実施例１３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ナフトイ
ル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブ
チルアミド（例示化合物番号５１） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１１．２ｍｇ（０．２９
１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１３９ｍｇ（０．７２５ｍｍｏ
ｌ）、２−ナフタレンカルボン酸５８．４ｍｇ（０．３
３９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４６．５ｍｇ（０．３４４
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温
で６時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した
後、この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
系）にて精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結
晶性固体として表記化合物１３４．８ｍｇ（収率９１
％）を得た。

【０１００】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
8.19-6.29(m,14H), 5.06-2.42(m,11H), 1.32(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3334, 2968, 1648, 1531. 1455, 139
1, 1366, 1269, 1228,1205, 1136, 1115, 778, 761, 70
1 cm^-1 融点：９５℃ 元素分析：C₃₀H₃₄N₃O₄Cl・3/4H₂O(分子量549.582)として 理論値:C,65.57;H,6.51;N,7.65;Cl,6.45 実測値:C,65.69;H,6.31;N,7.52;Cl,6.29． Ｍａｓｓ：536(M+H)⁺ ． （実施例１４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ
−３−メトキシベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１
７） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド８６．１ｍｇ（０．２４３
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ８６．１ｍｇ（０．４４９ｍｍｏ
ｌ）、２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸４１．５
ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４６．２ｍｇ
（０．３４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２
ｍｌ）を室温で４時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反
応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレンで希釈
した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥することによ
り、無色結晶性固体として表記化合物９８．０ｍｇ（収
率７６％）を得た。

【０１０１】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm (CDCl₃, 270MHz): 1
1.2(s,1H), 7.56-7.10(m,6H), 6.88-6.77(m,1H), 6.27-
6.14(m,1H), 4.67-4.27(m,4H), 4.09-3.82(m,4H), 3.74
-3.65(m,3H), 2.94-2.41(m,3H), 1.32(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3353, 2969, 2935, 1671, 1587, 153
4, 1462, 1367, 1253,1119, 936, 873, 779, 747, 702
cm^-1 融点：１２０℃。 Ｍａｓｓ：531 (M)⁺． （実施例１５）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−テノイル)
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチル
アミド（例示化合物番号２７） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド９０．８ｍｇ（０．２３８
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１０２．４ｍｇ（０．５３４ｍｍｏ
ｌ）、３−チオフェンカルボン酸３１．５ｍｇ（０．２
４６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３６．３ｍｇ（０．２６９
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）を
室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチ
レンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥する
ことにより、無色結晶性固体として表記化合物１１６．
２ｍｇ（収率９９％）を得た。

【０１０２】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
7.82-7.24(m,1H), 7.37-7.16(m,7H),6.63-6.27(m,2H),
4.70-4.28(m,4H), 4.06-3.89(m,2H), 3.81-3.59(m,2H),
2.91-2.41(m,3H), 1.31(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3333, 2967, 2930, 1648, 1540, 139
2, 1366, 1273, 1224,1119, 873, 842, 747, 700 cm^-1 融点：９８℃ 元素分析：C₂₄H₃₀N₃O₄ClS・1/4H₂O( 分子量496.543)とし
て 理論値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，６．１９；Ｎ，８．４
６；Ｓ，６．４６；Ｃｌ，７．１４． 実測値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，６．４８；Ｎ，７．９
４；Ｓ，６．１４；Ｃｌ，６．７７ ． Ｍａｓｓ：492(M)⁺ ． （実施例１６）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ
−４−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プ
ロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号３
３） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０４．８ｍｇ（０．２７
４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ７３．０ｍｇ（０．３８１ｍｍｏ
ｌ）、３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸４０．６ｍ
ｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４０．６ｍｇ
（０．３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１．５ｍｌ）を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した後、この反応
混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、
更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体として表
記化合物１２８．０ｍｇ（収率９３％）を得た。

【０１０３】ＩＲ（ＫＢｒ）：3341, 2967, 2926, 164
0, 1586, 1537, 1500, 1455, 1417,1366, 1255, 1226,
1120, 873, 750, 701 cm^-1 融点：１２２℃ Ｍａｓｓ：516(M)⁺ （実施例１７）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フロイル）
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド（例示化合物番号２８） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０４．８ｍｇ（０．２７
４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボイミド塩酸塩（水溶性カルボジイミ
ド）７５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、３−フランカルボ
ン酸３５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４２ｍ
ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８
ｍｌ）を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢
酸エチルで希釈した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥することによ
り、無色結晶性固体として表記化合物１００ｍｇ（収率
８３％）で得た。

【０１０４】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ（CDCl₃, 270MHz): 7.88
-7.13(m,8H), 6.80-6.30(m,3H), 4.66-4.24(m,4H), 4.1
0-3.61(m.2H), 2.92-1.86(m,4H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）：3333, 3131, 2969, 2932, 1648, 160
4, 1528, 1455, 1392,1366, 1314, 1268, 1207, 1112,
1089, 1020, 876, 819, 753, 701, 602 cm^-1 融点：９４−９９℃ 元素分析：C₂₇H₃₀N₃O₅Cl・1/3H₂O(分子量481.959)として 理論値:C,59.81;H,6.41;N,8.72;Cl,7.36. 実測値:C,60.09;H,6.59;N,8.71;Cl,7.32． Ｍａｓｓ：476(M)+ ． （実施例１８）（２Ｓ、３Ｓ）−３−( ２−エチル−３
−ヒドロキシ−ベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号２
３） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド９１．１ｍｇ（０．２３９
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ９４．１ｍｇ（０．４９１ｍｍｏ
ｌ）、２−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸３５．１ｍ
ｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）（参考例１参照）及びＨＯＢ
ｔ３４．９ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（４ｍｌ）を室温で１９時間攪拌した。飽和
食塩水を加え、反応を停止した後、この反応混合液を塩
化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更に凍結
乾燥することにより、無色結晶性固体として表記の化合
物９７．４ｍｇ（収率７７％）を得た。

【０１０５】融点：１１１−１１６℃。

【０１０６】（実施例１９）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（イ
ンド−ル−２−カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号７
０） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１００ｍｇ（０．２６ｍｍ
ｏｌ）、インド−ル−２−カルボン酸５０ｍｇ（０．３
１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４２ｍｇ（０．３１ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ
７５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹
袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで溶解
して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール）にて精製し、更にエ−テル、ヘキサンで結晶化す
ることにより、無色結晶性固体として表記化合物１０４
ｍｇ（収率７４％）を得た。

【０１０７】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：7.58(m,1H), 7.42-7.36(m,3H), 7.26-7.13(m,4H),
7.10-7.01(m,2H),4.98-4.31(m,5H),3.89-3.80(m,1H),3.
10-3.03(m,1H), 2.97-2.88(m,1H), 2.78-2.68(m,1H),
2.19-2.08(m,1H),1.30(s,9H). 融点１２６−１３２℃ 元素分析：C₂₈H₃₃N₄O₄Cl・1/3H₂O(分子量531.03) として 理論値：C, 63.33; H, 6.39; N,10.55; Cl, 6.68. 実測値：C, 63.32; H, 6.14; N, 10.63; Cl, 6.79. Ｍａｓｓ：525 (M+H)⁺ （実施例２０）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（５−フルオロイ
ンド−ル−２−カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号７
５） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１００ｍｇ（０．２６ｍｍ
ｏｌ）、５−フルオロインド−ル−２−カルボン酸５６
ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４２ｍｇ（０．
３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解
し、ＥＤＣ７５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えて室温
で４時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルで溶解して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール）にて精製し、更にエ−テル、ヘキサ
ンで結晶化することにより、無色結晶性固体として表記
化合物１０１ｍｇ（収率７２％）を得た。

【０１０８】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：7.41-7.33(m,3H), 7.28-7.20(m,3H), 7.15-7.10(m,1
H), 7.04-6.93(m,2H)4.61-4.31(m,5H),3.88-3.79(m,1
H),3.09-3.01(m,1H), 2.97-2.87(m,1H), 2.78-2.71(m,1
H), 2.18-2.08(m,1H),1.30(s,9H). 融点１６９−１７１℃ 元素分析：C₂₈H₃₂N₄O₄FCl・2/3H₂O( 分子量555.03) として 理論値：C, 60.59; H, 6.05; N,10.09; F, 3.42,Cl, 6.39. 実測値：C, 60.51; H,5.55; N, 10.15; F, 3.30 Cl, 6.53. Ｍａｓｓ：543 (M+H)⁺ （実施例２１）（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（３−ヒドロキ
シ−２−メチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ
−プロリン ベンジルアミド（例示化合物番号９３） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ベンジルアミドの塩酸塩１００ｍｇ（０．２２ｍｍ
ｏｌ）、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸４０ｍｇ
（０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３６ｍｇ（０．２６
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、
ＥＤＣ６３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン３４m （０．２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間
撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで溶
解して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール）にて精製し、更に凍結乾燥することにより、無
色結晶性固体として表記化合物５２ｍｇ（収率４３％）
を得た。

【０１０９】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：7.40-7.17(m,10H), 6.94(t,1H,J=7.8Hz), 6.78-6.74
(m,1H),6.60(d,1H,J=7.6Hz),4.62-4.35(m,7H), 4.17-3.
91(m,1H),3.12(dd,1H,J=3.3Hz),2.89-2.68(m,2H), 2.25
-2.15(m,1H), 1.88,1.84(s,s,3H,2:7). 融点１００−１０９℃ 元素分析：C₃₀H₃₂N₃O₅Cl・H₂O( 分子量568.05) として 理論値：C, 63.43; H, 6.03; N,7.40; Cl, 6.24. 実測値：C, 63.54; H,5.91; N, 7.02; Cl, 5.98. Ｍａｓｓ：550 (M+H)⁺ （実施例２２）（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（３−ヒドロキ
シ−２−メチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ
−プロリン ｎ−ブチルアミド（例示化合物番号９４） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｎ−ブチルアミド１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏ
ｌ）、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸４７ｍｇ
（０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４２ｍｇ（０．３１
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、
ＥＤＣ７５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えて室温で４
時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル
で溶解して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥することによ
り、無色結晶性固体として表記化合物８５ｍｇ（収率６
３％）を得た。

【０１１０】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：7.35-7.17(m,5H), 6.97-6.91(m,1H), 6.78-6.73(m,1
H),6.60(d,1H,J=7.3Hz),4.62-4.42(m,5H),3.98-3.90(m,
1H),3.26-3.11(m,3H),2.81-2.68(m,2H),2.21-2.11(m,1
H),1.91,1.84(s,s,3H,1:11),1.54-1.42(m,2H), 1.39-1.
29(m,2H),0.90(t,3H,J=7.2Hz). 融点１０３−１０７℃ 元素分析：C₂₇H₃₄N₃O₅Cl・2/3H₂O(分子量528.03) として 理論値：C, 61.14; H,6.75; N,7.96; Cl,6.71. 実測値：C, 61.29; H,6.57; N,7.71; Cl,5.53. Ｍａｓｓ：516 (M+H)⁺ （実施例２３）（２Ｓ、３Ｓ）−３−( ４−エチルベン
ゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物番号２３） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０７．４ｍｇ（０．２８
１ｍｍｏｌ）、４−エチル安息香酸４９．０ｍｇ（０．
３２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５５ｍｇ（０．４１ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、ＥＤ
Ｃ１１３．１ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）を加えて室温
で７時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した
後、この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）
にて精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性
固体として表記化合物１１１．１ｍｇ（収率７７％）を
得た。

【０１１１】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.52-7.63(m,2H), 7.16-7.36(m,7H), 6.31-6.73 (m,2
H), 4.31-4. 75(m,4H), 3.59-4.09(m,3H), 2.40-2.93
(m,4H), 1.31 (s,9H). 1.22(t,3H,J = 8.0Hz) 融点 ８３−８５℃ 元素分析：C₂₈H₃₆N₃O₄Cl・3/4H₂O(分子量523.072)として 理論値:C,64.30;H,6.94;N,8.03;Cl,6.78. 実測値:C,64.57;H,7.06;N,7.78;Cl,6.61． Ｍａｓｓ：514 (M+H)⁺ （実施例２４）（２Ｓ、３Ｓ）−３−( α−ナフトイ
ル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブ
チルアミド（例示化合物番号５０） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０６．８ｍｇ（０．２８
０ｍｍｏｌ）、α−ナフチル酸５５．１ｍｇ（０．３２
０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ
１０４．１ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で
１７時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した
後、この混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に
て精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固
体として表記化合物１３３．４ｍｇ（収率８９％）を得
た。

【０１１２】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.77-7.99 (m,3H), 7.21-7.51(m,9H), 6.28-6.65 (m,2
H), 4.33-4. 82(m,4H), 3.60-4.19(m,4H), 2.42-2.94
(m,3H),1.31 (s,9H) 融点 ８９−９１℃ 元素分析：C₃₀H₃₄N₃O₄Cl・3/4H₂O(分子量549.582)として 理論値:C,65.56;H,6.51;N,7.65;Cl,6.45. 実測値:C,65.53;H,6.23;N,7.57;Cl,6.57． Ｍａｓｓ：536 (M+H)⁺ （実施例２５）（２Ｓ、３Ｓ）−３−( ２−クロロ−５
メチルチオベンゾイル)アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロ
リン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号９５） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド９８．１ｍｇ（０．２６７
ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５メチルチオ安息香酸６２．
０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５３．０ｍ
ｇ（０．３９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍ
ｌ）に溶解し、ＥＤＣ９６．４ｍｇ（０．５０３ｍｍｏ
ｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。飽和食塩水を加
え、反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレン
で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥すること
により、無色結晶性固体として表記化合物１３５．４ｍ
ｇ（収率９０％）を得た。

【０１１３】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.54-8.57 (m,3H), 7.15-7.36(m,5H), 6.15-6.60 (m,2
H), 4.29-6.10(m,4H), 3.62-4.20(m,4H), 2.43-2.94(m,
3H),1.31 (s,9H) 融点 ７３−７４℃ Ｍａｓｓ：602 (M+H)⁺ （実施例２６）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−２−メチルベンゾイル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルア
ミド（例示化合物番号９６） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド３１１ｍｇ（０．８１４ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ３１４ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）、３
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチル安
息香酸２５９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ１
５５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（１２ｍｌ）を室温で１４時間攪拌した。飽和食塩水
を加え、反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチ
レンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥する
ことにより、無色結晶性固体として表記化合物５８８．
０ｍｇ（収率１００％）を得た。

【０１１４】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.12-7.85(m,12H), 6.85-6.94(m,1H), 6.13-6.48(m,2
H), 5.19(s,2H), 4.29-4.69(m,5H), 3.70-4.13(m,3H),
2.39-2.87(m,4H), 1.95(s,3H),1.30 (s,9H) 融点 １００℃ 元素分析：C₃₅H₄₁N₄O₆Cl・1/2H₂O(分子量658.194)として 理論値:C,63.87;H,6.43;N,8.51;Cl,5.39. 実測値:C,63.57;H,6.01;N,8.39;Cl,5.19． Ｍａｓｓ：649 (M+H)⁺ （実施例２７）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−アミノ−２
−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号９７） 水素雰囲気下、（２Ｓ、３Ｓ）−３−［３−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−２−メチルベンゾイル］ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル ［４
（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルア
ミド ３９８．９ｍｇ及びパラジウム黒５６．４ｍｇの
メタノール懸濁液（３．５ｍｌ）を室温にて１７時間撹
袢した。反応系を窒素雰囲気に戻した後に、塩化メチレ
ンで希釈した。この希釈液をセライトを用いてろ過し
て、パラジウム黒を除いた。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥するこ
とにより、無色結晶性固体として表記化合物２３８．６
０ｍｇ（収率４１％）を得た。

【０１１５】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
6.93-7.33 (m,6H), 6.09-6.72(m,4H), 4.30-4. 71 (m,4
H), 3.63-4.14(m,6H), 2.40-3.18 (m,4H), 1.95 (t,2H,
J =22.5Hz)1.30 (s,9H) 融点 １０６−１０８℃ Ｍａｓｓ：515 (M+H)⁺ （実施例２８）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−ヨードベン
ゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル− ［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物番号９８） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０２．４ｍｇ（０．２６
８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１０２ｍｇ（０．５３２ｍｍｏ
ｌ）、２−ヨード安息香酸７９．４ｍｇ（０．３２０ｍ
ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４０．０ｍｇ（０．２９６ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温で１時
間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、こ
の反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精
製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体と
して表記化合物１２３．２ｍｇ（収率７５％）を得た。

【０１１６】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.78-7.85 (m,1H), 7.19-7.38 (m,6H), 7.03-7.13 (m,2
H), 6.22-6.53(m,2H), 4.31-4. 75(m,4H), 3.64-4.10
(m,4H), 2.40-2.93 (m,3H),1.30 (s,9H) 融点 ９４℃ Ｍａｓｓ：612 (M+H)⁺ （実施例２９）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−プロピル−
３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号９
９） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド８１．１ｍｇ（０．２１２
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ７７．９ｍｇ（０．４０６ｍｍｏ
ｌ）、２−プロピル−３−ヒドロキシ安息香酸（合成法
を参考例１に示す）４１．６ｍｇ（０．２３３ｍｍｏ
ｌ）及びＨＯＢｔ３４．５ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温で６時間攪
拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この反
応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製
し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体とし
て表記化合物７７．８ｍｇ（収率６７％）を得た。

【０１１７】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
6.63-7.34 (m,8H), 6.25(s,1H),5.42(s,1H), 4.31-4.71
(m,4H), 3.61-4.12(m,4H), 2.38-2.94(m,5H), 1.30(s,9
H),1.00 (t,3H,J=7.4Hz) 融点 １０８−１１２℃ 元素分析：C₂₉H₃₈N₃O₅Cl・H₂O( 分子量562. 106) として 理論値:C,61.97;H,7.17;N,7.48;Cl,6.31. 実測値:C,62.14;H,6.93;N,7.22;Cl,6.60． Ｍａｓｓ：544 (M+H)⁺ （実施例３０）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（２−メチル）
−α−ナフトイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１００） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１００．３ｍｇ（０．２６
３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２１．４ｍｇ（０．６３３ｍｍ
ｏｌ）、（２−メチル）−α−ナフチル酸５３．３ｍｇ
（０．２８６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５１．３ｍｇ
（０．３８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４
ｍｌ）を室温で２１時間攪拌した。飽和食塩水を加え、
反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレンで希
釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥することによ
り、無色結晶性固体として表記化合物７６．４ｍｇ（収
率５３％）を得た。

【０１１８】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.71-7.79 (m,2H), 7.15-7.43 (m,9H), 6.14-6.50 (m,2
H), 4.33-5.05(m,4H), 3.60-4.23(m,4H), 2.66-2.95(m,
3H),2.22-2.65(m,3H),1.31 (s,9H) 融点 ９９℃ 元素分析：C₂₉H₃₈N₃O₅Cl・H₂O( 分子量562. 106) として 理論値:C,61.97;H,7.17;N,7.48;Cl,6.31. 実測値:C,62.14;H,6.93;N,7.22;Cl,6.60． Ｍａｓｓ：550 (M+H)⁺ （実施例３１）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−クロロベン
ゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物番号１０１） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１００ｍｇ（０．２６２ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ１００ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）、
２−クロロ安息香酸４０．１ｍｇ（０．２５６ｍｍｏ
ｌ）及びＨＯＢｔ３９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温で３時間攪拌し
た。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この反応混
合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更
に凍結乾燥することにより、無色結晶性固体として表記
化合物１３２．９ｍｇ（収率９７％）を得た。

【０１１９】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm （CDCl₃, 270MH
z): 7.17-7.48 (m,8H), 6.69(d,1H,J=8.2Hz), 6.28(s,1
H), 4.31-4.75(m,4H), 3.61-4.17(m,3H), 2.41-2.93(m,
5H), 1.30 (s,9H) 融点 ８５℃ 元素分析：C₂₆H₃₁N₃O₄Cl・1/2H₂O(分子量529.463)として 理論値:C,58.98;H,6.09;N,7.93;Cl,13.39. 実測値:C,58.62;H,6.01;N,7.64;Cl,13.38. Ｍａｓｓ：５２０ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （実施例３２）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（９−アクリジン
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１０２） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０４．３ｍｇ（０．２７
３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１０９．４ｍｇ（０．５７１ｍｍ
ｏｌ）、９−アクリジンカルボン酸６６．１ｍｇ（０．
２９６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５０ｍｇ（０．３７ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温で３
時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、
この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に
て精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固
体として表記化合物６９．１ｍｇ（収率４３％）を得
た。

【０１２０】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
6.95-8.17 (m,13H), 6.17-6.60 (m,2H), 4.70-5.06(m,2
H), 4.09-4.52(m,3H), 3.69-3.94(m,2H), 2.68-3.67(m,
5H),1.30 (s,9H) 融点 １４３℃ 元素分析：C₃₃H₃₅N₄O₄Cl・3/2H₂O(分子量614.141)として 理論値:C,64.54;H,6.24;N,9.12;Cl,5.77. 実測値:C,64.35;H,5.91;N,8.83;Cl,5.85． Ｍａｓｓ：587 (M+H)⁺ （実施例３３）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−プロピルベ
ンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物番号１０３） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド６２．９ｍｇ（０．１６５
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ６１．９ｍｇ（０．３２３ｍｍｏ
ｌ）、２−プロピル安息香酸（参考文献Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．, １１３，１９９１，４９３1.）２７．
１ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ２５．７ｍ
ｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（３ｍｌ）を室温で２８時間攪拌した。飽和食塩水を加
え、反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレン
で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥すること
により、無色結晶性固体として表記化合物７０．６ｍｇ
（収率８１％）を得た。

【０１２１】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
6.99-7.36 (m,9H), 6.04-6.46 (m,2H), 4.32-4.73(m,4
H), 3.65-4.14(m,3H), 2.41-2.91(m,6H), 1.42(q,2H,J
=7.7Hz), 1.30 (s,9H), 0.80(t,3H,J=7.7Hz) 融点 ７４℃ 元素分析：C₂₉H₃₈N₃O₄Cl・H₂O( 分子量546.107)として 理論値:C,63.78;H,7.38;N,7.69;Cl,6.49. 実測値:C,64.00;H,7.20;N,7.56;Cl,6.83． Ｍａｓｓ：528 (M+H)⁺ （実施例３４）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−ブロモベン
ゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物番号１０４） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０８．４ｍｇ（０．．２
８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１０８ｍｇ（０．５６３ｍｍｏ
ｌ）、２−ブロモ安息香酸６１．４ｍｇ（０．３０５ｍ
ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４３．９ｍｇ（０．３２５ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を室温で１８
時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、
この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に
て精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固
体として表記化合物１４３．３ｍｇ（収率８９％）を得
た。

【０１２２】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.51-7.59 (m,1H), 7.18-7.35 (m,8H), 6.26-6.61 (m,2
H), 4.31-4.74(m,4H), 3.64-4.10(m,4H), 2.40-2.92(m,
3H),1.30 (s,9H) 融点 ９１℃ Ｍａｓｓ：564 (M+H)⁺ （実施例３５）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２、３−ジメチ
ルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル ［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１０５） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１１．３ｍｇ（０．２９
１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１１８ｍｇ（０．６１６ｍｍｏ
ｌ）、２、３−ジメチル安息香酸５１．４ｍｇ（０．３
４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３９．４ｍｇ（０．２９２
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温
で６時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した
後、この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）
にて精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性
固体として表記化合物１３３．９ｍｇ（収率９０％）を
得た。

【０１２３】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
6.91-7.34 (m,8H), 6.01-6.46 (m,2H), 4.31-4.74(m,5
H), 3.60-4.20(m,3H), 2.41-2.91(m,3H),2.23(s,3H),
2.02(s,3H), 1.30 (s,9H) 融点 ９４℃ 元素分析：C₂₈H₃₆N₃O₄Cl・H₂O( 分子量532.080)として 理論値:C,63.21;H,7.20;N,7.90;Cl,6.66. 実測値:C,63.44;H,6.88;N,7.71;Cl,6.68． Ｍａｓｓ：５１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （実施例３６）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（９−アントラセ
ンカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１０６） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１０ｍｇ（０．２８８ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ１１０ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）、
９−アントラセンカルボン酸７２．４ｍｇ（０．３２６
ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３６．８ｍｇ（０．２７２ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温で７
時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、
この反応混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に
て精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固
体として表記化合物２９．４ｍｇ（収率１７％）を得
た。

【０１２４】融点 １１２−１１６℃ Ｍａｓｓ：586(M+H)⁺ （実施例３７）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−メチル−３
−プロピオニルオキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物
番号１０７） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１２２ｍｇ（０．３１９ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ１２９ｍｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）、
２−メチル−３−プロピオニルオキシ安息香酸５２．４
ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ６５ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍ
ｌ）を室温で２４６時間攪拌した。飽和食塩水を加え、
反応を停止した後、この反応混合液を塩化メチレンで希
釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール）にて精製し、更に凍結乾燥することによ
り、無色結晶性固体として表記の化合物１２９．６ｍｇ
（収率９０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz): 6.98-8.78
(m,8H), 6.15-6.41 (m,2H), 4.30-4.70(m,4H), 3.60-4.
19(m,4H), 2.41-2.90(m,5H), 1.94-2.03(m,3H),1.30
(s,9H), 1.28(t,3H,J=3.8Hz) 融点 ８７℃ 元素分析：C₃₀H₃₈N₃O₆Cl・H₂O( 分子量590.117)として 理論値:C,61.06;H,6.83;N,7.12;Cl,6.01. 実測値:C,61.19;H,6.59;N,7.05;Cl,5.84． Ｍａｓｓ：572 (M+H)⁺ （実施例３８）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３、５−ジヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号２５） 上述の方法で得られた（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３、５−
ビスメトキシメトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド １６１．４
ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）の１，４ージオキサン溶
液に３規定塩酸を加え、５０℃にて２０分間撹袢した。
飽和食塩水を加えた後、この反応混合液を酢酸エチルで
希釈した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を薄
層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に
て精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固
体として表記化合物９１．４ｍｇ（収率６６％）を得
た。

【０１２５】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
8.23-10.42 (m,2H), 6.11-7.56(m,8H), 4.25-4.57(m,5
H), 3.25-3.70(m,5H), 2.49-2.89 (m,3H), 1.90-2.02
(m,1H),1.24 (s,9H) 融点 １６７−１６８℃ Ｍａｓｓ：518 (M+H)⁺ （実施例３９）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ
−３−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プ
ロリン アミルアミド（例示化合物番号１０８） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン アミルアミド１９６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、２
−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸９１ｍｇ（０．６０
ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ１
１４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１４時間撹
袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで溶解
して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール）にて精製し、更にエ−テル、ヘキサンで結晶化す
ることにより、無色結晶性固体として表記化合物１３８
ｍｇ（収率５２％）を得た。

【０１２６】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃ ，270MHz)
：8.08(s,1H), 7.34-7.12(m,7H), 6.84-6.59(m,1H),
6.18-5.97(m,2H),4.73-4.21(m,5H),4.18-3.60(m,3H),2.
88-2.58(m,4H), 1.78-1.58(m,4H), 1.33-1.26(m,6H),
0.88-0.74(m,3H). 融点６９．７−７５．１℃ 元素分析：C₂₈H₃₃N₄O₄Cl・3/2H₂O(分子量557.09) として 理論値：C, 60.36; H,6.51; N,7.54; Cl,6.36. 実測値：C, 59.72; H,6.54; N,7.81; Cl,6.60. Ｍａｓｓ：529 (M-H)⁺ （実施例４０）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−３−
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド（例示化合物番号６０） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド３８９ｍｇ（１．０２ｍｍ
ｏｌ）、３−キノリンカルボン酸１８１ｍｇ（１．０５
ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ１４０ｍｇ（１．０４ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤ
Ｃ２０１ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５
時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル
で溶解して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール）にて精製し、更にエ−テル、ヘキサンで結
晶化することにより、無色結晶性固体として表記化合物
４９４ｍｇ（収率９２％）を得た。

【０１２７】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃ ，270MHz)
：9.11(d,1H,J=2.3Hz), 8.35(d,1H,J=2.0Hz), 8.11(d,
1H,J=8.7Hz), 7.88-7.76(m,2H), 7.65-7.55(m,1H), 7.3
4-7.18(m,5H), 6.97(br.d,1H,J=8.0Hz), 6.39(br.s,1
H), 4.78-4.32(m,5H),4.17-3.96(m,2H), 3.01-2.84(m,2
H),2.73-2.61(m,2H), 1.39-1.23(m,9H). 融点１０３．４−１１６．６℃ 元素分析：C₂₈H₃₃N₄O₄Cl・1/2H₂O(分子量546.07) として 理論値：C,63.80; H,6.09; N,10.28; Cl,6.49. 実測値：C,64.02; H,6.37; N,10.08; Cl,6.52. Ｍａｓｓ：537 (M+H)⁺ （実施例４１）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−４−
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド（例示化合物番号６２） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド３８６ｍｇ（１．０１ｍｍ
ｏｌ）、４−キノリンカルボン酸１７７ｍｇ（１．０２
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１４１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ１
９８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹
袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで溶解
して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後に、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール）にて精製し、更にエ−テル、ヘキサンで結晶化
することにより、無色結晶性固体として表記化合物４２
８ｍｇ（収率８０％）を得た。

【０１２８】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃ ，270MHz)
：8.87(d,1H,J=4.1Hz), 7.82-7.62(m,2H), 7.49-7.21
(m,7H), 6.43(br.d,1H,J=8.4Hz), 6.18(br.s,1H), 4.8
3-4.77(m,1H), 4.51((t,1H,J=7.6Hz), 4.37-4.33 (m,2
H), 4.20-3.88(m,2H), 3.78-3.70(m,1H), 2.94-2.58(m,
4H), 1.37-1.22(m,9H). 融点９３．６−１０５．１℃ 元素分析：C₂₈H₃₃N₄O₄Cl・H₂O( 分子量555.08) として 理論値：C, 62.75; H, 5.99; N,10.09; Cl, 6.39. 実測値：C, 62.97; H, 6.45; N, 9.93; Cl, 6.55. Ｍａｓｓ：537 (M+H)⁺ （実施例４２）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ
キノリン−２−カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号６
４） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１５ｍｇ（０．３ｍｍｏ
ｌ）、４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸６２ｍ
ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４０ｍｇ（０．３
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解
し、ＥＤＣ６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えて室温
で５時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルで溶解して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後に、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール）にて精製し、更にエ−テル、ヘキサ
ンで結晶化することにより、無色結晶性固体として表記
化合物１３３ｍｇ（収率７９％）を得た。

【０１２９】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：8.18(d, J=8.2Hz,1H), 7.74-7.15(m,2H), 7.40-7.36
(m,7H), 7.25(dd, J=7.4, 7.7Hz,1H), 7.17-7.13(m,1
H), 6.72(br.d, J=1.1Hz, 1H), 4.59-4.54(m,2H), 4.50
-4.40(m,3H), 3.85-3.81(m,1H),3.10(dd,J=2.1, 2.7Hz,
1H), 2.99-2.86(m,4H), 2.80-2.73(m,1H), 2.16-2.09
(m,1H), 1.33, 1.30(s, 9H, 1:12). 融点１５６．５−１５８．５℃ 元素分析：C₂₉H₃₃N₄O₅Cl・1/2H₂O(分子量562.07) として 理論値：C, 61.97; H, 6.10; N, 9.97; Cl, 6.31 分析値：C, 61.76; H, 5.89; N,10.04; Cl, 6.29 Ｍａｓｓ：553 (M+H)⁺ （実施例４３）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ
ピリジン−２−カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号３
０） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１５ｍｇ（０．３ｍｍｏ
ｌ）、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸４６ｍ
ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４０ｍｇ（０．３
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解
し、ＥＤＣ６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えて室温
で５時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルを加え、残渣を溶解し、５％クエン酸水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー
（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更にエ−テ
ル／ヘキサンで結晶化することにより、無色結晶性固体
として表記化合物８４ｍｇ（収率５６％）を得た。

【０１３０】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：8.08(d,J=4.1Hz,1H), 7.44-7.37(m,2H), 7.33(d,J=
7.1Hz,1H), 7.29-7.20(m,3H), 7.17-7.12(m,1H), 4.59-
4.55(m,1H), 4.51(d, J=4.5Hz,1H), 4.45-4.38(m,3H),
3.81-3.77(m,1H), 3.08-3.03(m,1H), 2.99-2.86(m,1H),
2.77-2.64(m,2H), 2.19-2.12(m,1H). 1.32(s, 9H), 0.
91-0.88(m,1H). 融点８８−９４℃ 元素分析：C₂₅H₃₁N₄O₅Cl (分子量503.00) として 理論値：C, 59.70; H, 6.21; N, 11.14; Cl, 7.25 分析値：C, 60.01; H, 6.49; N, 10.58; Cl, 6.76 Ｍａｓｓ：504 (M+1) （実施例４４）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ
キノリン−２−カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１
０９） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１５ｍｇ（０．３ｍｍｏ
ｌ）、６−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸４８ｍ
ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ４０ｍｇ（０．３
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解
し、ＥＤＣ６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えて室温
で５時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルで溶解して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール）にて精製し、更にエ−テル／ヘキサ
ンで結晶化することにより、無色結晶性固体として表記
化合物１０１ｍｇ（収率６７％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭ
Ｒ：δ ppm （CD₃OD ，270MHz) ：7.64(dd,J=7.5, 8.0
Hz,1H), 7.34-7.32(m,2H), 7.26-7.22(m,3H), 7.19-7.1
3(m,1H), 6.72(d,J=8.6Hz,1H), 4.54-4.50(m,1H), 4.48
-4.36(m,1H), 3.82-3.76(m,1H), 3.04(dd,J=3.6, 3.7H
z,1H), 2.88(dd, J=10.5Hz,1H), 2.78-2.71(m,1H), 1.3
1(s, 9H). 融点１３７．５−１３９．４℃ 元素分析：C₂₅H₃₁N₄O₅Cl・H₂O( 分子量521.02) として 理論値：C, 57.63; H, 6.38; N, 10.75; Cl, 6.80 分析値：C, 58.05; H, 6.70; N, 10.53; Cl, 6.84 Ｍａｓｓ：503 (M+H)⁺ （実施例４５）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（７−メトキシベ
ンゾフラン−２−カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ
−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号
８２）（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１９１ｍｇ（０．５
ｍｍｏｌ）、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン
酸９６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ５４ｍｇ
（０．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
に溶解し、ＥＤＣ１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え
て室温で５時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮し、
酢酸エチルで溶解して、５％クエン酸水溶液、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール）にて精製し、更にエ−テル／
ヘキサンで結晶化することにより、無色結晶性固体とし
て表記化合物２２７ｍｇ（収率８２％）を得た。

【０１３１】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：7.39-7.34(m,3H), 7.27-7.24(m,4H), 7.16-7.12(m,1
H), 7.03-6.98(m,1H), 4.63-4.59(m,1H), 4.50(d, J=5.
2Hz,1H), 4.42-4.37(m,3H), 4.01(s, 3H), 3.84-3.78
(m,1H), 3.09-3.04(m,1H), 3.01-2.86(m,1H), 2.77-2.7
0(m,1H), 2.18-2.10(m,1H), 1.32, 1.30(s, 9H, 1:5),
0.92-0.88(m,2H). 融点１０３−１０６℃ 元素分析：C₂₉H₃₄N₃O₆Cl (分子量556.06) として 理論値：C, 62.64; H, 6.16; N, 7.56; Cl, 6.38 分析値：C, 63.03; H, 6.44; N, 7.17; Cl, 6.05 Ｍａｓｓ：556 (M+H)⁺ （実施例４６）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ
−２−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プ
ロリン １，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミ
ド（例示化合物番号１１０） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン １、１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミド３
０２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２−
メチル安息香酸１１５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及びＨ
ＯＢｔ８２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ１７５ｍｇ（０．
９１ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹袢した。反応混
合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで溶解して、５％クエ
ン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を薄層クロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製
し、更にジオキサンより凍結乾燥することにより無色結
晶性固体として表記化合物１８９ｍｇ（収率４６．７
％）を得た。

【０１３２】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃ ，270MHz):
7.33-7.22(m,5H), 7.01-7.6.96 (m,1H), 6.79-6.76(m,
1H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),5.45(br.s,1H),4.70-4.67(m,2
H),4.66-4.60(m,1H),4.51-4.31(m,3H),4.07-4.02(m,1
H),3.89(d,J=6.4Hz,1H),3.83-3.78(m,1H),3.66-3.52(m,
1H), 3.44-3.40(m,1H), 2.89-2.80(m,2H), 2.79-2.54
(m,2H), 2.03,2.68(s,3H,1:5), 1.27,1.20 (s,6H,9:1
0),0.91-0.80(m,1H)． 融点１１７−１１９℃ 元素分析：C₂₇H₃₄N₃O₆Cl・3/2H₂O(分子量559.06) として 理論値：C, 58.01; H, 6.67; N, 7.52; Cl, 6.34. 実測値：C, 58.54; H, 6.65; N, 7.09; Cl, 5.93. Ｍａｓｓ：532 (M+H)⁺ （実施例４７）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ
−２−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プ
ロリン フェニルアミド（例示化合物番号１１１） １）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［４（Ｓ）−クロ
ロ］−Ｌ−プロリン フェニルアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［４（Ｓ）−クロロ］−
Ｌ−プロリン ２４０ｍｇ（０．９６１ｍｍｏｌ）、ア
ニリン１４２ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン２２２ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）及びクロロ蟻酸イ
ソブチル１７８ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の塩化エチレ
ン（５ｍｌ）溶液を、室温にて１９時間撹袢した。水を
加えることにより反応を停止し、塩化エチレンで希釈し
た。５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄した後に、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール）にて精製し、無色結晶性固体として表記の化合物
３５１．９ｍｇ（定量的）を得た。

【０１３３】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃ ，270MHz):
6.93-7.62(m,6H), 4.48(br,2H), 4.07-4.18(m,1H), 3.
74-3.96(m,2H), 2.68(br,1H), 1.49(s,9H)． ２）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン フェニルアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［４（Ｓ）−クロロ］−
Ｌ−プロリン フェニルアミド３５１ｍｇを、塩化水素
の１，４−ジオキサン溶液（４規定，３ｍｌ）に溶解
し、３時間放置した。反応終了後、ベンゼンを用いて共
沸することにより、塩化水素及び１、４−ジオキサンを
除去し、白色結晶を得た。この白色結晶、（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブタン酸２６２ｍｇ（０．８８
７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３０２ｍｇ（１．５８ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン１９８ｍｇ（１．９６ｍｍｏ
ｌ）及びＨＯＢｔ２１２ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）を室温で１４時間攪拌
した。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この混合
液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、無色
結晶性固体として表記の化合物３５８．４ｍｇ（収率８
１％）を得た。

【０１３４】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.02-7.60(m,12H), 4.66-5.07(m,2H), 3.81-4.46(m,6
H), 2.44-2.87(m,4H), 1.32 (s,9H)． ３）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン フ
ェニルアミド （２Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン フェニルアミド１３
７．９ｍｇを塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４規
定，１．５ｍｌ）に溶解し、３時間放置した。反応終了
後、ベンゼンを用いて共沸することにより、塩化水素及
び１，４−ジオキサンを除去し、白色結晶を得た。この
白色結晶、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸７８ｍ
ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１０５ｍｇ（０．５４
８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１１９ｍｇ（１．１８
ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ６５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を室温で２１時間
攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止した後、この混
合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更
にジオキサンより凍結乾燥することにより、無色結晶性
固体として表記化合物４９．５ｍｇ（収率２０％）を得
た。

【０１３５】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD, 270MHz):
6.60-7.58 (m,15H), 4.48-4.99(m,5H), 3.94-4.03 (m,1
H), 2.19-3.71(m,9H) ． 融点 １２０℃ Ｍａｓｓ：５３６ (M+H)⁺ （実施例４８）（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（３−ヒドロキ
シ−２−メチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ
−プロリン ４−フルオロベンジルアミド（例示化合物
番号１１２） （２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ４−フルオロベンジルアミドの塩酸塩２８３ｍｇ
（０．６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸９１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ６８ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）
に溶解し、ＥＤＣ１２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン６０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え
て、室温で４時間撹袢した。反応混合物を減圧下濃縮
し、酢酸エチルで溶解して、５％クエン酸水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー
（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、エーテルよ
り結晶化することにより無色結晶性固体として表記化合
物１７８ｍｇ（収率５２％）を得た。

【０１３６】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，270MHz)
：7.34-7.19(m,7H), 7.00-6.91(m,3H), 6.75(d,J=8.1H
z,1H),6.60(d,J=7.6Hz,1H),4.59-4.32(m,6H),4.12-4.07
(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.11(d,d,J=3.7,3.7Hz,1H),2.
79-2.68(m,2H), 2.21-2.16(m,1H), 1.87,1.83(s,s,3H,
1:12). 融点１０６−１０８℃ 元素分析：C₃₀H₃₁N₃O₅ClF・H₂O ( 分子量586.07) として 理論値：C, 61.48; H, 5.68; N, 7.17; Cl, 6.05; F, 3.24. 実測値：C, 61.73; H, 5.56; N, 7.15; Cl, 5.95; F, 3.17. Ｍａｓｓ：568 (M+H)⁺ （実施例４９）（２Ｓ、３Ｓ）−３−( ２，６−ジメチ
ルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物番号１８７） （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１１ｍｇ（０．２９１ｍ
ｍｏｌ）、２，６−ジメチル安息香酸７３ｍｇ（０．４
９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ７０ｍｇ（０．５２ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ
１１１ｍｇ（０．５７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２
３時間攪拌した。飽和食塩水を加え、反応を停止した
後、この混合液を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に
て精製し、更に凍結乾燥することにより、無色結晶性固
体として表記化合物１０１．５ｍｇ（収率６８％）を得
た。

【０１３７】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
6.92-7.32(m,10H), 6.27 (s,1H),6.13(d,1H,J = 8.1H
z), 4.31-4.83(m,4H), 3.60-4.21 (m,4H), 2.61-2.9
1(m,3H), 2.00 (s,6H),1.30 (s,9H) 融点 ９５−９６℃。

【０１３８】 元素分析：C₂₈H₃₆N₃O₄Cl・2H₂O(分子量541.087)として 理論値:C,62.15;H,7.26;N,7.77;Cl,6.55 実測値:C,62.34;H,6.98;N,7.44;Cl,6.72 Ｍａｓｓ：514 (M+H)⁺ （実施例５０）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ
−２−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プ
ロリン シクロプロピルアミド（例示化合物番号１５
３） １）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル［４（Ｓ）−クロ
ロ］−Ｌ−プロリン シクロプロピルアミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４（Ｓ）−クロロ］
−Ｌ−プロリン１．３６ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）、シク
ロプロピルアミン０．４０ｍｌ（５．７７ｍｍｏｌ）及
びＨＯＢｔ０．７９ｇ（５．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン５０ｍｌに溶解した後、ＥＤＣ１．０７ｇ
（５．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹袢し
た。反応液を減圧蒸留し、残渣を塩化エチレンで希釈し
た。５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣を薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル）にて精製し、結晶性固体として表記化合物１．３７
ｇを得た。

【０１３９】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm （CDCl₃ ，270MH
z): 7.36(s,5H),6.44(br,1H), 5.30-5.08(m,2H), 4.44-
4.36(m,2H), 3.97-3.64(m,2H), 2.67(br,2H), 1.59(s,1
H),0.73(d,J=6.1Hz,2H),0.43(br,2H). ２）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン シクロプロピル
アミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［４（Ｓ）−クロロ］
−Ｌ−プロリン シクロプロピルアミド５００ｍｇ
（１．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、１０％パラジウム炭素１５３ｍｇを加え、反応系
を水素ガス置換し２０時間撹袢した。ろ過することによ
り、触媒を除去した後、溶媒を減圧留去し、白色結晶を
得た。この白色結晶、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン酸５３４ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＣ
０．３０ｍｌ（１．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン０．３０ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
溶液（１５ｍｌ）を室温で６時間攪拌した。飽和食塩水
を加え反応を停止した後、この混合液を塩化メチレンで
希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール）にて精製し、無色結晶性固体として表
記化合物６１６ｍｇを得た。

【０１４０】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.35-7.13(m,5H), 6.65(br.s,1H),4.85(1H,d,J=8.7Hz,1
H), 4.66-3.57(m,7H), 2.80-2.57(m,5H), 1.35(s,9H),
0.80-0.69(m,2H), 0.55-0.48(m,2H) ． ３）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン シ
クロプロピルアミド （２Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン シクロプロピルアミ
ド２４２ｍｇを塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４
規定，５ｍｌ）に溶解し、３０分間撹袢した。ベンゼン
を用いて共沸することにより、塩化水素及び１、４−ジ
オキサンを除去し、白色結晶を得た。この白色結晶、３
−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸１１５ｍｇ（０．６
０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１０５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）
及びＨＯＢｔ８２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温で１５時間攪拌し
た。飽和食塩水を加え、反応を停止した後、この混合液
を塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、更にジ
オキサンより凍結乾燥することにより、無色結晶性固体
として表記化合物３９ｍｇ（収率１５％）を得た。

【０１４１】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃, 270MHz):
7.37-7.19 (m,6H),7.06- 6.81(m,2H),4.80-4.69(m,2H),
4.58-4.13(m,4H),3.97-3.92 (m,1H), 3.52-3.31(m,4
H),3.04-2.96(m,1H),2.76-2.07(m,4H),1.44-1.31(m,2
H),0.74-0.51(m,2H),0.48-0.32(m,2H)． 融点 １２９．１−１４０．５℃ 元素分析：C₂₆H₃₀N₃O₅Cl・H₂O( 分子量535.93) として 理論値:C,58.27;H,5.64;N,7.84;Cl,6.62 実測値:C,58.34;H,5.78;N,7.64;Cl,6.84 Ｍａｓｓ：５００ (M+H)⁺ （実施例５１）（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（３−ヒドロキ
シ−２−メチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ
−プロリン シクロブチルアミド（例示化合物番号１６
２） １）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル［４（Ｓ）−クロロ］
−Ｌ−プロリン シクロブチルアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［４（Ｓ）−クロロ］−
Ｌ−プロリン１ｇ（４．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
５０ｍｌに溶解した後、氷冷下トリメチルアミン１．１
２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を加え、次いで０乃至５℃に保ち
ながら、イソブチルクロロフォルメート０．６２ｍｌ
（４．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹袢した後、シクロ
ブチルアミン２５０ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）を加え、
１晩撹袢した。反応液を氷中へあけ、塩化メチレンで希
釈した。５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をヘキサンで結晶化して、結晶性固体として表記
の化合物０．４５ｇを得た。

【０１４２】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃ ，270MHz):
6.66-6.40(br,1H),4.56-4.40(m,2H), 4.37-4.28(m,1
H), 3.89(d, J=5.1Hz 1H), 3.72-3.69(br,1H), 2.62(b
r,2H),2.43-2.29(m,2H), 1.96-1.81(m,2H), 1.77-1.67
(m,2H), 1.47(s,9H). 融点 １５２−１５６℃。

【０１４３】 元素分析：C₁₄H₂₃N₂O₃Cl (分子量302.791)として 理論値:C,55.53;H,7.66;N,9.25;Cl,11.71. 実測値:C,55.40;H,7.55;N,9.22;Cl,11.86. Ｍａｓｓ：303 (M+H)⁺ ２）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（ ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン シクロブチル
アミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［４（Ｓ）−クロロ］−
Ｌ−プロリン シクロブチルアミド４００ｍｇ（１．３
２ｍｍｏｌ）を、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液
５ｍｌに溶解し、１時間放置した。ベンゼンを用いて共
沸することにより、塩化水素及び１、４−ジオキサンを
除去し、白色結晶を得た。この白色結晶、（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブタン酸０．４９ｇ（１．６７
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３９
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．２７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及び
ＥＤＣ０．４８ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液１０ｍｌを室温で２０時間攪拌した。酢酸エ
チルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、無色結晶性
固体として表記化合物４７３ｍｇを得た。

【０１４４】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CDCl₃ ，270MHz):
7.35-7.13(m,5H),6.73-6.70(br,1H), 5.15-4.90(d,d,
1:3,1H), 4.60-4.54(m, 1H), 4.49-4.03(m,5H), 3.85-
3.77(m,1H), 3.71(d,J=7.1Hz,1H),2.82-2.73(m, 2H),2.
67-2.62(m,2H),2.33-2.18(m,2H) 1.87-1.78(m,2H),1.66
-1.59(m,2H), 1.42,1.35(s,s,1:2,9H). 融点 ７８−８４℃。

【０１４５】元素分析：C₂₄H₃₄N₃O₅Cl・1/3H₂O ( 分子量
485.991)として 理論値:C,59.31;H,7.19;N,8.65;Cl,7.29. 実測値:C,59.46;H,6.95;N,8.69;Cl,7.26． Ｍａｓｓ：480 (M+H)⁺ ３）（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン シ
クロブチルアミド （２Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］−Ｌ−プロリン シクロブチルアミド
１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を、４規定塩酸／１，
４−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解し、１時間放置した。
ベンゼンを用いて共沸することにより、塩化水素及び
１，４−ジオキサンを除去し、白色結晶を得た。この白
色結晶、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸３８ｍｇ
（０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３２m ｌ
（０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３４ｍｇ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）及びＥＤＣ６０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液４ｍｌを室温で１５時間攪拌し
た。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール）にて精製し、ヘキサンで、無
色結晶性固体として表記化合物４７ｍｇ（収率４５．５
％）を得た。

【０１４６】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ ppm（CD₃OD ，２７０Ｍ
Ｈｚ）： ７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９８
−６．９２（ｍ，１Ｈ）， ６．７８−６．７３（ｍ，
１Ｈ）， ６．６１−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．６１
−４．４１（ｍ， ５Ｈ）， ４．３５−４．２３
（ｍ，１Ｈ）， ３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），
３．３１（ｄ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７
−２．７２（ｍ， ２Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，
２Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，１Ｈ） １．９９−
１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）１．７６
−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８７（ｂｒ，
１Ｈ）． 融点 １２９−１３４℃。

【０１４７】 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_５Ｃｌ （ 分子量51
4.0)として 理論値:C,63.09;H,6.28;N,8.18;Cl,6.90. 実測値:C,63.04;H,6.65;N,7.97;Cl,6.72． Ｍａｓｓ：514 (M+H)⁺ （参考例１）２−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸 ２−エチル−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキシベンズアルデヒドと臭化ベンジルとを炭
酸カリウム存在下、ジメチルホルムアミド中室温にて反
応し（参考文献、J.Am.Chem.Soc.,116,8402(1994))、ベ
ンジルエーテルとした。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチ
レンジアミン１．２１６ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のトル
エン溶液（１２ｍｌ）にn-ブチルリチウム（２．５Ｍヘ
キサン溶液）４．５３ｍｌ（１１．３ｍｍｏｌ）を０℃
にて加えた。すぐに室温まで昇温し、そのまま４０分間
撹拌した。再び０℃まで冷却し、３−ベンジルオキシベ
ンズアルデヒド２．２９０ｇ（１０．７９ｍｍｏｌ）の
トルエン溶液（１４ｍｌ）をゆっくり滴下した。すぐに
室温にして、そのまま１時間撹拌した。次にフェニルリ
チウム（１．８Ｍシクロヘキサン−エーテル溶液）１
８．０ｍｌ（３２．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。す
ぐに室温にして３時間撹拌した後、テトラヒドロフラン
（８ｍｌ）を加えた。この反応液を−７８℃まで冷却
し、ヨウ化エチル５．２ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）をゆっく
り滴下した。室温まで昇温させたのちに、そのまま７日
間撹拌した。飽和食塩水を加え反応を停止した後、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィ
ー（ヘキサン／塩化メチレン／エーテル＝８：１：１）
にて精製し、無色結晶性固体として表記の化合物１．３
７１ｇ（収率５３％）を得た。

【０１４８】¹ Ｈ−ＮＭＲ ppm（ＣＤＣｌ_３，２７０Ｍ
Ｈｚ）：１０．３３（ｓ，１Ｈ）， ７．８０−７．２
３（ｍ，７Ｈ）， ７．１５−７．０９（ｍ，１），
５．１３（ｓ，２Ｈ）， ３．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）， １．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）．２−エチル−３−ベンジルオキシ安息香酸メチル ２−エチル−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド１．
３７０ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１４ｍ
ｌ）に、２−メチル−２−ブテン１．５２９ｇ（２１．
７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（４ｍｌ）を室温にて加え
た。反応溶液を０℃に冷却した後、リン酸二水素ナトリ
ウム１．５４０ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）、および亜塩素
酸ナトリウム２．０５２ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）水溶液
（１５ｍｌ）を加えた。すぐに室温にして、そのまま２
０時間撹拌した。反応液をｐＨを約１にした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、
および飽和食塩水で順次洗浄した後に、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をそ
のまま次の反応に用いた。２−エチル−３−ベンジルオキシ安息香酸メチル ２−エチル−３−ベンジルオキシ安息香酸メチル１．７
３ｇをベンゼン（１２ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）
混液に溶解し、室温にて１０％トリメチルシリルジアゾ
メタン／ヘキサン溶液（１４ｍｌ）をゆっくり滴下し
た。１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝９：１）にて精製し、無色結晶性固体とし
て表記化合物１．４３５ｇ（収率７９％）を得た。

【０１４９】¹ Ｈ−ＮＭＲ ppm（CDCl₃,270MHz):7.50
(d,1H,J=1.8Hz), 7.37-7.19(m,5H), 7.04-6.97(m,2H),
5.09(d,1H,J=10.1Hz), 5.06(d,1H,J=10.1Hz), 3.86(s,3
H),2.11-1.81(m,2H),1.00(t,3H,J=7.3Hz).２−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル ５％パラジウム炭素粉末２１７ｍｇのメタノール縣濁液
（１２ｍｌ）に、２−エチル−３−ベンジルオキシ安息
香酸メチル１．４３０ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）のメタノ
ール溶液（１０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、５日間撹
拌した。反応容器内を窒素で置換した後に、塩化メチレ
ンで希釈した。パラジウム触媒を除去した後、溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／塩化メチレン／エーテル＝７：
２：１）にて精製し、無色結晶性固体として表記化合物
５４０．９ｍｇ（収率５７％）を得た。なお、未反応の
原料を２０２．２ｍｇ（１４％）回収した。

【０１５０】２−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸 ２−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１５９．７
ｍｇ（０．８８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１
ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）混液に
溶解し、水酸化リチウム一水和物７２．４ｍｇ（４．１
１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間撹拌した。反応液
を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で順次洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：
３）にて精製し、無色結晶性固体として表記化合物３
５．１ｍｇ（収率２４％）を得た。なお、未反応の原料
を９５．４ｍｇ（６０％）回収した。

【０１５１】¹ Ｈ−ＮＭＲ ppm（CDCl₃,270MHz):8.61(b
r,1H), 7.35(dd,1H,J1=8.1,J2=1.3Hz), 7.09(dd,1H,J1=
J2=8.1Hz), 7.04(dd,1H,J1=8.1,J2=1.3Hz),3.00(q,2H,
J=7.5Hz), 1.17(t,3H,J=7.5Hz). ＩＲ（ＫＢｒ）：3333, 3131, 2969, 2932, 1648, 160
4, 1528, 1455, 1392,1366, 1314, 1268, 1207, 1112,
1089, 1020, 876, 819, 753, 701, 602 cm-1 融点：１５８−１６２℃ （参考例２）３−ヒドロキシ−２−プロピル安息香酸３−ベンジルオキシ−２−プロピルアルデヒド ３−ヒドロキシベンズアルデヒドと臭化ベンジルとを炭
酸カリウム存在下、ＤＭＦ中室温にて反応させ（参考文
献，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６，８４０
２，１９９４）とし、ベンジルエーテルとした。Ｎ，
Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン１．４３６ｇ
（１４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン５．４６ｍｌを０℃
にて加えた。すぐに室温まで昇温し、そのまま４０分間
撹袢した。再び０℃まで冷却した後、３−ベンジルオキ
シベンズアルデヒド２．７６１ｇ（１３．０１ｍｍｏ
ｌ）のトルエン溶液（２５ｍｌ）をゆっくり滴下した。
すぐに室温にして、そのまま４０分間撹袢した。次にフ
ェニルリチウム（１．０Ｍシクロヘキサン−エーテル溶
液）４０ｍｌを０℃にて加え、すぐに室温まで昇温し
た。そのまま３時間撹袢した後にテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）を加えた。この反応液を−７８℃まで冷却
し、ヨウ化プロピル８．９ｍｌ（９１．３ｍｍｏｌ）を
加え、すぐに室温まで昇温し、２１時間撹袢した。飽和
食塩水を加えて、反応を停止した後、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
塩化メチレン／エチルエーテル＝８／１／１）にて精製
し、無色結晶性物質として表記の化合物２．２３９ｇ
（収率６８％）を得た。

【０１５２】Ｍａｓｓ：254 (M⁺)３−ベンジルオキシ−２−プロピル安息香酸 ３−ベンジルオキシ−２−プロピルアルデヒド２．２３
７ｇ（８．８０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍｌ）
に、２−メチル−２−ブテン２．６ｇ（３７ｍｍｏｌ）
を室温にて加えた。反応液を０℃まで冷却した後に、リ
ン酸二水素ナトリウム３．４９０ｇ（２９．１ｍｍｏ
ｌ）及び亜塩素酸ナトリウム２．４５０ｇ（２７．１ｍ
ｍｏｌ）水溶液（２０ｍｌ）を加えた。すぐに室温まで
昇温して、１６時間撹袢した。反応液のｐＨを約１にし
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した、溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をそのまま次の反応に用いた。

【０１５３】３−ベンジルオキシ−２−プロピル安息香
酸メチル ３−ベンジルオキシ−２−プロピル安息香酸２．７８ｇ
（１．０３ｍｍｏｌ）のベンゼンーメタノール溶液（２
５ｍｌ）に、室温にて１０％トリメチルシリルジアゾメ
タンのメタノール溶液（２５ｍｌ）を加えた。１５分間
撹袢した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシルカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝９／１）にて精製し、無色結晶性物質として表記化合
物２．４３８ｇ（収率８３％）を得た。

【０１５４】Ｍａｓｓ：284 (M⁺)３−ヒドロキシ−２−プロピル安息香酸メチル ５％パラジウムー炭素粉末２１７ｍｇ のメタノール懸
濁液（２ｍｌ）に、３−ベンジルオキシ−２−プロピル
安息香酸メチル５７７．８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の
メタノール溶液（５ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、１７
時間撹袢した。反応容器内を窒素で置換した後、塩化メ
チレンで希釈し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝８／２）にて精製し、無色結晶性物質として表
記化合物１９５．５ｇ（収率５０％）を得た。

【０１５５】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
7.39(d,1H,J=7.9Hz),7.11(dd,1H,J=7.9Hz), 6.93(d,1
H,J=7.9Hz),3.89 (s,3H), 2.92-2.86(m,2H), 1.69-1.54
(m,2H), 1.28(t,3H,J=7.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１３, １６９８ ｃｍ^-1 元素分析：C₁₁H₁₄O₃( 分子量194.23) として 理論値:C,68.02;H,7.27 実測値:C,67.85;H,7.53３−ヒドロキシ−２−プロピル安息香酸 ３−ヒドロキシ−２−プロピル安息香酸メチル１１５．
８ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）
及び水（１ｍｌ）の混液に溶解し、水酸化リチウム一水
和物１２５．３ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を加え、１０
０℃にて４時間撹袢した。反応液のｐＨを約１にした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で順次
洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した、溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色結晶性物質
として表記化合物９１．４ｍｇ（収率８５％）を得た。

【０１５６】¹ Ｈ−ＮＭＲ：δppm （CDCl₃, 270MHz):
7.40(d,1H,J=7.9Hz),7.12(dd,1H,J=7.9Hz),6.99 3(d,1
H,J=7.9Hz),3.77 (s,3H), 2.92-2.86(m,2H), 1.69-1.54
(m,2H), 1.30(t,3H,J=7.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ） ３３８６, １６９９ ｃｍ^-1 元素分析：C₁₁H₁₂O₃( 分子量180.20) として 理論値:C,66.65;H,6.71 実測値:C,66.41;H,6.81 融点 １４４−１４５℃ （製剤例１）（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。

【０１５７】（製剤例２）（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。

【０１５８】（製剤例３）（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。

【０１５９】尚、所望により、剤皮を塗布する。

【０１６０】（製剤例４）（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造する。

【０１６１】（製剤例５）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造す
る。

【０１６２】（試験例１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定 大腸菌に発現させたＨＩＶプロテアーゼと合成した基質
を用い、本発明のペプチド誘導体のＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性を、ＩＣ₅₀値を指標として次のようにして求め
た。

【０１６３】ａ）発現ベクターの作成 ＨＴＬＶ ＩＩＩＢプロウイルスの主要部分を含むＢＨ
１０クローン（Flossie Wong-Staal' 等、Nature、313
巻、277 −284 頁、1985年に記載）より、同ウイルスｇ
ａｇ領域中のＣｌａＩ部位及びｐｏｌ領域中のＥｃｏＲ
Ｉ部位にはさまれる領域を切り出し、得られたフラグメ
ントをｐＢＲ ３２２の同部位中に挿入し、クローンし
た。

【０１６４】次いで、この挿入部位の５' 側上流に存在
するＢａｍＨＩ及びＣｌａＩ部位の間に、翻訳開始コド
ン（ＡＴＧ）を含む合成フラグメント GATCCTACCAAGTGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGAT GATGGTTCACTACCCACGCTCTCGCAGTCATAATTCGCCCCCTCTTAATCTAGC の塩基配列よりなるフラグメントを挿入し、更に同Ｂａ
ｍＨＩ部位にＴ７プロモーター領域［（Bgl II〜BamHI
フラグメント）Barbara A. Moffatt等、J. Mol.Biol.
、189 巻、113 −130 頁、1986年に記載］を挿入し
た。

【０１６５】得られたプラスミド中のＢｇｌ ＩＩ部位
（ｐｏｌ領域最上流域）を切断後、クレノウ（klenow）
フラグメントにて修復合成を行ない、次いで、Ｔ４ Ｄ
ＮＡリガーゼにて、再結合し、ＨＩＶ ｇａｇ領域及び
ｐｏｌ領域の一部分を含む発現ベクターｐＴ７ＨＩＶ．
ＧＰ（−）を構築した。

【０１６６】ｂ）大腸菌での発現 Ｔ７ポリメラーゼ遺伝子を含む大腸菌ＢＬ−２１［（Ｄ
Ｅ−３）Barbara A. Moffatt等、J. Mol. Biol. 、189
巻、113 −130 頁、1986年に記載］に、ｐＴ７ＨＩＶ．
ＧＰ（−）を導入し、得られたトランスフォーマント
を、２００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＭ９ＣＡ−
１０％ＬＢ培地中で、６００ｎｍでの吸光度が２に達す
るまで、３７℃にて培養した。

【０１６７】０．４ｍＭのイソプロピルチオ−β−Ｄ−
ガラクトシドを加え、更に、３時間培養を継続した。

【０１６８】得られた菌体を集め、これをペレットとし
て−８０℃にて保存した。

【０１６９】尚、本発現ベクターより合成されるポリプ
ロテインは、菌体中において、自己消化により分解さ
れ、ＨＩＶプロテアーゼが生成する。

【０１７０】ｃ）精製 ２リットルの培養液より得られた菌体を６０ｍｌのバッ
ファーＡ［５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍＭ
ジチオスレイトール、０．７％リゾチーム、１０μｇ／
ｍｌアプロチニン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１
０μｇ／ｍｌベンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチル
スルホン酸、１０％グリセリン］に懸濁し、０℃にて１
０分間放置した後、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．１
％）を加え、更に０℃で１０分間放置した。

【０１７１】凍結融解を４回行ない、ＤＮａｓｅ Ｉ
（０．１ｍｇ）、１０ｍＭ塩化マグネシウムを加え、懸
濁液中のＤＮＡを分解した。

【０１７２】本懸濁液を遠心分離して得た上清を、ＤＥ
ＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ２５カラム（５ｃｍ内径×
２０ｃｍ）に付し、分画を行った。尚、同カラムは、バ
ッファーＢ［５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、１
ｍＭジチオスレイトール、１０μｇ／ｍｌアプロチニ
ン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０μｇ／ｍｌベ
ンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホン酸、１
０％グリセリン］にて平衡化して用いた。

【０１７３】活性の認められた素通り画分を集め、硫安
沈殿（６０％）を行ない、得られた沈殿を、２ｍｌのバ
ッファーＣ［５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍ
Ｍジチオスレイトール、１ｍＭエチレンジアミン四酢
酸、２００ｍＭ塩化ナトリウム］に溶解し、ＴＳＫ．Ｓ
２０００ＳＷゲルろ過カラム（７．５ｍｍ内径×６０ｃ
ｍ、東ソー社製）に付し、バッファーＣを用い、０．５
ｍｌ／分の流速にて分画した。

【０１７４】得られた活性画分を、分画分子量１万ダル
トンの限外濾過膜を用いて、２倍に濃縮し、酵素液とし
て−８０℃にて保存した。

【０１７５】ｄ）活性測定 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定は、Ｅ．Ｄ．Ｍａｔ
ａｙｏｓｈｉらの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，９５
４（１９９０））に基づいて行った。

【０１７６】すなわち、２０μＭの合成基質４−（４−
ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸（ＤＡＢＣＹ
Ｌ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−５−［（２−アミノエチル）アミ
ノ］ナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）（ＢＡ
ＣＨＥＭ社製）及びジメチルスルホキシドに溶解した各
濃度の被検化合物を含む５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ
５．５）−１Ｍ食塩水の反応液を調製した。これに部分
精製した組換えＨＩＶプロテアーゼを添加し、室温にて
反応を開始し、蛍光分光光度計にて反応生成物の測定を
行った。各濃度の被検化合物の存在下における単位時間
当たりの反応生成量を算出し、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）を決定した。

【０１７７】本発明の化合物は、優れたＨＩＶプロテア
ーゼ阻害活性を示した。

【０１７８】（試験例２）ＨＩＶ感染ＣＥＭ細胞からのウイルス放出の抑制 （方法）ＨＩＶ（ＨＴＬＶＩＩＩＢ）持続感染細胞Ｍｏ
ｌｔ４細胞（Ｍｏｌｔ４／ＨＴＬＶＩＩＩＢ）をＲＰＭ
Ｉ１６４０培地（１０％非動化牛胎児血清を含む）を用
いて２回洗浄後、同培地に１×１０⁵ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ
の濃度になるように植え込み、３７℃、５％炭酸ガス下
にこれを培養した。７２時間後にこの培養上清を遠心分
離によって得、ウイルスストックとした。ＣＥＭ細胞を
ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％非動化牛胎児血清を含
む）で２×１０⁵ ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整し、適当な濃
度に希釈したウイルスストックを添加した。さらに種々
の濃度の化合物を添加して、３７℃、５％炭酸ガス下に
これを培養した。７日後にこの培養上清を採取し、これ
に含まれるＨＩＶ抗原量をＥＩＡ法（ＨＩＶ抗原、ＥＩ
ＡＩＩ、アボット）により測定し、化合物の添加により
その放出が９０％抑制される濃度をＩＣ₉₀とした。

【０１７９】本発明の化合物は、ＨＩＶ感染ＣＥＭ細胞
からのウイルス放出を顕著に抑制した。

【０１８０】（試験例３）本発明の化合物は、それらが
生体内で上記阻害作用を発揮すると期待される薬力学的
性質を示す。例えば、本発明の化合物１０ｍｇ／ｋｇを
ラットへ静脈内投与した場合、投与１時間後の血中レベ
ルは細胞試験におけるＥＤ₉₀値とほぼ同じであるかまた
はそれよりも高い。前記化合物３０ｍｇ／ｋｇの十二指
腸内投与または経口投与の場合も同様に、投与３０分後
にラットの血液中に検出される濃度は細胞試験における
ＥＤ₉₀値より高い。

【０１８１】血中レベルを測定するために、投与液を次
のように調製する。静脈内投与の場合、被験化合物１０
ｍｇをジメチルアセタミド（ＤＭＡ）０．３ｍｌに溶解
し、さらに、ＰＥＧ４００（０．４ｍｌ）及び水（０．
３ｍｌ）を加えた溶液を調製する。十二指腸内投与及び
経口投与の場合、被験化合物３０ｍｇをＤＭＡ０．６ｍ
ｌに溶解し、さらにＰＥＧ４００（０．８ｍｌ）及び水
（０．６ｍｌ）を加えた溶液を調製する。これらの溶液
をラットに投与した後、経時的に採血し、血液を遠心分
離（３００ｒｐｍ、１０分）して血漿を得る。この血漿
２０μｌを次のようなカラムスイッチング法によるＨＰ
ＬＣにて分析し、血漿中濃度を決定する。カラムスイッ
チングＨＰＬＣ条件は、カラム１が、長さ３００ｍｍ直
径４．６ｍｍのＴＳＫ Ｇｅｌ Ｇ−２０００ＳＷ（東
ソー社製）上でアセトニトリル／０．０５％リン酸
（１：９Ｖ／Ｖ％）を溶離液として用いる。カラム２
は、長さ１５０ｍｍ直径６ｍｍのＹＭＣ Ａ−３１２
ＯＤＳ（ＹＭＣ製）上でカラム１と同じ溶離液を用い
る。但し、被験化合物によりアセトニトリルの含有量を
調製し、その割合を４０−７０％にする。

【０１８２】

【発明の効果】本発明の医薬の有効成分である化合物
（Ｉ）は、優れた、かつ、特異的にＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性を示し、また、優れたＨＩＶ感染細胞からのウ
イルス放出の抑制作用を示す。さらに本発明の化合物
は、優れた経口吸収性を示し、生物体内において、高い
血中濃度を示す。それゆえ、本発明は、ＨＩＶ感染予防
剤、ＨＩＶ感染治療剤、ＡＩＤＳ予防剤、ＡＩＤＳ治療
剤及び／又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ (72)発明者 西垣 隆 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小沢 雄次 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 駒井 知明 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 八木 隆一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 中川 明彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は下記α群から選択される置換基を有して
   いてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ
   ² は炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個
   のシクロアルキル基、炭素数１乃至６個のヒドロキシア
   ルキル基又は下記β群から選択される置換基を有してい
   てもよいアラルキル基を示す。］で表される化合物を有
   効成分とする医薬。 ［α群］炭素数１乃至４個のアルキル基、水酸基、炭素
   数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアル
   キルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ホ
   ルミル基、ニトロ基、アミノ基。 ［β群］炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至
   ４個のアルコキシ基、ハロゲン原子。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ¹ は下記α群から選択される置換基を有して
   いてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ
   ² はｔｅｒｔ−ブチル基を示す。］で表される化合物を
   有効成分とする医薬。 ［α群］炭素数１乃至４個のアルキル基、水酸基、炭素
   数１乃至４個のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフル
   オロメチル基、ホルミル基、ニトロ基、アミノ基。
3. 【請求項３】Ｒ¹ がメチル、エチル又はプロピル基で置
   換されたヒドロキシフェニル基である請求項１に記載の
   化合物を有効成分とする医薬。
4. 【請求項４】Ｒ¹ が２−メチルフェニル、３−ヒドロキ
   シフェニル、３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３
   −ヒドロキシ−２−エチルフェニル、３−ヒドロキシ−
   ２−プロピルフェニル、３−メトキシ−２−メチルフェ
   ニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル又はキノリン
   −４−イル基である請求項１に記載の化合物を有効成分
   とする医薬。
5. 【請求項５】Ｒ¹ が３−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
   ル、３−ヒドロキシ−２−エチルフェニル又は３−ヒド
   ロキシ−２−プロピルフェニル基である請求項１に記載
   の化合物を有効成分とする医薬。
6. 【請求項６】Ｒ² がｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ
   ｅｒｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル又は
   ベンジル基である請求項１に記載の化合物を有効成分と
   する医薬。
7. 【請求項７】下記から選択される化合物を有効成分とす
   る医薬；３−( ２−メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒ
   ドロキシ−４−フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−
   プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド、３−( ３−ヒドロ
   キシベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
   ルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−
   ブチルアミド、３−( ４−ヒドロキシベンゾイル) アミ
   ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−４−ク
   ロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド、３−(
   ３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル) アミノ−２−
   ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ
   −プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド、３−( ３−メト
   キシ−２−メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ
   −４−フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン
   ｔｅｒｔ−ブチルアミド、３−( ３−フルオロ−２−
   メチルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
   ニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ
   −ブチルアミド、３−( ２−エチル−３−ヒドロキシベ
   ンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
   ノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチル
   アミド、３−( ３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイ
   ル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
   −４−クロロ−Ｌ−プロリン ベンジルアミド、３−(
   ３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル) アミノ−２−
   ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ
   −プロリン ブチルアミド、３−( ３−ヒドロキシ−２
   −プロピルベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−
   フェニルブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅ
   ｒｔ−ブチルアミド、３−( ３−ヒドロキシ−２−クロ
   ロベンゾイル) アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
   ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブ
   チルアミド、３−( ３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ
   イル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイ
   ル−４−クロロ−Ｌ−プロリン ４−フルオロベンジル
   アミド。
8. 【請求項８】請求項１乃至７に記載の化合物と薬理上許
   容しうる担体又は賦形剤からなるＨＩＶ感染予防剤。
9. 【請求項９】請求項１乃至７に記載の化合物と薬理上許
   容しうる担体又は賦形剤からなるＨＩＶ感染治療剤。
10. 【請求項１０】請求項１乃至７に記載の化合物と薬理上
    許容しうる担体又は賦形剤からなるＡＩＤＳ予防剤。
11. 【請求項１１】請求項１乃至７に記載の化合物と薬理上
    許容しうる担体又は賦形剤からなるＡＩＤＳ治療剤。
12. 【請求項１２】請求項１乃至７に記載の化合物と薬理上
    許容しうる担体又は賦形剤からなるＨＩＶプロテアーゼ
    阻害剤。