JP2003515585A

JP2003515585A - 新規抗糖尿病薬

Info

Publication number: JP2003515585A
Application number: JP2001541866A
Authority: JP
Inventors: マイケルエバンス，デービッド
Original assignee: フェリングベスローテンフェンノートシャップ
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2003-05-07
Also published as: CZ20021520A3; AU1538401A; US7169806B2; IL149359A0; CN1192020C; HUP0203700A2; RU2265012C2; CA2392713A1; US20030096857A1; US6911467B2; EP1351932A2; WO2001040180A2; GB9928330D0; NO20022502D0; HUP0203700A3; NO20022502L; IL149359A; AU781060B2; HRP20020421B1; UA75341C2

Abstract

(57)【要約】一般式（１）により表される１−（２’−アミノアシル）−２−シアノピロリジン誘導体であり、糖耐性障害又は２型糖尿病の治療のためのＤＰ−IV阻害剤である化合物；上記の式中、Ａは基（２、３、及び４）から選ばれ；Ｘは、天然アミノ酸に対応のアミノアシル基、アシル基Ｒ³ ＣＯ、基Ｒ⁴ ＣＯＯＣ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ）ＯＣＯ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選ばれ；Ｒ¹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル残基、（ＣＨ₂ ）_a ＮＨＷ¹ 、（ＣＨ₂ ）_b ＣＯＷ² 、（ＣＨ₂ ）_c ＯＷ³ 、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＷ⁴ 、（ＣＨ₂ ）_d −Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｗ⁵ 、及び（ＣＨ₂ ）_e ＳＷ⁶ から選ばれ、ここでａは２〜５であり、ｂは１〜４であり、ｃは１〜２であり、ｄは１〜２であり、ｅは１〜３であり、Ｗ¹ はＣＯＷ⁶ 、ＣＯ₂ Ｗ⁶ 又はＳＯ₂ Ｗ⁶ であり、Ｗ² はＯＨ、ＮＨ₂ 、ＯＷ⁶ 又はＮＨＷ⁶ であり、Ｗ³ はＨ又はＷ⁶ であり、Ｗ⁴ はＨ又はＷ ⁶ であり、Ｗ⁵ はＨ、ＯＨ又はＯＭｅであり、そしてＷ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール又はベンジルであり、そしてＲ² はＨ、及び−（ＣＨ₂ ）_n −Ｃ₅ Ｈ₃ Ｎ−Ｙから選ばれ、ここでｎは２〜４であり、ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ₂ 又はＣＮであり、あるいはＲ¹ とＲ² は一緒に−（ＣＨ₂ ）_p −であり、ここでｐは３又は４であり；Ｒ³ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、及びフェニルから選ばれ；Ｒ⁴ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ベンジル、及び場合により置換されたフェニルであり；Ｒ⁵ とＲ⁶はそれぞれ独立してＨ及びＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルから選ばれるか又は一緒に−（ＣＨ₂ ）_m −であり、ここでｍは４〜６であり；Ｒ⁷ はピリジル及び場合により置換されたフェニルから選ばれ；Ｒ⁸ はＨ及びＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルから選ばれ；そしてＲ⁹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ、及びフェニルから選ばれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、２型糖尿病、糖耐性障害、及び特定の他の症状の治療に有用である
一連の新規化合物に関する。

【０００２】本発明の背景ジペプチジル・ペプチダーゼIV酵素（ＥＣ．３．４．１４．５、本明細書中で
ＤＰ−IVと短縮され、そして他の所ではＤＰＰ−IV又はＤＡＰ−IVとしても知ら
れる）はいくつかのホルモンの活性の調節に関連すると考えられている。前述の
ホルモンの１つは、食後の血糖値の調節に関連するグルカゴン様ペプチド１（Ｇ
ＬＰ−１）であり、そしてこれはＤＰ−IVによりその活性型であるＧＬＰ−１（
５〜３６）から不活性であるＧＬＰ−１（７〜３６）に変換される。高血糖症が
組織傷害をもたらす２型糖尿病及び糖耐性障害の場合、内在性のＧＬＰ−１の効
果を増強することは有益であろう。それゆえ、ＤＰ−IVの阻害剤は２型糖尿病及
び糖耐性障害の治療のための候補薬剤として提案される。例えばDemuthら（ＷＯ
９７／４０８３２）は、関連する動物モデルにおける血糖値に対するＮ−イソロ
イシル−ピロリジンの効果を開示する。しかしながら、この化合物は実用的な医
薬品として十分な効力ではない。より強力なＤＰ−IV阻害剤はJenkins ら（ＷＯ
９５／１５３０９）及び Villhauer（ＷＯ９８／１９９９８）により開示される
が、それらは溶液中で不安定で、そして環化する傾向がある。この不安定性は、
ヒトの治療への使用に適当な品質の成分の調製及び供給における困難をもたらす
であろう。それゆえ、インビボにおいてＤＰ−IVを阻害する作用薬としての必要
性が依然としてあるが、しかし商業的生産のためには十分に安定ではない。

【０００３】我々は化学的に安定であるが、しかしヒトの患者への投与後、高い効力をもつ
ＤＰ−IV阻害剤を遊離する、代謝による活性化を受ける一連の誘導体をここで得
る。本技術分野において、このような誘導体は一般的にプロドラッグと称される
。本発明の化合物は２型糖尿病、及び糖耐性障害、並びに通常ＤＰ−IVにより不
活化されているホルモンの活性を高めることが治療としての利益を与える他の症
状の治療のために有用である。

【０００４】本発明による化合物は、以下の一般式（１）：

【０００５】

【化３】

【０００６】｛式中、Ａは基（２）、（３）、及び（４）から選ばれ；Ｘは、１の天然アミノ酸に対
応のアミノアシル基、アシル基Ｒ³ ＣＯ、基Ｒ⁴ ＣＯＯＣ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ）ＯＣ
Ｏ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル
から選ばれ；Ｒ¹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル残基、（ＣＨ₂ ）_a ＮＨＷ¹ 、（Ｃ
Ｈ₂ ）_b ＣＯＷ² 、（ＣＨ₂ ）_c ＯＷ³ 、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＷ⁴ 、（ＣＨ₂ ）_d −
Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｗ⁵ 、及び（ＣＨ₂ ）_e ＳＷ⁶ から選ばれ、ここでａは２〜５であり
、ｂは１〜４であり、ｃは１〜２であり、ｄは１〜２であり、ｅは１〜３であり
、Ｗ¹ はＣＯＷ⁶ 、ＣＯ₂ Ｗ⁶ 又はＳＯ₂ Ｗ⁶ であり、Ｗ² はＯＨ、ＮＨ₂ 、Ｏ
Ｗ⁶ 又はＮＨＷ⁶ であり、Ｗ³ はＨ又はＷ⁶ であり、Ｗ⁴ はＨ又はＷ⁶ であり、
Ｗ⁵ はＨ、ＯＨ又はＯＭｅであり、そしてＷ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、場合によ
り置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール又はベンジルであ
り、そしてＲ² はＨ、及び−（ＣＨ₂ ）_n −Ｃ₅ Ｈ₃ Ｎ−Ｙから選ばれ、ここで
ｎは２〜４であり、ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ₂ 又はＣＮであり、あるいはＲ¹ と
Ｒ² は一緒に−（ＣＨ₂ ）_p −であり、ここでｐは３又は４であり；Ｒ³ はＨ、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、及びフェニルから選ばれ；Ｒ⁴ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル
、ベンジル、及び場合により置換されたフェニルであり；Ｒ⁵ とＲ⁶ はそれぞれ
独立してＨ及びＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルから選ばれるか又は一緒に−（ＣＨ₂ ）_m −
であるか、ここでｍは４〜６であり；Ｒ⁷ はピリジル及び場合により置換された
フェニルから選ばれ；Ｒ⁸ はＨ及びＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルから選ばれ；そしてＲ⁹
はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ、及びフェニルから選ばれる
。

【０００７】本発明は前記に定められた新規化合物、その中の少なくとも１の活性物質が上
述の化合物である医薬組成物、特定の医学的症状（ｍｅｄｉｃａｌｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎ）の治療のための上述の化合物の使用、及び治療を必要とする患者に対
して本発明の化合物を投与する治療方法に関する。

【０００８】本発明の詳細な説明第１の側面において、本発明は、ＤＰ−IVの治療的に有効な阻害剤のプロドラ
ッグであるところの一連の新規化合物を含む。本発明の化合物は、以下の一般式
（１）：

【０００９】

【化４】

【００１０】に表される１−（２’−アミノアシル）−２−シアノピロリジン誘導体である。

【００１１】この一般式において、Ａは以下の（２）、（３）、及び（４）：

【００１２】

【化５】

【００１３】から選ばれる基である。

【００１４】前記ダッシュから成る結合（破線）はＡの窒素原子を（１）に連結する共有結
合を示す。

【００１５】前記のＸ基はアシル又はオキシカルボニル基である。好ましい基は以下の：（ｉ）１の天然アミノ酸、すなわちアラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ
）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ
）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒ
スチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（
Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐ
ｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）
、チロシン（Ｔｙｒ）、及びバリン（Ｖａｌ）に対応のアミノ・アシル基；（ii）Ｒ³ が水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基又はフェニル基である、アシル
基Ｒ³ ＣＯ；（iii ）Ｒ⁴ が水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、ベンジル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃
基によりさらに置換されうるフェニル基であり、そしてＲ⁵ とＲ⁶ がそれぞれ独
立して水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基であるかあるいはＲ⁵ とＲ⁶ が一緒に
ポリメチレン単位−（ＣＨ₂ ）_m −であり、ここでｍが４〜６の整数である、ア
シルオキシメチレンオキシカルボニル基Ｒ⁴ ＣＯＯＣ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ）ＯＣＯ；
並びに（iv）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボ
ニル；である。

【００１６】Ｒ¹ は天然アミノ酸の側鎖又はそのアナログである。より具体的には、Ｒ¹ 水
素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル残基、（ＣＨ₂ ）_a ＮＨＷ¹ 、（ＣＨ₂ ）_b ＣＯＷ ² 、（ＣＨ₂ ）_c ＯＷ³ 、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＷ⁴ 、（ＣＨ₂ ）_d −Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｗ⁵
、及び（ＣＨ₂ ）_e ＳＷ⁶ から選ばれ、ここでａは２〜５の整数であり、ｂは１
〜４の整数であり、ｃは１又は２であり、ｄは１又は２であり、ｅは１〜３の整
数であり、Ｗ¹ はＣＯＷ⁶ 、ＣＯ₂ Ｗ⁶ 又はＳＯ₂ Ｗ⁶ であり、Ｗ² はＯＨ、Ｎ
Ｈ₂ 、ＯＷ⁶ 又はＮＨＷ⁶ であり、Ｗ³ はＨ又はＷ⁶ であり、Ｗ⁴ はＨ又はＷ⁶
であり、Ｗ⁵ はＨ、ＯＨ又はＯＭｅであり、そしてＷ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、
場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール又はベン
ジルである。ヘテロアリール及びフェニル基に対する好適な任意の置換基はＣ₁
〜Ｃ₃ アルキル、及びＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、並びにフッ素及び塩素原子を含
む、２までの前述の置換基が存在しうる。

【００１７】Ｒ² は水素原子又は−（ＣＨ₂ ）_n ＮＨ−Ｃ₅ Ｈ₃ Ｎ−Ｙ基であり、ここでｎ
は２〜４の整数であり、Ｃ₅ Ｈ₃ Ｎは２価のピリジル部分であり、そしてＹは水
素原子、ハロゲン原子、例えばフッ素若しくは塩素原子、ニトロ基、又はシアノ
基である。

【００１８】あるいは、Ｒ¹ とＲ² は一緒に−（ＣＨ₂ ）_p −であることができ、ここでｐ
は３又は４である。

【００１９】Ｒ⁷ はピリジル及び場合により置換されたフェニルから選ばれる。好適な任意
の置換基はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、シアノ基、及びカルボキシ基を含む、２までの前述の置換基が存在しう
る。

【００２０】Ｒ⁸ は水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基である。

【００２１】Ｒ⁹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ基又はフェニ
ル基である。

【００２２】本発明の明細書において、「アルキル」は直鎖及び分枝アルキル基、並びに環
状アルキル基を含む。例えば、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキルは、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオフェニル、及びシクロヘキシル基を含む。また
、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１〜３のヘテロ原
子を含む単環５及び６員芳香族環を含むことが意図される。例えばヘテロアリー
ルは、ピロールイル、ピリジル、フリール、チエニル、イミダゾールイル、チア
ゾールイル、イソキサゾールイル、チアジアゾールイル、ピリミジル、及びピラ
ジニルを含む。

【００２３】本発明の化合物のいくつかは酸性又は塩基性の特性をもち、それゆえ塩として
存在しうる。前述の塩が無毒性、そしてさもなければ医薬として許容しうるもの
である限り、それらは本発明の範囲内に含まれる。前述の塩の例は、これだけに
制限されることなく、塩基性化合物の酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び
安息香酸塩；並びに酸性化合物のナトリウム塩、カリウム塩、及びテトラ−アル
キル・アンモニウム塩を含む。

【００２４】Ｒ¹ がＨである場合を除いて、一般式（１）により表される化合物は、Ｃ^* と
以下に示される、２の立体形成中心（不斉炭素原子）を有する。これら２ヶ所の
立体化学は、好ましくは例示したものである。Ｒ¹ 及びＸの態様のいくつかは、
さらなる立体形成中心について挿入されることを許し、そしてそれにより本発明
の化合物はジアステレオマーを含むエピマーとして存在しうる。前述の光学異性
体の混合物を含む全ての前述の光学異性体は本発明の範囲の中にあると考えられ
る。

【００２５】

【化６】

【００２６】好ましい態様において、本発明は、Ｒ¹ がＨ以外であり、そして存在する場合
にはＲ² がＨである一般式（１）により表される化合物を含む。より好ましい態
様において、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルである。

【００２７】他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ¹ がＨであり、そしてＡが−（ＣＨ ₂ ）_n ＮＨ−Ｃ₅ Ｈ₃ Ｎ−ＹであるＲ² を有する一般式（２）及び（４）による
群から選ばれる一般式（１）により表される化合物を含む。より好ましい態様に
おいて、ｎは２であり、そしてＹはＣＮである。最も好ましい態様において、前
記ＮＨ基はピリジン環の２位であり、そして前記ＣＮ基はピリジン環の５位であ
る。

【００２８】他の好ましい態様において、本発明は、Ａが一般式（２）により表される基で
あり、そしてＸがアミノ・アシル基である一般式（１）により表される化合物を
含む。１のより好ましい態様において、Ｘは塩基アミノ酸、例えばリジン又はア
ルギニン、そして最も好ましくはアルギニンに対応のアミノ・アシル基である。
他の好ましい態様において、Ｘはグリシンに対応のアミノ・アシル基である。

【００２９】他の好ましい態様において、本発明は、Ａが一般式（２）により表される基で
あり、そしてＸがＲ⁴ ＣＯＯＣ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ）ＯＣＯ基である一般式（１）に
より表される化合物を含む。１のより好ましい態様において、Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆
アルキルである。他のより好ましい態様において、Ｒ⁵ とＲ⁶ の一方がＨであり
、そしてもう一方がメチルである。最も好ましくは、Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ とＲ⁶ の一
方がメチルであり、そしてＲ⁵ とＲ⁶ のもう一方がＨである。

【００３０】他の好ましい態様において、本発明は、Ａが一般式（２）により表される基で
あり、そしてＸがメトキシカルボニル基である一般式（１）により表される化合
物を含む。

【００３１】他の好ましい態様において、本発明は、Ａが一般式（３）により表される基で
ある一般式（１）により表される化合物を含む。

【００３２】他の好ましい態様において、本発明は、Ａが一般式（４）により表される一般
式（１）により表される化合物を含む。より好ましい態様において、Ｒ⁸ はＣ₁
〜Ｃ₃ アルキルであり、そして最も好ましいそれはメチルである。他の好ましい
態様において、Ｒ⁹ はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシであり、そ
して最も好ましいそれはメチル又はメトキシである。

【００３３】１より多いこれらの好ましい態様の特徴を取り込む化合物が特に好ましい。本
発明の最も好ましい態様は以下の：

【００３４】

【数２】

【００３５】から選ばれる化合物である。

【００３６】本発明による化合物は、有機化学の分野で周知の標準的技術により調製されう
る。多くの場合、好適な開始物質は、Ｒ¹ 及びＲ² が先に定めたのと同じ意味を
もつ以下の一般式（５）：

【００３７】

【化７】

【００３８】により表される。

【００３９】前述の化合物の合成は、例えばJenkins et al.（ＷＯ９５／１５３０９）、Vi
llhauer（ＷＯ９８／１９９９８）、Ashworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Let
t. 1996, 6 (10), 1163-66）、及びLi et al. (Arch. Biochem. Biophys. 1995,
323 (1), 148-54）に記載される。これらの刊行物に十分に記載されていない化
合物は、それら刊行物中に与えられた方法の慣例の変更により製造されうる。一
般式（５）により表される化合物からの本発明の化合物の調製に関連するステッ
プは、基Ａの性質に依存する。

【００４０】

【化８】

【００４１】図解１

【００４２】

【化９】

【００４３】図解１は、２ステップでのこれらの化合物の製造を説明する。Ｃｈｎはアミノ
酸の側鎖を表す。使用されるアミノ酸に依存して、ＣｈｎはＨ（グリシンについ
ては）、ＣＨ₃ （アラニン）、（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ（バリン）、（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ
ＣＨ₂ （ロイシン）、ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）（イソロイシン）、Ｃ₆ Ｈ₅
ＣＨ₂ （フェニルアラニン）、ＨＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ （チロシン）、Ｃ₈ Ｈ₆ ＮＣ
Ｈ₂ （トリプトファン）、ＨＯＯＣＣＨ₂ （アスパラギン酸）、ＨＯＯＣＣＨ₂
ＣＨ₂ （グルタミン酸）、Ｈ₂ ＮＯＣＣＨ₂ （アスパラギン）、Ｈ₂ ＮＯＣＣＨ ₂ ＣＨ₂ （グルタミン）、ＨＯＣＨ₂ （セリン）、ＣＨ₃ ＣＨ（ＯＨ）（スレオ
ニン）、ＨＳＣＨ₂ （システイン）、ＣＨ₃ ＳＣＨ₂ ＣＨ₂ （メチオニン）、Ｃ ₃ Ｈ₃ Ｎ₂ ＣＨ₂ （ヒスチジン）、Ｈ₂ Ｎ（ＣＨ₂ ）₄ （リジン）、及びＨ₂ Ｎ
Ｃ（：ＮＨ）（ＣＨ₂ ）₃ （アルギニン）でありうる。ペプチド化学の実施に精
通する当業者により理解されるとおり、これらの側鎖のいくつかは、２の断片の
縮合を達成するために不可欠な条件下で反応性である官能基を含む。これらの官
能基を適切なマスキング基により保護しなくてはならない。前述の基は、例えば
「Protective Group in Organic Synthesis」, T.W. Greene, Wiley-Interscien
ce, 1981に記載される。これに対して、Ｃｈｎ^* は同じ側鎖ではあるが、しかし
保護基を全く必要としない側鎖を表す。

【００４４】同様に、ＰＧはアミノ官能基に対する保護基を表す。

【００４５】１−（２’−アミノアシル）−２−シアノピロリジン（５）を適切な保護アミ
ノ酸（６）とペプチド化学の分野で周知のさまざまな条件を用いて縮合させ、中
間体（７）を得ることができる。一般的に前記の２の成分は、通常非プロトン性
溶媒、例えばジクロロメタン若しくはジメチルホルムアミド又はそれらの混合液
であるところの適切な溶媒中に溶解され、そして上記溶液は０℃以下まで冷やさ
れる。１又は２等量のアミン基、例えばジイソプロピルエチルアミン又はジメチ
ルアミノピリジンを前記溶液に加える。次に縮合剤を加え、そしてその混合物を
、例えば分析用薄層クロマトグラフィーにより示されるように開始物質を消費す
るまで撹拌する。反応が遅い場合、前記混合物を外界温度まで温めて処理を促進
することを勧める。好適な縮合剤は、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド
）、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰ（商標）（（ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフル
オロホスフェート）、ＰｙＢｒｏＰ（商標）（ブロモ−トリピロリジノホスホニ
ウム・ヘキサフルオロホスフェート）、及びＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオ
ロホスフェート）を含む。

【００４６】中間体（７）の脱保護は目的化合物（１^A ）（すなわち、一般式（２）により
表されるＡ、及びアミノ・アシル残基であるＸを有する一般式（１）の化合物）
をもたらす。

【００４７】好適な保護プロリンを（６）の代わりに使用し、プロリール残基であるＸを有
する類似の化合物を得る。全ての保護アミノ酸は商業商品である。

【００４８】

【化１０】

【００４９】図解２

【００５０】

【化１１】

【００５１】図解２はこれらの化合物の製造を説明する。開始物質（５）を非プロトン性溶
媒中、そしてアミン基、例えば前記のアミン基の存在下で塩化アシル又は無水和
物により処理して産物（１^B ）を得る。Ｒ³ ＝Ｈの場合、塩化アシル又は無水和
物を使用することができない。この場合、混合した無水和物を使用する。前記試
薬をホルメート及び無水酢酸から慣例的に調製しうる。

【００５２】

【化１２】

【００５３】図解３

【００５４】

【化１３】

【００５５】図解３はこれらの化合物の製造を説明する。開始物質（５）を非プロトン性溶
媒中、そしてアミン基、例えば前記のアミン基の存在下でｐ−ニトロフェニル・
カルボネート（８）により処理して産物（１^C ）を得る。前記カルボネートをAl
exander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988 に記載の方法により調製する。

【００５６】

【化１４】

【００５７】図解４

【００５８】

【化１５】

【００５９】図解４は、これらの化合物の製造を説明する。開始物質（５）を非プロトン性
溶媒中、そしてアミン基、例えば前記アミン基の存在下、クロロホルメートによ
り処理して産物（１^D ）を得る。ベンジル・クロロホルメート（ｂｅｎｚｙｌ
ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（ＢｎＯＣＯＣｌ）があまり安定ではないため、
慣例的にベンジル１−サクシンイミジル・カルボネート（ＢｎＯＣＯＮＳｕ）に
より置き換えられる。この、そして全てのクロロホルメートは商業商品である。

【００６０】

【化１６】

【００６１】図解５

【００６２】

【化１７】

【００６３】図解５は、これらの化合物の製造を説明する。開始物質５^A （すなわち、Ｒ²
＝Ｈを有する一般式（５）により表される化合物）を酸性触媒、例えばｐ−トル
エンスルホン酸の存在下、アルデヒド（９）と反応させる。前記反応を溶媒、例
えばシクロヘキサン又はトルエン中、高められた温度、例えば上記溶媒の沸点で
行なう。水を、共沸蒸留又は乾燥剤、例えば活性化モレキュラー・シーブのいず
れかにより継続的に除去する。

【００６４】前記アルデヒド（９）は商業商品である。

【００６５】

【化１８】

【００６６】図解６

【００６７】

【化１９】

【００６８】図解６は、これらの化合物の製造を説明する。開始物質５を非プロトン性溶媒
中、アミン基の存在下、外界温度で１，３−ジカルボニル化合物（１０）と反応
させる。

【００６９】前記ジカルボニル化合物（１０）は商業商品か又は確立された手順により調製
されるかのいずれかである。

【００７０】他の合成経路も、もちろん可能である。一般的に、それらは、ステップを実行
する順に前記したものと異なる。２の例を図解７に説明する。

【００７１】図解７

【００７２】

【化２０】

【００７３】中間体（１１）を前記の方法により調製する。それを図解１に記載の方法によ
りプロリンアミド（１２）と縮合させ中間体（１３）を得る。これを無水トリフ
ルオロ酢酸による処理によって脱水し、目的化合物を得る。あるいは、中間体（
１１）をプロリンニトリル（１４）と縮合させ直接的に目的化合物を得る。

【００７４】一般式（１）により表される化合物（本発明の化合物）は体内で代謝されて一
般式（５）により表される化合物を与える。これらの代謝物はＤＰ−IVの阻害剤
である。

【００７５】図解７

【００７６】

【化２１】

【００７７】先に論じたとおり、ＤＰ−IVの阻害剤は特定の医学的症状の治療に有用である
と考えられている。したがって、本発明の化合物は、それと同様の医学的症状の
治療に有用である。特に、本発明の化合物は糖耐性障害及び２型糖尿病の治療に
有用である。それらは生殖障害、例えば多嚢胞性卵巣症候群に帰因する不妊症の
治療にも有用でありうる。さらなる使用は、低身長をもたらす成長ホルモン不足
の治療への使用である。他の医学的症状も本発明の範囲内に含まれる。

【００７８】これらの障害の治療への使用について、本発明の化合物は、一般的に医薬組成
物中に含まれ、そして意図した投与経路のために適切に調製されるであろう。前
述の組成物は本発明に対する第２の側面を含む。前記医薬組成物は、例えば増量
剤、希釈剤、分散剤、防腐剤、着色料、及び香料等の本技術分野で一般的に知ら
れるような、他の医薬として許容しうる賦形剤を含みうる。前記賦形剤の選択は
、その組成物が処方されるべき、そして投与されるべき方法に依存する。組成物
は、本技術分野で一般的に知られる経路により投与されうる。例えば、組成物は
経口投与のために錠剤、カプセル、シロップ又は散剤として、舌下又は頬側投与
のためにロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）又はウエファー（ｗａｆｅｒ）として、直
腸又は膣投与のために座剤として、経鼻投与のために溶液、懸濁液又は散剤とし
て、局所投与のためにクリーム又はローションとして、経皮投与のためにパッチ
としてあるいは皮下、筋中又は静中注射のために溶液又は懸濁液として処方され
うる。注射可能形態は、蓄積投与に好適であるとして本技術分野で知られるカプ
セル化及び徐放剤形を含みうる。好ましい組成物は経口投与のための錠剤である
。

【００７９】第３の側面において、本発明は、このような治療を必要とするヒトに前記化合
物の治療的な有効量を投与する、糖耐性障害又は２型糖尿病の治療方法を含む。
投与計画は一般的に患者の個別の特徴を考慮して、治療している医師により決定
される。投与量は典型的には１mg〜５００mgで１日１回又は１日４回までである
。

【００８０】前述の一般的な記載をいくつかの実施例により下文にさらに説明する。これら
は本発明の方法を証明することを意図しているが、しかし本明細書に記載された
発明の範囲をいかなる点においても制限しない。

【００８１】実施例さらなる精製なく供給された溶媒及び試薬を一般的に用いた。全ての中間体の
構造を ¹ＨＮＭＲにより確認した。最終産物を質量分光法及び／又は元素分析
によりさらに特徴づけした。

【００８２】実施例１−（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（１''−アセトキシエトキシ
カルボニルアミノ）−３’，３’−ジメチル−ブタノイル）ピロリジン−２−カ
ルボニトリル

【００８３】

【化２２】

【００８４】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２−アミノ−３
’，３’−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１８
０mg、０．７３mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、α
−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニル・カーボネート（２２０mg、０．８２mm
ol；Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988 により調製）、及びトリ
エチルアミン（９０mg、０．９０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この
後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた
。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により
洗浄し、そして水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０
℃；３：７）により精製して表題化合物と確認される白色固体を得た（１７０mg
、０．５０mmol、６８％）。

【００８５】

【数３】

【００８６】実施例２−（２Ｓ）−１−（Ｎ’−（１''−アセトキシエトキシカルボニル）
イソロイシル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【００８７】

【化２３】

【００８８】ジクロロメタン（４０ml）中、（２Ｓ）−１−（イソロイシル）ピロリジン−
２−カルボニトリル塩酸塩（５００mg、２．０４mmol；Jenkins et al., ＷＯ９
５／１５３０９により調製）、α−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニル・カー
ボネート（６１０mg、２．２７mmol；Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 31
8, 1988 により調製）、及びトリエチルアミン（２５０mg、２．５０mmol）の溶
液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣
を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽
和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、
そして蒸発させた。その残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸
エチル：石油エーテル６０〜８０℃；３：７）により精製し表題化合物と確認さ
れた無色の油を得た（４８０mg、１．４２mmol、７０％）。

【００８９】

【数４】

【００９０】実施例３−（２Ｓ）−１−（Ｎ’−（メトキシカルボニル）イソロイシル）ピ
ロリジン−２−カルボニトリル

【００９１】

【化２４】

【００９２】ジクロロメタン（４０ml）中、（２Ｓ）−１−（イソロイシル）ピロリジン−
２−カルボニトリル塩酸塩（３００mg、１．２２mmol；Jenkins et al., ＷＯ９
５／１５３０９により調製）、メチル・クロロホルメート（ｍｅｔｈｙｌｃｈ
ｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（１２５mg、１．３mmol）、及びトリエチルアミン（
１５０mg、１．５０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を減
圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この溶
液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し、
水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０℃；４：６）により精製
し、表題化合物と確認された無色の油を得た（３１０mg、１．１６mmol、９５％
）。

【００９３】

【数５】

【００９４】実施例４−（２Ｓ）−１−（（Ｎ’）−（４''−オキソペント−２''−エン−
２''−イル）イソロイシル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【００９５】

【化２５】

【００９６】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（イソロイシル）ピロリジン−
２−カルボニトリル塩酸塩（１５０mg、０．６１mmol；Jenkins et al., ＷＯ９
５／１５３０９により調製）、２，４−ペンタンジオン（６８mg、０．６８mmol
）、及びトリエチルアミン（７５mg、０．７５mmol）の溶液を室温で１８時間撹
拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml
）中に取り上げた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、
及び食塩水により洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。そ
の残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル：石油エーテル
６０〜８０℃；７：３）により精製し、表題化合物と確認された無色の油を得た
（８５mg、０．２９mmol、４７％）。

【００９７】

【数６】

【００９８】実施例５−（２Ｓ）−１−（グリシルイソロイシル）ピロリジン−２−カルボ
ニトリル

【００９９】

【化２６】

【０１００】（ａ）（２Ｓ）−１−（イソロイシル）ピロリジン−２−カルボニトリルジクロロメタン（２５ml）中、Ｂｏｃ−イソロイシン・ヘミハイドレート（０
．９６ｇ、４mmol）、及びＰｙＢＯＰ（商標）（２．３４ｇ、４．５mmol）の溶
液にＤＩＰＥＡ（１．７４ml、１０mmol）を加えた。その溶液に固形（Ｓ）−ピ
ロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（０．６０ｇ、４．５mmol）を加え、引き
続き残りのＤＩＰＥＡ（６９７μｌ、４mmol）を加えた。その反応混合液を２時
間撹拌した。溶媒をロータリー・エバポレーションにより除去し、そしてその残
渣を酢酸エチル中に取り上げた。これにより得られた溶液を０．３Ｍ硫酸水素ナ
トリウム（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム（２回）、水、及び飽和塩化ナトリ
ウムにより洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにより水分除去し、そし
て溶媒をロータリー・エバポレーションにより除去した。その残渣をＴＦＡ（９
５％）と水（５％）の混合液中に溶解した。１時間後、大部分のＴＦＡと水を減
圧下で除去し、そしてその残渣をエーテルと一緒にひいて粉末にし、沈殿物の形
成を得た。その沈殿物を回収し、そして減圧下で乾燥して白色固体として表題産
物であるトリフルオロ酢酸塩を得た；収量０．５８ｇ（１．８mmol、４５％）。

【０１０１】（ｂ）（２Ｓ）−１−（グリシルイソロイシル）ピロリジン−２−カルボニト
リルジクロロメタン（３ml）中、Ｂｏｃ−グリシン（０．２１ｇ、１．２mmol）、
及びＰｙＢＯＰ（商標）（０．６２ｇ、１．２mmol）の溶液にＤＩＰＥＡ（５２
２μｌ、３mmol）を加えた。その溶液に実施例５ａの産物（０．２８ｇ、０．９
mmol）を加え、引き続き残りのＤＩＰＥＡ（１５７μｌ、０．９mmol）を加えた
。その反応混合液を１晩撹拌した。溶媒をロータリー・エバポレーションにより
除去し、そしてその残渣を酢酸エチル中に取り上げた。これにより得られた溶液
を０．３Ｍ硫酸水素ナトリウム（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム（２回）、水
、及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムに
より水分除去し、そして溶媒をロータリー・エバポレーションにより除去した。
その残渣をＴＦＡ（９５％）と水（５％）の混合液中に溶解し、その混合液を１
晩撹拌した。大部分のＴＦＡと水を減圧下で除去した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ
による精製に供し、白色粉末として最終産物であるトリフルオロ酢酸塩を得た；
収量１７１mg（５０％）。

【０１０２】実施例６−（２Ｓ）−１−（アルギニルイソロイシル）ピロリジン−２−カル
ボニトリル

【０１０３】

【化２７】

【０１０４】ジクロロメタン（３ml）中、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ（０．５８ｇ、
１．２mmol）、及びＰｙＢＯＰ（商標）（０．６２ｇ、１．２mmol）の溶液にＤ
ＩＰＥＡ（５２２μｌ、３mmol）を加えた。その溶液に実施例５ａの産物（０．
２８ｇ、０．９mmol）を加え、引き続き残りのＤＩＰＥＡ（１５７μｌ、０．９
mmol）を加えた。その反応混合液を１晩撹拌した。溶媒をロータリー・エバポレ
ーションにより除去し、そしてその残渣を酢酸エチル中に取り上げた。これによ
り得られた溶液を０．３Ｍ硫酸水素ナトリウム（２回）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（２回）、水、及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。その有機相を無水硫
酸ナトリウムにより水分除去し、そして溶媒をロータリー・エバポレーションに
より除去した。その残渣をＴＦＡ（９５％）と水（５％）の混合液中に溶解し、
その混合液を１晩撹拌した。大部分のＴＦＡと水を減圧下で除去し、そしてその
残渣をエーテルと一緒にひいて粉末にした。エーテル層を捨て、そしてその残渣
を逆相ＨＰＬＣによる精製に供して白色粉末として最終産物であるトリフルオロ
酢酸塩を得た；収量８３mg（１９％）。

【０１０５】実施例７−（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（アセトキシメトキシカルボ
ニルアミノ）−３’，３’−ジメチル−ブタノイル）ピロリジン−２−カルボニ
トリル

【０１０６】

【化２８】

【０１０７】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−
３’，３’−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１
５０mg、０．６１mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、
アセトキシメチルｐ−ニトロフェニル・カーボネート（１６８mg、０．６６mmol
；Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988 により調製）、及びトリエ
チルアミン（７０mg、０．７０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後
、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げ
た。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水によ
り洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０℃；
４：６）により精製し表題化合物と確認された白色固体を得た（１８８mg、０．
５８mmol、９５％）。

【０１０８】

【数７】

【０１０９】実施例８−（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（１''−アセトキシエトキシ
カルボニルアミノ）−２’−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−カルボ
ニトリル

【０１１０】

【化２９】

【０１１１】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−
２’−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１０
０mg、０．２８mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、α
−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニル・カーボネート（７６mg、０．２９mmol
；Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988 により調製）、及びトリエ
チルアミン（３５mg、０．３５mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後
、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げ
た。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水によ
り洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０℃；
４：６）により精製し表題化合物と確認された白色固体を得た（４３mg、０．１
２mmol、４１％）。

【０１１２】

【数８】

【０１１３】実施例９−（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−（１''−アセトキシエトキシ
カルボニルアミノ）−４’，４’−ジメチルペンタノイル）ピロリジン−２−カ
ルボニトリル

【０１１４】

【化３０】

【０１１５】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−
４’，４’−ジメチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（
１００mg、０．３０mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）
、α−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニル・カーボネート（８７mg、０．３３
mmol；Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988 により調製）、及びト
リエチルアミン（４０mg、０．４０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。こ
の後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り
上げた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水
により洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０
℃；４：６）により精製し表題化合物と確認された白色固体を得た（３２mg、０
．０９mmol、３１％）。

【０１１６】

【数９】

【０１１７】実施例１０−（２Ｓ）−１−（Ｎ’−（１''−アセトキシエトキシカルボニル
）−Ｏ’−ｔｅｒｔ−ブチルセリニル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【０１１８】

【化３１】

【０１１９】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（Ｏ’−ｔｅｒｔ−ブチルセリ
ニル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（３０mg、０．１１mmol；Jenkin
s et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、α−アセトキシエチルｐ−ニト
ロフェニル・カーボネート（３２mg、０．１２mmol；Alexander et al., J. Med
. Chem. 31, 318, 1988 により調製）、及びトリエチルアミン（２０mg、０．２
０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そ
してその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この溶液を０．３ＭＫ
ＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し、水分を除き（Ｎａ ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（
溶出液酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０℃；４：６）により精製し表題化
合物と確認された白色固体を得た（１４mg、０．０３８mmol、３５％）。

【０１２０】

【数１０】

【０１２１】実施例１１−（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（１’−アセトキシエトキシカルボニル
）−Ｎ^ω−ｐ−トルエンスルホニルリジニル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【０１２２】

【化３２】

【０１２３】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（Ｎ^ω−ｐ−トルエンスルホニ
ルリジニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロアセテート（１０
０mg、０．２０mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、α
−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニル・カーボネート（６１mg、０．２３mmol
；Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988 により調製）、及びトリエ
チルアミン（３０mg、０．３０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後
、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げ
た。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水によ
り洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０℃；
７：３）により精製し表題化合物と確認された白色固体を得た（５１mg、０．１
０mmol、４９％）。

【０１２４】

【数１１】

【０１２５】実施例１２−（２Ｓ）−１−（Ｎ−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）
−Ｎ−（２''−（５''’−シアノピリジン−２''' −イルアミノ）エチル）グリ
シニル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【０１２６】

【化３３】

【０１２７】ジクロロメタン（２５ml）中、１−（〔２−〔（５−シアノピリジン−２−イ
ル）アミノ〕エチル〕アセチル）−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン・ビス（ト
リフルオロアセテート）（１００mg、０．１９mmol；Villhauer et al., ＷＯ９
８／１９９９８により調製）、α−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニル・カー
ボネート（５６mg、０．２１mmol；Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318,
1988 により調製）、及びトリエチルアミン（５０mg、０．５０mmol）の溶液を
室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢
酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そし
て蒸発させた。その残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液酢酸エチ
ル：石油エーテル６０〜８０℃；９：１）により精製し表題化合物と確認された
白色固体を得た（１３mg、０．０３mmol、１６％）。

【０１２８】

【数１２】

【０１２９】実施例１３−（２Ｓ）−１−（Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ’−
ｔｅｒｔ−ブチルスレオニニル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【０１３０】

【化３４】

【０１３１】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（Ｏ’−ｔｅｒｔ−ブチルスレ
オニニル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（３５mg、０．１２mmol；Je
nkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、ベンジル・クロロホルメー
ト（３２mg、０．１３mmol）、及びトリエチルアミン（２４mg、０．２４mmol）
の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその
残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄
、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄
）、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム：メタノール；９８：２）により精製し表題化合物と確認された白
色固体を得た（４７mg、０．１２mmol、１００％）。

【０１３２】

【数１３】

【０１３３】実施例１４−（２Ｓ）−１−（Ｓ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−（エチルオキ
シカルボニル）システイニル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【０１３４】

【化３５】

【０１３５】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（Ｓ’−ｔｅｒｔ−ブチルシス
テイニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロアセテート（１００
mg、０．２７mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、エチ
ルクロロホルメート（３５mg、０．３２mmol）、及びトリエチルアミン（５０mg
、０．５０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除
去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この溶液を０．
３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し、水分を除
き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュ・クロマトグラ
フィー（溶出液酢酸エチル：石油エーテル６０〜８０℃；８：２）により精製
し表題化合物と確認された白色固体を得た（３０mg、０．０９２mmol、３５％）
。

【０１３６】

【数１４】

【０１３７】実施例１５−（２Ｓ）−１−（Ｎ^ω−アセチル−Ｎ^α−ベンゾイルリジニル）
ピロリジン−２−カルボニトリル

【０１３８】

【化３６】

【０１３９】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（Ｎ^ω−アセチルリジニル）ピ
ロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロアセテート（１００mg、０．２２
mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により調製）、ベンゾイル・クロ
ライド（３４３mg、０．２４mmol）、及びトリエチルアミン（４５mg、０．４５
mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、そし
てその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この溶液を０．３ＭＫＨ
ＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し、水分を除き（Ｎａ₂
ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶
出液クロロホルム：メタノール；９７：３）により精製し表題化合物と確認さ
れた白色固体を得た（８３mg、０．２２mmol、１００％）。

【０１４０】

【数１５】

【０１４１】実施例１６−（２Ｓ）−１−（Ｎ^α−（アセチル）−Ｎ^ω−（ベンジルオキシ
カルボニル）オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリル

【０１４２】

【化３７】

【０１４３】ジクロロメタン（２５ml）中、（２Ｓ）−１−（Ｎ^ω−（ベンジルオキシカル
ボニル）オルニチニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロアセテ
ート（１００mg、０．２３mmol；Jenkins et al., ＷＯ９５／１５３０９により
調製）、アセチル・クロライド（２０mg、０．２６mmol）、及びトリエチルアミ
ン（５０mg、０．５０mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を
減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（７０ml）中に取り上げた。この
溶液を０．３ＭＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、及び食塩水により洗浄し
、水分を除き（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（溶出液クロロホルム：メタノール；９７：３）により精製
し表題化合物と確認された白色固体を得た（４９mg、０．１３mmol、５５％）。

【０１４４】

【数１６】

【０１４５】実施例１７−インビトロにおけるＤＰ−IVに対する阻害活性先の実施例の化合物をAshworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6
(10), 1163-66）に記載の方法に従いＤＰ−IVの阻害剤としてアッセイした。有
意な阻害活性は１０μＭまで検出されず、本発明のプロドラッグがそれらから誘
導される活性阻害剤よりも少なくとも１０００倍下回る効力であることを示した
。したがって、観察されるインビボにおける全ての活性は、親阻害剤への生物学
的変換によると仮定されうる。

【０１４６】実施例１８−糖耐性モデルにおけるインビボ活性前記化合物の活性を１０〜２０週齢のＺｕｃｋｅｒＦａｔｔｙラットにおい
て調べた。動物を１晩絶食させ、そしてその後試験化合物（１０mg／kg）を溶液
として経口の胃管栄養法により投与した。１時間以降に血液サンプル（２００μ
ｌ）を尾静脈から採取し、ベースライン（ｔ＝０）血糖値を設定し、その後動物
に経口的にグルコース（４０％wt／vol 溶液として１kg／kg）を与える。さらな
る血液サンプルをｔ＝１０、２０、３０、６０、及び１２０分目で採取する。グ
ルコースを酵素的アッセイにより測定する。代表的な結果を以下の表に示す。

【０１４７】

【表１】

【０１４８】上記実験における基準化合物をＷＯ９５／１５３０９の実施例１１の化合物と
した。これは本開示の実施例２〜６のプロドラッグを誘導する親化合物である。

【０１４９】前記プロドラッグはグルコース負荷後の高血糖症の減少に有効であるが、しか
しそれらは、早い時点で必ずしも基準化合物と同じ位有効とはいえないことが先
の結果から明白である。これは高い収率で親ドラッグに変換されているプロドラ
ッグについて考えられるであろう。早い時点での結果は循環プロドラッグの代謝
変換の必要性の結果である。

【０１５０】別の実験において、試験化合物を同用量（１０mg／kg）ではあるが、しかし経
口的グルコース負荷の１２時間前に与えた。結果を以下に示す。

【０１５１】

【表２】

【０１５２】ＡＵＣ（濃度−時間曲線以下の面積）を大いに低下させ、前記プロドラッグが
有意な抗高血糖活性を１２時間維持できるようにすることを示している。

【０１５３】前記結果は、本発明の化合物が糖耐性の関連動物モデルにおいて経口投与後に
抗高血糖活性を示すことを説明している。したがって、それらがヒト糖耐性障害
及び２型糖尿病の治療に有効であることを期待する。さらに、前記のインビボに
おける結果は、前記プロドラッグが循環により活性なＤＰ−IV阻害剤に変換され
、そしてそれらを、上述の阻害剤が治療薬として提案されている全ての他の病状
の治療に使用しうることを裏づける。

【０１５４】実施例１９−医薬製剤１９Ａ−５０mg錠剤５０mgの実施例１の化合物を含む錠剤を、以下の：

【０１５５】

【表３】

【０１５６】から製造する。

【０１５７】前記材料を混ぜ、そして次に圧縮して、それぞれが５０mgの実施例１の化合物
を含む２００mgの錠剤２０００個を得る。

【０１５８】実施例２、３、及び５の化合物を同様の方法により個々の錠剤に、それぞれ製
剤した。実施例４、及び６〜１６の化合物を、１００mgの個々の化合物を含む錠
剤にそれぞれ同様に製剤した。

【０１５９】１９Ｂ−１００mg座剤１００mgの実施例２の化合物を含む座剤を、以下の：

【０１６０】

【表４】

【０１６１】から製造する。

【０１６２】前記の材料を混ぜ、そして次に圧縮して、それぞれが１００mgの実施例２の化
合物を含む１ｇの座剤を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １２３１２３Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC12 DD03 EE01 4C069 AA17 BB02 BB38 BB39 BD09 CC04 CC15 CC16 CC19 4C084 AA01 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 CA59 NA14 NA15 ZC351 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA14 NA15 ZC35 ZC41 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 BA51 DA56 EA25 EA27 FA30 FA41 FA51 FA58 GA25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の一般式（１）：【化１】｛式中、Ａは以下の一般式（２）〜（４）：【化２】であり；Ｒ¹ はＨ、（分枝アルキル及び環状アルキルを含む）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、（
ＣＨ₂ ）_a ＮＨＷ¹ 、（ＣＨ₂ ）_b ＣＯＷ² 、（ＣＨ₂ ）_c ＯＷ³ 、ＣＨ（Ｍｅ
）ＯＷ⁴ 、（ＣＨ₂ ）_d −Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｗ⁵ 、及び（ＣＨ₂ ）_e ＳＷ⁶ から選ばれ
、ここでａは２〜５であり、ｂは１〜４であり、ｃは１〜２であり、ｄは１〜２
であり、ｅは１〜３であり、Ｗ¹ はＣＯＷ⁶ 、ＣＯ₂ Ｗ⁶ 又はＳＯ₂ Ｗ⁶ であり
、Ｗ² はＯＨ、ＮＨ₂ 、ＯＷ⁶ 又はＮＨＷ⁶ であり、Ｗ³ はＨ又はＷ⁶ であり、
Ｗ⁴ はＨ又はＷ⁶ であり、Ｗ⁵ はＨ、ＯＨ又はＯＭｅであり、そしてＷ⁶ はＣ₁
〜Ｃ₆ アルキル、ベンジル、場合により置換されたフェニル又は場合により置換
されたヘテロアリールであり、ここで上記の任意の置換基はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ、Ｆ、及びＣｌから選ばれる２までの基であり；Ｒ² はＨ又は−（ＣＨ₂ ）_n ＮＨ−Ｃ₅ Ｈ₃ Ｎ−Ｙであり、ここでｎは２〜４
であり、そしてＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ₂ 、及びＣＮから選ばれるか、あるいはＲ¹ とＲ² は一緒に−（ＣＨ₂ ）_p −であり、ここでｐは３又は４であり；Ｘは以下の：（ｉ）Ａｌａ，Ａｒｇ，Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ｃｙｓ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，
Ｈｉｓ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，
Ｔｒｐ，Ｔｙｒ、及びＶａｌから選ばれるＬ−アルファーアミノ・アシル基、（ii）Ｒ³ ＣＯ基、ここで、Ｒ³ がＨ、（分枝アルキル及び環状アルキルを含
む）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はフェニルである、（iii ）Ｒ⁴ ＣＯＯＣ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ）ＯＣＯ基、ここで、Ｒ⁴ がＨ、（分枝
アルキル及び環状アルキルを含む）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、ベンジル又は場合によ
り置換されたフェニルであり、ここで上記置換基はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル、Ｃ₁ 〜
Ｃ₃ アルコキシ、Ｆ、及びＣｌから選ばれる２までの基であり、そしてＲ⁵ 及び
Ｒ⁶ は独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルであるか又はＲ⁵ とＲ⁶ は一緒に−（ＣＨ₂
）_m −であり、ここでｍは４〜６の整数である、並びに（iv）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボ
ニル基、から選ばれ；Ｒ⁷ はピリジル、及び場合により置換されたフェニルから選ばれ、ここで上記
置換基はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ₂ 、ＣＮ
、及びＣＯ₂ Ｈから選ばれる２までの基であり；Ｒ⁸ はＨ又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルであり；そしてＲ⁹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、フェニル又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシである。
｝により表される化合物又は医薬として許容しうるその塩。
【請求項２】Ｒ¹ がＨ以外であり、そしてＲ² がＨである、請求項１に記
載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹ がＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルである、請求項２に記載の化合物
。
【請求項４】Ｒ¹ がＨであり、Ａが一般式（２）又は（４）により表され
る基であり、そしてＲ² が−（ＣＨ₂ ）_n ＮＨ−Ｃ₅ Ｈ₃ Ｎ−Ｙである、請求項
１に記載の化合物。
【請求項５】ｎが２であり、そしてＹがＣＮである、請求項４に記載の化
合物。
【請求項６】前記ＮＨ置換基がピリジル環の２位であり、そして前記シア
ノ基がピリジル環の５位である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ａが一般式（２）により表される基であり、そしてＸがアミ
ノ・アシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】前記アミノ・アシル基がリジル（ｌｙｓｙｌ）又はアルギニ
ニル（ａｒｇｉｎｉｎｙｌ）基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】前記アミノ・アシル基がアルギニニル基である、請求項８に
記載の化合物。
【請求項１０】前記アミノ・アシル基がグリシニル（ｇｌｙｃｉｎｙｌ）
基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】Ａが一般式（２）により表される基であり、そしてＸがＲ ⁴ ＣＯＯＣ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶ ）ＯＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁴ がＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルである、請求項１１に記載の化
合物。
【請求項１３】Ｒ⁵ 及びＲ⁶ の一方がＨであり、そして他方がメチルであ
る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ⁴ がメチルであり、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ の一方がＨであり、そ
して他方がメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】Ａが一般式（２）により表される基であり、そしてＸがメ
トキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】Ａが一般式（３）により表される基である、請求項１に記
載の化合物。
【請求項１７】Ａが一般式（４）により表される基である、請求項１に記
載の化合物。
【請求項１８】Ｒ⁸ がＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルである、請求項１７に記載の化
合物。
【請求項１９】Ｒ⁸ がメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ⁹ がＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシであ
る、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ⁹ がメチル又はメトキシである、請求項２０に記載の化
合物。
【請求項２２】以下の：【数１】から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の光学異性
体から選ばれる少なくとも１の化合物。
【請求項２４】請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の医薬とし
て許容しうる塩から選ばれる少なくとも１の化合物。
【請求項２５】請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物から選ばれ
る作用薬を含む医薬組成物。
【請求項２６】糖耐性障害又は２型糖尿病の治療のための、請求項２５に
記載の組成物。
【請求項２７】このような治療を必要としているヒトに対する請求項１〜
２４のいずれか１項に記載の化合物の治療としての有効量の投与を含む糖耐性障
害又は２型糖尿病の治療方法。
【請求項２８】糖耐性障害又は２型糖尿病の治療のための医薬品の製剤に
おける請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。