CN1402706A - 新型抗糖尿病药剂 - Google Patents

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Abstract

通式(1)的化合物，即1－(2′－氨基酰基)－2－氰基吡咯烷衍生物是DP－IV抑制剂，用于治疗葡萄糖耐受受损症或2－型糖尿病；其中A选自基团(2，3和4)；X选自相应于天然氨基酸的氨基酰基，酰基R3CO，基团R4COOC(R5)(R6)OCO，甲氧羰基，乙氧羰基和苄氧羰基；R1选自H，C1－C6烷基，(CH2)aNHW1，(CH2)bCOW2，(CH2)cOW3，CH(Me)OW4，(CH2)d－C6H4－W5和(CH2)eSW6，其中a为2－5，b为1－4，c为1－2，d为1－2，e为1－3，W1为COW6，CO2W6或SO2W6，W2为OH，NH2，OW6或NHW6，W3为H或W6，W4为H或W6，W5为H，OH或OMe，W6为C1－C6烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或苄基，R2选自H和(CH2)n－C5H3N－Y，其中n为2－4，Y为H，F，Cl，NO2或CN，或R1和R2一起为－(CH2)p－，其中p为3或4；R3选自H，C1－C6烷基和苯基；R4选自H，C1－C6烷基，苄基和任选取代的苯基；R5和R6各自独立地选自H和C1－C6烷基，或一起为－(CH2)m－，其中m为4－6；R7选自吡啶基和任选取代的苯基；R8选自H和C1－C3烷基；R9选自H，C1－C6烷基，C1－C6烷氧基和苯基。

Description

新型抗糖尿病药剂
本发明涉及一系列新型化合物，它们可用于治疗2-型糖尿病，葡萄糖耐受受损症和某些其它病症。
发明背景
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，EC.3.4.14.5，此后缩写为DP-IV，在别处也称为DPP-IV或DAP-IV)被认为与数种激素的活性调节有关。一种这类激素是胰高血糖素类肽1(GLP-1)，它与餐后血糖含量的调节有关，并且它在DP-IV的作用下，由活性形式GLP-1(5-36)转变为非活性形式GLP-1(7-36)。在2-型糖尿病和葡萄糖耐受受损症中，高血糖症会导致组织损伤，加强内生的GLP-1的作用是有利的。因此，DP-IV抑制剂被提出作为治疗2-型糖尿病和葡萄糖耐受受损症的侯选药物。例如，Demuth等(WO97/40832)公开了N-异亮氨酰基吡咯烷在有关的动物模型试验中对血糖含量的影响。但是，该化合物的药效还不足以作为一种可行的治疗剂。Jenkins等(WO95/15309)和Villhauer(WO98/19998)公开了更有效的DP-IV抑制剂，但是这些抑制剂不稳定，并且在溶液中容易环化。这种不稳定性将导致难以制备和储存具有足够品质的材料用于人类治疗应用。因此，仍然需要一种能够在体内抑制DP-IV，并且在商业生产时足够稳定的药剂。
发明概述
本发明人现发现一系列衍生物，它们是化学稳定的，但是在病人服用后，经过代谢活化作用，释放出高效的DP-IV抑制剂。在本领域，这些衍生物通常被称为前体药物。本发明的化合物可用于治疗2-型糖尿病和葡萄糖耐受受损症及其它病症，其中通常被DP-IV失活的激素活性的增强可以给出治疗效果。
本发明的化合物是依照通式1的1-(2′-氨基酰基)-2-氰基吡咯烷衍生物：
Figure A0081645600071
其中，A选自基团2，3和4；X选自相应于天然氨基酸之一的氨基酰基，和酰基R3CO，基团R4COOC(R5)(R6)OCO，甲氧羰基，乙氧羰基，和苄氧羰基；R1选自H，C1-C6烷基，(CH2)aNHW1，(CH2)bCOW2，(CH2)cOW3，CH(Me)OW4，(CH2)d-C6H4-W5  和(CH2)eSW6，其中a为2-5，b为1-4，c为1-2，d为1-2，e为1-3，W1为COW6，CO2W6或SO2W6，W2为OH，NH2，OW6或NHW6，W3为H或W6，W4为H或W6，W5为H，OH或OMe，W6为C1-C6烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或苄基；R2选自H和(CH2)n-C5H3N-Y，其中n为2-4，Y为H，F，Cl，NO2或CN；或R1和R2一起为-(CH2)p-，其中p为3或4；R3选自H，C1-C6烷基和苯基；R4选自H，C1-C6烷基，苄基和任选取代的苯基；R5和R6各自独立地选自H和C1-C6烷基，或一起为-(CH2)m-，其中m为4-6；R7选自吡啶基和任选取代的苯基；R8选自H和C1-C3烷基；R9选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基。
本发明涉及上述定义的新型化合物，其中至少一种活性药剂为这样一种化合物的药物组合物，这样的组合物在治疗某些病症中的应用，和其中给需要治疗的主体施用本发明化合物的治疗方法。
发明详述
在第一个方面，本发明包括一系列新型化合物，它们是治疗有用的DP-IV抑制剂的前体药物。本发明的化合物是依照如下通式1的1-(2′-氨基酰基)-2-氰基吡咯烷衍生物：
在此通式中，A是选自2，3和4的基团。
虚键(断线)表示将A的氮原子连接到1的共价键。
基团X是酰基或氧羰基。合适的基团是：
(i)相应于天然氨基酸之一的氨基酰基，所述天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天门冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，蛋氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)；
(ii)酰基R3CO，其中R3为H原子，C1-C6烷基或苯基；
(iii)酰氧亚甲氧羰基R4COOC(R5)(R6)OCO，其中R4为H原子，C1-C6烷基，苄基，或可以进一步被C1-C3基团取代的苯基，R5和R6各自独立地为H原子或C1-C6烷基，或R5和R6一起为多亚甲基单元-(CH2)m-，其中m为4-6的整数；和
(iv)甲氧羰基，乙氧羰基和苄氧羰基。
R1是天然氨基酸或其类似物的侧链。更具体而言，R1选自H原子，C1-C6烷基，(CH2)aNHW1，(CH2)bCOW2，(CH2)cOW3，CH(Me)OW4，(CH2)d-C6H4-W5和(CH2)eSW6，其中a为2-5的整数，b为1-4的整数，c为1或2，d为1或2，e为1-3的整数，W1为COW6，CO2W6或SO2W6，W2为OH，NH2，OW6或NHW6，W3为H或W6，W4为H或W6，W5为H，OH或OMe，W6为C1-C6烷基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基或苄基。在杂芳基和苯基上的合适的任选取代基包括C1-C3烷基和C1-C3烷氧基及氟和氯原子。最多可以存在两个这样的取代基。
R2是H原子或基团-(CH2)nNH-C5H3N-Y，其中n为2-4的整数，C5H3N是一个二价吡啶基片段，Y为H原子，卤原子如氟或氯原子，硝基或氰基。
或者，R1和R2一起为-(CH2)n-，其中p为3或4。
R7选自吡啶基和任选取代的苯基。合适的任选取代基包括C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤原子，硝基，氰基和羧基。最多可以存在两个这样的取代基。
R8为H原子或C1-C3烷基。
R9为H原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或苯基。
在本公开文件中，“烷基”包括直链和支链烷基及环烷基。例如，C1-C6烷基包括甲基，乙基，异丙基，叔丁基，新戊基和环己基。还有，“杂芳基”意图包括含有选自氮，氧和硫的1-3个杂原子的单环五元和六元芳环。例如，杂芳基包括吡咯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，噻二唑基，嘧啶基和吡嗪基。
本发明的某些化合物具有酸性或碱性，因此可以以盐的形式存在。在无毒并且药物可接受的范围内，这类盐包括在本发明的范围内。这类盐的实例包括但不限于：碱性化合物的乙酸盐，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐和苯甲酸盐，和酸性化合物的钠盐，钾盐和四烷基铵盐。
除了R1为H以外，依照通式1的化合物具有两个立体中心(不对称碳原子)，在下面表示为C*。在这两处的立体化学优选为所图示的那种。R1和X的某些实施方案允许进一步引入立体中心，所以本发明的化合物可以以差向异构体，包括非对映体的形式存在。所有这些光学异构体，包括这些光学异构体的混合物，都在本发明的范围内。
Figure A0081645600101
在一个优选的实施方案中，本发明包括依照通式1的化合物，其中R1不为H，而如果存在R2，则R2为H。在一个更优选的实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括依照通式1的化合物，其中R1为H，A选自通式2和4的基团，并且R2为-(CH2)nNH-C5H3N-Y。在一个更优选的实施方案中，n为2，Y为CN。在一个最优选的实施方案中，NH基团是在吡啶环的2-位，而氰基在吡啶环的5-位。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括依照通式1的化合物，其中A是依照通式2的一个基团，而X是氨基酰基。在一个更优选的实施方案中，X是相应于碱性氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸，最优选精氨酸的氨基酰基。在另一个更优选的实施方案中，X是相应于甘氨酸的氨基酰基。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括依照通式1的化合物，其中A是依照通式2的一个基团，而X是基团R4COOC(R5)(R6)OCO。在一个更优选的实施方案中，R4为C1-C6烷基。在另一个更优选的实施方案中，R5和R6之一为H，另一个为甲基。最优选地，R4及R5和R6之一为甲基，而R5和R6的另一个为H。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括依照通式1的化合物，其中A是依照通式2的一个基团，而X是甲氧羰基。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括依照通式1的化合物，其中A是依照通式3的一个基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括依照通式1的化合物，其中A是依照通式4的一个基团。在一个更优选的实施方案中，R8为C1-C3烷基，并且最优选R8为甲基。在另一个更优选的实施方案中，R9为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且最优选R9为甲基或甲氧基。
结合了这些优选实施方案的一个以上特征的化合物是特别优选的。本发明的最优选实施方案的化合物选自：
(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-3′，3′-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(甲氧羰基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((N′)-(4″-氧代戊-2″-烯-2″-基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(甘氨酰基异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(精氨酰基异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((2′S)-2′-(乙酰氧基甲氧羰基氨基)-3′，3′-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-2′-环己基乙酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-4′，4′-二甲基戊酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基)-O′-叔丁基丝氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(Nα-(1′-乙酰氧基乙氧羰基)-Nω-对甲苯磺酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N-(1′-乙酰氧基乙氧羰基)-N-(2″-(5-氰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(苄氧羰基)-O′-叔丁基苏氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(S′-叔丁基-N′-(乙氧羰基)半胱氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(Nω-乙酰基-Nα-苯甲酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈；和
(2S)-1-(Nα-(乙酰基)-Nω-(苄氧羰基)鸟氨酰基)吡咯烷-2-腈
本发明的化合物可以通过有机化学领域众所周知的标准技术来制备。在许多情况下，合适的起始原料是依照通式5的胺，其中R1和R2具有前面所定义的同样含义。
Figure A0081645600121
这类化合物的合成公开于例如Jenkins等(WO95/15309)，Villhauer(WO98/19998)，Ashworth等(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6(10)，1163-66)和Li等(Arch.Biochem.Biophys.1995，323(1)，148-54)。没有在这些出版物中明确描述的化合物，可以按照其中所给出方法的常规变通形式来制备。由依照通式5的化合物制备本发明化合物所涉及的步骤，依基团A的性质而定。
Figure A0081645600122
×＝氨基酰基.
                         图1
Figure A0081645600123
图1举例说明了用两步反应制备这些化合物。Chn表示氨基酸的侧链。依所使用的氨基酸，Chn可以是H(甘氨酸)，CH3(丙氨酸)，(CH3)2CH(缬氨酸)，(CH3)2CHCH2(亮氨酸)，CH3CH2CH(CH3)(异亮氨酸)，C6H5CH2(苯丙氨酸)，HOC6H4CH2(酪氨酸)，C8H6NCH2(色氨酸)，HOOCCH2(天冬氨酸)，HOOCCH2CH2(谷氨酸)，H2NOCCH2(天门冬酰胺)，H2NOCCH2CH2(谷氨酰胺)，HOCH2(丝氨酸)，CH3CH(OH)(苏氨酸)，HSCH2(半胱氨酸)，CH3SCH2CH2(蛋氨酸)，C3H3N2CH2(组氨酸)，H2N(CH2)4(赖氨酸)和H2NC(：NH)(CH2)3(精氨酸)。如肽化学领域技术人员知道的那样，这些侧链中的一些含有在将两个片段缩合到一起所必须的反应条件下为活性的官能团。这些官能团需要用合适的掩蔽基团保护起来。这样的基团公开于例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene，Wiley-Interscience，1981.因此Chn*表示同样的侧链，但是带有必要的保护基。
类似地，PG表示氨基官能团的保护基。
采用肽化学领域众所周知的各种反应条件，1-(2′-氨基酰基)-2-氰基吡咯烷5可以与合适的保护氨基酸6缩合，给出中间体7。一般地，将两个组分溶解于合适的溶剂中，该溶剂通常是非质子溶剂，例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物，并将溶液冷却到0℃或0℃以下。可以向溶液中加入1或2当量的胺碱，例如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶。然后加入缩合剂，并搅拌混合物，直至用例如分析性薄层色谱检测表明起始原料反应完毕。如果反应速度慢，可以将混合物升温至室温以加快反应。合适的缩合剂包括DCC(二环己基碳二亚胺)，BOP((苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，PyBOP((苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐)，PyBroP(溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐)和HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)。
中间体7脱保护，给出目标化合物1A(即通式1的化合物，其中A依照通式2，X为氨基酰基残基)。
可以使用适当保护的脯氨酸代替6，给出其中X为脯氨酰基残基的类似化合物。所有保护的氨基酸都是商业化产品。X＝R3CO.
                             图2
Figure A0081645600142
图2举例说明了这些化合物的制备。在非质子溶剂中，在例如如上所述的胺碱存在下，用酰氯或酸酐处理起始原料5，给出产物1B。当R3为H时，不能使用酰氯或酸酐。在这种情况下，使用混合酸酐。该试剂通常可以由甲酸和乙酸酐制备。X＝R4COOC(R5)(R6)OCO.
                             图3
图3举例说明了这些化合物的制备。在非质子溶剂中，在例如如上所述的胺碱存在下，用碳酸(对硝基苯)酯8处理起始原料5，给出产物1C。该碳酸酯可以按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988中公开的方法制备。X＝甲氧羰基，乙氧羰基，苄氧碳基.
                             图4
Figure A0081645600152
图4举例说明了这些化合物的制备。在非质子溶剂中，在例如如上所述的胺碱存在下，用氯甲酸酯处理起始原料5，给出产物1D。由于氯甲酸苄酯(BnOCOCl)不太稳定，该化合物通常用1-琥珀酰亚胺基碳酸苄酯(BnOCONSu)代替。后者及所有的氯甲酸酯是商业化产品。
Figure A0081645600153
                         图5
图5举例说明了这些化合物的制备。在酸性催化剂，例如对甲苯磺酸存在下，起始原料5A(即依照通式5的化合物，其中R2为H)与醛9反应。该反应在例如环己烷或甲苯溶剂中，在升高的温度例如溶剂的沸点温度下进行。通过共沸蒸馏或采用干燥剂如活性分子筛，连续除去水。
醛9是商业化产品。
Figure A0081645600162
                         图6
图6举例说明了这些化合物的制备。在非质子溶剂中，在例如如上所述的胺碱存在下，起始原料5与1，3-二羰基化合物10在室温下反应。
二羰基化合物10或者是商业化产品，或者可以按照已知的方法制备。
当然其它合成路线也是可以的。一般地，它们与上述合成方法的差别在于反应步骤进行的顺序。图7举例说明了两个实例。
                      图7
按照前述方法制备中间体11。该中间体11可以按照图1中所述方法，与脯氨酰胺(12)缩合，给出中间体13。该中间体13可以用三氟乙酸酐处理脱水，给出目标化合物。或者，中间体11与脯氨腈(14)缩合，直接给出目标化合物。
通式1的化合物(本发明的化合物)在体内代谢，给出通式5的化合物。这些代谢物是DP-IV的抑制剂。
                      图7
Figure A0081645600172
如前所述，据信DP-IV抑制剂在治疗某些病症中是有效的。因此，本发明的化合物可用于治疗这些同样的病症。特别地，本发明的化合物可用于治疗葡萄糖耐受受损症和2-型糖尿病。它们还可用于治疗再生性紊乱，例如由于多囊卵巢综合症引起的不孕症。另一个应用是治疗导致身材矮小的生长激素不足症。其它病症也包括在本发明的范围内。
为了用于治疗这些紊乱症，本发明的化合物通常包括在药物组合物中，并根据需要的给药方式适当地复配。这些组合物构成了本发明的第二个方面。所述药物组合物可以包括其它本领域通常已知的药物可接受的赋形剂，例如填充剂，稀释剂，分散剂，防腐剂，着色剂和增香剂等。依所述组合物的复配和给药方式来选择所述赋形剂。所述组合物可以采用本领域通常已知的方式给药。例如，所述组合物可以复配成适合口服给药的片剂，胶囊，糖浆，或粉末；适合舌下或口腔给药的药糖块或片；适合直肠或阴道给药的栓剂；适合鼻腔给药的溶液，悬浮液或粉末；适合局部给药的膏状物或洗剂；适合透皮给药的片状物，或适合皮下，肌肉或静脉注射的溶液或悬浮液。可注射的形式可以包括胶囊化的和其它控制释放的本领域已知适合储存给药的复配物。一种优选的组合物是适合口服给药的片剂。
在第三个方面，本发明包括治疗葡萄糖不耐受症或2-型糖尿病的方法，其中给需要治疗的病人施用治疗有效量的上述化合物。给药方案一般根据需要治疗的病人，考虑病人的个体特征来确定。剂量一般为1mg～500mg，每天1次或最高达每天4次。
下面的实施例进一步阐述前面的一般性描述。这些实施例是为了示范如何实现本发明，但不是以任何方式将本发明限制在其所述范围内。
实施例
溶剂和试剂通常以供应的形式直接使用而未经过进一步的纯化处理。所有中间体的结构由1H NMR证实。最终产品进一步用质谱和/或元素分析表征。
实施例1(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-3′，3′-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-((2′S)-2′-氨基-3′，3′-二甲基丁酰基)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(180mg，0.73mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，(α-乙酰氧乙基)(对硝基苯基)碳酸酯(220mg，0.82mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(90mg，0.90mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝3∶7)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(170mg，0.50mmol，68％)。MS：-ESI{M+H}+＝340.21H NMR(CDCl3)：δ1.02，1.03(9H，2xs)，1.42-1.46(3H，m)，2.03，2.05(3H，2xs)，2.15-2.25(4H，m)，3.69-3.76(2H，m)，4.23-4.28(1H，m)，4.77-4.79(1H，m)，5.43(1H，d，J＝9.5Hz)，6.73-6.77(1H，m)ppm
实施例2(2S)-1-(N′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600192
将(2S)-1-(异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈盐酸盐(500mg，2.04mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，(α-乙酰氧乙基)(对硝基苯基)碳酸酯(610mg，2.27mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(250mg，2.50mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝3∶7)，得到经鉴定为标题化合物的无色油状物(480mg，1.42mmol，70％)。  MS：-ESI{M+H}+＝340.01H NMR(CDCl3)：δ0.86-0.89(6H，m)，0.92-0.97(1H，m)，1.41-1.45(3H，m)，150-1.80(2H，m)，2.02(3H，d，J＝5.2Hz)，2.14-2.27(4H，m)，3.60-3.75(2H，m)，4.23-4.26(1H，t，J＝7.6Hz)，4.77(1H，d，J＝2.3Hz)，5.30-5.50(1H，m)，6.73-6.77(1H，m)ppm
实施例3(2S)-1-(N′-(甲氧羰基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-(异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈盐酸盐(300mg，1.22mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，氯甲酸甲酯(125mg，1.3mmol)和三乙胺(150mg，1.50mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝4∶6)，得到经鉴定为标题化合物的无色油状物(310mg，1.16mmol，95％)。MS：-ESI{M+H}+＝268.21H NMR(CDCl3)：δ0.85-0.95(6H，m)，1.10-1.25(1H，m)，1.54-1.77(2H，m)，2.11-2.26(4H，m)，3.62(3H，s)，3.66-3.79(2H，m)，4.21(1H，t，J＝9.2Hz)，4.74.-4.78(1H，m)，5.30(1H，d，J＝9.1Hz)ppm.
实施例4(2S)-1-((N′)-(4″-氧代戊-2″-烯-2″-基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600202
将(2S)-1-(异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈盐酸盐(150mg，0.61mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，2，4-戊二酮(68mg，0.68mmol)和三乙胺(75mg，0.75mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝7∶3)，得到经鉴定为标题化合物的无色油状物(85mg，0.29mmol，47％)。MS：-ESI{M+H}+＝292.31H NMR(CDCl3)：δ0.87-0.98(6H，m)，1.19-1.25(1H，m)，1.61-1.69(2H，m)，1.84(3H，s)，1.98(3H，s)，2.15-2.25(4H，m)，3.49-3.54(1H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.95-3.98(1H，m)，4.75-4.79(1H，m)，4.98(1H，s)，11.09(1H，d，J＝8.1Hz)ppm
实施例5(2S)-1-(甘氨酰基异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈
(a)(2S)-1-(异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈
向Boc-异亮氨酸半水合物(0.96g，4mmol)和PyBOP(2.34g，4.5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中，加入DIPEA(1.74ml，10mmol)。向该溶液中加入(S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐固体(0.60g，4.5mmol)，然后再加入另一部分DIPEA(697μl，4mmol)。搅拌该反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯。得到的溶液用0.3M NaHSO4(2次)，饱和NaHCO3(2次)，水和饱和NaCl洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。残余物溶解于TFA(95％)和水(5％)的混合物中。1小时后，减压除去大部分TFA和水，残余物用乙醚弄成粉，形成沉淀物。收集该沉淀物并真空干燥，给出标题化合物的三氟乙酸盐白色固体，产量0.58g(1.8mmol，45％)。
(b)(2S)-1-(甘氨酰基异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈
向Boc-甘氨酸(0.21g，1.2mmol)和PyBOP(0.62g，1.2mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，加入DIPEA(522μl，3mmol)。向该溶液中加入实施例5(a)的产品(0.28g，0.9mmol)，然后再加入另一部分DIPEA(157μl，0.9mmol)。该反应混合物搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯。得到的溶液用0.3M NaHSO4(2次)，饱和NaHCO3(2次)，水和饱和NaCl洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。残余物溶解于TFA(95％)和水(5％)的混合物中，并将该反应混合物搅拌过夜。减压除去大部分TFA和水。残余物用反相HPLC纯化，给出最终产物的三氟乙酸盐白色粉末，产量171mg(50％)。
实施例6(2S)-1-(精氨酰基异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600221
向Boc-Arg(Mtr)-OH(0.58g，1.2mmol)和PyBOP(0.62g，1.2mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，加入DIPEA(522μl，3mmol)。向该溶液中加入实施例5(a)的产品(0.28g，0.9mmol)，然后再加入另一部分DIPEA(157μl，0.9mmol)。该反应混合物搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯。得到的溶液用0.3MNaHSO4(2次)，饱和NaHCO3(2次)，水和饱和NaCl洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。残余物溶解于TFA(95％)和水(5％)的混合物中，并将该反应混合物搅拌过夜。减压除去大部分TFA和水，残余物用乙醚弄成粉。倾析去醚层，残余物用反相HPLC纯化，给出最终产物的三氟乙酸盐白色粉末，产量83mg(19％)。
实施例7(2S)-14(2′S)-2′-(乙酰氧基甲氧羰基氨基)-3′，3′-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-((2′S)-2′-氨基-3′，3′-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈盐酸盐(150mg，0-61mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，(乙酰氧甲基)(对硝基苯基)碳酸酯(168mg，0.66mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(70mg，0.70mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝4∶6)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(188mg，0.58mmol，95％)。MS：-ESI{M+H}+＝326.11H NMR(CDCl3)：δ1.03(9H，s)，2.09(3H，s)，2.16-2.24(4H，m)，3.72-3.77(2H，m)，4.25(1H，d，J＝9.6Hz)，4.77-4.80(1H，m)，5.68(1H，d)，5.68(2H，s)ppm
实施例8(2S)-14(2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-2′-环己基乙酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600232
将(2S)-1-((2′S)-2′-氨基-2′-环己基乙酰基)吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(100mg，0.28mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，(α-乙酰氧乙基)(对硝基苯基)碳酸酯(76mg，0.29mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝4∶6)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(43mg，0.12mmol，41％)。  MS：-ESI{M+H}+＝366.21H NMR(CDCl3)：δ0.97-1.21(4H，m)，1.40-1.48(3H，m)，1.67-1.77(7H，m)，2.02(3H，d，J＝7.8Hz)，2.11-2.26(4H，m)，3.65-3.73(2H，m)，4.16-4.22(1H，m)，4.76(1H，d，J＝4.2Hz)，5.36-5.41(1H，m)，6.73-6.77(1H，m)ppm
实施例9(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-4′，4′-二甲基戊酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600241
将(2S)-1-((2′S)-2′-氨基-4′，4′-二甲基戊酰基)吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(100mg，0.30mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，(α-乙酰氧乙基)(对硝基苯基)碳酸酯(87mg，0.33mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(40mg，0.40mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝4∶6)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(32mg，0.09mmol，31％)。MS：-ESI{M+H}+＝354.21H NMR(CDCl3)：δ0.97，0.98(9H，2xs)，1.41-1.43(3H，m)，1.44-1.62(2H，m)，2.03(3H，d，J＝2.3Hz)，2.16-2.21(4H，m)，3.61-3.63(1H，m)，3.74-3.78(1H，m)，4.45-4.52(1H，m)，4.75-4.77(1H，m)，5.24-5.29(1H，m)，6.73-6.78(1H，m)ppm
实施例10(2S)-1-(N′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基)-O′-叔丁基丝氨酰基)吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-(O′-叔丁基丝氨酰基)吡咯烷-2-腈盐酸盐(30mg，0.11mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，(α-乙酰氧乙基)(对硝基苯基)碳酸酯(32mg，0.12mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(20mg，0.20mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝4∶6)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(14mg，0.038mmol，35％)。MS：-ESI{M+H}+＝370.11H NMR(CDCl3)：δ1.11-1.15(9H，m)，1.41-1.45(3H，m)，2.04(3H，d，J＝4.9Hz)，2.10-2.15(2H，m)，3.43-3.62(5H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.73(1H，d，J＝5.2Hz)，5.45-5.72(1H，m)，6.76-6.79(1H，m)ppm
实施例11(2S)-1-(Nα-(1′-乙酰氧基乙氧羰基)-Nω-对甲苯磺酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600251
将(2S)-1-(Nω-对甲苯磺酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(100mg，0.20mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，(α-乙酰氧乙基)(对硝基苯基)碳酸酯(61mg，0.23mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(30mg，0.30mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝7∶3)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(51mg，0.10mmol，49％)。MS：-ESI{M+H}+＝509.01H NMR(CDCl3)：δ1.41-1.48(6H，m)，1.51-1.69(2H，m)，2.05(3H，d，J＝18.3Hz)，2.12-2.28(5H，m)，2.41(3H，s)，2.86-2.93(2H，m)，3.63-3.64(2H，m)，4.38-4.42(1H，m)，4.72-.4.73(1H，m)，4.74-4.79，5.10-5.20(1H，2xm)，5.54-5.62(1H，m)，6.74-6.79(1H，m)，7.29(2H，d，J＝7.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)ppm
实施例12(2S)-1-(N-(1′-乙酰氧基乙氧羰基)-N-(2″-(5-氰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600261
将1-([[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基)-2-氰基-(S)-吡咯烷双三氟乙酸盐(100mg，0.19mmol；按照Villhauer等，WO98/19998制备)，(α-乙酰氧乙基)(对硝基苯基)碳酸酯(56mg，0.21mmol；按照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988制备)和三乙胺(50mg，0.50mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝9∶1)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(13mg，0.03mmol，16％)。  MS：-ESI{M+H}+＝429.21H NMR(CDCl3)：δ1.21-1.32(3H，m)，1.40-1.46(1H，m)，1.99-2.05(4H，m)，2.17-2.31(4H，m)，3.50-3.63(6H，m)，4.40-4.50(1H，m)，4.77(1H，d，J＝5.9Hz)，6.45-6.49(1H，m)，6.68-6.77(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，8.32(1H，s)ppm
实施例13(2S)-1-(N′-(苄氧羰基)-O′-叔丁基苏氨酰基)吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-(O′-叔丁基苏氨酰基)吡咯烷-2-腈盐酸盐(35mg，0.12mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，氯甲酸苄酯(32mg，0.13mmol)和三乙胺(24mg，0.24mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为氯仿∶甲醇＝98∶2)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(47mg，0.12mmel，100％)。MS：-ESI{M+H}+＝388.31H NMR(CDCl3)：δ1.10-1.30(3H，m)，1.18(9H，s)，2.00-2.45(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.85-4.00(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，4.70-4.80(1H，m)，5.07(2H，s)，5.75(1H，d，J＝8.15Hz)，7.20-7.45(5H，m)ppm
实施例14(2S)-1-(S′-叔丁基-N′-(乙氧羰基)半胱氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600272
将(2S)-1-(S′-叔丁基半胱氨酰基)吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(1000mg，0.27mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，氯甲酸乙酯(35mg，0.32mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)＝8∶2)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(30mg，0.092mmol，35％)。MS：-ESI{M+H}+＝328.11H NMR(CDCl3)：δ1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.30(9H，s)，2.17-2.24(4H，br m)，2.82-2.85(2H，m)，3.70-3.82(2H，br m)，4.05-4.09(2H，m)，4.48-4.53(1H，m)，4.74-4.77(1H，m)，5.41-5.44(1H，m)ppm.
实施例15(2S)-1-(Nω-乙酰基-Nα-苯甲酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600281
将(2S)-1-(Nω-乙酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(100mg，0.22mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，苯甲酰氯(343mg，0.24mmol)和三乙胺(45mg，0.45mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为氯仿∶甲醇＝97∶3)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(83mg，0.22mmol，100％)。MS：-ESI{M+H}+＝387.61H NMR(CDCl3)：δ1.56-1.78(4H，br m)，1.94(3H，s)，2.12-2.20(4H，br m)，3.21-3.23(2H，m)，3.59-3.72(2H，m)，4.65-4.69(2H，m)，5.07(2H，s)，5.18-5.21(1H，m)，6.69-6.72(1H，m)，7.24-7.34(5H，m)ppm
实施例16(2S)-1-(Nα-(乙酰基)-Nω-(苄氧羰基)鸟氨酰基)吡咯烷-2-腈
Figure A0081645600291
将(2S)-1-(Nω-(苄氧羰基)鸟氨酰基)吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(100mg，0.23mmol；按照Jenkins等，WO95/15309制备)，乙酰氯(20mg，0.26mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后抽真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解(70ml)。该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。残余物用减压色谱纯化(洗脱液为氯仿∶甲醇＝97∶3)，得到经鉴定为标题化合物的白色固体(49mg，0.13mmol，55％)。MS：-ESI{M+H}+＝371.21H NMR(CDCl3)：δ1.30-1.65(4H，m)，1.75-1.95(2H，m)，1.90(3H，s)，2.10-2.40(4H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.65-3.90(2H，m)，4.70-4.90(2H，m)，5.90-6.00(1H，m)，7.30-7.50(4H，m)，7.70-7.80(2H，m)ppm
实施例17对DP-IV的体外抑制活性
按照Ashworth等(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6(10)，1163-66)公开的方法，试验上述实施例的化合物作为DP-IV的抑制剂。在高达10μM的浓度下仍未检测到明显的抑制活性，这表明本发明的前体药物的效力比衍生出它们的活性抑制剂低至少1000倍。因此可以推测，任何观测到的体内活性是由于前体药物生物转化为母体抑制剂。
实施例18在葡萄糖耐受模型中的体内活性
用10～20周大的雄性Zucker Fatty大鼠研究所述化合物的活性。所述动物被禁食过夜，然后用强饲口服法使其服用试验化合物(10mg/kg)溶液。1小时后从尾静脉取血样(200μl)以建立葡萄糖含量基准(t＝0)，然后所述动物口服葡萄糖(1g/kg，为40％wt/vol溶液)。在t＝10，20，30，60和120分钟时，再取血样。用酶分析法检测葡萄糖。典型结果示于下表。
化合物                            血糖(mg/dl)；中值±SE，n＝4
t＝0  t＝10  t＝20   t＝30  t＝60  t＝120
媒介物 95.1±7.36  151.6±8.12  164.3±10.7   153.2±7.8  153.4±7.8  122.4±7.0
实施例2 80.2±4.2  122.2±7.8  117.8±4.8   104.4±5.6  117.6±6.7  111.3±12.1
实施例3 86.4±3.4  175.1±3.8  148.5±23.2   136.7±16.9  120.6±8.3  101.9±4.5
实施例5 80.5±1.4  141.3±14.5  134.2±10.3   129.2±8.2  114.6±8.1  121.2±5.8
参考 91.4±5.2  125.8±8.9  110.0±21.5   110.9±4.4  112.2±7.5  108.7±8.9
在上述试验中的参考化合物为WO95/15309的实施例11的化合物。本发明的实施例2-6的前体药物衍生自该母体化合物。
从上述结果可以清楚看到，所述前体药物在降低葡萄糖激发后的高血糖方面是有效的，但是在早期的时间点它们不总是象参考化合物那样有效。这一点对于以高收率转化为母体药物的前体药物是可以预见的。在早期的时间点的结果，是因为循环的前体药物需要进行代谢转化。
在另一个试验中，试验化合物以同样的剂量给药(10mg/kg)，但是在口服葡萄糖激发前12小时给药。结果如下。
化合物                       血糖(mg/dl)；中值±SE，n＝4
t＝0  t＝10  t＝20  t＝30  t＝60  t＝120  AUC
媒介物 84.2±3.7  145.5±6.6  134.3±8.0  127.2±10.1  122.9±8.7  112.2±8.6  4556±458
实施例1 83.7±3.8  113.5±10.8  111.3±9.9  91.9±11.8.  99.3±10.0  116.9±14.4  2430±591
AUC(浓度-时间曲线下的面积)大大降低，表明前体药物的有效抗高血糖活性可以保持长达12小时。
上述结果说明，在葡萄糖不耐受的相关动物模型试验中，本发明化合物在口服给药后表现出抗高血糖活性。因此可以预期，它们对于治疗人类葡萄糖耐受受损症和2-型糖尿病是有效的。而且，体内结果证实，所述前体药物在循环中转化为活性DP-IV抑制剂，并且它们可被用于治疗这样的抑制剂已被建议用作治疗剂的所有其它病变。
实施例19药物配方
19A-50mg片剂
从如下配方制备出含有50mg实施例1的化合物的片剂：
实施例化合物                        154.5g
玉米淀粉                            53.5g
羟丙基纤维素                        13.5g
羧甲基纤维素钙                      11.0g
硬脂酸镁                            2.0g
乳糖                                165.5g
合计                                400.0g
所述材料共混，然后压成2000片(200mg重/片)，每片含有50mg实施例1的化合物的药片。
以同样的方式，将实施例2，3和5的化合物分别复配制成各自的药片。实施例4和6-16的化合物分别类似地复配，制成含有100mg各化合物的药片。
19B-100mg栓剂
从如下配方制备出含有100mg实施例2的化合物的栓剂：
实施例2的化合物               154.5g
玉米淀粉                      210.0g
胶体二氧化硅                  2.5g
Povidone30                    49.0g
硬脂酸镁                      23.0g
己二酸                        57.0g
碳酸氢钠                      43.0g
月桂基硫酸钠                  5.0g
乳糖                          456.0g
    合                        计
1000.0g
所述材料共混，然后压成1g重的栓剂，每粒含有100mg实施例2的化合物。以同样的方式，将实施例1，3-5和6-16的化合物分别复配制成各自的栓剂。

Claims (28)

1.依照通式1的化合物，或其药物可接受的盐，
其中，A是
Figure A0081645600022
或
R1选自H，C1-C6烷基，包括支链烷基和环烷基，(CH2)aNHW1，(CH2)bCOW2，(CH2)cOW3，CH(Me)OW4，(CH2)d-C6H4-W5和(CH2)eSW6，其中a为2-5，b为1-4，c为1-2，d为1-2，e为1-3，W1为COW6，CO2W6或SO2W6，W2为OH，NH2，OW6或NHW6，W3为H或W6，W4为H或W6，W5为H，OH或OMe，W6为C1-C6烷基，苄基，任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基最多为2个，选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，F和Cl；
R2是H或-(CH2)nNH-C5H3N-Y，其中n为2-4，Y选自H，F，Cl，硝基和氰基，或者，
R1和R2一起为-(CH2)p-，其中p为3或4；
X选自：
(i)选自丙氨酸，精氨酸，天门冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸的L-α-氨基酰基，
(ii)基团R3CO，其中R3为H，C1-C6烷基，包括支链烷基和环烷基，或苯基，
(iii)基团R4COOC(R5)(R6)OCO，其中R4为H，C1-C6烷基，包括支链烷基和环烷基，苄基，或任选取代的苯基，其中取代基最多为2个，选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，F和Cl，并且R5和R6各自独立地为H或C1-C6烷基，或R5和R6一起为-(CH2)m-，其中m为4-6的整数，和
(iv)甲氧羰基，乙氧羰基和苄氧羰基；
R7选自吡啶基和任选取代的苯基，其中取代基最多为2个，选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，F，Cl，硝基，氰基和羧基；
R8为H或C1-C3烷基；并且
R9为H，C1-C6烷基，苯基或C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1不为H，而R2为H。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为H，A是通式2或4的基团，并且R2为-(CH2)nNH-C5H3N-Y。
5.根据权利要求4的化合物，其中n为2，Y为CN。
6.根据权利要求5的化合物，其中NH取代基是在吡啶环的2-位，而氰基在吡啶环的5-位。
7.根据权利要求1的化合物，其中A是通式2的基团，而X是氨基酰基。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述氨基酰基是赖氨酰基或精氨酰基。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述氨基酰基是精氨酰基。
10.根据权利要求7的化合物，其中所述氨基酰基是甘氨酰基。
11.根据权利要求1的化合物，其中A是通式2的基团，而X是R4COOC(R5)(R6)OCO。
12.根据权利要求11的化合物，其中R4为C1-C6烷基。
13.根据权利要求11的化合物，其中R5和R6之一为H，而另一个为甲基。
14.根据权利要求11的化合物，其中R4为甲基，R5和R6之一为H，而另一个为甲基。
15.根据权利要求1的化合物，其中A是通式2的基团，而X是甲氧羰基。
16.根据权利要求1的化合物，其中A是通式3的基团。
17.根据权利要求1的化合物，其中A是通式4的基团。
18.根据权利要求17的化合物，其中R8为C1-C3烷基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R8为甲基。
20.根据权利要求17的化合物，其中R9为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R9为甲基或甲氧基。
22.根据权利要求1的化合物，选自
(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-3′，3′-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(甲氧羰基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((N′)-(4″-氧代戊-2″-烯-2″-基)异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(甘氨酰基异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(精氨酰基异亮氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((2′S)-2′-(乙酰氧基甲氧羰基氨基)-3′，3′-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-2′-环己基乙酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-((2′S)-2′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基氨基)-4′，4′-二甲基戊酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(1″-乙酰氧基乙氧羰基)-O′-叔丁基丝氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(Nα-(1′-乙酰氧基乙氧羰基)-Nω-对甲苯磺酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N-(1′-乙酰氧基乙氧羰基)-N-(2″-(5-氰基吡啶-2-基氨基)乙基)甘氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(N′-(苄氧羰基)-O′-叔丁基苏氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(S′-叔丁基-N′-(乙氧羰基)半胱氨酰基)吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-(Nω-乙酰基-Nα-苯甲酰基赖氨酰基)吡咯烷-2-腈；和
(2S)-1-(Nα-(乙酰基)-Nω-(苄氧羰基)鸟氨酰基)吡咯烷-2-腈。
23.选自前述任一权利要求的化合物的光学异构体的至少一种化合物。
24.选自前述任一权利要求的化合物的药物可接受盐的至少一种化合物。
25.一种药物组合物，含有选自前述任一权利要求的化合物的药剂。
26.根据权利要求25的组合物，该组合物用于治疗葡萄糖耐受受损症或2-型糖尿病。
27.一种治疗葡萄糖耐受受损症或2-型糖尿病的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用治疗有效量的根据权利要求1-24的任意一项的化合物。
28.根据权利要求1-24的任意一项的化合物在制备用于治疗葡萄糖耐受受损症或2-型糖尿病的药物中的应用。
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