BRPI0614732A2 - composição farmacêutica que compreende um inibidor de dpp-iv, uso de um inibidor de dpp-iv e método para o tratamento de enfermidades associadas com nìveis de glicose sanguìnea elevados - Google Patents

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BRPI0614732A2
BRPI0614732A2 BRPI0614732-1A BRPI0614732A BRPI0614732A2 BR PI0614732 A2 BRPI0614732 A2 BR PI0614732A2 BR PI0614732 A BRPI0614732 A BR PI0614732A BR PI0614732 A2 BRPI0614732 A2 BR PI0614732A2
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carbonitrile
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Bernd Michael Loeffler
Alexander Macdonald
Cynthia Rocha
Eric Worth
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE COMPREENDE UM INIBIDOR DE DPP-IV, USO DE UM INIBIDOR DE DPP-IV E MéTODO PARA O TRAThMENTO DE ENFEPMIDADES ASSOCIADAS COM NìVEIS DE GLICOSE SMTGUINEA ELEVADOS A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de DPP IV.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE UM INIBIDOR DEDPP-IV, USO DE UM INIBIDOR DE DPP-IV E MÉTODO PARA OTRATAMENTO DE ENFERMIDADES ASSOCIADAS COM NÍVEIS DEGLICOSE SANGÜÍNEA ELEVADOS
Refere-se a presente invenção a novas com-posições farmacêuticas que compreendem um inibidor deDPP-IV.
A enzima dipepetidil peptidase IV(EC.3.4.14.5, doravante abreviada para DPP-IV) está en-volvida na regularização das atividades de vários hor-mônios. Em particular, a DPP-IV está degradando efici-ente e rapidamente o peptideo 1 semelhante a glucase(GLP-I) , que é um dos mais potentes estimuladores daprodução e secreção de insulina. A inibição de DPP-IVpotencializará o efeito do GLP-I endógeno, e conduziráa concentrações de insulina de plasma mais altas. Empacientes que padecem de tolerância a glicose prejudi-cada e diabetes mellitus do tipo 2, a concentração deinsulina de plasma mais alta irá moderar a perigosa hi-perglicemia e, conseqüentemente, irá reduzir o risco dedanificação de tecido. Conseqüentemente, os inibidoresde DPP-IV foram sugeridos como candidatos a drogas parao tratamento de tolerância a glicose prejudicada e dia-betes mellitus do tipo 2 (por exemplo, Vilhauer, WO 98/19998).Outros estados da técnica relacionados po-dem ser encontrados em WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 e US 60 11155.Existem três tipos de diabetes mellitus·reconhecidos. 0 diabetes do Tipo I ou diabetes melli-tus dependente de insulina (IDDM) é tipicamente de co-meço juvenil; a cetose desenvolve-se prematuramente navida com sintomas muito mais sérios e tem uma perspec-tiva quase certa de posterior envolvimento vascular. 0controle da diabetes do Tipo I é difícil e requer admi-nistração de insulina exógena. A diabetes do Tipo IIou diabetes mellitus não-dependente de insulina(NIDDM), de uma maneira geral desenvolve-se mais tardena vida, é mais suave e tem um começo mais gradual. Adiabetes do Tipo III é a diabetes relacionada com a mánutrição.
A diabetes do Tipo II é uma condição querepresenta uma ameaça importante para a saúde dos cida-dãos do mundo ocidental. A diabetes do Tipo II é res-ponsável por mais de 85% da incidência de diabetes nomundo todo e cerca de 160 milhões de pessoas padecem dadiabetes do Tipo II . Espera-se que a incidência venhaa aumentar consideravelmente dentro das próximas déca-das, especialmente nos países em desenvolvimento. Adiabetes do Tipo II está associada com morbidez e mor-talidade prematura resultante de sérias complicações,por exemplo, enfermidade cardiovascular (Weir, G. C.Leahy J. L., (1994), Pathogenesis of non-insulin depen-dent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's DiabetesMellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea &Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264). A diabetes do TipoII é caracterizada tanto por hiperglicemia de jejumquanto pós-prandial resultante de anormalidades na se-creção de insulina e ação da insulina isto é, resistên-cia à insulina(Weir, G. C. et al., vide supra). No es-tado resistente à insulina, os tecidos periféricos e ofígado exibem uma sensibilidade reduzida à insulina pe-lo que o estímulo de absorção de glicose no músculo ecélulas de gordura pela insulina é entorpecida e a su-pressão da produção de glicose hepática pela insulina éincompleta.
A hiperglicemia em pacientes que sofrem dediabetes do Tipo II usualmente pode ser tratada inici-almente por dieta, mas eventualmente a maioria dos pa-cientes de diabetes do Tipo II têm de tomar agentes an-tidiabéticos orais e/ou injeções de insulina para nor-malizar seus níveis de glicose no sangue. A introduçãode agentes hipoglicêmicos oralmente efetivos foi um de-senvolvimento importante no tratamento de hiperglicemiapelo abaixamento dos níveis de glicose do sangue. Atu-almente, os agentes antidiabéticos orais mais amplamen-te usados são as sulfoniluréias, as quais agem pelo au-mento de secreção de insulina a partir do pâncreas (Le-bovitz, H. E., (1994) Oral antidiabetic agents. Jos-Iin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Kahn, C. R., Weir G.C., Eds.), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529), asbiguanidas (por exemplo, metformina) que atua no fígadoe periferia por mecanismos desconhecidos (Bailey, C.J., Path, M. R. C., Turner R. C. (1996) N. Engl. J.Med. 334: 574) e as tiazolidinodionas (por exemplo, ro-siglitazona / Avandia® ) que aumenta os efeitos da in-sulina nos locais visados periféricos (Plosker, G.L.,Faulds, D., (1999) Drugs, 57(3), 409-438).
Estas terapias existentes que compreendemuma ampla variedade de derivados de biguanida, sulfoni-luréia e tiazolidinodiona têm sido usadas clinicamentecomo agentes hipoglicêmicos. Entretanto, todas as trêsclasses de compostos têm efeitos colaterais. As bigua-nidas, por exemplo, metformina, não são especificas eem determinados casos têm sido associadas com acidoseláctica, e precisam ser administradas durante um longoperíodo de tempo, isto é, elas não são adequadas paraadministração crítica (Bailey et al., vide supra). Assulfoniluréias, muito embora tendo boa atividade hipo-glicêmica, requerem grande cuidado durante o uso porqueelas freqüentemente provocam séria hipoglicemia e sãomais efetivas durante um período de cerca de dez anos.As tiazolidinodionas podem ocasionar aumento de pesoapós administração crônica (Plosker e Faulds, vide su-pra) e a troglitazona tem sido associada com a ocorrên-cia de séria disfunção hepática.
No que se relaciona com o uso de inibido-res de DPP-IV para o tratamento de diabetes e enfermi-dades relacionadas, existe ainda a necessidade de au-mentar a eficácia da administração e de diminuir os e-feitos colaterais potenciais. Descobriu-se agora, sur-preendentemente, que novas composições farmacêuticas deacordo com a presente invenção exibem vantagens sobreoutras formulações que compreendem inibidores de DPP-IVjá conhecidos na técnica.
Até recentemente, supunha-se de uma manei-ra geral que um inibidor de DPP-IV bem sucedido e po-tente tem de bloquear tanto quanto possível a atividadeplasmática da forma solúvel de DPP-IV. Supunha-se queo plasma era o local de ação importante. Conseqüente-mente, supunha-se que a capacidade de um inibidor deDPP-IV em inibir tão completamente quanto possível edurante tanto tempo quanto possível o DPP-IV de plasmafosse essencial (Ahren, B. et al. Inhibition of Dipep-tidyl Peptidase IV Improves Metabolic Control Over a 4-Week Study Period in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 25,869-875 (2002)). Descobriu-se agora, surpreendentemen-te, que o nível de plasma de um inibidor de DPP-IV é demenos importância do que se supôs anteriormente e queuma distribuição específica local de um inibidor deDPP-IV resulta em uma eficácia amplamente aumentada eem um tipo diferente de uma atividade anti-diabéticacom farmacologia aperfeiçoada. Em particular, consta-tou-se que uma distribuição específica local no tratogastrintestinal inferior, com particularidade o ílio, émais desejável em seres humanos. Portanto, a presenteinvenção relaciona-se com uma composição farmacêuticaque compreende um inibidor de DPP-IV, caracterizada pe-lo fato de que o inibidor de DPP-IV é liberado no tratogastrintestinal inferior.A não ser que de outro modo indicado, asdefinições seguintes são expostas para ilustrar e defi-nir o significado e escopo dos vários termos usados pa-ra descreverem a invenção neste contexto.
0 termo "trato gastrintestinal inferior"refere-se ao jejuno, ileo, ceco e cólon ascendente,preferentemente o ileo, ceco e cólon ascendente.
o termo "intestino superior" refere-se aoestômago, incluindo piloro,, esfincta piloral e bulboduodenal.
0 termo "inibidor de DPP-IV" refere-se aum composto que exibe atividade inibidora de enzima di-pepetidil peptidase IV. Essa atividade inibidora podeser caracterizada pelo valor de IC5o. Um inibidor deDPP-IV preferentemente exibe um valor de IC5o abaixo de10 μΜ, preferentemente abaixo de 1 μΜ. Os valores IC50de inibidor de DPP-IVs estão usualmente acima de 0,01nM, preferentemente acima de 0,1 nM.
0 termo "valor de IC5o" refere-se à con-centração de inibidor, com particularidade inibidor deDPP-IV, sob o qual a atividade de DPP-IV é inibida em50%.
Em detalhe, a presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica que compreende uminibidor de DPP-IV, caracterizada pelo fato de que oinibidor de DPP-IV é liberado no trato gastrintestinalinferior, preferentemente o ileo. Essas composiçõessão preferentemente administráveis de forma oral.Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a uma composição farmacêutica talcomo definida anteriormente, em que o inibidor de DPP-IV é liberado sob um pH superior a 7,0, preferentementesuperior a 7,2.
A composição farmacêutica da presente in-venção preferentemente compreende um revestimento. Es-se revestimento é usado para conseguir a liberação doinibidor de DPP-IV no trato gastrintestinal inferior ouileo, preferentemente o ileo. Quando as característi-cas de liberação do revestimento são escolhidas adequa-damente, a fim de se conseguir a liberação do inibidorde DPP-IV no trato gastrintestinal inferior ou ileo.Revestimentos apropriados dissolvem-se sob o pH deseja-do, por exemplo, sob pH 7,0. Uma vez que o revestimen-to é dissolvido, o inibidor de DPP-IV é liberado a par-tir da composição e pode ser absorvido. Preferentemen-te, o revestimento é dissolvido e pelo menos 90 % doinibidor de DPP-IV são liberados dentro de 120 minutesdepois da exposição ao pH desejado. Preferentemente, orevestimento é dissolvido depois da 30 a 60 minutos e oinibidor de DPP-IV é depois disso preferentemente com-pletamente liberado dentro de 60 minutos. A liberaçãodo inibidor de DPP-IV pode ser medida, por exemplo, invitro por métodos comumente conhecidos daqueles versa-dos na técnica.
Exemplos de revestimentos adequados são,por exemplo, copolímeros de ácido metacrílico, metilmetacrilato, etilmetacrilato, metiacrilato e as suasmisturas. Esses revestimentos são encontrados disponí-veis comercialmente, por exemplo, como "Eudragit S","Eudragit L", "Eudragit RS", "Eudragit RL" e "EudragitFS", preferentemente "Eudragit S" e "Eudragit RS", commaior preferência "Eudragit S".
Outra concretização preferida da presenteinvenção é uma composição farmacêutica tal como defini-da anteriormente, em que a composição é um comprimidoou uma cápsula. Esses comprimidos ou cápsulas podemcompreender preferentemente um revestimento. Uma outraconcretização da presente invenção refere-se aos com-primidos ou cápsulas tais como definidos anteriormente,nos quais o comprimido ou cápsula compreende pílulasrevestidas. Esses comprimidos ou cápsulas constituemindividualmente concretizações separadas da presenteinvenção.
Uma composição farmacêutica preferida, talcomo aquela definida anteriormente, compreende uma emque pelo menos 80%, preferentemente pelo menos 90%, commaior preferência pelo menos 95% do inibidor de DPP-IVé liberado no trato gastrintestinal inferior, com par-ticularidade o íleo. Preferentemente, menos do que10%, com maior preferência nenhum, do inibidor de DPP-IV é liberado antes do trato gastrintestinal inferiorou do íleo. Preferentemente menos do que 10%, com mai-or preferência nenhum, do inibidor de DPP-IV é liberadono duodeno.Na composição farmacêutica tal como defi-nida anteriormente, prefere-se que o inibidor de DPP-IVseja liberado com um retardamento de 15 minutos, commaior preferência 30 a 60 minutos, sob pH 7,0, com mai—or preferência pH 7,2.
É particularmente preferida uma composiçãofarmacêutica, tal como definida anteriormente, que com-preende 10 a 1000 mg de inibidor de DPP-IV, com parti-cularidade uma composição farmacêutica que compreende10 a 400 mg do inibidor de DPP-IV, com maior preferên-cia 100 a 400 mg.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a uma composição farmacêutica talcomo definida anteriormente, em que o inibidor de DPP-IV exibe uma atividade biológica que é caracterizadapor um valor de IC50 inferior a 10μΜ, com maior prefe-rência abaixo de 1 μΜ. Preferentemente, o inibidor deDPP-IV é ainda caracterizado por um valor de IC50 acimade 0,01 nM, preferentemente acima de 0,1 nM. Valoresde IC50 podem ser determinados por meio de métodos am-plamente conhecidos daquele versado na técnica, por e-xemplo, pelo método descrito neste documento.
Um número de inibidores de DPP-IV foi re-portado nos últimos anos, por exemplo, nos seguintesdocumentos:
WO9946272, WO9819998, WO9308259, WO9116339,
WO2005058901, WO2005056541, WO2005051950, WO2005051949,
WO2005047297, WO2005044195, WO2005042488, WO2005040095,W02005037828, W02005037779, W02005033106, W02005033099W02005026148, W02005025554, W02005023762, W02005021550W02005021536, W02005012312, W02005012308, W02005011581W02005003135, W02004112701, W02004111041, W02004110436W02004108730, W02004103993, W02004103276, W02004101514W02004099185, W02004099134, W02004096806, W02004092128W02004089362, W02004087053, W02004076434, W02004076433W02004071454, W02004069162, W02004067509, W02004064778W02004058266, W02004052850, W02004050658, W02004050656W02004050022, W02004048379, W02004048352, W02004046106W02004043940, W02004041795, W02004037181, W02004037169W02004033455, W02004032836, W02004026822, W02004018468W02004014860, W02004007468, W02004007446, W003101958,W003101449, W003095425, W003084940, W003072556,W003057144, W003024965, W003015775, W003004498,W003004496, W003002595, W003002593, W003002553,W003002531, W003002530, W003000181, W003000180,W002083128, W002076450, W00202560, W00196295,W00168603, W00155105, W00134594, W00034241, US6617340,US6548481, US6172081, US6124305, US6110949, US6107317,US6011155, US5939560, US5543396, US2005153973,US2005143377, US2005137224, US2005131019, US2005130981,US2005107390, US2005107308, US2005065144, US2005043299,US2005043292, US2005038020, US2005004205, US2004259903,US2004259902, US2004259843, US2004235752, US2004229848,US2004209891, US2004152745, US2004121964, US2004116328,US2004082607, US2004082497, US2003216450, US2003216382,US2003195188, US2003148961, US2003130281, US2003096857,US2003087950, US2003078247, US2001020006, JP2005170792,JP2004244412, JP2004026820, JP2004002368, JP2004002367,JP2003327532, JP2003300977, JP2002265439, ΕΡ1541551,ΕΡ1541148, ΕΡ1541143, ΕΡ1535907, ΕΡ1535906, ΕΡ1506967,ΕΡ1489088, ΕΡ1457494, ΕΡ1426366, ΕΡ1354882, ΕΡ1338595,ΕΡ1333025, ΕΡ1323710, ΕΡ1308439, ΕΡ1258480, ΕΡ1184388,ΕΡ1043328, DE10327439, DE10254304, DE10251927,DE10238477, DE10238470, DE10109021, DD296075,AU2003261487.
Inibidores de DPP-IV adequados incluem,sendo que não se fica limitado aos mesmos, aqueles des-critos nos documentos referenciados anteriormente.
A referência neste contexto a um inibidorde DPP-IVs inclui uma referência a sais, ésteres e seusderivados farmaceuticamente aceitáveis.
Nas composições farmacêuticas de acordocom a presente invenção, o inibidor de DPP-IV pode pre-ferentemente ser um composto da fórmula (I)
em que
R1 é H ou CN,
R2 é -C (R3, R4)-(CH2)n-R5, -C (R3, R4)-CH2-NH-R6, -C (R3, R4) -CH2-O-R7; ou
tetralinil, tetraidroquinolinil ou tetraidroiso- quinolinil, grupo de tetralinil, tetraidroquino-linil ou tetraidroisoquinolinil esse que poderáser opcionalmente substituído com de 1 a 3 subs-tituintes selecionados independentemente a par-tir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila inferior, halogênio, CN, e CF3,
R³ é hidrogênio, alquila inferior, benzil, hidroxilabenzil ou indolilmetilrno,
R4 é hidrogênio ou alquila inferior, ou
R³ e R4 são ligados um ao outro para formarem um anelem conjunto com o átomo de carbono ao qual estãovinculados e -R3-R4- é - (CH2) 2-5-r
R5 é heteroaril de 5-elementos, heterociclil bi- outricíclico, ou aminofenil; opcionalmente substi-tuído com de 1 a 3 substituintes selecionados in-dependentemente a partir do grupo que consistede alquila inferior, alcoxila inferior, halogê-nio, CN, CF3, trifluoroacetil, tiofenil, fenil,heteroaril e heterociclil monocíclico, fenil, he-teroaril ou heterociclil monocíclico esse que po-de ser opcionalmente substituído com de 1 a 3substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila lower, benziloxil, halogênio, CF3, CF3-0, CN e NH-CO-alquila inferior,
R6 é a) piridinil ou pirimidinil, que é substituídocom de 1 a 3 substituintes selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de arile heteroaril, grupo de aril ou heteroaril esseque pode ser opcionalmente substituído com de 1 a3 substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila inferior, halogênio, CN, e CF3,ou b) heteroaril de 5-elementos ou heterociclilbi- ou tricíclico, heteroaril de 5-elementos ouheterociclil bi- ou tricíclico esse que pode seropcionalmente substituído com de 1 a 3 substitu-intes selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de alquila inferior, carbonil,aril e heteroaril, grupo de aril ou heteroarilesse que pode ser opcionalmente substituído comde 1 a 3 substituintes selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste de alquilainferior, alcoxila inferior, halogênio, CN, eCF3, e grupo de carbonil esse que pode ser opcio-nalmente substituído com alquila inferior, alco-xila alquila inferior, halogênio, CN, CF3, aril,ou heteroaril, grupo de aril ou heteroaril esseque pode ser opcionalmente substituído com de 1 a3 substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila inferior, halogênio, CN, e CF3,é aminofenil, naftil ou quinolinil, opcionalmentesubstituído com de 1 a 3 substituintes seleciona-dos independentemente a partir do grupo que con-siste de alquila inferior, alcoxila inferior, ha-logênio, CN e CF3,X é C(R8,R9) ou S,
R8 e R9 independentemente um do outro são H ou alquilainferior,
η é O, 1 ou 2,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os inibidores de DPP-IV de acordo com a fór-mula (I) preferentemente incluem aqueles selecionados apartir do grupo que consiste de:
(2S)-1-[((IR/S)-1,2,3, 4-Tetraidro-naftalen-l-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[((2R/S)-6-Metoxi-l, 2, 3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[((2R/S)-1,2,3, 4-Tetraidro-naftalen-l-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{ [ (IS)-2-(5-Metoxi-2-metil-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[(IS)-2-(5-ciano-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[(IS)-l-Metil-2-(2-metil-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [(IS)-2-(2,3-Dimetil-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [ (IS)-l-Metil-2-(3-metil-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[(IS)-2-(5-Brom-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[2-(5-Brom-2,3-diidro-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[(IS)-2-(7-aza-indol-l-il) -1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[(IS)-2-(2-aza-indol-l-il)-1-metil-etilamino] -acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [ (IS)-l-Metil-2-(5-fenil-2, 3-diidro-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[(IS)-2-(5-ciano-2-metil-indol-l-il)-1-metil-etilamino] -acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [ (IS)-l-Metil-2-(2-fenil-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1- [ ((IS)-2-Carbazol-9-il-1-metil-etilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[(IS)-2-(6-Brom-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[(IS)-l-Metil-2-(7-metil-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[(IS)-2-(7-Brom-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(4-Clor-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[2-(5-Metoxi-2-metil-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [ (IS)-2-(5,6-Dimetoxi-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[(IS)-2-(5,6-Dimetoxi-3-trifluoroacetil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1- ({ (IS)-2-[6-(4-Metoxi-fenil)-2, 3-diidro-indol-l-il]-1-metil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [(IS)-l-Metil-2-(naftalen-2-iloxi)-etilamino] -acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(quinolin-6-iloxi)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [2-(3-N,N-dimetilamino-fenoxi)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[(IS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-eti lamino] -acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[(IR)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[(IS)-2-(3-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2 S)—1—{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(4-Benziloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({2-[5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,1- ({2- [5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina,
(2S)-1-({2-[5-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({2-[5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(4-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-Fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
1- ({2-[5-Fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina,
(2S)-1-({2-[6-Fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(5-Metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[3-(5-Metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[2-(4,5-Dimetil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
1- ({2- [4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina,
(2S)-1-({2-[4-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({2-[4-(3-Fenil-isoxazol-5-il)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2- [2-(3-Metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3-Metil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({2-[2-(2-Etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2- [5-Metil-2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({2-[5-Metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{ [1-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-ciclopentilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-ciclobutilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2 S)-l-{[1-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-ciclopropilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-l-{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-{[1-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-ciclopentilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-{[1-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-ciclobutilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1- ({2-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({2-[2-(2-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({1-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-ciclopropilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({1-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-
ilmetil]-ciclopropilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({1-[2-(2-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-ciclopropilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[1,l-Dimetil-2-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [1,l-Dimetil-2-(2-piperidin-l-il-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
sal de ácido (2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[3-(5-Metil-3-fenil-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, meta-nossulfônico,
sal de ácido (2S)-1-({1,l-Dimetil-3-[5-metil-3-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol-l-il]-propilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,sal de ácido (2S)-1-({1,l-Dimetil-3-[5-metil-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-pirazol-l-il]-propilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,sal de ácido (2S)-l-{[3-(5-Etil-3-fenil-pirazol-l-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{ [1, l-Dimetil-3-(3-metil-5-piridin-3-il-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-1-({3-[3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-pirazol-l-il]-1,1-dimetil-propilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,sal de ácido (2S)-1-({3-[3-(3, 4-Dicloro-fenil)-5-metil-pirazol-l-il]-1,1-dimetil-propilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,sal de ácido (2S)-1-{[1,l-Dimetil-3-(3-fenil-5-trifluorometil-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil} -pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,sal de ácido (2S)-l-{[3-(5-Isopropil-3-fenil-pirazol-l-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1, l-Dimetil-3-(5-metil-3-thiophen-2-il-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,sal de ácido (2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-4-il-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-1-({1,l-Dimetil-3-[5-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-pirazol-l-il]-propilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[3-(5-Ciclopropil-3-fenil-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-1-({3-[3-(5-Cloro-piridin-3-il)-5-metil-pirazol-l-il]-1,l-dimetil-propilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,sal de ácido (2S)-1-{ [ 1, l-Dimetil-3- (5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -propilamino] -acetil} -pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1, l-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-5-trifluorometil-pirazol-l-il) -propilamino]-acetil} -pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1, l-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-[l,2,4]triazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1, l-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-l-il)-propilamino] -acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
(2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-[1,2,4]triazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-3-(2-metil-benzoimidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[1,l-Dimetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
sal de ácido (2S)-l-{[1, l-Dimetil-3-(4-fenil-imidazol-
1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1, l-Dimetil-3-(4-piridin-2-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-l-{[1, l-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
sal de ácido (2S)-1-[(6R/S)-(2-Metoxi-5,6,7,8-tetraidro-quinolin-6-ilamino) -acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo, metanossulfônico,
(2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(5-ciano-2-metil-indol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-l-{ [ (IS)-l-Metil-2-(3-fenil-pirazol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1- ({ (IS)-2-[3-(4-Metoxi-fenil)-pirazol-l-il]-1-metil-etilamino}-acetil) -pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1- ({ (IS)-2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-l-metil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [ (IS)-l-Metil-2-(5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[(IS)-l-Metil-2-(5-metil-3-fenil-pirazol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)-1- ({2-[5-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil) -pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de cloridrato,
(2S)-1- ({2-[5-(4-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de cloridrato,
(2S)-1-({2-[5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-If1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de cloridrato,
(2S)-1-({2-[5-(3-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de cloridrato,
(2S)-1-({2-[5-(3-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({2-[5-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-l-{[2-([3,31]Bipiridinil-6-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal deácido metanossulfônico,
(2S)-1-({2-[5-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,(2S)-1- ({2-[6-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)-1-({2-[6-(4-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-
etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)-l-({2-[6-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2 S)-1-({2-[6-(4-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de cloridrato,
(2S)-l-{ [ 1,1-Dimeti1-2-(6-fenil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)-1-({2-[6-(3-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)-1-({2-[6-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({2-[6-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({2-[6-(2-Metoxi-feni1)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de ácido metanossulfônico,(2S)-1- ({2-[6-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal deácido metanossulfônico,
(2S)-1-({2-[6-(3-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1- ({2-[6-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-{[2-([2,3']Bipiridiny1-6-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal deácido metanossulfônico,
(2S)-1-({2-[6-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-{ [1,l-Dimetil-2-(6-m-tolyl-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal deácido metanossulfônico,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(5-fenil-pirimidin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino] -1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(3-Ciano-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil) -pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({2-[5-(4-Ciano-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({2-[4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[4-(2-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[2-(4-Fenil-tiazo1-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[4-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(8H-Indeno[1, 2-d]tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)—1—{ [2-(5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal decloridrato,
(2S)-l-{[2-(4,5-Difenil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de cloridrato,
(2S)—1—{[2-(4-Benzoil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({2-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[2-(4-Piridin-2-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[2-(4-Piridin-4-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2- [4-(4-Ciano-fenil)-5-metil-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [2-(4-Piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,metanossulfônico acid salt,
(2S)-l-{[2-(4,5,6,7-Tetraidro-benzotiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{ [1,l-dimetil-2-(6-etoxicarbonyl-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-ilamino)-etilamino] -acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido meta-nossulfônico,
(2S)—1—{ [1,l-dimetil-2-(6-acetil-4,5, 6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-ilamino)-etilamino]-acetil} -pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)—1—{[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)—1—{[2-(Benzotiazol-2-ilamino) -etilamino]-acetil} -pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(Benzooxazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(Benzooxazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[1,l-Dimetil-2-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [1,l-Dimetil-2-(5-fenil-[1, 3,4]oxadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de ácido metanossulfônico,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,sal de ácido metanossulfônico,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirroli-dina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirroli-dina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfô-nico,(2S)-1- ({2-[3-(2-Cloro-piridin-4-il) -[1,2, 4]oxadiazol-5-i lamino] -1,1-dimetil-e ti lamino} -acetil) -pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico
(2S)-1- ({2-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, sal de ácido metanossulfônico,
(2S)—1—{[3-(2-Fenil-lH-imidazol-4-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [ (5-Metil-2-fenil-lH-imidazol-4-ilmetil)-amino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(5-Metil-2-fenil-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(5-Metil-2-piridin-4-il-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [2-(5-Metil-2-piridin-3-il-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[2-(5-Metil-2-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[2-(2-Fenil-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({1,1-Dimetil-2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-m-tolil-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({1,I-Dimetil-2-[5-metil-2-(3-clorofenil)-IH-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(2-fenil-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(l-metil-2-fenil-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[2-(1,5-Dimetil-2-fenil-lH-imidazol-4-il)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3-Metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3-Etoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-I1l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1- ({1,l-Dimetil-2-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-piridin-3-il-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-piridin-4-il-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-lH-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{ [1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-p-tolyl-lH-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(3-Cloro-4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-1,l-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitril, e
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[2-(3-acetamidofenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferentemente, o inibidor de DPP-IV deacordo com a fórmula (I) é selecionado a partir do gru-po que consiste de:
(2S)-1-({2-[5-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [ (IS)-2-(5-ciano-2-metil-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[((2R/S)-6-Metoxi-l, 2,3, 4-tetraidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{ [ (IS)-2-(5-Metoxi-2-metil-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-({2-[5-(4-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({2-[5-Fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({2-[4-(3-Fenil-isoxazol-5-il)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-{[(IS)-l-Metil-2-(2-metil-indol-l-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1- ({2-[5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({2-[2- (4-Benziloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [(IS)-2-(2,3-Dimetil-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-({2-[5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-l-{[(IS)-2-(5-ciano-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2 S)—1—{ [1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)—1—{ [1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-
1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,(2S)—1—{[1,l-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-pirazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-
[1,2,4]triazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-
2-carbonitrilo,
(2S)-1-{ [1,l-Dimetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[1,l-dimetil-2-(6-acetil-4, 5,6,7-tetraidro-tiazol[5,4-c]piridina-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[1,I-Dimeti1-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-l-{[1,l-Dimetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, e
(2S)-1-({1,l-Dimetil-2-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Com maior preferência, o inibidor de DPP-IV da fórmula (I) é
(2S)—1—{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou(2S)-1-{[1,l-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il) -propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
(2S)—1—{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo é prefe-rentemente usado na forma de sal de mesilato
Os compostos da fórmula (I) e métodos paraa sua preparação foram expostos e descritos na WO03/037327.
Adicionalmente, nas composições farmacêu-ticas de acordo com a presente invenção, o inibidor deDPP-IV pode ser preferentemente, um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que
R1 é -C(O)-N(R5)R6 ou -N (R5)R6;
R2, R3 e R4 são cada um deles independen-temente hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila infe-rior, alcoxila inferior ou alquenila inferior, em quealquila inferior, alcoxila inferior e alquenila inferi-or podem ser opcionalmente substituídos por alcoxicar-bonil inferior, aril ou heterociclil;R5 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferiorhalogenado ou cicloalquila;
R6 é alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil infe-rior halogenado, cicloalquilsulfonil, alquilcarbonilinferior, alquilcarbonil inferior halogenado, cicloal-quilcarbonil; ou
R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão vinculados formam um anel heterociclicosaturado ou insaturado de 4-, 5- 6- ou 7-elementos quecontém opcionalmente um outro heteroátomos selecionadoa partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo o di-to anel heterociclico opcionalmente mono-, di-, ou tri-substituido, independentemente, com alquila inferior,alquila inferior halogenado, oxo, dioxo e/ou ciano;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Inibidores de DPP-IV de acordo com a fór-mula (II) preferentemente incluem aqueles selecionadosa partir do grupo que consiste de(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
(RS, RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3, 4 , 6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-1-il-metanona,
(SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carbonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3, 4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
(-)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
( + )-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-ona,(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-
hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-
2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona,
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9, 10-dimetoxi-l, 3, 4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-diidro-lH-piridin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona,
(RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-l, 2-tiazolidin-2-il)-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
(S, S, S) -3- (1,1-dioxo- [1, 2] tiazinan-2-il) - 9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ilamina,
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(R) -1- ( (S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(S)-I-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3, 4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(R,R,R,R)-1-(2-amino-9, 10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9, 10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona,
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3, 4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida,
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida,ácido ((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-amida ciclopropanocarboxilico,
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
(RS,RS,RS,RS)-1—(2—amino—9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
(S)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
(R)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona,
3-((2RS,3 RS,IlbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4, 6,7, Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona,
1- ( (2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona,
3- ( (2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-fluorometil-oxazolidin-2-ona,
1- ( (2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona, e
3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferentemente, o inibidor de DPP-IV dafórmula (II) é selecionado a partir do grupo que con-siste de:
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
(-)- (S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-diidro-lH-piridin-2-ona,
(S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
(R)-1- ( (S,S,S)—2—amino—9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,l-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3, 4,6,7,11b-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona,
(S)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
(R)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
3-((2RS,3RS,IlbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Com maior preferência, o inibidor de DPP-IV da fórmula (II) é:
(S)-1-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, ou
(S,S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Dá-sepreferência a (S)-1-((2S,3S, IlbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona e aos seus sais far-maceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (II) e métodospara a sua preparação foram descritos em WO2005/000848.
Adicionalmente, nas composições farmacêu-ticas
de acordo com a presente invenção, o inibidor de DPP-IVpode preferentemente ser um composto da fórmula (IIIA)ou (IIIB)<formula>formula see original document page 45</formula>em que R' representa hidroxila, Ci-C7-alcoxila, Ci-C8-alcanoiloxila, ou R5R4N-CO-O-, em que R4 e R5 indepen-dentemente são Ci-C7-alquila ou fenil que é não-substituído ou substituído por um substituinte selecio-nado a partir de Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcoxila,halogênio e trifluorometil e em que R4 adicionalmente éhidrogênio; ou R4 e R5 em conjunto representam C3-C6 al-quileno; e R" representa hidrogênio; ou R1 e R" inde-pendentemente representam Ci-C7-alquila; na forma livreou na forma de um sal de adição ácida farmaceuticamenteaceitável.
Os inibidores de DPP-IV da fórmula (IIIA)ou (IIIB) foram expostos e descritos em detalhes emWO00/34241.
Preferentemente, o inibidor de DPP-IV dafórmula (IIIA) ou (IIIB) é selecionado a partir doscompostos descritos especificamente em WOOO/34241.
Preferentemente, o inibidor de DPP-IV dafórmula (IIIA) ou (IIIB) é selecionado a partir do gru-po que consiste de
pirrolidina, 1-[[(3,5-dimetil-l-adamantil)amino]-acetil]-2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[(3-etil-l-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;pirrolidina, 1- [ [ (3-metoxi-l-adamantil)amino]-acetil]2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1- [ [[3-[[(t-butilamino)carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;pirrolidina, 1-[[[3-[[[(4-metoxifenil)amino]-
carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]- 2-ciano-, (S)pirrolidina, 1-[[[(3-[[(fenilamino)carbonil]oxi] -1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;pirrolidina, 1-[[(5-idroxi-2-adamantil)amino]-acetil]2-ciano-, (S)-;
pirrolidina, 1-[[(3-acetiloxi-l-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-, (S) -;pirrolidina, 1-[[[3-[[[(diisopropil)amino]carbo-nil] oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-, (S)-;pirrolidina, 1-[[[3-[[[(cicloexil)amino]carbonil]oxi]
1-adamantil]amino]acetil]-2-cyan o-, (S)-; epirrolidina, 1-[[(3-etoxi-l-adamantil)amino]acetil]-2ciano-, (S)-;
ou, em cada caso, um sal de adição ácida farmacêuticamente aceitável do mesmo.
Com maior preferência, o inibidor de DPPIV da fórmula (IIIA) ou (IIIB) é:
2-Pirrolidinacarbonitrilo, 1-[[(3-idroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-l-il)amino]acetil]-,
(2S)-, ou um sal de adição ácida farmaceuticamente a-ceitável do mesmo. Este composto também é chamado depirrolidina, 1-[(3-idroxi-l-adamantil)amino]acetil-2ciano-, (S), ou (S)-1-[2-((5S, 7S)-3-idroxi-adamantan1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou Vil-dagliptin. Todos os inibidores de DPP-IV específicosda fórmula (IIIA) ou (IIIB) mencionados anteriormenteforam expostos e descritos em WO00/034241.
Adicionalmente, nas composições farmacêu-ticas de acordo com a presente invenção, o inibidor deDPP-IV pode ser preferentemente um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que xéOouleyéOoul, a partir do momento emque
x=l quando y = 0 e
x=0 quando y = 1; e em que
n é 0 ou 1 ;
X é H ou CN ;
R1, R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e são sele-cionados independentemente a partir de hidrogênio, al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilaci-cloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilacicloalquila,hidroxicicloalquila, hidroxibicicloalquila, hidroxitri-cicloalquila, bicicloalquilalquila, alquiltioalquila,arilalquilatioalquila, cicloalquenila, aril, aralquila,heteroaril, heteroarilalquila, cicloheteroalquila oucicloheteroalquilalquila; todos eles opcionalmentesubstituídos através de átomos de carbono disponíveiscom 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados a partir de hi-drogênio, halo, alquila, polihaloalquila, alcoxila, ha-loalcoxila, polihaloalcoxila, alcoxicarbonil, alqueni-la, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, poli-cicloalquila, heteroarilamino, arilamino, ciclohetero-alquila, cicloheteroalquilalquila, hidroxila, hidroxi-alquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alqui-lamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonil,acil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquinilaminocar-bonil, alquilaminocarbonil, alquenilaminocarbonil, al-quilacarboniloxila, alquilacarbonilamino, arylcarboni-lamino, alquilasulfonilamino, alquilaminocarbonilamino,alcoxicarbonilamino, alquilsulfonil, aminossulfinil,aminossulfonil, alquilsulfinil, sulfonamido ou sulfonil; e R1 e R3 podem ser opcionalmente tomados em conjuntopara formarem -(CR5R6)m- em que m é de 2 a 6, e R5 e R6são o mesmo ou diferentes e são selecionados indepen-dentemente a partir de hidroxila, alcoxila, H, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, halo, amino, aminosubstituído, cicloalquilalquila, cicloalquenila, aril,arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclohete-roalquila, cicloheteroalquilalquila, alquilacarbonila-mino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxi-carbonilamino, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, ou al-quilaminocarbonilamino, ou R1 e R4 podem ser opcional-mente tomados em conjunto para formarem -(CR7R8)p- emque ρ é de 2 a 6, eR7 e R8 são o mesmo ou diferentes e são selecionadosindependentemente a partir de hidroxila, alcoxila, cia-no, H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, cicloalquenila, halo, amino, aminosubstituído, aril, arilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila,alquilacarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarboni-lamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonil, ariloxi-carbonil, ou alquilaminocarbonilamino, ou opcionalmenteR1 e R3 em conjunto com<formula>formula see original document page 49</formula>formam um anel de 5 a 7 elementos que contém um totalde 2 a 4 heteroatomos selecionados a partir de N,0, S,SO, ou SO2 ; ou opcionalmente R1 e R3 em conjunto com<formula>formula see original document page 49</formula>formam um anel de cicloheteroalquila de 4 a 8 elemen-tos, em que o anel de cicloheteroalquila é dotado de umanel de aril opcional fundido ao mesmo ou um anel decicloalquila de 3 a 7 elementos opcional fundido aomesmo;incluindo todos os seus estereoisômeros;e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uméster de pró-droga do mesmo, e todos os seus estereoi-sômeros .Dos inibidores de DPP-IV da fórmula (IV),são preferidos aqueles em que R3 é H, R1 é H, alquila,cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquila-cicloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilacicloalqui-la, hidroxicicloalquila hidroxibicicloalquila, ou hi-droxitricicloalquila, R2 é H ou alquila, η é 0, X é CN.
Os inibidores de DPP-IV da fórmula (IV)foram expostos e descritos em detalhe na W001/68603.
Preferentemente, o inibidor de DPP-IV dafórmula (IV) é selecionado a partir dos compostos espe-cificamente descritos em W001/68603.
Com maior preferência, o inibidor de DPP-IV da fórmula (IV) é
2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, 2-[(2S) -amino(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-l-il)acetil]-,(1S,3S,5S)-, ou um sal de adição ácida do mesmo farma-ceuticamente aceitável. Este composto também é chamadode (1S,3S,5S)-2-[(S)-2-amino-2-(3-idroxi-adamantan-l-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo,ou Saxagliptin. Todos os inibidores de DPP-IV da fór-mula (IV) específicos mencionados anteriormente foramexpostos e descritos na W001/68603.
Adicionalmente, nas composições farmacêu-ticas de acordo com a presente invenção, o inibidor deDPP-IV pode ser preferentemente um composto da fórmula (V)Ar é fenil que é não-substituido ou substituído com 1-5de R3, em que R3 é selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de:
(1) halogêneo
(2) Ci-6 alquila, que é linear ou ramificado e énão-substituido ou substituído com 1-5 halogênios,
(3) OCi-6 alquila, que é linear ou ramificado e énão-substituido ou substituído com 1-5 halogênios,e
(4) CN;
X é selecionados a partir do grupo que consiste de:
(1) N, e
(2) CR2;
R1 e R2 são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) CN,
(3) Ci-io alquila, que é linear ou ramificado e queé não-substituido ou substituído com 1-5 halogêniosou fenil, que é não-substituído ou substituído com1-5 substituintes selecionados independentemente apartir de halogênio, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4,CO2H, e C02Ci-6alquila, em que o C02Ci_6 alquila é Ii-near ou ramificado,(4) fenil que é não-substituído ou substituído com1-5 substituintes selecionados independentemente apartir de halogênio, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4,CO2H, e
C02Ci_6alquila, em que o C02Ci_6-alquila é linear ouramificado, e
(5) um heterociclo de 5- ou 6-elementos que podeser saturado ou insaturado que compreende 1-4 hete-roátomos selecionados independentemente a partir deN, S e 0, sendo o heterociclo não-substituído ousubstituído com 1-3 substituintes selecionados in-dependentemente a partir de oxo, OH, halogênio, Ci-6-alquila, e OCi_6-alquila, em que o Ci_6-alquila e o0Ci-6-alquila são lineares ou ramificados e opcio-nalmente substituídos com 1-5 halogênios;
R4 é Ci-6-alquila, que é linear ou ramificado e que énão-substituído ou substituído com 1-5 grupos selecio-nados independentemente a partir de halogênio, CO2H, eC02Ci-6~alquila, em que o C02Ci-6~alquila é linear ou ra-mificado;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusestereoisômeros individuais.
Os inibidores de DPP-IV da fórmula (V) fo-ram expostos e descritos de forma detalhada naW003/0044 98.
Preferentemente, o inibidor de DPP-IV dafórmula (V) é selecionado a partir dos compostos des-critos especificamente na W003/004498.Com maior preferência, o inibidor de DPP-IV da fórmula (V) é:
1,2,4-Triazol[4,3-a]pirazina, 7-[(3R)-3-amino-l-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil) butil]-5, 6, 7, 8-tetraidro-3-(trifluorometil)-, e os seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis, preferentemente 1,2,4-Triazol[4,3-a]pirazina, 7-[(3R)-3-amino-l-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5, 6, 7, 8-tetraidro-3-(trifluorometil)-, fosfato (1:1). Este composto tambémé referido como (R)-3-Amino-l-(3-trifluorometil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazol[4, 3-a]pirazin-7-il)-A- (2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-l-ona, ou Sitagliptin e foi ex-posto e descrito em W003/004498.
Particularmente preferida é a composiçãofarmacêutica descrita anteriormente, em que o inibidorde DPP-IV é selecionado a partir do grupo que consistede
(2S)-l-{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)—1—{[1,l-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(S)-1- ( (2S,3S,IlbS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona,
(S,S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(S)-1- [2-((5S,7S)-3-Hidroxi-adamantan-l-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(1S,3S,5S)-2-[(S)-2-Amino-2-(3-hidroxi-adamantan-l-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrilo, e(R)-3-Amino-l-(3-trifluorometil-5, 6-diidro-8H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-l-ona,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma concretização de maior preferência,o inibidor de DPP-IV é (2S)-1-{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, com maior preferência o mesilato.
Em uma outra concretização de maior prefe-rência, o inibidor de DPP-IV é (2S)-l-{[1,l-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Em uma outra concretização de maior prefe-rência, o inibidor de DPP-IV é (S)-1-( (2S,3S,IlbS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
Em uma outra concretização de maior prefe-rência, o inibidor de DPP-IV é (S, S, S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.Em uma outra concretização de maior prefe-rência, o inibidor de DPP-IV é (S)-1-[2-((5S,7S)-3-hidroxi-adamantan-l-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Em uma outra concretização de maior prefe-rência, o inibidor de DPP-IV é (1S,3S,5S)-2-[(S)-2-Amino-2-(3-hidroxi-adamantan-l-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra concretização de maior prefe-rência, o inibidor de DPP-IV é (R)-3-Amino-l-(3-trifluorometi1-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyrazin-7-il)-4-(2, 4, 5-trifluoro-fenil)-butan-l-ona,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(2S)-l-{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo é prefe-rentemente usado na forma de um sal de mesilato.
(R)-3-Amino-l-(3-trifluorometil-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazol[4, 3-a]pirazin-7-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-l-ona é preferentemente usado naforma de um sal de fosfato.
A não ser que de outro modo indicado, osignificado e escopo dos vários termos usados para des-crever os inibidores de DPP-IV anteriormente são osmesmos que estão expostos nas WO 03/037327, WO2005/000848, WOOO/34241, W001/68603 e W003/004498 res-pectivamente. Os termos podem ter, por exemplo, os se-guintes significados:
0 termo "inferior" é usado para significarum grupo que consiste de um a sete, um a seis, prefe-rentemente de um a quarto átomos de carbono(s).
0 termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, preferentemente a flúor, bromo ecloro, com maior preferência a flúor e cloro. Com mai-or preferência halogênio é flúor.
0 termo "alquila", isoladamente ou em com-binação com outros grupos, refere-se a um radical dehidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeianormal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono,preferentemente de um a dezesseis átomos de carbono,com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
Os grupos de alquila podem ser opcionalmente substituí-dos por exemplo, com halogênio, hidroxila, alcoxila in-ferior, carbonil alcoxila inferior, NH2, N(H, alquilainferior) e/ou N(alquila inferior)2. São preferidos osgrupos de alquila não-substituido.
0 termo "alquila inferior", isoladamenteou em combinação com outros grupos, refere-se a um ra-dical de alquila monovalente de cadeia normal ou rami-ficada de um a seis ou de um a sete átomos de carbono,preferentemente um a quatro átomos de carbono. Estetermo é ainda exemplificado por radicais tais como me-til, etil, n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, iso-butil, t-butil, n-pentil, 3-metilbutil, n-hexil, 2-etilbutil e assemelhados. Resíduos de alquila inferiorpreferíveis são metil e etil, com metil sendo especial-mente preferido. Um grupo de alquila inferior pode teropcionalmente um padrão de substituição tal como des-crito anteriormente em conexão com o termo "alquila".
Preferem-se os grupos de alquila inferior não-substituído.
0 termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' -0-, em que R' é alquila. 0 termo "alcoxila inferior"refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila inferior.
Exemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exem-plo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, buto-xila, isobutoxila e hexiyoxila. Os grupos de alcoxilae alcoxila inferior podem ter opcionalmente um padrãode substituição tal como descrito anteriormente em co-nexão com o termo "alquila". São preferidos os gruposde alcoxila e de alcoxila inferior não-substituído.
0 termo "alquila inferior halogenado" re-fere-se a um grupo de alquila inferior em que pelo me-nos um dos hidrogênios do grupo de alquila inferior ésubstituído por um átomo de halogênio, preferentementefluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entreos grupos de alquila inferior halogenado preferidos en-contram-se trifluorometil, difluorometil, fluorometil eclorometil, com o fluorometil sendo especialmente preferido.
0 termo "alcoxicarbonil inferior" refere-se ao grupo R'-O-C(O)-, em que R' é alquila inferior.
0 termo "cicloalquila" refere-se a um ra-dical carbociclico monovalente de três a seis, prefe-rentemente de três a cinco átomos de carbono. Estetermo é ainda exemplificado por radicais tais como ci-clopropil, ciclobutil, ciclopentil e cicloexil, com ci-clopropil e ciclobutil sendo preferidos. Esses resí-duos de cicloalquila podem opcionalmente ser mono-, di-ou tri-substituídos, independentemente, por alquila in-ferior ou por halogênio.
O termo "aril" relaciona-se com o grupo defenilo u naftil, preferentemente o grupo de fenil, quepode ser opcionalmente mono- ou multiplamente substitu-ído por alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio,CN, CF3, hidroxila, NO2, NH2, N(H, alquila inferior),N(alquila inferior)2, carboxila, aminocarbonil, fenil,benzil, fenoxi, e/ou benziloxi. Substituintes preferi-dos são alquila inferior, -alcoxila inferior, halogênio,CN, e/ou CF3. 0 termo "aril" também pode referir-se aum radical mono- ou policarbocíclico monovalente aromá-tico, tal como fenil ou naftil, preferentemente fenil,que pode opcionalmente ser mono-, di- ou tri-substituído, independentemente, por alquila inferior,alcoxila inferior, halo, ciano, azido, amino, di-alquila inferior amino ou hidroxila.
O termo "heteroarila" refere-se a um anelaromático de 5- ou 6-elementos que pode compreender 1,2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxi-gênio e/ou enxofre tais como furil, pirrolil, piridil,1,2-, 1,3- e 1,4-diazinil, tienil, oxazolil, oxadiazo-lil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil ou imidazolil.Um grupo de heteroarila poderá ter opcionalmente um pa-drão de substituição tal como descrito anteriormente emconexão com o termo "aril".
0 termo "heteroarila de 5-elementos" refe-re-se a um anel aromático de 5-elementos que pode com-preender de 1 a 4 átomos selecionado a partir de nitro-gênio, oxigênio e/ou enxofre tais como furil, tienil,pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil,tiazolil, isotiazolil, oxadiazolil tais como 1,3,4- e1,2,4-oxadiazolil, triazolil ou tetrazolil. Grupos deheteroarila de 5-elementos preferidos são oxazolil, i-midazolil, pirazolil, triazolil, 1,3,4- e 1,2,4-oxadiazolil e tiazolil. Um grupo de heteroarila de 5-elementos pode ser opcionalmente substituído com alqui-Ia inferior, alcoxila inferior, halogênio, CN, CF3,trifluoroacetil, aril, heteroarila, e carbonil, grupode carbonil esse que poderá opcionalmente substituídocom alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio, CN,CF3, aril, ou heteroarila.
O termo "um anel heterocíclico saturado ounão-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contémopcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partirde nitrogênio, oxigênio e enxofre" refere-se a um anelheterocíclico não-aromático, sendo o dito anel hetero-cíclico opcionalmente mono-, di-, ou tri-substituído,independentemente, com alquila inferior, alquila infe-rior halogenado, oxo, dioxo e/ou ciano. Esses anéisheterocíclicos saturado são, for example pirrolidinil,piperidinil, azepanil, [1,2]tiazinanil, [1, 3]oxazina-nil, oxazolidinil, tiazolidinil ou azetidinil. Exem-plos desses anéis heterocíclicos insaturados são 5,6-diidro-lH-piridin-2-ona, pirrolinil, tetraidropiridinaou diidropiridina.
O termo "heterociclil" refere-se a um re-síduo N-heterocíclico aromático ou saturado de 5- ou 6-elementos, que pode conter opcionalmente um outro átomode nitrogênio ou oxigênio, tal como imidazolil, pirazo-lil, tiazolil, piridil, pirimidil, morfolino, piperazi-no, piperidino ou pirrolidino, preferentemente piridil,tiazolil ou morfolino. Esses anéis heterocíclicos po-dem ser opcionalmente mono-, di- ou tri-substituídos,independentemente, por alquila inferior, alcoxila infe-rior, halo, ciano, azido, amino, di-alquila inferioramino ou hidroxila. Substituinte preferível é alquilainferior, com metil sendo o preferido.
0 termo "heterociclil monocíclico" refere-se a heterociclos monocíclicos não-aromáticos com 5 ou6 elementos de anel, que compreendem 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio eenxofre. Exemplos de grupos de heterociclil monocícli-co adequados são piperidinil e morfolinil. Um hetero-ciclil monocíclico pode ser substituído com alquila inferior.
0 termo "heterociclil bi- ou tricíclico"refere-se a grupos aromáticos bicíclicos ou tricíclicosque compreendem dois ou três anéis de 5- ou 6-elementos, em que um ou mais anéis podem compreender 1,2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxi-gênio e/ou enxofre, e que podem ser parcialmente hidro-genados. Exemplos de grupos de heterociclil bi- outriciclico são, por exemplo, indolil, aza-indolil taiscomo 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-aza-indolil, indolinilcarbazolil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzooxazo-lil, benzimidazolil, 4, 5, 6, 7-tetraidro-tiazol [5,4-c]piridinil, 4,5,6,7-tetraidro-benztiazolil, 8H-
indeno[1,2-d]tiazolil e quinolinil. Grupos de hetero-ciclil bi- ou triciclicos preferidos são benzotiazolile 4,5,6,7-tetraidro-tiazol[5, 4-c]piridinil. Um grupoheterociclico bi- ou triciclico pode ter opcionalmenteum padrão de substituição tal como foi descrito anteri-ormente em conexão com o termo "heteroaril de 5-elementos".
0 termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" abrange sais dos compostos da fórmula (I) com á-cidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorí-drico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúri-co, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico, áci-do maléico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succí-nico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácidosalicílico, ácido p-toluenossulfônico e assemelhados,que são não tóxicos para organismos vivos. Sais prefe-ridos com ácidos são formatos, maleatos, citratos, clo-ridratos, bromidratos e sais de ácido metanossulfônico,com os cloridratos sendo especialmente preferidos.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a uma composição farmacêutica talcomo definida anteriormente, que compreende adicional-mente um inibidor de DPP-IV que é liberado no estômagoou intestino superior. Uma liberação no estômago ouintestino superior em combinação com uma liberação notrato gastrintestinal inferior oi ileo tem o potencialde efeitos sinérgicos entre os efeitos locais das duasseções. A liberação no duodeno não tem um efeito bené-fico. Prefere-se uma composição farmacêutica tal comodefinida anteriormente, em que 40 a 60% do inibidor deDPP-IV é liberado no estômago ou no intestino superiore 40 a 60% do inibidor de DPP-IV é liberado no tratogastrintestinal inferior. Na composição farmacêuticadescrita anteriormente, o inibidor de DPP-IV é prefe-rentemente não liberado no duodeno. Em uma concretiza-ção particularmente preferida da presente invenção, acomposição farmacêutica descrita anteriormente é umcomprimido de duas camadas. Nesses comprimidos de duascamadas, um inibidor de DPP-IV, que se encontra presen-te na primeira camada, é liberado no estômago ou intes-tino superior. A segunda camada, que pode compreenderum revestimento adequado tal como descrito anteriormen-te, compreende o inibidor de DPP-IV que é liberado no
trato gastrintestinal inferior ou ileo, preferentementeo ileo. Uma composição farmacêutica tal como descritaanteriormente também pode constituir-se de duas unida-des separadas, uma unidade liberando o inibidor de DPP-IV no estômago ou no intestino superior e uma unidadeque libera o inibidor de DPP-IV no trato gastrintesti-nal inferior, preferentemente o ileo. Em analogia,composições farmacêuticas tais como descritas anterior-mente também podem ser misturas de diferentes pílulasou minicomprimidos, opcionalmente revestidos, aplicadosem uma única cápsula, ou misturadas com excipientes a-dicionais, e comprimidos na forma de tabletes.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção refere-se ao uso de um inibidor de DPP-IV para a preparação de uma composição farmacêutica talcomo definida anteriormente para o tratamento de enfer-midades associadas com níveis de glicose sangüínea ele-·vados. Preferentemente, a enfermidade associada comníveis de glicose sangüínea elevados é diabetes melli-tus, diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, diabetessecundário a enfermidade pancreática, diabetes relacio-nada ao uso de esteróides, diabetes do tipo III, hiper-glicemia, complicações diabéticas ou resistência a in-sulina, com maior preferência diabetes do tipo II.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção relaciona-se com um método para o trata-mento de enfermidades associadas com níveis de glicosesangüínea elevados, preferentemente diabetes mellitus,diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, diabetes se-cundário a uma enfermidade pancreática, diabetes rela-cionada com o uso de esteróides, diabetes do tipo III,hiperglicemia, complicações diabéticas ou resistência ainsulina, com particularidade diabetes do tipo II, mé-todo esse que compreende administrar uma composiçãofarmacêutica tal como definida anteriormente a um serhumano ou animal.
As composições da presente invenção podemser formuladas de uma maneira convencional utilizando-se um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da presente invenção sãopreferentemente para administração oral.
Para administração oral, as composiçõesfarmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo,comprimidos, mini-comprimidos, pílulas ou cápsulas pre-paradas por meios convencionais com excipientes farma-ceuticamente aceitáveis, tais como agentes de ligação(por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivi-nilpirrolidona, polivinilacetato ou hidroxipropilmetil-celulose); enchimentos (por exemplo, lactose, celulosemicrocristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes(por exemplo, estearato de magnésio, estearil de sódio,fumarato, gliceril behenato, Sotalc ou sílica); desin-tegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato deamido de sódio); ou agentes de umedecimento (por exem-plo, sulfato lauril de sódio), aglutinantes (por exem-pio, Crospovidona, N-metil pirrolidona). A fim de seconseguir uma liberação do composto ativo, a saber, oinibidor de DPP-IV, no íleo, poderão ser usados reves-timentos apropriados, tais como revestimentos de éste-res e éteres de ácido metacrílico e os seus copolime-ros. Os revestimentos podem ser aplicados por meio demétodos convencionais, tais como revestimento por leitode fluido ou revestimento em vasilha em comprimidos oucápsulas, bem como em pílulas ou mini-comprimidos. Umsub-revestimento adequado também pode ser aplicado.Esse revestimento poderá basear-se, por exemplo, em a-cetato de polivinila, hidroxipropilmetilcelulose, etil-celulose de outros derivados de celulose ou as suasmisturas.
Uma dose proposta do inibidor de DPP-IVnas composições farmacêuticas da presente invenção aser administrada a um ser humano adulto médio para otratamento das condições referidas anteriormente (porexemplo, diabetes do tipo II) pode estar, por exemplo,na faixa de 10 a 1000 mg do ingrediente ativo por doseunitária, com maior preferência 10 a 400 mg por doseunitária, com maior preferência 100 a 400 mg por doseunitária, a qual poderá ser administrada, por exemplo,1 a 2 vezes por dia.
Procedimentos de Ensaio
Os testes seguintes podem ser realizados afim de determinar a atividade biológica dos inibidoresde DPP-IV.
A atividade dos inibidores de DPP-IV étestada com DPP-IV humano natural, derivado de um fundocomum de plasma humano ou com DPP-IV recombinante huma-no. Plasma de citrato humano proveniente de diferentesdoadores é reunido, filtrado através de uma membrana de0,2 micrômetros sob condições estéreis e alíquotas de 1ml são congeladas bruscamente e armazenadas a -1200Caté serem usadas. No ensaio colorimétrico de DPP-IV,utilizam-se de 5 a 10 μΐ de plasma humano e no ensaiofluorométrico 1,0 μΐ de plasma humano, num volume deensaio total de 100 μΐ, como uma fonte de enzimas. 0cDNA da seqüência de aminoácidos 31 - a 7 66 de DPP-IVhumano, restringido para o término-N e o domínio detransmembrana, é clonado em Pichia pastoris. O DPP-IVhumano é expressado e purificado a partir do meio decultura utilizando-se cromatografia de coluna conven-cional, incluindo exclusão de dimensão e cromatografiade ânion e cátion. A pureza do preparado de enzima fi-nal de azul Coomassie SDS-PAGE é > 95%. No ensaio co-lorimétrico de DPP-IV, utilizam-se 20 ng rec.-h DPP-IV,e no ensaio fluorométrico 2 ng rec-h DPP-IV, em um vo-lume de ensaio total da ordem de 100 μΐ, como uma fontede enzimas.
No ensaio fluorogênico utiliza-se Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcumarina (Calbiochem No 125510)como um substrato. Uma solução de suprimento de 20 mMem 10% DMF/H20 é armazenada a -20°C até ser usada. Nasdeterminações de IC50 utiliza-se uma concentração desubstrato final de 50 μΜ. Nos ensaios usados para sedeterminarem os parâmetros cinéticos, tais como Km,Vmaxt Ki, a concentração de substrato é variada entre 10μΜ e 500 μΜ.No ensaio colorimétrico utiliza-se H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115) como um substrato. Uma so-lução de suprimento de 10 mM em 10% Me0H/H20 é armaze-nada a -20°C até ser usada. Nas determinações de IC50utiliza-se uma concentração de substrato final de 200μΜ. Nos ensaios para se determinarem os parâmetros ci-néticos, tais como Km, Vmax, Ki, a concentração de subs-trato é variada entre 100 μΜ e 2000 μΜ. Fluorescênciaé detectada em um Perkin Elmer Luminescence Spectrome-ter LS 50B sob um comprimento de onda de excitação de400 nm e um comprimento de onda de emissão de 505 nmcontinuamente a cada 15 segundos durante 10 a 30 minu-tos. As constantes de taxa inicial são calculadas pormeio de regressão linear de melhor ajuste. A absorçãode pNA liberada a partir do substrato colorimétrico édetectada em um Packard SpectraCount a 4 05 nm, continu-amente, a cada 2 minutos, durante de 30 a 120 minutos.As constantes de taxa inicial são calculadas por meiode regressão linear de melhor ajuste. Os ensaios de atividade de DPP-IV são rea-lizados em placas de 96 cavidades a 370C em um volumede ensaio total de 100 μΐ. 0 amortecedor de ensaioconsiste de 50 mM Tris/HCl pH 7,8 contendo 0,1 mg/ml deBSA e 100 mM de NaCl. Os compostos de teste são dis-solvidos em DMSO a 100%, diluídos para a concentraçãodesejada em DMSO a 10%/H2O. A concentração de DMSO fi-nal desejada no ensaio é de 1% (v/v). Sob esta concen-tração, a desativação de enzimas por DMSO é < 5%. Oscompostos estão com (10 minutos a 37 °C) e sem pré-incubação com a enzima. As reações enzimáticas são i-niciadas com aplicação de substrato seguida por misturaimediata.
As determinações de IC5o dos compostos deteste são calculadas por meio de regressão linear demelhor ajuste quanto à inibição de DPP-IV de, pelo me-nos, 5 diferentes concentrações de composto. Os parâ-metros cinéticos da reação enzimática são calculados deacordo com pelo menos 5 diferentes concentrações desubstrato e pelo menos 5 diferentes concentrações decomposto de teste.
Inibidores de DPP-IV preferentemente exi-bem uma atividade biológica que pode ser caracterizadapor um valor de IC5o abaixo de 10 μΜ, preferentementeabaixo de 1 μΜ. Os valores IC50 de inibidor de DPP-IVestão usualmente acima de 0,01 nM, preferentemente aci-ma de 0,1 nM.
Essa atividade inibidora pode ser caracte-rizada pelo valor IC50. Um inibidor de DPP-IV prefe-rentemente exibe um valor de IC50 inferior a 10 μΜ,preferentemente inferior a 1 μΜ. Valores de IC50 deinibidor de DPP-IV estão usualmente acima de 0,01 nM,preferentemente acima de 0,1 nM.Exemplos
Exemplo 1
Comprimidos revestidos com as composiçõesilustradas na tabela adiante são preparados de acordocom procedimentos padrão. 0 inibidor de DPP-IV especi-fico mencionado na tabela pode ser substituído por ou-tros inibidores de DPP-IV mencionados anteriormente.
<table>table see original document page 69</column></row><table>Exemplo 2
Cápsulas revestidas com as composições i-lustradas na tabela exposta em seguida são preparadasde acordo com procedimentos padrão. 0 inibidor de DPP-IV especifico mencionado na tabela poderá ser substitu-ído por outros inibidores de DPP-IV mencionados anteri-ormente .<table>table see original document page 70</column></row><table>Exemplo 3
Cápsulas revestidas com as composições que
estão ilustradas na tabela em seguida são preparadas deacordo com procedimentos padrão. O inibidor de DPP-IVespecífico mencionado na tabela poderá ser substituídopor outros inibidores de DPP-IV mencionados anterior-mente.<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 4
Comprimidos de duas camadas com as compo-sições que estão ilustradas na tabela em seguida sãopreparadas de acordo com procedimentos padrão. O ini-bidor de DPP-IV especifico mencionado na tabela poderáser substituído por outros inibidores de DPP-IV mencio-nados anteriormente.<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>
Exemplo 5
Realizou-se uma avaliação farmacocintigrá-fica da absorção de droga regional e farmacodinâmicosde mesilato de (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo ematé 9 voluntários masculinos ou femininos em seguida àadministração a quatro locais diferentes do trato gas-trintestinal: estômago, intestino delgado anterior, í-Ieo e cólon ascendente. 0 estudo foi conduzido na for-ma de um traçado cruzado em 4 vias, de rótulo aberto,que consistia de 4 períodos de estudo de aproximadamen-te 2-3 dias de duração, cada um período de inabilitaçãode pelo menos 4 dias.Durante cada período de estudo, distribuí-ram-se 400 mg de mesilato de (2S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo ao alvo gastrintestinal apropriado, utili-zando-se tecnologia de cápsula Enterion™. A cápsulafoi administrada com água que continha um marcador rá-dio-rotulado (99mTc-DTPA) que foi usado para definir aanatomia gastrintestinal e o movimento da cápsula foiseguido por meio de um marcador 111In dentro do disposi-tivo. A localização dos dois rádio-rótulos foi monito-rada em imagens obtidas a partir uma câmara gama de du-plo comprimento de onda. A ativação da cápsula e, des-se modo,liberação da droga, foi conseguida pela aplica-ção de um sinal externo. A liberação foi planejada pa-ra ocorrer dentro de 5 horas da administração de umarefeição de baixa caloria padronizada.
A farmacocinética do mesilato de (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo foi determinada depois decada administração pela monitoração de concentrações deplasma da droga e metabolitos de origem. A respostafarmacodinâmica foi avaliada pela medição das concen-trações de marcadores circulantes (glicose, insulina,glucagon e GLP-I) durante até 4 horas em seguida a umteste de tolerância a glicose oral (OGTT), que foi elemesmo realizado 2 horas depois da liberação da substân-cia da droga. Uma resposta de OGTT de controle (istoé, nenhum tratamento de droga) foi estabelecido paracada paciente antes de ser iniciado o primeiro períodode tratamento.
Perfis de plasma de mesilato de (2S)-1-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo indicaram que a taxa de ab-sorção e eliminação foi amplamente semelhante para to-das as vias de administração, exceto para o cólon, ondeas concentrações foram substancialmente mais baixas,mas foram sustentadas durante um período mais longo (6-8 horas após dose). A exposição média foi levementemaior depois da distribuição ao intestino delgado pro-ximal (duodeno).
Tabela 1 Parâmetros de Exposição de Plasma
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Resposta Farmacodinâmica
A área de glicose de sangue média sob acurva de efeito (AUEC) em seguida a um OGTT foi subs-tancialmente diminuída contra o controle em seguida àdistribuição do inibidor de DPP-IV para o estômago eíleo. Estas reduções na glicose do sangue não parecemser o resultado de níveis de insulina do sangue aumen-tados. Entretanto, somente a distribuição para o íleoproporcionou um aumento sistemático sustentado no bio-marcador mecanístico primário, peptídeo 1 semelhante aoglicagon ativo.
Tabela 2_AUECs da Glicose, Insulina e GLP-I Delta
Média (linha de base corrigida) Em Seguida a Distribui-ção de Local Especifico OGTT de Inibidor de DPP-IV aVoluntários Saudáveis
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 6
Realizou-se um estudo em um modelo de ma-caco cinomólgo confinado, no qual foram fixadas cirur-gicamente cânulas permanentes em várias seções do seuintestino. Este modelo de animal permite que compostossejam distribuídos a regiões precisas do intestino noanimal intacto in vivo. Um estudo de permutação de do-se única foi realizada em três animais, onde 5 mg/kg de(2S)-1-{[1,l-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo foramdistribuídos (com períodos de debilitação suficienteentre eles) , em solução por gavage ao estômago ou porintermédio de cânulas ao duodeno, à junção de jejuno-íleo ou ao topo do cólon ascendente, respectivamente.Uma provocação de glicose oral foi efetuada em cada a-nimal para cada tratamento 2 horas após-dose do compos-to (mais um controle de pré-estudo). Obtiveram-se per-fis de inibição de plasma de PK e DPP-IV plenos paracada tratamento. Mediram-se perfis de glicose do san-gue durante 3 horas após-provocação de glicose.
Utilizando-se este modelo foi demonstradocom (2S)-l-{[1,l-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo quea distribuição do composto ao estômago, íleo ou ao có-lon ascendente produziu uma redução na glicose do san-gue em comparação ao controle. A distribuição à junçãoíleo - jejuno ou cólon produziu o efeito mais alto naglicose enquanto se alcançava a exposição sistêmicamais baixa ao composto e inibição de DPP-IV de plasmamédio mais baixa. Este resultado demonstra que a efi-cácia observada é devida principalmente aos efeitos in-testinais locais causados por distribuição específicade local do composto, em vez da ação do inibidor deDPP-IV na circulação sistêmica.Tabela 3 Sumário Chave de Parâmetros PK e PD para(2S)-l-{ [1,l-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il) -propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo em se-guida a distribuição específica de local de absorção emum modelo de macaco triplo-canulado
<table>table see original document page 78</column></row><table>

Claims (32)

1. Composição farmacêutica que compreendeum inibidor de DPP-IV, caracterizada pelo fato de que oinibidor de DPP-IV é liberado no trato gastrintestinalinferior.
2. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o i-nibidor de DPP-IV é liberado no ileo.
3. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizadapelo fato de que o inibidor de DPP-IV é liberado sob umpH superior a 7,0.
4. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadapelo fato de que a composição compreende um revestimen-to .
5. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadapelo fato de que a composição é um comprimido ou umacápsula.
6. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que ocomprimido ou cápsula compreende um revestimento.
7. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que ocomprimido ou cápsula compreende pílulas revestidas.
8. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadapelo fato de que pelo menos 80% do inibidor de DPP-IV éliberado no trato gastrintestinal inferior.
9. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadapelo fato de que o inibidor de DPP-IV é liberado com umretardo de 30 a 60 minutos sob pH 7,0.
10.Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteriza-da pelo fato de que compreende 10 a 1000 mg do inibidorde DPP-IV.
11.Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracteri-zada pelo fato de que compreende 100 a 400 mg do inibi-dor de DPP-IV.
12.Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV exibe umaatividade biológica caracterizada por um valor de IC50inferior a 10 μΜ.
13.Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é um compos-to da fórmula (I)<formula>formula see original document page 80</formula>em queR1 é H ou CN,R2 é -C (R3, R4) - (CH2)n-R5, -C(R3fR4)-CH2-NH-R6, -C(R3iR4)-CH2-O-R7; outetralinil, tetraidroquinolinil ou tetraidroiso-quinolinil, grupo de tetralinil, tetraidroquino-linil ou tetraidroisoquinolinil esse que poderáser opcionalmente substituído com de 1 a 3 subs-tituintes selecionados independentemente a par-tir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila inferior, halogênio, CN, e CF3,R3 é hidrogênio, alquila inferior, benzil, hidroxilabenzil ou indolilmetilrno,R4 é hidrogênio ou alquila inferior, ouR3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anelem conjunto com o átomo de carbono ao qual estãovinculados e -R3-R4- é - (CH2) 2_5-,R5 é heteroaril de 5-elementos, heterociclil bi- outricíclico, ou aminofenil; opcionalmente substi-tuído com de 1 a 3 substituintes selecionados in-dependentemente a partir do grupo que consistede alquila inferior, alcoxila inferior, halogê-nio, CN, CF3, trifluoroacetil, tiofenil, fenil,heteroaril e heterociclil monocíclico, fenil, he-teroaril ou heterociclil monocíclico esse que po-de ser opcionalmente substituído com de 1 a 3substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila lower, benziloxil, halogênio, CF3, CF3-0, CN e NH-CO-alquila inferior,é a) piridinil ou pirimidinil, que é substituídocom de 1 a 3 substituintes selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de arile heteroaril, grupo de aril ou heteroaril esseque pode ser opcionalmente substituído com de 1 a3 substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila inferior, halogênio, CN, e CF3,ou b) heteroaril de 5-elementos ou heterociclilbi- ou tricíclico, heteroaril de 5-elementos ouheterociclil bi- ou tricíclico esse que pode seropcionalmente substituído com de 1 a 3 substitu-intes selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de alquila inferior, carbonil,aril e heteroaril, grupo de aril ou heteroarilesse que pode ser opcionalmente substituído comde 1 a 3 substituintes selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste de alquilainferior, alcoxila inferior, halogênio, CN, eCF3, e grupo de carbonil esse que pode ser opcio-nalmente substituído com alquila inferior, alco-xila alquila inferior, halogênio, CN, CF3, aril,ou heteroaril, grupo de aril ou heteroaril esseque pode ser opcionalmente substituído com de 1 a3 substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de alquila inferior,alcoxila inferior, halogênio, CN, e CF3,R7 é aminofenil, naftil ou quinolinil, opcionalmentesubstituído com de 1 a 3 substituintes seleciona-dos independentemente a partir do grupo que con-siste de alquila inferior, alcoxila inferior, ha-logênio, CN e CF3,X é C(R8,R9) ou S,R8 e R9 independentemente um do outro são H ou alquilainferior,n é 0, 1 ou 2,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizadapelo fato de que o inibidor de DPP-IV é um composto dafórmula (II)<formula>formula see original document page 83</formula>em queR1 é -C(O)-N(R5)R6 ou -N(R5)R6;R2, R3 e R4 são, cada um deles, independentemente,hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, al-coxila inferior ou alquenila inferior, em que alquilainferior, alcoxila inferior e alquenila inferior podemser opcionalmente substituídos por alcoxicarbonil infe-rior, aril ou heterociclil;R5 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferiorhalogenado ou cicloalquila;R6 é alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil infe-rior halogenado, cicloalquilsulfonil, alquilcarbonilinferior, alquilcarbonil inferior halogenado, cicloal-quilcarbonil; ouR5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão vinculados formam um anel heterocíclicosaturado ou insaturado de 4-, 5- 6- ou 7-elementos quecontém opcionalmente um outro heteroátomos selecionadoa partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo o di-to anel heterocíclico opcionalmente mono-, di-, ou tri-substituído, independentemente, com alquila inferior,alquila inferior halogenado, oxo, dioxo e/ou ciano;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. - Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é um compos-to da fórmula (IIIA) ou (IIIB) <formula>formula see original document page 84</formula><formula>formula see original document page 85</formula>em que R1 representa hidroxila, C1-C7-alcoxila, C1-Cs-alcanoiloxila, ou R5R4N-CO-O-, em que R4 e R5 indepen-dentemente são C1-C7~alquila ou fenil que é não-substituído ou substituído por um substituinte selecio-nado a partir de C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxila,halogênio e trifluorometil e em que R4 adicionalmente éhidrogênio; ou R4 e R5 em conjunto representam C3-C6 al-quileno; e R" representa hidrogênio; ou R' e R" inde-pendentemente representam C1-C7-alquila; na forma livreou na forma de um sal de adição ácida farmaceuticamenteaceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é um compos-to da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 85</formula>em que xéOouleyéOoul, a partir do momento emquex=l quando y = O ex=0 quando y = 1; e em queη é 0 ou 1 ;X é H ou CN ;R1, R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e são sele-cionados independentemente a partir de hidrogênio, al-quila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilaci-cloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilacicloalquila,hidroxicicloalquila, hidroxibicicloalquila, hidroxitri-cicloalquila, bicicloalquilalquila, alquiltioalquila,arilalquilatioalquila, cicloalquenila, aril, aralquila,heteroaril, heteroarilalquila, cicloheteroalquila oucicloheteroalquilalquila; todos eles opcionalmentesubstituídos através de átomos de carbono disponíveiscom 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados a partir de hi-drogênio, halo, alquila, polihaloalquila, alcoxila, ha-loalcoxila, polihaloalcoxila, alcoxicarbonil, alqueni-la, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, poli-cicloalquila, heteroarilamino, arilamino, ciclohetero-alquila, cicloheteroalquilalquila, hidroxila, hidroxi-alquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alqui-lamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonil,acil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquinilaminocar-bonil, alquilaminocarbonil, alquenilaminocarbonil, al-quilacarboniloxila, alquilacarbonilamino, arylcarboni-lamino, alquilasulfonilamino, alquilaminocarbonilamino,alcoxicarbonilamino, alquilsulfonil, aminossulfinil,aminossulfonil, alquilsulfinil, sulfonamido ou sulfonile R1 e R3 podem ser opcionalmente tomados em conjuntopara formarem -(CR5R6)m- em que m é de 2 a 6, e R5 e R6são o mesmo ou diferentes e são selecionados indepen-cientemente a partir de hidroxila, alcoxila, H, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, halo, amino, aminosubstituído, cicloalquilalquila, cicloalquenila, aril,arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, ciclohete-roalquila, cicloheteroalquilalquila, alquilacarbonila-mino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxi-carbonilamino, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, ou al-quilaminocarbonilamino, ou R1 e R4 podem ser opcional-mente tomados em conjunto para formarem -(CR7R8)p- emque ρ é de 2 a 6, eR7 e R8 são o mesmo ou diferentes e são selecionadosindependentemente a partir de hidroxila, alcoxila, cia-no, H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, cicloalquenila, halo, amino, aminosubstituído, aril, arilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila,alquilacarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarboni-lamino, ariloxicarbonilamino, alcoxicarbonil, ariloxi-carbonil, ou alquilaminocarbonilamino, ou opcionalmenteR1 e R3 em conjunto com <formula>formula see original document page 87</formula> formam um anel de 5 a 7 elementos que contém um totalde 2 a 4 heteroatomos selecionados a partir de N,0, S,SO, ou SO2; ou opcionalmente R1 e R3 em conjunto com<formula>formula see original document page 88</formula>formam um anel de cicloheteroalquila de 4 a 8 elemen-tos, em que o anel de cicloheteroalquila é dotado de umanel de aril opcional fundido ao mesmo ou um anel decicloalquila de 3 a 7 elementos opcional fundido aomesmo;incluindo todos os seus estereoisômeros;e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uméster de pró-droga do mesmo, e todos os seus estereoi-sômeros.
17. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV pode serpreferentemente um composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 88</formula>Ar é fenil que é não-substituido ou substituído com 1-5de R3, em que R3 é selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de:(1) halogênio(2) C1-6 alquila, que é linear ou ramificado e énão-substituido ou substituído com 1-5 halogênios,(3) OC1-6 alquila, que é linear ou ramificado e énão-substituído ou substituído com 1-5 halogênios,(4) CN;X é selecionados a partir do grupo que consiste de:(I)' N, e(2) CR2;R1 e R2 são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de:(1) hidrogênio,(2) CN,(3) Ci-io alquila, que é linear ou ramificado e queé não-substituido ou substituído com 1-5 halogêniosou fenil, que é não-substituido ou substituído com-1-5 substituintes selecionados independentemente apartir de halogênio, CN, 0H, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4,CO2H, e C02Ci_6alquila, em que o C02Ci_6 alquila é li-near ou ramificado,(4) fenil que é não-substituido ou substituído com1-5 substituintes selecionados independentemente apartir de halogênio, CN, 0H, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4,CO2H, eC02Ci-6alquila, em que o C02Ci_6-alquila é linear ouramificado, e(5) um heterociclo de 5- ou β-elementos que podeser saturado ou insaturado que compreende 1-4 hete-roátomos selecionados independentemente a partir deN, S e 0, sendo o heterociclo não-substituído ousubstituído com 1-3 substituintes selecionados in-dependentemente a partir de oxo, OH, halogênio, Ci-6-alquila, e OC1-6-alquila, em que o C1-6-alquila e o0C1-6-alquila são lineares ou ramificados e opcio-nalmente substituídos com 1-5 halogênios;R4 é C-6-alquila, que é linear ou ramificado e que énão-substituído ou substituído com 1-5 grupos selecio-nados independentemente a partir de halogênio, CO2H, eCO2C1-6-alquila, em que o C02C1-6-alquila é linear ou ra-mificado;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusestereoisômeros individuais.
18. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
19. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é (2S)-1-{[1,l-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é (S)-I-((2S,3S,IlbS)-2-amino-9,10-dimethoxi-l,3,4,6,7,Ilb-hexaidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmacêutica-mente aceitável do mesmo.
21. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é (S,S,S,S)--1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexaidro-2H-pirido [2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22.Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é (S)-I-[2-( (5S,7S)-3-hidroxi-adamantan-l-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
23. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é(1S,3S,5S)-2-[(S)-2-amino-2-(3-hidroxi-adamantan-l-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracteri-zada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é (R) -3-amino-1-(3-trifluorometil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il)-4-(2, 4,5-trifluoro-fenil)-butan-l-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
25. Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracteri-zada pelo fato de compreender adicionalmente um inibi-dor de DPP-IV que é liberado no estômago ou no intesti-ne superior.
26. - Composição farmacêutica, de acordocom a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que-40 até 60% do inibidor de DPP-IV é liberado no estômagoou intestino superior e 40 a 60% do inibidor de DPP-IVé liberado no trato gastrintestinal inferior.
27. - Composição farmacêutica, de acordocom a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de queo inibidor de DPP-IV não é liberado no duodeno.
28. - Composição farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracteri-zada pelo fato de que a composição farmacêutica é umcomprimido de duas camadas.
29. - Uso de um inibidor de DPP-IV para apreparação de uma composição farmacêutica conformedescrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 28,para o tratamento de enfermidades associadas com niveisde glicose no sangue elevados.
30. - Uso, de acordo com a reivindicação-29, caracterizada pelo fato de que a enfermidade édiabetes mellitus, diabetes do tipo I, diabetes do tipo-II, diabetes secundário à enfermidade pancreática,diabetes relacionado com o uso de esteróides, diabetesdo tipo III, hiperglicemia, complicações diabéticas ouresistência a insulina.
31. - Uso, de acordo com a reivindicação-30, caracterizada pelo fato de que a enfermidade é dia-betes do tipo II.
32.Método para o tratamento de enfermi-dades associadas com níveis de glicose no sangue eleva-dos, preferentemente diabetes mellitus, diabetes do ti-po I, diabetes do tipo II, diabetes secundário à enfer-midade pancreática, diabetes relacionado com o uso deesteróides, diabetes do tipo III, hiperglicemia, com-plicações diabéticas ou resistência a insulina, comparticularidade diabetes do tipo II, caracterizado pelofato de que o método compreende administrar uma compo-sição farmacêutica conforme descrita em qualquer umadas reivindicações 1 a 28 a um ser humano ou animal.
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